RU2252936C2 - S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) - Google Patents
S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2252936C2 RU2252936C2 RU2002132699/04A RU2002132699A RU2252936C2 RU 2252936 C2 RU2252936 C2 RU 2252936C2 RU 2002132699/04 A RU2002132699/04 A RU 2002132699/04A RU 2002132699 A RU2002132699 A RU 2002132699A RU 2252936 C2 RU2252936 C2 RU 2252936C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylethyl
- methyl
- formula
- substituted
- aryl
- Prior art date
Links
- 0 *CN(*I)C(S*)=NC* Chemical compound *CN(*I)C(S*)=NC* 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/30—Isothioureas
- C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Изобретение относится к новым производным S-замещенных N-1-[(гетеро)арил]алкил-N'-1-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевинам общей формулы (I) в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, а также в виде рацемата, отдельных оптических изомеров или их смеси. В соответствующей соединениям настоящего изобретения общей формуле(I)
значения R1, R2, R3, R4, X, Y и Z указаны в формуле изобретения. Соединения обладают свойством потенцировать (позитивно модулировать) глутаматные АМРА/КА рецепторы, и в то же время блокировать трансмембранные токи, вызываемые активацией глутаматных NMDA рецепторов. Изобретение также относится к способу получения этих соединений, в том числе оптических изомеров, фармацевтической композиции. Изобретение также относится к способу изучения глутаматэргической системы, а также к способу лечения ряда заболеваний (в том числе болезни Альцгеймера) и способу существенного усиления памяти, которые заключаются в назначении пациентам для приема эффективного количества соединения формулы I. 6 с. и 27 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к новым производным N,S,N’(N’)-три(тетра)замещенных изотиомочевин, обладающим физиологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к S-замещенным N-1-[(гетеро)арил]алкил-N’-1-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевинам и их физиологически активным солям и основаниям, представленным в виде рацемических смесей (или смеси стереоизомеров) или в виде индивидуальных оптических изомеров; к специфической физиологической активности этих соединений, позволяющей использовать их в качестве “молекулярных инструментов”; к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения; и к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе и нейродегенеративных, например, болезни Альцгеймера (БА). В основе фармакологического эффекта этих соединений лежит их комплексное когнитивно-стимулирующее и нейропротекторное действие, реализуемое путем воздействия на хемоуправляемые кальциевые каналы мембран нервных клеток, в частности, регулируемые глутаматными рецепторами центральной нервной системы (ЦНС).
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Недавно было показано, что потенцирование (или позитивное модулирование) одного из подтипов глутаматных рецепторов, так называемых рецепторов “амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты / каиновой кислоты” (АМРА/КА рецепторов), приводит к усилению памяти у экспериментальных животных (.Yamada K.A. Modulating excitatory synaptic neurotransmission: potential treatment for neurological disease. - Neurobiological Dis., 1998, v.5, N 2, pp.67-80). В связи с этим поиск соединений, способных потенцировать АМРА/КА рецепторы является оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарств для лечения БА и других заболеваний, при которых происходит нарушений когнитивных функций у человека. (Lynch, G. Memory and the brain: unexpected chemistries and a new pharmacology. - J. Neurobiol. Learn and Memory. 1998, v.70, n.1-2, pp. 82-100). Кроме того, они могли бы быть полезны в случаях, требующих существенного усиления памяти и активации процесса обучения, то есть служить когнитивными стимуляторами.
С другой стороны, известно, что широкий круг неврологических заболеваний, (таких как БА, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга), связан с иксайтотоксическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот - глутамата и аспартата (Doble A. The Role of Excitotoxicity in Neurodegenerative Disease: Implication for Therapy. Pharmacology and Therapeutics. 1999, v.81, №3, p.163-221). В соответствии с этим механизмом деполяризация мембран нейронов при длительной активации глутаматных рецепторов ЦНС, в первую очередь, рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторов), приводит к нарушению кальциевого гомеостаза в нервных клетках и инициирует целый ряд патологических процессов, вызывающих гибель нервных клеток (D.W.Choi, Neuron, 1988, v.1, p.623-634). Поэтому поиск селективных антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных защищать нервные клетки от нейротоксического действия избыточных концентраций ионов кальция является весьма перспективным подходом к созданию новых нейропротекторов для лечения и зашиты от широкого круга нейродегенеративных заболеваний (Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Glutamate in CNS Disorders as a Target for Drug Development: An Update. Drugs News Perspect, 1998, v.11, №9, p.523-580).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В результате проведенных исследований, направленных на поиск соединений, способных позитивно модулировать АМРА/КА рецепторы, и при этом обладающих анти-NMDA активностью, изобретатели обнаружили широкую группу S-замещенных N-1-[(гетеро)арил]алкил-N’-1-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевин, которым свойственно уникальное сочетание указанных видов активности.
Настоящее изобретение относится к новым S-замещенным N-1-[(гетеро)арил]алкил-N’-1-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевинам в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, а также отдельным оптическим изомерам указанных соединений или смесям последних, что в совокупности представлено общей формулой (I):
в которой:
Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют возможно замещенный арил или возможно замещенный (возможно частично или полностью гидрированный) гетероарил;
знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н или низший алкил;
R3 представляет низший алкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, аралкил или группу общей формулы:
-(CH2)n-W
в которой: n=1-4, a W выбран из группы, состоящей из:
возможно замещенного арила;
возможно замещенного (возможно частично или полностью гидрированного) гетероарила;
возможно замещенного циклоалкила;
этенила, необязательно моно-, или ди-замещенного низшим алкилом;
группы COOR5 (в которой R5 представляет Н, низший алкил, фенил); группы CH2OR5 (в которой R5 имеет значения, определенные выше); группы NR6R7 (в которой R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет: Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R6 или R7 может представлять ацильную группу C(O)R5, в которой R5 имеет значения, определенные выше; или в которой R6 и R7 могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -СН2СH2-О-СН2СH2-); группы N(R8)3 + Х- (в которой R8 представляет низший алкил, а Х представляет анион фармакологически приемлемой кислоты) N-фталимидогруппы, возможно замещенной в бензольном кольце. R4 представляет Н, низший алкил, возможно замещенный арил, фенилэтил, возможно замещенный в фенильном кольце, [(гетеро)арил]метил или 1-[(гетеро)арил]этил; причем:
причем:
когда R3 представляет низший алкил, R1, R2, R3 не являются одновременно Н;
в виде оснований или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемата, отдельных стереоизомеров или их смеси.
Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и аналогичные.
Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 5-7 кольцевыми атомами углерода, его примеры включают циклопентил, циклогексил и аналогичные.
Термин "циклоалкенил" означает циклическую ненасыщенную углеводородную группу с 5-7 кольцевыми атомами углерода, его примеры включают циклопентенил, циклогексенил и аналогичные.
Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями фенильной группы могут быть галогены (например, фтор, хлор, и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изопропил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси и аналогичные), пиано, нитро, тригалогенметильные группы (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-фталимидо группы и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные группы (например, N,N-диэтилкарбоксамидо группа и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные. Заместителями нафтильной группы могут быть фтор, хлор, бром, метил и метоксигруппы.
Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше.
Термин “гетероарил” означает 5- или 6-членный N-, О-, или S-гетеро-ароматический цикл или его бензо-производное. Примеры подходящих заместителей включают не обязательно замещенные фуран, тиофен, пиррол, индол, пиридин, хинолин и т.д.
Под используемым здесь термином "галоген" имеется в виду хлор, бром, фтор или иод.
Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, бутокси и аналогичные группы.
Термин “ацильная” означает группу COR (в которой R* имеет значения Н, алкил, арил и аралкил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.
Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, хлористоводородную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, метилсерную, п-толуолсульфокислоту и т.д.),
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Среди соединений формулы (I), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три подгруппы соединений, которые могут быть представлены формулами (1.1), (1.2) и (1.3), приведенными ниже.
1.1. В частности, первой группой предпочтительных соединений являются: S-зaмeщeнныe N-[(гeтepo)apил]-мeтил-N’-1-[(гeтepo)apил]aлкилизo-тиомочевины общей формулы 1.1:
в которой:
Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I; знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;
R9 представляет Н или низший алкил;
R10 представляет низший алкил, алкенил, аралкил или группу общей, формулы: -(CH2)m -V
в которой: m=1-2, а V выбран из группы, состоящей из: (при m=1) возможно замещенного арила; возможно замещенного циклоалкила; этенила, необязательно монозамещенного низшим алкилом;
группы COOR5 (в которой R5 имеет значения, определенные выше);
группы СН2ОR5 (в которой R5 имеет значения, определенные выше);
дифинилфосфинильной группы;
(при m=2) арила;
группы COOR5 (в которой R5 имеет значения, определенные выше);
N-пиперидина; N-морфолина; N-пирролидина;
N-фталимидо группы, возможно замещенной в бензольном кольце.
R11 представляет H, низший алкил или 2-фенилэтил, возможно замещенный в фенильном кольце.
причем: когда R10 представляет низший алкил, R9, R11 не являются одновременно Н.
1.1.1. В рамках группы 1.1 наиболее предпочтительными являются S-замещенные N-1-[(гетеро)арил]метил-N’-1-(R,S)-фенилэтилизотиомочевины в виде рацемической смеси (или аддитивной смеси стереоизомеров) общей формулы I.1.1:
в которой:
А представляет арил, а также гетероциклический заместитель, а именно:
не обязательно замещенный 2-или 3-фурил,
не обязательно замещенный 2-или 3-тиенил,
не обязательно замещенный 2-пирролил,
не обязательно замещенный 3-индолил;
не обязательно замещенный 2-тетрагидрофурфурил.
R10 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
I.2. Второй подгруппой наиболее предпочтительных соединений среди веществ, соответствующих формуле I, являются:
S-замещенные N-[(гетеро)арил]-метил-N’-[(гетеро)арил]метилизо-тиомочевины общей формулы I.2:
в которой:
Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I;
R10 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
причем: когда R10 представляет низший алкил, R11 не является Н.
I.2.1. В рамках группы I.2 наиболее предпочтительными являются S-замещенные N-[(гетеро)арил]метил-N’-(гетероарил)метилизотиомочевины общей формулы I.2.1:
в которой Het представляет:
не обязательно замещенный 2-или 3-фурил;
не обязательно замещенный 2-или 3-тиенил;
не обязательно замещенный 2-пирролил;
не обязательно замещенный 3-индолил;
не обязательно замещенный 2-тетрагидрофурфурил.
А1 представляет:
фенил, (не обязательно моно или ди-замещенный такими заместителями, как галоген, низший алкил, метокси, этокси, трифторметил);
метилендиоксифенил;
2-фурил;
2-тетрагидрофурфурил.
R10 имеет значения, определенные выше для формулы I.2.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.2.1;
Еще более предпочтительными в ряду изотиомочевин формулы I.1.1 являются две группы соединений I.1.1.1 и I.1.1.2:
1.1.1.1 S-замещенные N-1[(гетеро)арил]метил-N’-[1-R(+)-фенилэтил]изо-тиомочевины общей формулы 1.1.1.1:
в которой:
А1 имеет значения, определенные выше для формулы I.2.1.
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R12 выбран из группы, состоящей из:
низшего алкила;
аллила; 2-фензтила; 2-(этоксикарбонил) этила;
циклогексенила; 2-N-фталимидоэтила;
бензила, не обязательно замещенного в бензольное кольцо;
I.1.1.2. S-замещенные N-[(гетеро)арил]-метил-N’-[1-S(-)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.1.1.2:
в которой:
А1 имеет значения, определенные выше для формулы I.2.1
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R12 имеет значения, определенные выше для формулы I.1.1.1
Третьей подгруппой наиболее предпочтительных соединений среди изотиомочевин, соответствующих формуле I, является группа диастереомерных соединений 1.3, представленная четырьмя подгруппами: I.3а, I.3b, I.3с и I.3d:
I.3а. S,N’-замещенные N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[(1-S(-)-фенилэтил]-изотиомочевины общей формулы I.3.а:
в которой:
R13 выбран из группы, состоящей из:
низшего алкила;
аллила;
циклогексенила;
бензила, возможно замещенного в бензольное кольцо;
2-(фенил)этила;
R14 представляет, низший алкил, не обязательно замещенный бензил, (гетероарил)метил или 2-фенилэтил;
I.3b. S,N’-замещенные N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[1-(R(+)-фенилэтил]-изотиомочевины общей формулы I.3.b:
в которой:
R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3а;
I.3с. S,N-замещенные N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-S(-)-фенилэтил]-изотиомочевины общей формулы I.3.c:
в которой:
R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3а;
I.3d. S,N’-замещенные N-[1-R(+)-фeнилэтил]-N’-[1-R(+)-фeнилэтил]-изотиомочевины общей формулы I.3.d:
в которой:
R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3а.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения формулы I (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований):
S-метил-N-1-S(-)-фенилэтил-N’-1-S(-)-фенилэтилизотиомочевина и S-метил-N-1-S(-)-фенилэтил-N’-(4-метокси)бензил-N’-1-S(-)-фенилэтилизотиомочевина.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения формулы I.1. (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований): S-метил-N-4-фторбензил-N’-[1-S(-)-фенилпропил]-N’-изобутил-изотиомочевина и S-метил-N-4-фторбензил-N’-[1-R(+)-фенилпропил]-N’-изобутилизотиомочевина.
Наиболее предпочтительными является следующее соединение формулы I.1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований): S-метил-N-4-метоксибензил-N’-3,4-диметоксифенетил-N’-1-фенилэтилизотиомочевину.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения формулы I.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований):
S-бензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевина, S-4-нитробензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевина, S-4-карбоксибензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевина, S-аллил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевина, S-2-циклогексенил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевина, S-2-фенилэтил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевина, S-2-этоксикарбонил-этил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевина.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения формулы I.2.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований): S-метил-N-2-тетрагидрофурфурил-N’-5-метилфурфурил-N’-2-фенилэтилизотиомочевина и S-метил-N-пиперонил-N’ -2-тиенилметил-N’-изопропилизотиомочевина.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения формулы I.1.1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований): S-метил-N-бензил-N’-1-R(+)-фенилэтил-N’-(циклогекс-3-енил)метилизотиомочевина и S-метил-N-бензил-N’-1-R(+)-фенилэтил-N’-2-фенилэтилизотиомочевина.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения формулы I.1.1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований): S-метил-N-бензил-N’-1-S(-)-фенилэтил-N’-(циклогекс-3-енил)метилизотиомочевина и S-метил-N-бензил-N’-1-S(-)-фенилэтил-N’-2-фенилэтилизотиомочевина.
Наиболее предпочтительным является следующее соединение формулы I.3.а (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований):
Наиболее предпочтительным является следующее соединение формулы I.3.b (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований):
S-метил-N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевина.
Наиболее предпочтительным является следующее соединение формулы I.3.c (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований):
S-метил-N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевина.
Наиболее предпочтительным является следующее соединение формулы I.3.d (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований):
S-метил-N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевина.
Соединения формулы I согласно изобретению получают с использованием способов, известных в данной области техники для получения сходных веществ или новых способов, описанных ниже.
Получение промежуточных тиомочевин формулы ТМ, в которой R1, R2, R4, (#), Y и Z имеют указанные выше значения имеют указанные выше значения, осуществляют по аналогии с известной реакцией аминов с изотиоцианатами. Однако последующее алкилирование N,N’(,N’)-ди(три)-замещенных тиомочевин ТМ вследствие сильных стерических препятствий протекает неоднозначно. В ходе создания настоящего изобретения найдены селективные способы алкилирования мало реакционноспособных тиомочевин такого строения, позволяющие сохранять оптическую активность соединений.
Основой получения новых соединений формулы I согласно изобретению является способ, заключающийся в том, что тиомочевины формулы ТМ
подвергают реакции с эквивалентным количеством или избытком (до 200%) соответствующего алкилирующего агента формулы R3-G (в которой R3 определен выше, a G представляет уходящую группу, такую, как галогенид, сульфат, алкилсульфонат, арилсульфонат, трифлат, алкилсульфат, перхлорат, ацетат, а также не обязательно замещенный бензоат), возможно, в полярном инертном растворителе (таком, как спирты, этиленгликоль, уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.
Согласно следующему аспекту изобретения предоставляются способы получения соединений формулы I, отличающиеся тем, что процесс проводят под действием СВЧ-излучения в указанных растворителях или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализа и других физико-химических характеристик; температуры плавления не исправлены. Спектры ПМР сняты на приборе Brucker СХР-200 (200 МГц). Мультиплетности наблюдаемых сигналов указываются в сокращенном виде: (с) - синглет, (д) - дублет, (т) - триплет, (к) - квадруплет и (м) - мультиплет.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Гидройодид S-метил-N-(S)-(-)-α -метилбензил-N’-(S)-(-)-α -метилбензилизотиомочевины. (Соединение 1).
Раствор 1,63 г (0,01 моль) (S)-(-)-α -метилбензилизотиоцианата, 1,21 г (0,01 моль) (S)-(-)-α -метилбензиламина в 50 мл бензола кипятили 4 часа. Растворитель упаривали, к полученной тиомочевине добавляли 1,7 г (0,012 моль) метилйодида в 50 мл метанола. Реакционную смесь кипятили 1,5 часа, растворитель и не прореагировавший метилйодид упаривали. Полученное масло заливали сухим эфиром, выпавшие кристаллы отфильтровывали.
Выход 2,1 г (49,2%), т.пл. 86-88° С.
Пример 2. Гидройодид S-метил-N-(S)-(-)-α -метилбензил-N’-(4-метокси)-бензил-N’-(S)-(-)-α -метилбензилизотиомочевины. (Соединение 2).
Раствор 13,6 г (0,1 моль) 4-метоксибензальдегида, 12,1 г (0,1 моль) (S)-(-)-α -метилбензиламина в 100 мл толуола кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения отгонки воды. Реакционную смесь упаривают. Полученный имин восстанавливают каталитическим гидрированием: основание Шиффа (20 г) в 50 мл изопропанола и 2 г 1%-ного Pd/C помещают в прибор для гидрирования при атмосферном давлении. Восстановление проводят до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель. Полученное масло перегоняют, отбирая фракцию 168-172° С/1 мм рт.ст. К 2,40 г (0,01 моль) N-(4-метокси)бензил-N-(S)-(-)-α -метилбензиламина в 50 мл метанола прибавляют 1,63 г (0,01М) (S)-(-)-α -метилбензилизотиоцианата, кипятят 1,5 часа, добавляют 1,7 г (0,012 моль) метилйодида. Реакционную смесь кипятят 24 часа. Растворитель упаривают, полученное масло закристаллизовывают из сухого эфира, кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола.
Выход 2,0 г (35,5%), т.пл. 117-119° С
Пример 3. Гидройодид S-метил-N-4-фторбензил-N’-[1-S(-)фенилпропил]-N’-изобутилизотиомочевины. (Соединение 3).
Раствор 13,5 г (0,1М) (S)-(-)-1-фенилпропиламина, 7,2 г (0,1М) изамасляного альдегида в 100 мл толуола кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения отгонки воды. Растворитель упаривают. Полученный имин восстанавливают каталитическим гидрированием: основание Шиффа (20 г) в 50 мл изопропанола и 2 г 1%-ного Pd/C помещают в прибор для гидрирования при атмосферном давлении. Восстановление проводят до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель. Полученное масло перегоняют, отбирая фракцию 112-116° С/1 мм рт. ст. К 2,09 г (0,01 моль) N-[1-S(-)-фенилпропил]-N-изобутиламина в 50 мл метанола прибавляют 1,79 г (0,01М) 4-фторбензилизотиоцианата, кипятят 8 часов, добавляют 1,7 г (0,012 моль) метилйодида. Реакционную смесь кипятят 4 часа. Растворитель упаривают, полученное масло закристаллизовывают из сухого эфира, кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола.
Выход 2,3 г (46,0%), т.пл. 111-113° С.
Пример 4. Гидройодид S-метил-N-4-метоксибензил-N’-3,4-диметокси-фенетил-N’-1-фенилэтилизотиомочевины. (Соединение 4).
Раствор 12,0 г (0,1М) ацетофенона, 18,1 г (0,1М) 3,4-диметоксифенетиламина в 100 мл толуола кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения отгонки воды. Растворитель упаривают. Полученный имин восстанавливают каталитическим гидрированием: основание Шиффа (20 г) в 50 мл изопропанола и 2 г 1%-ного Pd/C помещают в прибор для гидрирования при атмосферном давлении. Восстановление проводят до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель. Полученное масло перегоняют, отбирая фракцию 184-188° С/1 мм рт.ст. К 3,03 г (0,01 моль) N-3,4-диметоксифенетил -N-1-фениэтиламина в 50 мл метанола прибавляют 1,79 г (0,01М) 4-метоксибензилизотиоцианата, кипятят 8 часов, добавляют 1,7 г (0,012 моль) метилйодида. Реакционную смесь кипятят 4 часа. Растворитель упаривают, полученное масло закристаллизовывают из сухого эфира, кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола.
Выход 2,2 г (36,3%), т.пл. 121-123° С.
Пример 5. Гидройодид S-метил-N-2-тетрагидрофурфурил-N’-5-метилфурфурил-N’-2-фенилэтилизотиомочевины. (Соединение 5).
Раствор 11,0 г (0,1М) 5-метилфуфурола, 12,1 г (0,1М) 2-фенилэтиламина в 100 мл толуола кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения отгонки воды. Растворитель упаривают. Полученный имин восстанавливают каталитическим гидрированием: основание Шиффа (20 г) в 50 мл изопропанола и 2 г 1%-ного Pd/C помещают в прибор для гидрирования при атмосферном давлении. Восстановление проводят до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель. Полученное масло перегоняют, отбирая фракцию 132-137° С/1 мм рт. ст. К 2,33 г (0,01 моль) N-5-метилфурфурил-N-2-фениэтиламина в 50 мл метанола прибавляют 1,43 г (0,01М) тетрагидрофурфурилизотиоцианата, кипятят 8 часов, добавляют 1,7 г (0,012 моль) метилйодида. Реакционную смесь кипятят 4 часа. Растворитель упаривают, полученное масло закристаллизовывают из сухого эфира, кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола.
Выход 1,7 г (34,0%), т.пл. 105-107° С.
Пример 6. Гидройодид S-метил-N-пиперонил-N’-2-тиенилметил-N’-изопропилизотиомочевины. (Соединение 6).
Раствор 11,6 г (0,1М) тиофен-2-карбальдегида, 6,5 г (0,11М) изопропиламина в 100 мл толуола кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения отгонки воды. Растворитель и непрореагировавший амин упаривают. К раствору полученного имина в 100 мл метанола при перемешивании небольшими порциями прибавляют 2 г (0,06М) боргидрида натрия. Затем реакционную смесь кипятят 1 час, растворитель упаривают, остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и промывают водой (3* 100 мл). Органическую фазу отделяют, сушат поташом, растворитель упаривают. Полученное масло перегоняют, отбирая фракцию 135-140° С/10 мм рт.ст. К 1,75 г (0,01 моль) N-2-тиенил-N-изопропиламина в 50 мл метанола прибавляют 1,93 г (0,01М) пиперонилизотиоцианата, кипятят 8 часов, добавляют 1,7 г (0,012 моль) метилйодида. Реакционную смесь кипятят 4 часа. Растворитель упаривают, полученное масло закристаллизовывают из сухого эфира, кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола.
Выход 2,1 г (42,9%), т.пл. 91-93° С.
Пример 7. Гидройодид S-метил-N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевины. (Соединение 7).
Раствор 12,1 г (0,1М) (S)-(-)-1-фенилэтиламина, 7,2 г (0,1М) изомасляного альдегида в 100 мл толуола кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения отгонки воды. Растворитель упаривают. Полученный имин восстанавливают каталитическим гидрированием: основание Шиффа (19 г) в 50 мл изопропанола и 2 г 1%-ного Pd/C помещают в прибор для гидрирования при атмосферном давлении. Восстановление проводят до прекращения поглощения водорода.
Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель. Полученное масло перегоняют, отбирая фракцию 152-155° С/10 мм рт.ст. К 1,95 г (0,01 моль) N-[1-S(-)-фенилэтил]-N-изобутиламина в 50 мл метанола прибавляют 1,49 г (0,01М) 1-S(-)-фенилэтилизотиоцианата, кипятят 8 часов, добавляют 1,7 г (0,012 моль) метилйодида. Реакционную смесь кипятят 4 часа. Растворитель упаривают, полученное масло закристаллизовывают из сухого эфира, кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола.
Выход 1,8 г (47,3%), т.пл. 105-107° С.
Аналогичным методом исходя из соответствующих хиральных 1-фенилэтиламинов получены следующие оптически активные изотиомочевины:
Гидройодид S-метил-N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевины. (Соединение 8).
Выход 1,8 г (47,3%), т.пл. 107-109° С.
Гидройодид S-метил-N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевины. (Соединение 9).
Выход 1,7 г (35,2%), т.пл. 106-108° С.
Гидройодид S-метил-N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевины. (Соединение 10).
Выход 1,7 г (35,2%), т.пл. 105-107° С.
Пример 8.
Гидробромид S-бензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевины. (Соединение 11).
К раствору 10,7 г (0,1 моль) бензиламина в 150 мл этанола прибавляют 0,3 г серы и 4,6 г (0,06 моль) сероуглерода. Смесь нагревают на водяной бане с обратным холодильником до полного прекращения выделения сероводорода. Серу отфильтровывают, часть спирта упаривают при пониженном давлении. После охлаждения выпавшую N-бензил-N’-бензилтиомочевину отфильтровывают, перекристаллизовывают из 100 мл изопропанола. К 2,56 г (0,01 моль) полученной тиомочевины в 50 мл ацетона прибавляют 2,05 г (0,012 моль) бромистого бензила. Реакционную смесь выдерживают при температуре 50° С 24 часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола.
Выход 3,3 г (77,3%), т.пл. 145-147° С.
Вычислено: С 61,83%, Н 5,42%, N 6,55%, C22H23BrN2S. Найдено: С 61,48%, Н 5,47%, N 6,35%.
Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д., δ ): 4,65 (2Н, с, SCH2), 4,75 (2Н, д, CH2Ph), 4,95 (2Н, д, CH2Ph), 7,10-7,55 (15Н, м, Ph), 9,80 (1H, ушир.т, NH), 10,10 (1H, ушир.т, NH).
Аналогичным методом из N-бензил-N’-бензилтиомочевины и соответствующего алкилгалогенида были получены:
Гидрохлорид S-4-нитробензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевины. (Соединение 12).
Выход 3,1 г (72,6%), т.пл. 158-160° С.
Вычислено: С 61,75%, Н 5,18%, N 9,82%, C22H22C1N302S. Найдено: С 61,43%, Н 5,27%, N 9,55%.
Спектр ПМР (ДМСО-dб, м.д., δ ): 4,75 (2Н, д, CH2Ph), 4,85 (2Н, д, CH2Ph), 4,95 (2Н, с, SCH2), 7,10-7,30 (10Н, м, Ph), 7,40-7,90 (4Н, дд, Ph-NО2), 10,60 (1H, ушир.т, NH), 10,80 (1H, ушир.т, NH).
Гидробромид S-4-карбоксибензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевины. (Соединение 13).
Выход 2,7 г (57,3%), т.пл. 137-139° С.
Вычислено: С 58,60%, Н 4,92%, N 5,94%, C23H23BrN202S. Найдено: С 58,43%, Н 5,07%, N 5,59%.
Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д, δ ): 4,55 (2Н, с, SCH2), 4,65 (2Н, д, CH2Ph), 4,70 (2Н, д, CH2Ph), 6,90-7,10 (10Н, м, Ph), 7,20-7,70 (4Н, дд, Ph-COOH), 10,00 (1Н, ушир.т, NH), 10,10 (1Н, ушир.т, NH).
Гидробромид S-аллил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевины. (Соединение 14).
Выход 2,5 г (66,3%), т.пл. 81-83° С.
Вычислено: С 57,29%, Н 5,61%, N 7,42%, C18H21BrN2S. Найдено: С 57,48%, Н 5,42%, N 7,35%.
Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д., δ ): 4,65 (2Н, д, SCH2), 4,75 (2Н, д, CH2Ph), 4,85 (2Н, д, CH2Ph), 5,10-5,40 (2Н, м, =СН2), 5,75 (1Н, м, =СН), 7,20-7,50 (10Н, м, Ph), 9,80 (1Н, ушир.т, NH), 10,10 (1Н, ушир.т, NH).
Гидробромид S-2-циклогексенил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевины. (Соединение 15).
Выход 2,2 г (52,8%), т.пл. 145-147° С.
Вычислено: С 60,43%, Н 6,04%, N 6,71%, C21H25BrN2S. Найдено: С 60,33%, Н 5,91%, N 6,37%.
Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д., δ ): 1,55-2,10 (6Н, м, СН2СН2СН2), 4,75 (2Н, д, CH2Ph), 4,85 (2Н, д, CH2Ph), 4,90 (1Н, м, SCH), 5,65 (1Н, м, =СН), 6,05 (1Н, м, =СН),7,20-7,60 (10Н, м, Ph), 10,00 (1Н, ушир.т, NH), 10,10(1 Н, ушир.т, NH).
Гидробромид S-2-фенилэтил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевины. (Соединение 16).
Выход 2,2 г (49,9%), т.пл. 78-80° С.
Вычислено: С 62,58%, Н 5,71%, N 6,35%, C23H25BrN2S. Найдено: С 62,48%, Н 5,46%, N 6,39%.
Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д., δ ): 2,80 (2Н, т, CH2Ph), 3,70 (2Н, т, SCH2), 4,55 (2Н, д, CH2Ph), 5,00 (2Н, д, CH2Ph), 7,10-7,75 (15Н, м, Ph), 10,00 (1Н, ушир.т, NH), 10,30 (1Н, ушир.т, NH).
Гидробромид S-2-этоксикарбонил-этил-N-бензил-N’-бензил-изотиомочевины. (Соединение 17).
Выход 1,8 г (41,2%), т.пл. 95-97° С.
Вычислено: С 54,92%, Н 5,76%, N 6,40%, C20H25BrN202S. Найдено: С 54,61%, Н 5,48%, N 6,31%.
Спектр ПМР (ДМСО-d6, м.д., δ ): 1,45 (3Н, т, СН3), 3,30 (2Н, т, СН2С(O)), 3,60 (2Н, кв, ОСН2), 3,70 (2Н, т, SCH2), 4,75 (2Н, д, CH2Ph), 4,90 (2Н, д, CH2Ph), 7,10-7,55 (10Н, м, Ph), 10,10 (1Н, ушир.т, NH), 10,30 (1Н, ушир.т, NH).
Как отмечалось выше, соединения формулы I, согласно изобретению, обладают способностью потенцировать ответы АМРА/КА рецепторов, а также блокировать ответы NMDA рецепторов, которая подтверждена результатами биологических испытаний.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Авторы использовали два альтернативных подхода к направленному поиску соединений, способных потенцировать ответы АМРА/КА рецепторов и вызывать улучшение памяти и когнитивных функций в поведенческих экспериментов у животных.
Первый - определение потенцирующего эффекта новых соединений на АМРА-, каинат - вызванные трансмембранные токи в нейронах Пуркинье мозжечка крыс, а также блокады NMDA-вызванных токов в нейронах коры головного мозга крыс;
Второй - доказательство в поведенческих опытах улучшения памяти и когнитивных функций у крыс с дефицитом холинергических нейронов, вызванных воздействием нейротоксина Аf64А, (и снижением вследствие этого функций памяти и обучения), а также у интактных крыс.
Метод оценки потенцирующих АМРА/КА - вызванные токи и блокирующих NMDA-вызванные токи свойств соединений.
Эксперименты были проведены методом patch-clamp на свежеизолированных нейронах Пуркинье, выделенных из мозжечков крыс (14-16 дневных). Для выделения использовали модифицированный метод. Срезы мозжечка толщиной 400-600 мкм помещались в термостатируемую камеру объемом 10 мл. Раствор для выделения имел следующий состав (в мМ): NaCl 150.0, КСl 5.0, CaCl2 2.0, MgSO4× 7H2O 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, рН 7.42. Срезы инкубировались в этом растворе в течении 60 минут, после чего этот раствор заменялся на аналогичный раствор, содержащий проназу (2 мг/мл) и коллагеназу (1 мг/мл), и инкубировался в течении 70 минут. После отмывки первоначальным раствором в течении 20 минут срезы помещались в чашку Петри и разъединялись механическим способом при помощи пастеровской пипетки. Растворы непрерывно продувались 100% О2 при t° 34C° . Нейроны Пуркинье помещались в рабочую камеру объемом 0.6 мл. Рабочий раствор имел состав (в мМ): NaCl 150.0, КСl 5.0, СаСl2 2.6, MgSO4x7H20 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, рН 7.36.
Аналогичным образом получали и обрабатывали срезы коры головного мозга крыс с той лишь разницей, что возраст крыс составлял 7-8 дней и время инкубации с ферментами составляло 14 минут.
Трансмембранные токи вызывались активацией АМРА/КА рецепторов аппликацией растворов агониста этих рецепторов-каиновой кислоты и активацией NMDA рецепторов-аппликацией растворов агониста этих рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) методом быстрой суперфузии. Регистрация токов была осуществлена при помощи боросиликатных микроэлектродов (сопротивление 1.5-2.5 мОм) заполненных следующим составом (в мМ): КСl 100.0, EGTA 11.0, CaCl2 1.0, MgCl2 1.0, HEPES 10.0, АТР 5.0, рН 7.2.
Для регистрации использовали ЕРС9 (НЕКА, Germany). Запись токов осуществлялась на жесткий диск ПК Pentium-100 при помощи программы Pulse, также закупленной в фирме НЕКА. Обработка результатов осуществлялась при помощи программы Pulsefit (НЕКА).
Аппликация каината вызывает в нейронах Пуркинье трансмембранные входящие токи. Добавление в перфузируемый раствор соединений вызывает увеличение амплитуды токов. Это увеличение зависит от соединения, от его концентрации, от времени, прошедшего после начала аппликации вещества.
Аппликация NMDA вызывает в нейронах коры головного мозга входящие токи. Добавление в перфузируемый раствор соединений вызывает уменьшение амплитуды токов.
Пример. Соединение 16. Соединение 16 в дозе 20 мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 8-12% (в среднем - на 10%).
Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
В нейронах коры головного мозга соединение 16 вызывает уменьшение NMDA-вызванных токов. В концентрации 3 мкМ на 25-35% (в среднем на 30%), и в дозе 10 мкМ - на 100%. Другими словами, практически полностью блокирует эти токи. Отмывка соединения 16 в течение 3-6 минут возвращает амплитуду NMDA-вызванных токов к контрольному значению.
Полученные результаты представлены в таблице 1. Соединения превосходят по активности стандартное вещество Такрин в 1.0-2.0 раза. При этом они не оказывают заметного нейротоксического действия в интервале активных исследуемых доз, что делает их ценными для применения в медицине, при лечении и профилактике заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует холинергическая нейромедиаторная система и, особенно, при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Следующий аспект изобретения составляют соединения общей формулы I, обладающие свойством потенцировать (позитивно модулировать) глутаматные АМРА/КА рецепторы, и в то же время блокировать трансмембранные токи, вызываемые активацией глутаматных NMDA рецепторов.
Следующий аспект изобретения составляет способ изучения глутаматэргической системы, заключающийся во введении специфических фармакологических маркеров как молекулярных инструментов, в качестве которых используют соединения общей формулы I, в связи с их способностью потенцировать АМРА/КА рецепторы, а также блокировать NMDA рецепторы.
Следующий аспект изобретения составляет способ лечения и предупреждения неврологических расстройств и заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи путем воздействия на АМРА/КА и NMDA рецепторы введением эффективного количества соединения общей формулы I.
Следующий аспект изобретения составляет способ существенного усиления памяти и активации процесса обучения путем позитивного модулирования АМРА/КА рецепторов введением эффективного количества соединения общей формулы I.
Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 1 до 200 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 10 до 200 мг в день, предпочтительно, от 15 до 150 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 5 до 100 мг в день, предпочтительно, от 5 до 50 мг, а при внутривенных инъекциях от 1 до 50 мг в день, предпочтительно, от 1 до 25 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.
Как это обычно принято в медицине, соединения формулы I согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде композиций, составляющих соответственно следующий аспект изобретения.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее "активное соединение"), составляющее обычно от 5 до 30 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами.
Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др.
Примеры жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения включают растворы, эмульсии, суспензии и др.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Композиции согласно изобретению в форме таблеток содержат от 5 до 30% активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток применяются: а), разбавители: свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный; б) связующие вещества: магниевый силикат алюминия, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; в) разрыхлители: декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин.
ПРИМЕР 1.
100 мг таблетки, содержащие по 15.0 мг соединения 17
Соединение 17 15.0 мг
Лактоза 40.0 мг
Альгиновая кислота 20.0 мг
Лимонная кислота 5.0 мг
Трагакант 20.0 мг
Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами.
Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой, как порошок или гранулы, в количестве 150 г (количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (400 г), в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и отдушка - лимонная кислота (50 г).
Для желатиновых капсул используются дополнительно красители и стабилизаторы. В качестве красителей используются: тетразин, индиго; в качестве стабилизаторов могут быть представлены: натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые капсулы содержат от 1 до 20% активного ингредиента.
ПРИМЕР 2.
500 мг капсулы, содержащие по 50 мг соединения 18
Соединение 18 50.0 мг
Глицерин 100.0 мг
Сахарный сироп 290.0 мг
Мятное масло 40.0 мг
Натрия бензоат 10.0 мг
Аскорбиновая кислота 5.0 мг
Тетразин 5.0 мг
500 г активного вещества (соединения 18) (количество, необходимое для приготовления 10000 капсул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с глицерином (1000 г) и сахарным сиропом (2900 мг). После перемешивания в смесь добавляют мятное масло (400 г), бензоат натрия (100 г), аскорбиновую кислоту (50 г) и тетразин (50 г). Желатиновые капсулы приготовляют капельным методом. Этот метод позволяет осуществлять одновременное капельное дозирование раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы (900 г желатина) в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуются бесшовные шарообразные желатиновые капсулы, заполненные лекарственной смесью, полностью готовые к употреблению, содержащие 50 мг активного вещества.
Инъекционные формы композиции предпочтительно представляют собой изотонические растворы или суспензии. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать добавки, такие как консерванты: натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена; стабилизаторы: абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин; соли, регулирующие осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
ПРИМЕР 3.
2 мл ампулы, содержащие по 20 мг соединения 17
Соединение 17 20.0 мг
Натрия хлорид 0.9% раствор 1.6 мл
Бензойная кислота 10.0 мг
Метилцеллюлоза 10.0 мг
Мятное масло 0.4 мл
Для приготовления инъекционных форм активное соединение 17 (20 г; количество, необходимое для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с мятным маслом (400 мл), затем добавляют метилцеллюлозу (10 г), смешивают с 0,9% раствором хлорида натрия (1600 мл) и добавляют бензойную кислоту (10 г). Полученный раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин.
Claims (33)
1. S-замещенные N-1-[(гетеро)арил]алкил-N'-1-[(гетеро)арил]алкил-изотиомочевины общей формулы I
в которой
Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют возможно замещенный арил или возможно замещенный (возможно частично или полностью гидрированный) гетероарил; знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н или низший алкил;
R3 представляет низший алкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, аралкил или группу общей формулы
в которой n =1-4, a W выбран из группы, состоящей из возможно замещенного арила; возможно замещенного (возможно частично или полностью гидрированного) гетероарила; возможно замещенного циклоалкила;
этенила, необязательно моно-, или ди-замещенного низшим алкилом;
группы COOR5 (в которой R5 представляет Н, низший алкил, фенил);
группы CH2OR5(в которой R5 имеет значения, определенные выше);
группы NR6R7, в которой R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R6 или R7 может представлять ацильную группу C(O)R5, в которой R5 имеет значения, определенные выше; или в которой R6 и R7 могут совместно образовывать необязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -CH2CH2-O-CH2-CH2-;
группы N(R8)3 +Х-, в которой R8 представляет низший алкил, а Х представляет анион фармакологически приемлемой кислоты;
N - фталимидогруппы, возможно замещенной в бензольном кольце,
R4 представляет Н, низший алкил, возможно замещенный арил, фенилэтил, возможно замещенный в фенильном кольце, [(гетеро)арил]метил или 1-[(гетеро)арил]этил;
причем, когда R3 представляет низший алкил, R1,R2,R3 не являются одновременно Н;
в виде оснований или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемата, отдельных стереоизомеров или их смеси.
2. Соединения по п.1, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)apил]-метил-N'-1-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины общей формулы
в которой Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I; знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода, R9 представляет Н или низший алкил;
R10 представляет низший алкил, алкенил, аралкил или группу общей формулы
в которой m =1-2, а V выбран из группы, состоящей из (при m =1) возможно замещенного арила; возможно замещенного циклоалкила; этенила, необязательно монозамещенного низшим алкилом; группы COOR5, в которой R5 имеет значения, определенные выше;
группы CH2OR5, в которой R5 имеет значения, определенные выше; дифенилфосфинильной группы; (при m=2) арила; группы COOR5, в которой R5 имеет значения, определенные выше; N-пиперидина; N-морфолина; N-пирролидина; N-фталимидогруппы, возможно замещенной в бензольном кольце;
R11 представляет Н, низший алкил или 2-фенилэтил, возможно замещенный в фенильном кольце,
причем, когда R10 представляет низший алкил, R9, R11 не являются одновременно Н.
3. Соединения по п.2, представляющие производные S-замещенные N-[(гетеро)арил]метил-N’-1-(R,S)-фенилэтилизотиомочевины в виде рацемата, отдельных стереоизомеров или их смеси общей формулы I.1.1:
в которой А представляет арил, а также гетероциклический заместитель, а именно, необязательно замещенный 2- или 3-фурил, необязательно замещенный 2- или 3-тиенил, необязательно замещенный 2-пирролил, необязательно замещенный 3-индолил; необязательно замещенный 2-тетрагидрофурфурил;
R10 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1.
4. Соединения по п.1, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил]-метил-N'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевины общей формулы I.2
в которой Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I;
R10 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1, причем: когда R10представляет низший алкил, R11 не является Н.
5. Соединения по п.4, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил]метил-N'-(гетероарил)метилизотиомочевины общей формулы I.2.1:
в которой Het представляет:
не обязательно замещенный 2- или 3-фурил;
не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил;
не обязательно замещенный 2-пирролил;
не обязательно замещенный 3-индолил;
не обязательно замещенный 2-тетрагидрофурфурил,
А1 представляет:
фенил, (не обязательно моно- или дизамещенный такими заместителями, как галоген, низший алкил, метокси, этокси, трифторметил);
метилендиоксифенил; 2-фурил;
2-тетрагидрофурфурил;
R10 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1.
6. Соединения по п.3, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил]метил-N'-[1-R(+)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.1.1.1:
в которой А1 имеет значения, определенные выше для формулы I.2.1, R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R12 выбран из группы, состоящей из:
низшего алкила;
аллила;
циклогексенила;
бензила, не обязательно замещенного в бензольное кольцо;
2-фенилэтила;
2-(этоксикарбонил)этила;
2-N-фталимидоэтила.
7. Соединения по п.3, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил]-метил-N'-[1-S(-)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.1.1.2:
в которой А1 имеет значения, определенные выше для формулы I.2.1,
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1,
R12 имеет значения, определенные выше для формулы I.1.1.1.
8. Соединения по п.1, представляющие S,N'-замещенные N-[1-S(-)-фенилэтил]-N'-[(1-S(-)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.3.а:
в которой R13 выбран из группы, состоящей из низшего алкила; аллила; циклогексенила; бензила, возможно замещенного в бензольном кольце; 2-(фенил)этила;
R14 представляет низший алкил, необязательно замещенный бензил, (гетероарил)метил или 2-фенилэтил.
9. Соединения по п.1, представляющие S,N'-замещенные N-[1-S(-)-фенилэтил]-N'-[1-(R(+)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.3.b:
в которой R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3.а.
10. Соединения по п.1, представляющие S,N'-замещенные N-[1-R(+)-фенилэтил]-N'-[1-S(-)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.3.с:
в которой R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3.а.
11. Соединения по п.1, представляющие S,N'-замещенные N-[1-R(+)-фенилэтил]-N'-[1-R(+)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.3.d:
в которой R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3.а.
12. Соединения по п.1, представляющие S-метил-N-1-S(-) -фенилэтил-N'-1-S(-)-фенилэтилизотиомочевину и S-метил-N-1-S(-)-фенилэтил -N'-(4-метокси)бензил-N'-1-S(-)-фенилэтилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
13. Соединения по п.2, представляющие S-метил-N-4-фторбензил-N'-[1-S(-)-фенилпропил]-N'-изобутилизотиомочевину и S-метил-N-4-фторбензил-N'-[1-R(+)-фенилпропил]-N'-изобутилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
14. Соединение по п.3, представляющее S-метил-N-4-метоксибензил-N'-3,4-диметоксифенетил-N'-1-фенилэтилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
15. Соединения по п.4, представляющие S-метил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину, S-этил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину, S-бензил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину, S-4-нитробензил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину, S-4-карбоксибензил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину, S-аллил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину, S-2-циклогексенил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину, S-2-фенилэтил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину, S-2-этоксикарбонил-этил-N-бензил-N'-бензилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
16. Соединения по п.5, представляющие S-метил-N-2-тетрагидрофурфурил-N'-5-метилфурфурил-N'-2-фенилэтилизотиомочевину и S-метил-N-пиперонил-N'-2-тиенилметил-N'-изопропилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
17. Соединения по п.6, представляющие S-метил-N-бензил-N'-1-R(+)-фенилэтил-N'-(циклогекс-3-енил)метилизотиомочевину и S-метил-N-бензил-N'-R(+)-фенилэтил-N'-2-фенилэтилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
18. Соединения по п.7, представляющие S-метил-N-бензил-N'-1-S(-)-фенилэтил-N'-(циклогекс-3-енил)метилизотиомочевину и S-метил-N-бензил-N'-S(-)-фенилэтил-N'-2-фенилэтилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
19. Соединение по п.8, представляющее S-метил-N-[1-S(-)-фенилэтил]-N'-[1-S(-)-фенилэтил]-N'-изобутилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
20. Соединение по п.9, представляющее S-метил-N-[1-S(-)-фенилэтил]-N'-[1-R(+)-фенилэтил]-N'-изобутилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
21. Соединение по п.10, представляющее S-метил-N-[1-R(+)-фенилэтил]-N'-[1-S(-)-фенилэтил]-N'-изобутилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
22. Соединение по п.11, представляющее S-метил-N-[1-R(+)-фенилэтил]-N'-[1-R(+)-фенилэтил]-N'-изобутилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
23. Способ получения солей соединений формулы I, заключающийся в том, что тиомочевину формулы ТМ
в которой R1, R2, R4, (#), Y и Z имеют указанные выше значения, подвергают реакции с эквивалентным количеством или избытком (до 200%) соответствующего алкилирующего агента формулы R3-G, в которой R3 определен выше, a G представляет уходящую группу, такую, как галогенид, сульфат, алкилсульфонат, арилсульфонат, трифлат, алкилсульфат, перхлорат, ацетат, а также необязательно замещенный бензоат, возможно, в полярном инертном растворителе, таком, как спирты, этиленгликоль, уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что процесс проводят под действием СВЧ-излучения в указанных растворителях или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя.
25. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-22, обладающие свойством потенцировать глутаматные АМРА/КА рецепторы и в то же время блокировать трансмембранные токи, вызываемые активацией глутаматных NMDA рецепторов.
26. Способ изучения глутаматэргической системы, заключающийся во введении специфических фармакологических маркеров, как молекулярных инструментов, в качестве которых используют соединения общей формулы I по любому из пп.1-22, в связи с их способностью потенцировать АМРА/КА рецепторы, а также блокировать NMDA рецепторы.
27. Соединения общей формулы I по пп.1-22, способные потенцировать глутаматные АМРА/КА рецепторы и блокировать NMDA рецепторы и следовательно, обладающие свойствами стимуляторов когнитивных функций и специфических нейропротекторов.
28. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-22, предназначенные для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.
29. Соединения формулы I по любому из пп.1-22, предназначенные для существенного усиления памяти и активации процесса обучения, то есть в качестве когнитивных стимуляторов.
30. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-22, в качестве активной субстанции для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи, а также в качестве когнитивных стимуляторов.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения общей формулы I по любому из пп.1-22, предназначенная для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи, а также в качестве когнитивных стимуляторов.
32. Способ лечения и предупреждения неврологических расстройств и заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи путем воздействия на АМРА/КА и NMDA рецепторы введением эффективного количества соединения общей формулы I по любому из пп.1-22.
33. Способ существенного усиления памяти и активации процесса обучения путем позитивного модулирования АМРА/КА рецепторов введением эффективного количества соединения общей формулы I по любому из пп.1-22.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002132699/04A RU2252936C2 (ru) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) |
| CA002508783A CA2508783A1 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | S-substituted n-1-¬(hetero) aryl|alkyl-n'-¬(hetero)aryl|alkylisothiocarbamides, a method for the preparation of these, physiologically active s-substituted n-1-¬(hetero)aryl|alkyl-n'-¬(hetero)aryl|alkylisothiocarbamides, a pharmaceutical composition and method of treatment |
| EP03768425A EP1577294A4 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | S-SUBSTITUTED N-1- (HETERO) ARYL ALKYL-N - (HETERO) ARYL ALKYLYSOTHIOCARBAMIDES, THE PREPARATION METHODS, PHYSIOLOGICALLY ACTIVE S-SUBSTITUTED N-1- (HETERO) ARYL ALKYL-N - (HETERO) ARYL ALKYLYSOTHIOCARBAMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOUNDS, AND SURGICAL PROCEDURES |
| AU2003296028A AU2003296028A1 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | S-substituted N-1-[(hetero)aryl]alkyl-N- [(hetero)aryl] alkylysothiocarbamides, method for the production thereof, physiologically active S-substituted N-1-[(hetero)aryl]alkyl-N-[(hetero)aryl]alkylysothiocarbamides, a pharmaceutical compound and curing method |
| PCT/RU2003/000536 WO2004050612A1 (fr) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | N-1-[(hetero)aryl]alkyl-n′-[(hetero)aryl]alkylisothiocarbamides s-substitues, procede de production associe, n-1-[(hetero)aryl]alkyl-n′-[(hetero)aryl]alkylisothiocarbamides s-substitues physiologiquement actifs, composition pharmaceutique et methode de traitement |
| JP2004557010A JP2006519758A (ja) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | Ｓ−置換ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−ｎ’−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミド、これらの調製のための方法、生理学的に活性なｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−ｎ’−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミド、薬学的組成物および処置方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002132699/04A RU2252936C2 (ru) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002132699A RU2002132699A (ru) | 2004-10-20 |
| RU2252936C2 true RU2252936C2 (ru) | 2005-05-27 |
Family
ID=32465943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002132699/04A RU2252936C2 (ru) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1577294A4 (ru) |
| JP (1) | JP2006519758A (ru) |
| AU (1) | AU2003296028A1 (ru) |
| CA (1) | CA2508783A1 (ru) |
| RU (1) | RU2252936C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004050612A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2675786C2 (ru) * | 2012-09-09 | 2018-12-25 | Х. Лундбекк А/С | Способы лечения болезни альцгеймера и фармацевтические композиции |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103936690B (zh) | 2005-10-25 | 2016-06-08 | 盐野义制药株式会社 | 氨基二氢噻嗪衍生物 |
| EP2151435A4 (en) | 2007-04-24 | 2011-09-14 | Shionogi & Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| MX2009011498A (es) | 2007-04-24 | 2009-11-10 | Shionogi & Co | Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico. |
| KR20130018370A (ko) | 2008-06-13 | 2013-02-20 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 |
| JPWO2010047372A1 (ja) | 2008-10-22 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体 |
| TW201040141A (en) * | 2009-03-31 | 2010-11-16 | Shionogi & Co | Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity |
| WO2011071135A1 (ja) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | 塩野義製薬株式会社 | オキサジン誘導体 |
| US8927721B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-01-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Naphthyridine derivative |
| EP2634188A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-05-07 | Shionogi & Co | FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE |
| WO2012147763A1 (ja) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤 |
| WO2014065434A1 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2910505A (en) * | 1958-02-17 | 1959-10-27 | American Home Prod | S-substituted n-benzhydryl pseudothioureas and their pseudothiouronium salts |
| DE2035907A1 (de) * | 1969-12-23 | 1971-07-01 | VEB Fahlberg List, Chemische und pharmazeutische Fabriken, χ 3011 Magde bürg | Herbizide Mittel |
| GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
| TW397812B (en) * | 1995-02-11 | 2000-07-11 | Astra Ab | Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy |
| RU2223952C2 (ru) * | 2001-06-04 | 2004-02-20 | Институт физиологически активных веществ РАН | Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы |
-
2002
- 2002-12-05 RU RU2002132699/04A patent/RU2252936C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-04 WO PCT/RU2003/000536 patent/WO2004050612A1/ru active Application Filing
- 2003-12-04 EP EP03768425A patent/EP1577294A4/en not_active Withdrawn
- 2003-12-04 JP JP2004557010A patent/JP2006519758A/ja not_active Withdrawn
- 2003-12-04 CA CA002508783A patent/CA2508783A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 AU AU2003296028A patent/AU2003296028A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| B.M.REGAN et al. The 2-thiopseudourea moiety, now local anesthe-siofore. J.Med.Chem.,1957,10(4),649-52. ZIEGLER E. et.al. Syntheses of Heterocyclcles. Monatsh. Chem. 1968, 99(4),1449-1506. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2675786C2 (ru) * | 2012-09-09 | 2018-12-25 | Х. Лундбекк А/С | Способы лечения болезни альцгеймера и фармацевтические композиции |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1577294A1 (en) | 2005-09-21 |
| EP1577294A4 (en) | 2008-05-28 |
| JP2006519758A (ja) | 2006-08-31 |
| WO2004050612A1 (fr) | 2004-06-17 |
| AU2003296028A1 (en) | 2004-06-23 |
| CA2508783A1 (en) | 2004-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100453078B1 (ko) | 신규 티오우레아 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| RU2333211C1 (ru) | N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения | |
| CA2769474C (fr) | Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
| RU2252936C2 (ru) | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) | |
| US20110319416A1 (en) | Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions | |
| JP4667384B2 (ja) | イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法 | |
| CA2565293C (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP2291352B1 (fr) | N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
| JP2004523475A (ja) | タンパク質Ｊｕｎキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体 | |
| BR112020017341A2 (pt) | Derivados de triazina para o tratamento de doenças relacionadas a neurotrofinas | |
| EP1519726B1 (de) | Heteroarencarboxamide zur verwendung als dopamin-d3 liganden zur behandlung von zns-erkrankungen | |
| EP0740658B1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate und ihre verwendung, z.b., als neuroleptika | |
| EP0646110B1 (de) | N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika | |
| US8530453B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| PT94218A (pt) | Processo para a preparacao de aminas uteis no tratamento da depressao | |
| JP2003192660A (ja) | 尿素誘導体 | |
| RU2810080C1 (ru) | Трициклические производные биспидина, способ их получения и применения | |
| US6872748B2 (en) | Simplified resiniferatoxin analogues as vanilloid receptor agonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions containing the same | |
| WO2003027064A1 (en) | Simplified resiniferatoxin analogues as vanilloid receptor agonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical co mpositions containing the same | |
| RU2702751C1 (ru) | Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа | |
| KR20190126525A (ko) | 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101000688B1 (ko) | 히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체 | |
| DE19814546A1 (de) | (S)-2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäurederivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20130517 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161206 |