RU2702751C1 - Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа - Google Patents

Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа Download PDF

Info

Publication number
RU2702751C1
RU2702751C1 RU2019108993A RU2019108993A RU2702751C1 RU 2702751 C1 RU2702751 C1 RU 2702751C1 RU 2019108993 A RU2019108993 A RU 2019108993A RU 2019108993 A RU2019108993 A RU 2019108993A RU 2702751 C1 RU2702751 C1 RU 2702751C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
mole
bis
cycloalkyl
neh
Prior art date
Application number
RU2019108993A
Other languages
English (en)
Inventor
Елена Борисовна Аверина
Владимир Викторович Григорьев
Владимир Лоллиевич Замойский
Дмитрий Сергеевич Карлов
Мстислав Игоревич Лавров
Анна Андреевна Назарова
Владимир Александрович Палюлин
Ксения Николаевна Седенкова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ)
Priority to RU2019108993A priority Critical patent/RU2702751C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2702751C1 publication Critical patent/RU2702751C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому производному пиримидина общей формулы (1), обладающему свойствами модулятора глутаматного ионотропного рецептора АМРА-типа. Соединения могут найти применение для лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, опосредованных активностью глутаматного ионотропного рецептора АМРА-типа. В общей формуле (1)
Figure 00000016
R1, R2 могут быть одинаковыми или различными заместителями, включающими алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (1). Способ заключается в трехстадийном синтезе, включающем две последовательные реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена, сначала в 2-алкил- или 2-циклоалкил-4-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин 1-оксиде (2)
Figure 00000017
на нуклеофил с образованием 4-[(2-алкил/циклоалкил-1-оксидо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)окси] фенола (3)
Figure 00000018
Figure 00000019
,
а затем с соединением (4) с образованием 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-алкил/циклоалкил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин)-1,1'-диоксида (5), при этом в качестве основания используют гидрид натрия, на третьей стадии проводят восстановление бис-гетероцикла (5)
Figure 00000020
в производное пиримидина (1) под действием трихлорида фосфора (III). Для проведения реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена на нуклеофил с образованием продукта монозамещения (3) компоненты берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль соединения (2) не менее 1 моля гидрохинона, для образования продукта дизамещения (5) компоненты берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль соединения (3) не менее 1 моля соединения (4)
Figure 00000019
.
Гидрид натрия для реакции ароматического нуклеофильного замещения берут в соотношении не менее 1 моля из расчета на 1 моль соединения (2) или (3). Для восстановления бис-гетероцикла (5) в конечный продукт (1) используют не менее 2 молей трихлорида фосфора (III) из расчета на 1 моль соединения (5). 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 13 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к области органической химии, а именно химии гетероциклических соединений, медицинской химии и фармакологии. Предлагаемые производные бис(пиримидинов), обладающие модуляторной активностью по отношению к глутаматным ионотропным рецепторам АМРА-типа могут найти применение в качестве лекарственных средств для лечения или существенной коррекции целого ряда серьезных нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, мягкие когнитивные расстройства, возрастные нарушения когнитивных функций и памяти и др.
Уровень техники
Производные пиримидина играют важную роль в живых организмах и обладают широким спектром биологической активности [G.W. Rewcastle, Pyrimidines and their Benzo Derivatives. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Eds. A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven and R.J.K. Taylor, Elsevier Ltd., Oxford, 2008, 8, p.120; M. Baumann, I.R. Baxendale, Beilstein J. Org. Chem., 2013, 9, 2265]. Гетероциклические соединения, содержащие два пиримидиновых фрагмента в структуре, представляют особый интерес для создания новых лекарственных препаратов. Известно, что бис-гетероциклы ряда пиримидина обладают, например, противовоспалительной [Н. Engelhardt, S. Schultes, С. De Graaf, S. Nijmeijer, H.F. Vischer, O.P. Zuiderveld, J. Dobler, K. Stachurski, M. Mayer, H. Arnhof, D. Scharn, E.E.J. Haaksma, I.J.P. De Esch and R. Leurs, J. Med. Chem., 2013, 56, 4264], противовирусной [M. Sala, A.M. De Palma, H. Hrebabecky, R. Nencka, M. Dracinsky, P. Leyssen, J. Neyts and A. Holy, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 4374], антидиабетической [M.Y. Chu-Moyer, W.E. Ballinger, D.A. Beebe, R. Berger, J.B. Coutcher, W.W. Day, J. Li, B.L. Mylari, P.J. Oates and R.M. Weekly, J. Med. Chem., 2002, 45, 511] и другими типами активности. Бис-пиримидиновые нуклеотиды могут быть использованы для внешнего считывания информации двойной спирали ДНК [Т. Wu, М. Froeyen, G. Schepers, K. Mullens, J. Rozenski, R. Busson, A. Van Aerschot and P. Herdewijn, Org. Lett., 2004, 6, 51]. Кроме того, бис-пиримидиновые гетероциклы находят применение в синтезе пиримидинофанов - макроциклических лигандов, содержащих пиримидиновый цикл [S.N. Podyachev, V.Е. Semenov, V.V. Syakaev, N.Е. Kashapova, S.N. Sudakova, J.K. Voronina, A.S. Mikhailov, A.D. Voloshina, V.S. Reznik and A.I. Konovalov, RSC Adv., 2014, 4, 10228; F. Seyama, J.K. Akahori, Y. Sakata, S. Misumi, M. Aida and C. Nagata, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 2192].
Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является 4,4'-(1,4-фениленбис(азандиил))бис(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин 1-оксид), содержащий два фрагмента 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин 1-оксида, соединенных между собой остатком 1,4-диаминобензола в качестве линкера [Sedenkova K.N., Nazarova A.A., Khatov Е.V., Dueva Е.V., Orlov A.A., Osolodkin D.I., Grishin Yu. K., Kuznetsova Т.S., Palyulin V.A., Averina E.B. Mendeleev Commun., 2018, 28 (6), 592-594]. Это соединение обладает в силу строения следующими недостатками: из-за наличия в молекуле фрагментов N-оксида оно обладает недостаточной стабильностью и непригодно для использования в фармакологии, а из-за наличия в линкере аминогруппы, это соединение может подвергаться протонированию атома азота в физиологических средах, в результате чего будут изменяться его физико-химические и фармакологические свойства. Способ получения соединения-прототипа заключался в двустадийном синтезе исходя из 2-метил-4-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин 1-оксида. На первой стадии в условиях микроволновой активации была осуществлена реакция нуклеофильного замещения между 2-метил-4-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин 1-оксидом и 1,4-диаминобензолом, на второй стадии полученный гетероцикл был в условиях микроволновой активации введен в реакцию с еще одним эквивалентом 2-метил-4-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин 1-оксида. Предложенный в данном изобретении метод синтеза отличается тем, что осуществляется под действием гидрида натрия в качестве основания и не требует жестких условий микроволновой активации.
Раскрытие изобретения
Технической проблемой, на решение которой направлено данное изобретение, является синтез новых бис-гетероциклов ряда пиримидина, которые представляют интерес в качестве лигандов АМРА-рецептора, и могут быть использованы в качестве новых аллостерических модуляторов АМРА-рецептора.
Поставленная техническая проблема решается новыми производными пиримидина общей формулы (1), проявляющих модуляторную активность по отношению к ионотропным глутаматным рецепторам АМРА-типа:
Figure 00000001
где R1, R2 = одинаковые или различные заместители, включающие алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода.
Также проблема решается способом получения производного пиримидина формулы 1, заключающийся в том, что проводят трехстадийный синтез, включающий две последовательные реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена, сначала в 2-алкил- или 2-циклоалкил-4-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин 1-оксиде (2)
Figure 00000002
на нуклеофил с образованием 4-[(2-алкил/циклоалкил-1-оксидо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)окси]фенола (3),
Figure 00000003
а затем в соединении 3 с образованием 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-алкил/циклоалкил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин)-1,1'-диоксида (5), при этом в качестве основания используют гидрид натрия, на третьей стадии проводят восстановление бис-гетероцикла 5
Figure 00000004
в производное пиримидина 1 под действием трихлорида фосфора (III).
При этом для проведения реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена на нуклеофил с образованием продукта монозамещения 3 компоненты берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль соединения 2 не менее 1 моль гидрохинона, с образованием продукта дизамещения 5 компоненты берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль соединения 3 не менее 1 моль соединения 4, гидрид натрия для реакциий ароматического нуклеофильного замещения берут в соотношении не менее 1 моль из расчета на 1 моль соединения 2 или 3, для восстановления бис-гетероцикла 5 в конечный продукт 1 используют не менее 2 моль трихлорида фосфора (III) из расчета на 1 моль соединения 5.
Figure 00000005
Техническая проблема также решается применением производного пиримидина по п. 1 в качестве модулятора глутаматного ионотропного рецептора АМРА-типа.
Также проблема решается фармацевтической композицией для лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые добавки.
Техническая проблема также решается способом лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, вызванных нарушением работы глутаматных ионотропных рецепторов АМРА-типа, включающим введение фармацевтической композиции с соединением формулы 1 в терапевтически эффективном количестве.
Техническим результатом является синтез новых производных бис(пиримидинов), обладающих модуляторной активностью по отношению к глутаматным ионотропным рецепторам АМРА-типа. Заявляемый способ синтеза заявляемых соединений, заключающийся в двух последовательных реакциях ароматического нуклеофильного замещения атома галогена в производных пиримидина с использованием в качестве основания гидрида натрия, что позволяет проводить реакции при комнатной температуре.
Наиболее эффективный подход к бис-пиримидинам основан на реакции ароматического нуклеофильного замещения галогензамещенных пиримидинов, которая обычно протекает в мягких условиях [Zhang, R.; Chen, S.; Wang, X.; Yu, R.; Li, M.; Ren, S.; Jiang, T. Carbohydrate Res. 2016, 429, 48-53; Ranjbar-Karimi, R.; Khaje-Khezri, A. Heterocycles 2015, 91, 738-746; D'Errico, S.; Oliviero, G.; Borbone, N.; Piccialli, V.; Pinto, В.; De Falco, F.; Maiuri, M.C.; Carnuccio, R.; Costantino, V.; Nici, F.; Piccialli, G. Molecules 2014, 19, 9339-9353; Engelhardt, H.; Schultes, S.; De Graaf, C.; Nijmeijer, S.; Vischer, H.F.; Zuiderveld, O.P.; Dobler, J.; Stachurski, K.; Mayer, M.; Arnhof, H.; Scharn, D.; Haaksma, E.E.J.; De Esch, I.J.P.; Leurs, R.J. Med. Chem. 2013, 56, 4264-4276; Fernandez-Mato, A.; Peinador, C.; Quintela, J.M. Synthesis 2011, 943-953; Sala, M.; De Palma, A.M.; Hrebabecky, H.; Nencka, R.; Dracinsky, M.; Leyssen, P.; Neyts, J.; Holy, A. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4374-4384; Kobelev, S.M.; Averin, A.D.; Buryak, A.K.; Beletskaya I.P. Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 1231-1242]. Известен метод трехкомпонентной гетероциклизации гембромфторзамещенных циклопропанов под действием нитрующих или нитрозирующих реагентов с участием нитрила, позволяющий синтезировать полизамещенные пиримидин N-оксиды из доступных реагентов [Sedenkova K.N., Averina Е.В., Grishin Y.K., Kutateladze A.G., Rybakov V.B., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. J. Org. Chem., 2012, 77 (21), 9893-9899; Sedenkova K.N., Averina E.В., Grishin Y.K., Bacunov А.В., Troyanov S.I., Morozov I.V., Deeva E.В., Merkulova A.V., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Tetrahedron Lett., 2015, 56 (34), 4927-4930; K.N. Sedenkova, E.B. Averina, Y.K. Grishin, J.V. Kolodyazhnaya, V.B. Rybakov, D.A. Vasilenko, D.V. Steglenko, V.I. Minkin, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov. Tetrahedron Lett, 2017, 58(30), 2955-2958]. Продукты реакции - 4-фторпиримидин N-оксиды чрезвычайно реакционноспособны в процессах SNAr [Sedenkova K.N., Dueva Е.V., Averina Е.В., Grishin, Y.K.; Osolodkin, D.I.; Kozlovskaya, L.I.; Palyulin, V.A.; Savelyev, E.N.; Orlinson, B.S.; Novakov, I.A.; Butov, G.M.; Kuznetsova, T.S.; Karganova, G.G.; Zefirov N.S. Org. Biomol. Chem. 2015, 13 (11), 3406-3415], а также могут быть восстановлены в соответствующие пиримидины [Sedenkova K.N., Averina Е.В., Grishin Y.K., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Tetrahedron Lett., 2014, 55, 2, 483-485].
Другой аспект изобретения представляет физиологическая активность этих соединений, проявляющаяся в способности при различных концентрациях вызывать аллостерическое модулирование АМРА-рецептора. Это дает основание рассматривать настоящие соединения как положительные аллостерические модуляторы, могущие иметь когнитивно-усиливающие свойства.
Интерес исследователей к одному из типов глутаматных рецепторов, рецепторам AMPA, значительно вырос после появления данных о механизмах действия ноотропных препаратов [I. Ito, S. Tanabe, A. Kohda, Н. Sugiyama, J. Physiol., 1990, 424, 533] и их способности к положительной аллостерической модуляции таких рецепторов [D. Bleakman, A. Alt, J.M. Witkin, CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2004, 6, 117]. Это позволило говорить об обнаружении новой мишени и о возможности создания новых классов лекарственных средств для лечения или существенной коррекции целого ряда серьезных нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний [M.J. O'Neill, D. Bleakman, D.M. Zimmerman, E.S Nisenbaum, CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2004, 3, 181] таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, мягкие когнитивные расстройства, возрастные нарушения когнитивных функций и памяти и др.
Важнейшим нейрофизиологическим аспектом действия положительных аллостерических модуляторов (ПАМ) АМРА-рецепторов является так называемая синаптическая пластичность. Одно из ее следствий - эффект длительной потенциации, который рассматривают [F. Asztely, В. Gustafsson, Mol. Neurobiol. 1996, 12, 1] как один из основных механизмов нейрональной памяти. Этот феномен представляет собой эффект долговременной потенциации синаптического возбуждения, возникающий в ответ на высокочастотную стимуляцию пресинаптических волокон. Он может сохраняться в течение нескольких десятков минут, что позволило считать это явление возможным клеточным субстратом кодирования памяти.
Кроме того, основой терапевтического потенциала ПАМ АМРА-рецепторов является их способность, вследствие деполяризации постсинаптической мембраны, значительно увеличивать экспрессию нейротрофических факторов - факторов роста нервной ткани NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor), [E. Dicou, C.M. Rangon, F. Guimiot, M. Spedding, P. Gressens, Brain Res., 2003, 970, 221] что, в свою очередь, является основным механизмом регенерации нервной ткани.
Можно выделить еще одно терапевтическое направление, связанное с возможным использованием повышенной экспрессии нейротрофических факторов - поиск способов защиты нейронов от нейротоксического повреждения. Это особенно важно при лечении и профилактике нейродегенеративных заболеваний, так как было найдено [S.O. Bachurin, V.V. Grigoriev, E.Ph. Shevtsova, I.V. Koroleva, L.G. Dubova, E.G. Kireeva, Exp.Gerontol., 2007, 42, 142], что нейротрофические факторы могут оказывать защитное действие от повреждений мозга, вызванных специфическими нейротоксинами. Учитывая нейропротекторные свойства ПАМ АМРА-рецепторов, были проведены эксперименты, которые выявили у них геронтопротекторное действие. В экспериментах in vivo и in vitro [Е.В. Bloss, R.G. Hunter, E.M. Waters, C. Munoz, K. Bernard, B.S. McEwen, Exp. Neurol., 2008, 270, 109] была показана способность ПАМ предупреждать гибель нейронов у старых животных. По этой причине лекарственные вещества, действующие таким образом на АМРА-рецепторы, потенциально могут проявлять высокую эффективность в качестве нейропротекторных средств [R.D.
Figure 00000006
K.
Figure 00000007
J. Chem. Inf. Model., 2013, 53, 1406].
Осуществление изобретения
Используемый термин «алкил» означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные.
Термин «циклоалкил» означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, примерами которой являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и аналогичные.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, набухающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, разрыхлители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбит и эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами набухающих агентов, улучшителей смачивания и разбавителей являются крахмалы, связывающих средств - альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, внутривенные, интраназальные формы введения.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Исходные 4-галогентетрахиназолин N-оксиды 2,4 были получены известным в литературе способом [Sedenkova K.N., Averina Е.В., Grishin Y.K., Kutateladze A.G., Rybakov V.B., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. J. Org. Chem., 2012, 77 (21), 9893-9899; Sedenkova K.N., Averina E.B., Grishin Y.K., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Tetrahedron Lett., 2014, 55, 2, 483-485; Sedenkova K.N., Averina E.В., Grishin Y.K., Bacunov А.В., Troyanov S.I., Morozov I.V., Deeva E.В., Merkulova A.V., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Tetrahedron Lett., 2015, 56 (34), 4927-4930; K.N. Sedenkova, E.B. Averina, Y.K. Grishin, J.V. Kolodyazhnaya, V.B. Rybakov, D.A. Vasilenko, D.V. Steglenko, V.I. Minkin, T. S.Kuznetsova, N.S. Zefirov. Tetrahedron Lett, 2017, 58(30), 2955-2958].
Целевые бис(тетрагидрохиназолины) 1 получены треххстадийным синтезом, включающим две последовательные реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена на нуклеофил, сначала в соединении 2 с образованием продукта монозамещения 3, а затем в соединении 3 с образованием продукта дизамещения 5. В двух последовательных реакциях ароматического нуклеофильного замещения галогена в качестве основания использовался гидрид натрия, что позволяет проводить реакции при комнатной температуре, а также избежать примеси третичного амина в реакционной смеси. Завершающей стадией явилось восстановление бис-гетероцикла 5 в конечный продукт 1 под действием трихлорида фосфора (III).
При проведении реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена на нуклеофил в соединении 2 с образованием продукта монозамещения 3 компоненты берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль соединения 2 не менее 1 моль гидрохинона, а в соединении 3 с образованием продукта дизамещения 5 компоненты берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль соединения 3 не менее 1 моль соединения 4. В двух последовательных реакциях ароматического нуклеофильного замещения галогена в качестве основания использовался гидрид натрия, который берут в соотношении не менее 1 моль из расчета на 1 моль соединения 2 или 3.
Восстановление бис-гетероцикла 5 в конечный продукт 1 под действием трихлорида фосфора (III) проводят при использовании не менее 2 моль трихлорида фосфора (III) из расчета на 1 моль соединения 5.
Верхняя граница используемых реагентов во всех случаях не ограничивается, т.к. избыток какого-либо реагента не уменьшает выходов реакций, однако при большом избытке может понадобиться дополнительная очистка продуктов реакций.
Схема синтеза новых соединений 1, методики их получения, а также спектральные данные, физико-химические характеристики представлены ниже.
Figure 00000008
Figure 00000009
*Продукт использовался в следующей стадии без выделения
Гетероциклы 3 получали по приведенной ниже методике 1.
Методика 1. В двугорлую колбу в атмосфере аргона поместили 0.5 ммоль гидрида натрия (20 мг 60%-ной суспензии в масле) и 0.65 ммоль гидрохинона (71.5 мг) в 1.5 мл ТГФ при охлаждении, через 10 минут добавили 0.5 ммоль фторида в тетрагидрофуране (ТГФ), перемешивали 24 часа при комнатной температуре. Растворитель отогнали на роторном испарителе, к остатку добавили 10% раствор HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3 раза × 6 мл), объединенные органические слои промыли 4 мл воды, экстракт сушили над MgSO4, растворитель отогнали на роторном испарителе. Продукт 3 очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - петролейный эфир : этилацетат : метанол = 3:1:1).
Пример 1. 4-[(2-метил-1-оксидо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)окси]фенол (3а).
Выход: 47% (63 мг); коричневое масло; Rf=0.37 (ПЭ:ЭА:МеОН 3:1:1);
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 1.75-1.83 м (2Н, СН2, су-Нех), 1.84-1.92 м (2Н, СН2, су-Нех), 2.54 с (3Н, СН3), 2.72 т (2Н, 3J=5.9 Гц, СН2, су-Нех), 2.92 т (2Н, 3J=6.3 Гц, СН2, су-Нех), 6.81-6.86 м (2Н, 2СН, Ar), 6.88-6.93 м (2Н, 2СН, Ar).
Пример 2. 4-[(1-оксидо-2-циклопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)окси]фенол (3b).
Выход: 48% (72 мг); коричневое масло; Rƒ=0.34 (ПЭ:ЭА:МеОН 3:1:1);
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 0.68-0.73 м (2Н, СН2, су-Pr), 0.91-0.98 м (2Н, СН2, су-Pr), 1.70-1.78 м (2Н, СН2, су-Нех), 1.80-1.88 м (2Н, СН2, су-Нех), 2.65 т (4Н, 3J=6.1 Гц, 2СН2, су-Нех), 2.86-2.94 м (3Н, СН2, су-Нех+ СН, су-Pr), 6.73-6.84 м (4Н, 4СН, Ar).
Пример 3. 4-[(2-изопропил-1-оксидо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)окси]фенол (3е).
Выход: 52% (78 мг); коричневое масло; Rƒ=0.48 (ПЭ:ЭА:МеОН 3:1:1);
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08 д (6Н, 3J=6.9 Гц, 2СН3), 1.76-1.85 м (2Н, СН2, су-Нех), 1.86-1.94 м (2Н, СН2, су-Нех), 2.75 т (4Н, 3J=5.7 Гц, 2СН2, су-Нех), 2.98 т (4Н, 3J=5.7 Гц, 2СН2, су-Нех), 3.76-3.94 м (1Н, СН, i-Pr), 6.85-6.99 м (4Н, 4СН, Ar).
Гетероциклы 5 получали по приведенной ниже методике 2.
Методика 2. В двугорлую колбу в атмосфере аргона поместили 0.5 ммоль гетероцикла 3 в ТГФ, добавили 0.5 ммоль гидрида натрия (20 мг 60% суспензии в масле), перемешивали 20 минут. К смеси добавили 0.8 ммоль соответствующего 4-фторпиримидин оксида 4 в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 36 часов. Растворитель отогнали на роторном испарителе, к остатку добавили 10% раствор HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3 раза × 6 мл), объединенные органические слои промыли 4 мл воды, экстракт сушили над MgSO4, растворитель отогнали на роторном испарителе. Продукт 5 очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - петролейный эфир : этилацетат : метанол = 3:1:1).
Пример 4. 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин)-1,1'-диоксид (5а).
Выход: 39% (85 мг); коричневое масло; Rƒ=0.13 (ПЭ:ЭА:МеОН 3:1:1);
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 1.71-1.78 м (4Н, 2СН2, су-Нех), 1.80-1.89 м (4Н, 2СН2, су-Нех), 2.46 с (6Н, 2СН3), 2.70 т (4Н, 3J=6.0 Гц, 2СН2, су-Нех), 2.84 т (4Н, 3J=6.1 Гц, 2СН2, су-Нех), 7.08 с (4Н, 4СН, Ar).
13С (100 MHz, CDCl3) δ: 17.24 (СН3), 18.01 (СН2, су-Нех), 18.38 (СН2, су-Нех), 19.46 (СН2, су-Нех), 22.47 (СН2, су-Нех), 114.90 (2С4а), 119.69 (4СН, Ar), 147.05 (2С, Ar), 154.10 (2С4, Ar), 153.07 (2С8а), 154.93 (2С2).
HRMS (ESI+, m/z): вычислено для C24H26N4O4, [М+Н]: 435.2027, найдено: 435.2021.
Пример 5. 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-циклопропил-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин)-1,1'-диоксид (5b).
Выход: 39% (92 мг); коричневое масло; Rƒ=0.08 (ПЭ:ЭА:МеОН);
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 0.73-0.80 м (4Н, 2СН2, су-Pr), 0.99-1.05 м (4Н, 2СН2, су-Pr), 1.74-1.83 м (4Н, 2СН2, су-Нех), 1.85-1.94 м (4Н, 2СН2, су-Нех), 2.46 с (6Н, 2СН3), 2.72 т (4Н, 3J=6.0 Гц, 2СН2, су-Нех), 2.95 т (4Н, 3J=6.2 Гц, 2СН2, су-Нех), 3.00 м (2Н, СН, су-Pr), 7.08 с (4Н, 4СН, Ar).
13С (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 10.23 (2СН, су-Pr), 10.58 (4СН2, су-Pr), 20.49 (2СН2, су-Нех), 20.93 (2СН2, су-Нех), 21.86 (2СН2, су-Нех), 25.04 (2СН2, су-Нех), 115.78 (2С4а), 122.42 (4СН, Ar), 149.35 (2С, Ar), 157.17 (2С8а), 157.70 (2С4), 158.78 (2С2)
HRMS (ESI+, m/z): вычислено для C28H30N4O4, [М+Н]: 487.2340, найдено: 487.2336; вычислено для C28H30N4O4, [M+Na]: 509.2159, найдено: 509.2161.
Пример 6. 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин)-1,1'-диоксид (5 с).
Выход: 46% (119 мг); коричневое масло; Rƒ=0.38 (ПЭ:ЭА:МеОН);
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 с (18Н, 6СН3) 1.76-1.84 м (4Н, 2СН2, су-Нех), 1.86-1.94 м (4Н, 2СН2, су-Нех), 2.77 т (4Н, 3J=6.1 Гц, 2СН2, су-Нех), 2.94 т (4Н, 3J=6.4 Гц, 2СН2, су-Нех), 7.17 с (4Н, 4СН, Ar).
13С (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ: 20.36 (СН2, су-Нех), 21.07 (СН2, су-Нех), 21.97 (СН2, су-Нех), 24.93 (СН2, су-Нех), 26.41 (6СН3), 38.68 (2С, t-Bu), 115.50 (2С4а), 122.39 (4СН, Ar), 149.47 (2С, Ar), 158.86, 159.27 (2С4), 161.42 (2С2)
HRMS (ESI+, m/z): вычислено для C30H38N4O4, [М+Н]: 519.2962, найдено: 519.2962; [M+Na]: 541.2785, найдено: 541.2781.
Гетероциклы 1 получали по приведенной ниже методике 3.
Методика 3. В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником в атмосфере Ar поместили 0.05 ммоль биспиримидин N-оксида 5 и 0.2 ммоль PCl3 (27.5 мг, 0.02 мл) в 3 мл сухого CH2Cl2. Реакционную смесь кипятили 2 часа, затем охладили до комнатной температуры, добавили 3 мл холодной воды, отделили органический слой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 раза × 6 мл), объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaHCO3 (3 мл), экстракт сушили над MgSO4, растворитель отогнали на роторном испарителе. Продукт 1 дополнительно сушили при 1 мм рт.ст. в течение 1 часа.
Пример 7. 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин) (1а).
Выход: 71% (14 мг), бесцветный порошок;
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 1.80-1.91 м (8Н, 4СН2, су-Нех), 2.47 с (6Н, 2СН3), 2.72 т (4Н, 3J=6.0 Гц, 2СН2, су-Нех), 2.83 т (4Н, 3J=6.1 Гц, 2СН2, су-Нех), 7.15 с (4Н, 4СН, Ar).\
13С (100 MHz, CDCl3) δ: 21.64 (СН3), 21.90 (СН2, су-Нех), 22.12 (СН2, су-Нех), 25.23 (СН2, су-Нех), 29.67 (СН2, су-Нех), 31.50, 114.17 (2С4а), 122.33 (4СН, Ar), 149.62 (2С, Ar), 163.98 (2С4, Ar), 166.19 (2С8а), 166.95 (2С2).
HRMS (ESI+, m/z): вычислено для C24H26N4O2, [М+Н]: 403.2129, найдено: 403.2124; вычислено для C24H26N4O2, [M+Na]: 425.1948, найдено: 425.1943.
Пример 8. 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-циклопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин) (1b).
Выход: 83% (18 мг); бесцветные кристаллы;
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 0.80-0.90 м (8Н, 4СН2, су-Pr), 1.82-1.95 м (8Н, 4СН2, су-Нех), 1.96-2.04 м (2Н, 2СН, су-Pr), 2.73 т (4Н, 3J=5.7 Гц, 2СН2, су-Нех), 2.81 т (4Н, 3J=5.8 Гц, 2СН2, су-Нех), 7.10 с (4Н, 4СН, Ar).
13С (100 MHz, CDCl3) δ: 9.91, 17.51 (СН, су-Pr), 21.72 (2СН2, су-Нех), 22.13 (2СН2, су-Нех), 22.36 (2СН2, су-Нех), 29.70 (2СН2, су-Нех), 31.89 (2СН, су-Pr), 113.37 (2С4а), 122.34 (4СН, Ar), 149.54 (2С, Ar), 166.14 (2С8а), 167.12 (2С4), 168.05 (2С2).
HRMS (ESI+, m/z): вычислено для C28H30N4O2, [М+Н]: 455.2442, найдено: 455.2433
Пример 9. 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин) (1 с).
Выход: 65% (14 мг); коричневое масло;
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 с (18Н, 6СН3) 1.82-1.92 м (8Н, 4СН2, су-Нех), 2.74 т (4Н, 3J=5.7 Гц, 2СН2, су-Нех), 2.82 т (4Н, 3J=5.7 Гц, 2СН2, су-Нех), 7.15 с (4Н, 4СН, Ar).
13С (100 MHz, CDCl3) δ: 21.76 (СН2, су-Нех), 22.13 (СН2, су-Нех), 22.45 (СН2, су-Нех), 29.39 (6СН3), 32.14 (СН2, су-Нех), 38.82 (2С, t-Bu), 113.20 (2С4а), 122.27 (4СН, Ar), 149.62 (2С, Ar), 166.08 (2С4), 166.65, 173.21 (2С2)
HRMS (ESI+, m/z): вычислено для C30H38N4O2, [М+Н]: 487.3068, найдено: 487.3066; для C30H38N4O2, [M+Na]: 509.2887, найдено: 509.2886.
Пример 10. 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-этил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин) (1d).
Выход: 47% (9 мг); белые кристаллы; Rƒ=0.26 (ПЭ:ЭА:МеОН 3:1:0.1);
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18 т (6Н, 3J=3.8 Гц, 2СН3), 1.80-1.95 м (8Н, 4СН2), 2.67-2.76 м (8Н, 2СН2-су-Нех + 2CH2-Et), 2.82 т (4Н, 3J=5.7 Гц, 2СН2), 7.17 с (4Н, s, Ar).
13С (100 MHz, CDCl3) δ: 12.6 (2СН3, Et), 21.7 (2СН2, Et), 22.0 (2СН2, су-Нех), 22.3 (2СН2, су-Нех), 31.8 (2СН2, су-Нех), 32.0 (2СН2, су-Нех), 113.9 (2С4а), 122.2 (4СН, Ar), 149.6 (2С, Ar), 166.42 (2С4), 167.0 (2С8а), 168.3 (2С2).
HRMS (ESI+, m/z): вычислено для C26H30N4O2, [М+Н]: 431.2442, найдено: 431.2442; вычислено для C28H34N4O2, [M+Na]: 453.2261, найдено: 453.2250.
Пример 11. 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин) (1е).
Выход: 47% (11 мг); белые кристаллы; Rƒ=0.44 (ПЭ:ЭА:МеОН 3:1:0.1);
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15 д (12Н, 3J=6.9 Гц, 2СН3), 1.84-1.93 м (8Н, 4СН2), 2.75 т (4Н, 3J=5.8 Гц, 4СН2), 2.82 т (4Н, 3J=5.8 Гц, 2СН2), 2.84 квинт (2Н, 3J=13.7 Гц, 3J=6.8 Гц, СН, i-Pr), 7.17 с (4Н, Ar).
13С (100 MHz, CDCl3) δ: 21.6 (4СН2, i-Pr), 22.0 (2СН2, су-Нех), 22.4 (2СН2, су-Нех), 32.0 (2СН2, су-Нех), 32.0 (2СН2, су-Нех), 37.0 (2СН, i-Pr), 113.6 (2С4а), 122.2 (4СН, Ar), 149.6 (2С, Ar), 166.3 (2С4), 167.0 (2С8а), 171.5 (2С2).
HRMS (ESI+, m/z): вычислено для C28H34N4O2, [М+Н]: 459.2755, найдено: 459.2746; вычислено для C28H34N4O2, [M+Na]: 481.2574, найдено: 481.2567.
Метод оценки модулирующих АМРА-рецепторы свойств соединений, позволяющих им влиять на глутаматергическую медиаторную систему ЦНС.
Эксперименты по оценке действия заявляемых соединений (веществ) на АМРА рецепторы были проведены методом patch-clamp на свежеизолированных нейронах Пуркинье, выделенных из мозжечков крыс (12-15 дневных). Для выделения использовали модифицированный метод. Срезы мозжечка толщиной 400-600 мкм помещались в термостатируемую камеру объемом 10 мл. Раствор для выделения имел следующий состав (в мМ): NaCl 150.0, KCl 5.0, CaCl2 2.0, MgSO4×7H2O 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, рН 7.42. Срезы инкубировались в этом растворе в течение 60 минут, после чего этот раствор заменяли аналогичным раствором, содержащим проназу (2 мг/мл) и коллагеназу (1 мг/мл), и инкубировали в течение 70 минут. После отмывки первоначальным раствором в течение 20 минут срезы помещались в чашку Петри и разъединялись механическим способом при помощи пастеровской пипетки. Растворы непрерывно продувались 100% O2 при t° 34°С. Нейроны Пуркинье помещались в рабочую камеру объемом 0.6 мл. Рабочий раствор имел состав (в мМ): NaCl 150.0, KCl 5.0, CaCl2 2.6, MgSO4×7H2O 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, рН 7.36.
Трансмембранные токи вызывались активацией АМРА рецепторов аппликацией растворов агониста этих рецепторов - каиновой кислоты (КК) методом быстрой суперфузии. Каиновая кислота является агонистом АМРА рецепторов и используется для изучения свойств АМРА рецепторов, поскольку сама АМРА вызывает слишком сильную десенситизацию рецепторов и в таких экспериментах не используется. Регистрация токов была осуществлена при помощи боросиликатных микроэлектродов (сопротивление 1.5-2.5 мОм) заполненных следующим составом (в мМ): KCl 100.0, EGTA 11.0, CaCl2 1.0, MgCl2 1.0, HEPES 10.0, ATP 5.0, рН 7.2.
Для регистрации использовали прибор ЕРС-9 (HEKA, Germany). Запись токов осуществлялась на жесткий диск ПК Pentium-4 при помощи программы Pulse, также закупленной в фирме НЕКА. Обработка результатов осуществлялась при помощи программы Pulsefit (HEKA).
Аппликация КК вызывает в нейронах Пуркинье трансмембранные входящие токи. Добавление в перфузируемый раствор соединений формулы 1 вызывает изменение амплитуды токов. Это изменение зависит от соединения, от его концентрации, от времени, прошедшего после начала аппликации вещества.
Пример 9. Соединение 1а в дозе 0.00001 мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 5-13%, в дозе 0.0001 мкМ - на 35-45%, в дозе 0.001 мкМ - на 70-80%), в дозе 0.01 мкМ - на 15-20%, а в дозе 0.1 мкМ - блокаду на 15-20%. Отмывка в течение 4-6 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 10. Соединение 1b в дозе 0.001 мкМ вызывает блокаду каинат-вызванных токов на 2-9%, в дозе 1 мкМ - блокаду на 1-10%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 11. Соединение 1с в дозе 0.001 мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 15-20%, в дозе 0.01 мкМ - увеличение на 22-27%, в дозе 0.1 мкМ - на 30-35%, а в дозе 1 мкМ - увеличение на 40-50%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Полученные результаты представлены в таблице 2.
Figure 00000010
Как видно из представленной таблицы, соединения общей формулы 1 обладают свойствами модулировать токи, вызываемые активацией АМРА рецепторов.
Как это обычно принято в медицине, соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде композиций, составляющих соответственно следующий аспект изобретения.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее "активное соединение"), составляющее обычно от 1 до 30 вес. %, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Композиции согласно изобретению в форме таблеток содержат от 1 до 30% активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток применяются: а) разбавители: свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный; б) связующие вещества: алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; в) разрыхлители: декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин.
Пример 12.
100 мг таблетки, содержащие по 1 мг соединения 1а
Соединение 1a 1 мг
Лактоза 54.0 мг
Альгиновая кислота 20.0 мг
Лимонная кислота 5.0 мг
Трагакант 20.0 мг
Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами.
Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой, как порошок или гранулы, в количестве 10 г (количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (540 г), в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и вкусовая добавка и консервант - лимонная кислота (50 г).
Для желатиновых капсул используются дополнительно красители и стабилизаторы. В качестве красителей используются: тартразин, индиго; в качестве стабилизаторов могут быть представлены: натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые капсулы содержат от 0.5 до 20% активного ингредиента.
Пример 13.
500 мг капсулы, содержащие по 2.5 мг соединения 1а
Соединение 1а 2.5 мг
Глицерин 100.0 мг
Сахарный сироп 337.5 мг
Мятное масло 40.0 мг
Натрия бензоат 10.0 мг
Аскорбиновая кислота 5.0 мг
Тартразин 5.0 мг
25 г активного вещества (соединения 1а) (количество, необходимое для приготовления 10000 капсул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с глицерином (1000 г) и сахарным сиропом (3375 г). После перемешивания в смесь добавляют мятное масло (400 г), бензоат натрия (100 г), аскорбиновую кислоту (50 г) и тартразин (50 г). Желатиновые капсулы приготовляют капельным методом. Этот метод позволяет осуществлять одновременное капельное дозирование раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы (900 г желатина) в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуются бесшовные шарообразные желатиновые капсулы, заполненные лекарственной смесью, полностью готовые к употреблению, содержащие 2.5 мг активного вещества.
Инъекционные формы композиции предпочтительно представляют собой изотонические растворы или суспензии. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать добавки, такие как консерванты: натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена; стабилизаторы: абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин; соли, регулирующие осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
Пример 14.
2 мл ампулы, содержащие по 2 мг соединения 1а
Соединение 1а 2.0 мг
Натрия хлорид 0.9% раствор 1.6 мл
Бензойная кислота 10.0 мг
Метилцеллюлоза 10.0 мг
Мятное масло 0.4 мл
Для приготовления инъекционных форм активное соединение 1а (2 г; количество, необходимое для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с мятным маслом (400 мл), затем добавляют метилцеллюлозу (10 г), смешивают с 0,9% раствором хлорида натрия (1600 мл) и добавляют бензойную кислоту (10 г). Полученный раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин.
Следующий аспект изобретения составляет способ воздействия на АМРА рецепторы введением эффективного количества соединения общей формулы 1.
Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 1 до 20 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 1 до 20 мг в день, предпочтительно, от 1 до 10 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 5 до 20 мг в день, предпочтительно, от 5 до 10 мг, а при внутривенных инъекциях - от 0.5 до 5.0 мг в день, предпочтительно, от 0.5 до 2.5 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.

Claims (17)

1. Производное пиримидина общей формулы (1)
Figure 00000011
,
где R1, R2 выбраны из группы, включающей алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода.
2. Способ получения производного пиримидина по п. 1, характеризующийся тем, что проводят трехстадийный синтез, включающий две последовательные реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена, сначала в 2-алкил- или 2-циклоалкил-4-фтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин 1-оксиде (2)
Figure 00000012
на нуклеофил с образованием 4-[(2-алкил/циклоалкил-1-оксидо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)окси] фенола (3)
Figure 00000013
Figure 00000014
,
а затем с соединением (4) с образованием 4,4'-[1,4-фениленбис(окси)]бис(2-алкил/циклоалкил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин)-1,1'-диоксида (5), при этом в качестве основания используют гидрид натрия, на третьей стадии проводят восстановление бис-гетероцикла (5)
Figure 00000015
в производное пиримидина (1) под действием трихлорида фосфора (III).
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что для проведения реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена на нуклеофил с образованием продукта монозамещения (3) компоненты берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль соединения (2) не менее 1 моля гидрохинона, с образованием продукта дизамещения (5) компоненты берут в мольном соотношении из расчета на 1 моль соединения (3) не менее 1 моля соединения (4)
Figure 00000014
.
4. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что гидрид натрия для реакции ароматического нуклеофильного замещения берут в соотношении не менее 1 моля из расчета на 1 моль соединения (2) или (3).
5. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что для восстановления бис-гетероцикла (5) в конечный продукт (1) используют не менее 2 молей трихлорида фосфора (III) из расчета на 1 моль соединения (5).
6. Применение производного пиримидина по п. 1 в качестве модулятора глутаматного ионотропного рецептора АМРА-типа.
7. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, опосредованных активностью глутаматного ионотропного рецептора АМРА-типа, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемые добавки.
8. Способ лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, опосредованных активностью глутаматного ионотропного рецептора АМРА-типа, включающий введение фармацевтической композиции по п. 7 в терапевтически эффективном количестве.
RU2019108993A 2019-03-28 2019-03-28 Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа RU2702751C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019108993A RU2702751C1 (ru) 2019-03-28 2019-03-28 Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019108993A RU2702751C1 (ru) 2019-03-28 2019-03-28 Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2702751C1 true RU2702751C1 (ru) 2019-10-11

Family

ID=68280037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019108993A RU2702751C1 (ru) 2019-03-28 2019-03-28 Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2702751C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2800550C1 (ru) * 2022-12-27 2023-07-24 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Блокатор ионотропных глутаматных рецепторов

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0159295A2 (de) * 1984-04-18 1985-10-23 Ciba-Geigy Ag Chromogene Bis-Chinazolinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Farbbildner in druckempfindlichen oder wärmeempfindlichen Aufzeichnungsmaterialien
RU2508106C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0159295A2 (de) * 1984-04-18 1985-10-23 Ciba-Geigy Ag Chromogene Bis-Chinazolinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Farbbildner in druckempfindlichen oder wärmeempfindlichen Aufzeichnungsmaterialien
RU2508106C2 (ru) * 2007-08-01 2014-02-27 Сергей Олегович Бачурин Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Sedenkova Kseniya N.,et al., A facile metal-free approach to N,N '-bis(1-oxidopyrimidin-4-yl)diamines with promising biological activity, MENDELEEV COMMUNICATIONS, 2018, 28(6), p.592-p594, см., DOI: 10.1016/j.mencom.2018.11.009. *
Sedenkova Kseniya N.,et al., A facile metal-free approach to N,N '-bis(1-oxidopyrimidin-4-yl)diamines with promising biological activity, MENDELEEV COMMUNICATIONS, 2018, 28(6), p.592-p594, см.реферат, DOI: 10.1016/j.mencom.2018.11.009. Sedenkova Kseniya N.,et al., The first AMPA receptor negative modulators based on the tetrahydroquinazoline scaffold, 2018, 28(4), 423-425, см.реферат, DOI: 10.1016/j.mencom.2018.07.028. *
Sedenkova Kseniya N.,et al., The first AMPA receptor negative modulators based on the tetrahydroquinazoline scaffold, 2018, 28(4), 423-425, см., DOI: 10.1016/j.mencom.2018.07.028. RU 2508106 C2, 27.02.2014, см. формулу изобретения, . EP 0159295 A2, 23.02.1985, см. страницу 1, формула (1), страницы 6, 7 описания, таблицу на страницах 21, 22. *
см. страницу 1, формула (1), страницы 6, 7 описания, таблицу на страницах 21, 22. *
см. формулу изобретения, реферат. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2800550C1 (ru) * 2022-12-27 2023-07-24 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Блокатор ионотропных глутаматных рецепторов

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2333211C1 (ru) N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения
CN103827083A (zh) N1-环胺-n5-取代苯基双胍衍生物及其制备方法和含有该衍生物的药物组合物
KR20130029380A (ko) 메킬리아 락톤 유도체, 그 약제학적 조성물 및 그 제조방법과 용도
Bhalgat et al. Synthesis and pharmacological screening of some novel anti-hypertensive agents possessing 5-benzylidene-2-(phenylimino)-thiazolidin-4-one ring
JP2022506802A (ja) 大環状チロシンキナーゼ阻害剤及びその用途
AU2021105895A4 (en) Lycoline B-aryl acrylate derivatives, preparation method and application thereof
RU2252936C2 (ru) S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
RU2702751C1 (ru) Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа
DK2610257T3 (en) DI-IMIDED DERIVATIVE OF BERBAMINE AND METHOD FOR PREPARING AND USING THEREOF
CN114478561B (zh) 一种依帕司他石蒜碱偶联物及其制备方法和用途
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
CN113024422B (zh) 丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用
CN111233820B (zh) 含有冠醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物
RU2810080C1 (ru) Трициклические производные биспидина, способ их получения и применения
WO2022125614A1 (en) Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp
CN114907354A (zh) 一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途
KR20130018623A (ko) Ｎ1-고리아민-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
CN113912594A (zh) 硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途
CA3186880A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for porphyria
CN107652275B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US20220160747A1 (en) Pharmaceutical composition comprising novel azolopyrimidine heterocyclic compound as active ingredient
CN113387909A (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
RU2753480C1 (ru) 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека
NL8501776A (nl) Geneesmiddelprecursors, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
CN101230015A (zh) 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性