RU2753480C1 - 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека - Google Patents

2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека Download PDF

Info

Publication number
RU2753480C1
RU2753480C1 RU2020130076A RU2020130076A RU2753480C1 RU 2753480 C1 RU2753480 C1 RU 2753480C1 RU 2020130076 A RU2020130076 A RU 2020130076A RU 2020130076 A RU2020130076 A RU 2020130076A RU 2753480 C1 RU2753480 C1 RU 2753480C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
dihydro
dimethyl
amino
oxobutylidene
Prior art date
Application number
RU2020130076A
Other languages
English (en)
Inventor
Назим Мусабекович Игидов
Сергей Васильевич Бойчук
Светлана Сергеевна Зыкова
Айгуль Рафиковна Галембикова
Аида Маратовна Аухадиева
Фирюза Фанисовна Бикиниева
Ильмира Ильязовна Нургатина
Ксения Леонидовна Ганькова
Максим Вадимович Шустов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority to RU2020130076A priority Critical patent/RU2753480C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2753480C1 publication Critical patent/RU2753480C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Abstract

Изобретение относится к области медицины, конкретно к 2-амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамиду формулы I, который проявляет цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека и может найти применение для лечения онкологических заболеваний. 2 ил., 1 табл.

Description

Заявляемое соединение относится к области медицины, производным 2-аминопиррола, а именно к новому биологически активному 2-амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамиду I, имеющему формулу:
Figure 00000001
,
который может найти применение в медицине в качестве лекарственного противоопухолевого препарата.
Задачей изобретения является получение 2-амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамида (2-АБФПК), который может быть использован в медицине в качестве действующего вещества лекарственного препарата для лечения опухолевых заболеваний.
Ближайшим структурным аналогом к заявленному соединению являются соединения общей формулы II, проявляющие противоопухолевую, антиоксидантную активность и описаны в патенте:
Figure 00000002
2-Амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксо-бутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе: патент на изобретение РФ №2605091 по заявке 2015117807: МПК C07D 417/12, А61К 31/427, А61Р 35/00 / С.С. Зыкова, С.В. Бойчук, Н.М. Игидов, Т.Ф. Одегова, А.В. Захматов, А.Р. Галембикова, Б.Р. Рамазанов. - Заявл. 12.05.2015.
В качестве прототипа биологической активности нами взят противоопухолевый препарат - паклитаксел [Патент №2059631, МПК C07D 305/14, А61К 31/195. Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью: №91 5010248: заявл. 29.11.1991: опубл. 10.05.1996 / Валентино Дж. Стелла, Абрахам Е. Мэтью].
Figure 00000003
LD50 паклитаксела в тесте острой токсичности составляет 48 мг/кг.
Заявляемое соединение 2-АБФПК в тесте острой токсичности на мышах при внутрибрюшинном введении в виде суспензии в 2% крахмальной слизи имеет токсичность более 1000 мг/кг [Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных, М.: Медицина, 1998, 263 с.]
Целью предлагаемого изобретения является биологическая активность не описанного 2-амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамида (I, 2-АБФПК) проявляющего цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека. Поставленная цель достигается получением 2-амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамида (I) взаимодействием 4-(4-бромфениламино)-2-трет-бутил-5-оксо-2,5-дигидрофуран-2-илацетата (II) с цианоацетамидом в присутствии триэтиламина в среде толуола по схеме:
Figure 00000004
Методика получения 2-амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамида. 1.84 г (0.005 моль) 2-трет-бутил-4-(4-бромфениламино)-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (I) и 0.42 г (0.005 моль) цианоацетамида растворяли при нагревании в 90 мл толуола, добавляли 0.5 г (0.005 моль) триэтиламина, кипятили в течение 20 минут. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Получали 1.04 г (62%) кристаллического вещества (I) с Тпл 209-210°С. C13H9BrN3O3. ИК-спектр, ν/см-1, вазелиновое масло: 3414 (NH), 3309 (NH), 1689 (С=O), 1673 (С=O), 1621 (C=N, С=С). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.09 с (9Н, (t-Bu), 5.61 с (1Н, СН), 6.87 уш. с (1Н, NH), 7.34 уш. с (1Н, NH), 7.40 д (2Наром, J 8.6 Гц), 7.79 д (2Наром, J 8.4 Гц), 8.18 уш. c (1H, NH), 8.51 уш. с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 26.12, 44.12, 88.59, 110.08, 122.64, 128.08, 128.78, 131.05, 131.81, 133.29, 140.64, 165.07, 166.24, 176.02, 207.75.
Заявляемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, уксусной кислоте, при нагревании - в этиловом спирте, устойчивое при хранении. Далее проводили контроль степени чистоты соединения при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ). Степень чистоты составила более 98%.
Сравнение цитотоксической активности паклитаксела и 2-АБФПК было проведено по общепринятой методике: были приготовлены маточные растворы в ДМСО. Маточный раствор прототипа готовили следующим образом: 1 мг паклитаксела (Sigma-algrich T7191) в 1,17 мл ДМСО (Хеликон, Am-O231-0.1) с конечной концентрацией 1 мМ. 2-АБФПК растворяли также в ДМСО, маточный раствор готовили растворением 0,013 г 2-АБФПК в 1,25 мл ДМСО с конечной концентрацией 5 мМ и 10 мМ.
Паклитаксел и 2-АБФПК добавляли к культурам опухолевых клеток клеточных линий лейомиосаркомы (SK-LMS-1), рабдомиосаркомы (RD), фибросаркомы (НТ1080), остеосаркомы (U2OS), рака молочной железы (НСС1806), а также гастроинтестинальных опухолей (GIST).
Изобретение подтверждается следующими графическими материалами, на которых представлено:
На фиг. 1 - результаты световой микроскопии клеток гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST - T1-R) под действием 2-АБФПК и паклитаксела (положительный контроль) в течение 24 часов культивирования.
На фиг. 2 - уровень экспрессии расщепленной формы ПАРП в клетках ГИСО под действием 2-АБФПК, паклитаксела и винбластина.
При изучении морфологических изменений опухолевых клеток человека под действием 2-АБФПК было обнаружено изменение их формы. Опухолевые клетки приобретали округлую форму, что соответствует их селективному накоплению в митозе. Аналогичные изменения наблюдались при инкубации опухолевых клеток с прототипом паклитакселом (Фигура 1), относящихся к группе препаратов - "митотических ядов", вызывающих необратимую полимеризацию тубулина, остановку деления клеток в М-фазе клеточного цикла и последующий запуск апоптоза вследствие незавершенности процессов деления.
Методом колориметрического MTS-теста была выявлена половинная ингибирующая доза (IC50) для 2-АБФПК в отношении разных опухолевых клеточных линий и нетрансформированных фибробластов человека (Табл. 1). Важно отметить, что цитотоксичность данного соединения была существенно выше в отношении большинства исследованных опухолевых клеточных линий (за исключением остео- и фибросаркомы) по сравнению с нетрансформированными клетками, что может свидетельствовать о потенциально высоком "терапевтическом окне" у исследуемого соединения. Важно также отметить, что соединение было также эффективным в отношении опухолевых клеток человека, резистентных к прототипу - паклитакселу, а также препаратам сравнения - иматинибу мезилату (см. Таблицу 1).
Figure 00000005
Для дальнейшего исследования механизмов цитотоксической активности соединения АБФПК была исследована их способность индуцировать клеточную гибель по механизму апоптоза. С этой целью был проанализирован уровень экспрессии расщепленной формы поли-АДФ-рибоза-полимеразы (ПАРП), являющийся традиционным маркером программированной клеточной гибели. Для клеток ГИСО был показан дозозависимый про-апоптотический эффект соединения 2-АБФПК, аналогичный эффекту паклитаксела и превышающий таковой у винбластина. Уровень экспрессии расщепленной формы ПАРП в клетках ГИСО под действием 2-АБФПК, паклитаксела и винбластина представлен на Фигуре 2. Уровень экспрессии белка актина иллюстрирует равную белковую нагрузку в исследуемых образцах. Аналогичные данные были получены на других клеточных линиях ГИСО, сарком и рака молочной железы.
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что 2-АБФПК оказывает цитотоксический эффект в отношении широкого спектра опухолевых клеток человека, индуцируя их гибель по механизму апоптоза.

Claims (3)

  1. 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид формулы I
  2. Figure 00000006
    ,
  3. проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека.
RU2020130076A 2020-09-14 2020-09-14 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека RU2753480C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020130076A RU2753480C1 (ru) 2020-09-14 2020-09-14 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020130076A RU2753480C1 (ru) 2020-09-14 2020-09-14 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2753480C1 true RU2753480C1 (ru) 2021-08-17

Family

ID=77349410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020130076A RU2753480C1 (ru) 2020-09-14 2020-09-14 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2753480C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2777209C1 (ru) * 2021-08-16 2022-08-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 2-амино-1-бензамидо-5-[2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден]-4-оксо-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамид и 2-амино-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-1-[2-(фениламино)бензамидо]-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамид, ингибирующие процесс полимеризации тубулина и обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностями в отношении эпителиальных опухолей человека

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2605091C2 (ru) * 2015-05-12 2016-12-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития" 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2605091C2 (ru) * 2015-05-12 2016-12-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития" 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
N. M. IGIDOVET ET AL. Chemistry of Iminofurans: XIII. Recyclization of 4-Arylamino-2-tert-butyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl acetates with Ethyl Cyanoacetate, RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2016, Vol. 52, No. 7, pp. 974-977. *
N. M. IGIDOVET ET AL. Chemistry of Iminofurans: XIII. Recyclization of 4-Arylamino-2-tert-butyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl acetates with Ethyl Cyanoacetate, RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2016, Vol. 52, No. 7, pp. 974-977. S. S. KHARITONOVA ET AL. Chemistry of Iminofurans: VIII. Recyclization of 5-Aryl-3-arylimino-3H-furan-2-ones Effected by Cyanoacetic Acid Derivatives, RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2013, Vol. 49, No. 2, pp. 243−252. *
S. S. KHARITONOVA ET AL. Chemistry of Iminofurans: VIII. Recyclization of 5-Aryl-3-arylimino-3H-furan-2-ones Effected by Cyanoacetic Acid Derivatives, RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2013, Vol. 49, No. 2, pp. 243−252. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2777209C1 (ru) * 2021-08-16 2022-08-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 2-амино-1-бензамидо-5-[2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден]-4-оксо-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамид и 2-амино-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-1-[2-(фениламино)бензамидо]-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамид, ингибирующие процесс полимеризации тубулина и обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностями в отношении эпителиальных опухолей человека

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10562864B2 (en) Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use
Nava-Zuazo et al. Design, synthesis, and in vitro antiprotozoal, antimycobacterial activities of N-{2-[(7-chloroquinolin-4-yl) amino] ethyl} ureas
US20200038350A1 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
CA2692922C (en) Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof
JP7320823B2 (ja) プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用
DE10239042A1 (de) Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN108125944A (zh) 一种紫杉醇和cdks激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物
Li et al. Discovery of novel β-carboline/acylhydrazone hybrids as potent antitumor agents and overcome drug resistance
US6720331B2 (en) 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline and 3,4-dihydro-β-carboline and analogs as antitumor agents
RU2753480C1 (ru) 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека
WO2007041341A2 (en) Identification of anti-cancer compounds and compounds for treating huntington's disease and methods of treatment thereof
Shanmugam et al. Synthesis, characterization, and antiproliferative and apoptosis inducing effects of novel s-triazine derivatives
RU2605091C2 (ru) 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2607920C2 (ru) Этиловые эфиры 2-амино-1-бензоиламино-4-оксо-5-(2-оксо-2-арил-этилиден)-4,5-дигидро-1h-пирролидин-3-карбоновых кислот, проявляющие противоопухолевую активность, и способ их получения
Slaihim et al. Antitumor activity and synthesis of new derivatives with fused ring system of 1, 2, 4-triazole scaffold and their characterization
RU2753479C1 (ru) 2-Амино-1-бензамидо-5-[2-(нафталин-1-ил)-2-оксоэтилиден]-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, обладающий цитотоксическими и проапоптогенными свойствами в отношении клеток солидных опухолей человека, в том числе резистентных к химиопрепаратам
Lunkad et al. Synthesis and screening anthelmintic activity of some thiazole derivatives
CA3190787A1 (en) Synthesis of novel imipridone derivatives and their evaluation for their anticancer activity
US20210179615A1 (en) Niclosamide analogues and therapeutic use thereof
Brown et al. The discovery of N-cyclopropyl-4-methyl-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl] benzamide (AZD6703), a clinical p38α MAP kinase inhibitor for the treatment of inflammatory diseases
RU2765545C1 (ru) 2-Амино-1-бензамидо-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, вызывающий нарушения фаз клеточного цикла и проявляющий цитотоксическую активность в отношении сарком мягких тканей и гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО)
CN101230015B (zh) 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性
WO1999032115A1 (en) Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof
KR20080034130A (ko) 항종양 화합물
Rajyalakshmi et al. Synthesis and biological activities of some novel 2-amino-(5 or 7-substituted-2-oxoindolin-3-ylidene) benzoxazole-5-carbohydrazide derivatives