BR112020017341A2 - Derivados de triazina para o tratamento de doenças relacionadas a neurotrofinas - Google Patents

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Abstract

é fornecido neste documento um composto de fórmula (i), em que r1, r2, n, x, q, l, m, r3 e p são como definidos neste documento, compostos esses que são úteis no tratamento para tratar doenças que tem como característica sinalização deficiente de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos, tais como a doença de alzheimer e similar.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “DERIVADOS
DE TRIAZINA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS A NEUROTROFINAS” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] Esta invenção refere-se ao uso farmacêutico de certos compostos na medicina humana, a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos, bem como a compostos inovadores farmaceuticamente ativos. Em particular, a invenção refere-se ao uso desses compostos e composições em métodos para o tratamento e/ou prevenção de doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A listagem ou discussão de um documento claramente publicado anteriormente neste relatório descritivo não deve ser necessariamente interpretada como um reconhecimento de que o documento é parte do estado da técnica ou é de conhecimento geral comum.
[0003] O fator de crescimento nervoso (NGF), o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a neurotrofina-3 (NT-3) e a neurotrofina-4/5 pertencem à família das proteínas neurotrofinas. Esses hormônios atuam através de uma classe de receptor tirosina-quinases denominada receptor de tropomiosina quinase (Trk). A aglutinação do ligante a Trks inicia a dimerização do receptor e a autofosforilação do domínio quinase, que ativa a atividade quinase do receptor.
Isso resulta em fosforilação adicional do receptor em Tyr490, Tyr751 e Tyr785 de TrkA (ou seus resíduos equivalentes em outros receptores Trk). Essa fosforilação leva a sítios de aglutinação do adaptador que acoplam o receptor à proteína adaptadora 1 do SHC (SHC-1), à fosfoinositida 3-quinase (PI3K) e à fosfolipase Cγ1 (PLCγ1). O acoplamento de proteínas adaptadoras ao receptor inicia vários eventos celulares diferentes, levando a, por exemplo, crescimento de neurites e alongamento axonal. Esses receptores e suas vias de sinalização desempenham um papel central em muitos processos-chave no cérebro, por exemplo, neurogênese hipocampal, plasticidade sináptica e potenciação de longo prazo, um mecanismo proposto subjacente à formação da memória no nível da sinapse. A sinalização estimulada por NGF/TrkA e BDNF/TrkB também é necessária para a sobrevivência e morfogênese dos neurônios.
[0004] Além da ativação dos receptores Trk pela aglutinação clássica ao ligante, existem eventos independentes do ligante que podem regular a sinalização da neurotrofina.
[0005] O equilíbrio entre a atividade do receptor tirosina quinase e a atividade das tirosina fosfatases regula intricadamente os níveis do receptor fosforilado. Assim, proteínas tirosina fosfatases tais como PTP-1B ou outras fosfatases podem aumentar a sinalização da neurotrofina e regular a atividade temporal e espacial do receptor Trk bem como receptores tirosina-quinases.
[0006] Além disso, a adenosina e os agonistas da adenosina podem mediar a fosforilação dos receptores Trk, por meio de um mecanismo que requer o receptor de adenosina 2A (A2A). Esta fosforilação dos receptores Trk é independente da aglutinação ao ligante, sugerindo que a modulação da sinalização do receptor Trk pode ser realizada por vários mecanismos diferentes.
[0007] Outros membros-chave da família de fatores de crescimento são os fatores de crescimento de fibroblastos (FGF 1-23) e fatores de crescimento de insulina (IGF 1-2).
Os FGFs, através da aglutinação a seus receptores (FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4), desempenham um papel fundamental nos processos de proliferação e diferenciação de uma ampla variedade de células e tecidos e, portanto, estão envolvidos em processos tais como angiogênese, cicatrização de feridas,
desenvolvimento embrionário e várias vias de sinalização endócrina. O IGF, por outro lado, tem uma estrutura molecular semelhante à insulina e se aglutina a seu receptor IGF-1R mediando efeitos no crescimento na infância e continua a ter efeitos anabólicos em adultos. Esses dois fatores também foram implicados na patogênese de distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso central (CNS), tais como a doença de Alzheimer (Li JS et al., Med Hypotheses, abril de 2013, 80 (4), 341 a 344 e Gasparini et al., Trends Neurosci. agosto de 2003, 26 (8): 404 a 406).
[0008] A perda de sinapse e uma diminuição no volume hipocampal são assinaturas patológicas da doença de Alzheimer no cérebro e vários estudos sugerem que a perda de sinapse é o melhor indicador neuroanatômico de declínio cognitivo na doença. Os neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal (BFCN) são uma subpopulação de neurônios que parecem ser particularmente vulneráveis à patologia de AD. A atrofia disfuncional desses neurônios, que por sua vez resulta em perda severa de inervação cortical e hipocampal, pode ser a fonte do mau funcionamento do sistema colinérgico em AD (Bartus RT Exp Neurol 2000; 163: 495 a 529). Os graves déficits colinérgicos corticais da doença também incluem a perda da atividade da colina acetiltransferase (ChAT) e acetilcolinesterase (AChE). O sistema colinérgico do prosencéfalo basal é dependente de NGF e os neurônios do prosencéfalo basal colinérgico são o principal grupo celular que expressa o receptor para NGF, isto é, TrkA. Embora o papel do NGF na sobrevivência e função neuronal colinérgica esteja bem estabelecido, estudos também mostraram efeitos neuroprotetores/neurorestorativos mediados por esse sistema, por exemplo, que projeções colinérgicas axotomizadas em animais podem ser resgatadas pela ativação de TrkA (Lucidi- Phillipi CA, Neuron., 1996, 16 (3): 653 a 663).
[0009] Uma mudança morfológica precoce no cérebro de pacientes com AD é um volume diminuído do hipocampo. A sinalização estimulada por BDNF/TrkB já demonstrou ser necessária para a sobrevivência e morfogênese de neurônios especialmente do hipocampo. Além disso, é amplamente aceito que o BDNF desempenha um papel crítico na plasticidade neuronal e na potencialização a longo prazo (LTP). De fato, um crescente corpo de evidências experimentais sugere que a sinalização aumentada de BDNF poderia potencialmente melhorar a cognição em AD. O transplante de células-tronco no cérebro de um camundongo modelo triplo-transgênico de AD que expressa patologia amiloide e tau, isto é, as principais características neuropatológicas da AD, resulta em cognição melhorada (Blurton-Jones M, PNAS, 2009. 106 (32): p. 13594 a 13599). Esse efeito é mediado por BDNF, pois estudos de ganho de função mostram que o BDNF recombinante imita os efeitos benéficos do transplante de células-tronco neurais (NSC). Além disso, estudos de perda de função mostram que a depleção do BDNF derivado da NSC falha em melhorar a cognição ou restaurar a densidade sináptica do hipocampo.
[0010] Dados os potentes efeitos neuroprotetores e neurorestorativos dos sistemas TrkA/NGF e TrkB/BDNF, moduladores positivos de moléculas pequenas de sinalização de neurotrofina podem ser benéficos no tratamento de várias doenças com neurodegeneração, incluindo, porém sem limitação, doença de Alzheimer, demência corporal de Lewy, demência frontotemporal, demência por HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças dos neurônios motores, síndrome de Rett, epilepsia, doença de Parkinson e outros distúrbios parkinsonianos. Os moduladores também podem ser usados no tratamento de doenças em que o aprimoramento da regeneração nervosa é benéfico, tais como doenças desmielinizantes, incluindo, porém sem limitação, esclerose múltipla. Os moduladores também podem ser usados para neuroproteção antes ou depois de uma injúria, tal como lesão medular, acidente vascular cerebral, hipóxia,
isquemia, lesão cerebral, incluindo lesão cerebral traumática. Além disso, acredita-se que o importante papel desses sistemas de neurotrofina na plasticidade sináptica medeia os processos de aprendizado e memória, e indica que os moduladores também podem ser usados em distúrbios em que a função cognitiva é prejudicada, incluindo, porém sem limitação, comprometimento cognitivo leve, distúrbios de demência (incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada à doença de Parkinson, paralisia supranuclear ou degeneração corticobasal progressiva) e disfunção cognitiva na esquizofrenia.
[0011] Dados recentes também indicaram que os sistemas NGF/TrkA e BDNF/TrkB podem operar como metabotrofinas, isto é, estar envolvidos na manutenção da homeostase cardiometabólica (metabolismo da glicose e lipídios, bem como no balanço energético, cardioproteção e cicatrização de feridas) (Chaldakov G, Arch Ital Biol. Jun.
2011 149 (2): 257 a 263). De fato, foi demonstrado que mutações nos genes que codificam o BDNF e o receptor TrkB do mesmo levam à obesidade grave em humanos (Yeo, GS. et al.
Nat. Neurosci. 2004, 7, 1187 a 1189). Portanto, indicações tais como aterosclerose, obesidade, diabetes e síndrome metabólica também podem se beneficiar das terapias dirigidas a NGF/TrkA e BDNF/TrkB.
[0012] Outra área de interesse quando se trata de sinalização de neurotrofina são os distúrbios neuropsiquiátricos (Castrén E et al., Neurobiol Dis. 15 jul.
2016, 30169 a 30173). Estudos demonstraram claramente, por exemplo, que pacientes deprimidos reduziram os níveis séricos de BDNF, que são restaurados após uma recuperação bem-sucedida (Shimizu et al., 2003, Sen et al., 2008). Além disso, vários estudos demonstraram que o tratamento crônico com vários fármacos antidepressivos aumenta os níveis de mRNA e proteína do BDNF no córtex cerebral e no hipocampo (Calabrese et al., Psychopharmacology, 2011, 215, pp. 267 a 275). Adicionalmente, demonstrou-se que a administração local de BDNF no cérebro reduz o comportamento semelhante à depressão e imita os efeitos de antidepressivos (Hoshaw et al., Brain Res., 2005, 1037, pp. 204 a 208). Notavelmente, o papel do BDNF não parece estar restrito à depressão; também tem sido implicado em outros distúrbios, tais como ansiedade e esquizofrenia (Castrén E., Handb. Exp. Pharmacol., 2014, 220, pp. 461 a 479). Esses dados sugerem que as terapias direcionadas aos sistemas de neurotrofina, por exemplo, NGF/TrkA e BDNF/TrkB, podem ter um efeito terapêutico em vários distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo, porém sem limitação, depressão, esquizofrenia e ansiedade.
[0013] A descoberta de que NGF e BDNF desempenham papéis importantes na homeostase neuronal em combinação com o efeito neuroprotetor e neurorestorativo dos mesmos, torna essas vias altamente adequadas como candidatas à intervenção farmacológica no tratamento de doenças do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico. No entanto, BDNF e NGF não são, eles próprios, candidatos ideias a fármacos devido às propriedades farmacocinéticas dos mesmos, às dificuldades de administração e à capacidade limitada dos mesmos em atravessar a barreira hematoencefálica. Isto levou a várias tentativas de identificar peptídeos, peptídeos ciclizados, miméticos de peptídeos, agonista de pequenas moléculas ou moduladores seletivos de NGF ou BDNF.
Demonstrou-se que vários produtos naturais, tais como amida gambógica (e análogos da mesma), desoxigedunina e 7,8-di- hidroxiflavona, agem como agonistas de TrkA ou TrkB. Além disso, também demonstrou-se que a amitriptilina depressora tricíclica é uma agonista de TrkA e TrkB. No entanto, atualmente não há agonista específico de TrkA ou TrkB que tenha chegado ao mercado. Portanto, existe uma necessidade não atendida na técnica de compostos de pequenas moléculas que tenham a capacidade de estimular ou modular os receptores TrkA e/ou TrkB, em combinação com TrkC, FGFR1 e/ou IGF1R e opcionalmente outros receptores tirosina-quinases para o tratamento de distúrbios neurológicos e não neurológicos.
Ainda há a necessidade de compostos que possuam uma potência aprimorada e uma seletividade aprimorada ao receptor TrkA e/ou TrkB.
[0014] A produção de BDNF pode ser afetada por um polimorfismo no gene BDNF (rs6265) que causa uma substituição de valina (Val) por metionina (Met) no códon 66 (Val66Met).
Esse polimorfismo é encontrado em aproximadamente 30% dos caucasianos e até 70% nas populações asiáticas. A presença de um ou dois alelos Met está associada à menor produção de BDNF em um sujeito. Essa menor produção de BDNF pode levar ao aumento do declínio cognitivo e diminuição do volume do hipocampo.
[0015] Um estudo realizado por Boots et al (Neurology, 2017, 88, 1 a 9) demonstrou que sujeitos que sofrem da doença de Alzheimer esporádica que portam o alelo Met de BDNF experimentam um declínio mais acentuado na memória episódica e na função executiva do que os que não portam. Maior declínio da memória e função hipocampal diminuída também foram observados em pacientes Val66Met com doença de Alzheimer familiar (Lim et al., Brain, 2016, 139 (10), 2766 a 2777). O mesmo estudo também mostrou aumento da proteína tau e proteína tau fosforilada no líquido cefalorraquidiano nesse grupo de pacientes. O declínio da memória em sujeitos com doença de Alzheimer pré-clínica ou clínica foi exacerbado por uma maior carga de placa amiloide, sugerindo que é possível tratar a doença de Alzheimer em vários estágios da doença, potencializando os efeitos do BDNF em pacientes com o polimorfismo Val66Met. Esse tratamento pode levar à neuroproteção e função cognitiva aumentada.
[0016] Portanto, em geral, permanece a necessidade de compostos alternativos e/ou mais eficazes que sejam úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos e, em particular, doenças neurodegenerativas, tal como a doença de Alzheimer.
[0017] O toltrazuril (1-metil-3-(3-metil-4-{4 - [(trifluorometil)sulfanil]fenoxi}fenil)-1,3,5-triazinano- 2,4,6-triona; Baycox®) é um composto antiprotozoário à base de triazina que é usado na medicina veterinária para tratar infecções coccidiais, tais como isosporíase, toxoplasmose, neosporose e mieloencefalite equina por protozoário.
[0018] Um estudo recente de Suzuki et al. (FEBS Open Bio 2016, 6 461 a 468), relatou que o toltrazuril inibe a aglutinação de oligômeros β-amiloides ao receptor 2 de efrina tipo B (EphB2; um receptor que desempenha um papel de memória e funções de aprendizado) em 30%. No entanto, devido à falta de seletividade neste receptor, ele não foi selecionado para estudos posteriores como um potencial candidato a composto para o tratamento da doença de Alzheimer.
[0019] Outros derivados de fenil-1,3,5-triazina são divulgados para uso semelhante na medicina veterinária em vários documentos de patente antigos, tais como US 3.933.814, SE 402 103, DE 3 408 768 A1, EP 0 081 142 A2 e 279 219 A1.
Não há nenhuma sugestão de que qualquer um dos compostos que são divulgados em qualquer um desses documentos possa ser usado para tratar pacientes humanos per se e certamente não que os compostos possam ser úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças caracterizadas pela sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos, tais como a doença de Alzheimer.
[0020] Constatou-se agora surpreendentemente que certos derivados de 4-fenil substituído-1,3,5-triazina são moduladores positivos de receptores Trk (incluindo TrkA, TrkB e TrkC) e receptores tirosina-quinases tais como IGF1R e/ou FGFR1, e, portanto, têm propriedades que as tornam úteis para o tratamento de doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos, tais como a doença de Alzheimer. Como resultado do modo de ação dos mesmos, acredita-se que os compostos sejam particularmente adequados como agentes terapêuticos para uso em distúrbios tais como a doença de Alzheimer, por exemplo, em pacientes com a mutação Val66Met no gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0021] De acordo com a invenção, é fornecido um composto de fórmula I, (I)
[0022] em que:
[0023] R1 representa metila; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G 1; ou um grupo heteroarila de 5 a 9 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G2;
[0024] G1 representa halo; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G a1; fenóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a2; ciano; -N(Ra1)Ra2; - C(O)N(Ra3)Ra4, um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a3; um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga4; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; ou quaisquer dois grupos G1 podem ser unidos para formar um anel heterociclila de 5 a 6 membros, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga5;
[0025] G2 representa halo; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G a6; fenóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a7; ciano; -N(Ra5)Ra6; - C(O)N(Ra7)Ra8; um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a8; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro;
[0026] n representa 0, 1 ou 2;
[0027] R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a9; ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a10, cujos últimos dois grupos (isto é, o anel heterociclila de 4 a 7 membros opcionalmente substituído e o grupo fenila opcionalmente substituído) estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto de fórmula I por meio de um átomo de O; ou um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo -S(O)qC1-6 alquila cujos últimos três grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, hidróxi, C1-2 alcóxi ou -N(Ra11)Ra12, e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga11; ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga12;
[0028] q representa 0, 1 ou 2;
[0029] Q representa -N- ou -CH-;
[0030] X representa -C(R4)R5-, -O-, -S- ou -N(R6)-;
[0031] m representa 0 ou 1;
[0032] L representa -C(R7)R8;
[0033] p representa 0 a 1;
[0034] R3 representa halo; hidróxi; ciano; ou C 1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, em que cada grupo alquila ou grupo alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro;
[0035] R4, R5, R6, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, H ou C 1-2 alquila;
[0036] Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 e Ra12 representam, cada um, independentemente, H ou C1-3 alquila; ou
[0037] Ra1 e Ra2, Ra3 e Ra4, Ra5 e Ra6, Ra7 e Ra8, Ra9 e Ra10 e Ra11 e Ra12 podem ser unidos independentemente para formar, juntamente com o átomo ao qual eles estão anexados, um anel heterociclila de 4 a 7 membros;
[0038] Ga1, Ga2, Ga4, Ga6, Ga7, Ga10 e Ga12 representam, cada um, independentemente, C 1-2 alquila ou halo;
[0039] Ga3, Ga5, Ga8, Ga9 e Ga11 representam, cada um, independentemente, C 1-2 alquila, halo ou =O;
[0040] e em que um grupo R2 também pode ser unido em conjunto com qualquer um dentre R 4, R5, R6, R7 ou R8 para formar um anel heterociclila de 4 a 7 membros, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, em que os ditos anéis heterociclila ou heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de G 3; e
[0041] G3 representa halo, C1-2 alquila ou C1-2 alcóxi;
[0042] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença que tem como característica sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos.
[0043] Os compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem aqueles em que G1 representa halo; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G a1; fenóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a2; ciano; -N(Ra1)Ra2; -C(O)N(Ra3)Ra4, um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga3; um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga4; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; ou quaisquer dois grupos G 1 podem ser unidos para formar um anel heterociclila de 5 a 6 membros, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a5;
[0044] Ga1, Ga2 e Ga4 representam, cada um, independentemente, metila, etila, flúor ou cloro; e
[0045] Ga3 e Ga5 representam, cada um, independentemente, metila, etila, flúor, cloro ou =O.
[0046] Outros compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem aqueles em que G1 representa halo; fenila; fenóxi; ciano; -N(Ra1)Ra2; um anel heterociclila de 4 a 7 membros; um grupo C 1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi,
cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; ou quaisquer dois grupos G 1 podem ser unidos para formar um anel heterociclila de 5 a 6 membros.
[0047] Os compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem aqueles em que G2 representa halo; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G a6; fenóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a7; ciano; -N(Ra5)Ra6; -C(O)N(Ra7)Ra8; um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga8; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro;
[0048] Ga6, Ga7 e Ga4 representam, cada um, independentemente, metila, etila, flúor ou cloro; e
[0049] Ga8 representa metila, etila, flúor, cloro ou =O.
[0050] Outros compostos particulares de fórmula I que podem ser mencionados incluem aqueles em que G2 representa halo; fenila; fenóxi; ciano; -N(Ra3)Ra4; um anel heterociclila de 4 a 7 membros; um grupo C 1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro.
[0051] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a9; ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga10, cujos últimos dois grupos (isto é, o anel heterociclila de 4 a 7 membros opcionalmente substituído e o grupo fenila opcionalmente substituído) estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto de fórmula I por meio de um átomo de O; ou um grupo C 1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo -S(O)qC1-6 alquila cujos últimos três grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, hidróxi, C1-2 alcóxi ou -N(Ra11)Ra12, e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a11; ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga12;
[0052] Ga9 e Ga11 representam, cada um, independentemente, metila, etila, flúor ou cloro ou =O; e
[0053] Ga10 e Ga12 representam, cada um, independentemente, metila, etila, flúor, cloro.
[0054] q representa 0 ou 2.
[0055] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a9; ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga10, cujos últimos dois grupos (isto é, o anel heterociclila de 4 a 7 membros opcionalmente substituído e o grupo fenila opcionalmente substituído) estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto de fórmula I por meio de um átomo de O; ou um grupo C 1-6 alquila, ou um grupo C 1-6 alcóxi, em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, hidroxi, C 1-2 alcóxi ou -N(Ra11)Ra12 e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a11; ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a12; e
[0056] Ga9 e Ga11 representam, cada um, independentemente, metila, etila, flúor ou cloro ou =O; e
[0057] Ga10 e Ga12 representam, cada um, independentemente, metila, etila, flúor, cloro.
[0058] Os compostos mais particulares de fórmula I que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila, cujos dois últimos grupos são opcionalmente vinculados ao grupo fenil relevante no composto da fórmula I por meio de um átomo de O; ou um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, hidróxi, C1-2 alcóxi ou -N(Ra11)Ra12 e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila.
[0059] Os compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem aqueles em que Q representa -CH-.
[0060] Para evitar dúvidas, quando Q representa -CH- , a posição pode ser substituída por um grupo R 2 conforme definido neste documento (isto é, Q pode representar -CH- ou -CR2-).
[0061] Outros compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem aqueles em que Q representa -N-.
[0062] É fornecido ainda um composto de fórmula I, em que o composto de fórmula I é um composto de fórmula Ia, (Ia)
[0063] em que:
[0064] R1 representa metila; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G 1; ou um grupo heteroarila de 5 a 9 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G2;
[0065] G1 representa halo; fenila; fenóxi; ciano; - N(Ra1)Ra2; um anel heterociclila de 4 a 7 membros; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; ou quaisquer dois grupos G1 podem ser unidos para formar um anel heterociclila de 5 a 6 membros;
[0066] G2 representa halo; fenila; fenóxi; ciano; - N(Ra5)Ra6; um anel heterociclila de 4 a 7 membros; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro;
[0067] n representa 0, 1 ou 2;
[0068] R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila, cujos dois últimos grupos estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto da fórmula I por meio de um átomo de O; um grupo C1-6 alquila ou um grupo C 1-6 alcóxi, em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, hidróxi, C 1-2 alcóxi ou -
N(Ra11)Ra12 e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila;
[0069] X representa -C(R4)R5-, -O-, -S- ou -N(R6)-;
[0070] m representa 0 ou 1;
[0071] L representa -C(R7)R8-;
[0072] p representa 0 a 1;
[0073] R3 representa halo; hidróxi; ciano; ou C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, em que cada grupo alquila ou grupo alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro;
[0074] R4, R5, R6, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, H ou C 1-2 alquila;
[0075] Ra1, Ra2, Ra5, Ra6, Ra9, Ra10, Ra11 e Ra12 representam, cada um, independentemente, H ou C 1-3 alquila; ou
[0076] Ra1 e Ra2, Ra5 e Ra6, Ra9 e Ra10, e Ra11 e Ra12 podem ser unidos independentemente para formar, juntamente com o átomo ao qual eles estão anexados, um anel heterociclila de 4 a 7 membros;
[0077] e em que um grupo R2 também pode ser unido em conjunto com qualquer um dentre R 4, R5, R6, R7 ou R8 para formar um anel heterociclila de 4 a 7 membros (preferencialmente de 5 a 6 membros), ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros (preferencialmente de 5 membros), em que os ditos anéis heterociclila ou heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de G3; e
[0078] G3 representa halo, C1-2 alquila ou C1-2 alcóxi,
[0079] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0080] e opcionalmente um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um adjuvante, diluente ou carreador.
[0081] Os compostos de fórmula I, incluindo compostos de fórmula Ia, que também podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0082] R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila, cujos dois últimos grupos estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto da fórmula I por meio de um átomo de O; um grupo C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcóxi em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, hidróxi ou C 1-2 alcóxi, e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila; e
[0083] Ra1, Ra2, Ra5, Ra6, Ra9 e Ra10 representam, cada um, independentemente, H ou C 1-3 alquila;
[0084] ou
[0085] Ra1 e Ra2, Ra5 e Ra6, e Ra9 e Ra10 podem ser independentemente unidos para formar, juntamente com o átomo ao qual estão anexados, um anel heterociclila de 4 a 7 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença que tem como característica sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos.
[0086] Para evitar dúvidas, a pessoa versada entenderá que, quando um grupo particular é descrito neste documento como estando aglutinado a um sistema de anéis por meio de uma aglutinação flutuante (isto é, uma aglutinação que não é mostrada como sendo ligada a um átomo particular dentro do anel), o grupo relevante pode estar aglutinado a qualquer átomo adequado dentro do sistema de anéis relevante (isto é, o anel no qual a aglutinação flutuante termina).
[0087] A pessoa versada entenderá que, quando um grupo R2 está unido em conjunto com qualquer um dentre R 4, R5, R6, R7 ou R8 para formar um anel heterocílico de 4 a 7 membros ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, o dito anel será fundido com o anel de benzeno ao qual R 2 está anexado (isto é, o anel heteroarila ou heterociclila, em combinação com o anel de benzeno constitui um grupo heteroarila de 8 a 11 membros (por exemplo, de 9 membros)).
[0088] É fornecido ainda um composto de fórmula I, incluindo um composto de fórmula Ia, conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, desde que, quando R1 representa metila, m é 0, e:
[0089] (i) X representa O ou S, então n e p não representam 0;
[0090] (ii) quando X representa O, e
[0091] • R2 representa um único grupo fluoro na posição 3 em relação ao anel de triazina, então R3 não representa um único grupo -CF3 na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0092] • R2 representa dois grupos de cloro nas posições 3 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo -OCF3 ou ciano na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0093] • R2 representa um único grupo de cloro na posição 3 em relação ao anel de triazina, então:
[0094] (a) p não representa 0 ou,
[0095] (b) quando p representa 1, então R3 não representa um grupo de cloro na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e
[0096] • quando n representa 0, então R3 não representa um único grupo de flúor, cloro, -CF3, ciano ou metila na posição 4, ou um grupo cloro na posição 3, em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e
[0097] (iii) quando X representa S, e
[0098] • R2 representa dois átomos de cloro nas posições 3 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo etila na posição 2, um único grupo etóxi na posição 3 ou na 4 ou um único grupo de cloro, bromo, ciano, -CF3 ou terc-butila, na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0099] • R2 representa dois grupos metila nas posições 3 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo de cloro ou de bromo na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0100] • R2 representa dois grupos metila nas posições 2 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo metila ou terc-butila na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e
[0101] • n representa 0, então R 3 não representa um único grupo de cloro, metila, ciano ou terc-butila na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno.
[0102] É fornecido ainda um composto de fórmula I, incluindo um composto de fórmula Ia, conforme anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, desde que, quando R1 representa metila, m é 0, e:
[0103] (iv) X representa O ou S, então n e p não representam 0;
[0104] (v) quando X representa O, e
[0105] • R2 representa um único grupo fluoro na posição 3 em relação ao anel de triazina, então R3 não representa um único grupo -CF3 na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0106] • R2 representa dois grupos de cloro nas posições 3 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo -OCF3 na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0107] • R2 representa um único grupo de cloro na posição 3 em relação ao anel de triazina, então:
[0108] (c) p não representa 0 ou,
[0109] (d) quando p representa 1, então R3 não representa um grupo de cloro na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e
[0110] • quando n representa 0, então R3 não representa um único grupo de flúor, cloro, -CF3, ciano ou metila na posição 4, ou um grupo cloro na posição 3, em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e
[0111] (vi) quando X representa S, e
[0112] • R2 representa dois átomos de cloro nas posições 3 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo etila na posição 2, um único grupo etóxi na posição 3 ou na 4 ou um único grupo de cloro, bromo, ciano, -CF3 ou terc-butila, na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0113] • R2 representa dois grupos metila nas posições 3 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo de cloro ou de bromo na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0114] • R2 representa dois grupos metila nas posições 2 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo metila ou terc-butila na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e
[0115] • n representa 0, então R3 não representa um único grupo de cloro, metila ou terc-butila na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno.
[0116] A pessoa versada compreenderá que, conforme utilizado neste documento, as referências ao ponto de anexação do anel de benzeno referem-se ao ponto de anexação do anel de benzeno ao qual o substituinte relevante está anexado ao recurso estrutural essencial relevante definido no composto de fórmula I. No caso do anel de benzeno ao qual R3 está anexado, o ponto de anexação do anel de benzeno refere-se ao átomo através do qual ele está anexado ao grupo X, ou, se presente, ao grupo L.
[0117] As referências à posição de um substituinte R2 em relação ao anel de triazina podem ser entendidas por se referir à posição do substituinte relevante em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno (isto é, o átomo através do qual o anel de benzeno está anexado) ao anel 1,3,5- triazina-2,4,6-triona essencial no composto de fórmula I.
[0118] Os compostos de fórmula I, incluindo os compostos de fórmula Ia (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), como definido em qualquer uma das definições fornecidas acima, são referidos coletivamente a seguir como "os compostos da invenção".
[0119] Os compostos de fórmula I, incluindo os compostos de fórmula Ia, (isto é, os compostos da invenção) que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando R 1 representa metila, então
[0120] (i) n e p não representam ambos 0;
[0121] (ii) quando X representa O, então
[0122] R3 não representa um único grupo fluoro, cloro, metila, ciano, -CF3 ou -OCF3 na posição 4, ou um único grupo de cloro na posição 3, em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; ou
[0123] R2 não representa um único grupo de cloro na posição 3 em relação ao anel de triazina;
[0124] (iii) quando X representa S, então R 3 não representa um único grupo de cloro, bromo, -CF3, ciano, metila, etóxi ou terc-butila na posição 4, um único grupo etóxi na posição 3, ou um único grupo etila na posição 2, em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno,
[0125] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0126] Certos compostos da invenção podem ser inovadores e/ou não usados anteriormente na medicina humana,
assim, em uma modalidade adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula I, incluindo um composto de fórmula Ia, conforme definido neste documento.
[0127] É fornecido ainda um composto de fórmula I, incluindo um composto de fórmula Ia, para uso em medicina humana e/ou como produto farmacêutico.
[0128] Para evitar dúvidas, a pessoa versada compreenderá que as referências neste documento a compostos de aspectos particulares da invenção (tal como qualquer aspecto da invenção que se refira a compostos de fórmula I conforme definido anteriormente) incluirão referências a todas as modalidades e características particulares das mesmas, em que as modalidades e características particulares podem ser combinadas para formar outras modalidades e características da invenção.
[0129] Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento possuem o significado comum como normalmente entendido por um versado na técnica a quem esta invenção pertence.
[0130] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo por reação de um ácido livre ou uma forma de base livre de um composto da invenção com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriado, opcionalmente em um solvente, ou em um meio em que o sal é insolúvel, seguido da remoção do dito solvente ou do dito meio, com uso de técnicas padrão (por exemplo, sob vácuo, por liofilização ou por filtração). Os sais também podem ser preparados com uso de técnicas conhecidas pelos versados na técnica, tais como por troca de um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal por outro contraíon, por exemplo, com uso de uma resina de troca iônica adequada.
[0131] Sais de adição de ácido particulares que podem ser mencionados incluem sais de carboxilato (por exemplo, sais de formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, isobutirato, heptanoato, decanoato, caprato, caprilato, estearato, acrilato, caproato, propiolato, ascorbato, citrato, glucuronato, glutamato, glicolato, α- hidroxibutirato, lactato, tartarato, fenilacetato, mandelato, fenilpropionato, fenilbutirato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxi-benzoato, salicilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, hipurato, ftalato ou tereftalato),
sais halogenados (por exemplo, sais de cloreto, brometo ou iodeto, incluindo Hcl, Hbr e HI e semelhantes), sais de sulfonato (por exemplo, sais de benzenossulfonato, metil-, bromo- ou cloro-benzenossulfonato, xilenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, propanossulfonato, hidroxi-etanossulfonato, 1- ou 2-naftaleno-sulfonato ou 1,5- naftaleno-dissulfonato) ou sais de sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono- hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato ou nitrato e semelhantes.
[0132] Sais de adição de base particulares que podem ser mencionados incluem sais formados com metais alcalinos (tais como sais de Li, Na e K), metais alcalino-terrosos (tais como sais de Mg e Ca) ou outros metais (tais como sais de Al e Zn) bases orgânicas (tais como benzatina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, procaína e lisina) e bases inorgânicas (tais como amônia e hidróxido de alumínio). Mais particularmente, os sais de adição de base que podem ser mencionados incluem Mg, Ca e, mais particularmente, sais de K e Na.
[0133] Para evitar dúvidas, os compostos da invenção podem existir como sólidos e, assim, o escopo da invenção inclui todas as formas amorfas, cristalinas e parcialmente cristalinas dos mesmos, e também podem existir como óleos.
Quando os compostos da invenção existem nas formas cristalina e parcialmente cristalina, tais formas podem incluir solvatos, que estão incluídos no escopo da invenção.
[0134] Para evitar dúvidas, os compostos da invenção também podem existir em solução (isto é, em solução em um solvente adequado). Por exemplo, os compostos da invenção podem existir em solução aquosa, caso em que os compostos da invenção podem existir na forma de hidratos dos mesmos.
[0135] Os compostos da invenção podem conter ligações duplas e, salvo indicação em contrário, podem existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zusammen) em cada ligação dupla individual. A menos que especificado de outro modo, todos esses isômeros e misturas dos mesmos são incluídos no escopo da invenção.
[0136] Os compostos da invenção também podem exibir tautomerismo. Todas as formas tautoméricas e misturas das mesmas estão incluídas no escopo da invenção (particularmente aquelas de estabilidade suficiente para permitir o isolamento das mesmas).
[0137] Os compostos da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir isomeria óptica e/ou diastereoisomerismo (isto é,
existentes em formas enantioméricas ou diastereoméricas). Os diastereoisômeros podem ser separados com uso de técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada.
Os vários estereoisômeros (isto é, enantiômeros)
podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra mistura dos compostos com uso de técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionada ou
HPLC.
Alternativamente, o enantiômero ou diastereoisômero desejado pode ser obtido a partir de materiais de partida opticamente ativos apropriados sob condições que não causem racemização ou epimerização (isto é, um método de ”pool quiral”), por reação do material de partida apropriado com um ”auxiliar quiral” que pode ser subsequentemente removido em um estágio adequado, por derivatização (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica; por exemplo,
com um ácido homoquiral seguido de separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais tais como cromatografia), ou por reação com um reagente quiral apropriado ou catalisador quiral, todos os métodos e processos podem ser realizados sob condições conhecidas pela pessoa versada.
A menos que especificado de outro modo, todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos estão incluídos no escopo da invenção.
[0138] A menos que especificado de outro modo, os grupos C1-z alquila e as partes alquila dos grupos C 1-z alcóxi
(em que, em ambos os casos, z é o limite superior da faixa),
definidos neste documento, podem ser de cadeia linear ou,
quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de dois ou três, conforme apropriado) de átomos de carbono,
podem ser de cadeia ramificada e/ou cíclica (formando assim um grupo C3-z cicloalquila). Quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, esses grupos também podem ser parcialmente cíclicos
(formando então um grupo C 4-z cicloalquila parcial). Por exemplo, grupos cicloalquila que podem ser mencionados incluem ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila.
Da mesma forma, grupos alquila parcialmente cíclicos (que também podem ser denominados grupos “cicloalquila parcial”) que podem ser mencionados incluem ciclopropilmetila.
Quando existe um número suficiente de átomos de carbono, esses grupos também podem ser multicíclicos (por exemplo,
bicíclicos ou tricíclicos) e/ou espirocíclicos.
Para evitar dúvidas, grupos alquila particulares que podem ser mencionados incluem grupos alquila de cadeia linear (isto é,
não ramificados e/ou cíclicos).
[0139] Para evitar dúvidas, alquila e alcóxi, conforme descritos neste documento, também podem atuar como grupos vinculantes (isto é, grupos que unem duas ou mais partes do composto, conforme descrito), caso em que esses grupos podem ser denominados "alquileno", "oxialquileno”, etc.
[0140] Para evitar dúvidas, conforme utilizado neste documento, as referências a heteroátomos terão seu significado normal como entendido por um versado na técnica.
Heteroátomos particulares que podem ser mencionados incluem fósforo, selênio, telúrio, silício, boro, oxigênio, nitrogênio e enxofre (por exemplo, oxigênio, nitrogênio e enxofre, tal como oxigênio e nitrogênio).
[0141] Conforme usado neste documento, o termo anéis ou grupos “heterociclila" pode se referir a anéis ou grupos heterocíclicos monocíclicos e policíclicos não aromáticos (por exemplo, bicíclicos) (esses grupos, quando contiverem um número suficiente de átomos, também podem ser conectados) nos quais pelo menos um (por exemplo, um a quatro) dos átomos no sistema de anéis é diferente de carbono (isto é, um heteroátomo) e no qual o número total de átomos no sistema de anéis está entre os especificados anteriormente. Além disso, esses grupos heterociclila podem ser saturados,
formando uma heterocicloalquila ou insaturados contendo um ou mais carbono-carbono ou, quando possível, aglutinações duplas e/ou triplas carbono-heteroátomo ou heteroátomo- heteroátomo, formando, por exemplo, uma C 2-z (por exemplo, C4-z) heterocicloalcenila (em que z é o limite superior da faixa) ou um grupo C 7-zheterocicloalquinila.
[0142] Para evitar dúvidas, o versado compreenderá que os grupos heterociclila que podem formar parte dos compostos da invenção são aqueles que são quimicamente obteníveis, como conhecido pelos versados na técnica. Vários grupos heterociclila serão bem conhecidos pelos versados na técnica, tais como 7-azabiciclo- [2.2.1]-heptanila, 6- azabiciclo[3.1.1]heptanila, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, aziridinila, azetidinila, 2,3- di-hidroisotiazolila, di-hidropiranila, di-hidropiridinila, di-hidropirrolila (incluindo 2,5-di-hidropirrolila), dioxolanila (incluindo 1,3-dioxolanila), dioxanila (incluindo 1,3-dioxanila e 1,4-dioxanila), ditianila (incluindo 1,4-ditianila), ditiolanila (incluindo 1,3- ditiolanila), imidazolidinila, imidazolinila, isotiazolidinila, morfolinila, 7- oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 6-oxabiciclo[3.2.1]-octanila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, piranila,
pirazolidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, sulfolanila, 3-sulfolenila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiridinila (tal como 1,2,3,4-tetra-hidropiridinila e 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila), tietanila, tiiranila, tiolanila, tetra-hidrotiopiranila, tiomorfolinila, tritianila (incluindo 1,3,5-tritianila), tropanila e similares.
[0143] Substituintes em grupos heterociclila podem, quando apropriado, estar localizados em qualquer átomo no sistema em anel, incluindo um heteroátomo. Além disso, no caso em que o substituinte é outro composto cíclico, então o composto cíclico pode ser afixado através de um único átomo no grupo heterociclila, formando um composto espirocíclico.
O ponto de anexação de grupos heterociclila pode ser por meio de qualquer átomo adequado no sistema de anéis, incluindo (quando apropriado) um heteroátomo adicional (tal como um átomo de nitrogênio) ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que pode estar presente como parte do sistema de anel. Os grupos heterociclila também podem estar nas formas oxidadas em N ou S, como conhecido pelos versados na técnica.
[0144] Para evitar dúvidas, quaisquer referências a grupos policíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos)
(por exemplo, quando utilizados no contexto de grupos heterociclila ou cicloalquila (por exemplo, heterociclila)),
como podem ser utilizados neste documento, se referirão a sistemas de anéis em que pelo menos duas cisões seriam requeridas para converter esses anéis em uma cadeia não-
cíclica (isto é, linear ou ramificada), com o número mínimo de cisões correspondendo ao número de anéis definido (por exemplo, o termo bicíclico pode indicar que seria requerido um mínimo de duas cisões para converter os anéis em uma cadeia linear). Para evitar dúvidas, o termo bicíclico (por exemplo, quando utilizado no contexto de grupos alquila)
pode se referir a grupos nos quais o segundo anel de um sistema de dois anéis é formado entre dois átomos adjacentes do primeiro anel, a grupos nos quais dois átomos não adjacentes são vinculados por um grupo alquila (que, ao vincular duas porções químicas, pode ser denominado alquileno) (opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos),
em que os grupos posteriores podem ser denominados conectados ou a grupos nos quais o segundo anel está anexado a um único átomo, em que os últimos grupos podem ser denominados compostos espiro.
[0145] Grupos heterociclila particulares que podem ser mencionados incluem piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila), octa-hidro-1H-isoindolila (por exemplo, octa-hidro-1H-isoindol-2-ila), azetidinila (por exemplo, azetidina-1-il), oxetanila (por exemplo, oxetan-3-ila), morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), piperazinila (por exemplo, piperazin-1ila ou piperazin-4-ila), azepanila (por exemplo azepan-1-ila), imidazolidinila (por exemplo, imidazolidina-2-ila), pirrolidinila (por exemplo, pirrolidina-1ila) e diazepanila (por exemplo, 1,4-diazepan- 1-ila).
[0146] Como pode ser usado neste documento, referências a anéis ou grupos “heteroarila" (também podem ser denominados heteroaromáticos) podem se referir a grupos heteroaromáticos que contêm um ou mais heteroátomos (tais como um ou mais heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre). Esses grupos heteroarila podem compreender um, dois ou três anéis, dos quais pelo menos um é aromático (em que o anel aromático pode (ou os anéis aromáticos podem) ou não conter o um ou mais heteroátomos). Substituintes em grupos heteroarila/heteroaromáticos podem, quando apropriado, estar localizados em qualquer átomo adequado no sistema de anel,
incluindo um heteroátomo (por exemplo, em um átomo de N adequado).
[0147] O ponto de anexação de grupos heteroarila/heteroaromáticos pode ser por meio de qualquer átomo no sistema de anéis incluindo (quando apropriado) um heteroátomo. Grupos heteroarila/heteroaromáticos bicíclicos podem compreender um anel de benzeno fundido com um ou mais anéis heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, em cujos casos, o ponto de anexação do grupo heteroarila/heteroaromático policíclico pode ser por meio de qualquer anel incluindo o anel de benzeno ou o anel heteroarila/heteroaromático ou heterociclila.
[0148] Para evitar dúvidas, o versado entenderá que grupos heteroarila que podem fazer parte de compostos da invenção são aqueles que são quimicamente obteníveis, como são conhecidos pelos versados na técnica. Vários grupos heteroarila serão bem conhecidos pelos versados na técnica, tais como piridinila, pirrolila, furanila, tiofenila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, imotopirila, imazididilidina, imidazotiazolila, tienotiofenila, pirimidinila, furopiridinila, indolila, azaindolila, pirazinila, pirazolopirimidinila, indazolila,
pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila e purinila.
[0149] Para evitar dúvidas, os óxidos de grupos heteroarila/heteroaromáticos também estão incluídos no escopo da invenção (por exemplo, o N-óxido).
[0150] Como afirmado acima, a heteroarila inclui grupos policíclicos (por exemplo, bicíclicos) nos quais um anel é aromático (e o outro pode ou não ser aromático).
Portanto, outros grupos heteroarila que podem ser mencionados incluem grupos tais como benzo[1,3]dioxolila, benzo[1,4]dioxinila, di-hidrobenzo[d]isotiazol, 3,4-di- hidrobenz[1,4]oxazinila, di-hidrobenzotiofenila, indolinila, 5H,6H,7H-pirrolo[1,2-b]pirimidinila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolinila, tiocromanila e similares.
[0151] Grupos aromáticos podem ser representados como grupos cíclicos que compreendem neles um número adequado de aglutinações duplas para permitir a aromaticidade.
[0152] A presente invenção também abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção que são idênticos aos aqui citados, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza (ou o mais abundante encontrado na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como aqui especificado estão contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção. Assim, os compostos da invenção também incluem compostos deuterados, isto é, compostos da invenção em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos pelo isótopo de hidrogênio deutério.
[0153] Para evitar dúvidas, nos casos em que a identidade de dois ou mais substituintes em um composto da invenção possa ser a mesma, as identidades reais dos respectivos substituintes não são de forma alguma interdependentes. Por exemplo, na situação em que dois ou mais grupos halo estão presentes, esses grupos podem ser iguais ou diferentes (por exemplo, dois grupos cloro ou um grupo fluoro e cloro). Da mesma forma, quando dois ou mais grupos alquila estão presentes, os grupos em questão podem ser iguais ou diferentes em termos de número de átomos de carbono e/ou se são lineares ramificados ou de outro modo.
[0154] Também para evitar dúvidas, quando um termo como “de 4 a 7 membros” for utilizado neste documento, o mesmo será entendido pela pessoa versada como significando 4, 5, 6 e 7 membros, inclusive. Salvo indicação em contrário,
o mesmo raciocínio será aplicado a outros termos usados neste documento.
[0155] Além disso, para evitar dúvidas, quando é especificado que um substituinte é, por si só, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do halo), esses substituintes sempre que possível podem ser posicionados no mesmo átomo ou em átomos diferentes. Tais substituintes opcionais podem estar presentes em qualquer número adequado dos mesmos (por exemplo, o grupo relevante pode ser substituído por um ou mais desses substituintes, como um tal substituinte).
[0156] Para evitar dúvidas, quando grupos são denominados neste documento como sendo opcionalmente substituídos, é especificamente contemplado que tais substituintes opcionais podem não estar presentes (isto é, referências a esses substituintes opcionais podem ser removidas), caso em que o grupo opcionalmente substituído pode ser denominado como sendo não substituído.
[0157] Para evitar dúvidas, a pessoa versada compreenderá que os compostos da invenção que são a matéria desta invenção incluem aqueles que são obteníveis, isto é,
aqueles que podem ser preparados de uma forma estável. Ou seja, os compostos da invenção incluem aqueles que são suficientemente robustos para sobreviver ao isolamento, por exemplo, a partir de uma mistura de reação, até um grau de pureza útil.
[0158] Compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0159] R1 não representa metila, isto é, R1 representa fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G1; ou um grupo heteroarila de 5 a 9 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G 2;
[0160] n e p não representam ambos 0; ou
[0161] n não representa 2, isto é, n representa 0 ou 1;
[0162] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R1 representa fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G 1.
[0163] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando R1 representa fenila, o substituinte opcional G1 é um ou mais (preferencialmente um) dentre:
[0164] halo (por exemplo, flúor ou cloro),
[0165] fenóxi,
[0166] N(Ra1)Ra2, em que Ra1 e Ra2 representam, cada um, H ou C1-2 alquila ou são preferencialmente ligados em conjunto para formar um grupo heterociclila de 6 membros, tal como um grupo morfolin-4-ila;
[0167] C1-4 alquila, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro ou grupos C1-2 alcóxi, e/ou
[0168] C1-2 alcóxi, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0169] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando R1 representa fenila, o substituinte opcional G1 é um ou mais (preferencialmente um) dentre:
[0170] halo (por exemplo, flúor ou cloro),
[0171] fenóxi,
[0172] N(Ra1)Ra2, em que Ra1 e Ra2 representam, cada um, H ou C1-2 alquila ou são preferencialmente ligados em conjunto para formar um grupo heterociclila de 6 membros, tal como um grupo morfolin-4-ila;
[0173] -C(O)N(Ra3)Ra4, em que Ra3 e Ra4 representam, cada, H ou C1-2 alquila ou são unidos para formar um grupo heterociclila de 4 a 6 membros (por exemplo, 4 membros),
[0174] C1-4 alquila, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro ou grupos C1-2 alcóxi, e/ou
[0175] C1-2 alcóxi, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0176] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando R1 representa fenila, o substituinte opcional G1 é um ou mais (preferencialmente um) dentre:
[0177] halo (por exemplo, flúor ou cloro),
[0178] fenóxi,
[0179] um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, cujo grupo é opcionalmente substituído por um ou mais (preferencialmente um) grupo metila;
[0180] N(Ra1)Ra2, em que Ra1 e Ra2 representam, cada um, H ou C1-2 alquila ou são preferencialmente ligados em conjunto para formar um grupo heterociclila de 6 membros, tal como um grupo morfolin-4-ila;
[0181] C1-4 alquila, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro ou grupos C1-2 alcóxi, e/ou
[0182] C1-2 alcóxi, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0183] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando R1 representa fenila, o substituinte opcional G1 é um ou mais (preferencialmente um) dentre:
[0184] halo (por exemplo, flúor ou cloro),
[0185] fenóxi,
[0186] um grupo heteroarila de 5 membros selecionado dentre pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiofenila e furanila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um) grupos metila.
Preferencialmente, o grupo heteroarila de 5 membros é selecionado dentre pirrolila, pirazolila e, particularmente, imidazolila (por exemplo, 4-metilimidazol-1-ila).
[0187] N(Ra1)Ra2, em que Ra1 e Ra2 representam, cada um, H ou C1-2 alquila ou são preferencialmente ligados em conjunto para formar um grupo heterociclila de 6 membros, tal como um grupo morfolin-4-ila;
[0188] -C(O)N(Ra3)Ra4, em que Ra3 e Ra4 representam, cada um, H ou C1-2 alquila, e, preferencialmente, R a3 e Ra4 representam metila,
[0189] C1-4 alquila, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro ou grupos C1-2 alcóxi, e/ou
[0190] C1-2 alcóxi, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0191] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando R1 representa fenila, dois grupos G1 estão presentes e são unidos em conjunto para formar um anel heterociclila de 5 membros, tal como um anel de dioxolanila.
[0192] Compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0193] R1 representa um grupo piridinila, um pirazolila, um indolila, um tiazolila, um benzofuranila ou um tiofenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G2;
[0194] o substituinte G2 opcional é um ou mais (preferencialmente um) grupo fenila, halo, C 1-2 alquila ou C1-2 alcóxi, em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro.
[0195] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que n é 0.
[0196] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que n é 2 ou, preferencialmente, 1.
[0197] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila, cujos dois últimos grupos estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto de fórmula I por meio de um átomo de O; um grupo C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcóxi em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila.
[0198] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 representa um grupo C1- 6 alquila ou um grupo C 1-6 alcóxi, cujos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos =O ou - N(Ra11)Ra12.
[0199] Compostos particulares da invenção que podem ser mencionados são aqueles em que, quando presentes, Ra11 e Ra12 não estão unidos em conjunto.
[0200] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila, cujos dois últimos grupos estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto da fórmula I por meio de um átomo de O; um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo -S(O)qC1-6 alquila cujos últimos três grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi, e/ou são opcionalmente substituídos por um grupo fenila ou um anel heterociclila de 4 a 7 membros, em que o anel heterociclila de 4 a 7 membros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (preferencialmente um) grupos metila, etila, fluoro, cloro ou, preferencialmente, =O; e
[0201] q representa 0 ou 2.
[0202] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila, cujos dois últimos grupos estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto da fórmula I por meio de um átomo de O; um grupo C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcóxi em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi, e/ou são opcionalmente substituídos por um grupo fenila ou um anel heterociclila de 4 a 7 membros, cujo anel heterociclila de 4 a 7 membros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais
(preferencialmente um) grupos metila, etila, fluoro, cloro ou, preferencialmente, =O.
[0203] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila, cujos dois últimos grupos estão opcionalmente vinculados ao grupo fenila relevante no composto de fórmula I por meio de um átomo de O; um grupo C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcóxi em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro ou C1-2 alcóxi e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila.
[0204] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1 ou 2, R2 representa um ou mais dentre:
[0205] halo (por exemplo, bromo ou cloro);
[0206] ciano;
[0207] C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro, =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi;
[0208] C1-6 alcóxi linear, ramificado ou cíclico (cujo grupo é, para evitar dúvidas, anexado ao anel fenila em um composto de fórmula I por meio do átomo de oxigênio,
cuja parte alquila é opcionalmente ramificada e/ou cíclica), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, de =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi, um grupo fenila, um grupo heterociclila de 4 ou 5 membros (por exemplo, oxetanila ou oxolanila).
[0209] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1 ou 2, R2 representa um ou mais dentre:
[0210] halo (por exemplo, bromo ou cloro);
[0211] ciano;
[0212] SC1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais um ou mais grupos fluoro, =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi;
[0213] SO2C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais um ou mais grupos fluoro, =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi;
[0214] C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro, =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi;
[0215] C1-6 alcóxi linear, ramificado ou cíclico (cujo grupo é, para evitar dúvidas, anexado ao anel fenila em um composto de fórmula I por meio do átomo de oxigênio e cuja parte alquila é opcionalmente ramificada e/ou cíclica), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, =O, -N(Ra11)Ra12 ou C1-2 alcóxi, um grupo fenila, ou um grupo heterociclila de 4 ou 5 membros, (por exemplo, oxetanila, oxolanila ou imidazolidinona), cujo grupo heterociclila de 4 ou 5 membros é opcionalmente substituído por um (por exemplo, um) ou mais grupos fluoro, metila ou =O.
[0216] Compostos particulares da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1 ou 2, R2 representa:
[0217] C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais grupos =O ou - N(Ra11)Ra12;
[0218] C1-6 alcóxi linear, ramificado ou cíclico (cujo grupo é, para evitar dúvidas, anexado ao anel fenila em um composto de fórmula I por meio do átomo de oxigênio e cuja parte alquila é opcionalmente ramificada e/ou cíclica), opcionalmente substituído por um ou mais grupos =O ou - N(Ra11)Ra12.
[0219] Compostos particulares da invenção que podem ser mencionados são aqueles em que, quando presentes, R a11 e Ra12 não estão unidos em conjunto.
[0220] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1 ou 2, R2 representa um ou mais dentre:
[0221] halo (por exemplo, bromo ou cloro);
[0222] ciano;
[0223] C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro, grupos C1-2 alcóxi;
[0224] C1-6 alcóxi linear, ramificado ou cíclico (cujo grupo é, para evitar dúvidas, anexado ao anel fenila em um composto de fórmula I por meio do átomo de oxigênio e cuja parte alquila é opcionalmente ramificada e/ou cíclica), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, grupos C1-2 alcóxi, um grupo fenila, um grupo heterociclila de 4 ou 5 membros (por exemplo, oxetanila ou oxolanila).
[0225] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1 ou 2, R2 representa um ou mais dentre:
[0226] halo (por exemplo, bromo ou cloro);
[0227] ciano;
[0228] C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro, grupos C1-2 alcóxi;
[0229] C1-6 alcóxi linear, ramificado ou cíclico (cujo grupo é, para evitar dúvidas, anexado ao anel fenila em um composto de fórmula I por meio do átomo de oxigênio e cuja parte alquila é opcionalmente ramificada e/ou cíclica), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, grupos C1-2 alcóxi, um grupo fenila ou um grupo heterociclila de 4 ou 5 membros (por exemplo, oxetanila, oxolanila ou de imidazolidinona), em que o grupo heterociclila de 4 ou 5 membros é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, metila ou =O.
[0230] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1 ou 2, R2 representa um ou mais dentre:
[0231] halo (por exemplo, bromo ou cloro);
[0232] ciano;
[0233] -SC1-3 alquila (por exemplo, SMe);
[0234] -S(O)2C1-3 alquila (por exemplo, SO 2Me)
[0235] C1-6 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro, grupos C1-2 alcóxi;
[0236] C1-6 alcóxi linear, ramificado ou cíclico (cujo grupo é, para evitar dúvidas, anexado ao anel fenila em um composto de fórmula I por meio do átomo de oxigênio e cuja parte alquila é opcionalmente ramificada e/ou cíclica), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, grupos C1-2 alcóxi, um grupo fenila ou um grupo heterociclila de 4 ou 5 membros (por exemplo, oxetanila, oxolanila ou de imidazolidinona), em que o grupo heterociclila de 4 ou 5 membros é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, metila ou =O.
[0237] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que m é 1.
[0238] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando m é 1:
[0239] R7 e R8 representam, independentemente, H ou metila;
[0240] X representa -C(R4)R5-, -N(R6)-, -S- ou, mais preferencialmente -O-.
[0241] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando m é 0 e X representa um grupo -N(R6)-, R6 representa metila ou, preferencialmente, H; ou R 6 pode ser unido em conjunto com um grupo R2 para formar um anel heteroarila de 5 membros (por exemplo, indolila ou indazolila), cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halo ou C 1-2 alquila.
[0242] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando m é 1 e X representa O e L representa -C(R7)R8-:
[0243] R8 representa H;
[0244] R7 é unido em conjunto com R2 para formar, por exemplo, juntamente com átomos de carbono adjacentes no anel de benzeno ao qual R2 está anexado em um composto de fórmula I, um anel heterociclila de 5 membros (por exemplo, um anel dioxolanila).
[0245] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que X representa -C(R4)R5-, - O- ou -N(R6)-.
[0246] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que m é 0.
[0247] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando m é 0, X representa -S- ou, mais preferencialmente, -O-.
[0248] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que p é 0.
[0249] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando p é 1, R3 representa:
[0250] ciano;
[0251] halo (por exemplo, flúor ou, preferencialmente, cloro);
[0252] C1-2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro; ou
[0253] C1-3 alquila linear, ramificada ou cíclica, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro.
[0254] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R1 representa fenila, opcionalmente substituída por um substituinte flúor, um cloro, uma metila, um metóxi, um trifluorometila ou um trifluorometóxi na posição 3 ou 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno.
[0255] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R1 representa um grupo piridinila (por exemplo, piridin-2-ila), um indolila (por exemplo, indol-4-ila ou indol-5-ila), um tiazolila (por exemplo 1,3-tiazol-5-ila), um benzofuranila (por exemplo, benzofuran-5-ila, benzofuran-4-ila ou benzolfuran-7-ila) ou um tiofenila (por exemplo, tiofen-2-ila), cujo grupo tiofenila é opcionalmente substituído por um grupo metila (por exemplo, na posição 5), ou um grupo pirazolila, cujo grupo pirazolila é opcionalmente substituído por um ou mais
(por exemplo, um) grupo fenila (por exemplo, 1-fenilpirazol- 4-ila).
[0256] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R1 representa um grupo piridinila (por exemplo, piridin-2-ila), um indolila (por exemplo, indol-4-ila ou indol-5-ila), um tiazolila (por exemplo 1,3-tiazol-5-ila), um benzofuranila (por exemplo benzofuran-5-ila) ou um tiofenila (por exemplo, tiofen-2- ila), cujo grupo tiofenila é opcionalmente substituído por um grupo metila (por exemplo, na posição 5).
[0257] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R 1 representa metila ou, preferencialmente, fenila opcionalmente substituída por um grupo metila, metóxi, fluoro ou cloro (por exemplo, fenila (isto é, não substituída), 3- ou 4-metilfenila, 2-, 3- ou 4- metoxifenila, 3- ou 4-clorofenila ou 4-fluorofenila), benzofuran-ila (por exemplo, benzofuran-5-ila, benzofuran- 4-ila ou benzofuran-7-ila), indolila (por exemplo, indol-4 -ila ou indol-5-ila) benzodioxila (por exemplo, 1,3- benzodiox-5-ila), tiofenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos metila (por exemplo, 5-metiltiofen-2-ila) ou pirazoilila opcionalmente substituída por um ou mais grupos fenila (por exemplo, 1-fenilpirazol-4-ila).
[0258] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R 1 representa metila ou, preferencialmente, fenila opcionalmente substituída por um grupo metila, metóxi, fluoro ou cloro (por exemplo, fenila (isto é, não substituída), 3- ou 4-metilfenila, 2-, 3- ou 4- metoxifenila, 3- ou 4-clorofenila ou 4-fluorofenila), benzofuran-ila (por exemplo, benzofuran-5-ila), indolila (por exemplo, indol-4 -ila ou indol-5-ila) benzodioxila (por exemplo, 1,3-benzodiox-5-ila), tiofenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos metila (por exemplo, 5- metiltiofen-2-ila) ou pirazoilila opcionalmente substituída por um ou mais grupos fenila (por exemplo, 1-fenilpirazol- 4-ila).
[0259] Compostos mais particulares da presente invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R 1 representa fenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila ou 5-metiltiofen-2-ila.
[0260] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 2, R2 representa um ou mais substituintes selecionados a partir de C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, ambos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro.
[0261] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 2, os grupos R2 estão localizados nas posições 2 e 5, em relação ao anel de triazina. Nos compostos particulares que podem ser mencionados, n é 2, os grupos R2 são posicionadas nas posições 2 e 5, em relação ao anel triazina, e cada R 2 representa metila.
[0262] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que n é 1.
[0263] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1, R2 representa bromo, C 1-4 alquila linear ou ramificada (por exemplo metila ou etila), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, = O ou -N(Ra11)Ra12; ou C1-5 alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, = O ou -N(Ra11)Ra12, um anel heterociclila de 4 a 7 membros (por exemplo, de 4 a 5 membros) (formando, por exemplo, um grupo oxetanilmetóxi, por exemplo, um grupo oxetan-3-ilmetóxi) ou grupos C1-2 alcóxi (formando, por exemplo, um grupo metoxietóxi).
[0264] Compostos particulares da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1, R2 representa C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, metila ou etila), opcionalmente substituída por um ou mais grupos =O ou -N(Ra11)Ra12; ou C1-5 alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), opcionalmente substituído por um ou mais grupos = O ou -N(Ra11)Ra12.
[0265] Grupos -N(Ra11)Ra12 particulares que podem ser mencionados incluem -N(H)metila, -N(H)etila, -N (metila)2, -N(etila)2, -N (n-propila)2. Preferencialmente, quando presente, o grupo -N(Ra7)Ra8 é -N(metil)2 (isto é, -N(Me)2 ou -N(CH3)2).
[0266] Compostos particulares da invenção que podem ser mencionados são aqueles em que, quando presentes, Ra11 e Ra12 não estão unidos em conjunto.
[0267] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1, R2 representa bromo, C 1-4 alquila linear ou ramificada (por exemplo metila), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro; ou C1-5 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, isopropóxi, ciclopentóxi), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, um anel heterociclila de 4 a 7 membros (por exemplo, de 4 a 5 membros) (formando, por exemplo, um grupo oxetanilmetóxi por exemplo, um grupo oxetan-3- ilmetóxi) ou grupos C 1-2 alcóxi (formando, por exemplo, um grupo metoxietóxi).
[0268] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando n é 1, o grupo R2 está localizado na posição 2 ou, preferencialmente, na posição 3, em relação ao anel de triazina.
[0269] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que R2 é unido a R6 para formar um anel de pirrole (isto é, formando, em conjunto com o anel de benzeno ao qual R 2 está ligado, um grupo indol), o dito anel de pirrole (ou grupo indol) sendo preferencialmente substituído na posição 3 por um grupo metila, e m representa
0.
[0270] Os compostos particulares da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, n é 1, R 2 está localizado na posição 3 em relação ao anel de triazina, e R 2 representa metila, metóxi, 2-metoxietóxi, -OCH2C(O)N(CH3)2 ou -CH2C(O)N(CH3)2.
[0271] Em particular, os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, n é 1, R 2 está localizado na posição 3 em relação ao anel de triazina, e R 2 representa -OCH2C(O)N(CH3)2 ou -CH2C(O)N(CH3)2.
[0272] Compostos particulares da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, n é 1, R 2 está localizado na posição 3 em relação ao anel de triazina, e R 2 representa metila, metóxi ou 2-metoxietóxi.
[0273] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que X representa O.
[0274] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando p é 1, R3 representa C1-2 alquila ou C1-2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
[0275] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que m é 0 e/ou p é 0.
[0276] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que p é 0, ou p é 1 e R 3 representa metila. Em tais compostos, R3 pode estar, preferencialmente na posição 2 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno.
[0277] Compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0278] R1 representa fenila opcionalmente substituída por um grupo metila, metóxi, fluoro ou cloro (por exemplo, fenila (isto é, não substituída), 3- ou 4- metilfenila, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 3- ou 4-clorofenila ou 4-fluorofenila), benzofuran-ila (por exemplo benzofuran-
5-ila, benzofuran-4-ila ou benzofuran-7-ila), indolila (por exemplo, indol-4-ila ou indol-5-ila) benzodioxila (por exemplo 1,3-benzodiox-5-ila), tiofenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos metila (por exemplo, 5- metiltiofen-2-ila) ou pirazoilila opcionalmente substituída por um ou mais grupos fenila (por exemplo, 1-fenilpirazol- 4-ila);
[0279] n representa 1 e R2 representa bromo, C1-4 alquila linear ou ramificada (por exemplo etila, ou, preferencialmente, metila), opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro, = O ou -N(Ra11)Ra12; ou C1-5 alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, =O ou -N(Ra11)Ra12, um anel de heterociclila de 4 a 7 membros (por exemplo, de 4 a 5 membros) (formando, por exemplo, um grupo oxetanilmetóxi, por exemplo, um grupo oxetan-3-ilmetóxi) ou grupos C1-2 alcóxi (formando, por exemplo, um grupo metoxietóxi); ou
[0280] n representa 2 e cada R2 representa C1-2 alquila (por exemplo metila) ou C1-2 alcóxi (por exemplo metóxi), ambos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro;
[0281] Q representa -CH-;
[0282] X representa -S-, ou, preferencialmente, -O- ;
[0283] m representa 0; e
[0284] p representa 0 ou p representa 1 e R3 representa metila (em tais compostos, o grupo metila está, preferencialmente, na posição 2 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno).
[0285] Compostos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0286] R1 representa fenila opcionalmente substituída por um grupo metila, metóxi, fluoro ou cloro (por exemplo, fenila (isto é, não substituída), 3- ou 4- metilfenila, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 3- ou 4-clorofenila ou 4-fluorofenila), benzofuran-ila (por exemplo benzofuran- 5-ila, benzofuran-4-ila ou benzofuran-7-ila), indolila (por exemplo, indol-4-ila ou indol-5-ila) benzodioxila (por exemplo 1,3-benzodiox-5-ila), tiofenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos metila (por exemplo, 5- metiltiofen-2-ila) ou pirazoilila opcionalmente substituída por um ou mais grupos fenila (por exemplo, 1-fenilpirazol- 4-ila);
[0287] n é 1, R2 está localizado na posição 3 em relação ao anel de triazina, e R2 representa metila, metóxi ou 2-metoxietóxi;
[0288] Q representa -CH-;
[0289] X representa -O-;
[0290] m representa 0; e
[0291] p representa 0 ou p representa 1 e R3 representa metila (em tais compostos, o grupo metila está, preferencialmente, na posição 2 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno).
[0292] Outros compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0293] R1 representa metila ou, preferencialmente, fenila opcionalmente substituída por um grupo metila, metóxi, fluoro ou cloro (por exemplo, fenila (isto é, não substituída), 3- ou 4-metilfenila, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 3- ou 4-clorofenila ou 4-fluorofenila), benzofuran-ila (por exemplo, benzofuran-5-ila), indolila (por exemplo, indol-4- ila ou indol-5-ila) benzodioxila (por exemplo 1,3-benzodiox- 5-ila), tiofenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos metila (por exemplo, 5-metiltiofen-2-ila) ou pirazoilila opcionalmente substituída por um ou mais grupos fenila (por exemplo, 1-fenilpirazol-4-ila);
[0294] R2 é unido a R6 para formar um anel de pirrole (isto é, formando, em conjunto com o anel de benzeno ao qual R2 está ligado, um grupo indol), o dito anel pirrole (ou grupo de indol) sendo preferencialmente substituído na posição 3 por um grupo metila;
[0295] m representa 0;
[0296] Q representa -CH-; e
[0297] p representa 1 ou, preferencialmente, 0;
[0298] Outros compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0299] R1 representa metila;
[0300] n representa 1;
[0301] R2 representa bromo, C1-4 alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro; ou C1-5 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou grupos C1-2 alcóxi; e
[0302] p representa 0 ou 1 (preferencialmente 0).
[0303] Outros compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0304] R1 representa metila;
[0305] n representa 1 e R2 está preferencialmente localizado na posição 2, ou, mais preferencialmente na posição 3 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
[0306] R2 representa bromo, C1-4 alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro; ou C1-5 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou grupos C1-2 alcóxi; e
[0307] p representa 0 ou 1 (preferencialmente 0).
[0308] Outros compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0309] R1 representa metila;
[0310] n representa 1 ou 2;
[0311] R2 representa bromo, C1-4 alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro; ou C1-5 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou grupos C1-2 alcóxi; e
[0312] p representa 0.
[0313] Outros compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0314] R1 representa metila;
[0315] n representa 1 e R2 representa bromo, C1-4 alquila linear ou ramificada (por exemplo etila, ou, preferencialmente, metila), opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro, =O ou -N(Ra11)Ra12; ou C1-5 alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, =O ou -N(Ra11)Ra12, um anel de heterociclila de 4 a 7 membros (por exemplo, de 4 a 5 membros) (formando, por exemplo, um grupo oxetanilmetóxi, por exemplo, um grupo oxetan-3-ilmetóxi) ou grupos C1-2 alcóxi (formando, por exemplo, um grupo metoxietóxi);
[0316] Q representa -CH-;
[0317] X representa -S- ou, preferencialmente -O-;
[0318] m representa 0;
[0319] p representa 0 ou p representa 1 e R3 representa metila (em tais compostos, o grupo metila está, preferencialmente, na posição 2 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno).
[0320] Compostos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:
[0321] R1 representa metila;
[0322] n é 1, R2 está localizado na posição 3 em relação ao anel de triazina, e R2 representa metila, metóxi ou 2-metoxietóxi;
[0323] Q representa -CH-;
[0324] X representa -O-;
[0325] m representa 0; e
[0326] p representa 0 ou p representa 1 e R3 representa metila (em tais compostos, o grupo metila está, preferencialmente, na posição 2 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno) (preferencialmente p representa 0).
[0327] Compostos particulares da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles compostos conforme descritos nos exemplos fornecidos neste documento e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Para evitar dúvidas, quando esses compostos da invenção incluem compostos em uma forma particular de sal, os compostos da invenção incluem aqueles compostos na forma não salina e na forma de qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (que pode incluir a forma salina presente nesses exemplos).
[0328] Compostos mais particulares da invenção que podem ser mencionados incluem os descritos nos Exemplos 5, 9, 11, 16, 24, 27, 35, 40, 41, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 68, 69 72 e 73.
Ainda, compostos mais particulares da invenção que podem ser mencionados incluem os descritos nos Exemplos 5, 11, 41, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 69, 72 e 73.
USOS MÉDICOS
[0329] Conforme indicado neste documento, os compostos da invenção e, portanto, composições e kits que compreendem os mesmos, são úteis como produtos farmacêuticos.
[0330] Embora os compostos da invenção possam ter atividade farmacológica como tal, certos derivados farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, "protegidos") dos compostos da invenção podem existir ou ser preparados que podem não possuir essa atividade, mas podem ser administrados por via parenteral ou oral e, posteriormente, ser metabolizados no corpo para formar compostos da invenção.
Tais compostos (que podem possuir alguma atividade farmacológica, desde que essa atividade seja sensivelmente menor que a dos compostos ativos aos quais são metabolizados) podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos" dos compostos da invenção.
[0331] Conforme utilizado neste documento, as referências aos pró-fármacos incluirão compostos que formam um composto da invenção, em uma quantidade detectável experimentalmente, dentro de um tempo predeterminado, após administração entérica (por exemplo, oral) ou parenteral.
Todos os pró-fármacos dos compostos da invenção estão incluídos no escopo da invenção.
[0332] Além disso, certos compostos da invenção podem ter atividade farmacológica nula ou mínima como tal, mas podem ser administrados por via parenteral ou oral e, posteriormente, podem ser metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que possuem atividade farmacológica como tal. Esses compostos (que também incluem compostos que podem possuir alguma atividade farmacológica, mas essa atividade é sensivelmente menor que a dos compostos ativos da invenção para os quais são metabolizados), também podem ser descritos como “pró-fármacos”.
[0333] Para evitar dúvidas, os compostos da invenção são, portanto, úteis porque possuem atividade farmacológica e/ou são metabolizados no corpo após administração oral ou parenteral para formar compostos que possuem atividade farmacológica.
[0334] Conforme descrito neste documento, os compostos da invenção podem ser particularmente úteis no tratamento de doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos.
Devido ao modo de ação dos mesmos, os compostos da invenção podem ter utilidade particular no tratamento de tais doenças em pacientes com a mutação Val66Met no gene BDNF.
[0335] Os compostos da invenção também podem ter utilidade particular no tratamento de doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos em pacientes com outras variações genéticas, incluindo deleções, que afetam direta ou indiretamente o gene BDNF. Por exemplo, os compostos da invenção podem ter utilidade particular no tratamento de doenças em pacientes com o alelo C rs12291063 menor, que é conhecido por estar associado à menor expressão de BDNF e/ou em pacientes com as deleções associadas à síndrome WAGR, tais como as deleções no cromossomo 11.
[0336] Por conseguinte, em modalidades particulares da invenção, são fornecidos os compostos da invenção para uso no tratamento das doenças descritas neste documento em um paciente com a mutação Val66Met no gene BDNF e/ou em um paciente com o alelo C menor rs12291063 e/ou em um paciente com as deleções genéticas associadas à síndrome WAGR.
[0337] A pessoa versada compreenderá que os fatores tróficos se referem a uma classe de moléculas que promovem o crescimento e a manutenção dos tecidos celulares. As neurotrofinas podem ser entendidas como se referindo a uma classe de moléculas associadas à promoção do crescimento e sobrevivência dos neurônios, que também são denominados fatores neurotróficos. Exemplos de neurotrofinas incluem NGF, BDNF, NT3 e NT4/5. Outros fatores tróficos incluem fator de crescimento do tipo insulina (IGF-1), fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), fator de crescimento de hepatócitos (HGF) e fatores neurotróficos derivados da linha celular glial, tais como fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF), Neurturina (NRTN), artemina (ARTN) e persefina (PSPN).
[0338] Conforme usada nesse documento, a frase doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e outros fatores tróficos pode ser entendida como indicando doenças e distúrbios que envolvem sinalização reduzida de fatores tróficos, tais como os listados acima.
Tais distúrbios podem ser tratados através da modulação positiva de receptores de neurotrofina, tais como TrKA, TrKB e TrkC e/ou sua sinalização, e receptores tirosina-quinases tais como FGFR1 e IGF1R e/ou sinalização e/ou modulação positiva de outros receptores de fator trófico.
[0339] A mutação Val66Met no gene BDNF refere-se a um polimorfismo comum de nucleotídeo único no gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), resultando na substituição de metionina (Met) por valina (Val) no códon 66 (Val66Met).
[0340] A pessoa versada compreenderá que as referências feitas ao tratamento de uma afecção particular
(ou, similarmente, ao tratamento dessa afecção) terão seus significados normais no campo da medicina. Em particular, os termos podem se referir a alcançar uma redução na gravidade e/ou frequência da ocorrência de um ou mais sintomas clínicos associados à afecção, conforme julgado por um médico que atende um paciente com ou sendo suscetível a esses sintomas.
Por exemplo, no caso da doença de Alzheimer, o termo pode se referir a alcançar uma melhoria na cognição no paciente sendo tratado.
[0341] Conforme usado no presente documento, o termo prevenção (e, de modo similar, prevenir) incluirá referências à profilaxia da doença ou distúrbio (e vice- versa). Como tal, referências à prevenção também podem ser referências à profilaxia e vice-versa. Em particular, tais termos podem se referir a alcançar uma redução (por exemplo, pelo menos 10% de redução, tal como pelo menos 20%, 30% ou 40% de redução, por exemplo, pelo menos 50% de redução) na probabilidade do paciente (ou sujeito saudável) desenvolver a afecção (que pode ser entendido como significando que a afecção do paciente muda de forma que o paciente seja diagnosticado por um médico como tendo, por exemplo, requerendo tratamento para, a doença ou distúrbio relevante).
[0342] Conforme utilizado neste documento, referências a um paciente (ou a pacientes) se referirão a um sujeito vivo sendo tratado, incluindo pacientes mamíferos (por exemplo, humanos). Em particular, uma "composição farmacêutica" pretende se referir a uma composição que é destinada para o uso para tratar pacientes humanos na medicina humana. Do mesmo modo, os compostos ou composições para uso como produtos farmacêuticos se destinam a ser usados no tratamento de pacientes humanos. A este respeito, e em geral, as referências a um paciente farão referência a pacientes humanos.
[0343] Para evitar dúvidas, a pessoa versada entenderá que esse tratamento ou prevenção será realizado em um paciente (ou sujeito) em necessidade do mesmo. A necessidade de um paciente (ou sujeito) por tal tratamento ou prevenção pode ser avaliada por aqueles versados na técnica com uso de técnicas de rotina.
[0344] Conforme usado neste documento, os termos doença e distúrbio (e, da mesma forma, os termos afecção, doença, problema médico e similares) podem ser usados de forma intercambiável.
[0345] Os compostos da invenção são moduladores de receptores de neurotrofina, tais como TrkA, TrkB, TrkC e/ou sua sinalização e receptores tirosina-quinases, tais como FGFR1 e IGF1R e/ou sua sinalização. Acredita-se que os compostos tenham uma potência melhorada para a modulação de receptores de neurotrofina, tais como TrkA, TrkB, TrkC e/ou sua sinalização e receptores tirosina-quinases, tais como FGFR1 e IGF1R e/ou sua sinalização. Acredita-se que os compostos da invenção teriam um potencial reduzido para efeitos colaterais associados aos agonistas convencionais para TrkA e TrkB.
[0346] Outra indicação inclui a definição em que existe uma meta para aprimorar a plasticidade do sistema nervoso, tal como durante a reabilitação ou aquisição de uma nova habilidade física ou intelectual aprendida. Além disso, também inclui a facilitação da sobrevivência neuronal ou não neuronal ou de célula-tronco ou a promoção da função neural, tratando uma célula neural ou não neuronal ou célula-tronco com um composto da invenção com a capacidade de ter um efeito modulador positivo, direta ou indiretamente, na sinalização mediada pelos receptores TrkA, TrkB e TrkC, opcionalmente em combinação com um efeito modulador, direta ou indiretamente, na sinalização mediada por receptores tirosina-quinases, tais como receptor de IGF1R e/ou FGFR1.
[0347] A invenção refere-se aos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme definido acima, para uso em terapia. Sem estar vinculado à teoria em relação ao modo de ação dos compostos definidos acima, acredita-se que os compostos possam ser usados para tratamento e/ou prevenção das doenças mencionadas neste documento.
[0348] Em modalidades particulares, as doenças que podem ser tratadas pelos compostos da invenção incluem doença de Alzheimer, depressão, doença de Parkinson, outros distúrbios parkinsonianos e/ou outras tauopatias, demência corporal de Lewy, esclerose múltipla, doença de Huntington, comprometimento cognitivo leve, lesões cerebrais (incluindo lesões cerebrais traumáticas), acidente vascular cerebral, outros distúrbios demenciais, doenças do neurônio motor, doença de Pick, lesão da medula espinhal, lesão de isquemia hipóxica, disfunção cognitiva, doença arterial coronariana, obesidade, síndrome metabólica, diabetes, doença de Charcot- Marie-Tooth, neuropatia diabética, regeneração de tecidos, osteoporose induzida por diabetes, função motora, lesão nervosa, perda auditiva (incluindo perda auditiva genética ou adquirida), cegueira, doenças oculares posteriores, doenças oculares anteriores, doença do olho seco, ceratite neurotrófica, glaucoma, pressão intraocular alta (IOP),
retinite pigmentosa, distúrbios de estresse pós-traumático, síndrome de WAGR, síndrome de Prader-Willi, doenças de trato olfativo, declínio olfativo, disfunção olfativa, ansiedade, síndrome do X frágil, síndrome de hipoventilação central congênita, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, distúrbios alimentares, transtorno bipolar, síndrome da fadiga crônica, neuromielite óptica, síndrome de Rett, ataxia de Friedrich e síndrome da apneia- hipopneia obstrutiva do sono.
[0349] Em modalidades particulares, as doenças que podem ser tratadas pelos compostos da invenção incluem doença de Alzheimer, depressão, doença de Parkinson, outros distúrbios parkinsonianos e/ou outras tauopatias, demência corporal de Lewy, esclerose múltipla, doença de Huntington, comprometimento cognitivo leve, lesões cerebrais (incluindo lesões cerebrais traumáticas), acidente vascular cerebral, outros distúrbios demenciais, doenças do neurônio motor, doença de Pick, lesão da medula espinhal, lesão de isquemia hipóxica, disfunção cognitiva, doença arterial coronariana, obesidade, síndrome metabólica, diabetes, doença de Charcot- Marie-Tooth, neuropatia diabética, regeneração de tecidos, função motora, lesão nervosa, perda auditiva, cegueira, doenças oculares posteriores, doença do olho seco, ceratite neurotrófica, glaucoma, pressão intraocular alta (IOP), retinite pigmentosa, distúrbios de estresse pós-traumático, síndrome de WAGR, doenças de trato olfativo, declínio olfativo, disfunção olfativa, ansiedade, síndrome do X frágil, síndrome de hipoventilação central congênita, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, distúrbios alimentares, transtorno bipolar, síndrome da fadiga crônica, neuromielite óptica, síndrome de Rett, ataxia de Friedrich e síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono.
[0350] Conforme usada neste documento, a frase "outros distúrbios parkinsonianos" pode ser entendida como se referindo a distúrbios que têm sintomas semelhantes à doença de Parkinson, tais como bradicinesia, tremores e instabilidade postural. Exemplos de tais distúrbios incluem paralisia supranuclear progressiva (PSP), atrofia de múltiplos sistemas (MSA) e degeneração corticobasal (CBD).
[0351] A frase "outras tauopatias" pode ser entendida como se referindo a doenças neurodegenerativas que não a doença de Alzheimer que estão associadas ao desdobramento patológico da proteína tau no cérebro.
Exemplos de tais distúrbios incluem tauopatia primária relacionada à idade, paralisia supranuclear progressiva,
doença de Pick, degeneração corticobasal e parkinsonismo pós-encefalítico. A pessoa versada compreenderá que certos distúrbios, tais como paralisia supranuclear progressiva, podem ser descritos como um distúrbio parkinsoniano e uma tauopatia.
[0352] A frase "outros distúrbios demenciais" pode ser entendida como incluindo demência vascular, demência vascular mista, demência incidente, demência pós-operatória, demência pré-senil, demência associada à doença de Parkinson e demência devido à infecção pelo HIV. A paralisia supranuclear progressiva e a degeneração corticobasal também podem ser classificadas como distúrbios demenciais.
[0353] As doenças do neurônio motor incluem esclerose lateral amiotrófica (ELA), paraplegia espástica hereditária (HSP), esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva (PMA), paralisia bulbar progressiva (PBP) e paralisia pseudobulbar.
[0354] A disfunção cognitiva pode ser entendida como se referindo a habilidades cognitivas reduzidas em um paciente, incluindo capacidade reduzida de aprendizado, perda de memória, percepção e resolução de problemas. A disfunção cognitiva está associada a uma variedade de afecções, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson,
paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e esquizofrenia. Por conseguinte, em modalidades particulares, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de disfunção cognitiva na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal ou esquizofrenia. A disfunção cognitiva também inclui disfunção cognitiva pós-operatória e comprometimento da cognição associado ao parto prematuro.
[0355] Da mesma forma, em outras modalidades particulares, os compostos da invenção podem ser usados para melhorar a cognição em um paciente com doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal ou esquizofrenia. Conforme usada neste documento, a frase "melhorando a cognição" pode ser entendida como indicando aprimoramento da aprendizagem, memória, percepção e/ou capacidade de resolução de problemas de um paciente. Melhorar a cognição também pode se referir a diminuir ou interromper a taxa de declínio da cognição em um paciente que sofre de disfunção cognitiva (por exemplo, associada aos distúrbios listados acima).
[0356] A função cognitiva pode ser avaliada com uso de testes padrão conhecidos pela pessoa versada na técnica.
Exemplos de tais testes incluem o teste de subescala de
Escala de Avaliação Cognitiva da Doença de Alzheimer (ADAS- COG), o Mini Exame do Estado Mental (MEEM), o Clinical Dementia Rating (CDR), o Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB), o Estudo cooperativo da doença de Alzheimer - Composto Cognitivo Pré-clínico de Alzheimer (ADCS-PACC) e o teste de Bateria Repetível para Avaliação do Status Neuropsicológico (RBANS).
[0357] Conforme usado neste documento, "distúrbios alimentares" pode ser entendido como incluindo hiperfagia, anorexia nervosa, restrição de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
[0358] De acordo com um aspecto adicional da invenção, são fornecidos os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doenças selecionadas a partir do grupo que compreende ou contém a doença de Alzheimer, Lewy demência corporal, demência frontotemporal, demência de HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças dos neurônios motores, síndrome de Rett, epilepsia, doença de Parkinson e outros distúrbios parkinsonianos, distúrbios nos quais o aprimoramento da regeneração nervosa é benéfico, tais como doenças desmielinizantes, incluindo esclerose múltipla, lesão medular, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia, lesão cerebral, incluindo lesão cerebral traumática, comprometimento cognitivo leve, distúrbios demenciais (incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada à doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração corticobasal) e disfunção cognitiva na esquizofrenia, obesidade, diabetes e síndrome metabólica, neuropatia diabética, incluindo Charcot Marie Tooth e suas variantes, transplante de nervos e suas complicações, osteoporose induzida por diabetes, doença do neurônio motor, lesão do nervo periférico, perda auditiva genética ou adquirida ou traumática, cegueira e doenças oculares posteriores, doenças oculares anteriores, depressão, obesidade, síndrome metabólica, dor, depressão, esquizofrenia e ansiedade.
[0359] De acordo com um aspecto adicional da invenção, são fornecidos os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doenças selecionadas a partir do grupo que compreende ou contém a doença de Alzheimer, Lewy demência corporal, demência frontotemporal, demência de HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças dos neurônios motores, síndrome de Rett, epilepsia, doença de Parkinson e outros distúrbios parkinsonianos, distúrbios nos quais o aprimoramento da regeneração nervosa é benéfico, tais como doenças desmielinizantes, incluindo esclerose múltipla, lesão medular, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia, lesão cerebral, incluindo lesão cerebral traumática, comprometimento cognitivo leve, distúrbios demenciais (incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada à doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração corticobasal) e disfunção cognitiva na esquizofrenia, obesidade, diabetes e síndrome metabólica, neuropatia diabética, incluindo Charcot Marie Tooth e suas variantes, transplante de nervos e suas complicações, doença do neurônio motor, lesão do nervo periférico, perda auditiva genética ou adquirida ou traumática, cegueira e doenças oculares posteriores, depressão, obesidade, síndrome metabólica, dor, depressão, esquizofrenia e ansiedade.
[0360] Em modalidades mais particulares, a doença caracterizada por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson,
outras doenças parkinsonianas, outras tauopatias, demência corporal de Lewy, doença do neurônio motor, doença de Pick, obesidade, síndrome metabólica, diabetes e síndrome de Rett.
O tratamento desse grupo de distúrbios pode ser particularmente eficaz em pacientes com a mutação Val66Met no gene BDNF.
[0361] Em modalidades ainda mais particulares, a doença caracterizada por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção cognitiva, depressão e síndrome de Rett.
[0362] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção da doença de Alzheimer, demência corporal de Lewy, demência frontotemporal, demência de HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças dos neurônios motores, síndrome de Rett, epilepsia, doença de Parkinson e/ou outros distúrbios parkinsonianos.
[0363] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção cognitiva na esquizofrenia, síndrome de Rett e/ou depressão.
[0364] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção da doença de Alzheimer.
[0365] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção da depressão.
[0366] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença em que o aprimoramento da regeneração nervosa é benéfico, tais como doenças desmielinizantes.
[0367] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção da esclerose múltipla.
[0368] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção da síndrome de Rett.
[0369] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de lesões na medula espinhal, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia e/ou lesão cerebral, incluindo lesão cerebral traumática.
[0370] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de comprometimento cognitivo leve, distúrbios de demência (incluindo demência de origem mista vascular e degenerativa, demência pré-senil, demência senil e demência associada à doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, demência pós-operatória) e/ou disfunção cognitiva na esquizofrenia.
[0371] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de aterosclerose, obesidade, diabetes e síndrome metabólica, neuropatia diabética, incluindo Charcot Marie Tooth e suas variantes, transplante de nervos e suas complicações, osteoporose induzida por diabetes, doença do neurônio motor, lesão do nervo periférico, perda auditiva genética ou adquirida ou traumática, cegueira e doenças oculares posteriores, depressão, obesidade, síndrome metabólica, síndrome de WAGR, síndrome de Prader-Willi e/ou dor.
[0372] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção de aterosclerose, obesidade, diabetes e síndrome metabólica, neuropatia diabética, incluindo Charcot Marie Tooth e suas variantes, transplante de nervos e suas complicações, doença do neurônio motor, lesão do nervo periférico, perda auditiva genética ou adquirida ou traumática, cegueira e doenças oculares posteriores, depressão, obesidade, síndrome metabólica e/ou dor.
[0373] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou prevenção da depressão, esquizofrenia e/ou ansiedade.
[0374] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, outra doença parkinsoniana, outra tauopatia, demência corporal de Lewy, doença do neurônio motor, doença de Pick, obesidade,
síndrome metabólica, diabetes e síndrome de Rett.
[0375] Uma modalidade adicional da invenção refere- se a um composto da invenção para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, outra doença parkinsoniana, outra tauopatia, demência corporal de Lewy, doença do neurônio motor, doença de Pick, obesidade, síndrome metabólica, diabetes e síndrome de Rett, doenças oculares posteriores e disfunção cognitiva.
[0376] Outra modalidade refere-se ao uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento e/ou prevenção de uma doença na qual moduladores de receptores de neurotrofina, tais como TrkA, TrkB, TrkC e/ou sua sinalização e receptores tirosina- quinases, tais como FGFR1 e IGF1R e/ou sua sinalização são benéficos, tal como para o tratamento e/ou prevenção de doenças não neurológicas e neurológicas, incluindo uma ou mais das afecções mencionadas acima.
[0377] A invenção refere-se ainda ao uso de um composto da invenção em um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença na qual moduladores de receptores de neurotrofina, tais como TrkA, TrkB, TrkC e/ou sua sinalização e receptores tirosina-quinases, tais como
FGFR1 e IGF1R e/ou sua sinalização , são benéficos, tal como no tratamento e/ou prevenção de doenças não neurológicas e neurológicas.
[0378] Uma modalidade refere-se ao uso de um composto da invenção (por exemplo, na fabricação de um medicamento farmacêutico) para uso em um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma ou mais doenças mencionadas anteriormente, que compreende a administração a um mamífero, tal como um ser humano, em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0379] Outra modalidade refere-se a tal uso de um composto da invenção em um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de doença de Alzheimer, demência corporal de Lewy, demência frontotemporal, demência de HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças dos neurônios motores, síndrome de Rett, epilepsia, doença de Parkinson e/ou outros distúrbios parkinsonianos.
[0380] Uma outra modalidade refere-se a tal uso de um composto da invenção em um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção cognitiva na esquizofrenia, síndrome de
Rett e/ou depressão.
[0381] Uma modalidade adicional refere-se a tal uso de um composto da invenção em um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma doença em que o aprimoramento da regeneração nervosa é benéfico, tal como doenças desmielinizantes, tais como esclerose múltipla.
[0382] Uma modalidade adicional refere-se a tal uso de um composto da invenção em um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de lesão medular, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia e/ou lesão cerebral, incluindo lesão cerebral traumática.
[0383] Outra modalidade refere-se a tal uso de um composto da invenção em um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de comprometimento cognitivo leve, distúrbios de demência (incluindo demência de origem mista vascular e degenerativa, demência pré-senil, demência senil e demência associada à doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração corticobasal) e/ou disfunção cognitiva na esquizofrenia.
[0384] Uma modalidade adicional refere-se a tal uso de um composto da invenção em um método de tratamento de obesidade, diabetes e síndrome metabólica, neuropatia diabética incluindo Charcot Marie Tooth e suas variantes,
transplante de nervos e suas complicações, osteoporose induzida por diabetes, doença dos neurônios motores, lesão do nervo periférico, perda auditiva genética ou adquirida ou traumática, cegueira e doenças oculares posteriores, depressão, obesidade, síndrome metabólica e/ou dor.
[0385] Uma modalidade adicional refere-se a tal uso de um composto da invenção em um método de tratamento de obesidade, diabetes e síndrome metabólica, neuropatia diabética incluindo Charcot Marie Tooth e suas variantes, transplante de nervos e suas complicações, doença dos neurônios motores, lesão do nervo periférico, perda auditiva genética ou adquirida ou traumática, cegueira e doenças oculares posteriores, depressão, obesidade, síndrome metabólica e/ou dor.
[0386] Ainda, outra modalidade refere-se a tal uso de um composto da invenção em um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de depressão, esquizofrenia e/ou ansiedade.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0387] Conforme descrito neste documento, os compostos da invenção são úteis como produtos farmacêuticos.
Tais compostos podem ser administrados isoladamente ou podem ser administrados por meio de composições/formulações farmacêuticas conhecidas.
[0388] Em um aspecto adicional da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, conforme definido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente ou carreador adjuvante farmaceuticamente aceitável.
[0389] Em um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença caracterizada por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos (incluindo as várias doenças e distúrbios listados neste documento), opcionalmente em um paciente com a mutação Val66Met no gene BDNF.
[0390] Conforme usado neste documento, o termo excipiente farmaceuticamente aceitável inclui referências a veículos, adjuvantes, carreadores, diluentes, agentes de ajuste e tampão de pH, agentes de ajuste de tonicidade, estabilizadores, agentes molhantes e similares. Em particular, esses excipientes podem incluir adjuvantes,
diluentes ou carreadores.
[0391] A pessoa versada entenderá que os compostos da invenção podem atuar sistemicamente e/ou localmente (isto é, em um sítio específico) e, portanto, podem ser administrados de acordo com técnicas apropriadas conhecidas dos versados na técnica.
[0392] O versado na técnica entenderá que os compostos e composições descritos neste documento serão normalmente administrados por via oral, intravenosa, subcutânea, bucal, retal, dérmica, nasal, traqueal, brônquica, sublingual, intranasal, tópica (incluindo administração tópica aos olhos), por qualquer outra via parenteral ou via inalação, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável.
[0393] Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", ME Aulton, Churchill Livingstone,
1988. Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da invenção, carreadores inertes, farmaceuticamente aceitáveis, podem ser sólidos ou líquidos.
As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas e supositórios.
[0394] As composições farmacêuticas, conforme descritas neste documento, incluirão formulações na forma de comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral ou intramuscular e similares. Alternativamente, particularmente quando tais compostos da invenção atuam localmente, composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração tópica. Em particular, os compostos podem ser formulados para distribuição local no CNS, por exemplo, na forma de líquido cefalorraquidiano artificial (CSF).
[0395] Assim, em modalidades particulares, a composição farmacêutica é fornecida em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, incluindo comprimidos ou cápsulas, formas líquidas a serem tomadas por via oral ou por injeção, supositórios, cremes, géis, espumas, inalantes (por exemplo, para aplicação intranasal) ou formas adequadas para administração tópica. Para evitar dúvidas, em tais modalidades, os compostos da invenção podem estar presentes como um sólido (por exemplo, uma dispersão sólida), líquido (por exemplo, em solução) ou em outras formas, como na forma de micelas.
[0396] Assim, os compostos da presente invenção e composições que compreendem os mesmos podem ser administrados por via oral, parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica (incluindo administração tópica aos olhos), intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular e por injeção nas articulações.
[0397] Dependendo do modo de administração, as composições farmacêuticas compreenderão preferencialmente de 0,05 a 99% em peso (por cento em peso), mais preferencialmente de 0,05 a 80% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,10 a 70% em peso, e ainda mais preferencialmente de 0,10 a 50% em peso, de um composto da invenção (calculado como uma forma não salina), todas as percentagens em peso sendo baseadas na composição total.
[0398] Dependendo, por exemplo, da potência e características físicas do composto da invenção (isto é, ingrediente ativo), as formulações farmacêuticas que podem ser mencionadas incluem aquelas em que o ingrediente ativo está presente em uma quantidade que é pelo menos 1% (ou pelo menos 10%, pelo menos 30% ou pelo menos 50%) em peso. Ou seja, a razão de ingrediente ativo para os outros componentes (isto é, a adição de adjuvante, diluente e carreador) da composição farmacêutica é de pelo menos 1:99 (ou pelo menos 10:90, pelo menos 30:70 ou pelo menos 50:50) em peso.
[0399] A quantidade do composto a ser administrado variará para o paciente a ser tratado e variará de cerca de 100 ng/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, as dosagens podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica a partir desta divulgação e do conhecimento na técnica. Assim, o versado pode determinar rapidamente a quantidade de composto e aditivos, veículos e/ou carreadores opcionais nas composições e a ser administrada nos usos ou métodos da invenção.
[0400] Mais particularmente, a pessoa versada entenderá que os compostos da invenção podem ser administrados (por exemplo, como formulações descritas anteriormente) em doses variadas, com doses adequadas sendo prontamente determinadas por um versado na técnica. Dosagens orais, pulmonares e tópicas (e dosagens subcutâneas, embora essas dosagens possam ser relativamente menores) podem variar entre cerca de 0,01 µg/kg de peso corporal por dia (µg/kg/dia) a cerca de 200 µg/kg/dia, preferencialmente cerca de 0,01 a cerca de 10 µg/kg/dia, e mais preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 5,0 µg/kg/dia. Por exemplo, quando administrado por via oral, o tratamento com tais compostos pode compreender a administração de formulações tipicamente contendo entre cerca de 0,01 µg a cerca de 2000 mg, por exemplo entre cerca de 0,1 µg a cerca de 500 mg ou entre 1 µg a cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 20 µg a cerca de 80 mg), do ingrediente ativo (ou dos ingredientes ativos). Quando administradas por via intravenosa, as doses mais preferenciais variarão de cerca de 0,001 a cerca de 10 µg/kg/hora durante a infusão de taxa constante. Vantajosamente, o tratamento pode compreender a administração desses compostos e composições em uma única dose diária, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia (por exemplo, duas vezes ao dia com referência às doses descritas neste documento, tais como uma dose de 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg duas vezes ao dia).
[0401] Para evitar dúvidas, a pessoa versada (por exemplo, o médico) será capaz de determinar a dosagem real que será mais adequada para um paciente individual, o que provavelmente variará com a via de administração, o tipo de formulação, o tipo e gravidade da afecção a ser tratada, outro medicamento que o paciente esteja tomando, bem como as espécies, idade, peso, tamanho, sexo, dieta, função renal,
função hepática, condição física geral, fatores genéticos e resposta do paciente em particular a ser tratado. Embora as dosagens mencionadas acima sejam exemplificativas do caso médio, pode, obviamente, haver casos individuais em que faixas de dosagem mais altas ou mais baixas são vantajosas, e tais dosagens estão dentro do escopo desta invenção.
[0402] Assim, em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um uso de uma composição farmacêutica, como definida acima, em terapia ou para o tratamento e/ou prevenção de uma doença na qual moduladores de receptores de neurotrofina, tais como TrkA, TrkB, TrkC e/ou sua sinalização e receptores tirosina quinases, tais como FGFR1 e IGF1R e/ou sua sinalização, são benéficos, tal como no tratamento e/ou prevenção de doenças não neurológicas e neurológicas mencionadas anteriormente.
COMBINAÇÕES E KITS DE PEÇAS
[0403] O tratamento e/ou prevenção de doenças do sistema nervoso e patologia relacionada aqui definida pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, tratamento conjunto com terapia convencional de valor no tratamento de uma ou mais afecções de doenças referidas neste documento. Essa terapia convencional pode incluir um ou mais agentes, tais como inibidores da acetilcolinesterase, agentes anti- inflamatórios, agentes aprimoradores cognitivos e/ou de memória, agentes antipsicóticos atípicos, agonistas da dopamina e/ou L-DOPA.
[0404] Esse tratamento e/ou prevenção conjunto pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos compostos individuais da invenção ou agentes adicionais do tratamento e/ou prevenção. Tais produtos de combinação utilizam os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, da invenção.
[0405] Por conseguinte, a pessoa versada na técnica compreenderá que o tratamento com compostos da invenção pode compreender ainda (isto é, ser combinado com) tratamento adicional (ou tratamentos adicionais) ou métodos preventivos para a mesma afecção. Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser combinado com meios para o tratamento de doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos (tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, disfunção cognitiva e depressão, conforme descrito neste documento, por exemplo, doença de Alzheimer), como tratamento com um ou mais outros agentes terapêuticos úteis no tratamento de várias doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos descritos neste documento e/ou um ou mais métodos físicos utilizados no tratamento (tal como tratamento por cirurgia), como é conhecido pelos versados na técnica.
[0406] Conforme descrito neste documento, os compostos da invenção também podem ser combinados com um ou mais outros (isto é, diferentes) agentes terapêuticos (isto é, agentes que não são compostos da invenção) que são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos. Tais produtos de combinação que proporcionam a administração de um composto da invenção em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser apresentados como formulações separadas, em que pelo menos uma dessas formulações compreende um composto da invenção e pelo menos uma compreende o outro agente terapêutico, ou podem ser apresentados (isto é, formulados) como uma preparação combinada (isto é, apresentados como uma formulação única, incluindo um composto da invenção e o um ou mais outro agente terapêutico).
[0407] Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um produto de combinação que compreende:
[0408] (I) um composto da invenção conforme definido anteriormente neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
[0409] (II) um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento ou prevenção de uma doença caracterizada por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos,
[0410] em que cada um dos componentes (I) e (II) é formulado em mistura, opcionalmente com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente ou carreador adjuvante farmaceuticamente aceitável.
[0411] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção conforme definido anteriormente neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais outro agente terapêutico que é útil no tratamento ou prevenção de uma doença caracterizada por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos, formulados juntos em mistura, opcionalmente com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente ou carreador adjuvante farmaceuticamente aceitável.
[0412] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionado um kit de peças que compreende:
[0413] (a) uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção conforme definido anteriormente neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulado em mistura, opcionalmente com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente ou carreador adjuvante farmaceuticamente aceitável; e
[0414] (b) uma composição farmacêutica que compreende um ou mais outro agente terapêutico que é útil no tratamento ou prevenção de uma doença caracterizada por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos, formulados em mistura, opcionalmente com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente ou carreador adjuvante farmaceuticamente aceitável,
[0415] em que componentes (a) e (b) são, cada um, fornecidos em uma forma que é adequada para administração em conjunto com o outro.
[0416] Com relação aos kits de peças, conforme descrito neste documento, por "administração em conjunto com" (e similarmente "administrado em conjunto com"), inclui-se que as respectivas formulações são administradas sequencialmente, separadamente ou simultaneamente, como parte de uma intervenção médica direcionada ao tratamento da afecção relevante.
[0417] Assim, em relação à presente invenção, o termo "administração em conjunto com" (e similarmente "administrado em conjunto com") indica que os dois ingredientes ativos são administrados (opcionalmente repetidamente) juntos ou em tempo suficientemente próximo para permitir um efeito benéfico para o paciente, que é maior, ao longo do tratamento e/ou prevenção da afecção relevante, do que se um agente for administrado (opcionalmente repetidamente) sozinho, na ausência do outro componente, no mesmo curso de tratamento e/ou prevenção. A determinação de se uma combinação fornece um maior efeito benéfico em relação ao, e durante o curso do, tratamento ou prevenção da afecção relevante dependerá da afecção a ser tratada ou prevenida, mas pode ser alcançada rotineiramente pela pessoa versada.
[0418] Além disso, no contexto da presente invenção, o termo “em conjunto com” indica que uma ou outra das duas formulações pode ser administrada (opcionalmente repetidamente) antes, depois e/ou ao mesmo tempo que a administração do outro componente. Quando usados neste contexto, os termos "administrado simultaneamente" e
"administrado ao mesmo tempo que" incluem casos em que as doses individuais do composto da invenção e o composto adicional para o tratamento de uma doença caracterizada por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados dentro de 48 horas (por exemplo, dentro de 24 horas, 12 horas, 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos ou 10 minutos) um do outro.
[0419] Outros agentes terapêuticos úteis no tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos serão bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, esses outros agentes terapêuticos podem incluir: inibidores de acetilcolinesterase, agentes anti-inflamatórios, agentes aprimoradores cognitivos, agentes aprimoradores de memória e agentes antipsicóticos atípicos, agentes antidepressivos, agentes anti-Alzheimer, inibidores de beta-secretase, moduladores de gama-secretase, agentes que modificam a função tau, inibidores da produção de beta-amiloide, anticorpos direcionados para beta- amiloide, anticorpos direcionados para tau, anticorpos direcionados para alfa-sinucleína, agentes anti-Parkinson, agentes antidiabéticos, agentes anti-esclerose múltipla,
agentes antiobesidade, agentes usados no tratamento da disfunção auditiva, agentes usados no tratamento da doença ocular, agentes usados no tratamento de disfunção olfativa, agentes usados no tratamento de disfunção gustativa, agentes anti-huntington, agentes antisíndrome de Rett, agentes antiacidente vascular cerebral. Agentes terapêuticos particulares que podem ser mencionados incluem inibidores de acetilcolinesterase, agentes anti-Alzheimer, agentes anti- Parkinson, agentes aprimoradores cognitivos, anticorpos direcionados para beta-amiloide, anticorpos direcionados para tau, anticorpos direcionados para alfa-sinucleína, inibidores de beta-secretase, moduladores gama-secretase, NGF, BDNF, NT-3; NT-4/5, IGF-1, FGF, GDNF, CTNF e/ou HGF.
PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES
[0420] As composições/formulações farmacêuticas, produtos de combinação e kits conforme descritos neste documento podem ser preparados de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita.
[0421] Assim, em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma composição/formulação farmacêutica, conforme definido anteriormente neste documento, cujo processo compreende a associação de um composto da invenção, conforme definido anteriormente neste documento, com um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0422] Em aspectos adicionais da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um produto de combinação ou kit de peças, conforme definido anteriormente neste documento, cujo processo compreende a associação de um composto da invenção, conforme definido anteriormente neste documento, com o outro agente terapêutico que é útil no tratamento da doença ou distúrbio relevante e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0423] Conforme usado neste documento, as referências à associação significarão que os dois componentes são adequados para administração em conjunto um com o outro.
[0424] Assim, em relação ao processo para a preparação de um kit de peças, conforme definido anteriormente neste documento, colocando os dois componentes "em associação" entre si, é incluído que os dois componentes do kit de peças podem ser:
[0425] (i) fornecidos como formulações separadas (isto é, independentemente um do outro), que são subsequentemente reunidas para uso em conjunto um com o outro em terapia de combinação; ou
[0426] (ii) embalados e apresentados juntos como componentes separados de um “pacote de combinação” para uso em conjunto um com o outro em terapia combinada.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0427] Os compostos da invenção conforme descritos neste documento podem ser preparados como base livre ou como sal farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica, tais como as descritas nos exemplos fornecidos a seguir.
[0428] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto da invenção, que compreende a etapa de reação de um composto de fórmula II, (II)
[0429] em que R1, R2, n, X, Q, G, m, R3 e p são como anteriormente definidos neste documento, com um isocianato adequado (por exemplo, isocianato de metoxicarbonila, isocianato de clorocarbonila ou, preferencialmente, isocianato de etoxicarbonila).
[0430] Esta reação pode ser realizada, por exemplo:
[0431] (a) em um vaso de micro-ondas vedado em um solvente adequado (tal como tolueno ou bromobenzeno), a uma temperatura de reação adequada (por exemplo, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo); ou
[0432] (b) tratando primeiro o composto de fórmula II com uma base adequada, tal como hidreto de sódio, a uma temperatura de reação adequada (por exemplo, entre 0 °C e a temperatura ambiente) por cerca de 1 a cerca de 60 minutos em um solvente adequado, tal como DMF, seguido pela adição do isocianato de etoxicarbonila aproximadamente ao mesmo, com agitação, durante um tempo adequado, tal como entre cerca de 1 e cerca de 60 minutos.
[0433] Os compostos de fórmula II podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula III, (III)
[0434] em que R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como definidos anteriormente neste documento, com:
[0435] (a) um composto de fórmula IV, R1-N=C=O (IV)
[0436] em que R1 é como anteriormente definido neste documento; ou
[0437] (b) um composto de fórmula V, R1-N(H)C(O)Cl (V)
[0438] em que R1 é conforme definido anteriormente neste documento, por exemplo (em ambos os casos) na presença de uma base apropriada, tal como TEA, em um solvente adequado, tal como DCM, THF ou piridina, a uma temperatura de reação adequada (por exemplo, entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo).
[0439] Os compostos de fórmula II podem, alternativamente, ser obtidos reagindo um composto de fórmula VI, (VI)
[0440] em que R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como definidos anteriormente neste documento, com uma amina de fórmula VII, R1-NH2 (VII)
[0441] em que R1 é conforme definido anteriormente neste documento, por exemplo na presença de uma base apropriada, tal como TEA, em um solvente adequado, tal como
THF, e a uma temperatura de reação adequada (por exemplo, entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo).
[0442] Os compostos de fórmula II podem ser preparados alternativamente reagindo um composto de fórmula III, conforme definido anteriormente neste documento com trifosgênio ou fosgênio, na presença de uma base adequada, tal como NaHCO3 ou TEA, em um solvente adequado, tal como DCM, e a uma temperatura de reação adequada (por exemplo, entre 0 °C e a temperatura ambiente). Após um período de tempo adequado, tal como entre cerca de 1 e cerca de 6 horas, um composto de fórmula VII pode ser adicionado, juntamente com uma quantidade adicional de uma base adequada (por exemplo, a mencionada acima), cuja mistura de reação é então deixada para reagir a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, como entre cerca de 1 e cerca de 24 horas. Alternativamente, a sequência desta reação pode ser alterada reagindo primeiro um composto de fórmula IV com trifosgênio ou fosgênio, seguido pela adição do composto de fórmula VII, sob substancialmente as mesmas condições de reação descritas acima.
[0443] Os compostos de fórmula III podem ser obtidos através da redução de um composto de fórmula VIII,
(VIII)
[0444] em que R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como definidos anteriormente neste documento, na presença de um agente redutor adequado tal como SnCl 2.2H2O, por exemplo na presença de HCl, ou com uso de Pd/C na presença de H 2(g).
Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como etanol, e a uma temperatura adequada (por exemplo, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo).
[0445] Em uma modalidade adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto da invenção, que compreende a etapa de reação de um composto de fórmula IX (IX)
[0446] em que R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como anteriormente definidos neste documento, com um composto de fórmula X, (X)
[0447] em que LG1 e LG2 representam grupos de saída adequados selecionados independentemente a partir de cloro, metóxi, etóxi e 1-imidazolila (compostos particulares de fórmula X que podem ser mencionados incluem dietilcarbonato), na presença de um solvente adequado, tal como etanol e, opcionalmente, uma base adequada, tal como metóxido ou etóxido de sódio.
[0448] Os compostos de fórmula IX podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula (XI), (XI)
[0449] em que R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como anteriormente definidos neste documento, com um composto de fórmula (XII), (XII)
[0450] em que R1 é conforme definido neste documento acima, na presença de um solvente adequado, tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano e, opcionalmente, uma base adequada, tal como trietilamina.
[0451] Os compostos de fórmula XI podem ser obtidos reagindo um composto de fórmula III com trifosgênio ou fosgênio.
[0452] Em uma modalidade adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto da invenção, que compreende a etapa de reação de um composto de fórmula XIII, (XIII)
[0453] em que R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como anteriormente definidos neste documento, com um composto de fórmula X, conforme definido neste documento, tal como carbonato de dietila, na presença de um solvente adequado, tal como etanol e, opcionalmente, uma base adequada, tal como etóxido de sódio.
[0454] Os compostos de fórmula XIII podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula II com fosgênio ou trifosgênio na presença de um solvente adequado e, opcionalmente, uma base adequada, seguida pela adição de amônia à mistura de reação.
[0455] Em uma modalidade adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto da invenção, que compreende a etapa de reação de um composto de fórmula XIV,
(XIV)
[0456] em que R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como definidos anteriormente neste documento, em particular em que R1 representa um grupo arila ou heteroarila conforme definido neste documento (mais particularmente em que R 1 representa fenila), na presença de um ácido aquoso (tal como HCl (por exemplo, 2M de HCl)) e opcionalmente um cosolvente orgânico (por exemplo, 1,4-dioxano) e a uma temperatura adequada (por exemplo, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo).
[0457] Os compostos de fórmula XIV podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula XV, (XV)
[0458] em que R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como definidos anteriormente neste documento, com um excesso (por exemplo, 2 equivalentes) de um composto de fórmula XVI, R1-N=C=O (XVI)
[0459] em que R1 é conforme definido anteriormente neste documento, particularmente em que R 1 representa um grupo arila ou heteroarila conforme definido neste documento (mais particularmente em que R1 representa fenila), na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina) e um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila) e a uma temperatura adequada (por exemplo, temperatura ambiente).
[0460] Os compostos de fórmula XIV podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula III conforme definido neste documento, com cianocarbonimidoditioato de dimetila na presença de um solvente adequado (por exemplo, etanol) a uma temperatura adequada (por exemplo, temperatura de refluxo) por um período de tempo adequado (por exemplo, um período prolongado de tempo, tal como mais de 5 dias (por exemplo, mais de 10 dias)).
[0461] Os compostos das fórmulas IV, V, VI, VII, VIII, X, XII e XVI estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser obtidos por analogia com os processos descritos neste documento ou por procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicas padrão, a partir de materiais de partida disponíveis, com uso de reagentes e condições de reação apropriados. A esse respeito, a pessoa versada pode se referir, inter alia, à “Comprehensive Organic Synthesis”, de BM Trost e I. Fleming, Pergamon Press, 1991. Outras referências que podem ser utilizadas incluem “Heterocyclic Chemistry”, de JA Joule, K. Mills e GF Smith, 3ª edição, publicada por Chapman & Hall, “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II” de AR Katritzky, CW Rees e EFV Scriven, Pergamon Press, 1996 e “Science of Synthesis”, Volumes 9 a 17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag,
2006.
[0462] A pessoa versada entenderá que os substituintes conforme definidos neste documento e os substituintes podem ser modificados uma ou mais vezes, após ou durante os processos descritos acima para a preparação de compostos da invenção por meio de métodos que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de tais métodos incluem substituições, reduções, oxidações, desidrogenações, alquilações, desalquilações, acilações, hidrólises, esterificações, eterificações, halogenações e nitrações. Os grupos precursores podem ser alterados para um grupo diferente, ou para os grupos definidos na fórmula I, a qualquer momento durante a sequência da reação. A pessoa versada também pode se referir a “Comprehensive Organic Functional Group Transformations” de AR Katritzky, O. Meth- Cohn e CW Rees, Pergamon Press, 1995 e/ou “Comprehensive Organic Transformations” de RC Larock, Wiley-VCH, 1999.
[0463] Os compostos da invenção podem ser isolados a partir de suas misturas de reação e, se necessário, purificados com uso de técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica. Assim, os processos para a preparação de compostos da invenção conforme descritos neste documento podem incluir, como uma etapa final, isolamento e, opcionalmente, purificação do composto da invenção.
[0464] Será apreciado por aqueles versados na técnica que, nos processos descritos acima e doravante, os grupos funcionais de compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção. A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou depois de uma reação nos esquemas mencionados acima.
[0465] Os grupos de proteção podem ser aplicados e removidos de acordo com técnicas que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e como descrito doravante. Por exemplo, os compostos/intermediários protegidos descritos neste documento podem ser convertidos quimicamente em compostos não protegidos com uso de técnicas padrão de desproteção. O tipo de química envolvida ditará a necessidade, e o tipo, de grupos de proteção, bem como a sequência para realizar a síntese. O uso de grupos de proteção é totalmente descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edição, TW Greene & PGM Wutz, Wiley- Interscience (1999), cujo conteúdo é incorporado neste documento a título de referência.
[0466] Quando usado neste documento em relação a um valor específico (tal como uma quantidade), o termo “cerca de” (ou termos semelhantes, tais como "aproximadamente") será entendido como indicando que esses valores podem variar em até 10% (particularmente, até 5%, tal como até 1%) do valor definido. É contemplado que, em cada instância, esses termos podem ser substituídos pela notação “±10%” ou similar (ou indicando uma variação de uma quantidade específica calculada com base no valor relevante). Também é contemplado que, em cada instância, esses termos podem ser excluídos.
[0467] Os compostos da invenção podem ter a vantagem de serem mais eficazes do que, serem menos tóxicos do que, ter ação mais longa do que, serem mais potentes do que, produzirem menos efeitos colaterais do que, serem absorvidos mais facilmente, e/ou terem um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, maior biodisponibilidade oral e/ou menor depuração) que, e/ou terem outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis sobre compostos conhecidos na técnica anterior, seja para uso nas indicações estabelecidas acima ou em outras. Em particular, os compostos da invenção podem ter a vantagem de serem mais eficazes e/ou exibirem propriedades vantajosas in vivo.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
[0468] A Figura 1 mostra os resultados da tarefa de prevenção passiva descrita nos exemplos biológicos. O gráfico demonstra que a administração do composto do Exemplo 5 a camundongos tratados com escopolamina melhora a função cognitiva, conforme ilustrado pelo aumento da latência de retenção na área brilhante.
EXEMPLOS
[0469] A presente invenção será ainda descrita por referência aos exemplos a seguir, que não pretendem limitar o escopo da invenção.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
[0470] Os materiais de partida e os intermediários utilizados na síntese dos compostos descritos neste documento estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados pelos métodos descritos neste documento ou pelos métodos conhecidos na técnica.
[0471] As experiências foram geralmente realizadas sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente nos casos em que foram utilizados reagentes ou intermediários sensíveis ao oxigênio ou à umidade.
[0472] Os dados de espectrometria de massa são relatados a partir de cromatografia líquida–espectrometria de massa (LC-MS) com uso de ionização por eletropulverização.
Os desvios químicos dos dados de RMN são expressos em partes por milhão (ppm, δ) referenciados aos picos residuais do solvente deuterado usado.
[0473] Para sínteses referenciando procedimentos gerais, as condições da reação (tal como duração da reação ou temperatura) podem variar. Em geral, as reações foram seguidas por cromatografia em camada fina ou LC-MS e submetidas a tratamento quando apropriado. As purificações podem variar entre as experiências: em geral, os solventes e as razões de solventes usadas para eluentes/gradientes foram escolhidos para fornecer um Rf e/ou tempo de retenção apropriado.
MÉTODOS GERAIS:
[0474] Todos os solventes eram de grau analítico e os solventes anidros disponíveis comercialmente eram rotineiramente usados para reações. Os materiais de partida utilizados estavam disponíveis a partir de fontes comerciais ou preparados de acordo com os procedimentos da literatura, temperatura ambiente refere-se a 20 a 25 °C. As composições de mistura de solventes são dadas como porcentagens em volume ou razões em volume.
[0475] O aquecimento de MW foi realizado em um reator de MW padrão produzindo irradiação contínua a 2.450 MHz.
Entende-se que MWs podem ser usados para o aquecimento de misturas de reação.
[0476] A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas Merck TLC (gel de sílica 60 F 254) e os pontos foram visualizados por UV. A TLC foi geralmente usada para monitorar a progressão da reação e os solventes usados foram, por exemplo: acetato de etila ou acetonitrila ou DCM com 1 a 10% de MeOH, acetato de etila com 0 a 95% de hexano.
A cromatografia em coluna flash de fase linear ("cromatografia flash"/"cromatografia em coluna") foi realizada manualmente em gel de Sílica Merck 60 (0,040 a 0,063 mm) ou óxido de alumínio básico ou óxido de alumínio neutro, ou automaticamente com uso do sistema ISCO Combiflash® Companion TM usando colunas flash RediSep TM de fase normal (“Combiflash”) usando o sistema de solvente indicado.
[0477] Os espectros de RMN foram registrados em um espectrômetro de RMN de 400 MHz (Bruker 400 MHz Avance-III) equipado com uma sonda de configuração adequada. Os espectros foram registados à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário. Os campos químicos são dados em ppm down e upfield a partir de TMS (0,00 ppm). Os seguintes sinais de referência foram utilizados em RMN de 1H: TMS ∂ 0,00 ou sinal de solvente residual de DMSO-d6 δ 2,49, CDCL3 δ 7,25 (salvo indicação em contrário). As multiplicidades de ressonância são denotadas s, d, t, q, m, dd, tt, dt br e app para singleto, dupleto, tripleto, quarteto, dupleto de dupleto, tripleto de tripleto, dupleto de tripleto, multipleto, amplo e aparente, respectivamente. Em alguns casos, apenas os sinais de diagnóstico são relatados.
[0478] A cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) foi realizada em uma coluna de fase reversa (RP). Um gradiente foi aplicado usando, por exemplo, a fase móvel A (5 mM de acetato de amônio + ácido fórmico a 0,1% em água) e B (ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila) ou A (NH3 a 0,1% em água) e B (NH3 a 0,1% em acetonitrila) ou A (10 mM de acetato de amônio em água) e B (acetonitrila).
[0479] As colunas de fase reversa utilizadas foram, por exemplo: BEH C18 (50*2,1mm), 1,7 µm; X-Bridge C18 (50*4,6mm), 3,5 µm; X-Bridge/YMCC18 (150*4,6mm), 5µm; BEH
C18 (50*2,1mm), 1,7 µm; X- Bridge C8 (250*19) mm, 5µm. A taxa de fluxo usada foi, por exemplo, 0,55 ml/min ou 1,00 ml/min
[0480] A análise por espectrometria de massa (MS) foi realizada no modo de íons positivo e/ou negativo com uso de ionização por eletropulverização (ESI+/-).
[0481] A cromatografia preparativa por HPLC foi realizada em um módulo de separação Waters e2695 com um detector PDA. Coluna; X-BRIDGE C18, 150*4,6 mm, 5 µm ou X- Bridge C18 (250*19 mm) 5 µm ou GEMINI C18 (250*21,2 mm) 5 µm.
[0482] Um gradiente foi aplicado usando, por exemplo, a fase A móvel (NH 3 a 0,1% em água) e B (NH3 a 0,1% em acetonitrila); A (TFA a 0,1% em água) e B (acetonitriloa); A (5 mM de bicarbonato de amônio + amônia a 0,05% em água) e B (acetonitrila); A (5 mM de bicarbonato de amônio) e B (acetonitrila) para separação por LC a uma taxa de fluxo de 1 ml/min.
[0483] A cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) foi realizada em uma coluna de fase linear. Um gradiente linear ou fluxo isocrático foi aplicado usando, por exemplo, a fase A (hexano) e B (XX)
[0484] Os compostos foram nomeados com uso do CDD vault da Collaborative Drug Discovery Inc. Burlingame CA, EUA ou ChemDoodle 8.1.0 da iChemLabs LLC, EUA ou ACD/ChemSketch 2012 (14.01) da Advanced Chemistry Development (ACD/labs) Ontario, Canadá. Em caso de inconsistência entre o nome de um composto e a fórmula estrutural do mesmo composto, é a fórmula estrutural que é decisiva para a estrutura molecular do composto.
[0485] No caso de haver uma discrepância entre a nomenclatura e quaisquer compostos representados graficamente, é a última que preside (a menos que seja contrariada por qualquer detalhe experimental que possa ser dado ou a menos que seja claro a partir do contexto).
INTERMEDIÁRIO 1
[0486] 1-(4-fenoxifenil)-3-fenilureia.
[0487] Foi adicionado isocianato de fenila (0,115 g, 0,00097 mol) a uma solução de 4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 0,150 g, 0,00081 mol) em piridina sob N2 (g).
A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (100 a 200 mesh) usando 50% de acetato de etila em hexano como um eluente para obter 0,200 g (81% de rendimento) do composto do título.
[0488] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,93 - 7,04 (m, 5H) 7,09 (m, 1H) 7,28 (m, 2H) 7,37 (m, 2H) 7,47 (m, 4H) 8,67 (m, 2H); MS (ES+) m/z 305 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 2
[0489] 1-(4-metoxifenil)-3-(4-fenoxifenil)ureia
[0490] Em uma solução de (4-fenoxifenil) carbamato de fenila (disponível comercialmente, 0,300 g, 0,00091 mol) em THF (3,0 ml), TEA (0,273 g, 0,0019 mol) e 4-metóxi anilina (0,145 g, 0,0011 mol) foram adicionados, a 0 °C sob N 2 (g).
A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 45% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária para produzir 0,214 g (77% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,72 (s, 3H) 6,91 – 6,83 (m, 2H) 7,02 – 6,91 (m, 4H) 7,09 (app tt, 1H) 7,42 – 7,30 (m, 4H) 7,50 – 7,43 (m, 2H) 8,45 (s, 1H) 8,59 (s, 1H); MS (ES+) m/z 335 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 3
[0491] 1-(3-cianofenil)-3-(4-fenoxifenil)ureia
[0492] TEA (0,273 g, 0,0019 mol) foi adicionada gota a gota a (4-fenoxifenil) carbamato de fenila (disponível comercialmente, 0,30 g, 0,00098 mol) seguido de 3-amino- benzonitrila (0,139 g, 0,0011 mol) em THF (3,00 ml) sob N2 (g) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (20 ml) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 30% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária para produzir 0,139 g (46% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 – 7,05 (m, 4H) 7,10 (app tt, 1H) 7,32 – 7,46 (m, 3H) 7,44 – 7,54 (m, 3H) 7,68 (app ddd, 1H) 7,98 (app t, 1H) 886 (s, 1H) 9,01 (s, 1H).
INTERMEDIÁRIO 4
[0493] 1-(3-metoxifenil)-3-(4-fenoxifenil)ureia
[0494] m-Anisidina (0,145 g, 0,00170 mol) e TEA (0,273 g, 0,00196 mol) foram adicionados a uma solução de (4-fenoxifenil)carbamato de fenila (disponível comercialmente, 0,300 g, 0,00098 mol) em THF (3,0 ml) sob agitação a 0 °C sob N2 (g). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 55% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária para produzir 0,200 g (66% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,73 (s, 3H) 6,55 (m, 1H) 6,81 - 7,03 (m, 5H) 7,09 (app tt, 1H) 7,13 - 7,22 (m, 2H) 7,32 - 7,42 (m, 2H) 7,42 - 7,51 (m, 2H) 8,66 (app s, 2H); MS (ES+) m/z 335 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 5
[0495] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0496] Isocianato de fenila (6,53 g, 0,0548 mol) foi adicionado a uma solução de 3-metil-4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 8,40 g, 0,0390 mol) e TEA ( 11,76 ml, 0,084 mol) em DCM a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O sólido produzido foi removido por filtração e lavado com n-pentano (20 ml) para produzir 8,4 g (67% de rendimento) do composto do título. Este material foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 (s, 3H) 6,81 - 6,91 (m, 3H) 6,88 - 7,08 (m, 3H) 7,24 - 7,38 (m, 4H) 7,40 - 7,50 (m, 3H) 8,64 (app d, 2H); MS (ES+) m/z 319 [M+H] +
INTERMEDIÁRIO 6
[0497] 4-(benzilóxi)anilina
[0498] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio adicionou-se terc-butóxido de potássio (0,76 mg, 0,0068 mol) em porções a uma solução de 4-aminofenol (0,50 g, 0,0045 mol) em DMF (5,0 ml) a 0 °C. Após agitação por 1 h, adicionou- se brometo de benzila (0,860 g, 0,005 mol) em porções. A mistura de reação foi deixada chegar a 25 oC depois aquecida a 120 oC durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 30% em hexano como um eluente para obter 0,400 g (44% de rendimento) do produto do título puro.
[0499] MS (ES+) m/z 200 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 7
[0500] 1-[4-(benziloxi)fenil]-3-fenilureia
[0501] Fenilisocianato (0,286 g, 0,0024 mol) foi adicionado a uma solução de 4- (benziloxi)anilina (Intermediário 6, 0,400 g, 0,0020) e TEA (0,404 ml, 0,0040 mol) em DCM (4,00 ml) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi deixada chegar a 25 °C e agitada a 25 °C por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 0,450 g (71% de rendimento) do composto do título. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,06 (s, 2H) 6,95 (app dd, 3H) 7,22 - 7,33 (m, 3H) 7,34 (app dd, 3H) 7,41 (app dt, 5H) 8,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H); MS (ES+) m/z 319 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 8
[0502] 1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3-fenilureia
[0503] Isocianato de fenila (0,140 g, 0,00110 mol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-clorofenoxi)anilina (disponível comercialmente, 0,200 g, 0,00091 mol) e TEA (0,255 ml, 0,00180 mol) em DCM (4,00 ml) sob agitação a 0 °C. A mistura de reação resultante foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. O sólido formado foi removido por filtração e lavado com n-pentano (3 x 15 ml) para produzir 0,310 g do composto do título. Este sólido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,99 (m, 5H) 7,28 (m, 3H), 7,36 - 7,54 (m, 5H), 8,66 (s, 1H) 8,71 (s, 1H); MS (ES+) m/z 339 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 9
[0504] 4-(4-aminofenoxi)benzonitrila
[0505] Terc-butóxido de potássio (1,02 g, 0,0091mol) foi adicionado em porções à solução de 4-aminofenol (0,500 g, 0,0015 mol) em DMF (5,00 ml) a 0 °C sob N2 (g). Depois de 1 hora, 4-bromobenzonitrila (0,830 g, 0,0045 mol) foi adicionada em porções e a mistura de reação foi agitada a 120 oC por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 100% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 para produzir 0,350 g (36% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,12 (s, 2 H) 6,57 - 6,65 (m, 2H) 6,79 - 6,86 (m, 2H) 6,94 - 7,00 (m, 2H) 7,73 - 7,80 (m, 2H).
INTERMEDIÁRIO 10
[0506] 1-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-3-fenilureia
[0507] Isocianato de fenila foi adicionado a uma solução de 4-(4-aminofenoxi)benzonitrila
[0508] (Intermediário 9, 0,150 g, 0,00071 mol) e TEA (0,100 ml, 0,00071 mol) em DCM (5,00 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter um produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 40% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária para produzir 0,250 g do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) m/z 330 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 11
[0509] 1-(2-metoxi-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0510] 2-metoxi-4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 0,250 g, 0,0011 mol) foi adicionado à TEA (0,234 ml, 0,0023 mol) em DCM (2,5 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. À mistura, foi adicionado isocianato de fenila (0,179 g, 0,0015 mol) e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O material sólido produzido foi removido por filtração e lavado com n-pentano (5 ml) para produzir 0,300 g (77% de rendimento) do composto do título.
Este foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,86 (s, 3H) 6,56 (app dd, 1H) 6,81 (app d, 1H) 6,92 - 7,02 (m, 3H) 7,09 (app tt, 1H) 7,23 - 7,33 (m, 2H) 7,32 - 7,42 (m, 2H) 7,41 - 7,49 (m, 2H) 8,08 (app d, 1H) 8,19 (s, 1H) 9,26 (s, 1H); MS (ES+) m/z 335 [M+H]+
[0511] INTERMEDIÁRIO 12
[0512] 1-(4-Morfolinofenil)-3-(4-fenoxifenil)ureia
[0513] 4-(4-isocianatofenil)morfolina (disponível comercialmente, 0,500 g, 0,0024 mol) foi adicionada a uma solução de 4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 0,340 g, 0,0018 mol) e TEA (0,380 g, 0,0037 mol) em DCM (5,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada chegar a 25 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e o produto extraído com DCM (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado em gel de sílica (100 a 200 mesh) com uso de metanol a 1,5% em diclorometano como um eluente para obter 0,080 g (11%de rendimento) do composto do título. MS (ES+) m/z 390 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 13
[0514] 1-(3-metoxi-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0515] Em um RBF de 50 ml, previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionado isocianato de fenila (0,297 g, 0,0024 mol) a uma solução de 3-metoxi-4- fenoxianilina (disponível comercialmente, 0,450 g, 0,0020 mol) e TEA (0,406 ml, 0,0040 mol) em DCM (4,50 ml) a 0 °C.
A mistura de reação resultante foi deixada atingir 25 °C e agitada por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 0,500 g de produto bruto. Este foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,72 (s, 3H) 6,76 - 6,85 (m, 2H) 6,91 - 7,06 (m, 4H) 7,29 (app ddt, 4H) 7,46 (app ddd, 3H) 8,69 (s, 1H) 8,77 (s, 1H).
INTERMEDIÁRIO 14
[0516] 1-(3-ciano-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0517] Isocianato de fenila (0,373 g, 0,0017 mol) foi adicionado a uma solução de 5-amino-2-fenoxibenzonitrila (disponível comercialmente, 0,600 g, 0,0015 mol) e TEA (0,521 ml, 0,0023 mol) em DCM (6,00 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O sólido produzido foi filtrado para obter o sólido. O sólido obtido foi agitado em n-pentano (10 ml) por 15 min e o n-pentano foi removido por filtração para produzir 0,330 g (35% de rendimento) do composto sólido do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,00 (app tt, 1H) 7,12 - 7,01 (m, 2H) 7,10 (app t, 1H) 7,17 - 7,26 (m, 1H) 7,25 - 734 (m, 2H) 7,39 - 7,50 (m, 4H) 7,66 (app dd, 1H)
8,01 (app d, 1H), 8,80 (s, 1H) 8,96 (s, 1H); MS (ES+) m/z 330 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 15
[0518] 1-metoxi-4-metil-2-nitro-5-fenoxibenzeno
[0519] A uma solução de fenol tomado (0,200 g, 0,0021 mol) em DMF (2,0 ml) em um frasco do tipo tubo de vedação, NaH ( 0,056 g, 0,0023 mol) foi adicionado em porções a 0 °C sob N2 (g). A mistura de reação foi agitada por 1 hora. 1- fluoro-5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzeno (0,432 g, 0,0023 mol) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada a 120 oC por 5 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (15 ml) e extraída com éter dietílico (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash utilizando acetato de etila a 20% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 para produzir 0,550 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 2,18 (s, 3H) 2,74 (s, 3H) 6,63 - 6,76 (m, 1H) 6,95 (app dt, 2H) 6,98 - 7,11 (m, 3H) 8,47 (s, 1H).
INTERMEDIÁRIO 16
[0520] 2-metoxi-5-metil-4-fenoxianilina
[0521] 1-metoxi-4-metil-2-nitro-5-fenoxibenzeno (Intermediário 15, 0,540 g, 0,00208 mol) e SnCl2.2H2O (1,870 g, 0,0833 mol) foram dissolvidos em etanol (5,40 ml) e resfriados a 0 °C. HCl a 35% (0,540 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e basificada com solução aquosa de amônia a 30% para manter o pH 7 a 8.
O precipitado foi filtrado através de uma esponja de celite e lavado com acetato de etila (3 x 5 ml). O filtrado foi lavado com H2O (3 x 40 ml) e salmoura (40 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter 0,450 g do composto do título que foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,91 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 4,59 (s, 2H) 6,52 (app d, 2H) 6,72 - 6,81 (m, 2H) 6,92 - 7,01 (m, 1H) 7,23 - 7,33 (m, 2H).
INTERMEDIÁRIO 17
[0522] 1-(2-metoxi-5-metil-4-fenoxifenil)-3- fenilureia
[0523] 2-metoxi-5-metil-4-fenoxianilina (Intermediário 16, 0,440 g, 0,00191 mol) e TEA (0,400 ml, 0,00287 mol) foram dissolvidos em DCM (4,50 ml) resfriado a 0 °C. Isocianato de fenila (0,251 g, 0,00211 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. O sólido produzido foi removido por filtração e filtrado para obter o sólido. O sólido obtido foi agitado com n-pentano (15 ml) por 15 min e o n-pentano foi removido por filtração para produzir 0,285 g (43%de rendimento) do composto do título sólido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,04 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 6,72 (s, 1H) 6,80 - 6,88 (m, 2H) 7,00 (app dt, 2H) 7,24 - 7,38 (m, 4H) 7,42 - 7,50 (m, 2H) 8,07 (s, 1H) 8,19 (s, 1H) 9,28 (s, 1H).
INTERMEDIÁRIO 18
[0524] 1-metoxi-3-metil-5-nitro-2-fenoxibenzeno
[0525] 2-metoxi-6-metil-4-nitrofenol (0,230 g, 0,0012 mol) e ácido fenil borônico (0,336 g , 0,0027 mol) foram dissolvidos em DCM (11,9 ml) com peneiras moleculares 4Å (11,5 g) a 25 °C sob N2 (g). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e TEA (0,881 ml, 0,0062) foi adicionada seguido pela adição de acetato de cálcio (0,228 g, 0,0012 mol). A mistura de reação foi agitada por 6 h a 0 °C, em seguida, deixada chegar a 25 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma esponja de celite e lavada com DCM (2 x 40 ml). O filtrado foi lavado com água (2 x 15 ml) seguido de lavagem com salmoura (20 ml), seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 10% em hexano como eluente para obter 0,340 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 6,76 - 6,83 (m, 2H) 6,97 - 7,09 (m, 1H) 7,32 - 7,26 (m, 2H) 7,82 (d, 1H) 7,93 (dd, 1H).
INTERMEDIÁRIO 19
[0526] 3-metoxi-5-metil-4-fenoxianilina
[0527] HCl (35%) (0,34 ml) foi adicionado gota a gota sob agitação a uma solução de 1-metoxi-3-metil-5-nitro- 2-fenoxibenzeno (Intermediário 18, 0,340g, 0,0013 mol) e SnCl2.2H2O (1,18 g, 0,0052 mol) em etanol, a 0 °C sob N2 (g).
A mistura de reação foi deixada chegar a 25 °C e depois aquecida a 50 °C por 4 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 ml) e basificada com uso de solução de amônia até pH 7 a 8. O produto foi extraído em acetato de etila (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter 0,290 g (97% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,91 (s, 3H) 3,59 (s, 3H) 6,05 (d, 1H) 6,20 (d, 1H) 6,66 - 6,81 (m, 2H) 6,91 (m, 1H) 7,18 - 7,30 (m, 2H); MS (ES+) m/z 230 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 20
[0528] 1-(3-metoxi-5-metil-4-fenoxifenil)-3- fenilureia
[0529] Em um tubo de vedação de 10 ml previamente equipado com um agitador magnético e um balão de nitrogênio, isocianato de fenila (0,190 ml, 0,00099 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-metoxi-5-metil-4- fenoxianilina (Intermediário 19, 0,190 g, 0,00082 mol) e TEA (0,232 ml, 0,0016 mol) em DCM (2,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em combi flash com uso de acetato de etila a 50% em hexano como um eluente para produzir 0,100 g (34% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,04 (s, 3H) 3,67 (s, 3H) 6,69 - 6,78 (m, 2H) 6,86 - 7,02 (m, 3H) 7,22 - 7,33 (m, 5H) 7,42 - 7,50 (m, 2H) 8,71 (app d, 2H); MS (ES+) m/z 349 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 21
[0530] 2-(ciclopentiloxi)-4-nitro-1-fenoxibenzeno
[0531] Fenol (0,325 g, 0,0034 mol) dissolvido em DMF
(9,00 ml), em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio,
foi resfriado a 0 °C.
NaH (0,113 g, 0,0047 mol) foi adicionado em porções e agitado por 1 h. 1-bromo-2-
(ciclopentiloxi)-4-nitrobenzeno (disponível comercialmente,
0,900 g, 0,0031 mol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 16 h.
A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 20% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 para produzir
0,550 g (59% de rendimento) do produto do título.
RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 - 1,75 (m, 4H) 1,79 - 2,05 (m,
4H) 4,80 - 4,90 (m, 1H) 6,93 - 7,09 (m, 3H) 7,10 - 7,21 (m,
1H) 7,31 - 7,42 (m, 2H) 7,81 - 7,91 (m, 2H).
INTERMEDIÁRIO 22
[0532] 3-(ciclopentiloxi)-4-fenoxianilina
[0533] 2-(ciclopentiloxi)-4-nitro-1-fenoxibenzeno (Intermediário 21, 0,500 g, 0,0016 mol) SnCl2.2H2O (1,50 g, 0,0066 mol) foram dissolvidos em etanol (5,0 ml) e resfriados a 0 °C. HCl (35%, 0,50 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e basificada com solução aquosa de amônia a 30% para manter o pH 7 a 8.O sólido obtido foi filtrado e descartado. O filtrado foi lavado com H 2O (3 x 15 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para produzir 0,480 g do composto do título que foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte.
INTERMEDIÁRIO 23
[0534] 1-[3-(ciclopentiloxi)-4-fenoxifenil]-3- metilureia
[0535] 3-(ciclopentiloxi)-4-fenoxianilina (Intermediário 22, 0,240 g, 0,00089 mol) e TEA ( 0,135 ml, 0,00130 mol) foram dissolvidos em DCM (2,50 ml) e a 0 °C.
Foi adicionado cloreto de N-metil formila (0,099 g, 0,00100 mol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (10 ml) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em cromatografia Combi flash com uso de MeOH a 1% em DCM como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária para produzir 0,180 g (62% de rendimento) do composto do título. MS (ES+) m/z 327 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 24
[0536] 1-(3-etoxi-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0537] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e um balão de nitrogênio, o isocianato de fenila (0,226 ml, 0,0019 mol) foi adicionado gota a gota à solução de 3-etoxi-4-fenoxianilina (0,400 g, 0,0017 mol) e TEA (0,489 ml, 0,0034 mol) em DCM (4,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir lentamente 25 °C e agitada por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 30% em hexano como um eluente para obter 0,230 g (38% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, 3H) 3,94 - 4,04 (m, 2H) 6,79 - 6,86 (m, 1H) 6,87 - 7,01 (m, 1H) 7,11 - 7,20 (m, 1H) 7,24 - 7,34 (m, 4H) 7,39 - 7,50 (m, 6H) 8,62 - 8,69 (m, 1H) 8,72 (s, 1H); MS (ES+) m/z 349 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 25
[0538] 3-(5-nitro-2-fenoxifenoxi)tetra-hidrofurano
[0539] Em um frasco de 30 ml do tipo tubo de vedação previamente equipado com um agitador magnético e um balão de nitrogênio, foi adicionado NaH (0,109 g, 0,0045 mol) em porções a uma solução de fenol (0,391 g, 0,0041 mol) em DMF
(12 ml) a 0 °C e agitado por 1 h. 3-(2-bromo-5-
nitrofenoxi)tetra-hidrofurano (comercialmente disponível,
1,200 g , 0,0041 mol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 16 h.
A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e o produto extraído com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 20% em hexano como uma fase móvel em sílica 60 a 120 para produzir 0,900 g (76% de rendimento )
do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1,91 (m, 1H) 2,19 (m, 1H) 3,56 - 3,66 (m, 1H) 3,68 - 3,79
(m, 2H) 3,85 - 3,95 (m, 1H) 5,25 (m, 1H) 7,01 - 7,12 (m, 3H)
7,16 - 7,23 (m, 1H) 7,38 - 7,48 (m, 2H) 7,85 - 7,94 (m, 2H).
INTERMEDIÁRIO 26
[0540] 4-fenoxi-3-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)anilina
[0541] Em um RBF de 50 ml previamente equipado com um agitador magnético, HCl a 35% em água (0,30 ml) foi adicionado a uma solução de 3-(5-nitro-2-fenoxifenoxi)tetra- hidrofurano (Intermediário 25, 0,90 g, 0,0029 mol) e SnCl2.2H2O (2,69 g, 0,0011 mol) em etanol (20 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e basificada com solução aquosa de amônia a 30% para manter o pH 7 a 8.
O precipitado foi filtrado através de uma esponja de celite e lavado com acetato de etila (3 x 5 ml). O filtrado foi lavado com água (3 x 40 ml) seguido de lavagem com salmoura (40 ml), secado sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para produzir 0,750 g (85% de rendimento) do composto do título que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 - 1,82 (m, 1H) 1,94 - 2,08 (m, 1H) 3,39 - 3,51 (m, 1H) 3,55 - 3,83
(m, 2H) 3,80 - 3,95 (m, 1H) 5,04 (s, 1H) 6,17 (dd, 1H) 6,32 (d, 1H) 6,75 (m, 3H) 6,82 - 6,98 (m, 1H) 7,11 - 7,29 (m, 2H).
INTERMEDIÁRIO 27
[0542] 1-[4-Fenoxi-3-(tetra-hidrofur-3- iloxi)fenil]-3-fenilureia
[0543] Em um RBF de 50 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de fenila (0,144 g, 0,0011 mol) foi adicionado a uma solução de 4-fenoxi-3-(tetra- hidrofuran-3-iloxi)anilina (Intermediário 26).
INTERMEDIÁRIO 28
[0544] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-piridin-2- ilureia
[0545] Em um RBF de 50 ml previamente equipado com um agitador magnético, foi tomado 3-metil-4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 0,500 g, 0,0025 mol) e NaHCO3
(0,63 g, 0,0075 mol) foram adicionados ao DCM (5,0 ml) e resfriados a 0 °C. Trifosgênio (0,491 g, 0,0016 mol) foi adicionado à mistura e a mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C por 4 h. 2-amino piridina (0,236 g, 0,0025 mol) e NaHCO3 (0,63 g, 0,0075 mol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e o produto foi extraído com DCM (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado com uso de amônia a 0,02% como um modificador e água: acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel na purificação por HPLC preparativa para produzir 0,4 g (50% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (s, 3H) 6,84 - 6,93 (m, 4H) 6,99 - 7,07 (m, 3H) 7,31 - 7,48 (m, 3H) 7,77 (m, 1H) 8,29 (m, 1H) 9,47 (s, 1H) 10,50 (s, 1H); MS (ES+) m/z 320 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 29
[0546] 1-fenil-3-(1-fenil-1H-indazol-5-il)ureia
[0547] Isocianato de fenila foi adicionado a uma solução de 1-fenil-1H-indazol-5-amina (comercialmente disponível, 0,187 g, 0,0008 mol) e TEA (0,240 ml, 0,0017 mol) em DCM (1,80 ml) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto.
O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 2% em hexano como um eluente para produzir 0,150 g (92% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,98 (m, 1H) 7,25 - 7,34 (m, 2H), 7,35 - 7,46 (m, 1H) 7,48 (m, 3H) 7,55 - 7,65 (m, 2H) 7,74 - 7,85 (m, 3H) 8,07 (d, 1H) 8,32 (d, 1H) 8,67 (s, 1H) 8,79 (s, 1H); MS (ES+) m/z 329 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 30
[0548] 1-(3-etoxi-4-fenoxifenil)-3-metilureia
[0549] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, cloreto de metilaminoformila (0,090 g, 0,00095 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-etoxi-4- fenoxianilina (0,20 g, 0,00087 mol) e TEA (0,244 ml, 0,0017 mol) em DCM (2,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de metanol a 3% em diclorometano como um eluente para obter 0,093 g (37% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (m, 3H) 2,62 (s, 3H) 3,94 (m, 2H) 6,76 - 7,02 (m, 4H) 7,03 - 7,15 (m, 2H) 7,23 - 7,32 (m, 2H) 7,36 (s, 1H) 8,46 (s, 1H); MS (ES+) m/z 287 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 31
[0550] 1-metil-3-[4-fenoxi-3-(tetra-hidrofuran-3- iloxi)fenil]ureia
[0551] Cloreto de metilaminoformila (0,075 g, 0,0008 mol) foi adicionado a uma solução de 4-fenoxi-3- (tetra-
hidrofuran-3-iloxi)anilina (Intermediário 26, 0,200 g, 0,0007 mol) e TEA (0,115 ml, 0,0011 mol) em DCM (2,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 90% em hexano como um eluente para produzir 0,120 g (66% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (m, 1H) 2,05 (m, 1H) 2,63 (s, 3H) 3,48 (m, 1H) 3,56 (m, 1H) 3,64 (m, 1H) 3,79 (m, 1H) 4,87 (m, 1H) 6,80 (m, 2H) 6,90 (m, 2H) 6,92 - 7,02 (m, 2H) 7,23 - 7,32 (m, 2H) 7,35 (s, 1H) 8,56 (s, 1H).
INTERMEDIÁRIO 32
[0552] 1-[3-(Ciclopentilóxi)-4-fenoxifenil]-3- fenilureia
[0553] Isocianato de fenila (0,126 g, 0,0010 mol)
foi adicionado a uma solução de 3- (ciclopentiloxi)-4- fenoxianilina (Intermediário 22, 0,240 g, 0,0008 mol) e TEA ( 0,135 ml, 0,0013 mol) em DCM (2,50 ml) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e o produto extraído com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de MeOH a 5% em DCM como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária para produzir 0,125 g (58% de rendimento) do composto do título.
INTERMEDIÁRIO 33
[0554] 3-[(2-bromo-5-nitrofenóxi)metil]oxetano
[0555] No frasco de RB previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, DEAD (1,298 g, 0,0064 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2- bromo-5-nitrofenol (0,700 g, 0,0032 mol), oxetan-3-ilmetanol (0,310 g, 0,0035 mol) e trifenilfosfina (1,685 g, 0,0062 mol) em THF (7,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em 100 a 200 sílica com uso de 15% de acetato de etila em hexano como uma fase móvel para produzir 1,3 g (rendimento quantitativo) do composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,39 - 3,52 (m, 1H) 4,39 - 4,44 (m, 2 H) 4,45 - 4,52 (m, 2H) 4,67 - 4,75 (m, 2H) 7,72 - 7,80 (m, 1 H) 7,89 - 7,95 (m, 2 H).
INTERMEDIÁRIO 34
[0556] 3-[(5-nitro-2-fenoxifenoxi)metil]oxetano
[0557] Em um frasco de 30 ml do tipo tubo de vedação previamente equipado com um agitador magnético e um balão de nitrogênio, foi adicionado NaH (0,030 g, 0,0012 mol) em porções à solução de Fenol (0,119 g, 0,0012 mol) em DMF (2,80 ml) a 0 °C. Depois de agitar por 1 h, 3-[(2-bromo-5- nitrofenoxi)metil]oxetano (Intermediário 33, 0,280 g, 0,0009 mol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna por acetato de etila a 15% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como a fase estacionária para produzir 0,160 g (62% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,29 (m, 1H) 4,25 (m, 2H) 4,36 (m, 2H) 4,60 - 4,41 (m, 2H) 6,99 - 7,07 (m, 2H) 7,09 - 7,24 (m, 2H) 7,36 - 7,46 (m, 2H) 7,87 - 7,96 (m, 1H) 7,99 (d, 1H).
INTERMEDIÁRIO 35
[0558] 3-(oxetan-3-ilmetoxi)-4-fenoxianilina
[0559] 10% Pd/C (0,042 g) foi adicionado a uma solução de 3-[(5-nitro-2-fenoxifenóxi)metil]oxetano (Intermediário 34, 0,160 g, 0,0005 mol) em metanol (1,60 ml) a 25 °C. A mistura de reação resultante foi agitada por 16 h sob um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite, que foi lavado com MeOH (3 x 10 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter 0,100 g (66% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,14 (m, 1H) 3,98 - 4,11 (m, 4H) 4,35 - 4,46 (m, 2H) 5,06 (s, 2H) 6,18 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 6,71 - 6,81 (m, 3H) 6,93 (m, 1H) 7,19 - 7,28 (m, 2H); MS (ES+) m/z 272 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 36
[0560] 1-metil-3-[3-(oxetan-3-ilmetóxi)-4- fenoxifenil]ureia
[0561] Cloreto de metilaminoformila (0,041 g, 0,00043 mol) foi adicionado a uma solução de 3-(oxetan-3- ilmetoxi)-4-fenoxianilina (Intermediário 35, 0,041 g, 0,00037 mol) e TEA (0,103 ml, 0,0007 mol) em DCM (1,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia com uso de MeOH a 0 a 5% em DCM (gradiente)
como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária para produzir 0,120 g do composto do título com rendimento quantitativo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 (d, 1H) 3,19 - 3,03 (m, 2H) 4,15 - 4,04 (m, 3H) 4,43 (m, 2H) 5,75 (m, 2H) 6,04 (s, 1H) 6,78 (m, 2H) 7,02 - 6,86 (m, 3H) 7,27 (m, 2H) 7,41 (s, 1H) 8,62 (s, 1H); MS (ES+) m/z 329 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 37
[0562] 1-{3-[(3-oxetanil)metóxi]-4-fenoxifenil}-3- fenilureia
[0563] Isocianato de fenila (0,283 ml, 0,0025 mol) foi adicionado a uma solução de 3-(oxetan-3-ilmetoxi)-4- fenoxianilina (Intermediário 35, 0,640 g, 0,0023 mol) e TEA (0,662 ml, 0,0047 mol) em DCM (6,4 ml) sob agitação a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 70% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária para produzir 0,840 g do composto do título com rendimento quantitativo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,17 (m, 1H) 4,11 (m, 4H) 4,44 (m, 2H) 6,78 - 6,85 (m, 2H) 6,87 - 7,08 (m, 4H) 7,29 - 7,39 (m, 4H) 7,41 - 7,50 (m, 3H) 8,68 (s, 1H) 8,75 (s, 1H); MS (ES+) m/z 391 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 38
[0564] 4-nitro-1-fenoxi-2-(propan-2-iloxi)benzeno
[0565] NaH (0,153 g, 0,0063 mol) foi adicionado em porções a uma solução de fenol (0,119 g, 0,0012 mol) agitada em DMF (8,30 ml) sob N 2 (g) e resfriada a 0 °C. Após 1 h de agitação, 1-Bromo-2-isopropóxi-4-nitrobenzeno (disponível comercialmente, 0,830 g, 0,0031 mol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 20% em hexano como um eluente para obter 0,638 g (79% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, 6H) 4,79 (m, 1H) 6,98 - 7,13 (m, 2H) 7,12 - 7,25 (m, 1H) 7,28 - 7,38 (m, 1H) 7,37 - 7,47 (m, 2H) 7,81 - 7,94 (m, 2H).
INTERMEDIÁRIO 39
[0566] 4-fenóxi-3-(propan-2-ilóxi)anilina
[0567] Foi adicionado HCl a 35% (0,6 ml) a uma solução de 4-nitro-1-fenóxi-2-(propan-2-ilóxi)benzeno (Intermediário 38, 0,638 g, 0,0024 mol) e SnCl 2.2H2O (2,490 g, 0,0098 mol) em etanol (6 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir lentamente 25 °C e depois aquecida a 50 °C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e basificada com amônia aquosa a 30% para manter o pH de 7 a 8. O precipitado foi filtrado através de uma esponja de celite e lavado com acetato de etila (2 x 10 ml). O filtrado foi lavado com água (3 x 40 ml) seguido de lavagem com salmoura (40 ml), seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter
0,510 g (76% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (m, 6H) 4,40 (m, 1H) 4,95 (s 2H) 6,00 - 6,19 (m, 1H) 6,35 (d, 1H) 6,69 - 6,81 (m, 1H) 6,82 - 6,99 (m, 1H) 6,99 - 7,19 (m, 2H) 7,19 - 7,28 (m, 2H); MS (ES+) m/z 244 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 40
[0568] 1-metil-3-[4-fenóxi-3-(propan-2- iloxi)fenil]ureia
[0569] Cloreto de metilaminoformila (0,074 ml, 0,0008 mol) foi adicionado a uma solução de 4-fenóxi-3- (propan-2-ilóxi)anilina (Intermediário 39, 0,200 g, 0,0007 mol) e TEA (0,205 ml, 0,0014 mol) em DCM (2 ml) sob agitação a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de metanol a 2% em diclorometano como um eluente para obter 0,103 g (41% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,13 - 1,32 (m, 6H) 4,35 - 4,55 (m, 1H) 2,61 (s,
3H) 6,75 - 7,02 (m, 4H) 7,02 - 7,15 (m, 2H) 7,27 (m, 2H) 7,37 (s, 1H) 8,53 (s, 1H); MS (ES+) m/z 301 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 41
[0570] 1-[4-fenóxi-3-(propan-2-ilóxi)fenil]-3- fenilureia
[0571] Isocianato de fenila (0,143 ml, 0,0012 mol) foi adicionado a uma solução de 4-fenóxi-3-(propan-2- iloxi)anilina (Intermediário 39, 0,300 g, 0,0010 mol) e TEA (0,307 ml, 0,0021 mol) em DCM (3 ml) sob agitação a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de metanol a 2% em diclorometano como um eluente para produzir 0,103 g (53% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 1,37 (m, 6H) 4,51 (m, 1H) 6,76 - 6,92 (m, 1H) 6,89 - 7,05 (m, 3H) 7,11 - 7,19 (m, 1H) 7,24 - 7,33 (m, 4H) 7,40 - 7,50 (m, 4H), 8,60 - 8,73 (brs, 2H); MS (ES+) m/z 363 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 42
[0572] 2-(2-metoxietóxi)-4-nitro-1-fenoxibenzeno
[0573] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, NaH (0,109 g, 0,0045 mol) foi adicionado em porções a uma solução de Fenol (0,224 g, 0,0022 mol) em DMF (6,3 ml) resfriado a 0 °C. Após 1 h, 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)-4- nitrobenzeno (disponível comercialmente, 0,630 g, 0,0022 mol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 10% em hexano como um eluente para produzir 0,450 g (68% de rendimento) do composto do título.
[0574] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,35 (s, 3H) 3,70 - 3,77 (m, 2H) 4,32 - 4,39 (m, 2H) 7,76 (m, 3H) 7,85 -
7,94 (m, 5H).
INTERMEDIÁRIO 43
[0575] 3-(2-metoxietóxi)-4-fenoxianilina
[0576] HCl(aq) a 35% (0,30 ml) e água (0,1 ml) foram adicionados a uma solução de 2-(2-metoxietóxi)-4-nitro-1- fenoxibenzeno (Intermediário 42, 0,450 g, 0,0015 mol) e SnCl2.2H2O (1,400 g, 0,0062 mol) em etanol sob agitação a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e depois aquecida a 50 °C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e basificada com amônia aquosa a 30% para manter o pH 7 a 8. O precipitado foi filtrado através de uma esponja de celite e lavado com acetato de etila (2 x 10 ml). O filtrado foi lavado com água (3 x 40 ml) e salmoura (40 ml), seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para obter 0,310 g (77% de rendimento) do composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,13 (s, 3H) 3,41 - 3,48 (m, 2H) 3,86 - 3,97 (m, 2H) 5,04 (s, 2H) 6,16 (m, 1H) 6,36 (d, 1H) 6,70 -
6,81 (m, 3H) 6,83 - 6,98 (m, 1H) 7,20 - 7,29 (m, 2H); MS (ES+) m/z 260 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 44
[0577] 1-[3-(2-metoxietóxi)-4-fenoxifenil]-3- metilureia
[0578] Cloreto de metilaminoformila (0,056 g, 0,0006 mol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxianilina (Intermediário 43, 0,180 g, 0,0005 mol) e TEA (0,130 ml, 0,0010 mol) em DCM (1,30 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 50% em hexano como um eluente para produzir 0,063 g (28% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,62 - 2,66 (m, 3H) 3,15 (s, 3H) 3,44 - 3,50 (m, 2H) 3,95 - 4,05 (m, 2H) 6,01 (m, 1H) 6,77 - 6,84 (m, 2H) 6,86 - 6,94 (m, 2H) 6,95 - 7,01 (m, 1H) 7,23 - 7,31 (m, 2H) 7,36 (s, 1H) 8,52 (s, 1H); MS (ES+) m/z 317 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 45
[0579] 1-[3-(2-metoxietóxi)-4-fenoxifenil]-3- fenilureia
[0580] Isocianato de fenila (0,090 ml, 0,0007 mol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-metoxietóxi)-4- fenoxianilina (Intermediário 43, 0,180 g, 0,0006 mol) e TEA (0,140 ml, 0,0010 mol) em DCM (2,0 ml) sob agitação a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 50% em hexano como um eluente para obter 0,135 g (51% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,13 (s, 3H) 3,43 - 3,52 (m, 2H) 4,00 - 4,09 (m, 2H) 6,79 - 6,87 (m, 2H) 6,90 - 7,03 (m, 4H) 7,20 - 7,35 (m, 4H) 7,39 - 7,50 (m, 3H) 8,67 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); MS (ES+) m/z 379
[M+H]+ INTERMEDIÁRIO 46
[0581] 2-(benzilóxi)-4-nitro-1-fenoxibenzeno
[0582] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, NaH (0,046 g, 1,95 mol) foi adicionado em porções a uma solução de Fenol (0,183 g, 1,95 mol) em DMF (6,0 ml) resfriado a 0 °C. Após 1 hora, éter 2-bromo-5-nitrofenílico benzílico (disponível comercialmente, 0,600 g, 1,95 mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de 20% de acetato de etila em hexano como eluente para obter 0,386 g (82% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,29 (s, 2H) 7,03 - 7,14 (m, 3H) 7,22
(m, 1H) 7,27 - 7,40 (m, 5H) 7,39 - 7,48 (m, 2H) 7,90 (m, 1H) 8,05 (m, 1H); MS (ES+) m/z 322 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 47
[0583] 3-(benzilóxi)-4-fenoxianilina
[0584] HCl(aq) a 35% (0,35 ml) foi adicionado a uma solução de 2-(benzilóxi)-4-nitro-1-fenoxibenzeno (Intermediário 46, 0,386 g, 12012 mmol) e SnCl2.2H2O (0,854 g, 3,788 mmol) em etanol sob agitação a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e basificada com amônia aquosa a 30% para manter o pH 7 a 8. A mistura foi filtrada através de uma esponja de celite e lavada com acetato de etila (3 x 5 ml). O filtrado foi lavado com água (3 x 40 ml) e com salmoura (40 ml), seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para obter 0,330 g do composto do título em rendimento quantitativo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,06 (s, 2H) 5,15 (s, 2H) 6,18 (m, 1H) 6,43 (m, 1H) 6,56 - 6,70 (m, 1H) 6,72 - 6,88 (m, 2H) 6,85 - 7,00 (m, 1H) 7,08 - 7,21 (m, 2H) 7,21 - 7,31 (m, 3H) 7,31 - 7,51
(m, 2H); MS (ES+) m/z 292 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 48
[0585] 1-[3-(benzilóxi)-4-fenoxifenil]-3-metilureia
[0586] Cloreto de metilaminoformila (0,036 g, 0,386 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(benzilóxi)-4- fenoxianilina (Intermediário 47, 0,125 g, 0,429 mmol) e TEA (0,060 ml, 0,429 mmol) em DCM (2,0 ml) sob agitação a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (20 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de 100% de acetato de etila como um eluente para obter 0,100 g (67% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,97 (s, 3H) 5,05 (s, 2H) 6,17 (m, 1H) 6,42 (m, 1H) 6,73 - 6,84 (m, 3H) 6,91 - 7,00 (m, 1H) 7,08 - 7,17 (m, 2H) 7,19 - 7,32 (m, 5H) 7,62 (s, 1H) 8,56 (s, 1H); MS (ES+) m/z 349 [M+H]+
INTERMEDIÁRIO 49
[0587] 1-metil-3-(1-fenil-1H-indazol-5-il)ureia
[0588] Cloreto de metilaminoformila (0,100 g, 0,0010 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-fenil-1H- indazol-5-amina (disponível comercialmente, 0,187 g, 0,0008 mol) e TEA (0,240 ml, 0,0017 mol) em DCM (1,80 ml) a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 50% em hexano como um eluente para produzir 0,085 g (35% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (s, 3H) 6,00 (m, 1H) 7,32 - 7,41 (m, 2H) 7,53 - 7,61 (m, 2H) 7,73 - 7,78 (m, 3H) 8,00 (s, 1H) 8,26 (s, 1H) 8,61 (s, 1H).
INTERMEDIÁRIO 50
[0589] 1-(3-metoxi-5-metil-4-fenoxifenil)-3- metilureia
[0590] Em um frasco de 10 ml do tipo tubo de vedação previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, cloreto de metilaminoformila (0,048 ml, 0,0052 mol) foi adicionado em porções a uma solução de 3-metoxi-5- metil-4-fenoxianilina (Intermediário 19, 0,100 g, 0,00043 mol) e TEA ( 0,122 ml, 0,00087 mol) em DCM (1,0 ml) a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25 °C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica com uso de metanol a 10% em diclorometano como um eluente para obter 0,080 g (66% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (s, 3H) 3,18 (s, 3H) 3,63 (s, 3H) 6,05 (s, 1H) 6,68 - 6,75 (m, 1H) 6,82 (m, 2H) 6,94 (m, 2H) 7,18 - 7,30 (m, 2H) 8,57 (s, 1H); MS (ES+) m/z 287 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 51
[0591] 2-metoxi-3-metil-1-nitro-4-fenoxibenzeno
[0592] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, NaH (0,273 g, 0,0113 mol) foi adicionado em porções a uma solução de Fenol (0,588 g, 0,0062 mol) em DMF (14,0 ml) resfriado a 0 °C. Após 1 hora, 1-bromo-3-metoxi-2-metil-4- nitrobenzeno (disponível comercialmente, 1,40 g, 0,0056 mol) foi adicionado em porções e então a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 5% em hexano como um eluente para produzir 0,815 g (55% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3H) 3,87 (s, 3H) 7,20 - 7,07 (m, 2H) 7,34 - 7,21 (m, 1H) 7,52 - 7,42 (m, 2H) 7,81 (m, 1H) 7,93 (d, 1H).
INTERMEDIÁRIO 52
[0593] 2-metoxi-3-metil-4-fenoxianilina
[0594] HCl(aq) a 35% (0,80 ml) foi adicionado a uma solução de 2-metoxi-3-metil-1-nitro-4-fenoxibenzeno (Intermediário 51, 0,815 g, 0,0031 mol) e SnCl2.2H2O (2,83 g, 0,0120 mol) em etanol (10,0 ml) sob agitação a 0 °C. A mistura de reação resultante foi aquecida a 50 °C por 3 h.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e basificada com amônia aquosa a 30% para manter o pH 7 a 8.
A mistura foi filtrada através de uma esponja de celite e lavada com acetato de etila (2 x 5 ml). O filtrado foi lavado com água (3 x 40 ml) seguido de lavagem com salmoura (40 ml), seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para produzir 0,715 g do composto do título. MS (ES+) m/z 230 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 53
[0595] 1-(2-metoxi-3-metil-4-fenoxifenil)-3- fenilureia
[0596] Isocianato de fenila (0,446 g, 0,0037 mol) foi adicionado a uma solução de 2-metoxi-3-metil-4- fenoxianilina (Intermediário 52, 0,715 g, 0,0031 mol) e TEA (0,875 ml, 0,0062 mol) em DCM (7,10 ml) sob agitação a 0 °C.
A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h.
A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 0,394 g (36% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 6,73 (d, 1H) 6,86 (m, 2H) 6,97 (m, 1H) 7,05 (m, 1H) 7,25 - 7,38 (m, 4H) 7,47 (m, 2H) 8,04 (d, 1H) 8,33 (s, 1H) 9,30 (s, 1H); MS (ES+) m/z 349 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 54
[0597] 1-[3-metil-4-(fenilsulfanil)fenil]-3- fenilureia
[0598] Isocianato de fenila (1,05 g, 0,0088 mol) foi adicionado a uma solução de 3-metil-4-(fenilsulfanil)anilina (comercialmente disponível, 1,74 g, 0,0080 mol) e TEA (2,27 ml, 0,0161 mol) em DCM (17,4 ml) sob agitação a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e extraída com Acetato de Etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 15% em hexano como uma fase móvel e sílica 100 a 200 como fase estacionária para produzir 1,10 g (40% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3H) 6,93 - 7,08 (m, 3H) 7,12 - 7,21 (m, 1H) 7,26 - 7,36 (m, 4H) 7,38 (m, 2H) 7,41 - 7,53 (m, 3H) 8,74 (s, 1H) 8,83 (s, 1H); MS (ES+) m/z 335 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 55
[0599] 3-metil-5-nitro-1-fenil-1H-indol
[0600] A uma solução de 3-metil-5-nitro-1H-indol (disponível comercialmente, 0,500 g, 0,0028 mol) em 1,4- dioxano (5,0 ml), foi adicionado carbonato de césio seco
(2,770 g, 0,0085 mol) seguido pela adição de Iodobenzeno (0,753 g, 0,0036 mol) a 0 °C. Após 10 minutos de desgaseificação com gás argônio, X-fos (0,270 g, 0,00056 mol) e Pd(OAc)2 (0,063 g, 0,00028 mol) foram adicionados sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h sob atmosfera de argonônio. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 2% em hexano como um eluente para produzir 0,430 g (56% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,33 (s, 3H) 7,40 - 7,50 (m, 2H) 7,58 - 7,80 (4 H) 8,02 - 8,11 (m, 2H) 8,60 (d, 1H); MS (ES+) m/z 253 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 56
[0601] 3-metil-1-fenil-1H-indol-5-amina
[0602] A uma solução de 3-metil-5-nitro-1-fenil-1H-
indol (Intermediário 55, 0,430 g, 0,0017 mol) em etanol (4,30 ml), SnCl2.2H2O (1,538 g, 0,0068 mol) foi adicionado seguido pela adição de HCl a 35% (0,430 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (40 ml) e basificada com solução aquosa de amônia a 30%. O precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila (3 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (3 x 20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.O produto bruto foi purificado em óxido de alumina básico com uso de acetato de etila a 40% em hexano como um eluente para produzir 0,200 g (55% de rendimento) do composto do título. MS (ES+) m/z 223 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 57
[0603] 1-(3-metil-1-fenil-1H-indol-5-il)-3- fenilureia
[0604] A uma solução de 3-metil-1-fenil-1H-indol-5- amina (Intermediário 56, 0,200 g, 0,0009 mol) em DCM (3,00 ml), bicarbonato de sódio (0,23 g, 0,0027 mol) foi adicionado seguido pela adição de trifosgênio (0,176 g, 0,00059 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 4 h a 0 oC, anilina (0,092 g, 0,00099 mol) e bicarbonato de sódio (0,23 g, 0,0027 mol) foram adicionados a 0 oC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e extraída com diclorometano (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida para produzir 0,310 g (rendimento quantitativo) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3H) 6,91 - 7,01 (m, 1H) 7,11 - 7,16 (m, 1H), 7,23 - 7,37 (m, 3H), 7,42 - 7,51 (m, 4H) 7,53 - 7,58 (m, 3H) 7,68 - 7,81 (m, 2H) 8,61 (s, 1H) 8,69 (s, 1H); MS (ES+) m/z 342 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 58
[0605] 1-benzil-3-metil-5-nitro-1H-indol
[0606] A uma solução de 3-metil-5-nitro-1H-indol
(disponível comercialmente, 1,00 g, 0,0056 mol) em DMF (10,0 ml), foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,764 g, 0,0068 mol) a 0 °C. Após 20 min de agitação a 0 °C, foi adicionado brometo de benzila gota a gota (0,970 g, 0,0056 mol) e a mistura de reação foi deixada atingir lentamente 25 °C e agitada por 18 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com o uso de cromatografia flash em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 10% em hexano como um eluente para produzir 0,935 g (62% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,33 (s, 3H). 5,46 (s, 2H), 7,35 - 7,20 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H). MS (ES+) m/z 267 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 59
[0607] 1-benzil-3-metil-1H-indol-5-amina
[0608] A uma solução de 1-benzil-3-metil-5-nitro-1H-
indol (Intermediário 58, 0,0081 mol) em etanol (9,30 ml), foi adicionado SnCl2.2H2O (3,151 g, 0,0326 mol) seguido pela adição de HCl a 35% (0,930 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e basificada com solução aquosa de amônia a 30%. O precipitado foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (3 x 5 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (3 x 40 ml) seguida por lavagem com salmoura (40 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com óxido de alumina básico com uso de acetato de etila a 50% em hexano como um eluente para obter 0,630 g (71% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,11 (s, 3H) 4,45 (s, 2H) 5,71 (s, 2H) 6,44 (d, 1H) 6,59 (s, 1H) 7,07 - 6,99 (m, 2H) 7,10 - 7,13 (m, 2H) 7,18 - 7,28 (m, 3H); MS (ES+) m/z 237 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 60
[0609] 1-(1-benzil-3-metil-1H-indol-5-il)-3- fenilureia
[0610] A uma solução de 1-benzil-3-metil-1H-indol- 5-amina (Intermediário 59, 0,300 g, 0,0012 mol) em DCM (3,00 ml), TEA (0,356 ml, 0,0025 mol) foi adicionada seguido pela adição de isocianato de fenila (0,166 g, 0,0013 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. O sólido obtido foi removido por filtração e retido. O sólido obtido foi agitado em n- pentano (10 ml) por 15 min. O sólido foi removido por filtração e lavado com n-pentano (5 ml) para obter 0,425 g (rendimento de 94%) do composto do título sólido. O composto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3H) 5,31 (s, 2H) 6,91 - 6,99 (m, 1H) 7,02 (dd, 1H) 7,16 - 7,19 (m, 2H) 7,20 - 7,32 (m, 7H) 7,45 (app d, 2H) 7,67 (d, 1H) 8,43 (s, 1H) 8,56 (s, 1H); MS (ES+) m/z 356 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 61
[0611] 1-metil-3-(3-metil-1-fenil-1H-indol-5- il)ureia
[0612] A uma solução de 3-metil-1-fenil-1H-indol-5- amina (Intermediário 56, 0,150 g, 0,00067 mol) em DCM (1,50 ml), foi adicionado bicarbonato de sódio (0,172 g, 0,0020 mol) seguido de adição de trifosgênio (0,132 g, 0,00044 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 4 h a 0 °C, solução de metilamina a 33% em EtOH (0,069 ml, 0,00074 mol) e bicarbonato de sódio (0,172 g, 0,0020 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (15 ml) e extraída com diclorometano (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 0,070 g (rendimento de 37%) do composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) m/z 280 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 62
[0613] 1-(1-benzil-3-metil-1H -indol-5-il)-3- metilureia
[0614] A uma solução de 1-benzil-3-metil-1H-indol- 5-amina (Intermediário 59, 0,480 g, 0,0020 mol) em DCM (4,80 ml) resfriado a 0 °C e sob N 2(g), TEA (0,410 ml, 0,0040 mol) foi adicionada sob agitação, seguido pela adição de cloreto de N-metilformil (0,187 g, 0,0020 mol). A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h.
[0615] Os precipitados sólidos foram removidos por filtração e lavados com n-pentano (10 ml) para produzir 0,230 g (38%) do composto do título. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) m/z 294 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 63
[0616] 1-(3-cloro-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0617] Uma solução de 3-cloro-4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 1,2 g, 0,0054 mol) e TEA (1,53 ml, 0,0109 mol) em DCM (12 ml) foi agitada a 0 °C. Foi adicionado isocianato de fenila (0,781 g, 0,0065 mol) e a mistura de reação resultante foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (30 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 40 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (100 a 200 mesh) com uso de acetato de etila a 40% em hexanos como um eluente para obter 1,19 g (64%) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,86 - 6,97 (m, 2H) 6,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,04 - 7,16 (m, 2H) 7,24 - 7,41 (m, 5H) 7,42 - 7,50 (m, 2H) 7,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H) 8,76 (s, 1H) 8,90 (s, 1H); MS (ES+) m/z 339 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 64
[0618] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(5-metiltiofen- 2-il)ureia
[0619] Uma solução de 5-metil-2-tiofenamina (0,670 g, 0,0045 mol), NaHCO 3 (0,984 g, 0,0112 mol) em DCM (7,5 ml) foi agitada a 0 °C. Trifosgênio (0,722 g, 0,0024 mol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C por 4 horas. 3-metil-4- fenoxianilina (0,750 g, 0,0037 mol) e NaHCO 3 (0,984 g, 0,0112 mol) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 horas. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 40 ml).
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de acetato de etila a 50% em hexanos como um eluente para obter 1,07 g (84% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,11 (s, 3H), 2,33 (S, 3H), 6,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,5, 1,4 Hz, 1H), 6,93 - 6,81 (m, 3H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,41 (d, J
= 2,6 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,43 (s, 1H); MS (ES+) m/z 339 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 65
[0620] 1-(4-fluorofenil)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0621] Uma mistura de 3-metil-4-fenoxianilina (0,375 g, 0,0018 mol), NaHCO3 (0,474 g, 0,0056 mol) em DCM (3,75 ml) foi agitada e resfriada a 0 °C. Trifosgênio (0,368 g, 0,0012 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C por 4 h. 4-fluoro-anilina (0,209 g, 0,0018 mol) e NaHCO3 (0,474 g, 0,0056 mol) foram adicionados à mistura de reação e agitados a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (20 ml) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 40%
em hexanos como um eluente para obter 0,110 g (17% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,11 (s, 3H), 6,81 - 6,93 (m, 3H), 6,99 - 7,13 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 4H), 7,39 - 7,52 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); MS (ES+) m/z 337 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 66
[0622] 1-(benzofuran-5-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0623] Benzofuran-5-amina (10 mg, 0,08 mmol) e trifosgênio (7,5 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em 2 ml de DCM e a solução foi resfriada a 0 °C. Foi adicionada trietilamina (21 μl, 0,15 mmol) e a solução foi agitada a 0 °C por 1 h. Foi adicionada uma solução de 3-metil-4-fenoxi- anilina (16,5 mg, 0,08 mmol) e trimetilamina (21 μl, 0,15 mmol) em DCM (0,25 ml). A mistura de reação foi deixada atingir a RT e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi arrefecida bruscamente com 0,5 ml de H 2O. NH4Cl (aq.sat)
e DCM foram adicionados e a fase aquosa foi extraída ainda mais com DCM (x3). O sólido presente nas fases orgânicas combinadas foi removido por filtração. A solução foi seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida para produzir 0,026 g (96% de rendimento) do composto do título que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 67
[0624] 1-(1H -indol-5-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0625] 1H-indol-5-amina (50 mg, 0,38 mmol) e trifosgênio (37 mg, 0,12 mmol) foram dispersos em 5 ml de DCM e a solução foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (105 μl, 0,76 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 h. Foi adicionada, então, uma solução de 3-metil-4- fenoxi-anilina (83 mg, 0,42 mmol) e trimetilamina (105 μl, 0,76 mmol) em 0,5 ml de DCM. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada por 4 h. A reação foi arrefecida bruscamente com 0,5 ml de H 2O.
Adicionou-se NH4Cl (aq sat.) e DCM e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida e secas a 35 °C sob vácuo durante a noite. O produto foi dissolvido em mistura de solventes DCM/MeOH e foi concentrado em sílica.
O mesmo foi purificado por cromatografia em coluna (Isolera, coluna de sílica Biotage 25 g) eluindo com gradientes de MeOH em DCM (0 a 4,5%) para produzir 69 mg (51% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 5H), 7,07 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 2H), 6,38 - 6,32 (m, 1H), 2,11 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 358 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 68
[0626] 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0627] 1,3-benzodioxol-5-amina (83 mg, 0,61 mmol) e trifosgênio (54 mg, 0,18 mmol) foram dispersos em 10 ml de DCM e a solução foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 h. Foi adicionada uma solução de 3-metil-4-fenoxi- anilina (110 mg, 0,55 mmol) e trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol) em 1 ml de DCM. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A reação foi arrefecida bruscamente com H 2O. NH4Cl (aq. Sat.) e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada em pressão reduzida e posteriormente seca sob vácuo a 40 °C por 3 h para produzir 215 mg do composto bruto do título que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS(ESI+) m/z 363 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 69
[0628] 1-(1H -indol-4-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0629] 1H-indol-4-amina (50 mg, 0,38 mmol) e trifosgênio (37 mg, 0,12 mmol) foram dispersos em 5 ml de
DCM e a solução foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (105 μl, 0,76 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 h. Foi adicionada uma solução de 3-metil-4-fenoxi- anilina (83 mg, 0,42 mmol) e trietilamina (105 µl, 0,76 mmol) em 0,5 ml de DCM. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A reação foi arrefecida bruscamente com H2O. NH4Cl (aq. Sat.) e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O sólido foi lavado com pentano e seco sob vácuo a 35 °C para produzir 118 mg do composto bruto do título que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS(ESI+) m/z 358 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 70
[0630] 1-(3-metoxifenil)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0631] 3-metoxianilina (90 μl, 0,80 mmol) e trifosgênio (79 mg, 0,26 mmol) foram dispersos em 10 ml de DCM e a solução foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (223 μl, 1,61 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 °C.
Após agitação da mistura de reação por um total de 1,5 h, foi adicionada uma solução de 3-metil-4-fenoxi-anilina (176 mg, 0,88 mmol) e trietilamina (223 μl, 1,61 mmol) em 1 ml de DCM. A solução foi deixada atingir a temperatura ambiente e a mistura de reação foi deixada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi arrefecida bruscamente com H2O. NH4Cl (aq. sat.) e DCM foram adicionados e as fases foram separadas, a fase orgânica foi seca sob MgSO4. A solução foi posteriormente dividida ao meio e foi concentrada à pressão reduzida, seca sob vácuo a 30 °C durante a noite e posteriormente purificada por cromatografia em coluna (coluna Grace 40 g, Biotage Isolera) eluindo com gradientes de MeOH em DCM (0 a 5%) para produzir 115 mg (36% de rendimento) do composto do título. MS(ESI+) m/z 349 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 71
[0632] 1-(2-metoxifenil)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0633] 2-metoxianilina (99 μl, 0,88 mmol) e trifosgênio (87 mg, 0,29 mmol) foram dispersos em 10 ml de
DCM e a solução foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (243 μl, 1,75 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 °C.
Após agitação da mistura de reação por um total de 1,5 h, foi adicionada uma solução de 3-metil-4-fenoxi-anilina (192 mg, 0,96 mmol) e trietilamina (243 μl, 1,75 mmol) em 1 ml de DCM. A solução foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada à RT durante a noite. A reação foi arrefecida bruscamente com H2O. NH4Cl (aq. sat.) e DCM foram adicionados e as fases foram separadas, a fase orgânica foi seca sob MgSO4. A solução foi posteriormente dividida igualmente em 2 vasos e foi concentrada à pressão reduzida. Metade do material foi retirado, concentrado à pressão reduzida e seco sob vácuo a 30 °C durante a noite e posteriormente purificado por cromatografia em coluna (coluna Grace 40 g, Biotage Isolera) eluindo com gradientes de MeOH em DCM (0-5%) para produzir 119 mg (rendimento de 35%) do composto do título.
MS(ESI+) m/z 349 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 72
[0634] 1-(3-metoxi-4-fenoxifenil)-3-(3- metoxifenil)ureia
[0635] 3-metoxianilina (108 mg, 0,88 mmol) e trifosgênio (87 mg, 0,29 mmol) foram dispersos em 10 ml de DCM e a solução foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (243 μl, 1,75 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 h. 3-Metoxi-4-fenoxi-anilina (207 mg, 0,96 mmol) e trietilamina (243 μl, 1,75 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 ml) e adicionados à mistura. A mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com H2O. NH4Cl (aq. sat.) e DCM foram adicionados e as fases foram separadas, a fase orgânica foi seca sob MgSO4. A solução foi concentrada à pressão reduzida e o produto foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage Isolera, coluna de 80 g de sílica) eluindo com gradientes de MeOH em DCM (0 a 5%) para produzir 225 mg (rendimento de 70%) do composto do título. MS(ESI+) m/z 365 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 73
[0636] 1-(3-metoxi-4-fenoxifenil)-3-(4- metoxifenil)ureia
[0637] 4-Metoxianilina (108 mg, 0,88 mmol) e trifosgênio (87 mg, 0,29 mmol) foram dispersos em 10 ml de DCM e a solução foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (243 μl, 1,75 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 °C por 1,5 h. 3-metoxi-4-fenoxi-anilina (207 mg, 0,96 mmol) e trietilamina (243 µl, 1,75 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 ml) e foram adicionados à mistura. A mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com H2O. NH4Cl (aq.sat.) e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM/MeOH e foi evaporado em sílica. A mistura de sílica/produto foi aplicada a uma coluna de sílica e o produto foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage Isolera, coluna de 80 g de sílica) eluindo com gradientes de MeOH em DCM (0 a 5%) para produzir 288 mg (90% de rendimento) do composto do título. MS(ESI+) m/z 365 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 74
[0638] 1-(4-benzil-3-metilfenil)-3-fenilureia
[0639] 4-benzil-3-metilanilina (0,70 g, 0,0035 mol) e TEA (0,99 ml) em DCM (7,0 ml) foram agitados a 0 °C.
Isocianato de fenila (0,63 g, 0,0053 mol) foi adicionado à mistura e a mistura de reação resultante foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. A reação foi arrefecida bruscamente com mistura de água gelada (20 ml). O produto foi extraído com DCM (3 x 30 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (100 a 200 mesh) com uso de acetato de etila a 20% em hexanos como um eluente para obter 0,6 g (53% de rendimento) do composto do título.
MS(ESI+) m/z 317 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 75
[0640] 1-(3-clorofenil)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0641] 3-metil-4-fenoxi-anilina (0,50 g, 0,0025 mol) e NaHCO3 (0,63 g, 0,0075 mol) em DCM (5,0 ml) foram agitados e resfriados a 0 °C. Trifosgênio (0,29 g, 0,0010 mol) foi adicionado à mistura e foi agitado por 4 h. 3-cloro anilina e NaHCO3 ((0,63 g, 0,0075 mol)) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (30 ml) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 20% em hexanos como um eluente para obter 0,470 g (53% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,88 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,23 (m, 5H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 20,6, 8,3 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 353 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 76
[0642] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-[3- (trifluorometoxi)fenil]ureia
[0643] 3-metil-4-fenoxi-anilina (0,5 g, 0,0025 mol) e NaHCO3 (0,63 g, 0,0075 mol) foram adicionados em DCM (5,0 ml) e agitados a 0 °C. Trifosgênio (0,29 g, 0,0010 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C por 4 h. 3-(triflurometóxi)-anilina (0,44 g, 0,0025 mol) e NaHCO3 (0,63 g, 0,0075 mol) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 30% em hexanos como um eluente para obter 0,450 g (44% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,00 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47 -
7,36 (m, 2H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 16,7, 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 403 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 77
[0644] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(4- metilfenil)ureia
[0645] 3-metil-4-fenoxi-anilina (0,50 g, 0,0025 mol) e NaHCO3 (0,63 g, 0,0075 mol) foram adicionados em DCM (5,0 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Trifosgênio (0,49 g, 0,0016 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C por 4 h. Foram adicionados p-toluidina (0,26 g, 0,0025 mol) e NaHCO3 (0,63 g, 0,0075 mol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (20 ml) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml) e seca sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia Combi-
flash com uso de acetato de etila a 30% em hexanos como um eluente para produzir 0,240 (28% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,61 - 8,47 (m, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 6H), 7,12 - 6,99 (m, 4H), 6,93 - 6,81 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 333 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 78
[0646] 1-metil-3-(3-metil-4-fenoxifenil)ureia
[0647] 3-metil-4-fenoxi-anilina (0,5 g, 0,0025 mol) e NaHCO3 (0,63 g, 0,0075 mol) foram adicionados em DCM (5,0 ml) e agitados a 0 °C. Trifosgênio (0,49 g, 0,0016 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 4 h.
Metilamina (33% em etanol, 0,25 ml, 0,0025 mol) e NaHCO 3 (0,63 g, 0,0075 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (20 ml) e extraída com DCM (3 x 35 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml) e seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (100 a 200 mesh) com uso de acetato de etila a 30% em hexanos como um eluente para obter 0,350 g (54% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (s, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 4H), 7,03 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 5,99 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 257 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 79
[0648] 1-(2,5-dimetil-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0649] Uma solução de 2,5-dimetil-4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 1,40 g, 0,0065 mol) em DCM (14,0 ml) e TEA (1,84 ml, 0,0131 mol) foi agitada e resfriada a 0 °C. Isocianato de fenila (0,93 g, 0,0078 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada alcançar 25 oC e agitada por 16 h. Os precipitados sólidos obtidos foram removidos por filtração e lavados com n-pentano (20 ml) para produzir 1,3 g (59% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,40 - 7,52 (m, 2H), 7,22 - 7,38 (m, 4H), 7,04 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 333 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 80
[0650] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(4- metilfenil)ureia
[0651] Uma solução de 3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxianilina (Intermediário 43, 0,30 g, 0,0011 mol) e NaHCO 3 (0,29 g, 0,0035 mol) em DCM (3,0 ml) foi agitada e resfriada a 0 °C. Trifosgênio (0,22 g, 0,0007 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 4 h. 4-metilanilina (0,16 g, 0,0015 mol) e NaHCO 3 (0,29 g, 0,0035 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (30 ml) e extraída com DCM (3 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 20% em hexanos como um eluente para obter 0,210 g (46% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 4H), 7,09 - 7,12 (m, 2H), 6,97 (m, 3H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 4,04 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 393 (M+H)+
[0652] INTERMEDIÁRIO 81
[0653] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(3- metilfenil)ureia
[0654] Uma solução de 3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxianilina (Intermediário 43, 0,50 g, 0,0019 mol) e NaHCO 3 (0,48 g, 0,0057 mol) em DCM (5,0 ml) foi agitada e resfriada a 0 °C. Trifosgênio (0,37 g, 0,0012 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 4 h. 3-metilanilina (0,20 g, 0,0019 mol) e NaHCO 3 (0,48 g, 0,0057 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (40 ml) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml) e seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 40% em hexanos como um eluente para obter 0,30 g (39% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 4H), 7,26 - 7,13 (m, 1H), 7,06 - 6,92 (m, 3H), 6,89 - 6,77 (m, 3H), 4,06 (t, J =4,4 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 393 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 82
[0655] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(3- clorofenil)ureia
[0656] Uma solução de 3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxianilina (Intermediário 43, 0,30 g, 0,0011 mol) e NaHCO 3
(0,29 g, 0,0034 mol) em DCM (3,0 ml) foi agitada e resfriada a 0 °C. Trifosgênio (0,22 g, 0,0007 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 4 h. 3-cloroanilina (0,11 g, 0,0008 mol) e NaHCO 3 (0,29 g, 0,0034 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 40% em hexanos como um eluente para obter 0,120 g (25% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 4H), 7,06 - 6,92 (m, 4H), 6,81 - 6,90 (m, 2H), 4,05 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 83
[0657] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(4- clorofenil)ureia
[0658] 3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxianilina
(Intermediário 43, 0,30 g, 0,0011 mol) e NaHCO 3 (0,29 g,
0,0034 mol) em DCM (3,0 ml) foram resfriados, sob agitação,
a 0 °C.
Trifosgênio (0,22 g, 0,0007 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C por 4 h. 4-
cloroanilina (0,19 g, 0,0015 mol) e NaHCO 3 (0,29 g, 0,0034 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a
25 °C por 16 h.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água
(30 ml) e extraída com DCM (3 x 45 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia
Combi-flash com uso de acetato de etila a 22% em hexanos como um eluente para obter 0,230 g (48% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84
(s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,1
Hz, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 7,06 - 6,93 (m, 3H), 6,80 -
6,90 (m, 2H), 4,05 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 84
[0659] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(4- metoxifenil)ureia
[0660] 3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxianilina (Intermediário 43, 0,50 g, 0,0019 mol) e NaHCO 3 (0,48 g, 0,0057 mol) foram adicionados a DCM (5,0 ml) e a mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. Trifosgênio (0,37 g, 0,0012 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 4 h. 4-metoxianilina (0,30 g, 0,0025 mol) e NaHCO 3 (0,48 g, 0,0057 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (30 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 30% em hexanos como um eluente para obter 0,250 g (31% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,44 - 7,25 (m, 6H), 7,05 - 6,81 (m, 8H), 4,05 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H). MS(ESI+) m/z 409 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 85
[0661] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(3- metoxifenil)ureia
[0662] 3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxianilina (Intermediário 43, 0,50 g, 0,0019 mol) e NaHCO 3 (0,48 g, 0,0057 mol) em DCM (5,0 ml) foram agitados e resfriados a 0 °C. Trifosgênio (0,37 g, 0,0012 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 4 h. 3-metoxianilina (0,23 g, 0,0019 mol) e NaHCO 3 (0,48 g, 0,0057 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (100 ml) e extraída com EtOAc
(3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 40% em hexanos como um eluente para obter 0,35 g (44% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,06 - 6,92 (m, 4H), 6,85 - 6,80 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 409 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 86
[0663] 1-[3-metil-4-(2-metilfenoxi)fenil]-3- fenilureia
[0664] 3-metil-4-(2-metilfenoxi)anilina (disponível comercialmente, 0,25 g, 0,0011 mol) foi dissolvido em DCM (2,5 ml) sob agitação. Foi adicionada TEA (0,32 ml, 0,0023 mol) a 0 °C, seguido pela adição de isocianato de fenila (0,15 g, 0,0012 mol). A mistura de reação foi deixada atingir
25 °C e agitada por 16 h. Os precipitados sólidos obtidos foram removidos por filtração e lavados com n-pentano (15 ml) para produzir 0,25 g (64%) do composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,69 - 8,57 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,13 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 333 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 87
[0665] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(1,3-tiazol-4- il)ureia
[0666] Uma solução de ácido 1,3-Tiazol-4-carboxílico (0,50 g, 0,0038 mol) em tolueno (5,0 ml) foi agitada e resfriada a 0 °C e TEA (1,63 ml, 0,0116 mol) foi adicionada gota a gota. Difenil fosforil azida (DPPA, 1,17 g, 0,0042 mol) foi adicionada gota a gota à mistura resultante e agitada a 0 °C por 1 h. 3-metil-4-fenoxi-anilina (0,50 g, 0,0025 mol) foi adicionada gota a gota em tolueno e a mistura de reação resultante foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (40 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 30% em hexanos como um eluente para obter 0,400 g (49% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 4H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 2,12 (s, 3H). MS(ESI+) m/z 326 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 88
[0667] 1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3-metilureia
[0668] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, trietilamina (0,383 g, 0,0027 mol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-(4-clorofenoxi)anilina (0,300 g, 0,0045 mol) e cloreto de N-metil formila (0,125 g, 0,0045 mol) em DCM (3,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de metanol a 10% em diclorometano como um eluente para obter 0,130 g (34% de rendimento) do composto do título.
INTERMEDIÁRIO 89
[0669] 1-(3-Cloro-4-fenoxifenil)-3-metilureia
[0670] 3-Cloro-4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 0,340 g, 0,0015 mol) dissolvida em DCM (3,4 ml) foi agitada e resfriada a 0 °C. Adicionou-se trietilamina (0,435 ml, 0,0030 mol) seguida de cloreto de N-metil formila (0,144 g, 0,0015 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi diluída com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia combi-flash com uso de acetato de etila a 50% em hexanos como um eluente para produzir 0,150 g (rendimento de 35%) do composto do título.
MS(ESI+) m/z 277 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 90
[0671] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(5- metiltiofen-2-il)ureia
[0672] Em um vaso de micro-ondas, previamente equipado com agitador magnético, foram adicionados ácido 5- metiltiofeno-2-carboxílico (0,30 g, 0,0021 mol) e tolueno (10 ml). Esta solução foi resfriada a 0 °C e trietilamina (0,59 ml, 0,0042 mol) foi adicionada gota a gota. Difenil fosforil azida (DPPA, 0,63 g, 0,0023 mol) foi adicionada gota a gota à mistura resultante e agitada a 0 °C por 1 h.
3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxianilina (Intermediário 43, 0,32 g, 0,0012 mol) foi adicionado gota a gota em Tolueno (8 ml). A mistura de reação resultante foi agitada a 110 °C por 16 h.
O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (40 ml). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml) e seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 30% em hexanos como um eluente para obter 0,32 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,41 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,02 - 6,95 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,6, 2H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). MS(ESI+) m/z 399 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 91
[0673] 1,3-bis(3-metil-4-fenoxifenil)ureia
[0674] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, adicionaram-se 3-metil-4-fenoxianilina (comercialmente disponível, 0,3 g, 0,0015 mol), NaHCO 3 (0,75 g, 0,009 mol) e DCM (6 ml). A mistura foi resfriada a 0 °C e trifosgênio (0,589 g, 0,0019 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 4 h. Foram adicionados 3- metil-4-fenoxianilina (comercialmente disponível, 0,3 g, 0,0015 mol) e NaHCO3 (0,75 g, 0,009 mol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. O solvente foi evaporado e a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (30 ml) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 20% em hexanos como um eluente para obter 0,30 g (46% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,68 (s, 2H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,26 (m, 6H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,93 - 6,81 (m, 6H), 2,12 (s, 6H). MS (ES+) m/z 425 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 92
[0675] (3-metil-4-fenoxifenil)carbamato de fenila
[0676] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionada 3-metil-4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 1,00 g, 0,005 mol) em DCM (10 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (1,41 ml, 0,010 mol) foi adicionada e, então, foi adicionado cloroformato de fenila (0,67 ml, 0,0055 mol) gota a gota. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada a 25 °C por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml) e o produto foi extraído com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 30% em hexanos como um eluente para obter 1,0 g (62% de rendimento) do composto do título. MS (ES+) m/z 320 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 93
[0677] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(1-fenil-1H- pirazol-4-il)ureia
[0678] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionado (3-metil-4-fenoxifenil) carbamato de fenila (Intermediário 92, 1,0 g, 0,0031 mol) em DMF (7 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (0,88 ml, 0,0063 mol) foi adicionada gota a gota seguida da adição gota a gota de 1-fenil-1H -pirazol-4-ilamina (0,335 g, 0,0031 mol) em DMF (3 ml). A mistura de reação resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada a 90 °C por 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar à temperatura ambiente e foi adicionado n-hexano. O produto sólido precipitou e foi filtrado através do funil Buchner para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 30% em hexanos como um eluente para obter 0,23 g (19% de rendimento) do composto do título. MS (ES+) m/z 385 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 94
[0679] 1-(3-bromo-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0680] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foram adicionados 3-bromo-4- fenoxianilina (comercialmente disponível, 1,00 g, 0,0038 mol) e DCM (10 ml). Trietilamina (1,06 ml, 0,0076 mol) foi adicionada a 0 °C seguida pela adição de isocianato de fenila (0,45 g, 0,0038 mol). A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 2 h. Os precipitados sólidos obtidos foram removidos por filtração e lavados com n-pentano (15 ml) para produzir 0,90 g (62% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (app d, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 7,00 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (app d, 2H). MS(ESI+) m/z 383 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 95
[0681] 1-(2-metil-4-fenoxifenil)-3-fenilureia
[0682] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foram adicionadas 2-metil-4- fenoxianilina (disponível comercialmente, 0,35 g, 0,0017 mol) e trietilamina (0,49 ml, 0,0035 ml) em DCM (3,5 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Foi adicionado isocianato de fenila (0,20 g, 0,0017 mol) e a mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 3 h. O produto sólido foi removido por filtração e lavado com n-pentano e seco sob vácuo para produzir 0,370 g (66% de rendimento) do composto do título.
MS(ESI+) m/z 319 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 96
[0683] (2-metil-4-fenoxifenil)carbamato de fenila
[0684] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foi tomada 2-metil-4-fenoxianilina (disponível comercialmente, 0,90 g, 0,0045 mol) em DCM (9,0 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (1,90 ml, 0,0135 mol) foi adicionada, seguida de adição gota a gota de cloroformato de fenila (1,65 ml, 0,0135 mol). A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml) e o produto foi extraído com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para obter 2,0 g do composto bruto do título que foi usado na etapa seguinte. MS(ESI+) m/z 320(M+H)+ INTERMEDIÁRIO 97
[0685] 1-(2-metil-4-fenoxifenil)-3-(4- metilfenil)ureia
[0686] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foi tomado (2-metil-4- fenoxifenil)carbamato de fenila (Intermediário 96, 1,00 g,
0,0031 mol) em DMF (7 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C.
Trietilamina (0,88 ml, 0,0063 mol) foi adicionada gota a gota seguida de 4-metil-anilina (0,335 g, 0,0031 mol) em DMF (8 ml). A mistura de reação permitiu atingir a temperatura ambiente e depois foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente e foi adicionado n-hexano. O produto sólido precipitou e foi filtrado através do funil de Buchner para obter 0,50 g do composto bruto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS(ESI+) m/z 320 (M+H) + INTERMEDIÁRIO 98
[0687] 1-(1-benzofuran-4-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0688] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionado (3-metil-4- fenoxifenil)carbamato de fenila (Intermediário 92, 0,50 g, 0,00156 mol) em DMF (3 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C.
Trietilamina (0,44 ml, 0,00313 mol) foi adicionada gota a gota e seguida por adição gota a gota de 4-amino-benzofurano (0,208 g, 0,00156 mol) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar à temperatura ambiente e n-hexano foi adicionado e agitado por 5 min. O sólido obtido foi coletado por filtração para produzir 0,25 g do composto bruto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS(ESI+) m/z 359 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 99
[0689] 1-(1-benzofuran-7-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia
[0690] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foi tomado (3-metil-4- fenoxifenil)carbamato de fenila (Intermediário 92, 1,0 g, 0,00313 mol) em DMF (7 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C.
Trietilamina (0,88 ml, 0,0063 mol) foi adicionada gota a gota seguida por adição gota a gota de 7-amino-benzofurano (0,417, 0,00313 mol) em DMF (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente e n-hexanos foram adicionados. Após agitação por 5 min, o sólido obtido foi coletado por filtração para produzir 0,60 g do composto bruto do título que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS(ESI+) m/z 359 (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 100
[0691] 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida
[0692] Ácido 2-fluoro-5-nitrofenil) acético (disponível comercialmente, 3,0 g, 15 mmol), dimetilamina (10% em THF, 10,1 g, 22,6 mmol) e HATU (11,45 g, 30,1 mmol) em DMF (30 ml) foram adicionados a um RBF previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio e a mistura foi resfriada a 0 °C. Após 30 minutos, N,N-Di- isopropiletilamina (5,20 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (150 ml). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 100 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de metanol a 2% em DCM como um eluente para obter 3,6 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 - 8,20 (m, 2H), 7,48 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS (ES+) m/z 227 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 101
[0693] N,N -dimetil-2-(5-nitro-2- fenoxifenil)acetamida
[0694] Fenol (1,79 g, 19,0 mmol) e NMP (20 ml) foram adicionados a um RBF previamente equipado com um balão de nitrogênio e agitador magnético, e K 2CO3 (6,60 g, 47,7 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após agitação por 1 h, foi adicionada 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N,N- dimetilacetamida (Intermediário 90, 3,6 g, 15,9 mmol) em NMP (16 ml) à mistura e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml).
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de acetato de etila a 30% em hexano como um eluente para obter
3,6 g (75% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,85 (s, 3H); MS (ES+) m/z 301 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 102
[0695] 2-(5-amino-2-fenoxifenil)-N,N- dimetilacetamida
[0696] N,N-dimetil-2-(5-nitro-2- fenoxifenil)acetamida (Intermediário 101, 3,50 g, 11,6 mmol) em Metanol (70 ml) foi adicionada a um RBF previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio.
Adicionou-se 10% de Pd/C (50% úmido, 0,35 g) à solução agitada sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, sob H2 (gás). A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite, lavada com metanol e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 3,2 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,34 - 7,24 (m, 2H), 6,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6
Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 - 6,46 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,75 (s, 3H); MS (ES+) m/z 271 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 103
[0697] 1-(Dimetilamino)-2-[2-fenoxi-5-(3- fenilureído)fenil]-1-etanona
[0698] Adicionaram-se 2-(5-amino-2-fenoxifenil)- N,N-dimetilacetamida (Intermediário 102, 1,00 g, 3,6 mmol) e trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmol) em DCM (10 ml) a um RBF previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, e a mistura foi resfriada a 0 °C. Isocianato de fenila (0,44 g, 3,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 0,80 g (55% de rendimento)
do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,26 (m, 6H), 7,06 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 388 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 104
[0699] 2-(2-fluoro-5-nitrofenoxi)-N,N- dimetilacetamida
[0700] 2-Fluoro-5-nitrofenol (disponível comercialmente, 5,00 g, 31,8 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi adicionado a um RBF previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio. K 2CO3 (13,19 g, 95,4 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 15 min, 2-cloro- N,N-dimetilacetamida (3,87 g, 31,8 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionada à mistura e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite, o leito foi lavado com acetonitrila e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 6,10 g (79% de rendimento) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (ES+) m/z 243 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 105
[0701] N,N-dimetil-2-(5-nitro-2- fenoxifenoxi)acetamida
[0702] Fenol (2,84 g, 30,2 mmol) em NMP (41 ml) e K2CO3 (13,91 g, 100 mmol) foram adicionados a um RBF previamente equipado com um balão de nitrogênio e agitador magnético, e agitado à temperatura ambiente. Após 1 h, 2-(2- fluoro-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetilacetamida (Intermediário 104, 6,10 g, 25,1 mmol) em NMP (20 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 7,20 g (90% de rendimento) do composto do título que é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (ES+) m/z 317 [M+H] +
INTERMEDIÁRIO 106
[0703] 2-(5-amino-2-fenoxifenoxi)-N,N- dimetilacetamida
[0704] N,N-dimetil-2-(5-nitro-2- fenoxifenil)acetamida (Intermediário 105, 7,20 g, 22,7 mmol) em Metanol (72 ml) foi adicionada a um RBF previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio.
Adicionou-se 10% de Pd/C (50% úmido, 0,72 g) à mistura agitada sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, sob H2 (gás). A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite, o leito foi lavado com metanol e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 3,0 g (46% de rendimento) do composto do título. MS (ES+) m/z 287 [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 107
[0705] 1-(Dimetilamino)-2-[2-fenoxi-5-(3- fenilureído)fenoxi]-1-etanona
[0706] 2-(5-amino-2-fenoxifenoxi)-N,N- dimetilacetamida (Intermediário 106, 1,50 g, 5,2 mmol) e trietilamina (0,73 ml, 5,2 mmol) foram adicionadas em DCM (15 ml) a um RBF previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio e agitadas a 0 °C. Isocianato de fenila (0,62 g, 5,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (30 ml) e o produto foi extraído com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido à pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de acetato de etila a 80% em hexanos como eluente para obter 0,720 g (33% de rendimento) do composto do título.
MS (ES+) m/z 406 [M+H] + INTERMEDIÁRIO 108
[0707] 3-Metil-2-fenoxi-5- (fenoxicarbonilamino)piridina
[0708] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foi tomada 5-metil-6-fenoxi-3- piridilamina (disponível comercialmente, 0,5 g, 0,0025 mol) em DCM e a mistura foi resfriada a 0 °C. Foi adicionada TEA (0,35 ml, 0,0025 mol) seguido de adição gota a gota de Cloroformato de Fenila (0,39 ml, 0,0025 mol). A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e agitada por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml) e ambas as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 15% em hexanos como um eluente para obter 0,5 g (62% de rendimento) do composto do título.
MS (ES+) m/z 321 [M-H]+.
INTERMEDIÁRIO 109
[0709] 3-(5-Metil-6-fenoxi-3-piridil)-1-(4- metilfenil)ureia
[0710] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético, foi tomada 3-metil-2-fenoxi-5- (fenoxicarbonilamino)piridina (Intermediário 108, 0,5 g, 0,0015 mol) em DMF (2 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C.
À mistura de reação, foi adicionada TEA (0,21 ml, 0,0031 mol) seguido de adição gota a gota de 4-metil-anilina (0,16 g, 0,0015 mol) em DMF (3 ml). A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e depois aquecida a 100 °C e agitada por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml) e o produto foi extraído com DCM (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para obter 0,30 g (57% de rendimento) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,66 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 4H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (app d, 2H), 7,05 (app d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). MS (ES+) m/z 334 [M-H]+.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
[0711] 1-(4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5-triazinano- 2,4,6-triona
[0712] Em um tubo de micro-ondas 1- (4-fenoxifenil)- 3-fenilureia (Intermediário 1, 0,110 g, 0,00082 mol) e isocianato de etoxicarbonila (0,042 g, 0,00036 mol) foram tomados em bromo benzeno (1,10 ml) e aquecidos em um reator de micro-ondas a 150 °C por 1 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de acetato de etila a 0 a 100% em hexanos como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária. O produto obtido foi ainda purificado com uso de 5mM de acetato de amônia como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel usando purificação por HPLC preparativa para obter 0,033 g (24% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,07 - 7,12 (m, 4 H) 7,19 (br. t, 1 H) 7,31 (m, 2 H) 7,34 - 7,42 (m, 4 H) 7,47 - 7,56 (m, 3 H) 8,24 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 372 [M-H]- EXEMPLO 2
[0713] 1-(4-metoxifenil)-3-(4-fenoxifenil)-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0714] Isocianato de etoxicarbonila (0,103 g, 0,00089 mol) foi adicionado a uma solução de 1-(4- metoxifenil)-3-(4-fenoxifenil)ureia (Intermediário 2, 0,200 g, 0,00059 mol) sob agitação em tolueno (2,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 oC por 16,0 horas em um tubo vedado. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando amônia a 0,1% como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,018 g (9% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,79 (s, 3 H) 6,98 - 7,12 (m, 6 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 2 H) 7,34 - 7,39 (m, 2 H) 7,42 - 7,48 (m, 2 H) 11,92 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 404 [M+H] + EXEMPLO 3
[0715] 3-[2,4,6-trioxo-3-(4-fenoxifenil)-1,3,5- triazinan-1-il]benzonitrila
[0716] Isocianato de etoxicarbonila (0,083 g, 0,00072 mol) foi adicionado a uma solução de (Intermediário 3, 0,160 g, 0,00048 mol) em tolueno (1,60 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h em um tubo vedado. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna por acetato de etila a 70% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária. O produto obtido foi ainda purificado em HPLC preparativa com uso de 5mM de acetato de amônio como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,020 g (10% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,04 - 7,12 (m, 4 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,33 - 7,38 (m, 2 H) 7,42 - 7,48 (m, 2 H) 7,60 - 7,80 (m, 2 H) 7,89 - 8,01 (m, 2 H) 12,18 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 397 [M-H]- EXEMPLO 4
[0717] 1-(3-metoxifenil)-3-(4-fenoxifenil)-1,3,5- triazinona-2,4,6-triona
[0718] Isocianato de etoxicarbonila (0,077 g, 0,00044 mol) foi adicionado à solução de 1-(3-metoxifenil)- 3-(4-fenoxifenil)ureia (Intermediário 4, 0,150 g, 0,00029 mol) em tolueno (1,5 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h em um tubo vedado. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por acetato de etila como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária na cromatografia em coluna.
O produto obtido foi ainda purificado com uso de purificação por HPLC preparativa usando 5 mM de acetato de amônio como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,012 g (6,7% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3,77 (s, 3 H) 6,93 - 7,03 (m, 3 H) 7,04 - 7,12 (m, 4 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,34 - 7,48 (m, 5 H) 11,99 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 404 [M+H]+ EXEMPLO 5
[0719] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0720] Isocianato de etoxicarbonila (0,108 g,
0,00094 mol) foi adicionado à solução de 1-(3-metil-4-
fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 5, 0,200 g, 0,00062 mol) em Tolueno (2,0 ml) a 0 °C.
A mistura de reação resultante foi agitada a 110 °C por 16 h em um vaso de micro-
ondas.
A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em combi flash com uso de acetato de etila a
30% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária.
O produto obtido foi ainda purificado com uso de purificação por HPLC preparativa usando 5 mM de acetato de amônio como um modificador e água:acetonitrila
(sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,050 g (20% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 (s, 3 H) 6,88 - 7,01 (m, 3 H) 7,11 - 7,24 (m, 2 H) 7,30 - 7,53 (m, 8 H) 12,02 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 388 [M+H] + EXEMPLO 6
[0721] 1-[4-(benziloxi)fenil]-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0722] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,181 g, 0,0015 mol) foi adicionado a uma solução de 1- [4-(benziloxi)fenil]-3-fenilureia (Intermediário 7, 0,250 g, 0,0007) em tolueno (2,5 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada chegar a 25 °C e depois aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e o produto extraído com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 30% em hexano como eluente para obter 0,030 g (10% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,14 (s, 2 H) 7,04 - 7,12 (m, 2 H) 7,26 - 7,52 (m, 12 H) 11,97 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 386 [M-H]- EXEMPLO 7
[0723] 1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0724] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,135 g, 0,00110 mol) foi adicionado a uma solução de 1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3-fenilureia (Intermediário 8, 0,265 g, 0,00078) em tolueno (2,60 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO 3 (50 ml) e o produto extraído com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 40% em hexano como um eluente para produzir 0,010 g (3% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,07 (m, 4 H) 7,35 - 7,52 (m, 9 H) 12,02 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 406 [M-H]- EXEMPLO 8
[0725] 4-[4-(2,4,6-trioxo-3-fenil-1,3,5-triazinan- 1-il)fenoxi]benzonitrila
[0726] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,130 g, 0,0011 mol) foi adicionado à solução de 1-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-3-fenilureia (Intermediário 10, 0,250 g, 0,00076 mol) em tolueno (3,00 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por acetato de etila a 0 a 30% em hexano como fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária em cromatografia Combi flash. O material obtido foi ainda purificado por purificação por HPLC preparativa com uso de amônia a 0,1% em água e acetonitrila como fases móveis ((sistema gradiente de 0 a 100%) para produzir 0,007 g (2% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,14 - 7,27 (m, 4 H) 7,36 - 7,40 (m, 2 H) 7,42 - 7,52 (m, 5 H) 7,87 - 7,93 (m, 2 H) 12,06 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 397 [M-H]- EXEMPLO 9
[0727] 1-(2-metoxi-4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0728] 1-(2-metoxi-4-fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 11, 0,300 g, 0,00089 mol) em tolueno seco (3,00 ml) foi adicionado a um tubo de vedação previamente equipado com um agitador magnético e resfriado a 0 °C.
Isocinato de etoxicarbonil (0,100 g, 0,00089 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (20 ml) e o produto extraído com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de acetato de etila a 35% em hexano como uma fase móvel e sílica 60 a 120 para produzir 0,015 g (4% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,76 (s, 3 H) 6,50 - 6,58 (m, 1 H) 6,85 - 6,89 (m, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,29 - 7,34 (m, 1 H) 7,35 - 7,40 (m, 2 H) 7,41 - 7,52 (5 H) 12,09 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 402 [M- H]- EXEMPLO 10
[0729] 1-[4-(morfolin-4-il) fenil]-3-(4- fenoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0730] Isocianato de etoxicarbonila (0,038 g, 0,00033 mol) foi adicionado a uma solução de 1-(4- Morfolinofenil)-3-(4-fenoxifenil)ureia (Intermediário 12, 0,130 g, 0,00033 mol)) em tolueno seco (1,30 ml) a 0 °C em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético. A mistura de reação foi deixada chegar a 25 °C e depois aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (100 a 200 mesh) com uso de acetato de etila a 80% em hexano como um eluente para produzir 0,010 g (6,5% de rendimento) do composto do título.
[0731] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,13 - 3,18 (m, 4 H) 3,72 - 3,78 (m, 4 H) 6,97 - 7,02 (m, 2 H) 7,03 - 7,13 (m, 4 H) 7,17 - 7,24 (m, 3 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 11,92 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 459 [M+H] + EXEMPLO 11
[0732] 1-(3-metoxi-4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0733] Isocianato de etoxicarbonila foi adicionado
(0,103 g, 0,0008 mol) à solução de 1-(3-metoxi-4- fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 13, 0,200 g, 0,0005 mol) em tolueno (2,00 ml) a 0 °C em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético. A mistura de reação foi agitada e deixada atingir 25 °C e depois aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila a 60% em hexano como um eluente. O composto foi recristalizado em diclorometano/hexano para produzir 0,045 g (18% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3,72 (s, 3 H) 6,86 - 6,92 (m, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 1 H) 7,05 - 7,12 (m, 2 H) 7,24 - 7,27 (m, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 4 H) 7,42 - 7,53 (m, 3 H) 12,06 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 402 [M-H]- EXEMPLO 12
[0734] 2-fenoxi-5-(2,4,6-trioxo-3-fenil-1,3,5- triazinan-1-il)benzonitrila
[0735] Isocianato de etoxicarbonila (0,140 g, 0,00110 mol) foi adicionado a 1-(3-ciano-4-fenoxifenil)-3- fenilureia (Intermediário 14, 0,250 g, 0,00075 mol) em tolueno seco (2,5 ml) a 0 °C em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado com uso de TFA a 0,1% em água e acetonitrila como uma fase móvel (sistema gradiente de 0 a 100%) na purificação por HPLC preparativa para produzir 0,034 g (11% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,00 (d, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 2 H) 7,31 - 7,39 (m, 3 H) 7,40 - 7,78 (m, 5 H) 7,69 (dd, 1 H) 7,95(d, 1 H) 12,16 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 397 [M-H]- EXEMPLO 13
[0736] 1-(2-metoxi-5-metil-4-fenoxifenil)-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0737] 1-(2-metoxi-5-metil-4-fenoxifenil)-3-
fenilureia (Intermediário 17, 0,260 g, 0,00074 mol) foi dissolvido em tolueno seco (2,60 ml) em um tubo de vedação e resfriado a 0 °C.
Isocinato de etoxicarbonil (0,094 g,
0,00082 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia Combi flash com uso de acetato de etila como fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária.
O produto obtido foi ainda purificado com uso de 10 mM de bicarbonato de amônio como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel na purificação por HPLC preparativa para produzir
0,042 g (13% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,10 (s, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 6,72
(s, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 2 H) 7,07 - 7,14 (m, 1 H) 7,28 (s,
1 H) 7,33 - 7,51 (m, 7 H) 12,06 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 418
[M+H]+
EXEMPLO 14
[0738] 1-(3-metoxi-5-metil-4-fenoxifenil)-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0739] Em um tubo de vedação de 10 ml previamente equipado com um agitador magnético e um balão de nitrogênio, isocianato de etoxicarbonila (0,033 g, 0,00030 mol) foi adicionado gota a gota à solução de 1-(3-metoxi-5-metil-4- fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 20, 0,090 g, 0,00025 mol) em tolueno seco (0,9 ml) a 25 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa com 5 mM de acetato de amônio em água:acetonitrila como fase móvel (sistema gradiente de 0 a 100%) para produzir 0,008 g (8% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 2,10 (s, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 6,72 - 6,77 (m, 2 H) 6,93 - 6,96 (m, 1 H) 6,97 - 7,03 (m, 1 H) 7,08 - 7,12 (m, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 2 H) 7,36 - 7,53 (m, 5 H) 12,04 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 416 [M-H]-
EXEMPLO 15
[0740] 1-[3-(ciclopentiloxi)-4-fenoxifenil]-3- metil-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0741] 1-[3-(ciclopentiloxi)-4-fenoxifenil]-3- metilureia (Intermediário 23, 0,180 g, 0,0005516 mol) foi dissolvido em tolueno (1,80 ml) em um tubo de vedação de 30 ml, previamente equipado com um agitador magnético e resfriado a 0 °C. Isocinato de etoxicarbonil (0,069 g, 0,0006067 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de um gradiente de acetato de etila a 0 a 100% em hexano como fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária. O produto foi ainda purificado por purificação por HPLC preparativa com uso de 3mM de acetato de amônio em água:acetonitrila como uma fase móvel (sistema gradiente de 0 a 100%) para produzir 0,049 g (22% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 - 1,48 (m, 4 H) 1,49 - 1,60 (m, 2 H) 1,67 - 1,80 (m, 2 H) 3,16 (s, 3 H) 4,69 (m, 1 H) 6,84 - 6,93 (m, 3 H) 7,02 - 7,08 (m, 1 H) 7,10 - 7,18 (m, 2 H) 7,30 - 7,37 (m, 2 H) 11,84 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 394 [M-H]- EXEMPLO 16
[0742] 1-(3-etoxi-4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0743] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e um balão de nitrogênio, isocianato de etoxicarbonila (0,083 ml, 0,00072 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(3-etoxi-4- fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 24, 0,230 g, 0,00066 mol) em tolueno seco (2,3 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e depois aquecida a 120 °C por 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado com uso de amônia a 0,1% como um modificador e água: acetonitrila
(sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel na purificação por HPLC preparativa para produzir 0,0145 g (5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (t, 3 H) 3,99 (q, 2 H) 6,88 - 6,93 (m, 2 H) 6,94 - 6,99 (m, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 2 H) 7,20 - 7,24 (m, 1 H) 7,31 - 7,39 (m, 4 H) 7,40 - 7,52 (m, 3 H) 12,05 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 416 [M-H]- EXEMPLO 17
[0744] 1-[3-(oxolan-3-iloxi)-4-fenoxifenil]-3- fenil-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0745] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,130 g, 0,0011 mol) foi adicionado à solução de 1- [4-Fenoxi-3-(tetra-hidrofur-3-iloxi)fenil]-3- fenilureia (Intermediário 27, 0,400 g, 0,0010 mol) em tolueno (4 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em combi flash com uso de acetato de etila a como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária.
O produto bruto foi ainda purificado por purificação por HPLC preparativa usando amônia a 0,1% como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,028 g (7% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,75 - 1,85 (m, 1 H) 2,02 - 2,15 (m, 1 H) 3,49 - 3,70 (m, 3 H) 3,79 - 3,85 (m, 1 H) 4,88 - 4,95 (m, 1 H) 6,88 - 6,94 (m, 2 H) 6,99 - 7,04 (m, 1 H) 7,05 - 7,14 (m, 2 H) 7,22 - 7,25 (m, 1H) 7,31 - 7,53 (m, 7 H) 12,06 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 458 [M-H]- EXEMPLO 18
[0746] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(piridin-2-il)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0747] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, 1- (3-metil-4- fenoxifenil) -3-piridin-2-ilureia (Intermediário 28, 0,250 g, 0,0007 mol) foi dissolvido em Bromo Benzeno (2,5 ml) a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,099 g, 0,0008 mol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação resultante foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de acetato de etila a 0 a 100% em hexano como fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária. O produto obtido foi ainda purificado com uso de 5mM de acetato de amônia como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel usando purificação por HPLC preparativa para produzir 0,036 g (12% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (s, 3 H) 6,91 (d, 1 H) 6,95 - 7,00 (m, 2 H) 7,14 (t, 1 H) 7,23 (dd, 1 H) 7,35 (d, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 2 H) 7,49 - 7,57 (m 2 H) 8,01 (dt, 1 H) 8,57 - 8,62 (m, 1 H) 12,12 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 387 [M-H]- EXEMPLO 19
[0748] 1-fenil-3-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0749] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,053 g, 0,0004 mol) foi adicionado a uma solução de 1-fenil-3-(1-fenil-1H-indazol-5-il)ureia (Intermediário 29, 0,140 g, 0,0004 mol) em tolueno (1,4 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e depois aquecida a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado com uso de amônia a 0,01% como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel na purificação por HPLC preparativa para produzir 0,007 g (4% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 - 7,53 (m, 7 H) 7,59 - 7,66 (m, 2 H) 7,78 - 7,83 (m, 2 H) 7,90 - 7,95 (m, 2 H) 8,47 - 8,49 (m, 1 H) 12,05 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 396 [M-H]- EXEMPLO 20
[0750] 1-fenil-3-[4-(fenilamina)fenil]-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0751] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,125 g, 0,0010 mol) foi adicionado a uma solução de 1-fenil-3-[4-(fenilamino)fenil]ureia (disponível comercialmente, 0,300 g, 0,0009 mol) em bromobenzeno (3,0 ml) a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 150 °C por 3 h.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de acetato de etila em hexano como fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária.
O produto obtido foi ainda purificado com uso de 3 mM de amônia como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel na purificação por HPLC preparativa para produzir
0,008 g (3% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,83 - 6,92 (m, 1 H) 7,05 - 7,57
(m, 13 H) 8,34 (s, 1 H) 11,94 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 373
[M+H]+
EXEMPLO 21
[0752] 1-(3-etoxi-4-fenoxifenil)-3-metil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0753] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético e um balão de nitrogênio, isocianato de etoxicarbonila (0,083 ml, 0,00035 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de (Intermediário 30, 0,093 g, 0,00032 mol) em tolueno seco ( 2,3 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir 25 °C e depois aquecida a 120 °C por 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por purificação por HPLC preparativa com uso de amônia a 0,1% como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,026 g (22% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (t, 3 H) 3,16 (s, 3 H) 3,97 (q, 2 H) 6,88 - 6,95 (m, 3 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,16 - 7,20 (m, 1 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 11,83 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 354 [M-H]-
EXEMPLO 22
[0754] 1-metil-3-[3-(oxolan-3-iloxi)-4- fenoxifenil]-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0755] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,042 g , 0,0003 mol) foi adicionado a uma solução de 1-metil-3-[4-fenoxi-3- (tetra-hidrofuran-3- iloxi) fenil]ureia (Intermediário 31, 0,110 g, 0,0003 mol) em tolueno (1,10 ml) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi aquecida a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60 a 120 mesh) com uso de acetato de etila como um eluente e purificado novamente por purificação por HPLC preparativa com uso de ácido fórmico a 0,1% em água:acetonitrila como uma fase móvel (sistema gradiente de 0 a 100%) para produzir 0,039 g (29% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,76 - 1,84 (m, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 3,49 - 3,70 (m, 3 H) 3,78 - 3,85 (m, 1 H) 4,85 - 4,91
(m, 1 H) 6,88 - 6,98 (m, 3 H) 7,05 - 7,14 (m, 2 H) 7,19 (d, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 2 H) 11,87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 396 [M-H]- EXEMPLO 23
[0756] 1-[3-(ciclopentiloxi)-4-fenoxifenil]-3- fenil-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0757] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,069 g, 0,0006 mol) a uma solução de 1-[3-(Ciclopentiloxi)-4-fenoxifenil]-3- fenilureia (Intermediário 32, 0,180 g, 0,0005 mol) em bromobenzeno (2,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em cromatografia combi flash com uso de acetato de etila de 0 a 100% em hexano (gradiente) como fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária e purificado adicionalmente com uso de purificação de HPLC preparativa com uso de 3mM de acetato de amônia em água:acetonitrila como uma fase móvel (sistema gradiente de 0 a 100%) para produzir 0,015 g (9% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,48 (m, 4 H) 1,50 - 1,60 (m, 2 H) 1,69 - 1,80 (m, 2 H) 4,71 (s, 1 H) 6,83 - 6,88 (m, 2 H) 6,94 - 6,98 (m, 1 H) 7,02 - 7,07 (m, 1 H) 7,11 - 7,15 (m, 1 H) 7,18 - 7,21 (m, 1 H) 7,29 - 7,52 (m, 7 H) 12,04 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 456 [M-H]- EXEMPLO 24
[0758] 1-metil-3-[3-(oxetan-3-ilmetoxi)-4- fenoxifenil]-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0759] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,042 g, 0,0003 mol) foi adicionado a uma solução de 1-metil-3-[3-(oxetan-3-ilmetoxi)-4- fenoxifenil]ureia (Intermediário 36, 0,110 g, 0,0003 mol) em Tolueno (1,10 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de MeOH a 0 a 5% em DCM como fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária. O produto foi ainda purificado usando 3 mM de acetato de amônia como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel na purificação por HPLC preparativa para produzir 0,006 g (4,5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,13 - 3,23 (m, 1H) 3,16 (s, 3 H) 4,08 - 4,15 (m, 4 H) 4,45 - 4,51 (m, 2 H) 6,87 - 6,92 (m, 2 H) 6,96 (dd, 1 H) 7,05 - 7,10 (m, 1 H) 7,14 (d, 1 H) 7,23 (d, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 2 H) 11,87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 396 [M-H]- EXEMPLO 25
[0760] 1-[3-(oxetan-3-ilmetoxi)-4-fenoxifenil]-3- fenil-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0761] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,205 g, 0,0017 mol) foi adicionado a uma solução de 1-{3-[(3-oxetanil)metoxi]-4-fenoxifenil}-3- fenilureia (Intermediário 37, 0,580 g, 0,0014 mol) em tolueno (5,8 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado com uso de purificação por HPLC preparativa com uso de ácido fórmico a 0,1% como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,0049 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,12 - 3,25 (m, 1 H) 4,09 - 4,19 (m, 4 H) 4,41 - 4,55 (m, 2 H) 6,86 - 6,92 (m, 2 H) 6,99 - 7,10 (m, 2 H) 7,20 - 7,17 (m, 1 H) 7,25 - 7,52 (m, 8 H) 12,08 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 458 [M-H]- EXEMPLO 26
[0762] 1-metil-3-[4-fenoxi-3-(propan-2- iloxi)fenil]-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0763] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,043 g, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metil-3-[4-fenoxi-3- (propan-2-iloxi) fenil]ureia (Intermediário 40, 0,103 g, 0,34 mmol) em Tolueno (1,3 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por purificação por HPLC preparativa com amônia a 0,1% como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,035 g (27% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,13 (d, 6H) 3,16 (s, 3 H) 4,40 - 4,52 (m, 1 H) 6,88 - 6,93 (m, 3 H) 7,04 - 7,11 (m, 2 H) 7,16 - 7,21 (d, 1 H) 7,32 - 7,38 (m, 2 H) 11,75 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 368 [M- H]- EXEMPLO 27
[0764] 1-[4-fenoxi-3-(propan-2-iloxi)fenil]-3- fenil-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0765] Em um tubo de vedação de 30 ml, previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,115 g, 0,0010 mol) foi adicionado à solução de 1- [4-fenoxi-3-(propan-2-iloxi)fenil]-3-fenilureia (Intermediário 41, 0,343 g, 0,0009 mol) em tolueno (3,4 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com uso de purificação de HPLC preparativa com amônia a 0,1% como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,009 g (2% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, 6 H) 4,40 - 4,52 (m, 1 H) 6,86 - 6,92 (m, 2 H) 6,96 (dd, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 2 H) 7,23 (d, 1 H) 7,30 - 7,52 (m, 7 H) 12,01 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 430 [M-H]- EXEMPLO 28
[0766] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-metil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0767] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,023 g, 0,199 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-metilureia (Intermediário 44, 0,062 g, 0,196 mmol) em Tolueno (0,60 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em HPLC preparativa com uso de acetato de amônio a 0,1% como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel na purificação por HPLC preparativa para produzir 0,027 g (36% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,15 (s, 3 H) 3,18 (s 3 H) 3,52 (t, 2 H) 4,03 (t, 2 H) 6,90 - 6,96 (m, 3 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,18 - 7,21 (m, 1 H) 7,33 - 7,40 (m, 2 H) 11,86 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 384 [M-H]- EXEMPLO 29
[0768] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0769] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,045 g, 0,0003 mol) foi adicionado à solução de 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-fenilureia
(Intermediário 45, 0,135 g, 0,0003 mol) em tolueno (1,30 ml)
sob agitação a 0 °C.
A mistura de reação foi aquecida a 110
°C por 16 h.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado com uso de HPLC preparativa usando acetato de amônio a 0,1%
como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,012 g (7%
de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 3,18 (s, 3 H) 3,53 (t, 2 H) 4,06 (t, 2 H)
6,90 - 6,96 (m, 2 H) 6,97 - 7,02 (m, 1 H) 7,04 - 7,12 (m, 2
H) 7,25 (d, 1 H) 7,32 - 7,53 (m, 7 H) 12,05 (s, 1 H); MS
(ES-) m/z 446 [M-H]-
EXEMPLO 30
[0770] 1-[3-(benzilóxi)-4-fenoxifenil]-3-metil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0771] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,072 g, 0,63 mmol) foi adicionado à solução de 1-[3-(benziloxi)-4-fenoxifenil]-3-metilureia (Intermediário 48, 0,200 g, 0,574 mmol) em Tolueno (2,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa com uso de 3 mM de acetato de amônio como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,030 g (12% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,15 (s, 3 H) 5,01 (s, 2 H) 6,90 - 6,97 (m, 3 H) 7,06 - 7,20 (m, 4 H) 7,25 - 7,32 (m, 4 H) 7,33 - 7,40 (m, 2 H) 11,87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 416 [M-H]- EXEMPLO 31
[0772] 1-metil-3-(1-fenil-1H-indazol-5-il)-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0773] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,035 g, 0,304 mmol) foi adicionado à solução de (Intermediário 49, 0,075 g, 0,282 mmol) em Tolueno (0,75 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com uso de purificação por HPLC preparativa com amônia a 0,1% em água e acetonitrila a 100% como uma fase móvel para produzir 0,055 g (58% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,17 (s, 3 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H) 7,58 - 7,66 (m, 2 H) 7,78 - 7,84 (m, 2 H) 7,86 - 7,93 (m, 2 H) 8,47 (d, 1 H) 11,87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 334 [M-H]- EXEMPLO 32
[0774] 1-(3-metoxi-5-metil-4-fenoxifenil)-3-metil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0775] Em um frasco de 10 ml de tubos de vedação previamente equipado com um agitador magnético e um balão de nitrogênio, o isocianato de etilcarbonil (0,033 g, 0,29 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(3-metoxi-5- metil-4-fenoxifenil)-3-metilureia (Intermediário 50, 0,070 g, 0,24 mmol) em tolueno seco (0,7 ml) a 25 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado em HPLC preparativa com uso de acetato de amônio a 0,1% como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,017 g (19% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,10 (s, 3 H) 3,16 (s, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 6,87 - 6,91 (m, 1 H) 6,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 11,87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 354 [M-H]- EXEMPLO 33
[0776] 1-(2-metoxi-3-metil-4-fenoxifenil)-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0777] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etilcarbonil (0,138 g, 0,0011 mol) foi adicionado a uma solução de 1-(2-metoxi-3-metil-4-fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 53, 0,380 g, 0,0010 mol) em tolueno (3,80 ml) sob agitação a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa com uso de amônia a 0,1% como um modificador e água:acetonitrila (0 a 100% como um sistema gradiente) como uma fase móvel para produzir 0,094 g (20% de rendimento) do composto do título.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 6,70 (d, 1 H) 6,97 - 7,05 (m, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 7,23 (d, 1 H) 7,37 - 7,53 (m, 7 H) 12,11 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 416 [M-H]- EXEMPLO 34
[0778] 1-[3-metil-4-(fenilsulfanil)fenil]-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0779] Em um tubo de vedação de 30 ml previamente equipado com um agitador magnético, isocianato de etoxicarbonila (0,150 g, 0,0014 mol) foi adicionado a uma solução de 1- [3-metil-4-(fenilsulfanil)fenil]-3-fenilureia (Intermediário 54, 0,400 g, 0,0011 mol) em tolueno (4,00 ml) agitado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combi flash com uso de acetato de etila a 100% como uma fase móvel e sílica 60 a 120 como fase estacionária.
O produto obtido foi ainda purificado por purificação por HPLC preparativa, com uso de 5 mM de bicarbonato de amônio como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,020 g (4% de rendimento) do composto do título.
[0780] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,30 - 7,53 (m, 11 H) 12,01 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 402 [M-H]-
EXEMPLO 35
[0781] 1-(3-metil-1-fenil-1H-indol-5-il)-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0782] A uma solução de 1-(3-metil-1-fenil-1H-indol- 5-il)-3-fenilureia (Intermediário 57, 0,310 g, 0,00090 mol) em tolueno (3,10 ml), foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,209 g 0,00180 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 110 °C por 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto.O produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa com uso de amônia a 0,1% como um modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como fases móveis para obter 0,015 g (rendimento de 4%) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 7,16 - 7,22 (m, 1 H) 7,36 - 7,52 (m, 6 H) 7,53 - 7,64 (m, 7H) 11,98 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 409 [M-H]- EXEMPLO 36
[0783] 1-(1-benzil-3-metil-1H-indol-5-il)-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0784] A uma solução de 1-(1-benzil-3-metil-1H- indol-5-il)-3-fenilureia (Intermediário 60, 0,300 g, 0,0084 mol) em tolueno (3,00 ml), foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,194 g 0,0016 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 110 °C por 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto.O produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa com uso de 5 mM de bicarbonato de amônio + amônia a 0,05% como um modificador em água:acetonitrila (0 a 100 como um sistema gradiente) como fases móveis para obter 0,016 g (rendimento de 4%) do composto do título.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) 5,38 (s, 2 H) 7,04 - 7,09 (m, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 3 H) 7,28 - 7,36 (m, 3 H) 7,37 - 7,52 (m, 7 H) 11,89 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 423 [M-H]-
EXEMPLO 37
[0785] 1-metil-3-(3-metil-1-fenil-1H-indol-5-il)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0786] A uma solução de 1-metil-3-(3-metil-1-fenil- 1H-indol-5-il)ureia (Intermediário 61, 0,070 g, 0,00025 mol) em tolueno (0,70 ml), foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,057 g, 0,00050 mol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 110 °C por 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa com uso de (5 mM de bicarbonato de amônio + amônia a 0,1% como um modificador) em água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como fases móveis para obter 0,030 g (rendimento de 34%) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 7,08 - 7,13 (m, 1 H) 7,35 - 7,44 (m, 1 H) 7,52 - 7,64 (m, 7 H) 11,75 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 349 [M+H] + EXEMPLO 38
[0787] 1-(1-benzil-3-metil-1H-indol-5-il)-3-metil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0788] Em um tubo de vedação de 10 ml previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,078 g, 0,00068 mol) a uma solução de 1-(1-benzil-3-metil-1H-indol-5-il)-3-metilureia (Intermediário 62, 0,100 g, 0,00034 mol) em tolueno (1 ml) a 0 oC sob N2 (g). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 16 h sob N2 (g). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por purificação por purificação por HPLC preparativa com 5 mM de bicarbonato de amônio + amônia a 0,1% como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,067 g (54% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3H) 3,15 (s, 3H) 5,38 (s, 2H) 6,95 - 7,02 (m, 1H) 7,21 - 7,28 (m, 3H) 7,28 - 7,38 (m, 3H) 7,41 - 7,48 (m, 2H) 11,75 (s, 1H); MS (ES+) m/z 363 [M+H]+
EXEMPLO 39
[0789] 1-(3-cloro-4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0790] A um tubo de micro-ondas de 10 ml previamente equipado com um agitador magnético, 1-(3-cloro-4- fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 63, 0,150 g, 0,0004 mol) e Bromobenzeno (1,50 ml) foram adicionados e resfriados a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,101 g, 0,0008 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida a 150 °C por 2 horas em um forno de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa com uso de ácido fórmico a 0,1% como modificador e água:acetonitrila (sistema gradiente de 0 a 100%) como uma fase móvel para produzir 0,010 g (5,5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,99 - 7,05 (m, 2H) 7,06 - 7,13 (m, 1H) 7,15 - 7,22 (m, 1H) 7,30 - 7,38 (m, 3H) 7,38 - 7,51 (m, 5H) 7,64 - 7,69 (m, 1H) 12,10
(s, 1H); MS (ES-) m/z 406 [M-H]- EXEMPLO 40
[0791] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(5-metiltiofen- 2-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0792] Em um tubo de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(3-metil-4- fenoxifenil)-3-(5-metiltiofen-2-il)ureia (Intermediário 64, 0,200 g, 0,00059 mol) foi dissolvido em Clorobenzeno (2,0 ml) e resfriado a 0 °C. Isocianato de etioxicarbonil (0,136 g, 0,00118 mol) foi adicionado à mistura e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e depois aquecida a 130 °C por 4 horas em um forno de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (55 a 100% de Acetonitrila:Metanol (1:1) em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,035 g (rendimento de 14%) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,66 - 6,70 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 1H) 6,85 - 6,91 (m, 1H) 6,92 - 6,98 (m, 2H), 7,08
- 7,16 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 11,96 (s, 1H); MS (ES-) m/z 406 [M-H]- EXEMPLO 41
[0793] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(4-metilfenil)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0794] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1- (3-metil-4- fenoxifenil)-3-(4-metilfenil)ureia (Intermediário 77, 0,23 g, 0,0006 mol) e bromobenzeno (2,3 ml) foram adicionados e resfriados a 0 °C. Foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,15 g, 0,0013 mol) e a mistura de reação resultante foi deixada atingir a RT e depois aquecida a 150 °C por 2 h em um sintetizador de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (40 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,023 g (8% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,97 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H),
7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 3 H), 7,22 - 7,08 (m, 3H), 6,98 - 6,93 (m, 2 H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (ES-) m/z 400 [M-H]- EXEMPLO 42
[0795] 1-(4-benzil-3-metilfenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0796] 1-(4-benzil-3-metilfenil)-3-fenilureia (Intermediário 74, 0,50 g, 0,0015 mol) e bromobenzeno (5 ml) foram adicionados a um vaso de micro-ondas com um agitador magnético e resfriados a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,36 g, 0,0031 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a RT. A mistura de reação resultante foi aquecida a 150 °C por 2 horas em um forno de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado usando HPLC preparativa (15 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 40 mg (6% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,00 (s, 1H), 7,53 - 7,29 (m, 7H), 7,26 - 7,11 (m, 6H), 4,00 (s, 2H), 2,25 (s, 3H); MS (ES-)
m/z 384 [M-H]- EXEMPLO 43
[0797] 1-(3-clorofenil)-3-(3-metil-4-fenoxifenil)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0798] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(3-clorofenil)-3-(3- metil-4- fenoxifenil)ureia (Intermediário 75, 0,30 g, 0,0008 mol) foi adicionado a bromobenzeno (3,0 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,19 g, 0,0017 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi deixada atingir a RT e depois aquecida a 150 °C por 2 h em forno de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (20 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,019 g (5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,12 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 3H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 7,02 - 6,91 (m, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (ES-) m/z 420 [M-H]-
EXEMPLO 44
[0799] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-[3- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0800] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(3-metil-4- fenoxifenil)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]ureia foi adicionado (Intermediário 76, 0,40 g, 0,0009 mol) a bromobenzeno (4,0 ml), a mistura foi resfriada a 0 °C.
Isocianato de etoxicarbonila (0,22 g, 0,0019 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a RT e depois aquecida a 150 °C por 2 h em um sintetizador de micro- ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (25 a 100% de acetonitrila em água [5 mM de bicarbonato de amônio + NH3 a 0,1%]) para produzir 0,039 g (8% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,13 (s, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 5H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 7,02 - 6,91 (m, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (ES-) m/z 470 [M-H]-
EXEMPLO 45
[0801] 1-(4-fluorofenil)-3-(3-metil-4-fenoxifenil)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0802] Em um tubo de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(4-fluorofenil)-3- (3- metil-4- fenoxifenil)ureia (Intermediário 65, 0,100 g, 0,0002 mol) em bromobenzeno (1,00 ml) foi resfriado a 0 °C.
Isocianato de etoxicarbonila foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a RT e depois aquecida a 150 °C por 2 h em forno de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (20 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,011 g (9% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 6,90 - 7,01 (m, 3H), 7,11 - 7,24 (m, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,48 (m, 4H), 12,07 (s, 1H); MS (ES-) m/z 404 [M-H]- EXEMPLO 46
[0803] 1-(1-benzofuran-5-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0804] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 7,25 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a um vaso de micro-ondas que contém uma barra de agitação magnética. O vaso foi vedado e colocado sob uma atmosfera inerte e o hidreto de sódio foi lavado com pentano. O pentano foi depois removido, foi adicionado DMF (1 ml) e a dispersão foi resfriada a 0 °C. 1- (benzofuran-5-il)-3-(3-metil-4-fenoxi-fenil)ureia (Intermediário 66, 26 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 ml) e adicionado gota a gota ao recipiente de reação.
O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 10 min. A solução foi novamente resfriada a 0 °C e isocianato de etoxicarbonila (11 μl, 0,11 mmol) foi posteriormente adicionado, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 5 minutos antes da adição de água e EtOAc. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto proveniente da fase aquosa foi purificado por RP-HPLC preparativa (30 a 90% de acetonitrila em água [HCOOH a 0,05%]) para produzir 8,8 mg (28% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,01 (br, s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H); ESI+ m/z 428 (M+H)+ EXEMPLO 47
[0805] 1-(1H-indol-5-il)-3-(3-metil-4-fenoxifenil)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0806] 1-(1H-indol-5-il)-3-(3-metil-4-fenoxi- fenil)ureia (Intermediário 67, 21 mg, 0,06 mmol) foi dispersado em tolueno (0,5 ml) em um vaso de micro-ondas (0,5 a 2 ml), isocianato de etoxicarbonila (6 μl, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110 °C em um banho de óleo por 5 h e depois foi deixada à temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi concentrado à pressão reduzida e o produto foi purificado por RP-HPLC preparativa (20 a 80% de acetonitrila em água [HCOOH a 0,05%]) para produzir 2 mg (6% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,91 (br, s, 1H), 11,25 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50 - 6,45 (m, 1H), 2,21 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 427 (M+H)+ EXEMPLO 48
[0807] 1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0808] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 33 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a um vaso de micro-ondas que contém uma barra de agitação magnética. O vaso foi vedado e colocado sob uma atmosfera inerte e o hidreto de sódio foi lavado com pentano. O pentano foi depois removido, foi adicionado DMF (1 ml) e a dispersão foi resfriada a 0 °C. 1-(1,3-
benzodioxol-5-il)-3-(3-metil-4-fenoxi-fenil)ureia (Intermediário 68, 119 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) e adicionado gota a gota ao recipiente de reação. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 10 min. A solução foi novamente resfriada a 0 °C e isocianato de etoxicarbonila (51 μl, 0,49 mmol) foi posteriormente adicionado, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 5 minutos antes da adição de água e EtOAc. As fases foram separadas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto proveniente da fase aquosa foi purificado por RP-HPLC preparativa (20 a 80% de acetonitrila em água [HCOOH] a 0,05%) para produzir 10 mg (7% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,97 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 2,22 (s, 3H). MS(ESI+) m/z 432 (M+H)+ EXEMPLO 49
[0809] 1-(1H-indol-4-il)-3-(3-metil-4-fenoxifenil)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0810] 1-(1H-indol-4-il)-3-(3-metil-4-fenoxi- fenil)ureia (Intermediário 69, 118 mg, 0,33 mmol) foi dispersado em tolueno (2,5 ml) em um vaso de micro-ondas, isocianato de etoxicarbonila (34 μl, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110 °C por 5 h e, posteriormente, deixada à temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi concentrado à pressão reduzida e o produto foi purificado por RP-HPLC preparativa (40 a 80% de acetonitrila em água [HCOOH a 0,05%]) para produzir 5 mg (3,5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,96 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 4H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 - 6,54 (m, 1H), 2,21 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 427 (M+H)+ EXEMPLO 50
[0811] 1-(3-metoxifenil)-3-(3-metil-4-fenoxifenil)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0812] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 33 mg,
0,83 mmol) foi pesado em um vaso de micro-ondas e uma barra de agitação foi adicionada a um vaso de micro-ondas que contém uma barra de agitação magnética.
O vaso foi vedado e colocado sob uma atmosfera inerte e o hidreto de sódio foi lavado com pentano.
O pentano foi depois removido, foi adicionado DMF (2 ml) e a dispersão foi resfriada a 0 °C. 1-
(3-metoxifenil)-3-(3-metil-4-fenoxi-fenil)ureia
(Intermediário 70, 115 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em DMF
(2 ml) e adicionado gota a gota ao recipiente de reação.
O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 10 min.
A solução foi novamente resfriada a 0 °C e isocianato de etoxicarbonila (51 μl, 0,50 mmol) foi adicionado, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 5 minutos antes da adição de água e EtOAc.
As fases foram separadas e concentradas sob pressão reduzida.
O produto na fase aquosa concentrada foi purificado por RP-HPLC preparativa (40 a 80% de acetonitrila em água [HCOOH a 0,05%]) para produzir 40 mg (29% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,00 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+ EXEMPLO 51
[0813] 1-(2-metoxifenil)-3-(3-metil-4-fenoxifenil)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0814] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 34 mg, 0,85 mmol) foi adicionado a um vaso de micro-ondas que contém uma barra de agitação magnética. O vaso foi vedado e colocado sob uma atmosfera inerte e o hidreto de sódio foi lavado com pentano. O pentano foi depois removido, foi adicionado DMF (2 ml) e a dispersão foi resfriada a 0 °C. 1-(2-metoxifenil)- 3-(3-metil-4-fenoxi-fenil)ureia (Intermediário 71, 119 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em solução de DMF (2 ml) e adicionado gota a gota ao recipiente de reação. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 10 min. A solução foi novamente resfriada a 0 °C e isocianato de etoxicarbonila (53 μl, 0,51 mmol) foi adicionado, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 5 minutos antes da adição de água e EtOAc. As fases foram separadas e concentradas por pressão reduzida. O produto bruto proveniente da fase aquosa foi purificado por RP-HPLC preparativa (40 a 80% de acetonitrila em água [HCOOH] a 0,05%) para produzir 54 mg (37% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,07 (br, s, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+ EXEMPLO 52
[0815] 1-(3-metoxi-4-fenoxifenil)-3-(3- metoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0816] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 62 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a um vaso de micro-ondas que contém uma barra de agitação magnética. O vaso foi vedado e colocado sob uma atmosfera inerte e o hidreto de sódio foi lavado com pentano. O pentano foi depois removido e o recipiente foi resfriado a 0 °C. 1-(3-metoxi-4-fenoxifenil)-3-(3- metoxifenil)ureia (Intermediário 72, 225 mg, 0,617 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) e adicionado gota a gota ao recipiente de reação que contém o hidreto de sódio. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 10 min. A solução foi novamente resfriada a 0 °C e isocianato de etoxicarbonila (96 μl, 0,93 mmol) foi adicionado, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 5 minutos antes da adição de água e EtOAc. As fases foram separadas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto proveniente da fase aquosa foi purificado por RP-HPLC preparativa (30 a 80% de acetonitrila em água [HCOOH] a 0,05%) para produzir 77 mg (28%) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,02 (br, s, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 - 6,93 (m, 6H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) MS(ESI+) m/z 434 (M+H)+ EXEMPLO 53
[0817] 1-(3-metoxi-4-fenoxifenil)-3-(4- metoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0818] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 36 mg,
0,90 mmol) foi adicionado a um vaso de micro-ondas que contém uma barra de agitação magnética.
O vaso foi vedado e colocado sob uma atmosfera inerte e o hidreto de sódio foi lavado com pentano.
O pentano foi removido e o vaso foi resfriado a 0
°C. 1-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-3-(4-metoxifenil)ureia
(Intermediário 73, 131 mg, 0,359 mmol) foi dissolvido em solução de DMF (2 ml) e foi adicionado gota a gota ao recipiente de reação que contém o hidreto de sódio.
O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 10 min.
A solução foi novamente resfriada a 0 °C e isocianato de etoxicarbonila (56 μl, 0,54 mmol) foi adicionado, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por mais 5 minutos antes da adição de água e EtOAc.
As fases foram separadas e concentradas sob pressão reduzida.
O produto bruto proveniente da fase aquosa foi purificado por RP-HPLC preparativa (acetonitrila a 30 a
80% em água [HCOOH] a 0,05%) para produzir 11 mg (7% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,98 (br, s, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 7,04 - 6,99(m, 2H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 434 (M+H)+ EXEMPLO 54
[0819] 1-(2,5-dimetil-4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0820] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(2,5-dimetil-4- fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 79, 0,20 g, 0,0006 mol) e clorobenzeno (2,0 ml) foram adicionados. A solução foi resfriada a 0 °C e foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,20 g, 0,0018 mol) e a mistura de reação foi deixada atingir a RT e depois aquecida a 130 °C por 2 horas em um sintetizador de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila a 45 a 100% em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,093 g (38%) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,07 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 3H), 7,45 - 7,37 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 400 (M-H)- EXEMPLO 55
[0821] 1-metil-3-(3-metil-4-fenoxifenil)-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0822] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-metil-3-(3-metil-4- fenoxifenil)ureia (Intermediário 78, 0,35 g, 0,0013 mol) e bromobenzeno (3,5 ml) foram adicionados e a solução foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,31 g, 0,0027 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a RT e depois aquecida a 150 °C por 2 h em um sintetizador de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila a 30 a 100% em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,070 g (15% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (s, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,21 -
7,11 (m, 2H), 7,04 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 324 (M-H)- EXEMPLO 56
[0823] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(4- metilfenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0824] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético 1-[3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxifenil]-3-(4-metilfenil)ureia (Intermediário 80, 0,20 g, 0,0005 mol) e bromobenzeno (2,0 ml) foram adicionados e a solução foi resfriada a 0 °C, foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,17 g, 0,0015 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro- ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila a 40 a 100% em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,032 g (13% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,02 (s, 1H), δ
7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,19 (m, 5H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 7,02 - 6,90 (m, 3H), 4,06 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 460 (M-H)- EXEMPLO 57
[0825] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(3- metilfenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0826] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-[3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxifenil]-3-(3-metilfenil)ureia (Intermediário 81, 0,29 g, 0,0007 mol) e bromobenzeno (2,90 ml) foram adicionados e resfriados a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,25 g, 0,0022 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (30 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,030 g (8% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,04 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 7,04 - 6,97 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 4,06 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 460 (M-H)- EXEMPLO 58
[0827] 1-(3-clorofenil)-3-[3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxifenil]-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0828] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-[3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxifenil]-3-(3-clorofenil)ureia (Intermediário 82, 0,12 g, 0,0002 mol) e bromobenzeno (1,2 ml) foram adicionados e resfriados a 0 °C, isocianato de etoxicarbonila (0,060 g, 0,0005 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (15 a 100% de acetonitrila em água [5 mM de bicarbonato de amônio + NH3 a 0,1%]) para produzir 8,5 mg (6% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,14 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 3H), 4,06 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 480 (M-H)- EXEMPLO 59
[0829] 1-(4-clorofenil)-3-[3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxifenil]-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0830] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-[3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxifenil]-3-(4-clorofenil)ureia (Intermediário 83, 0,22 g, 0,0005 mol) e bromobenzeno (2,20 ml) foram adicionados e a solução foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,18 g, 0,00159 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C em um sintetizador de micro-ondas por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (40 a 100% de Acetonitrila:Metanol (1:1) em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 10 g (3,8% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,14 (s, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 7,00 - 6,91 (m, 3H), 4,06 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 480 (M-H)- EXEMPLO 60
[0831] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(4- metoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0832] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-[3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxifenil]-3-(4-metoxifenil)ureia (Intermediário 84, 0,24 g, 0,0005 mol) e bromobenzeno (2,4 ml) foram adicionados e a solução foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,27 g, 0,0023 mol) foi adicionado à mistura de reação e foi aquecida a 150 °C em um sintetizador de micro-ondas por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (30 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 16 g (5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,01 (s, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,15 - 6,91 (m, 7H), 4,07 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,54 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 476 (M-H)- EXEMPLO 61
[0833] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(3- metoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0834] Em um vaso de micro-ondas, previamente equipado com um agitador magnético, 1-[3-(2-metoxietoxi)-4- fenoxifenil]-3-(3-metoxifenil)ureia (Intermediário 85, 0,25 g, 0,0006 mol) e bromobenzeno (2,5 ml) foram adicionados e a solução foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila
(0,28 g, 0,0024 mol) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (45 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 0,025 g (8% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,04 (s, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 3H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 7,05 - 6,91 (m, 6H), 4,07 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,54 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 476 (M-H)- EXEMPLO 62
[0835] 1-[3-metil-4-(2-metilfenoxi)fenil]-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0836] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-[3-metil-4-(2- metilfenoxi)fenil]-3-fenilureia (Intermediário 86, 0,23 g, 0,0006 mol) em clorobenzeno (2,30 ml) foi adicionado e resfriado a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,23 g, 0,0020 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 130 °C por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (55 a 100% de Acetonitrila:Metanol (1:1) em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 9 mg (3% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,93 (s, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 400 (M-H)- EXEMPLO 63
[0837] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(1,3-tiazol-4- il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0838] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(3-metil-4- fenoxifenil)-3-(1,3-tiazol-4-il)ureia (Intermediário 87, 0,30 g, 0,0009 mol) em bromobenzeno (3,0 ml) foi adicionado e resfriado a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,42 g, 0,0036 mol) foi adicionado a 0 oC e a mistura de reação foi deixada atingir a RT e depois aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia Combi-flash com uso de acetato de etila a 45% em hexanos como um eluente para produzir 16 mg (4% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,13 (s, 1H), 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,32 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 2,22 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 393 (M-H)- EXEMPLO 64
[0839] 1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3-metil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0840] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,074 g, 0,00065 mol) a uma solução de 1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3-metilureia (Intermediário 88, 0,120 g, 0,00043 mol) em Tolueno (1,20 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 h e arrefecida bruscamente com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para obter 0,140 g (93% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,15 (s, 3 H) 7,06 - 7,15 (m, 4 H) 7,31 - 7,37 (m, 2 H) 7,46 - 7,52 (m, 2 H) 11,82 (s, 1 H); MS (ES- ) m/z 344 [M-H]- EXEMPLO 65
[0841] 1-(3-cloro-4-fenoxifenil)-3-metil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0842] 1-(3-cloro-4-fenoxifenil)-3-metilureia (Intermediário 89, 0,145 g, 0,00052 mol) em bromobenzeno (1,45 ml) foi adicionado a um tubo de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético e resfriado a 0 °C.
Isocianato de etoxicarbonila (0,120 g, 0,00104 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (30 a 100% de acetonitrila em água [5 mM de bicarbonato de amônio e amônia a 0,1%]) para produzir 0,020 g (11% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,86 (s, 1H), δ 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H). MS(ESI-) m/z 344,49 (M-H)- EXEMPLO 66
[0843] 1-[3-(2-metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(5- metiltiofen-2-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0844] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, foram tomados 1-[3-(2- metoxietoxi)-4-fenoxifenil]-3-(5-metiltiofen-2-il)ureia
[0845] (Intermediário 90, 0,32 g, 0,0008 mol) e clorobenzeno (6,4 ml). A solução foi resfriada a 0 °C e foi adicionado isocianato de etoxicarbonila (0,37 g, 0,0032 mol). A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e depois aquecida a 130 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por RP-
HPLC preparativa (15 a 100% de acetonitrila em água [10 mM de acetato de amônio]) para produzir 5 mg (1,3% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,10 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 3H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,06 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). MS (ES-) m/z 466 [M-H]- EXEMPLO 67
[0846] 1,3-bis(3-metil-4-fenoxifenil)-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0847] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1,3-bis(3-metil-4- fenoxifenil)ureia (Intermediário 91, 0,30 g, 0,0007 mol) em Bromobenzeno (3 ml) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,32 g, 0,0028 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e depois aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa (40 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 52 mg (14% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,05 (s, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 4H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,02 - 6,90 (m, 6H), 2,11 (s, 6H). MS(ESI-) m/z 492 [M-H]- EXEMPLO 68
[0848] 1-(3-metil-4-fenoxifenil)-3-(1-fenil-1H- pirazol-4-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0849] Em um tubo de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(3-metil-4- fenoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ureia (Intermediário 93, 0,23 g, 0,0008 mol) em Bromobenzeno (3,0 ml) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 0 °C.
Isocianato de etoxicarbonila (0,19 g, 0,0017 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 2 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa (25 a 100% de acetonitrila em água [5 mM de bicarbonato de amônio + NH 3 a 0,1%]) para produzir 52 mg (19% de rendimento) do composto do título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,15 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 3H), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,4, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,91 (m, 3H), 2,24 (s, 3H). MS (ES-) m/z 452 [M-H]- EXEMPLO 69
[0850] 1-(3-bromo-4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0851] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(3-bromo-4- fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 94, 0,50 g, 0,0013 mol) em bromobenzeno (5,0 ml) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,60 g,
0,0052 mol) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado usando RP-HPLC preparativa (50 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 5 mg (0,85% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm12,11 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 8H), 7,22 (app t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 a 7,02 (m, 3H). MS (ES-) m/z 452 [M-H]- EXEMPLO 70
[0852] 1-(2-metil-4-fenoxifenil)-3-fenil-1,3,5- triazinano-2,4,6-triona
[0853] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionado 1-(2- metil-4-fenoxifenil)-3-fenilureia (Intermediário 95, 0,20 g, 0,0006 mol) em bromobenzeno (2,0 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,28 g, 0,0025 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa (40 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 30 mg (12% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,06 (s, 1H), 7,53 - 7,31 (m, 8H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,98 - 6,83 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ES-) m/z 386 [M-H]- EXEMPLO 71
[0854] 1-(2-metil-4-fenoxifenil)-3-(4-metilfenil)- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0855] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, foi adicionado 1-(2- metil-4-fenoxifenil)-3-(4-metilfenil)ureia (Intermediário 97, 0,40 g, 0,0012 mol) em bromobenzeno (4,0 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,55 g, 0,0048 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por RP-HPLC preparativa (30 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 12 mg (2% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,03 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (app s, 4H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS (ES-) m/z 400 [M-H]- EXEMPLO 72
[0856] 1-(1-benzofuran-4-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0857] Em um tubo de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(1-benzofuran-4-il)- 3-(3-metil-4-fenoxifenil)ureia (Intermediário 98, 0,25 g, 0,0006 mol) em bromobenzeno (2,5 ml) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,32 g, 0,0027 mol) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por RP-HPLC preparativa (20 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 16 mg (5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,10 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 4H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 3H), 2,23 (s, 3H). MS (ES-) m/z 426 [M-H]- EXEMPLO 73
[0858] 1-(1-benzofuran-7-il)-3-(3-metil-4- fenoxifenil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0859] Em um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético, 1-(1-benzofuran-7-il)- 3-(3-metil-4-fenoxifenil)ureia (Intermediário 99, 0,50 g, 0,00139 mol) em bromobenzeno (5,0 ml) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 0 °C. Isocianato de etoxicarbonila (0,64 g, 0,00558 mol) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por RP-HPLC preparativa (40 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%]) para produzir 35 mg (5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,25 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 5H), 7,27 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz,1H), 7,00 - 6,90 (m, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ES-) m/z 426 [M-H]- EXEMPLO 74
[0860] 2-fenoxi-5-(2,4,6-trioxo-3-fenil-1,3,5- triazinan-1-il)benzoato de metila
[0861] Em um tubo de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, foi tomado 2-fenoxi-5 -[(fenilcarbamoil)amino]benzoato de metila (1,75 g, 4,8 mmol) (descrito em WO 2003029199) em bromobenzeno (8,75 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C.
Isocianato de etoxicarbonila (2,2 g, 19,3 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com uso de sílica gel (100 a 200 mesh) e acetato de etila a 50% em hexanos como eluente para obter 0,260 g (12% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,07 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 7H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H); MS (ES-) m/z 430 [M-H]-.
EXEMPLO 75
[0862] 1-[3-(hidroximetil)-4-fenoxifenil]-3-fenil- 1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0863] Em um RBF previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, foi tomado 2- fenoxi-5-(2,4,6-trioxo-3-fenil-1,3,5-triazinan-1- il)benzoato de metila (Exemplo 74 0,20 g, 0,4 mmol) em THF (2,0 ml) e a solução foi resfriada a 0 °C. Uma solução de
Red-Al a 60% em Tolueno (0,186 ml, 0,5 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação foi agitada por 3 h a 25 °C. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (15 ml) e foi adicionado acetato de etila (20 ml) e a mistura foi agitada por 10 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (com uso de 25 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%] como fase móvel) para produzir 0,006 g (13% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,00 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 7H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,2 Hz, 2H). MS (ES- ) m/z 402 [M-H]-.
EXEMPLO 76
[0864] 1-{3-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-4- fenoxifenil}-3-fenil-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0865] 1-(Dimetilamino)-2-[2-fenoxi-5-(3- fenilureido)fenil]-1-etanona (Intermediário 103, 0,05 g, 0,1 mmol) em Bromobenzeno (0,5 ml) foi adicionado a um vaso de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio e a mistura foi resfriada a 0 °C.
Isocianato de etoxicarbonila (0,05 g, 0,5 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar um produto bruto. As etapas acima foram realizadas de maneiras equivalentes em 4 vasos de reação paralelos, que foram combinados durante a purificação. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa (com uso de 10 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%] como fase móvel) para produzir 0,006 g (2,5% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,02 (s, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 7H), 7,28 - 7,13 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,99 (s, 3H),
2,80 (s, 3H); MS (ES-) m/z 457 [M-H]-.
EXEMPLO 77
[0866] 1-{3-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetoxi]-4- fenoxifenil}-3-fenil-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0867] 1-(Dimetilamino)-2-[2-fenoxi-5-(3- fenilureido)fenoxi]-1-etanona (Intermediário 107, 0,50 g, 1,2 mmol) em Bromobenzeno (5 ml) foi adicionado a um tubo de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, e a mistura foi resfriada a 0 °C.
Isocianato de etoxicarbonila (0,56 g, 4,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por RP- HPLC preparativa (com uso de 20 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%] como fase móvel) para produzir 0,022 g (3,7% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,07 (s, 1H), 7,52 - 7,34 (m, 7H),
7,18 - 7,07 (m, 3H), 7,02 - 6,96 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,81 (s, 3H); MS (ES-) m/z 473 [M-H]-.
[0868] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com métodos análogos aos descritos acima.
EXEMPLO 78
[0869] 1-(5-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-3-(p- tolil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona
[0870] Em um tubo de micro-ondas previamente equipado com um agitador magnético e balão de nitrogênio, 3- (5-Metil-6-fenoxi-3-piridil)-1-(4-metilfenil)ureia (Intermediário 109, 0,3 g, 0,00089 mol) em Bromobenzeno (3,0 ml) foi tomado. A solução foi resfriada a 0 °C e isocianato de etoxicarbonila (0,44 g, 0,00359 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e aquecida a 150 °C por 3 h em um sintetizador de micro-ondas Anton paar-300. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por RP-HPLC preparativa (com uso de 25 a 100% de acetonitrila em água [ácido fórmico a 0,1%] como fase móvel) para produzir 0,012 g (3,3% de rendimento) do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,09 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 5H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 2,35 (s, 6H).
MS (ES-) m/z 401 [M-H]-.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS ENSAIO IN VITRO
[0871] Uma triagem de alto rendimento baseada em célula foi usada para identificar moduladores positivos de TrkA, TrkB e TrkC. A triagem envolve o uso de ensaios baseados em células que superexpressam TrkA, TrkB ou TrkC.
O objetivo do ensaio é identificar compostos que modulam a sinalização da neurotrofina (Forsell et al 2012). O ensaio pode ser usado no modo inibidor com uso de uma alta concentração de ligante, no modo modulador com uso de uma concentração intermediária e no modo agonista com uso de uma concentração baixa de ligante.
[0872] O ensaio usa a técnica de Complementação de Fragmento de Enzima (EFC), que é um ensaio baseado em proximidade. Resumidamente, as células usadas neste ensaio superexpressam duas proteínas de fusão, isto é, o receptor, que pode ser um dentre TrkA, TrkB, TrkC, IGF1R ou FGFR1, fundido a um pequeno peptídeo de beta-galactosidase e uma proteína adaptadora, isto é, SHC1 (ou qualquer outra proteína adaptadora de Trk) fundida com a maior parte da beta- galactosidase. A aglutinação do ligante ao receptor induz a fosforilação do domínio intracelular e, portanto, o recrutamento da proteína adaptadora ao receptor. A proximidade entre o pequeno peptídeo ativador no receptor e a maior parte da beta-galactosidase na proteína adaptadora leva a uma enzima beta-galactosidase ativa. A ativação do receptor é quantificada medindo a quantidade de beta- galactosidase ativa por sua conversão de um substrato não luminescente em um produto luminescente.
[0873] As células U2OS, que superexpressam TrkA ou TrkB ou TrkC, são plaqueadas em placas de 96 ou 384 poços e incubadas durante a noite. Alternativamente, células HEK293 criopreservadas que expressam IGFR1 ou células U2OS criopreservadas que expressam FGFR1 foram plaqueadas em placas de 96 ou 384 poços. No dia seguinte, o composto de teste foi pré-misturado com ligante (NGF, BDNF, NT-3, IGF-1 ou fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF (FGF- 2))) e a mistura ligante-composto é então adicionada às células para produzir uma concentração final de ligante de 10 ng/ml. Após 3 horas de incubação à temperatura ambiente, a incubação é interrompida pela adição de uma mistura de substrato de beta-galactosidase que contém detergentes. A mistura de substrato é incubada por 60 minutos à temperatura ambiente. A luminescência é posteriormente lida pelo uso de um leitor de placas.
RESULTADOS
[0874] Os dados desses ensaios para compostos representativos são mostrados na tabela abaixo. A potência é expressa em EC50 (µM) para os receptores individuais. Os dados indicam que se espera que os compostos da invenção possuam propriedades terapêuticas úteis.
RESULTADOS Exemplo TrkA TrkB TrkC FGFR1 IGF1R 1 1,3 1,4 1,4 0,89 1,8 2 1,4 2,4 3 6,7 4 0,83 0,95 0,58 0,84 5 0,34 0,39 0,29 0,25 6 4,4 4,4 7 3,9 2,6 8 1,6 2,2 9 0,23 0,27 0,17 0,27 10 1,1 2,2 2,8 11 0,32 0,45 0,34 0,22 12 5,9 2,4 4,7 13 0,62 0,45 14 0,49 15 0,59 0,65 1,1 16 0,39 0,37 0,51 17 0,78 0,75 0,48 18 0,87 0,14 19 0,82 0,88 20 6,9 8,9 3,2 21 2,1 2,3 1,2
22 1,3 3,6 3,0 23 1,0 0,92 0,77 24 0,5 0,61 0,22 25 0,55 0,79 1,0 26 1,1 1,5 2,0 27 0,36 0,37 0,33 28 1,0 0,99 0,52 29 0,56 0,5 0,34 30 1,1 7,5 0,89 31 46 69 32 0,8 33 0,23 0,1 34 1,6 2,0 1,2 35 0,98 0,26 0,50 36 0,95 0,46 1,5 37 0,39 0,04 38 4,5 4,2 2,4 39 1,4 0,68 0,88 40 0,26 0,28 0,14 41 0,25 0,21 0,14 42 0,19 0,28 43 0,16 0,12 44 0,33 0,26 45 0,47 0,36 46 0,48 0,24 47 0,48 0,27 48 0,5 0,26 49 0,19 0,79 2,0 50 0,31 0,19 51 0,18 0,26 52 0,38 0,41 53 0,96 0,78 54 0,44 0,31 55 0,39 1,4 56 0,29 0,11 0,17 57 0,18 0,12 0,09 58 0,22 0,23 0,18 59 0,48 0,46 0,33 60 0,3 0,22 61 0,42 0,38 62 0,93 3,18 63 2,38 0,95 64 4,4 5,9 9,6
65 4,5 1,6 0,32 66 0,37 0,37 67 3,2 26 68 0,23 0,36 1,1 69 0,22 0,25 0,19 70 0,66 0,35 71 1,66 0,61 72 0,20 0,11 73 0,14 0,10 74 0,58 0,54 75 1,17 1,8 76 33 4,53 77 0,43 0,36 78 3,51 3,83
ENSAIO IN VIVO TAREFA DE EVITAÇÃO PASSIVA
[0875] A evitação passiva (AF) é uma tarefa de aprendizagem aversiva baseada no condicionamento clássico (Pavloviano) do medo que permite analisar a facilitação e o comprometimento da função da memória ajustando o estímulo não condicionado, isto é, o choque elétrico no pé.
Geralmente, um agente que prejudica a cognição é administrado aos animais para imitar os distúrbios neuroquímicos presentes em vários distúrbios cognitivos, por exemplo, déficits colinérgicos (escopolamina) e glutamatérgicos (MK- 801).
[0876] Antes do teste, os animais são levados para a sala experimental, onde eles podem se habituar por 60 min.
O teste é realizado com uso de uma caixa de transporte modificada com dois compartimentos em comunicação de tamanho igual, com uma pequena porta deslizante embutida na parede de separação e um piso de barras em aço inoxidável.
Um dos compartimentos não está iluminado e, portanto, preto,
enquanto o outro compartimento (o claro) é iluminado por uma lâmpada elétrica instalada na parte superior de uma tampa de acrílico.
O treinamento de PA é realizado em uma única sessão.
Os animais podem explorar o compartimento por 60 segundos, após esse tempo, a porta deslizante é aberta automaticamente e o camundongo pode atravessar para o compartimento escuro.
Depois que o camundongo entra na câmara escura com as quatro patas, a porta deslizante é fechada automaticamente e uma corrente elétrica embaralhada é entregue através do piso de grade.
A latência para atravessar para o compartimento escuro (latência de treinamento) é registrada.
As latências de retenção bem como o tempo total gasto no compartimento iluminado são testados 24 horas depois
(dia dois). Os animais são colocados no compartimento da luz e autorizados a explorar por 15 segundos, em que a porta deslizante é aberta, permitindo livre acesso ao compartimento escuro por um período de 300 segundos.
A latência para atravessar para o compartimento escuro com as quatro patas é medida (latência de retenção), bem como o tempo no compartimento iluminado e vários outros parâmetros relevantes (por exemplo, número de visitas no compartimento escuro).
[0877] No estudo 1 in vivo, veículo (DMSO a 20% em 0,1M de PBS) ou doses diferentes do Exemplo 5 foram administrados a camundongos C57/Bl6 uma vez por dia (administração subcutânea) por 4 dias antes do treinamento de PA. O treinamento de PA foi realizado de acordo com o procedimento descrito acima. No dia do treinamento de PA, a escopolamina a 0,3 mg/kg, ou veículo, foi administrado por via subcutânea 30 min antes do treinamento. Dados sobre latência de retenção mostrados na Figura 1.
ABREVIAÇÕES
[0878] DCM - Diclorometano
[0879] MeOH - metanol
[0880] TEA - trietilamina
[0881] RBF - frasco de fundo redondo
[0882] EtOAC - acetato de etila
[0883] ACN - acetonitrila
[0884] RT - temperatura ambiente
[0885] TFA - ácido trifluoroacético
[0886] DEAD - azodicarboxilato de dietila
[0887] RB - fundo redondo
[0888] THF - tetra-hidrofurano
[0889] Pd/C - paládio em carbono
[0890] h - horas
[0891] min - minutos
[0892] cromatografia combi - cromatografia combi flash
[0893] cromatografia em coluna - cromatografia flash
[0894] HATU – 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridinio
[0895] hexafluorofosfato
[0896] DMF - dimetilformamida
[0897] NMP - N-metil-2-pirrolidona
[0898] RP-HPLC - cromatografia líquida de alto desempenho e fase reversa

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula I, (I) caracterizado pelo fato de que: R1 representa metila; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G 1; ou um grupo heteroarila de 5 a 9 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G 2; G1 representa halo; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G a1; fenóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a2; ciano; -N(Ra1)Ra2; -C(O)N(Ra3)Ra4, um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga3; um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga4; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C 1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; ou quaisquer dois grupos G 1 podem ser unidos para formar um anel heterociclila de 5 a 6 membros, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga5;
G2 representa halo; fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G a6; fenóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga7; ciano;-N(Ra5)Ra6; -C(O)N(Ra7)Ra8, um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ga8; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro;
n representa 0, 1 ou 2;
R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a9; ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G a10, cujos dois últimos grupos são opcionalmente ligados ao grupo fenila relevante no composto da fórmula I por meio de um átomo de O; ou um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo -S(O)qC1-
6 alquila cujos últimos três grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de flúor, =O, hidróxi,
C1-2 alcóxi ou -N(Ra11)Ra12, e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros,
opcionalmente substituído por um ou mais grupos G A11; ou um grupo fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos
Ga12;
q representa 0, 1 ou 2;
Q representa -N-, -CH-;
X representa -C(R4)R5-, -O-, -S- ou -N(R6)-;
m representa 0 ou 1;
L representa -C(R7)R8-;
p representa 0 a 1;
R3 representa halo; hidróxi; ciano; ou C 1-4 alquila ou
C1-4 alcóxi, em que cada grupo alquila ou grupo alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro;
R4, R5, R6, R7 e R8 representam, cada um,
independentemente, H ou C 1-2 alquila;
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 e Ra12 representam, cada um, independentemente, H ou C 1-3 alquila;
ou
Ra1 e Ra2, Ra3 e Ra4, Ra5 e Ra6, Ra7 e Ra8, Ra9 e Ra10 e Ra11 e Ra12 podem ser unidos independentemente para formar,
juntamente com o átomo ao qual eles estão anexados, um anel heterociclila de 4 a 7 membros;
Ga1, Ga2, Ga4, Ga6, Ga7, Ga10 e Ga12 representam, cada um,
independentemente, C 1-2 alquila ou halo;
Ga3, Ga5, Ga8, Ga9 e Ga11 representam, cada um,
independentemente, C 1-2 alquila, halo ou =O;
e em que um grupo R2 também pode ser unido em conjunto com qualquer um dentre R 4, R5, R6, R7 ou R8 para formar um anel heterociclila de 4 a 7 membros, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, em que os ditos anéis heterociclila ou heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de G 3; e G3 representa halo, C1-2 alquila ou C1-2 alcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença que tem como característica sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos.
2. Composto para uso, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G1 representa halo; fenila; fenóxi; ciano; -N(Ra1)Ra2; um anel heterociclila de 4 a 7 membros; um grupo C1-4 alquila ou um grupo C 1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; ou quaisquer dois grupos G1 podem ser unidos para formar um anel heterociclila de 5 a 6 membros.
3. Composto para uso, de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que G2 representa halo; fenila; fenóxi; ciano; -N(Ra3)Ra4; um anel heterociclila de 4 a 7 membros; um grupo C 1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro.
4. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 representa halo; ciano; -N(Ra9)Ra10; um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila, cujos dois últimos grupos são opcionalmente ligados ao grupo fenila relevante no composto da fórmula I por meio de um átomo de O; ou um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de flúor, =O, hidróxi, C 1-2 alcóxi ou -N(Ra11)Ra12 e/ou são opcionalmente substituídos por um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo fenila.
5. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Q representa –CH-.
6. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, R1 representa fenila, opcionalmente substituída por um flúor, um cloro, um grupo metila, um grupo metóxi, um grupo trifluorometil ou um substituinte trifluorometóxi na posição 3 ou 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno.
7. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, R1 representa um grupo piridinila, um indolila, um tiazolila um benzofuranila, um tiofenila, em que o grupo tiofenila é opcionalmente substituído por um grupo metila, ou um grupo pirazolila, cujo grupo pirazolila é opcionalmente substituído por um grupo fenila.
8. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, quando n é 2, R2 representa C1-2 alquila ou C1-2 alcóxi, ambos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos fluoro, localizados nas posições 2 e 5, em relação ao anel de triazina.
9. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, n é 1.
10. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, R2 representa C1-4 alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um ou mais grupos de flúor, =O ou -N(Ra7)Ra8; ou C1-5 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos de flúor, -N(Ra7)Ra8 ou C1-2 alcóxi, localizados na posição 3, em relação ao anel de triazina.
11. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, X representa -C(R4)R5-, -O- ou -N(R6)-
.
12. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, X representa -O-.
13. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, quando p é 1, R3 representa C1-2 alquila ou C1-2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro.
14. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, m é 0 e p é 0.
15. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato que, quando R 1 representa um grupo metila, m é 0, e: (i) X representa O ou S, então n e p não representam 0; (ii) quando X representa O, e • R2 representa um único grupo fluoro na posição 3 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo -CF3 na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
• R2 representa dois grupos de cloro nas posições 3 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo -OCF3 ou ciano na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
• R2 representa um único grupo de cloro na posição 3 em relação ao anel de triazina, então:
(a) p não representa 0 ou,
(b) quando p representa 1, então R 3 não representa um grupo de cloro na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e
• quando n representa 0, então R 3 não representa um único grupo de flúor, cloro, -CF3, ciano ou metila na posição
4, ou um grupo cloro na posição 3, em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e
(iii)quando X representa S, e
• R2 representa dois átomos de cloro nas posições 3 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo etila na posição 2, um único grupo etóxi na posição 3 ou 4 ou um único grupo de cloro, bromo, ciano, -
CF3 ou terc-butila, na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno;
• R2 representa dois grupos metila nas posições 3 e
5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo de cloro ou de bromo na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; • R2 representa dois grupos metila nas posições 2 e 5 em relação ao anel de triazina, então R 3 não representa um único grupo metila ou terc-butila na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno; e • n representa 0, então R 3 não representa um único grupo de cloro, metila, ciano ou terc-butila na posição 4 em relação ao ponto de anexação do anel de benzeno.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos G1; ou um grupo heteroarila de 5 a 9 membros, opcionalmente substituído por um ou mais grupos G2.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa metila; n representa 1; e R2 representa bromo, C1-4 alquila linear ou ramificada,
opcionalmente substituída por um ou mais grupos fluoro; ou C1-5 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fluoro, um anel heterociclila de 4 a 7 membros ou grupos C1- 2 alcóxi.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em medicina humana.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Método de tratamento e/ou prevenção de uma doença que tem como característica sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença que tem como característica sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores tróficos.
22. Composto para uso, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, 20 ou 21 (conforme apropriado), caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, depressão, doença de Parkinson, outros distúrbios parkinsonianos e/ou outras tauopatias, demência corporal de Lewy, esclerose múltipla, doença de Huntington, comprometimento cognitivo leve, lesões cerebrais, lesões cerebrais traumáticas, acidente vascular cerebral, outros distúrbios de demência, doenças do neurônio motor, doença de Pick, lesão da medula espinhal, lesão de isquemia hipóxica, disfunção cognitiva, doença arterial coronariana, obesidade, síndrome metabólica, diabetes, doença de Charcot-Marie- Tooth, neuropatia diabética, regeneração de tecidos, osteoporose induzida por diabetes, função motora, lesão nervosa, perda auditiva, cegueira, doenças oculares posteriores, doenças oculares anteriores, doença do olho seco, ceratite neurotrófica, glaucoma, pressão intraocular alta (IOP), retinite pigmentosa, distúrbios de estresse pós- traumático, síndrome de WAGR, síndrome de Prader-Willi, doenças de trato olfativo, declínio olfativo, disfunção olfativa, ansiedade, síndrome do X frágil, síndrome de hipoventilação central congênita, transtorno obsessivo- compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, distúrbios alimentares, transtorno bipolar, síndrome da fadiga crônica, neuromielite óptica, síndrome de Rett, ataxia de Friedrich e síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono.
23. Composto para uso, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou 20 a 22 (conforme apropriado), caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, outra doença parkinsoniana, outra tauopatia, demência corporal de Lewy, doença do neurônio motor, doença de Pick, obesidade, síndrome metabólica, diabetes e síndrome de Rett, doenças oculares posteriores e disfunção cognitiva.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença/distúrbio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 20 a 23.
25. Processo para a preparação de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reação de um composto de fórmula II,
(II)
em que R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 e p são como definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17
(conforme apropriado), com isocianato de etoxicarbonila.
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