RU2605091C2 - 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2605091C2
RU2605091C2 RU2015117807/04A RU2015117807A RU2605091C2 RU 2605091 C2 RU2605091 C2 RU 2605091C2 RU 2015117807/04 A RU2015117807/04 A RU 2015117807/04A RU 2015117807 A RU2015117807 A RU 2015117807A RU 2605091 C2 RU2605091 C2 RU 2605091C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
dihydro
thiazol
amino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2015117807/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015117807A (ru
Inventor
Светлана Сергеевна Зыкова
Сергей Васильевич Бойчук
Назим Мусабекович Игидов
Татьяна Федоровна Одегова
Антон Викторович Захматов
Айгуль Рафиковна Галембикова
Булат Рашитович Рамазанов
Original Assignee
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития"
Общество с ограниченной ответственностью "Гидровен"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития", Общество с ограниченной ответственностью "Гидровен" filed Critical Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития"
Priority to RU2015117807/04A priority Critical patent/RU2605091C2/ru
Publication of RU2015117807A publication Critical patent/RU2015117807A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605091C2 publication Critical patent/RU2605091C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где R представляет собой C6-C10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли. Соединения общей формулы I получают путем взаимодействия 4-R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида в присутствии триэтиламина. Исходные реагенты 4R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетат (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамид берут в эквимольном количестве. Триэтиламин берут в количестве от эквимольного до двухкратного избытка по отношению к 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамиду и 4R-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетату. Взаимодействие осуществляют в среде бензола. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой и антирадикальной активностью, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, имеющее общую формулу I или его фармацевтически приемлемые соли в фармацевтически активном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель. Соединения формулы I предназначены для получения лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний. Технический результат - 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил., 5 пр.
Figure 00000012

Description

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения или предупреждения роста опухолевых клеток.
Заявлены соединения формулы (I), имеющие структуру, родственную определенным природным и синтетическим аминопирролам, а также способ получения упомянутых соединений и фармацевтическая композиция на их основе.
В настоящее время имеются единичные исследования по изучению противоопухолевой активности у прототипов - 4-пивалоилзамещенных-2-пирролонов (Зыкова С.С., Козьминых В.О., Игидов Н.М. 2002. Синтез и фармакологическая активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов. Хим-фарм. журнал. 36(4): 23-26).
Известны ближайшие структурные аналоги заявляемых соединений, получаемые взаимодействием 5-арил-3-арилимино-3H-фуран-2-онов с этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии триэтиламина, но их биологическая активность не изучалась [Харитонова С.С., Игидов Н.М., Захматов А.В., Рубцов А.Е. Химия иминофуранов VIII. Рециклизация 5-арил-3-арилимино-3H-фуран-2-онов под действием производных цианоуксусной кислоты // Журн. орган, химии. 2013. Т. 49. - Вып. 2. - С. 252-261].
Синтез ближайших структурных аналогов осуществляется по следующей схеме [Харитонова С.С., Игидов Н.М., Захматов А.В., Рубцов А.Е. Химия иминофуранов VIII*. Рециклизация 5-арил-3-арилимино-3Н- фуран-2-онов под действием производных цианоуксусной кислоты // Журн. орган, химии. 2013. Т. 49. - Вып. 2. - С. 252-261]:
Figure 00000001
Известны производные паклитаксела:
Figure 00000002
Известна фармацевтическая композиция (Таксол), обладающая противоопухолевой активностью, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель (Кремофор), отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит производное паклитаксела общей формулы I, указанной выше, в количестве 0,01-2500,0 мг (патент РФ №2059631, МПК C07D 305/14, A61K 31/195, опубл. 10.05.1996), ближайшие по технической сущности и принятые за прототипы.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения не описанных ранее {2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-N-(тиазол-5-ил)карбоксамидов (Ia, б), проявляющих противоопухолевую и антирадикальную активность и обладающих более низкой токсичностью, чем противоопухолевый лекарственный препарат - Таксол.
Задачей изобретения является обеспечение соединений, обладающих повышенной противоопухолевой и антирадикальной активностью, а также пониженной токсичностью.
Заявлено 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамиды общей формулы Ia, б
Figure 00000003
где R = 2-бромфенил(Ia); или 2,4-дихлорфенил (Iб), или его фармацевтические приемлемые соли, которые включают нетоксичные органические или неорганические соли, в частности гидрохлориды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, фосфаты, лактаты, ацетаты, цитраты, бензоаты, сукцинаты, тартраты и т.п. Предпочтительно, такие соли представляют собой гидрохлориды. Под термином "арил" подразумевается ароматическая моно- или полициклическая группа, предпочтительно моно- или бициклическая группа С6-С10, предпочтительно фенил или нафтил позволяют решить вышеуказанную задачу.
Также заявлен способ получения 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамидов общей формулы Ia, б
Figure 00000004
при котором 2-трет-бутил-4-(арил-амино)-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 0.42 г (0.0025 моль) 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида в количестве 0.90-092 г (0.0025 моль) растворяют при нагревании в 90 мл бензола, при дальнейшем добавлении 0.25-0.42 г (0.0025-0.005 моль) триэтиламина и кипячении в течение 20-25 минут, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из растворителя.
В качестве растворителя применяют бензол или этанол.
Отфильтрованный и перекристаллизованный осадок является получаемым соединением Ia или Iб.
Также заявлена фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой и антирадикальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и активный ингредиент, в которой новым является то, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение, имеющее общую формулу Ia или Iб.
Изобретение относится к производным пиррола, а именно к новым 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамидам формулы (Ia, б):
Figure 00000005
Заявляемые соединения Ia, б представляют собой слегка желтоватого цвета кристаллические вещества, растворимые в диметилсульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде, трудно растворимые в бензоле, толуоле, не растворимые в гексане и в воде.
Соединения Ia и Iб проявляют выраженную антиоксидантную и противоопухолевую активность, превосходя препарат сравнения тролокс (антиоксидант) и Таксол (противоопухолевое средство) при более низкой токсичности и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.
Поставленная задача достигается взаимодействием 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов (III) с 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамидом в присутствии триэтиламина в среде бензола по схеме:
Figure 00000006
Синтез соединений-предшественников 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов (III) описан ранее [Тюнева А.В., Игидов Н.М., Корягина Н.Н., Бородин А.Ю., Захматов А.В., Макаров А.С., Токсарова Ю.С., Рубцов А.Е. Химия иминофуранов. VII. Внутримолекулярная циклизация 2-N-арилзамещенных производных 4-арил-4-оксобут-2-еновых и 2-амино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот // Журн. орган, химии. 2011. Т. 46. Вып. 2. с. 258-264].
Техническим результатом является наличие противоопухолевой и антирадикальной активности соединений, а также наличие низкой токсичности.
Технический результат достигается обеспечением соединения общей формулы I:
Figure 00000007
где R представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли.
R представляет собой фенил или нафтил.
Фенил замещен одним или более атомами галогена.
Фенил замещен одним или двумя атомами брома.
Фенил замещен одним или двумя атомами хлора.
Технический результат также достигается способом получения соединения общей формулы I:
Figure 00000008
где R представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтически приемлемые соли, который включает взаимодействие 4-R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида в присутствии триэтиламина, согласно следующей схеме:
Figure 00000009
4R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетат (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамид берут в эквимольном количестве.
Триэтиламин берут в количестве от эквимольного до двухкратного избытка по отношению к 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамиду и 4R-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетату.
Взаимодействие осуществляют в среде бензола.
Образовавшийся продукт соединения формулы (1) выпадает в виде осадка.
Осадок перекристаллизовывают.
Технический результат также достигается обеспечением фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой и антирадикальной активностью, содержащей фармацевтически приемлемый наполнитель и активный ингредиент в фармацевтически активном количестве, причем в качестве активного ингредиента содержит соединение, имеющее общую формулу I, или его фармацевтически приемлемые соли.
Технический результат также достигается применением соединения для получения лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний.
Противоопухолевая активность соединений представлена на фигурах 1 и 2.
На фиг. 1 представлен график, на котором показана противоопухолевая активность соединений Ia, Iб и препаратов сравнения - паклитаксела и этопозида - по отношению к клеткам остеосаркомы человека U2 OS (48 часов инкубации с препаратами), где по оси ординат - количество жизнеспособных клеток (в %) от контроля "К", по оси абсцисс - концентрация исследуемых соединений и препаратов сравнения паклитаксела и этопозида (в мкМ).
На фиг. 2 показано дозозависимое накопление клеток в М-фазе клеточного цикла (увеличение клеток округлой формы) после 24-часовой инкубации нормальных (фибробласты BJ) и опухолевых клеточных линий (HeLa и U2 OS) с соединением Ia.
Примеры предпочтительного осуществления изобретения.
Пример 1. Получение заявляемого соединения (Ia):
0.92 г (0.0025 моль) 2-трет-бутил-4-(2-бромфениламино)-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 0.42 г (0.0025 моль) 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида растворяли при нагревании в 90 мл бензола, добавляли 0.25 г (0.0025 моль) триэтиламина, кипятили в течение 20 минут. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из бензола. Получали 0.66 г (64%) кристаллического вещества (II) с Тпл 173-174°С. C20H19BrN4O3S. ИК-спектр, ν/см-1, вазелиновое масло: 3305 (NH), 1660 (С=O), 1623, 1543 (С=O, С=С). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.89 с (9Н, (СН3)3С), 1.10 с (9Н, (СН3)3С), 5.53 с (1Н, СН), 6.55 с (1Н, СН), 7.20-7.91 м (6Н, C6H4, C3H2NS), 8.49 с (1Н, NH), 8.79c (1H, NH), 11.33 c (1H, NH).
Пример 2. Получение заявляемого соединения (Iб):
0.90 г (0.0025 моль) 2-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфениламино)-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 0.42 г (0.0025 моль) 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида растворяли при нагревании в 90 мл бензола, добавляли 0.42 г (0.005 моль) триэтиламина, кипятили в течение 25 минут. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Подбор растворителя осуществляют эмпирическим путем.
Получали 0.90 г (75%) кристаллического вещества (Iб) с Тпл 270-271°С. C20H18Cl2N4O3S. ИК-спектр, ν/см-1, вазелиновое масло: 3319 (NH), 1655 (С=O), 1621, 1536 (С=O, С=С). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.92 с (9Н, (СН3)3С), 1.09 с (9Н, (СН3)3С), 5.67 с (1Н, СН), 6.47 с (1Н, СН), 7.07-7.85 м (5Н, С6Н3, C3H2NS), 8.44 уш. с (1Н, NH), 8.69 уш. с (1Н, NH), 11.18 уш. с (1Н, NH).
Полученные соединения (Ia, б) представляют собой слегка желтоватого цвета кристаллические вещества, растворимые в ДМСО, диметилформамиде, трудно растворимые в бензоле, толуоле, не растворимые в гексане и в воде.
Пример 3. Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г. Описываемые соединения Ia и Iб и препарат сравнения (Таксол) вводили в брюшную полость в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р<0,05 (таблица 1).
Figure 00000010
Пример 4. Соединения Ia и Iб исследовали на наличие антирадикальной активности.
Для определения антирадикальной активности использовали реакцию со стабильным свободным радикалом дифенилпикрилгидразилом (ДФПГ) (производство Sigma-Aldrich). Концентрация ДФПГ в 95% этаноле составила 6,5×10-5 М. В качестве эталона сравнения использовался тролокс (выпускается фирмой Sigma-Aldrich под названием Trolox).
Реакционная смесь, которая состоит из 3 мл 0,3 мМ раствора ДФПГ, 1 мл буферного раствора ТРИС-HCl с pH=7,4 и 1×10-5 М соединения по изобретению или тролокса, растворенных в ДМСО, инкубируется при стандартных температурных условиях (Т=298К) в течение 30 минут. Затем при длине волны 517 нм в кюветах с толщиной слоя 0,5 см определяют оптическую плотность реакционной смеси на фотоэлектроколориметре КФК-3-01. Ингибирующий эффект представляет собой убыль радикалов ДФПГ (Q), которую рассчитывают по формуле:
Q=100(D0-Dx)/D0
где D0 - оптическая плотность контрольного раствора ДФПГ, Dx - оптическая плотность раствора ДФПГ в присутствии исследуемого вещества, либо раствора эталона сравнения. Полученные измерения обрабатывали по стандартной методике с использованием критерия Стьюдента (доверительная вероятность составляла 0,95). Каждый результат (таблица 2) представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего.
Figure 00000011
Антирадикальная активность 2-амино-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамида (Iб) превышает способность к связыванию радикалов у тролокса.
Пример 5. Противоопухолевая активность соединений Ia и Iб.
Противоопухолевая активность соединений Ia, Iб и препаратов сравнения - паклитаксела и этопозида по отношению к клеткам остеосаркомы человека U2 OS (48 часов инкубации с препаратами) показана на графике на фиг. 1, где по оси ординат - количество жизнеспособных клеток (в %) от контроля "К", по оси абсцисс - концентрация исследуемых соединений и препаратов сравнения Таксола и этопозида (в мкМ).
Одним из механизмов выявленного противоопухолевого эффекта у исследуемых соединений может являться нарушение в регуляции клеточного цикла опухолевых клеток, а именно блокада клеток в М-фазе клеточного цикла. В пользу этого свидетельствует значительное и дозозависимое накопление клеток округлой формы после их инкубации с вышеуказанными соединениями Ia и Iб. Обнаруженный нами эффект был значительно более выражен в опухолевых клетках: линии U2 OS (остеосаркома), HeLa S3 (аденокарцинома шейки матки), H1299 (немелкоклеточный рак легкого) по сравнению с нормальными клетками (например, фибробласты) (см. фиг. 2).
Таким образом, результаты свидетельствуют о том, что заявляемые соединения (Ia, б) проявляют выраженную дозозависимую противоопухолевую активность in vitro, являются малотоксичными по сравнению с прототипом Таксолом и ингибитором топоизомеразы II типа - этопозидом.
Таким образом, 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамиды проявляют более выраженное антирадикальное и противоопухолевого действие при пониженной токсичности, превосходя некоторые из препаратов сравнения по показателю активности. Следовательно, заявляемые соединения (Ia, б) и их аналоги могут найти применение в медицине в качестве антиоксидантных и противоопухолевых лекарственных средств.

Claims (17)

1. Соединение общей формулы I:
Figure 00000012

где R представляет собой C6-C10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где R представляет собой фенил или нафтил.
3. Соединение по п. 2, где фенил замещен одним или более атомами галогена.
4. Соединение по п. 3, где фенил замещен одним или двумя атомами брома.
5. Соединение по п. 3, где фенил замещен одним или двумя атомами хлора.
6. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединения формулы 1а или 1б:
Figure 00000013
7. Соединение по любому из пп. 1-6 в форме фармацевтически приемлемой соли.
8. Соединение по п. 7, где фармацевтическая соль представляет собой гидрохлорид, фосфат или ацетат.
9. Способ получения соединения общей формулы I:
Figure 00000014

где R представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие 4-R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида в присутствии триэтиламина, согласно следующей схеме:
Figure 00000015
10. Способ по п. 9, при котором 4R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетат (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамид берут в эквимольном количестве.
11. Способ по п. 9 или 10, где триэтиламин берут в количестве от эквимольного до двухкратного избытка по отношению к 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамиду и 4R-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетату.
12. Способ по п. 9 или 10, где взаимодействие осуществляют в среде бензола.
13. Способ по п. 12, в котором образовавшийся продукт соединения формулы I выпадает в виде осадка.
14. Способ по п. 12, в котором осадок перекристаллизовывают.
15. Способ по п. 14, при котором в качестве растворителя для перекристаллизации применяют бензол или этанол.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой и антирадикальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и активный ингредиент в фармацевтически активном количестве, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение, имеющее общую формулу I согласно любому из пп. 1-8, или его фармацевтически приемлемые соли.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-8 для получения лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний.
RU2015117807/04A 2015-05-12 2015-05-12 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2605091C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015117807/04A RU2605091C2 (ru) 2015-05-12 2015-05-12 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015117807/04A RU2605091C2 (ru) 2015-05-12 2015-05-12 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015117807A RU2015117807A (ru) 2016-12-10
RU2605091C2 true RU2605091C2 (ru) 2016-12-20

Family

ID=57759660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015117807/04A RU2605091C2 (ru) 2015-05-12 2015-05-12 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2605091C2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672917C2 (ru) * 2017-04-17 2018-11-21 федеральное казенное образовательное учреждение высшего образования Пермский институт Федеральной службы исполнения наказаний (ФКОУ ВО Пермский институт ФСИН России) Препарат для ветеринарного применения, обладающий антиоксидантной, антигипоксической активностями и стимулирующий обоняние
RU2753480C1 (ru) * 2020-09-14 2021-08-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека
RU2777209C1 (ru) * 2021-08-16 2022-08-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 2-амино-1-бензамидо-5-[2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден]-4-оксо-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамид и 2-амино-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-1-[2-(фениламино)бензамидо]-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамид, ингибирующие процесс полимеризации тубулина и обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностями в отношении эпителиальных опухолей человека

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2393156C2 (ru) * 2004-09-17 2010-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные гидантоины для лечения рака

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2393156C2 (ru) * 2004-09-17 2010-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные гидантоины для лечения рака

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ХАРИТОНОВА С.С., ИГИДОВ Н.М. и др.: "Химия иминофурано VIII*. Рециклизация 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов под действием производных цианоуксусной кислоты", ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2013, т.49, вып.2, стр.252-261. КОЗЬМИНЫХ В.О., ИГИДОВ Н.М. и др.: "Синтез и фармакологическая активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролов", *
ХАРИТОНОВА С.С., ИГИДОВ Н.М. и др.: "Химия иминофурано VIII*. Рециклизация 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов под действием производных цианоуксусной кислоты", ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2013, т.49, вып.2, стр.252-261. КОЗЬМИНЫХ В.О., ИГИДОВ Н.М. и др.: "Синтез и фармакологическая активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролов", ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2002, т.36, вып.4, стр.23-26. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672917C2 (ru) * 2017-04-17 2018-11-21 федеральное казенное образовательное учреждение высшего образования Пермский институт Федеральной службы исполнения наказаний (ФКОУ ВО Пермский институт ФСИН России) Препарат для ветеринарного применения, обладающий антиоксидантной, антигипоксической активностями и стимулирующий обоняние
RU2753480C1 (ru) * 2020-09-14 2021-08-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека
RU2777209C1 (ru) * 2021-08-16 2022-08-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 2-амино-1-бензамидо-5-[2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден]-4-оксо-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамид и 2-амино-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-1-[2-(фениламино)бензамидо]-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамид, ингибирующие процесс полимеризации тубулина и обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностями в отношении эпителиальных опухолей человека

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015117807A (ru) 2016-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106866571B (zh) 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
ES2289349T3 (es) Derivados de heteroaril-pirimidina como inhibidores de jak.
Joseph et al. Synthesis, in vitro anticancer and antioxidant activity of thiadiazole substituted thiazolidin-4-ones
ES2594378T3 (es) Derivados de la bencilidenoguanidina y uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades por mal plegamiento proteico
AU2016204867B2 (en) Novel compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition
JP2021176847A (ja) 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用
RU2748696C2 (ru) Пиридиновые соединения, содержащие семь атомов в кольце, способ их получения, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и их применение
JP5649652B2 (ja) 置換ヒドラジド類化合物及びその応用
EA020609B1 (ru) ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-2-ИЛФЕНИЛ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
CA2947134A1 (en) Compounds comprising 1,1&#39;,2,5&#39;-tetrahydrospiro[indole-3,2&#39;-pyrrole]-2,5&#39;-dione system as inhibitors p53-mdm2 protein-protein interaction
KR20160012984A (ko) 벤조푸라논과 인돌 또는 아자인돌 콘쥬게이트 및 그의 제조방법과 용도
RU2605091C2 (ru) 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
Wang et al. Based on 2-(difluoromethyl)-1-[4, 6-di (4-morpholinyl)-1, 3, 5-triazin-2-yl]-1H-benzimidazole (ZSTK474), design, synthesis and biological evaluation of novel PI3Kα selective inhibitors
WO2020028814A1 (en) Allosteric inhibitor of wee1 kinase
WO2019120237A1 (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2022005961A1 (en) Prpk inhibitors
RU2389724C1 (ru) 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2607920C2 (ru) Этиловые эфиры 2-амино-1-бензоиламино-4-оксо-5-(2-оксо-2-арил-этилиден)-4,5-дигидро-1h-пирролидин-3-карбоновых кислот, проявляющие противоопухолевую активность, и способ их получения
RU2503671C1 (ru) (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Rafea et al. Synthesis of New Ibuprofen Derivatives Containing (Oxothiazolidin-3-yl) Amino Moiety with Expected Biological Activity.
Kataev et al. Synthesis and Hypotensive Activity of Pyrimidine-2, 4-(1 H, 3 H)-Dione Derivatives Containing Thietane Rings with Sulfur in Various Oxidation States
RU2753480C1 (ru) 2-Амино-1-(4-бромфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамид, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека
CA3101143A1 (en) Salt form
JP2013505922A (ja) 新規アミノ酸誘導体、その製造法、及びｍｅｔファミリーによる発癌性シグナルの阻害剤としてのその治療的使用
WO2018187414A1 (en) Inhibitors of mtor-rictor interactions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180513