KR20200126988A - 뉴로트로핀과 관련된 질병을 치료하기 위한 트리아진 유도체 - Google Patents

뉴로트로핀과 관련된 질병을 치료하기 위한 트리아진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는 하기 화학식 I의 화합물이 제공되며, 상기 화합물은 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환, 예컨대, 알츠하이머병 등의 치료에 유용하다:
Figure pct00205
(I)
(식 중, R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 본 명세서에 정의된 바와 같음).

Description

뉴로트로핀과 관련된 질병을 치료하기 위한 트리아진 유도체
본 발명은 인간 의약에서의 특정 화합물의 약제학적 용도, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 신규 약제학적-활성 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서의 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 명백하게 사전-공개된 문서의 열거 또는 논의는 그 문서가 최신 기술의 일부이거나 흔한 일반적인 지식으로 인정된다는 의미로 받아들여서는 안 된다.
신경 성장 인자(nerve growth factor: NGF), 뇌 유래 신경영양 인자(Brain Derived Neurotrophic Factor: BDNF) 및 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5 모두는 뉴로트로핀 단백질 패밀리에 속한다. 이들 호르몬은 트로포마이오신-수용체 키나제(tropomyosin-receptor kinase: Trk)라고 불리는 수용체 티로신 키나제의 부류를 통해서 작용한다. Trk에 결합하는 리간드는 수용체 이량체화 및 키나제 도메인의 자가인산화를 개시하여, 수용체의 키나제 활성을 활성화시킨다. 이것은 TrkA(또는 다른 Trk 수용체에서의 이들의 동등한 잔기)의 Tyr490, Tyr751 및 Tyr785에서 추가 수용체 인산화를 초래한다. 이러한 인산화는 수용체를 SHC 어댑터 단백질 1(SHC-1), 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 및 포스포리파제 Cγ1(PLCγ1)에 결합시키는 어댑터 결합 부위로 이어진다. 어댑터 단백질의 수용체에 대한 결합은 예를 들어, 신경돌기 과성장 및 축색돌기 연장으로 이어지는 몇몇 상이한 세포 사건을 개시한다. 이들 수용체 및 이들의 신호전달 경로는 뇌에서의 다수의 주요 과정, 예를 들어, 시냅스 수준에서 기억 형성에 기본이 되는 제안된 기전인 해마 신경발생, 시냅스 가소성 및 장기간 증강(long-term potentiation)에서 중추적인 역할을 한다. NGF/TrkA 및 BDNF/TrkB-자극된 신호전달은 또한 뉴런의 생존 및 형태형성에 필수적이다.
고전적인 리간드 결합에 의한 Trk-수용체의 활성화에 더하여, 뉴로트로핀 신호전달을 조절할 수 있는 리간드 독립적인 사건이 존재한다.
수용체 티로신 키나제의 활성과 티로신 포스파타제의 활성 간의 균형은 인산화된 수용체의 수준을 복잡하게 조절한다. 따라서, 단백질 티로신 포스파타제, 예컨대, PTP-1B 또는 다른 포스파타제는 뉴로트로핀 신호전달을 증가시킬 수 있고, Trk-수용체뿐만 아니라 수용체 티로신 키나제의 시간적 및 공간적 활성을 조절할 수 있다.
또한, 아데노신 및 아데노신 효능제는 아데노신 2A(A2A) 수용체를 필요로 하는 기전을 통해서, Trk-수용체의 인산화를 매개할 수 있다. Trk-수용체의 이러한 인산화는 리간드 결합에 독립적인데, 이는 Trk-수용체 신호전달의 조절이 몇몇 상이한 기전을 통해서 달성될 수 있음을 시사한다.
성장 인자 패밀리의 다른 주요 구성원은 섬유모세포 성장 인자(FGF 1-23) 및 인슐린 성장 인자(IGF 1-2)이다. 수용체(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4)에 대한 결합을 통해서, FGF는 광범위한 세포 및 조직의 증식 및 분화 과정에서 중요한 역할을 하기 때문에, 혈관신생, 상처 치유, 배야 발생과 같은 과정 및 다양한 내분비-신호전달 경로에 관여된다. 다른 한편, 인슐린과 유사한 분자 구조를 갖는 IGF는 수용체 IGF-1R에 결합하여, 유아기에서는 성장에 대한 효과를 조정하고, 성인에서는 동화 효과를 지속시킨다. 이들 인자 둘 다는 또한 중추신경계(CNS)의 신경퇴행성 장애, 예컨대, 알츠하이머병의 발병에 관련되어 있다(문헌[Li JS 등, Med Hypotheses, 2013 Apr. 80(4), 341-4] 및 문헌[Gasparini 등, Trends Neurosci. 2003 Aug. 26(8):404-6]).
시냅스 손실 및 해마 부피의 감소는 뇌에서 알츠하이머병의 병리학적 특징이며, 다수의 연구는 시냅스 손실이 이 질환에서 인지기능 저하의 가장 큰 신경해부학적 지시자임을 시사한다. 기저 전뇌 콜린성 뉴런(basal forebrain cholinergic neuron: BFCN)은 AD의 병리학에 특히 취약한 것으로 보이는 뉴런의 소집단이다. 이들 뉴런의 기능장애 위축은 결국 피질 및 해마 신경분포의 심각한 손실을 초래하여 AD에서 콜린성 시스템의 오작동에 대한 기원일 수 있다(문헌[Bartus RT Exp Neurol 2000;163:495-529]). 질환에서 중증 피질 콜린성 결손은 또한 콜린 아세틸트랜스퍼라제(choline acetyltransferase: ChAT) 및 아세틸콜린에스터라제(AChE) 활성의 손실을 포함한다. 기저 전뇌 콜린성 시스템은 NGF에 의존성이며, 콜린성 기저 전뇌 뉴런은 NGF에 대한 수용체, 즉, TrkA를 발현하는 주요 세포 군이다. 콜린성 뉴런 생존 및 기능에서 NGF의 역할은 양호하게 확립되어 있지만, 연구는 또한 이러한 시스템에 의해서 매개되는 신경보호/신경복원 효과, 예를 들어, 동물에서 뉴런 축삭 절단(axotomized) 콜린성 방출이 TrkA 활성화에 의해서 방지될 수 있다는 것을 밝혀냈다(문헌[Lucidi-Phillipi CA, Neuron., 1996, 16(3):653-663]).
AD-환자의 뇌에서 초기 형태학적 변화는 해마 부피의 감소이다. BDNF/TrkB-자극된 신호전달은 특히 해마 뉴런의 생존 및 형태형성에 필수적인 것으로 이미 밝혀져 있다. 더욱이, BDNF가 뉴런 가소성 및 장기간 증강(LTP)에서 결정적인 역할을 한다는 것이 널리 받아들여지고 있다. 실제로, 증가하는 실험적 증거는, 증가된 BDNF 신호전달이 AD에서 인지를 잠재적으로 개선시킬 수 있음을 시사한다. 아밀로이드 및 타우(tau) 병리학, 즉, AD의 주요 신경병리학적 특징을 발현하는 AD의 삼중-트랜스제닉 마우스 모델의 뇌에 줄기 세포를 이식하면 인지가 개선된다(문헌[Blurton-Jones M, PNAS, 2009. 106(32): p. 13594-13599]). 이러한 효과는 BDNF에 의해 매개되는데, 그 이유는 기능 획득 연구가 재조합 BDNF가 신경 줄기 세포(NSC) 이식의 유익한 효과를 모방함을 보여주기 때문이다. 또한, 기능 상실 연구는 NSC-유래된 BDNF의 고갈이 인지를 개선시키지 못하거나 해마의 시냅스 밀도를 회복시키지 못한다는 것을 보여준다.
TrkA/NGF 및 TrkB/BDNF 시스템의 강력한 신경보호 및 신경복원 효과를 고려할 때, 뉴로트로핀 신호전달의 소분자 양성 조절제는, 알츠하이머병, 루이소체 치매(Lewy body dementia), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), HIV 치매, 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군(Rett syndrome), 간질(epilepsy), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 다른 파킨슨병 장애(parkinsonian disorder)를 포함하되 이에 한정되지 않는 신경 퇴행과 관련된 다수의 질환을 치료하는데 유익할 수 있다. 이러한 조절제는 또한 신경 재생의 증진이 유익한 질환의 치료에 사용될 수 있는데, 이러한 질환에는 다발성 경화증(multiple sclerosis)을 포함하되 이에 한정되지 않는 탈수초성 질환이 있다. 또한 이러한 조절제는 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상과 같은 손상 전후에 신경보호를 위해 사용될 수 있다. 또한, 시냅스 가소성에서 이러한 뉴로트로핀 시스템의 중요한 역할은 학습 및 기억 과정을 매개하는 것으로 생각되며, 이러한 조절제는 또한 경증 인지 장애, 치매 장애(혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매(presenile dementia), 노인성 치매(senile dementia) 및 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy) 또는 피질 기저핵 변성(corticobasal degeneration) 포함) 및 조현병에서의 인지 기능 장애를 포함하되 이에 한정되지 않는, 인지 기능이 손상된 장애에서 사용될 수 있음을 나타낸다.
최근 데이터는 또한 NGF/TrkA 및 BDNF/TrkB 시스템이 메타보트로핀(metabotrophin)으로서 작동할 수 있다는 것, 즉, 심장대사 항상성의 유지(글루코스 및 지질 대사뿐만 아니라 에너지 균형, 심장 보호, 및 상처 치유)에 관여되어 있을 수 있음을 나타낸다(문헌[Chaldakov G, Arch Ital Biol. 2011 Jun. 149(2):257-63]). 실제로, BDNF 및 이의 수용체 TrkB를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 인간에서 심각한 비만을 야기하는 것으로 나타났다(문헌[Yeo, GS. 등 Nat. Neurosci. 2004, 7, 1187-1189]). 따라서, 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 적응증이 또한 NGF/TrkA 및 BDNF/TrkB 관련 요법으로부터 이점을 얻을 수 있다.
뉴로트로핀 신호전달에 관한 또 다른 관심 영역은 신경정신계 장애이다(문헌[Castren E t al., Neurobiol Dis. 2016 Jul 15, 30169-3]). 예를 들어, 연구는 우울증 환자에서 혈청 BDNF 수준이 감소되어 있으며, 성공적인 회복 후에 복원되었음을 명확하게 입증한다(문헌[Shimizu 등, 2003, Sen 등, 2008]). 또한, 여러 연구에서 다양한 항우울제를 사용하여 만성적으로 치료하면 대뇌 피질과 해마에서 BDNF mRNA 및 단백질 수준이 증가한다는 것이 입증되었다(문헌[Calabrese 등, Psychopharmacology, 2011, 215, pp. 267-275]). 또한, 뇌 내로의 BDNF의 국소 투여는 우울증 유사 행동을 감소시키고 항우울제의 효과를 모방하는 것으로 나타났다(문헌[Hoshaw 등, Brain Res., 2005, 1037, pp. 204-208]). 주목할 만하게, BDNF의 역할은 우울증에 제한되는 것처럼 보이지 않으며; 이는 또한 불안 및 조현병과 같은 다른 장애와도 관련되어 있다(문헌[Castren E., Handb. Exp. Pharmacol., 2014, 220, pp. 461-479]). 이러한 데이터는 뉴로트로핀 시스템, 예컨대 NGF/TrkA 및 BDNF/TrkB를 표적화하는 요법이 우울증, 조현병 및 불안을 포함하되 이에 한정되지 않는 여러 신경정신계 장애에서 치료 효과를 가질 수 있음을 시사한다.
NGF 및 BDNF가 이의 신경보호 및 신경 복원 효과와 함께 신경 항상성에서 중요한 역할을 한다는 발견은 중추 신경계 및 말초 신경계의 질환 치료를 위한 약물 개입 후보 물질로서 이러한 경로를 매우 적합하게 만든다. 그러나, BDNF 및 NGF 그 자체는 약물동력학적 특성, 투여의 어려움 및 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 것에 대한 제한된 능력으로 인해 이상적인 약물 후보 물질이 아니다. 이는 NGF 또는 BDNF의 펩티드, 환형화된 펩티드, 펩티드 모방체, 소분자 효능제 또는 선택적인 조절제를 식별하기 위한 여러 가지 시도를 야기하였다. 감보긱 아미드(gambogic amide)(및 이의 유사체), 데옥시게두닌(deoxygedunin) 및 7,8-디히드록시플라본과 같은 몇몇 자연 생성물이 TrkA 또는 TrkB 작용제로서 작용하는 것으로 입증되었다. 또한, 트리시클릭 억제제인 아미트립틸린이 또한 TrkA 및 TrkB 효능제인 것으로 나타났다. 그러나, 현재 시장에 출시된 특이적 TrkA 또는 TrkB 효능제는 없다. 따라서, 신경학적 및 비-신경학적 장애 둘 모두의 치료를 위해, TrkC, FGFR1 및/또는 IGF1R 및 선택적으로 다른 수용체 티로신 키나제와 조합하여, TrkA 및/또는 TrkB 수용체를 자극하거나 조절할 수 있는 소분자 화합물에 대한 당업계의 요구가 충족되지 않았다. TrkA 및/또는 TrkB 수용체에 대한 개선된 역가 및 개선된 선택도를 갖는 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
BDNF 생산은 BDNF 유전자(rs6265) 내의 다형성이 코돈 66에서 발린(Val)이 메티오닌(Met)으로 치환(Val66Met)을 일으킴으로써 영향을 받을 수 있다. 이러한 다형성은 백인 인구의 약 30%에서 발견되며 아시아 인구에서 최대 70%에서 발견된다. 하나 또는 2개의 Met 대립유전자의 존재는 대상체에서 BDNF 생산을 낮추는 것과 관련이 있다. 이러한 보다 낮은 BDNF의 생산은 증가된 인지 쇠퇴 및 감소된 해마 부피를 초래할 수 있다.
Boots 등(문헌[Neurology, 2017, 88, 1-9])의 연구는 BDNF Met 대립유전자를 보유하고 있는 산발적인 알츠하이머병을 앓고 있는 대상체가 이를 보유하지 않은 대상체에 비해 일화적 기억(episodic memory) 및 실행 기능(executive function)의 보다 더 급격한 감소를 겪는 다는 것을 입증하였다. 가족력이 있는 알츠하이머병을 가진 Val66Met 환자에서 더 큰 기억 쇠퇴 및 감소된 해마 기능이 또한 관찰되었다(문헌 [Lim 등, Brain, 2016, 139(10), 2766-2777]). 동일한 연구에서, 이러한 환자군의 뇌척수액에서 증가된 타우-단백질 및 인산화된 타우-단백질이 또한 나타났다. 전임상 또는 임상 알츠하이머병을 가진 대상체에서 기억 쇠퇴는 아밀로이드 플라크 부담이 더 많음으로써 악화되었으며, 따라서 Val66Met 다형성을 가진 환자에서 BDNF 효과를 강화함으로써 질환의 다양한 단계에서 알츠하이머병을 치료할 가능성이 있다는 것을 시사한다. 이러한 치료는 신경보호 및 증가된 인지 기능을 야기할 수 있다.
따라서, 일반적으로, 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환, 특히 신경변성 질환, 예컨대, 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 유용한 대안적이고/이거나 보다 효과적인 화합물에 대한 요구가 존재한다.
톨트라주릴(Toltrazuril)(1-메틸-3-(3-메틸-4-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐] 페녹시}페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온; Baycox®)은 콕시다이얼 감염, 예컨대, 등포자충증(isosporiasis), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 네오스포라병(neosporosis), 및 말 원생 뇌수막염(equine protozoal meningoencephalitis)을 치료하기 위해 수의학적 의약에서 사용되는 트리아진계 항원충(antiprotozoal) 화합물이다.
Suzuki 등에 의한 최신 연구(문헌[FEBS Open Bio 2016, 6 461-468])에는, 톨트라주릴이 에프린형-B 수용체 2(EphB2; 기억 및 학습 기능에서 역할을 하는 것으로 이해되는 수용체)에 대한 β-아밀로이드 올리고머의 결합을 30%만큼 저해한다고 보고되어 있다. 그러나, 이러한 수용체에서 선택성의 결여로 인해서, 이것은 알츠하이머병의 치료를 위한 잠재적인 후보 화합물로서의 추가 연구를 위해서 선택되지 않았다.
다른 페닐-1,3,5-트리아진 유도체가 몇몇 오래된 특허 문헌, 예컨대, 미국 특허 US 3,933,814호, 스웨덴 특허 SE 402 103호, 독일 특허 DE 3 408 768 A1호, 유럽 특허 EP 0 081 142 A2호 및 유럽 특허 제279 219 A1호에 수의과 의약에서 유사한 용도를 위해서 개시되어 있다. 이들 문헌 중 임의의 것에 개시된 화합물 중 임의의 것은 그 자체로 인간 환자를 치료하는데 사용될 수 있다고 시사되어 있지 않고, 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환, 예컨대, 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다고 명확하게 시사되어 있지는 않다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러서, 특정 4-치환된 페닐-1,3,5-트리아진 유도체가 Trk 수용체(TrkA, TrkB 및 TrkC 포함) 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대, IGF1R 및/또는 FGFR1의 양성 조절인자이며, 따라서 그것이 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환, 예컨대, 알츠하이머병의 치료에 유용하게 하는 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 이의 작용 모드의 결과로서, 이러한 화합물은 예를 들어, 뇌-유래된 신경영양 인자(BDNF) 유전자에서 Val66Met 돌연변이를 갖는 환자에서 장애, 예컨대, 알츠하이머병에 사용하기 위한 치료제로 특히 적합하다고 생각된다.
본 발명에 따라서, 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
(I)
식 중,
R1은 메틸; 하나 이상의 G1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 또는 하나 이상의 G2 기에 의해서 선택적으로 치환된 5-원 내지 9-원의 헤테로아릴 기를 나타내고;
G1은 할로; 하나 이상의 Ga1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 Ga2 기에 의해서 선택적으로 치환된 페녹시; 시아노; -N(Ra1)Ra2; -C(O)N(Ra3)Ra4, 하나 이상의 Ga3 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; 하나 이상의 Ga4 기에 의해서 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원의 헤테로아릴 기; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내거나; 또는 임의의 2개의 G1 기는 함께 합쳐져서 하나 이상의 Ga5 기에 의해서 선택적으로 치환될 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
G2는 할로; 하나 이상의 Ga6 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 Ga7 기에 의해서 선택적으로 치환된 페녹시; 시아노; -N(Ra5)Ra6; -C(O)N(Ra7)Ra8; 하나 이상의 Ga8 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R2는 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 하나 이상의 Ga9 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; 또는 하나 이상의 Ga10 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐 기(후자의 2개의 기(즉, 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 및 선택적으로 치환된 페닐 기)는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); 또는 C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기 또는 -S(O)qC1-6 알킬 기(후자의 3개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, C1-2 알콕시 또는 -N(Ra11)Ra12 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 하나 이상의 Ga11 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리에 의해서 선택적으로 치환됨); 또는 하나 이상의 Ga12 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐 기를 나타내고;
q는 0, 1 또는 2를 나타내고;
Q는 -N- 또는 -CH-나타내고;
X는 -C(R4)R5-, -O-, -S- 또는 -N(R6)-를 나타내고;
m은 0 또는 1을 나타내고;
L은 -C(R7)R8을 나타내고;
p는 0 내지 1을 나타내고;
R3은 할로; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 기 또는 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환되고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타내거나; 또는
Ra1과 Ra2, Ra3과 Ra4, Ra5와 Ra6, Ra7과 Ra8, Ra9와 Ra10 및 Ra11과 Ra12는 독립적으로 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
Ga1, Ga2, Ga4, Ga6, Ga7, Ga10 및 Ga12는 각각 독립적으로 C1-2 알킬 또는 할로를 나타내고;
Ga3, Ga5, Ga8, Ga9 및 Ga11은 각각 독립적으로 C1-2 알킬, 할로 또는 =O를 나타내고;
여기서 R2 기는 또한 R4, R5, R6, R7 또는 R8 중 임의의 하나와 함께 합쳐져서 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리, 또는 5-원 내지 6-원의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 G3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
G3은 할로, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타낸다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은, G1이 할로; 하나 이상의 Ga1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 Ga2 기에 의해서 선택적으로 치환된 페녹시; 시아노; -N(Ra1)Ra2; -C(O)N(Ra3)Ra4, 하나 이상의 Ga3 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; 하나 이상의 Ga4 기에 의해서 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원의 헤테로아릴 기; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내거나; 또는 임의의 2개의 G1 기가 함께 합쳐져서 하나 이상의 Ga5 기에 의해서 선택적으로 치환될 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
Ga1, Ga2 및 Ga4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
Ga3 및 Ga5가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 또는 =O를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 추가의 화학식 I의 화합물은 G1이 할로; 페닐; 페녹시; 시아노; -N(Ra1)Ra2; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내거나; 또는 임의의 2개의 G1 기가 함께 합쳐져서 5-원 내지 6-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 G2가 할로; 하나 이상의 Ga6 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 Ga7 기에 의해서 선택적으로 치환된 페녹시; 시아노; -N(Ra5)Ra6; -C(O)N(Ra7)Ra8; 하나 이상의 Ga8 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
Ga6, Ga7 및 Ga4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
Ga8이 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 또는 =O를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 추가의 특별한 화학식 I의 화합물은 G2가 할로; 페닐; 페녹시; 시아노; -N(Ra3)Ra4; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R2가 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 하나 이상의 Ga9 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; 또는 하나 이상의 Ga10 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐 기(후자의 2개의 기(즉, 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 및 선택적으로 치환된 페닐 기)는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); 또는 C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기 또는 -S(O)qC1-6 알킬 기(후자의 3개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, C1-2 알콕시 또는 -N(Ra11)Ra12 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 하나 이상의 Ga11 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리에 의해서 선택적으로 치환됨); 또는 하나 이상의 Ga12 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐 기를 나타내고;
Ga9, 및 Ga11이 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로 또는 =O를 나타내고;
Ga10 및 Ga12가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로를 나타내고,
q가 0 또는 2를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R2가 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 하나 이상의 Ga9 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; 또는 하나 이상의 Ga10 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐 기(후자의 2개의 기(즉, 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 및 선택적으로 치환된 페닐 기)는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); 또는 C1-6 알킬 기, 또는C1-6 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, C1-2 알콕시 또는 -N(Ra11)Ra12 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 하나 이상의 Ga11 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리에 의해서 선택적으로 치환됨); 또는 하나 이상의 Ga12 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐 기를 나타내고;
Ga9, 및 Ga11이 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로 또는 =O를 나타내고;
Ga10 및 Ga12가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 보다 특별한 화학식 I의 화합물은, R2가 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); 또는 C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, C1-2 알콕시 또는 -N(Ra11)Ra12 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 또는 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환됨)인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 Q가 -CH-를 나타내는 것을 포함한다.
의심을 회피하기 위해서, Q가 -CH-를 나타내는 경우, 그 위치는 본 명세서에 정의된 바와 같은 R2 기에 의해서 치환될 수 있다(즉, Q는 -CH- 또는 -CR2-를 나타낼 수 있다).
언급될 수 있는 다른 화학식 I의 화합물은 Q가 -N-을 나타내는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로-허용 가능한 부형제, 예컨대, 아주반트, 희석제 또는 담체가 추가로 제공되며, 여기서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure pct00002
(Ia)
식 중,
R1은 메틸; 하나 이상의 G1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 또는 하나 이상의 G2 기에 의해서 선택적으로 치환된 5-원 내지 9-원의 헤테로아릴 기를 나타내고;
G1은 할로; 페닐; 페녹시; 시아노; -N(Ra1)Ra2; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내거나; 또는 임의의 2개의 G1 기는 함께 합쳐져서 5-원 내지 6-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
G2는 할로; 페닐; 페녹시; 시아노; -N(Ra5)Ra6; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R2는 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, C1-2 알콕시 또는 -N(Ra11)Ra12 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
X는 -C(R4)R5-, -O-, -S- 또는 -N(R6)-를 나타내고;
m은 0 또는 1을 나타내고;
L은 -C(R7)R8-을 나타내고;
p는 0 내지 1을 나타내고;
R3은 할로; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 기 또는 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환되고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
Ra1, Ra2, Ra5, Ra6, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타내거나; 또는
Ra1과 Ra2, Ra5와 Ra6, Ra9와 Ra10, 및 Ra11과 Ra12는 독립적으로 함께 합쳐져서 이들이 부착되는 원자와 함께 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
R2 기는 또한 R4, R5, R6, R7 또는 R8 중 임의의 하나와 함께 합쳐져서 4-원 내지 7-원의(바람직하게는 5-원 및 6-원의) 헤테로시클릴 고리, 또는 5-원 및 6-원의(바람직하게는 5-원의) 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 G3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
G3은 할로, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타낸다.
뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 사용하기 위한, 또한 언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물은,
R2가 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시 또는 C1-2 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리, 또는 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
Ra1, Ra2, Ra5, Ra6, Ra9 및 Ra10이 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타내거나;
또는
Ra1와 Ra2, Ra5와 Ra6, 및 Ra9와 Ra10이 독립적으로 함께 합쳐져서 이들이 부착되는 원자와 함께 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있는 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
의심을 회피하기 위해서, 당업자는, 특정 기가 플로팅 결합(floating bond)(즉, 고리 내의 특정 원자에 결합된 것으로 도시되지 않은 결합)을 통해서 고리 시스템에 결합된 것으로 본 명세서에 도시된 경우, 관련 기가 관련 고리 시스템(플로팅 결합이 끝나는 고리) 내의 임의의 적합한 원자에 결합될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
당업자는 R2 기가 R4, R5, R6, R7 또는 R8 중 임의의 하나와 함께 합쳐져서 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 내지 6-원의 헤테로아릴 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 R2가 부착되는 벤젠 고리에 융합될 것이라는 것(즉, 벤젠 고리와 조합하여 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 8-원 내지 11-원의(예를 들어, 9-원의) 헤테로아릴 기를 구성함)을 이해할 것이다.
추가로 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 단 R1이 메틸을 나타내는 경우, m은 0이고,
(i) X가 O 또는 S를 나타내는 경우, n 및 p는 둘 다 0을 나타내는 것은 아니고;
(ii) X가 O를 나타내고,
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 단일 플루오로 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 -CF3 기를 나타내지 않고;
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 클로로 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 -OCF3 또는 시아노 기를 나타내지 않고;
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 단일 클로로 기를 나타내는 경우,
(a) p는 0을 나타내지 않거나, 또는
(b) p가 1을 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 클로로 기를 나타내지 않고;
ㆍ n이 0을 나타내는 경우, R3은 4-위치에 단일 플루오로, 클로로, -CF3, 시아노 또는 메틸 기를 나타내지 않거나 또는 벤젠 고리의 부착점에 대해서 3-위치에 클로로 기를 나타내지 않고;
(iii) X가 S를 나타내고,
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 클로로 원자를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 2-위치에 단일 에틸 기, 3-위치 또는 4-위치에 단일 에톡시 기, 또는 4-위치에 단일 클로로, 브로모, 시아노, -CF3, 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않고;
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 메틸 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 클로로 또는 브로모 기를 나타내지 않고;
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 2-위치 및 5-위치에 2개의 메틸 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 메틸 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않고;
ㆍ n이 0을 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 클로로, 메틸, 시아노 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않는다.
추가로 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 단 R1이 메틸을 나타내는 경우, m은 0이고,
(iv) X가 O 또는 S를 나타내는 경우, n 및 p는 둘 다 0을 나타내는 것은 아니고;
(v) X가 O를 나타내고,
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 단일 플루오로 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 -CF3 기를 나타내지 않고;
ㆍ R2이 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 클로로 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 -OCF3 기를 나타내지 않고;
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 단일 클로로 기를 나타내는 경우,
(c) p는 0을 나타내지 않거나, 또는
(d) p가 1을 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 클로로 기를 나타내지 않고;
ㆍ n이 0을 나타내는 경우, R3은 4-위치에 단일 플루오로, 클로로, -CF3, 시아노 또는 메틸 기를 나타내지 않거나 또는 벤젠 고리의 부착점에 대해서 3-위치에 클로로 기를 나타내지 않고;
(vi) X가 S를 나타내고,
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 클로로 원자를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 2-위치에 단일 에틸 기, 3-위치 또는 4-위치에 단일 에톡시 기, 또는 4-위치에 단일 클로로, 브로모, 시아노, -CF3, 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않고;
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 메틸 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 클로로 또는 브로모 기를 나타내지 않고;
ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 2-위치 및 5-위치에 2개의 메틸 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 메틸 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않고;
ㆍ n이 0을 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 클로로, 메틸, 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않는다.
당업자는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 벤젠 고리의 부착점에 대한 언급이 관련 치환체가 화학식 I의 화합물에 정의된 관련된 필수적인 구조 특징부에 부착된 벤젠 고리의 부착점을 지칭한다는 것을 이해할 것이다. R3이 부착되는 벤젠 고리의 경우, 벤젠 고리의 부착점은 X 기, 또는 존재하는 경우, L 기에 부착되는 원자를 지칭한다.
트리아진 고리에 대해서 R2 치환체의 위치에 대한 언급은 화학식 I의 화합물에서 필수 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온 고리에 대한 벤젠 고리의 부착점(즉, 벤젠 고리가 부착되는 원자)에 대한 관련된 치환체의 위치를 지칭한다고 이해될 수 있다.
본 명세서에 상기에 제공된 정의 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 화학식 Ia의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물(이의 약제학적으로 허용 가능한 염 포함)은 이하에서 총괄적으로 "본 발명의 화합물"로 지칭된다.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물(즉, 본 발명의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, R1이 메틸을 나타내는 경우,
(i) n 및 p 둘 다가 0을 나타내는 것은 아니고;
(ii) X가 O을 나타내는 경우,
R3이 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 플루오로, 클로로, 메틸, 시아노, -CF3 또는 -OCF3 기, 또는 3-위치에 단일 클로로 기를 나타내지 않거나; 또는
R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 단일 클로로 기를 나타내지 않고;
(iii) X가 S를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 클로로, 브로모, -CF3, 시아노, 메틸, 에톡시 또는 tert-부틸 기, 3-위치에 단일 에톡시 기, 또는 2-위치에 단일 에틸 기를 나타내지 않는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 신규하고/하거나 인간 의약에서 이전에 사용되지 않았기 때문에, 본 발명의 추가 실시형태에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
인간 의약 및/또는 약제로서 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물이 추가로 제공된다.
의심을 회피하기 위해서, 당업자는, 본 명세서에서, 본 발명의 특정 양태(예컨대, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 지칭하는 본 발명의 임의의 양태)의 화합물에 대한 언급이 모든 실시형태 및 이의 특별한 특징에 대한 언급을 포함할 것이고, 실시형태 및 특별한 특징은 조합되어 본 발명의 추가 실시형태 및 특징을 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에게 이해되는 바와 같은 공통의 의미를 가질 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 종래의 수단에 의해서, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 염이 불용성인 용매 또는 매질에서, 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 그 다음 표준 기술(예를 들어, 진공, 동결 건조 또는 여과에 의해서)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 당업자에게 공지된 기술을 사용하여, 예컨대, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 예를 들어, 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대 이온과 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 산 부가염은 카르복실레이트 염(예를 들어, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 헵탄오에이트, 데칸오에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피올레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-히드록시부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시-벤조에이트, 살리실레이트, 니코틴에이트, 이소니코틴에이트, 신나메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 히퓨레이트, 프탈레이트 또는 테레프탈레이트 염), 할라이드 염(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 염, 예컨대, HCl, HBr 및 HI 염 등), 설포네이트 염(예를 들어, 벤젠설포네이트, 메틸-, 브로모- 또는 클로로-벤젠설포네이트, 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 히드록시-에탄설포네이트, 1- 또는 2- 나프탈렌-설포네이트 또는 1,5-나프탈렌-디설포네이트 염) 또는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 또는 니트레이트 염 등을 포함한다.
언급될 수 있는 특별한 염기 부가염은 알칼리 금속(예컨대, Li, Na 및 K 염), 알칼리 토금속(예컨대, Mg 및 Ca 염), 또는 다른 금속(예컨대, Al 및 Zn 염), 유기 염기(예컨대, 벤자틴, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 프로카인 및 라이신) 및 무기 염기(예컨대, 암모니아 및 수산화알루미늄)로 형성된 염을 포함한다. 보다 특별하게는, 언급될 수 있는 염기 부가염은 Mg, Ca를 포함하고, 가장 특별하게는, K 및 Na 염을 포함한다.
의심을 회피하기 위해서, 본 발명의 화합물은 고체로서 존재할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주는 모든 무정형, 결정형 및 이의 부분 결정형을 포함하고, 또한 오일로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 결정형 및 부분 결정형으로 존재하는 경우, 이러한 형태는 본 발명의 범주에 포함되는 용매화물을 포함할 수 있다.
의심을 회피하기 위해서, 본 발명의 화합물은 또한 용액으로(즉, 적합한 용매 중의 용액으로) 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 수용액으로 존재할 수 있으며, 이 경우 본 발명의 화합물은 이의 수화물 형태로 존재할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 따라서 본 발명의 화합물은 각각의 개별 이중 결합에 대한 E(엔트게겐(entgegen)) 및 Z(추잠멘(zusammen)) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체를 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물(특히, 이의 단리를 허용하기에 충분한 안정성의 것)이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질체화(즉, 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질체 형태로서 존재함)를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 종래의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체(즉, 거울상이성질체)는 종래의 예를 들어, 분별 결정 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 대안적으로 목적하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않을 조건 하에서 적절한 광학 활성 출발 물질로부터(즉, '카이럴 풀' 방법), 적절한 출발 물질과, 적합한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 '카이럴 보조제'의 반응에 의해서, 유도체화(즉, 분할, 예컨대, 동적 분할; 예를 들어, 호모카이럴 산을 사용하고, 그 다음 종래의 수단, 예컨대, 크로마토그래피에 의해서 부분입체이성질체 유도체를 분리함)에 의해서, 또는 적절한 카이럴 시약과의 반응에 의해서 획득될 수 있고, 이들 모두의 방법 및 공정은 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 정의된 C1-z 알킬 기, 및 C1-z 알콕시 기의 알킬 부분(두 경우 모두에서, z가 범위의 상한임)은 직쇄형일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 적절한 경우, 최소 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우에는, 분지쇄형 및/또는 시클릭일 수 있다(그러면 C3-z 시클로알킬 기를 형성함). 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 부분적으로 시클릭일 수 있다(그러면 C4-z 부분적인 시클로알킬 기를 형성함). 예를 들어, 언급될 수 있는 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 유사하게, 언급될 수 있는 부분 시클릭 알킬 기(이것은 또한 "부분 시클로알킬" 기라고 언급될 수 있음)는 시클로프로필메틸을 포함한다. 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 멀티시클릭(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 및/또는 스피로시클릭일 수 있다. 의심을 회피하기 위해서, 언급될 수 있는 특별한 알킬 기는 직쇄형(즉, 분지형 및/또는 시클릭 아님) 알킬 기를 포함한다.
의심을 회피하기 위해서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬 및 알콕시는 또한 링커 기(즉, 기재된 바와 같은 화합물의 2개 이상의 부분을 연결하는 기)로서 작용할 수 있고, 이러한 경우 이러한 기는 "알킬렌", "옥시알킬렌" 등으로 지칭될 수 있다.
의심을 회피하기 위해서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 헤테로원자에 대한 언급은 당업자에게 이해되는 바와 같은 일반적인 의미를 취할 것이다. 언급될 수 있는 특별한 헤테로원자는 인, 셀레늄, 텔루륨, 규소, 붕소, 산소, 질소 및 황(예를 들어, 산소, 질소 및 황, 예컨대, 산소 및 질소)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 고리 또는 기는 비방향족 모노시클릭 및 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 헤테로시클릭 고리 또는 기(충분한 수의 원자를 함유하는 경우, 기는 또한 브리징될 수 있음)를 지칭할 수 있고, 여기서 고리 시스템 내의 원자 중 적어도 하나(예를 들어, 1 내지 4개)는 탄소가 아니고(즉, 헤테로원자), 고리 시스템 내의 원자의 총 수는 상기 본 명세서에 명시된 바와 같은 범위이다. 추가로, 이러한 헤테로시클릴 기는 포화되어, 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있거나, 또는 불포화되어, 하나 이상의 탄소-탄소 또는, 가능한 경우, 탄소-헤테로원자 또는 헤테로원자-헤테로원자 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하여, 예를 들어, C2-z(예를 들어, C4-z) 헤테로시클로알켄일(여기서, z는 범위의 상한임) 또는 C7-z 헤테로시클로알킨일 기를 형성할 수 있다.
의심을 회피하기 위해서, 당업자는 본 발명의 화합물의 부분을 형성할 수 있는 헤테로시클릴 기가 당업자에게 공지된 바와 같이, 화학적으로 획득될 수 있는 것이라는 것을 이해할 것이다. 다양한 헤테로시클릴 기는 당업자에게 널리 공지되어 있을 것이고, 예컨대, 7-아자바이시클로-[2.2.1]헵탄일, 6-아자바이시클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이시클로[3.2.1]-옥탄일, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄일, 아지리딘일, 아제티딘일, 2,3-디히드로이소티아졸릴, 디히드로피란일, 디히드로피리딘일, 디히드로피롤릴(2,5-디히드로피롤릴 포함), 디옥솔란일(1,3-디옥솔란일 포함), 디옥산일(1,3-디옥산일 및 1,4-디옥산일 포함), 디티안일(1,4-디티안일), 디티올란일(1,3-디티올란일), 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이소티아졸리딘일, 모르폴린일, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄일, 6-옥사바이시클로[3.2.1]-옥탄일, 옥세탄일, 옥시란일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸리딘일, 피롤리딘오닐, 피롤리딘일, 피롤린일, 퀴누클리딘일, 설폴란일, 3-설폴렌일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피리딘일(예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘일 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딘일), 티에탄일, 티이란일, 티올란일, 테트라히드로티오피란일, 티오모르폴린일, 트리티안일(1,3,5-트리티안일 포함), 트로판일 등이다.
헤테로사이클릴 기에 대한 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 중 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 추가로, 치환체가 또 다른 시클릭 화합물인 경우, 시클릭 화합물은 헤테로시클릴 기 상의 단일 원자를 통해서 부착되어, 스피로시클릭 화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 부착점은 (적절한 경우) 추가의 헤테로원자(예컨대 질소 원자)를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 적합한 원자, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카보시클릭 고리 상의 원자와 연결될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 또한 당업자에게 공지된 바와 같이, N- 또는 S-산화된 형태로 존재할 수 있다.
의심을 회피하기 위해서, 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 기(예를 들어, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 기(예를 들어, 헤테로시클릴)와 관련하여 사용되는 경우)는 본 명세서에서 사용될 수 있는 바와 같이 그러한 고리를 비-시클릭(즉, 선형 또는 분지형)쇄로 전환시키는데 적어도 2개의 절단이 요구될 고리 시스템을 지칭할 것이고, 이러한 절단의 최소 수는 정의된 고리의 수에 상응한다(예를 들어, 용어 바이시클릭은 고리를 직쇄형으로 전환시키는데 최소 2개의 절단이 필요할 것이라는 것을 나타낼 수 있다). 의심을 회피하기 위해서, 용어 바이시클릭(예를 들어, 알킬 기와 관련하여 사용되는 경우)은 2-고리 시스템의 두 번째 고리가 첫 번째 고리의 2개의 인접한 원자 사이에 형성된 기, 2개의 인접하지 않은 원자가 알킬(2개의 모이어티를 연결하는 경우 알킬렌으로서 지칭될 수 있음)기에 의해서 연결된 기(선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유함)(후자의 기는 브리징된 것으로 지칭될 수 있음) 또는 두 번째 고리가 단일 원자에 부착된 기(후자 기는 스피로 화합물로서 지칭될 수 있음)를 지칭할 수 있다.
언급될 수 있는 특별한 헤테로시클릴 기는 피페리딘일(예를 들어, 피페리딘-1-일), 옥타히드로-1H-이소인돌릴(예를 들어, 옥타히드로-1H-이소인돌-2-일), 아제티딘일(예를 들어, 아제티딘-1-일), 옥세탄일(예를 들어, 옥세탄-3-일), 모르폴린일(예를 들어, 모르폴린-4-일), 피페라진일(예를 들어, 피페라진-1-일 또는 피페라진-4-일), 아제판일(예를 들어, 아제판-1-일), 이미다졸리딘일(예를 들어, 이미다졸리딘-2-일), 피롤리딘일(예를 들어, 피롤리딘-1-일) 및 디아제판일(예를 들어, 1,4-디아제판-1-일)을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 수 있는 바와 같이, "헤테로아릴"(헤테로방향족으로 언급될 수도 있음) 고리 또는 기는 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자)를 함유하는 헤테로방향족 기를 지칭할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 이들 중 적어도 하나는 방향족(방향족 고리(들)는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있음)이다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기 상의 치환체는 적절한 경우 (예를 들어, 적합한 N 원자 상의) 헤테로원자를 포함하는, 고리 시스템 내의 임의의 적합한 원자 상에 위치될 수 있다.
헤테로아릴/헤테로방향족 기의 부착점은 (적절한 경우) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자와 연결될 수 있다. 바이시클릭 헤테로아릴/헤테로방향족 기는 하나 이상의 추가의 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있고, 여기서 예를 들어, 폴리시클릭 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 부착점은 벤젠 고리 또는 헤테로아릴/헤테로방향족 또는 헤테로시클릴 고리를 포함하는 임의의 고리와 연결될 수 있다.
의심을 회피하기 위해서, 당업자는 본 발명의 화합물의 부분을 형성할 수 있는 헤테로아릴 기가 당업자에게 공지된 바와 같이, 화학적으로 획득될 수 있는 것이라는 것을 이해할 것이다. 다양한 헤테로아릴 기는 당업자에게 널리 공지되어 있을 것이고, 예컨대, 피리딘일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미딘일, 이미다조티아졸릴, 티에노티오페닐, 피리미딘일, 퓨로피리딘일, 인돌릴, 아자인돌릴, 피라진일, 피라졸로피리미딘일, 인다졸릴, 피리미딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 및 퓨린일이다.
의심을 회피하기 위해서, 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 옥시드는 또한 본 발명의 범주(예를 들어, N-옥시드)에 포함된다.
상기에 언급된 바와 같이, 헤테로아릴은 하나의 고리가 방향족(그리고 나머지는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있음)인 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 기를 포함한다. 따라서, 언급될 수 있는 다른 헤테로아릴 기는 기, 예컨대, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥신일, 디히드로벤조[d]이소티아졸, 3,4-디히드로벤즈[1,4]옥사진일, 디히드로벤조티오페닐, 인돌린일, 5H,6H,7H-피롤로[1,2-b]피리미딘일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린일, 티오크로만일 등을 포함한다.
방향족 기는 방향족성을 허용하기에 적합한 수의 이중 결합을 내부에 포함하는 시클릭 기로서 도시될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견된 가장 풍부한 것)과 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지고 있는 원자로 대체되는 사실을 제외하고, 본 명세서에서 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소로-표지된 화합물을 포함한다. 본 명세서에 명시된 바와 같이 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 중수소 치환된 화합물, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소 중수소에 의해서 치환된 본 발명의 화합물을 포함한다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물에서 2개 이상의 치환체의 동일성이 동일할 수 있는 사례에서, 각각의 치환체의 실제 동일성은 어떤 식으로든 상호 의존적이지 않다. 예를 들어, 2개 이상의 할로 기가 존재하는 상황에서, 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있다(예를 들어, 2개의 클로로 기 또는 플루오로 및 클로로 기). 유사하게, 2개 이상의 알킬 기가 존재하는 경우, 해당 기는 탄소 원자의 수와 관련하여 그리고/또는 그들이 선형인지, 분지형인지, 다른 것인지의 여부와 관련하여 동일하거나 상이할 수 있다.
또한 의심을 회피하기 위해서, 용어 예컨대, "4-원 내지 7-원의"가 본 명세서에서 사용되는 경우, 당업자는 이러한 용어가 포괄적으로 4-원, 5-원, 6-원 및 7-원의를 의미하는 것을 이해할 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 동일한 의미가 본 명세서에 사용된 그러한 다른 용어에 적용될 것이다.
추가로 의심을 회피하기 위해서, 치환체 자체가 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되는 경우(예를 들어, 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐), 이들 치환체는 가능한 경우 동일하거나 상이한 원자 상에 위치될 수 있다. 이러한 선택적인 치환체는 이의 임의의 적합한 수로 존재할 수 있다(예를 들어, 관련 기는 하나 이상의 이러한 치환체, 예컨대, 하나의 이러한 치환체로 치환될 수 있다).
의심을 회피하기 위해서, 기가 선택적으로 치환된 것으로 지칭되는 경우, 이러한 선택적인 치환체가 존재할 수 없고(즉, 이러한 선택적인 치환체에 대한 언급은 제거될 수 있고), 이 경우 선택적으로 치환된 기는 비치환된 것으로 지칭될 수 있다고 구체적으로 고려된다.
의심을 회피하기 위해서, 당업자는 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물이 입수 가능한 것, 즉, 안정적인 형태로 제조될 수 있는 것을 포함한다는 것을 인지할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 유용한 정도의 순도로 예를 들어 반응 혼합물로부터 단리에서 생존할만큼 충분히 강력한 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은,
R1이 메틸을 나타내지 않고, 즉, R1이 하나 이상의 G1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 또는 하나 이상의 G2 기에 의해서 선택적으로 치환된 5-원 내지 9-원의 헤테로아릴 기를 나타내고;
n 및 p 둘 다가 0을 나타내는 것은 아니거나; 또는
n이 2를 나타내지 않고, 즉, n이 0 또는 1을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 하나 이상의 G1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 페닐을 나타내는 경우, 선택적인 G1 치환체가
할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
페녹시,
N(Ra1)Ra2(식 중, Ra1 및 Ra2는 각각 H 또는 C1-2 알킬을 나타내거나 또는 바람직하게는 함께 합쳐져서 6-원의 헤테로시클릴 기, 예컨대, 모르폴린-4-일 기를 형성함);
C1-4 알킬(후자의 기는 하나 이상의 플루오로 기 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환됨), 및/또는
C1-2 알콕시(후자의 기는 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환됨) 중 하나 이상(바람직하게는 하나)인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 페닐을 나타내는 경우, 선택적인 G1 치환체가
할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
페녹시,
N(Ra1)Ra2(식 중, Ra1 및 Ra2는 각각 H 또는 C1-2 알킬을 나타내거나 또는 바람직하게는 함께 합쳐져서 6-원의 헤테로시클릴 기, 예컨대, 모르폴린-4-일 기를 형성함);
-C(O)N(Ra3)Ra4(식 중, Ra3 및 Ra4는 각각 H 또는 C1-2 알킬을 나타내거나 또는 함께 합쳐져서 4-원 내지 6-원의(예를 들어, 4-원의) 헤테로시클릴 기를 형성함),
C1-4 알킬(후자의 기는 하나 이상의 플루오로 기 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환됨), 및/또는
C1-2 알콕시(후자의 기는 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환됨) 중 하나 이상(바람직하게는 하나)인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 페닐을 나타내는 경우, 선택적인 G1 치환체가
할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
페녹시,
5-원 내지 6-원의 헤테로아릴 기(이 기는 하나 이상의(바람직하게는 하나의) 메틸 기에 의해서 선택적으로 치환됨);
N(Ra1)Ra2(식 중, Ra1 및 Ra2는 각각 H 또는 C1-2 알킬을 나타내거나 또는 바람직하게는 함께 합쳐져서 6-원의 헤테로시클릴 기, 예컨대, 모르폴린-4-일 기를 형성함);
C1-4 알킬(후자의 기는 하나 이상의 플루오로 기 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환됨), 및/또는
C1-2 알콕시(후자의 기는 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환됨) 중 하나 이상(바람직하게는 하나)인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 페닐을 나타내는 경우, 선택적인 G1 치환체가
할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로),
페녹시,
피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티오페닐 및 퓨란일로부터 선택된 5-원의 헤테로아릴 기(이들 각각은 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 메틸 기에 의해서 선택적으로 치환될 수 있음) (바람직하게는, 5-원의 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴 및, 특히, 이미다졸릴(예를 들어, 4-메틸이미다졸-1-일)로부터 선택됨),
N(Ra1)Ra2(식 중, Ra1 및 Ra2는 각각 H 또는 C1-2 알킬을 나타내거나 또는 바람직하게는 함께 합쳐져서 6-원의 헤테로시클릴 기, 예컨대, 모르폴린-4-일 기를 형성함);
-C(O)N(Ra3)Ra4(식 중, Ra3 및 Ra4는 각각 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고, 바람직하게는 Ra3 및 Ra4 둘 다는 메틸을 나타냄),
C1-4 알킬(후자의 기는 하나 이상의 플루오로 기 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환됨), 및/또는
C1-2 알콕시(후자의 기는 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환됨) 중 하나 이상(바람직하게는 하나)인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R1이 페닐을 나타내는 경우, 2개의 G1 기가 존재하고, 이들은 함께 합쳐져서 5-원의 헤테로시클릴 고리, 예컨대, 디옥솔란일 고리를 형성하는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은,
R1이 하나 이상의 G2 기에 의해서 선택적으로 치환된 피리딘일, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조퓨란일 또는 티오페닐 기를 나타내고;
선택적인 G2 치환체가 하나 이상(바람직하게는 하나)의 페닐, 할로, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환됨)인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 n이 0인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 n이 2 또는, 바람직하게는, 1인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R2가 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리, 또는 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R2가 C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기를 나타내고, 이 기가 하나 이상의 =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기에 의해서 선택적으로 치환된 것을 포함한다.
언급될 수 있는 특별한 본 발명의 화합물은, 존재하는 경우, Ra11 및 Ra12가 함께 합쳐지지 않은 것이다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R2가 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기 또는 -S(O)qC1-6 알킬 기(후자의 3개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 페닐 기 또는 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리에 의해서 선택적으로 치환되고, 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리는 하나 이상의(바람직하게는 하나의) 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 또는 바람직하게는, =O 기에 의해서 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내고;
q가 0 또는 2를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R2가 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 페닐 기 또는 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리에 의해서 선택적으로 치환되고, 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리는 하나 이상의(바람직하게는 하나의) 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 또는 바람직하게는, =O 기에 의해서 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R2가 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 또는 C1-2 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리, 또는 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1 또는 2인 경우, R2가
할로(예를 들어, 브로모 또는 클로로);
시아노;
하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알킬;
하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기, 페닐 기, 4- 또는 5-원의 헤테로시클릴 기(예를 들어, 옥세탄일 또는 옥솔란일)로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알콕시(이 기는, 의심을 회피하기 위해서, 산소 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 페닐 고리에 부착되고, 이들 중 알킬 부분은 선택적으로 분지형 및/또는 시클릭임) 중 하나 이상을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1 또는 2인 경우, R2가
할로(예를 들어, 브로모 또는 클로로);
시아노;
하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 SC1-6 알킬;
하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기에 의해서 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 SO2C1-6 알킬;
하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알킬;
하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra11)Ra12 또는 C1-2 알콕시 기, 페닐 기 또는 4- 또는 5-원의 헤테로시클릴 기(예를 들어, 옥세탄일 또는 옥솔란일 또는 이미다졸리디논)(4- 또는 5-원의 헤테로사이클릴 기는 하나 이상(예를 들어, 하나)의 플루오로, 메틸 또는 =O 기에 의해서 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알콕시(이 기는, 의심을 회피하기 위해서, 산소 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 페닐 고리에 부착되고, 이들 중 알킬 부분은 선택적으로 분지형 및/또는 시클릭임) 중 하나 이상을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특별한 화합물은, n이 1 또는 2인 경우, R2가
하나 이상의 =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알킬;
하나 이상의 =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알콕시(이 기는, 의심을 회피하기 위해서, 산소 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 페닐 고리에 부착되고, 이들 중 알킬 부분은 선택적으로 분지형 및/또는 시클릭임)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 특별한 본 발명의 화합물은, 존재하는 경우, Ra11 및 Ra12가 함께 합쳐지지 않은 것이다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1 또는 2인 경우, R2가
할로(예를 들어, 브로모 또는 클로로);
시아노;
하나 이상의 플루오로 기, C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알킬;
하나 이상의 플루오로 기 또는 C1-2 알콕시 기, 페닐 기, 4- 또는 5-원의 헤테로시클릴 기(예를 들어, 옥세탄일 또는 옥솔란일)로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알콕시(이 기는, 의심을 회피하기 위해서, 산소 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 페닐 고리에 부착되고, 이들 중 알킬 부분은 선택적으로 분지형 및/또는 시클릭임) 중 하나 이상을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1 또는 2인 경우, R2가
할로(예를 들어, 브로모 또는 클로로);
시아노;
하나 이상의 플루오로 기, C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알킬;
하나 이상의 플루오로 기 또는 C1-2 알콕시 기, 페닐 기 또는 4- 또는 5-원의 헤테로시클릴 기(예를 들어, 옥세탄일 또는 옥솔란일 또는 이미다졸리디논)(4- 또는 5-원의 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 플루오로, 메틸 또는 =O 기에 의해서 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알콕시(이 기는, 의심을 회피하기 위해서, 산소 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 페닐 고리에 부착되고, 이들 중 알킬 부분은 선택적으로 분지형 및/또는 시클릭임) 중 하나 이상을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1 또는 2인 경우, R2가
할로(예를 들어, 브로모 또는 클로로);
시아노;
-SC1-3 알킬(예를 들어, SMe);
-S(O)2C1-3 알킬(예를 들어, SO2Me)
하나 이상의 플루오로 기, C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알킬;
하나 이상의 플루오로 기 또는 C1-2 알콕시 기, 페닐 기 또는 4- 또는 5-원의 헤테로시클릴 기(예를 들어, 옥세탄일 또는 옥솔란일 또는 이미다졸리디논)(4- 또는 5-원의 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 플루오로, 메틸 또는 =O 기에 의해서 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-6 알콕시(이 기는, 의심을 회피하기 위해서, 산소 원자를 통해서 화학식 I의 화합물에서 페닐 고리에 부착되고, 이들 중 알킬 부분은 선택적으로 분지형 및/또는 시클릭임) 중 하나 이상을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 m이 1인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, m이 1인 경우,
R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고;
X가 -C(R4)R5-, -N(R6)-, -S- 또는 보다 바람직하게는 -O-를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, m이 0이고, X가 -N(R6)-을 나타내는 경우, R6이 메틸 또는, 바람직하게는, H를 나타내거나; 또는 R6이 R2 기와 함께 합쳐져서 5-원의 헤테로아릴 고리(예를 들어, 인돌릴 또는 인다졸릴)를 형성할 수 있고, 고리는 하나 이상의 할로 또는 C1-2 알킬 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, m이 1을 나타내고, X가 O를 나타내고, L이 -C(R7)R8-을 나타내는 경우,
R8이 H를 나타내고;
R7이 R2와 함께 합쳐져서 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 R2가 부착된 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자와 함께, 5-원의 헤테로시클릴 고리(예를 들어, 디옥솔란일 고리)를 형성하는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 X가 -C(R4)R5-, -O- 또는 -N(R6)-을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 m이 0인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, m이 0인 경우, X가 -S- 또는, 보다 바람직하게는, -O-를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 p가 0인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, p가 1인 경우, R3이
시아노;
할로(예를 들어, 플루오로, 또는 바람직하게는, 클로로);
하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 C1-2 알콕시; 또는
하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, C1-3 알킬을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 벤젠 고리의 부착점에 대해서 3-위치 또는 4-위치에서 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 피리딘일(예를 들어, 피리딘-2-일), 인돌릴(예를 들어, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일), 티아졸릴(예를 들어, 1,3-티아졸-5-일), 벤조퓨란일(예를 들어, 벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-4-일 또는 벤조퓨란-7-일), 또는 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일) 기(티오페닐 기는 메틸 기(예를 들어, 5-위치에서)에 의해서 선택적으로 치환됨), 또는 피라졸릴 기(피라졸릴 기는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환됨)(예를 들어, 1-페닐피라졸-4-일)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 피리딘일(예를 들어, 피리딘-2-일), 인돌릴(예를 들어, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일), 티아졸릴(예를 들어, 1,3-티아졸-5-일), 벤조퓨란일(예를 들어, 벤조퓨란-5-일), 또는 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일) 기(티오페닐 기는 메틸 기(예를 들어, 5-위치에서)에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 메틸 또는 바람직하게는, 하나의 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 페닐(즉, 비치환됨), 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐), 벤조퓨란-일(예를 들어, 벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-4-일 또는 벤조퓨란-7-일), 인돌릴(예를 들어, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일) 벤조디옥실(예를 들어, 1,3-벤조디옥스-5-일), 하나 이상의 메틸 기에 의해서 선택적으로 치환된 티오페닐(예를 들어, 5-메틸티오펜-2-일) 또는 하나 이상의 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 1-페닐피라졸-4-일)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R1이 메틸 또는 바람직하게는, 하나의 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 페닐(즉, 비치환됨), 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐), 벤조퓨란-일(예를 들어, 벤조퓨란-5-일), 인돌릴(예를 들어, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일) 벤조디옥실(예를 들어, 1,3-벤조디옥스-5-일), 하나 이상의 메틸 기에 의해서 선택적으로 치환된 티오페닐(예를 들어, 5-메틸티오펜-2-일) 또는 하나 이상의 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 1-페닐피라졸-4-일)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 보다 특별한 화합물은 R1이 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 또는 5-메틸티오펜-2-일을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 2인 경우, R2이 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시(이들 둘은 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 2인 경우, R2 기가 트리아진 고리에 대해서 2-위치 및 5-위치에 위치된 것을 포함한다. 언급될 수 있는 특별한 화합물에서, n은 2이고, R2 기는 트리아진 고리에 대해서 2-위치 및 5-위치에 위치되고, 각각의 R2는 메틸을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 n이 1인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1인 경우, R2가 브로모, 하나 이상의 플루오로, =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸); 또는 하나 이상의 플루오로, =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기, 4-원 내지 7-원의(예를 들어, 4-원 및 5-원의) 헤테로시클릴 고리(예를 들어, 옥세탄일메톡시 기, 예를 들어, 옥세탄-3-일메톡시 기를 형성함) 또는 C1-2 알콕시 기(예를 들어, 메톡시에톡시 기를 형성함)로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특별한 화합물은, n이 1인 경우, R2가 하나 이상의 =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸); 또는 하나 이상의 =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 특별한 -N(Ra11)Ra12 기는 -N(H)메틸, -N(H)에틸, -N(메틸)2, -N(에틸)2, -N(n-프로필)2를 포함한다. 바람직하게는, 존재하는 경우, -N(Ra7)Ra8 기는 -N(메틸)2(즉, -N(Me)2 또는 -N(CH3)2)이다.
언급될 수 있는 특별한 본 발명의 화합물은, 존재하는 경우, Ra11 및 Ra12가 함께 합쳐지지 않은 것이다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1인 경우, R2가 브로모, 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸); 또는 하나 이상의 플루오로 기, 4-원 내지 7-원의(예를 들어, 4-원 및 5-원의) 헤테로시클릴 고리(예를 들어, 옥세탄일메톡시 기, 예를 들어, 옥세탄-3-일메톡시 기를 형성함) 또는 C1-2 알콕시 기(예를 들어, 메톡시에톡시 기를 형성함)로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로펜톡시)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1인 경우, R2 기가 트리아진 고리에 대해서 2-위치, 또는 바람직하게는 3-위치에 위치된 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, R2가 R6과 합쳐져서 피롤 고리를 형성하는(즉, R2가 부착되는 벤젠 고리와 함께 인돌 기를 형성하는) 것을 포함하고, 상기 피롤 고리(또는 인돌 기)는 바람직하게는 3-위치에서 메틸 기에 의해서 치환되고, m은 0을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특별한 화합물은, n이 1이고, R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 위치되고, R2가 메틸, 메톡시, 2-메톡시에톡시, -OCH2C(O)N(CH3)2 또는 -CH2C(O)N(CH3)2를 나타내는 것을 포함한다.
특히, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, n이 1이고, R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 위치되고, R2가 -OCH2C(O)N(CH3)2 또는 -CH2C(O)N(CH3)2를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특별한 화합물은, n이 1이고, R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 위치되고, R2가 메틸, 메톡시 또는 2-메톡시에톡시를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 X가 O를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은, p가 1인 경우,
R3이 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 m이 0이고/이거나 p가 0인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 p가 0이거나, p가 1이고, R3이 메틸을 나타내는 것을 포함한다. 이러한 화합물에서, R3은 바람직하게는 벤젠 고리의 부착점에 대해서 2-위치에 존재할 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은,
R1이 하나의 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 페닐(즉, 비치환됨), 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐), 벤조퓨란-일(예를 들어, 벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-4-일 또는 벤조퓨란-7-일), 인돌릴(예를 들어, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일) 벤조디옥실(예를 들어, 1,3-벤조디옥스-5-일), 하나 이상의 메틸 기에 의해서 선택적으로 치환된 티오페닐(예를 들어, 5-메틸티오펜-2-일) 또는 하나 이상의 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 1-페닐피라졸-4-일)을 나타내고;
n이 1을 나타내고, R2가 브로모, 하나 이상의 플루오로, =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬(예를 들어, 에틸, 또는 바람직하게는 메틸); 또는 하나 이상의 플루오로, =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기, 4-원 내지 7-원의(예를 들어, 4-원 및 5-원의) 헤테로시클릴 고리(예를 들어, 옥세탄일메톡시 기, 예를 들어, 옥세탄-3-일메톡시 기를 형성함) 또는 C1-2 알콕시 기(예를 들어, 메톡시에톡시 기를 형성함)로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시)를 나타내거나; 또는
n이 2를 나타내고, 각각의 R2가 C1-2 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C1-2 알콕시(예를 들어, 메톡시)(이들 둘 다는 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
Q가 -CH-를 나타내고;
X가 -S-, 또는 바람직하게는, -O-를 나타내고;
m이 0을 나타내고;
p가 0을 나타내거나, 또는 p가 1을 나타내고, R3이 메틸(이러한 화합물에서, 메틸 기는 바람직하게는 벤젠 고리의 부착점에 대해서 2-위치에 존재함)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은,
R1이 하나의 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 페닐(즉, 비치환됨), 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐), 벤조퓨란-일(예를 들어, 벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-4-일 또는 벤조퓨란-7-일), 인돌릴(예를 들어, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일) 벤조디옥실(예를 들어, 1,3-벤조디옥스-5-일), 하나 이상의 메틸 기에 의해서 선택적으로 치환된 티오페닐(예를 들어, 5-메틸티오펜-2-일) 또는 하나 이상의 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 1-페닐피라졸-4-일)을 나타내고;
n이 1이고, R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 위치되고, R2가 메틸, 메톡시 또는 2-메톡시에톡시를 나타내고;
Q가 -CH-를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
m이 0을 나타내고;
p가 0을 나타내거나, 또는 p가 1을 나타내고, R3이 메틸(이러한 화합물에서, 메틸 기는 바람직하게는 벤젠 고리의 부착점에 대해서 2-위치에 존재함)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은,
R1이 메틸, 또는 바람직하게는 하나의 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 페닐(즉, 비치환됨), 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐), 벤조퓨란-일(예를 들어, 벤조퓨란-5-일), 인돌릴(예를 들어, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일) 벤조디옥실(예를 들어, 1,3-벤조디옥스-5-일), 하나 이상의 메틸 기에 의해서 선택적으로 치환된 티오페닐(예를 들어, 5-메틸티오펜-2-일) 또는 하나 이상의 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 1-페닐피라졸-4-일)을 나타내고;
R2가 R6과 합쳐져서 피롤 고리를 형성하는(즉, R2가 부착되는 벤젠 고리와 함께 인돌 기를 형성하는) 것을 포함하고, 상기 피롤 고리(또는 인돌 기)는 바람직하게는 3-위치에서 메틸 기에 의해서 치환되고;
m이 0을 나타내고;
Q가 -CH-를 나타내고;
p가 1 또는 바람직하게는, 0을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은,
R1이 메틸을 나타내고;
n이 1을 나타내고;
R2가 브로모, 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬; 또는 하나 이상의 플루오로 기, 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시를 나타내고;
p가 0 또는 1(바람직하게는 0)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은,
R1이 메틸을 나타내고;
n이 1을 나타내고, R2가 벤젠 고리의 부착점에 대해서 바람직하게는 2-위치, 또는 바람직하게는 3-위치에 존재하고;
R2가 브로모, 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬; 또는 하나 이상의 플루오로 기, 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시를 나타내고;
p가 0 또는 1(바람직하게는 0)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은,
R1이 메틸을 나타내고;
n이 1 또는 2를 나타내고;
R2가 브로모, 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬; 또는 하나 이상의 플루오로 기, 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시를 나타내고;
p가 0을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은,
R1이 메틸을 나타내고;
n이 1을 나타내고, R2가 브로모, 하나 이상의 플루오로, =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬(예를 들어, 에틸, 또는 바람직하게는 메틸); 또는 하나 이상의 플루오로, =O 또는 -N(Ra11)Ra12 기, 4-원 내지 7-원의(예를 들어, 4-원 및 5-원의) 헤테로시클릴 고리(예를 들어, 옥세탄일메톡시 기, 예를 들어, 옥세탄-3-일메톡시 기를 형성함) 또는 C1-2 알콕시 기(예를 들어, 메톡시에톡시 기를 형성함)로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시)를 나타내고;
Q가 -CH-를 나타내고;
X가 -S-, 또는 바람직하게는, -O-를 나타내고;
m이 0을 나타내고;
p가 0을 나타내거나, 또는 p가 1을 나타내고, R3이 메틸(이러한 화합물에서, 메틸 기는 바람직하게는 벤젠 고리의 부착점에 대해서 2-위치에 존재함)을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 화합물은,
R1이 메틸을 나타내고;
n이 1이고, R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 위치되고, R2가 메틸, 메톡시 또는 2-메톡시에톡시를 나타내고;
Q가 -CH-를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
m이 0을 나타내고;
p가 0을 나타내거나, 또는 p가 1을 나타내고, R3이 메틸(이러한 화합물에서, 메틸 기는 바람직하게는 벤젠 고리의 부착점에 대해서 2-위치에 존재함)을 나타내는 것을 포함한다(바람직하게는 p는 0을 나타냄).
언급될 수 있는 본 발명의 특별한 화합물은 본 명세서에 제공된 실시예에 기재된 바와 같은 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 의심을 회피하기 위해서, 이러한 본 발명의 화합물이 특별한 염 형태의 화합물을 포함하는 경우, 본 발명의 화합물은 비-염 형태 및 이의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태(이것은 이러한 실시예에 존재하는 염 형태를 포함할 수 있음) 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 보다 특별한 화합물은 실시예 5, 9, 11, 16, 24, 27, 35, 40, 41, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 68, 69 72 및 73에 기재된 것을 포함한다. 언급될 수 있는 본 발명의 보다 더 특별한 화합물은 실시예 5, 11, 41, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 69, 72 및 73에 기재된 것을 포함한다.
의학 용도
본 명세서에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 및 따라서 이를 포함하는 조성물 및 키트는 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물이 약리적 활성을 이와 같이 보유할 수 있어도, 본 발명의 화합물의 특정 약제학적으로-허용 가능한 (예를 들어 "보호된") 유도체는 그와 같은 활성을 보유하지 않는 것으로 제조될 수 있거나 실존할 수 있지만, 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고 그 후에 신체에서 대사작용되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. (일부 약리적 활성을 보유할 수 있는, 단, 그와 같은 활성은 이들이 대사작용되는 것에 활성 화합물의 것보다 현저히 더 낮은) 그와 같은 화합물은 따라서 본 발명의 화합물의 "전구약물"로서 기재될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전구약물에 대한 언급은 장관(예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여 후에, 미리 결정된 시간 내에, 실험적으로 검출 가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
게다가, 본 발명의 특정 화합물은 무 또는 최소 약리적 활성을 이와 같이 보유할 수 있지만, 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고, 그 후에 신체에서 대사작용되어 약리적 활성을 그와 같이 보유하는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. (일부 약리적 활성을 보유할 수 있지만, 활성은 이들이 대사작용되는 것에 본 발명의 활성 화합물의 것보다 현저히 더 낮은 화합물을 또한 포함하는) 그와 같은 화합물은 또한 "전구약물"로서 기재될 수 있다.
의심을 회피하기 위해서, 따라서, 본 발명의 화합물은 이들이 약리적 활성을 보유하기 때문에 유용하고/하거나, 경구 또는 비경구 투여 이후 신체에서 대사작용되어 약리적 활성을 보유하는 화합물을 형성한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다. 이의 작용 방식으로 인해, 상기 화합물은 BDNF 유전자에 Val66Met 돌연변이가 있는 환자에서 이러한 질환을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 BDNF 유전자에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는, 결실을 포함하는 다른 유전자 변경을 갖는 환자에서 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 더 낮은 BDNF 발현과 연관되어 있다고 공지된 rs12291063 마이너 C 대립유전자를 갖는 환자 및/또는 WAGR 증후군과 연관된 결실, 예컨대, 염색체 11에서의 결실을 갖는 환자에서 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 특별한 실시형태에서, BDNF 유전자에서 Val66Met 돌연변이를 갖는 환자 및/또는 rs12291063 마이너 C 대립유전자를 갖는 환자 및/또는 WAGR 증후군과 연관된 유전자 결실을 갖는 환자에서 본 명세서에 기재된 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
당업자는 영양 인자가 세포 조직의 성장 및 유지를 촉진하는 분자의 부류를 지칭한다는 것을 이해할 것이다. 뉴로트로핀은 뉴런의 성장 및 생존을 촉진하는 것과 관련된 분자의 부류를 지칭하는 것으로 이해될 수 있으며, 신경 영양 인자로도 지칭된다. 뉴로트로핀의 예는 NGF, BDNF, NT3 및 NT4/5를 포함한다. 다른 영양 인자는 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 간세포 성장 인자(HGF) 및 신경교세포주-유래 신경 영양 인자 예컨대 신경교세포-유래 신경 영양 인자(GDNF), 뉴투린(Neurturin: NRTN), 아테민(artemin: ARTN) 및 퍼세핀(persephin: PSPN)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 뉴로트로핀 및 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환이라는 구는 상기 열거된 것과 같이 영양 인자의 감소된 신호전달과 관련된 질환 및 장애를 가리키는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 장애는 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrKA, TrKB 및 TrkC 및/또는 이의 신호전달, 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대, FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호전달의 양성 조절 및/또는 다른 영양 인자 수용체의 양성 조절을 통해 치료될 수 있다.
BDNF 유전자에서 Val66Met 돌연변이는 뇌-유래 신경 영양 인자(BDNF) 유전자에서 흔한 단일-뉴클레오티드 다형성을 지칭하며, 코돈 66에서 발린(Val)이 메티오닌(Met)으로 최환되는(Val66Met) 것을 야기한다.
당업자는 특정 병태의 치료(또는 유사하게 그 병태를 치료하기)에 대한 언급이 의학 분야에서 이의 정상적인 의미를 취할 것이라는 것을 이해할 것이다. 특히, 상기 용어는 이러한 증상을 갖거나 이러한 증상이 되기 쉬운 환자를 진료하는 의사의 진단에 따라, 상기 병태와 관련된 하나 이상의 임상적인 증상의 중증도 및/또는 발생 빈도를 감소시키는 것을 달성하는 것을 지칭할 수 있다. 예컨대, 알츠하이머 병의 경우, 상기 용어는 치료받는 환자에서 인지의 개선을 달성하는 것을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 예방(prevention)(및 유사하게 예방하는)은 질환 또는 장애의 예방책(prophylaxis)에 대한 언급(및 그 반대의 경우도 마찬가지임)을 포함할 것이다. 이와 같이, 예방에 대한 언급은 또한 예방책에 대한 언급일 수 있고 그 반대일 수 있다. 특히, 이러한 용어는 환자(또는 건강한 대상체)가 병태를 발달시킬 가능성을 감소(예컨대, 적어도 10% 감소, 예컨대 적어도 20%, 30% 또는 40% 감소, 예컨대 적어도 50% 감소)시키는 것을 달성하는 것을 지칭할 수 있다(이는 환자의 병태가 변화하여, 환자가 의사에 의해 관련 질환 또는 장애를 치료하도록 진단 받는 것, 예컨대 치료를 요구하는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있다).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 환자(또는 환자들)에 대한 언급은 포유류(예컨대, 인간) 환자를 포함하여, 치료되는 살아있는 대상을 지칭할 것이다. 특히, "약제학적 조성물"은 인간 의약에서 인간 환자를 치료하는데 사용하도록 의도된 조성물을 지칭하도록 의도된다. 유사하게, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물은 인간 환자의 치료에 사용되도록 의도된다. 이와 관련하여 그리고 일반적으로, 환자에 대한 언급은 인간 환자를 지칭할 것이다.
의심을 회피하기 위해서, 당업자는 이러한 치료 또는 예방이 이를 필요로 하는 환자(또는 대상체)에서 수행됨을 이해할 것이다. 이러한 치료 또는 예방을 위한 환자(또는 대상체)의 필요성은 일상적인 기술을 사용하여 당업자에 의해 평가될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 질환 또는 장애(및 유사하게, 용어 병태, 질환, 의학적 문제 등)는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뉴로트로핀 수용체, 예컨대, TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호전달의 조절제이다. 이러한 화합물은 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호전달의 조절에 대한 향상된 효능을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 TrkA 및 TrkB에 대한 통상적인 작용제와 관련된 부작용에 대한 감소된 가능성을 갖는 것으로 여겨진다.
또 다른 적응증은 재활 중 또는 새로운 학습된 육체적 또는 지적 능력의 습득과 같이 신경계의 가소성을 향상시키는 목표가 있는 설정을 포함한다. 또한, 이는 선택적으로 수용체 티로신 키나제, 예컨대, IGF1R 및/또는 FGFR1 수용체에 의해 매개되는 신호전달에 직접적 또는 간접적인 조절 효과와 조합하여, TrkA, TrkB 및 TrkC 수용체에 의해 매개되는 신호전달에 직접적 또는 간접적인 양성 조절 효과를 미칠 수 있는 능력을 가진 본 발명의 화합물을 사용하여 신경 또는 비-신경 세포 또는 줄기 세포 생존의 촉진 또는 신경 또는 비-신경 세포 또는 줄기 세포의 치료에 의한 신경 기능의 촉진을 또한 포함한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 상기에 정의된 화합물의 작용 모드에 관한 이론에 얽매이지 않고, 이러한 화합물은 본 명세서에 언급된 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 알츠하이머병, 우울증, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 장애 및/또는 다른 타우병증, 루이소체 치매, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 경증 인지 장애, 뇌 손상(외상성 뇌 손상 포함), 뇌졸중, 다른 치매 장애, 운동 뉴런 질환, 픽병(Pick disease), 척수 손상, 저산소성 허혈 손상, 인지 기능 장애, 관상 동맥 질환, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 당뇨병성 신경병증, 조직 재생, 당뇨병-유도된 골다공증, 운동 기능, 신경 손상, 청력 손실(유전적 또는 후천적 청력 손실 포함), 실명, 후안 질환(posterior eye diseases), 전안 질환(anterior eye disease), 안구건조증, 신경영양성 각막염(neurotrophic keratitis), 녹내장, 고안압(high intraocular pressure, IOP), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 외상 후 스트레스 장애, WAGR 증후군, 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 후삭(olfactory tract) 질환, 후각 쇠퇴, 후각 기능부전, 불안, 취약 X 증후군, 선천적 중심 호흡 저하 증후군(congenital central hypoventilation syndrome), 강박 장애, 범불안 장애(generalized anxiety disorder), 섭식 장애, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 시신경 척수염(neuromyelitis optica), 레트 증후군, 프레드릭 실조증(Friedrich's ataxia) 및 폐색성 수면 무호흡-저호흡 증후군을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 알츠하이머병, 우울증, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 장애 및/또는 다른 타우병증, 루이소체 치매, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 경증 인지 장애, 뇌 손상(외상성 뇌 손상 포함), 뇌졸중, 다른 치매 장애, 운동 뉴런 질환, 픽병, 척수 손상, 저산소성 허혈 손상, 인지 기능 장애, 관상 동맥 질환, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 샤르코-마리-투스병, 당뇨병성 신경병증, 조직 재생, 운동 기능, 신경 손상, 실명, 후안 질환, 안구건조증, 신경영양성 각막염, 녹내장, 고안압(IOP), 색소성 망막염, 외상 후 스트레스 장애, WAGR 증후군, 후삭 질환, 후각 쇠퇴, 후각 기능부전, 불안, 취약 X 증후군, 선천적 중심 호흡 저하 증후군, 강박 장애, 범불안 장애, 섭식 장애, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 시신경 척수염, 레트 증후군, 프레드릭 실조증 및 폐색성 수면 무호흡-저호흡 증후군을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 구 "다른 파킨슨병 장애"는 파킨슨병과 유사한 증상, 예컨대 서동증(bradykinesia), 떨림(tremors) 및 자세 불안정(postural instability)을 갖는 장애를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 장애의 예는 진행성 핵상 마비(PSP), 다계통 위축(multiple system atrophy, MSA), 및 피질 기저핵 변성(CBD)을 포함한다.
구 "다른 타우병증"은 뇌에서 타우 단백질의 병리학적 잘못 접힘과 관련이 있는, 알츠하이머 병 이외의 신경 퇴행성 질환을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 장애의 예는 원발성 연령 관련 타우병증(primary agerelated tauopathy), 진행성 핵상 마비, 픽병, 피질 기저핵 변성 및 뇌염 후 파킨슨증(post-encephalitic parkinsonism)을 포함한다. 당업자는 진행성 핵상 마비와 같은 특정 장애가 파킨슨병 및 타우병증 둘 모두로 기술될 수 있음을 이해할 것이다.
구 "다른 치매 장애"는 혈관성 치매, 혼합된 혈관성 치매, 치매 발생(incident dementia), 수술 후 치매(post-operative dementia), 초로성 치매, 파킨슨병 관련 치매 및 HIV 감염에 의한 치매를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 진행성 핵상 마비 및 피질 기저핵 변성이 또한 치매 장애로 분류될 수 있다.
운동 뉴런 질환은 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 유전성 강직성 하반신마비(hereditary spastic paraplegia, HSP), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis, PLS), 진행성 근위축증(progressive muscular atrophy, PMA), 진행성 연수 마비(progressive bulbar palsy, PBP) 및 가성구 마비(pseudobulbar palsy)를 포함한다.
인지 기능 장애는 학습 능력, 기억 상실, 지각, 및 문제 해결 능력의 저하를 포함하여 환자의 감소된 인지 능력을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 인지 기능 장애는 알츠하이머 병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질 기 저핵 변성 및 조현병과 같이 다양한 병태와 관련되어 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성 또는 조현병에서 인지 기능 장애의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 인지 기능 장애는 또한 수술 후 인지 기능 장애 및 조산과 관련된 손상된 인지를 포함한다.
유사하게, 다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 핵 변성 또는 조현병을 가진 환자에서 인지 개선에서 사용하기 위한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 구 "인지 개선"은 환자의 학습, 기억, 인지, 및/또는 문제 해결 능력을 강화시키는 것을 나타내는 것으로 이해될 수 있다. 인지 개선은 또한 인지 기능 장애(예컨대, 상기 열거된 장애와 관련됨)를 앓고 있는 환자에서 인지의 감소 속도를 늦추거나 저지하는 것을 지칭할 수 있다.
인지 기능은 당업자에게 공지된 표준 시험을 사용하여 평가될 수 있다. 이러한 시험의 예는 알츠하이머병 평가 스케일-인지 하위 척도 시험(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale test, ADAS-COG), 간이 정신 상태 검사(Mini-Mental State Examination, MMSE), 임상 치매 등급(Clinical Dementia Rating, CDR), 임상 치매 등급-박스 합산(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes CDR-SB), 알츠하이머 병 협력 연구- 전임상 알츠하이머 인지 구성(Alzheimer's Disease Cooperative Study- Preclinical Alzheimer Cognitive Composite, ADCS-PACC) 및 신경심리학적 상태의 평가를 위한 반복 가능한 배터리(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)시험을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "섭식 장애"는 과식증, 신경성 식욕 부진증, 제한 신경성 식욕 부진증 및 신경성 폭식증을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라서, 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 간질, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병 장애, 신경 재생을 향상시키는 것이 유익한 장애, 예컨대, 다발성 경화증을 포함하는 탈수초성 질환, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 경증 인지 장애, 치매 장애(혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성 포함) 및 조현병에서의 인지 기능 장애, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 샤르코마리투스 및 이의 변이체를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 및 이의 합병증, 당뇨병 유도된 골다공증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 전안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 우울증, 조현병 및 불안을 포함 또는 함유하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라서, 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 간질, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병 장애, 신경 재생을 향상시키는 것이 유익한 장애, 예컨대, 다발성 경화증을 포함하는 탈수초성 질환, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 경증 인지 장애, 치매 장애(혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성 포함) 및 조현병에서의 인지 기능 장애, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 샤르코마리투스 및 이의 변이체를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 우울증, 조현병 및 불안을 포함 또는 함유하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
보다 특별한 실시형태에서, 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 질환, 다른 타우병증, 루이소체 치매, 운동 뉴런 질환, 픽병, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 장애의 군의 치료는 BDNF 유전자에 Val66Met 돌연변이가 있는 환자에서 특히 효과적일 수 있다.
보다 특별한 실시형태에서, 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨병, 인지 기능 장애, 우울증 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 실시형태는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 간질, 파킨슨병 및/또는 다른 파킨슨병 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 조현병에서의 인지 기능 장애, 레트 증후군 및/또는 우울증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 우울증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 신경 재생의 향상이 이로운 질환, 예컨대, 탈수초성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 레트 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈 및/또는 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 경증 인지 장애, 치매 장애(혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성, 수술 후 치매 포함) 및 조현병에서의 인지 기능 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 샤르코마리 투스 및 이의 변이체를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 및 이의 합병증, 당뇨병 유도된 골다공증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, WAGR 증후군, 프래더-윌리 증후군 및/또는 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 죽상동맥경화증, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 샤르코마리 투스 및 이의 변이체를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군, WAGR 증후군 및/또는 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 우울증, 조현병 및/또는 불안의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 또 다른 파킨슨병 질환, 또 다른 타우병증, 루이소체 치매, 운동 뉴런 질환, 픽병, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 및 레트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 또 다른 파킨슨병 질환, 또 다른 타우병증, 루이소체 치매, 운동 뉴런 질환, 픽병, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 및 레트 증후군, 후안 질환 및 인지 기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시형태는 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호전달의 조절제가 유익한 질환의 치료 및/또는 예방, 예컨대, 상기에 언급된 병태 중 하나 이상을 비롯한, 비-신경학적 및 신경학적 질환 둘 모두의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호전달의 조절제가 유익한 질환의 치료 방법, 예방 방법 또는 위험을 감소시키는 방법, 예컨대 비-신경학적 및 신경학적 질환 둘 모두의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태는 상기에 언급된 하나 이상의 질환의 치료 방법, 예방 방법 또는 이의 위험 감소 방법에서 사용하기 위한 (예를 들어, 약제학적 약제의 제조에서의) 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이며, 이 방법은 이를 필요로 하는 포유동물, 예컨대, 인간에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, HIV 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 레트 증후군, 간질, 파킨슨병 및/또는 다른 파킨슨병 장애의 치료 방법, 예방 방법 또는 이의 위험 감소 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시형태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 조현병에서의 인지 기능 장애, 레트 증후군 및/또는 우울증의 치료 방법, 예방 방법 또는 이의 위험 감소 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시형태는 신경 재생의 향상이 이로운 질환, 예컨대, 탈수초성 질환, 예컨대, 다발성 경화증의 치료 방법, 예방 방법 또는 이의 위험 감소 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시형태는 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈 및/또는 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상의 치료 방법, 예방 방법 또는 이의 위험 감소 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시형태는 경증 인지 장애, 치매 장애(혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 초로성 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저핵 변성) 및 조현병에서의 인지 기능 장애의 치료 방법, 예방 방법 또는 이의 위험 감소 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시형태는 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 샤르코마리 투스 및 이의 변이체를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 및 이의 합병증, 당뇨병 유도된 골다공증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군 및/또는 통증의 치료 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시형태는 비만, 당뇨병 및 대사 증후군, 샤르코마리 투스 및 이의 변이체를 포함하는 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천적 또는 외상성 청력 손실, 실명 및 후안 질환, 우울증, 비만, 대사 증후군 및/또는 통증의 치료 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 또 다른 실시형태는 우울증, 조현병 및/또는 불안의 치료 방법, 예방 방법 또는 이의 위험 감소 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다. 이러한 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 공지된 약제학적 조성물/제형에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 추가 양상에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용 가능한 염, 및 약제학적으로-허용 가능한 부형제, 예컨대, 약제학적으로-허용 가능한 아주반트 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 선택적으로 BDNF 유전자 내에 Val66Met 돌연변이를 갖는 환자에서, 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환(본 명세서에 열거된 다양한 질환 및 장애 포함)의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용 가능한 염, 및 약제학적으로-허용 가능한 부형제, 예컨대, 약제학적으로-허용 가능한 아주반트 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 약제학적으로-허용 가능한 부형제는 비히클, 아주반트, 담체, 희석제, pH 조정 및 완충제, 등장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등에 대한 언급을 포함한다. 특히, 이러한 부형제는 아주반트, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물이 전신적으로 및/또는 국소적으로(즉, 특정 부위에) 작용할 수 있고, 따라서 당업자에게 공지된 적합한 방법을 사용하여 투여될 수 있음을 이해할 것이다.
당업자는 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물이 약제학적으로 허용가능한 투여 형태로, 통상적으로 경구로, 정맥 내로, 피하로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 비강으로, 기관으로(tracheally), 기관지내로(bronchially), 설하로, 비강 내로, 국소적으로(눈에 대한 국소 투여 포함), 임의의 다른 비경구 경로 또는 흡입을 통해 투여될 것임을 이해할 것이다.
적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차가 예컨대 문헌["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 불활성의, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 사쉐(cachet) 및 좌제를 포함한다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭서, 직장 투여를 위한 좌제, 비경구 또는 근육 내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액 등의 형태의 제형을 포함할 것이다. 대안적으로, 특히 본 발명의 화합물이 국소적으로 작용하는 경우, 약제학적 조성물은 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 특히, 화합물은 CNS에 국소적 전달을 위해, 예컨대 인공 뇌척수액(CSF) 형태로 제형화될 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐, 경구로 또는 주사에 의해 취해질 액체 형태, 좌제, 크림, 겔, 포말, 흡입제(예컨대 비강 내로 적용됨)를 포함하여, 약제학적으로 허용가능한 투여 형태로, 또는 국소 투여에 적합한 형태로 제공된다. 이러한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 고체(예를 들어, 고체 분산액), 액체(예를 들어, 용액) 또는 미셀의 형태와 같은 다른 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 경구로, 비경구, 협측, 질, 직장, 흡입, 흡기, 설하로, 근육 내로, 피하로, 국소적으로(눈에 대한 국소 투여 포함), 비강 내로, 복강 내로, 흉부 내로, 정맥 내로, 경막 외로, 척추강 내로, 뇌혈관 내로 및 관절 내 주사로 투여될 수 있다.
투여 모드에 따라, 약제학 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 %중량(중량 퍼센트), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 %중량, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 70 %중량, 및 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50 %중량의 본 발명의 화합물(비-염 형태로 계산됨)을 포함하며, 모든 중량 퍼센트는 총 조성물을 기준으로 한다.
예를 들어 본 발명의 화합물(즉, 활성 성분)의 효능 및 물리적 특성에 따라, 언급될 수 있는 약제학 조성물은 활성 성분이 중량에 대해 적어도 1%(또는 적어도 10%, 적어도 30% 또는 적어도 50%)의 양으로 존재하는 것을 포함한다. 즉, 약제학 조성물의 활성 성분 대 다른 성분(즉, 보조제, 희석제 및 담체의 첨가)의 비율은 중량에 대해 적어도 1:99(또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50)이다.
투여될 화합물의 양은 치료되는 환자에 따라 달라질 것이고 1일당 약 100 ng/체중 kg 내지 100 mg/체중 kg으로 달라질 것이다. 예컨대, 투여량은 개시 및 당업계의 지식으로부터 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 따라서, 당업자는 조성물 중 화합물 및 선택적인 첨가제, 비히클, 및/또는 담체의 양을 용이하게 결정할 수 있고, 본 발명의 용도 또는 방법으로 투여될 수 있다.
보다 특히, 당업자는 다양한 용량으로 본 발명의 화합물이(예컨대 전술된 바와 같은 제형으로서) 투여될 수 있으며, 적합한 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 경구, 폐 및 국소적 투여량(및 피하 투여량, 이러한 투여량은 상대적으로 적을 수 있음)은 1일 약 0.01 μg/체중 kg(μg/kg/일) 내지 약 200 μg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 μg/kg/일, 및 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 μg/kg/day 사이의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구로 투여되는 경우, 이러한 화합물을 이용한 치료는 전형적으로 약 0.01 μg 내지 약 2000 mg, 예컨대 약 0.1 μg 내지 약 500 mg, 또는 1 μg 내지 약 100 mg(예컨대, 약 20 μg 내지 약 80 mg)의 활성 성분을 함유하는 제형의 투여를 포함할 수 있다. 정맥 내로 투여되는 경우, 가장 바람직한 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 μg/kg/시간의 범위일 것이다. 유리하게는, 치료는 단일 1일 투여량으로 이러한 화합물 및 조성물의 투여를 포함할 수 있거나, 총 1일 투여량은 1 일 2회, 3회 또는 4회의 투여량으로(예컨대, 본 명세서에 기술된 투여량을 기준으로 1일 2회, 예컨대 1일 2회 25 mg, 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 투여량) 분할되어 투여될 수 있다.
의심을 회피하기 위해서, 당업자(예컨대 의사)는 투여 경로, 제형의 유형, 치료될 병태의 유형 및 중증도, 환자가 복용할 수 있는 다른 의약뿐만 아니라 치료될 특정 환자의 종, 연령, 체중, 체격, 성별, 식습관, 신장 기능, 간 기능, 일반적인 신체 상태, 유전 인자 및 반응에 따라 달라질 수 있는, 개별적인 환자에 대해 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 전술된 투여량은 평균의 경우의 예시적이지만, 당연히, 개별적인 경우 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 유리할 수 있으며, 이러한 용량은 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 뉴로트로핀 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 및/또는 이의 신호전달 및 수용체 티로신 키나제, 예컨대 FGFR1 및 IGF1R 및/또는 이의 신호전달의 조절제가 유익한 질환의 치료 및/또는 예방, 예컨대, 상기에 언급된 비-신경학적 및 신경학적 질환 둘 모두의 요법 또는 치료 및/또는 예방에서의 상기에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
병용 및 부품 키트(kit-of-part)
본 명세서에 정의된 신경계 질환 및 관련 병리학의 치료 및/또는 예방은 단독 요법으로 적용될 수 있거나 본 발명의 화합물 외에 본 명세서에 언급된 하나 이상의 질환을 치료하는데 가치가 있는 통상적인 요법과 함께 병용 치료를 포함할 수 있다. 이러한 통상적인 요법은 하나 이상의 작용제, 예컨대 아세틸 콜리네스터라제 저해제, 항-염증제, 인지 및/또는 기억 증진제, 비정형 항정신병제, 도파민 효능제 및/또는 L-DOPA를 포함할 수 있다.
이러한 병용 치료 및/또는 예방은 본 발명의 개별적인 화합물 또는 치료 및/또는 예방의 추가의 제제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적인 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 병용 제품은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한다.
따라서, 당업자는 본 발명의 화합물을 사용하는 치료가 동일한 병태에 대한 추가의 치료(들) 또는 예방 방법을 추가로 포함할 수 있음을(즉, 이와 병용될 수 있음을) 이해할 것이다. 특히, 본 발명의 화합물을 사용하는 치료는 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환(예컨대 본 명세서에 기술된 바와 같은 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 기능 장애 및 우울증, 예컨대 알츠하이머 병)의 치료, 예컨대 본 명세서에 기술된 바와 같은 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 다양한 질환의 치료에서 유용 한 하나 이상의 다른 치료제를 사용하는 치료, 및/또는 당업자에게 공지된 바와 같이, 치료(예컨대 수술을 통한 치료)에서 사용되는 하나 이상의 물리적 방법에 대한 수단과 병용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방에서 유용한 하나 이상의 다른(즉, 상이한) 치료제(즉, 본 발명의 화합물이 아닌 작용제)와 병용될 수 있다. 하나 이상의 다른 치료제와 병용된 본 발명의 화합물의 투여를 제공하는 이러한 병용 제품은 이러한 제형 중 적어도 하나가 본 발명의 화합물을 포함하고, 적어도 하나가 다른 치료제를 포함하는, 개별적인 제형으로서 제시되거나, 병용된 제제로(즉 제형화되어) 제시될 수 있다(즉, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 단일 제형으로서 제시될 수 있음).
따라서, 본 발명의 추가 양태에 따라,
(I) 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(II) 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 병용 제품이 제공되며,
여기서 성분 (I) 및 (II) 각각은 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 아주반트 희석제 또는 담체와 함께 혼합되어 제형화된다.
본 발명의 추가 양태에 따라서, 선택적으로 약제학적으로-허용 가능한 부형제, 예컨대, 약제학적으로-허용 가능한 아주반트 희석제 또는 담체와, 혼합물로 함께 제형화된, 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라서,
(a) 선택적으로 약제학적으로-허용 가능한 부형제, 예컨대, 약제학적으로-허용 가능한 아주반트 희석제 또는 담체와 함께, 혼합물로 제형화된, 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물; 및
(b) 선택적으로 약제학적으로-허용 가능한 부형제, 예컨대, 약제학적으로-허용 가능한 아주반트 희석제 또는 담체와, 혼합물로 제형화된, 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 부품 키트가 제공되며,
성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 성분과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 부품 키트와 관련하여, "와 병용 투여"(및 유사하게 "와 병용 투여된")에는 관련 병태의 치료를 위한 의료 개입의 일부로서, 각각의 제형이 순차적으로, 개별적으로 또는 동시에 투여되는 것이 포함된다.
따라서, 본 발명과 관련하여, 용어 "와 병용 투여"(및 유사하게 "와 병용 투여된")은 관련 병태의 치료 및/또는 예방의 과정에서 환자에게 유익한 효과를 가능하게 하기 위해 2개의 활성 성분이 함께, 또는 충분히 가까운 시간에 투여되는 것(선택적으로 반복적으로)이, 치료 및/또는 예방의 동일한 과정에서 작용제가 다른 성분의 부재 하에 단독으로 투여되는(선택적으로 반복적으로)경우에 비해 더 큰 것을 포함한다. 병용이 특정 병태의 치료 또는 예방과 관련하여, 그리고 그 과정에 걸쳐 보다 큰 유익한 효과를 제공하는지 여부의 결정은 치료 또는 예방될 병태에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 일상적으로 달성될 수 있다.
또한, 본 발명과 관련하여, 용어 "와 병용하여"는 2 가지 제형 중 하나 또는 다른 것이 다른 성분의 투여 전, 후, 및/또는 동시에 투여될 수 있는 것(선택적으로 반복적으로)을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "동시에(simultaneously) 투여되는" 및 "동시에(same time as) 투여되는"은 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 개별적인 용량이 서로 48시간 이내에(예컨대, 24시간, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분 또는 10분 이내에) 투여되는 경우를 포함한다.
뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 다른 치료제가 당업자에게 널리 공지되어 있을 것이다. 예컨대, 이러한 다른 치료제는 다음의 것들을 포함할 수 있다: 아세틸 콜린에스터라제 저해제, 항-염증제, 인지 증진제, 기억 증진제, 및 비정형 항정신병제, 항-우울제, 항-알츠하이머제, 베타-세크레타제 저해제, 감마-세크레타제 조절제, 타우 기능 조절제, 아밀로이드 -베타 생산 억제제, 아밀로이드-베타에 대한 항체, 타우에 대한 항체, 알파-시뉴클레인에 대한 항체, 항-파킨슨제, 항-당뇨병제, 항-다발성경화증제, 항-비만제, 청각 기능부전 치료에 사용되는 작용제제, 안질환 치료에 사용되는 작용제, 후각 기능부전 치료에 사용되는 작용제, 미각 기능부전 치료에 사용되는 작용제, 항-헌팅턴제, 항-레트 증후군제, 항-뇌졸중제. 언급될 수 있는 특정 치료제는 아세틸 콜린에스터라제 저해제, 항-알츠하이머제, 항-파킨슨제, 인지 증진제, 아밀로이드-베타에 대한 항체, 타우에 대한 항체, 알파-시뉴클레인에 대한 항체, 베타-세크레타제 저해제, 감마-세크레타제 조절제, NGF, BDNF, NT-3; NT-4/5, IGF-1, FGF, GDNF, CTNF 및/또는 HGF를 포함한다.
조성물의 제조
본 명세서에 기술된 바와 같은 약제학 조성물/제형, 병용 제품 및 키트는 표준 및/또는 허용가능한 약제학적 관행에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 본 명세서에 상기에 정의된 바와 같은 약제학 조성물/제형의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 명세서에 상기에 정의된 바와 같은 병용 제품 또는 부품 키트의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 전구약물을 관련 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "회합시키는"에 대한 언급은 2개의 성분이 서로 공조하여 투여에 적합해지는 것을 의미할 것이다.
따라서, 위에서 정의된 바와 같은 부품 키트의 제조 방법에 관련하여, 2개의 성분을 서로 "회합시키는" 것은 부품 키트의 2개 성분이 하기와 같이 될 수 있음을 포함한다:
(i) 별도 제형으로서(즉 서로 독립적으로) 제공될 수 있음, 이는 후속으로 병용 요법에서 서로 공조하여 사용을 위해 통합됨; 또는
(ii) 병용 요법에서 서로 공조하여 사용을 위해 "조합 팩"의 별도 성분으로서 함께 포장 및 제시됨.
본 발명의 화합물의 제조
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 기술에 따라서, 예컨대, 하기에 제공된 실시예에 기재된 것에 따라서 유리 염기로서 또는 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 하기 화학식 II의 화합물을, 적합한 이소시아네이트(예를 들어, 메톡시카르보닐 이소시아네이트, 클로로카르보닐 이소시아네이트 또는 바람직하게는, 에톡시카르보닐 이소시아네이트)와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
(II)
(식 중, R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같음).
이 반응은 예를 들어,
(a) 적합한 반응 온도(예를 들어, 실온 내지 환류 온도)에서, 밀봉된 마이크로파 바이알 내에서, 적합한 용매(예컨대, 톨루엔 또는 브로모벤젠) 중에서; 또는
(b) 먼저 적합한 반응 온도(예를 들어, 0℃ 내지 실온)에서 적합한 용매, 예컨대, DMF 중에서 약 1 내지 약 60분 동안 화학식 II의 화합물을 적합한 염기, 예컨대, 수소화나트륨으로 처리하고, 그 다음 적합한 시간, 예컨대, 약 1 내지 약 60분 동안 교반하면서 대략 동일한 온도에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트를 첨가함으로써 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 하기 화학식 III의 화합물을,
Figure pct00004
(III)
(식 중, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같음)
(a) 하기 화학식 IV의 화합물,
R1-N=C=O (IV)
(식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같음); 또는
(b) 하기 화학식 V의 화합물과
R1-N(H)C(O)Cl (V)
(식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같음), 예를 들어 적합한 용매, 예컨대, DCM, THF 또는 피리딘 중에서 (두 경우 모두에서) 적합한 염기, 예컨대, TEA의 존재 하에서, 적합한 반응 온도(예를 들어 실온 내지 환류 온도)에서 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 대안적으로 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 아민과 예를 들어 적합한 용매, 예컨대, THF 중에서 적합한 염기, 예컨대, TEA의 존재 하에서, 적합한 반응 온도(예를 들어 실온 내지 환류 온도)에서 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
Figure pct00005
(VI)
(식 중, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같음),
R1-NH2 (VII)
(식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같음).
화학식 II의 화합물은 대안적으로 상기에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, DCM 중에서 적합한 반응 온도(예를 들어, 0℃ 내지 실온)에서 적합한 염기, 예컨대, NaHCO3 또는 TEA의 존재 하에서 트리포스젠 또는 포스젠과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 시간 기간, 예컨대, 약 1 내지 약 6시간 후, 화학식 VII의 화합물을 추가량의 적합한(예를 들어, 상기에 언급된) 염기와 함께 첨가할 수 있고, 이어서 반응 혼합물을 적합한 온도, 예컨대, 실온에서, 적합한 시간 기간 동안, 예컨대, 약 1 내지 약 24시간 동안 반응시킨다. 대안적으로, 이 반응 순서는 먼저 화학식 IV의 화합물을 트리포스젠 또는 포스젠과 반응시키고, 그 다음 상기에 기재된 것과 실질적으로 동일한 반응 조건 하에서 화학식 VII의 화합물을 첨가함으로써 변경될 수 있다.
화학식 III의 화합물은, 하기 화학식 VIII의 화합물을 예를 들어, HCl의 존재 하에서 적합한 환원제, 예컨대, SnCl2.2H2O의 존재 하에서, 또는 H2(g)의 존재 하에서 Pd/C를 사용하여 환원시킴으로써 수득될 수 있다:
Figure pct00006
(VIII)
(식 중, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같음). 이 반응은 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 중에서 그리고 적합한 온도(예를 들어, 실온 내지 환류 온도)에서 수행될 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 제공되며, 이 방법은, 하기 화학식 IX의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 및 선택적으로 적합한 염기, 예컨대, 소듐 에톡시드 또는 메톡시드의 존재 하에서, 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00007
(IX)
(식 중, R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같음)
Figure pct00008
(X)
(식 중, LG1 및 LG2는 클로로, 메톡시, 에톡시 및 1-이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 이탈 기를 나타냄)(언급될 수 있는 화학식 X의 특별한 화합물은 디에틸카르보네이트임).
화학식 IX의 화합물은, 하기 화학식 (XI)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란 및 선택적으로 적합한 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에서 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
Figure pct00009
(XI)
(식 중, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같음),
Figure pct00010
(XII)
(식 중, R1은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 XI의 화합물은, 하기 화학식 III의 화합물을 트리포스젠 또는 포스젠과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 하기 화학식 XIII의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 및 선택적으로, 적합한 염기, 예컨대, 소듐 에톡시드의 존재 하에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물, 예컨대, 디에틸 카르보네이트와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00011
(XIII)
(식 중, R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같음).
화학식 XIII의 화합물은 화학식 II의 화합물을 적합한 용매 및 선택적으로 적합한 염기의 존재 하에서 포스젠 또는 트리포스젠과 반응시키고, 그 다음 암모니아를 반응 혼합물에 첨가함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 하기 화학식 XIV의 화합물을 수성 산(예컨대, HCl(예를 들어, 2M HCl)) 및 선택적으로 유기 공용매(예를 들어, 1,4-디옥산)의 존재 하에서 그리고 적합한 온도(예를 들어 실온 내지 환류 온도)에서 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00012
(XIV)
(식 중, R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같고, 특별하게는 R1은 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타냄(보다 특별하게는 R1은 페닐을 나타냄)).
화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물을 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민) 및 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴)의 존재 하에서 그리고 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서 과량(예를 들어, 2당량)의 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
Figure pct00013
(XV)
(식 중, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 상기에 정의된 바와 같음),
R1-N=C=O (XVI)
(식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같고, 특별하게는, R1은 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타냄(보다 특별하게는 R1은 페닐을 나타냄)).
화학식 XIV의 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, 에탄올)의 존재 하에서 적합한 온도(예를 들어, 환류 온도)에서 적합한 시간 기간(예를 들어, 연장된 시간 기간, 예컨대, 5일 초과(예를 들어, 10일 초과) 동안 디메틸 시아노카르본이미도디티오에이트와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 IV, V, VI, VII, VIII, X, XII 및 XVI의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 본 명세서에 기술된 방법과 유사하게 수득될 수 있거나, 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 입수 가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 통상적인 합성 방법에 의해 수득될 수 있다. 이와 관련하여, 당업자는 특히 문헌["Comprehensive Organic Synthesis", B. M. Trost 및 I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 참조할 수 있다. 이용될 수 있는 추가의 참고 문헌은 문헌["Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule, K. Mills 및 G. F. Smith, 제3판, Chapman & Hall 출판], 문헌["Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", A. R. Katritzky, C. W. Rees 및 E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996] 및 문헌["Science of Synthesis", 볼륨 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006]을 포함한다.
당업자는 본 명세서에 정의된 치환체, 및 그에 대한 치환체가 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물의 제조를 위해 전술된 공정 이후 또는 공정 동안 1회 이상 변형될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 탈수소화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 가수분해, 에스터화, 에터화, 할로겐화 및 니트로화를 포함한다. 전구체 기는 반응 순서 동안 임의의 시간에 상이한 이러한 기, 또는 화학식 I에 정의된 기로 변환될 수 있다. 당업자는 또한 문헌["Comprehensive Organic Functional Group Transformations", A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn 및 C. W. Rees, Pergamon Press, 1995] 및/또는 문헌["Comprehensive Organic Transformations", R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요한 경우, 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 사용하여 정제될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법은, 최종 단계로서, 본 발명의 화합물의 단리 및 선택적으로 정제를 포함할 수 있다.
상기 및 이하 기술될 공정에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 전술된 반응식에서의 반응 이전 또는 이후에 이루어질 수 있다.
보호기는 당업자에게 널리 공지된 기법 및 이후 본 명세서에 기술된 바와 같은 기법에 따라 적용되거나 제거될 수 있다. 예컨대, 본 명세서에 기술된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기법을 사용하여 비보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 관련된 화학의 유형은 합성을 수행하기 위한 순서뿐만 아니라 보호기의 필요성, 및 유형을 지시할 것이다. 보호기의 사용은 그 내용이 본 명세서에 참조로써 포함된 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, T.W. Greene 및 P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기술되어 있다.
구체적인 값(예컨대 양)과 관련하여 본 명세서에 사용되는 경우, 용어 "약"(또는 "대략"과 같은 유사한 용어)은 이러 한 값이 정의된 값의 10% 이하(특히, 5% 이하, 예컨대 1% 이하)까지 변할 수 있음을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 각각의 경우에서, 이러한 용어는 표기 "±10%" 등으로(또는 관련 값에 기초하여 계산된 구체적인 양의 분산을 표시함으로써) 대체될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 각각의 경우에, 이러한 용어는 삭제될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 상기-언급된 징후에서 또는 달리 사용하기 위해서든간에, 선행기술에서 공지된 화합물보다, 이들이 더욱 유효할 수 있다는, 덜 독성일 수 있다는, 더 오래 작용하고 있다는, 더 강하다는, 더 적은 부작용을 생산한다는, 더욱 쉽게 흡수될 수 있다는 이점을 가질 수 있고/있거나, 더 나은 약동학적 프로파일 (예를 들어 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소능)을 가질 수 있고/있거나, 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 그것이 보다 효능이 있고/있거나 생체내에서 이로운 특성을 나타낸다는 이점을 가질 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 생물학적 실시예에 기재된 수동적 회피 작업의 결과를 도시한다. 그래프는 스코폴라민(scopolamine)으로 처리된 마우스에게 실시예 5의 화합물을 투여하는 것이 밝은 색 영역에서 증가된 체류 시간으로 설명되는 바와 같이 인지 기능을 개선시킨다는 것을 입증한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 추가로 기재될 것이며, 이것은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실험 절차
본 명세서에 기재된 화합물의 합성에서 사용된 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해서 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
실험은 특히, 산소 또는 수분 민감성 시약 또는 중간체가 사용된 경우 불활성 분위기(질소 또는 아르곤) 하에서 일반적으로 수행되었다.
질량 분석법 데이터는 전자분무 이온화를 사용하여 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)으로부터 보고된다. NMR 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소 치환된 용매로부터의 잔류하는 피크에 대한 백만부당 부(ppm, δ)로 표현된다.
일반적인 절차를 언급한 합성의 경우, 반응 조건(예컨대, 반응 길이 또는 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 후에 박막 크로마토그래피 또는 LC-MS를 수행하였고, 적절한 경우 후처리하였다. 정제는 실험에 따라 달라질 수 있고: 일반적으로 용리액/구배를 위해서 사용된 용매 및 용매 비를 선택하여 적절한 Rf 및/또는 체류 시간을 제공하였다.
일반적인 방법:
모든 용매는 분석 등급이었고 상업적으로 이용 가능한 무수 용매를 반응에 일상적으로 사용하였다. 사용한 출발 물질은 상업적인 공급원으로부터 이용가능하였거나 20 내지 25℃의 실온에서 문헌의 방법에 따라 제조하였다. 용매 혼합 조성물을 부피% 또는 부피비로 제공한다.
MW 가열은 2450 MHz에서 연속 조사를 생성하는 표준 MW 반응기에서 수행하였다. MW는 반응 혼합물의 가열에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
박막 크로마토그래피(TLC)를 Merck TLC-플레이트(실리카 겔 60 F254) 상에서 수행하고 스팟을 UV 가시화하였다. 반응 진행을 모니터링하기 위해 일반적으로 TLC를 사용하였고 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 1 내지 10%의 MeOH를 포함하는 DCM, 0 내지 95%의 헥산을 포함하는 에틸 아세테이트를 사용하였다. 직선상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Straight phase flash column chromatography)("플래시 크로마토그래피"/"컬럼 크로마토그래피")를 Merck 실리카 겔 60(0.040-0.063mm) 또는 염기성 알루미늄 산화물 또는 중성 알루미늄 산화물 상에서 수동으로 수행하거나, 지시된 용매 시스템을 사용하는 RediSep TM 정상(normal-phase) 플래시 컬럼("콤비플래시(Combiflash)")을 사용하는 ISCO Combiflash® Companion TM 시스템을 사용하여 자동으로 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 적합한 구성의 프로브가 장착된 400 MHz NMR 분광기(Bruker 400 MHz Avance-III) 상에서 기록하였다. 달리 언급되지 않는 한 스펙트럼을 주위 온도에서 기록하였다. 화학 필드는 TMS(0.00 ppm)로부터의 ppm 다운필드 및 업필드로 주어진다. 다음의 기준 신호를 1H-NMR에서 사용하였다: TMS ∂ 0.00, 또는 DMSO-d6 δ 2.49, CDCl3 δ 7.25의 잔류 용매 신호(달리 지시되지 않는 한). 공명 다중도(resonance multiplicity)를 단일항, 이중항, 삼중항, 사중항, 이중항의 이중항, 삼중항의 삼중항, 삼중항의 이중항, 다중항, 넓음 및 명백(apparent)에 대해 각각 s, d, t, q, m, dd, tt, dt, br 및 app로 표시하였다. 경우에 따라 진단 신호만 보고하였다.
고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 역상(reversed phase, RP) 컬럼 상에서 수행하였다. 예컨대 이동상 A(5 mM 암모늄 아세테이트 + 물 중의 0.1% 포름산) 및 B(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산) 또는 A(물 중의 0.1% NH3) 및 B(아세토니트릴 중의 0.1% NH3) 또는 A(물 중의 10 mM 암모늄 아세테이트) 및 B(아세토니트릴)을 사용하여 구배를 적용하였다.
역상 컬럼을 사용하였다: BEH C18 (50*2.1mm), 1.7 μm; X-Bridge C18 (50*4.6mm), 3.5 μm; X-Bridge/YMCC18 (150*4.6mm), 5μm; BEH C18 (50*2.1mm), 1.7 μm; X- Bridge C8 (250*19) mm, 5μm. 예컨대 0.55 ml/분 또는 1.00 ml/분의 유속을 사용하였다.
전자분무 이온화(ESI+/-)를 사용하여 양이온 및/또는 음이온 모드에서 질량 분석 (MS) 분석법을 수행하였다.
분취용 HPLC 크로마토그래피를 PDA 검출기가 장착된 Waters e2695 Separation Module에서 수행하였다. 컬럼; X-BRIDGE C18, 150*4.6mm, 5μm 또는 X-Bridge C18(250*19 mm) 5μm 또는 GEMINI C18(250*21.2 mm) 5μm.
예를 들어, 1ml/min의 유량에서 LC-분리를 위해서 이동상 A(물 중의 0.1% NH3) 및 B(아세토니트릴 중의 0.1% NH3); A(물 중의 0.1% TFA) 및 B (아세토니트릴); A(5mM 중탄산암모늄 + 물 중의 0.05% 암모니아) 및 B(아세토니트릴); A(5mM 중탄산암모늄) 및 B(아세토니트릴)를 사용하여 구배를 적용하였다.
고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 직선상 컬럼 상에서 수행하였다. 예를 들어, 상 A(헥산) 및 B(XX)를 사용하여 선형 구배 또는 등용매 유동을 적용하였다.
화합물을 Collaborative Drug Discovery Inc.(미국 캘리포니아주 벌링게임 소재)로부터의 CDD 볼트(vault) 또는 iChemLabs LLC(미국 소재)로부터의 ChemDoodle 8.1.0 또는 Advanced Chemistry Development(ACD/labs)(캐나다 온타리오 소재)로부터의 ACD/ChemSketch 2012(14.01)를 사용하여 명명하였다. 화합물의 명칭과 동일한 화합물의 구조식 간에 불일치하는 경우, 화합물의 분자식에 대해 결정적인 것은 구조식이다.
명명법과 그래픽으로 도시된 임의의 화합물 간에 불일치하는 경우, (주어질 수 있는 임의의 실험 상세사항에 의해서 모순되지 않는 한 또는 문맥으로부터 명확하지 않는 한) 주도하는 것은 후자이다.
중간체 1
1-(4-페녹시페닐)-3-페닐우레아.
Figure pct00014
N2(g) 하에서 페닐 이소시아네이트(0.115 g, 0.00097 mol)를 피리딘 중의 4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.150 g, 0.00081mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(100-200 메시) 상에서 정제시켜 0.200 g(81% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.93-7.04 (m, 5H) 7.09 (m, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.37 (m, 2H) 7.47 (m, 4H) 8.67 (m, 2H); MS (ES+) m/z 305 [M+H]+
중간체 2
1-(4-메톡시페닐)-3-(4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00015
THF(3.0 mL) 중의 페닐 (4-페녹시페닐)카르바메이트(상업적으로 입수 가능함, 0.300 g, 0.00091 mol)의 용액에, TEA(0.273 g, 0.0019 mol) 및 4-메톡시 아닐린(0.145 g, 0.0011 mol)을 0℃에서 N2(g) 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(30 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 45% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.214 g(77 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3H) 6.91 - 6.83 (m, 2H) 7.02 - 6.91 (m, 4H) 7.09 (app tt, 1H) 7.42 - 7.30 (m, 4H) 7.50 - 7.43 (m, 2H) 8.45 (s, 1H) 8.59 (s, 1H); MS (ES+) m/z 335 [M+H]+
중간체 3
1-(3-시아노페닐)-3-(4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00016
N2(g) 하에서 0℃에서 TEA(0.273 g, 0.0019 mol)를 THF(3.00 mL) 중의 페닐 (4-페녹시페닐)카르바메이트(상업적으로 입수 가능함, 0.30 g, 0.00098 mol)에 적가하고, 그 다음 3-아미노-벤조니트릴(0.139 g, 0.0011 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(20 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.139 g(46% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92-7.05 (m, 4H) 7.10 (app tt, 1H) 7.32-7.46 (m, 3H) 7.44-7.54 (m, 3H) 7.68 (app ddd, 1H) 7.98 (app t, 1H) 8.86 (s, 1H) 9.01 (s, 1H).
중간체 4
1-(3-메톡시페닐)-3-(4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00017
0℃에서 N2(g) 하에서 교반하면서 m-아니시딘(0.145 g, 0.00170 mol) 및 TEA(0.273 g, 0.00196 mol)를 THF(3.0 mL) 중의 페닐-(4-페녹시페닐)카르바메이트(상업적으로 입수 가능함, 0.300 g, 0.00098 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 55% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.200 g(66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (s, 3H) 6.55 (m, 1H) 6.81-7.03 (m, 5H) 7.09 (app tt, 1H) 7.13-7.22 (m, 2H) 7.32-7.42 (m, 2H) 7.42-7.51 (m, 2H) 8.66 (app s, 2H); MS (ES+) m/z 335 [M+H]+
중간체 5
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00018
페닐 이소시아네이트(6.53 g, 0.0548 mol)를 0℃에서 DCM 중의 3-메틸-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 8.40 g, 0.0390 mol) 및 TEA(11.76 mL, 0.084 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, n-펜탄(20 ml)으로 세척하여 8.4 g(67 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 (s, 3H) 6.81-6.91 (m, 3H) 6.88-7.08 (m, 3H) 7.24-7.38 (m, 4H) 7.40-7.50 (m, 3H) 8.64 (app d, 2H); MS (ES+) m/z 319 [M+H]+
중간체 6
4-(벤질옥시)아닐린
Figure pct00019
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에,
0℃에서 칼륨 tert-부톡시드(0.76 mg, 0.0068 mol)를 DMF(5.0 mL) 중의 4-아미노페놀(0.50 g, 0.0045 mol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 벤질브로마이드(0.860 g, 0.005 mol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃가 되게 하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.400 g(44 % 수율)의 순수한 표제 생성물을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 200 [M+H]+
중간체 7
1-[4-(벤질옥시)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00020
0℃에서 페닐이소시아네이트(0.286 g, 0.0024 mol)를 DCM(4.00 ml) 중의 4-(벤질옥시)아닐린(중간체 6, 0.400 g, 0.0020) 및 TEA(0.404 ml, 0.0040 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃가 되게 하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 0.450 g(71% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.06 (s, 2H) 6.95 (app dd, 3H) 7.22-7.33 (m, 3H) 7.34 (app dd, 3H) 7.41 (app dt, 5H) 8.58 (s, 1H), 8.47 (s, 1H); MS (ES+) m/z 319 [M+H]+
중간체 8
1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00021
0℃에서 교반하면서 페닐 이소시아네이트(0.140 g, 0.00110 mol)를 DCM(4.00 mL) 중의 4-(4-클로로페녹시)아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.200 g, 0.00091 mol) 및 TEA(0.255 ml, 0.00180 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, n-펜탄(3 x 15 ml)으로 세척하여 0.310 g의 표제 화합물을 수득하였다. 이 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99 (m, 5H) 7.28 (m, 3H), 7.36-7.54 (m, 5H), 8.66 (s, 1H) 8.71 (s, 1H); MS (ES+) m/z 339 [M+H]+
중간체 9
4-(4-아미노페녹시)벤조니트릴
Figure pct00022
0℃에서 N2(g) 하에서 칼륨 tert-부톡시드(1.02 g, 0.0091mol)를 DMF(5.00 mL) 중의 4-아미노페놀(0.500 g, 0.0015 mol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 1시간 후, 4-브로모벤조니트릴(0.830 g, 0.0045 mol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 100% 에틸 아세테이트 및 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.350 g(36% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.12 (s, 2 H) 6.57-6.65 (m, 2H) 6.79-6.86 (m, 2H) 6.94-7.00 (m, 2H) 7.73-7.80 (m, 2H).
중간체 10
1-[4-(4-시아노페녹시)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00023
0℃에서 페닐 이소시아네이트를 DCM(5.00 mL) 중의 4-(4-아미노페녹시)벤조니트릴(중간체 9, 0.150 g, 0.00071 mol) 및 TEA(0.100 ml, 0.00071 mol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.250 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) m/z 330 [M+H]+
중간체 11
1-(2-메톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00024
2-메톡시-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.250 g, 0.0011 mol)을 DCM(2.5 mL) 중의 TEA(0.234 mL, 0.0023 mol)에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물에 페닐 이소시아네이트(0.179 g, 0.0015 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 물질을 여과하고, n-펜탄(5 ml)으로 세척하여 0.300 g(77% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.86 (s, 3H) 6.56 (app dd, 1H) 6.81 (app d, 1H) 6.92-7.02 (m, 3H) 7.09 (app tt, 1H) 7.23-7.33 (m, 2H) 7.32-7.42 (m, 2H) 7.41-7.49 (m, 2H) 8.08 (app d, 1H) 8.19 (s, 1H) 9.26 (s, 1H); MS (ES+) m/z 335 [M+H]+
중간체 12
1-(4-모르폴리노페닐)-3-(4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00025
0℃에서 4-(4-이소시아네이토페닐)모르폴린(상업적으로 입수 가능함, 0.500 g, 0.0024 mol)를 DCM(5.0 mL) 중의 4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.340 g, 0.0018 mol) 및 TEA(0.380g, 0.0037 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃가 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 DCM(3 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 1.5% 메탄올을 사용하여 실리카겔(100-200 메시) 상에서 정제시켜 0.080 g(11% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 390 [M+H]+
중간체 13
1-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00026
0℃에서 자석 교반자가 미리 장치된 50 ml RBF에서, 페닐 이소시아네이트(0.297 g, 0.0024 mol)를 DCM(4.50 mL) 중의 3-메톡시-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.450 g, 0.0020 mol) 및 TEA(0.406 mL, 0.0040 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 0.500 g의 조 생성물을 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3H) 6.76-6.85 (m, 2H) 6.91-7.06 (m, 4H) 7.29 (app ddt, 4H) 7.46 (app ddd, 3H) 8.69 (s, 1H) 8.77 (s, 1H).
중간체 14
1-(3-시아노-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00027
0℃에서 페닐 이소시아네이트(0.373 g, 0.0017 mol)를 DCM(6.00 mL) 중의 5-아미노-2-페녹시벤조니트릴(상업적으로 입수 가능함, 0.600 g, 0.0015 mol) 및 TEA(0.521 ml, 0.0023 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 물질을 여과하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 n-펜탄(10 ml) 중에서 15분 동안 교반하고, n-펜탄을 여과하여 0.330 g(35% 수율)의 고체 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (app tt, 1H) 7.12 - 7.01 (m, 2H) 7.10 (app t, 1H) 7.17-7.26 (m, 1H) 7.25-7.34 (m, 2H) 7.39-7.50 (m, 4H) 7.66 (app dd, 1H) 8.01 (app d, 1H), 8.80 (s, 1H) 8.96 (s, 1H); MS (ES+) m/z 330 [M+H]+
중간체 15
1-메톡시-4-메틸-2-니트로-5-페녹시벤젠
Figure pct00028
밀봉 튜브 플라스크 내에서 DMF(2.0 mL) 중에 취한 페놀(0.200 g, 0.0021 mol)의 용액에, NaH(0.056 g, 0.0023 mol)를 0℃에서 N2(g) 하에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠(0.432 g, 0.0023 mol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(15 ml)로 켄칭하고, 디에틸 에테르(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 및 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.550 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3H) 2.74 (s, 3H) 6.63-6.76 (m, 1H) 6.95 (app dt, 2H) 6.98-7.11 (m, 3H) 8.47 (s, 1H).
중간체 16
2-메톡시-5-메틸-4-페녹시아닐린
Figure pct00029
1-메톡시-4-메틸-2-니트로-5-페녹시벤젠(중간체 15, 0.540 g, 0.00208 mol) 및 SnCl2.2H2O(1.870 g, 0.0833 mol)를 에탄올(5.40 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 35% HCl(0.540 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고, 30% 수성 암모니아 용액으로 염기성화시켜 pH 7 내지 8을 유지시켰다. 침전물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ml)로 세척하였다. 여과액을 H2O(3 x 40 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 0.450 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 3.71 (s, 3H) 4.59 (s, 2H) 6.52 (app d, 2H) 6.72-6.81 (m, 2H) 6.92-7.01 (m, 1H) 7.23-7.33 (m, 2H).
중간체 17
1-(2-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00030
2-메톡시-5-메틸-4-페녹시아닐린(중간체 16, 0.440 g, 0.00191 mol) 및 TEA(0.400 mL, 0.00287 mol)를 0℃까지 냉각된 DCM(4.50 mL)에 용해시켰다. 페닐 이소시아네이트(0.251 g, 0.00211 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 n-펜탄(15 ml)과 함께 15분 동안 교반하고, n-펜탄을 여과하여 0.285 g(43% 수율)의 고체 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 6.72 (s, 1H) 6.80-6.88 (m, 2H) 7.00 (app dt, 2H) 7.24-7.38 (m, 4H) 7.42-7.50 (m, 2H) 8.07 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 9.28 (s, 1H).
중간체 18
1-메톡시-3-메틸-5-니트로-2-페녹시벤젠
Figure pct00031
2-메톡시-6-메틸-4-니트로페놀(0.230 g, 0.0012 mol) 및 페닐 보론산(0.336 g, 0.0027 mol)을 4 Å 분자체(11.5 g)와 함께 25℃에서 N2(g) 하에서 DCM(11.9 mL) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, TEA(0.881 mL, 0.0062)를 첨가하고, 그 다음 아세트산칼슘(0.228 g, 0.0012 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, DCM(2 x 40 ml)으로 세척하였다. 여과액을 물(2 x 15 ml)로 세척하고, 그 다음 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.340 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 6.76-6.83 (m, 2H) 6.97-7.09 (m, 1H) 7.32 - 7.26 (m, 2H) 7.82 (d, 1H) 7.93 (dd, 1H).
중간체 19
3-메톡시-5-메틸-4-페녹시아닐린
Figure pct00032
0℃에서 N2(g) 하에서 HCl(35%)(0.34 mL)을 교반 하에서 에탄올 중의 1-메톡시-3-메틸-5-니트로-2-페녹시벤젠(중간체 18, 0.340g, 0.0013 mol) 및 SnCl2.2H2O(1.18 g, 0.0052 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃가 되게 하고, 이어서 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고, 암모니아 용액을 사용하여 pH 7 내지 8까지 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 0.290 g(97% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 6.05 (d, 1H) 6.20 (d, 1H) 6.66-6.81 (m, 2H) 6.91 (m, 1H) 7.18-7.30 (m, 2H); MS (ES+) m/z 230 [M+H]+
중간체 20
1-(3-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00033
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 10 ml 밀봉 튜브 내에서, 0℃에서 페닐 이소시아네이트(0.190 ml, 0.00099 mol)를 DCM(2.0 mL) 중의 3-메톡시-5-메틸-4-페녹시아닐린(중간체 19, 0.190 g, 0.00082 mol) 및 TEA(0.232 mL, 0.0016 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비 플래시 상에서 정제시켜 0.100 g(34% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 6.69-6.78 (m, 2H) 6.86-7.02 (m, 3H) 7.22-7.33 (m, 5H) 7.42-7.50 (m, 2H) 8.71 (app d, 2H); MS (ES+) m/z 349 [M+H]+
중간체 21
2-(시클로펜틸옥시)-4-니트로-1-페녹시벤젠
Figure pct00034
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서 DMF(9.00 mL) 중에 용해된 페놀(0.325 g, 0.0034 mol)을 0℃까지 냉각시켰다. NaH(0.113 g, 0.0047 mol)를 나누어 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 1-브로모-2-(시클로펜틸옥시)-4-니트로벤젠(상업적으로 입수 가능함, 0.900 g, 0.0031 mol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 및 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.550 g(59% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59-1.75 (m, 4H) 1.79-2.05 (m, 4H) 4.80-4.90 (m, 1H) 6.93-7.09 (m, 3H) 7.10-7.21 (m, 1H) 7.31-7.42 (m, 2H) 7.81-7.91 (m, 2H).
중간체 22
3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시아닐린
Figure pct00035
2-(시클로펜틸옥시)-4-니트로-1-페녹시벤젠(중간체 21, 0.500 g, 0.0016 mol)
SnCl2.2H2O(1.50 g, 0.0066 mol)를 에탄올 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. HCl (35%, 0.50 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석시키고, 30% 수성 암모니아 용액으로 염기성화시켜 pH 7 내지 8을 유지시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 폐기하였다. 여과액을 H2O(3 x 15 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 0.480 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 23
1-[3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시페닐]-3-메틸우레아
Figure pct00036
0℃에서 3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시아닐린(중간체 22, 0.240 g, 0.00089 mol) 및 TEA(0.135 ml, 0.00130 mol)를 DCM(2.50 mL) 중에 용해시켰다. N-메틸 포르밀 클로라이드(0.099 g, 0.00100 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(10 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 DCM 중의 1 % MeOH 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.180 g(62% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 327 [M+H]+
중간체 24
1-(3-에톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00037
0℃에서 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, 페닐 이소시아네이트(0.226 mL, 0.0019 mol)를 DCM(4.0 mL) 중의 3-에톡시-4-페녹시아닐린(0.400 g, 0.0017 mol) 및 TEA(0.489 mL, 0.0034 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.230 g(38% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, 3H) 3.94-4.04 (m, 2H) 6.79-6.86 (m, 1H) 6.87-7.01 (m, 1H) 7.11-7.20 (m, 1H) 7.24-7.34 (m, 4H) 7.39-7.50 (m, 6H) 8.62-8.69 (m, 1H) 8.72 (s, 1H); MS (ES+) m/z 349 [M+H]+
중간체 25
3-(5-니트로-2-페녹시페녹시)테트라히드로퓨란
Figure pct00038
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, 0℃에서 NaH(0.109 g, 0.0045 mol)를 DMF(12 mL) 중의 페놀(0.391 g, 0.0041 mol)의 용액에 나누어 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 3-(2-브로모-5-니트로페녹시)테트라히드로퓨란(상업적으로 입수 가능함, 1.200 g, 0.0041 mol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 및 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.900 g(76% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (m, 1H) 2.19 (m, 1H) 3.56-3.66 (m, 1H) 3.68-3.79 (m, 2H) 3.85 - 3.95 (m, 1H) 5.25 (m, 1H) 7.01-7.12 (m, 3H) 7.16-7.23 (m, 1H) 7.38-7.48 (m, 2H) 7.85-7.94 (m, 2H).
중간체 26
4-페녹시-3-(테트라히드로퓨란-3-일옥시)아닐린
Figure pct00039
0℃에서 자석 교반자가 미리 장치된 50 ml RBF에서 물 중의 35% HCl(0.30 mL)을 에탄올(20 mL) 중의 3-(5-니트로-2-페녹시페녹시)테트라히드로퓨란(중간체 25, 0.90 g, 0.0029 mol) 및 SnCl2.2H2O(2.69 g, 0.0011 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고, 30% 수성 암모니아 용액으로 염기성화시켜 pH 7 내지 8을 유지시켰다. 침전물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ml)로 세척하였다.여과액을 물(3 x 40 ml)로 세척하고, 그 다음 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 0.750 g(85% 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (m, 1H) 1.94-2.08 (m, 1H) 3.39-3.51 (m, 1H) 3.55-3.83 (m, 2H) 3.80-3.95 (m, 1H) 5.04 (s, 1H) 6.17 (dd, 1H) 6.32 (d, 1H) 6.75 (m, 3H) 6.82-6.98 (m, 1H) 7.11-7.29 (m, 2H).
중간체 27
1-[4-페녹시-3-(테트라히드로퓨르-3-일옥시)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00040
자석 교반자가 미리 장치된 50 ml RBF에서 페닐 이소시아네이트(0.144 g, 0.0011 mol)를 4-페녹시-3-(테트라히드로퓨란-3-일옥시)아닐린(중간체 26)의 용액에 첨가하였다.
중간체 28
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-피리딘-2-일우레아
Figure pct00041
자석 교반자가 미리 장치된 50 ml RBF에서
3-메틸-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.500 g, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 DCM(5.0 mL)에 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물에, 트리포스젠(0.491 g, 0.0016 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 2-아미노 피리딘(0.236 g, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 생성물을 DCM(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 0.02% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.4 g(50% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3H) 6.84-6.93 (m, 4H) 6.99-7.07 (m, 3H) 7.31-7.48 (m, 3H) 7.77 (m, 1H) 8.29 (m, 1H) 9.47 (s, 1H) 10.50 (s, 1H); MS (ES+) m/z 320 [M+H]+
중간체 29
1-페닐-3-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)우레아
Figure pct00042
0℃에서 페닐 이소시아네이트를 DCM(1.80 mL) 중의 1-페닐-1H-인다졸-5-아민(상업적으로 입수 가능함, 0.187 g, 0.0008 mol) 및 TEA(0.240 mL, 0.0017 mol)의 용액에 첨가하였다.
생성된 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.150 g(92% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98 (m, 1H) 7.25-7.34 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 1H) 7.48 (m, 3H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.74-7.85 (m, 3H) 8.07 (d, 1H) 8.32 (d, 1H) 8.67 (s, 1H) 8.79 (s, 1H); MS (ES+) m/z 329 [M+H]+
중간체 30
1-(3-에톡시-4-페녹시페닐)-3-메틸우레아
Figure pct00043
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, 0℃에서 메틸아미노포르밀 클로라이드(0.090 g, 0.00095 mol)를 DCM(2.0 ml) 중의 3-에톡시-4-페녹시아닐린(0.20g, 0.00087 mol) 및 TEA(0.244 mL, 0.0017 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.093 g(37% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 3H) 2.62 (s, 3H) 3.94 (m, 2H) 6.76-7.02 (m, 4H) 7.03-7.15 (m, 2H) 7.23-7.32 (m, 2H) 7.36 (s, 1H) 8.46 (s, 1H); MS (ES+) m/z 287 [M+H]+
중간체 31
1-메틸-3-[4-페녹시-3-(테트라히드로퓨란-3-일옥시)페닐]우레아
Figure pct00044
0℃에서 메틸아미노포르밀 클로라이드(0.075 g, 0.0008 mol)를 DCM(2.0 mL) 중의 4-페녹시-3-(테트라히드로퓨란-3-일옥시)아닐린(중간체 26, 0.200 g, 0.0007 mol) 및 TEA(0.115 mL, 0.0011 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 90% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.120 g(66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (m, 1H) 2.05 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 3.48 (m, 1H) 3.56 (m, 1H) 3.64 (m, 1H) 3.79 (m, 1H) 4.87 (m, 1H) 6.80 (m, 2H) 6.90 (m, 2H) 6.92 -7.02 (m, 2H) 7.23-7.32 (m, 2H) 7.35 (s, 1H) 8.56 (s, 1H).
중간체 32
1-[3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00045
0℃에서 페닐 이소시아네이트(0.126 g, 0.0010 mol)를 DCM(2.50 mL) 중의 3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시아닐린(중간체 22, 0.240 g, 0.0008 mol) 및 TEA(0.135 mL, 0.0013 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 DCM 중의 5 % MeOH 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.125 g(58% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 33
3-[(2-브로모-5-니트로페녹시)메틸]옥세탄
Figure pct00046
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RB 플라스크 내에서, 0℃에서 DEAD(1.298 g, 0.0064 mol)를 THF(7.0 mL) 중의 2-브로모-5-니트로페놀(0.700 g, 0.0032 mol), 옥세탄-3-일메탄올(0.310 g, 0.0035 mol) 및 트리페닐 포스핀(1.685 g, 0.0062 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 핵산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 100-200 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 1.3 g(정량 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39-3.52 (m, 1H) 4.39-4.44 (m, 2 H) 4.45-4.52 (m, 2H) 4.67-4.75 (m, 2H) 7.72-7.80 (m, 1 H) 7.89-7.95 (m, 2 H).
중간체 34
3-[(5-니트로-2-페녹시페녹시)메틸]옥세탄
Figure pct00047
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, 0℃에서 NaH(0.030 g, 0.0012 mol)를 DMF(2.80 mL) 중의 페놀(0.119 g, 0.0012 mol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 3-[(2-브로모-5-니트로페녹시)메틸]옥세탄(중간체 33, 0.280 g, 0.0009 mol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.160 g(62% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.29 (m, 1H) 4.25 (m, 2H) 4.36 (m, 2H) 4.60 - 4.41 (m, 2H) 6.99-7.07 (m, 2H) 7.09-7.24 (m, 2H) 7.36-7.46 (m, 2H) 7.87-7.96 (m, 1H) 7.99 (d, 1H).
중간체 35
3-(옥세탄-3-일메톡시)-4-페녹시아닐린
Figure pct00048
25℃에서 10% Pd/C(0.042 g)를 메탄올(1.60 mL) 중의 3-[(5-니트로-2-페녹시페녹시)메틸]옥세탄(중간체 34, 0.160 g, 0.0005 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과시키고, 이것을 MeOH(3×10ml)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 0.100 g(66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14 (m, 1H) 3.98-4.11 (m, 4H) 4.35-4.46 (m, 2H) 5.06 (s, 2H) 6.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H) 6.71-6.81 (m, 3H) 6.93 (m, 1H) 7.19-7.28 (m, 2H); MS (ES+) m/z 272 [M+H]+
중간체 36
1-메틸-3-[3-(옥세탄-3-일메톡시)-4-페녹시페닐]우레아
Figure pct00049
0℃에서 메틸아미노포르밀 클로라이드(0.041 g, 0.00043 mol)를 DCM(1.0 mL) 중의 3-(옥세탄-3-일메톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 35, 0.041 g, 0.00037 mol) 및 TEA(0.103 ml, 0.0007 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 DCM 중의 0-5% MeOH(구배) 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.120 g의 표제 화합물을 정량 수율로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (d, 1H) 3.19 - 3.03 (m, 2H) 4.15 - 4.04 (m, 3H) 4.43 (m, 2H) 5.75 (m, 2H) 6.04 (s, 1H) 6.78 (m, 2H) 7.02 - 6.86 (m, 3H) 7.27 (m, 2H) 7.41 (s, 1H) 8.62 (s, 1H); MS (ES+) m/z 329 [M+H]+
중간체 37
1-{3-[(3-옥세탄일)메톡시]-4-페녹시페닐}-3-페닐우레아
Figure pct00050
0℃에서 교반 하에서 페닐 이소시아네이트(0.283 mL, 0.0025 mol)를 DCM(6.4 mL) 중의 3-(옥세탄-3-일메톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 35, 0.640 g, 0.0023 mol) 및 TEA(0.662 mL, 0.0047 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.840 g의 표제 화합물을 정량 수율로 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.17 (m, 1H) 4.11 (m, 4H) 4.44 (m, 2H) 6.78-6.85 (m, 2H) 6.87-7.08 (m, 4H) 7.29-7.39 (m, 4H) 7.41-7.50 (m, 3H) 8.68 (s, 1H) 8.75 (s, 1H); MS (ES+) m/z 391 [M+H]+
중간체 38
4-니트로-1-페녹시-2-(프로판-2-일옥시)벤젠
Figure pct00051
N2(g) 하에서 NaH(0.153 g, 0.0063 mol)를 DMF(8.30 mL) 중의 교반되는 페놀(0.119 g, 0.0012 mol)의 용액에 나누어 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 1시간 교반 후, 1-브로모-2-이소프로폭시-4-니트로벤젠(상업적으로 입수 가능함, 0.830 g, 0.0031 mol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.638 g(79% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (d, 6H) 4.79 (m, 1H) 6.98-7.13 (m, 2H) 7.12-7.25 (m, 1H) 7.28-7.38 (m, 1H) 7.37-7.47 (m, 2H) 7.81-7.94 (m, 2H).
중간체 39
4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)아닐린
Figure pct00052
0℃에서 35%HCl(0.6 mL)를 에탄올(6 mL) 중의 4-니트로-1-페녹시-2-(프로판-2-일옥시)벤젠(중간체 38, 0.638 g, 0.0024 mol) 및 SnCl2.2H2O(2.490 g, 0.0098 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 25℃에 도달하게 하고, 이어서 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고, 30% 수성 암모니아로 염기성화시켜 pH 7 내지 8을 유지시켰다. 침전물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 세척하였다. 여과액을 물(3 x 40 ml)으로 세척하고, 그 다음 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 0.510 g(76% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (m, 6H) 4.40 (m, 1H) 4.95 (s 2H) 6.00-6.19 (m, 1H) 6.35 (d, 1H) 6.69-6.81 (m, 1H) 6.82-6.99 (m, 1H) 6.99-7.19 (m, 2H) 7.19-7.28 (m, 2H); MS (ES+) m/z 244 [M+H]+
중간체 40
1-메틸-3-[4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)페닐]우레아
Figure pct00053
교반 하에서 0℃에서 메틸아미노포르밀 클로라이드(0.074 ml, 0.0008 mol)를 DCM(2 mL) 중의 4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)아닐린(중간체 39, 0.200 g, 0.0007 mol) 및 TEA(0.205 mL, 0.0014 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.103 g(41% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.32 (m, 6H) 4.35-4.55 (m, 1H) 2.61 (s, 3H) 6.75-7.02 (m, 4H) 7.02-7.15 (m, 2H) 7.27 (m, 2H) 7.37 (s, 1H) 8.53 (s, 1H); MS (ES+) m/z 301 [M+H]+
중간체 41
1-[4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00054
교반 하에서 0℃에서 페닐 이소시아네이트(0.143 mL, 0.0012 mol)를 DCM(3 mL) 중의 4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)아닐린(중간체 39, 0.300 g, 0.0010 mol) 및 TEA(0.307 mL, 0.0021 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.103 g(53% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.37 (m, 6H) 4.51 (m, 1H) 6.76-6.92 (m, 1H) 6.89-7.05 (m, 3H) 7.11 - 7.19 (m, 1H) 7.24-7.33 (m, 4H) 7.40-7.50 (m, 4H), 8.60-8.73 (brs, 2H); MS (ES+) m/z 363 [M+H]+
중간체 42
2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로-1-페녹시벤젠
Figure pct00055
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, NaH(0.109 g, 0.0045 mol)를 0℃로 냉각된 DMF(6.3 mL) 중의 페놀(0.224 g, 0.0022 mol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 1시간 후, 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠(상업적으로 입수 가능함, 0.630 g, 0.0022 mol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.450 g(68% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (s, 3H) 3.70-3.77 (m, 2H) 4.32-4.39 (m, 2H) 7.76 (m, 3H) 7.85-7.94 (m, 5H).
중간체 43
3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린
Figure pct00056
교반 하에서 0℃에서 35% HCl(aq)(0.30 mL) 및 물(0.1 mL)을 에탄올 중의 2-(2-메톡시에톡시)-4-니트로-1-페녹시벤젠(중간체 42, 0.450 g, 0.0015 mol) 및 SnCl2.2H2O(1.400 g, 0.0062 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 이어서 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고, 30% 수성 암모니아로 염기성화시켜 pH 7 내지 8을 유지시켰다. 침전물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 세척하였다. 여과액을 물(3 x 40 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 0.310 g(77% 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.13 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 2H) 3.86-3.97 (m, 2H) 5.04 (s, 2H) 6.16 (m, 1H) 6.36 (d, 1H) 6.70-6.81 (m, 3H) 6.83-6.98 (m, 1H) 7.20-7.29 (m, 2H); MS (ES+) m/z 260 [M+H]+
중간체 44
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-메틸우레아
Figure pct00057
0℃에서 메틸아미노포르밀 클로라이드(0.056 g, 0.0006 mol)를 DCM(1.30 mL) 중의 3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.180 g, 0.0005 mol) 및 TEA(0.130 mL, 0.0010 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 생성물을 실리카겔 (60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.063 g(28% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62-2.66 (m, 3H) 3.15 (s, 3H) 3.44-3.50 (m, 2H) 3.95-4.05 (m, 2H) 6.01 (m, 1H) 6.77-6.84 (m, 2H) 6.86-6.94 (m, 2H) 6.95-7.01 (m, 1H) 7.23-7.31 (m, 2H) 7.36 (s, 1H) 8.52 (s, 1H); MS (ES+) m/z 317 [M+H]+
중간체 45
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00058
교반 하에서 0℃에서 페닐 이소시아네이트(0.090 g, 0.0007 mol)를 DCM(2.0 mL) 중의 3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.180 g, 0.0006 mol) 및 TEA(0.140 mL, 0.0010 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.135 g(51% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.13 (s, 3H) 3.43-3.52 (m, 2H) 4.00-4.09 (m, 2H) 6.79-6.87 (m, 2H) 6.90-7.03 (m, 4H) 7.20-7.35 (m, 4H) 7.39-7.50 (m, 3H) 8.67 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); MS (ES+) m/z 379 [M+H]+
중간체 46
2-(벤질옥시)-4-니트로-1-페녹시벤젠
Figure pct00059
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, NaH(0.046 g, 1.95 mmol)를 0℃로 냉각된 DMF(6.0 mL) 중의 페놀(0.183 g, 1.95 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 1시간 후, 벤질 2-브로모-5-니트로페닐 에테르(상업적으로 입수 가능함, 0.600 g, 1.95 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.386 g(82% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.29 (s, 2H) 7.03-7.14 (m, 3H) 7.22 (m, 1H) 7.27-7.40 (m, 5H) 7.39-7.48 (m, 2H) 7.90 (m, 1H) 8.05 (m, 1H); MS (ES+) m/z 322 [M+H]+
중간체 47
3-(벤질옥시)-4-페녹시아닐린
Figure pct00060
교반 하에서 0℃에서 35% HCl(aq)(0.35 ml)를 에탄올 중의 2-(벤질옥시)-4-니트로-1-페녹시벤젠(중간체 46, 0.386 g, 1.2012 mmol) 및 SnCl2.2H2O(0.854 g, 3.788 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고, 30% 수성 암모니아로 염기성화시켜 pH 7 내지 8을 유지시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ml)로 세척하였다. 여과액을 물(3 x 40 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 0.330 g의 표제 화합물을 정량 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.06 (s, 2H) 5.15 (s, 2H) 6.18 (m, 1H) 6.43 (m, 1H) 6.56-6.70 (m, 1H) 6.72-6.88 (m, 2H) 6.85-7.00 (m, 1H) 7.08-7.21 (m, 2H) 7.21-7.31 (m, 3H) 7.31-7.51 (m, 2H); MS (ES+) m/z 292 [M+H]+
중간체 48
1-[3-(벤질옥시)-4-페녹시페닐]-3-메틸우레아
Figure pct00061
교반 하에서 0℃에서 메틸아미노포르밀 클로라이드(0.036 g, 0.386 mmol)를 DCM(2.0 mL) 중의 3-(벤질옥시)-4-페녹시아닐린(중간체 47, 0.125 g, 0.429 mmol) 및 TEA(0.060 mL, 0.429 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 켄칭하고, DCM(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.100 g(67% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.97 (s, 3H) 5.05 (s, 2H) 6.17 (m, 1H) 6.42 (m, 1H) 6.73-6.84 (m, 3H) 6.91-7.00 (m, 1H) 7.08-7.17 (m, 2H) 7.19-7.32 (m, 5H) 7.62 (s, 1H) 8.56 (s, 1H); MS (ES+) m/z 349 [M+H]+
중간체 49
1-메틸-3-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)우레아
Figure pct00062
0℃에서 메틸아미노포르밀 클로라이드(0.100 g, 0.0010 mol)를 DCM(1.80 mL) 중의 1-페닐-1H-인다졸-5-아민(상업적으로 입수 가능함, 0.187 g, 0.0008 mol) 및 TEA(0.240 ml, 0.0017 mol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.085 g(35% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (s, 3H) 6.00 (m, 1H) 7.32-7.41 (m, 2H) 7.53-7.61 (m, 2H) 7.73-7.78 (m, 3H) 8.00 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.61 (s, 1H).
중간체 50
1-(3-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-메틸우레아
Figure pct00063
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 10 ml 밀봉 튜브 플라스크 내에서, 0℃에서 메틸아미노포르밀 클로라이드(0.048 ml, 0.0052 mol)를 DCM(1.0 mL) 중의 3-메톡시-5-메틸-4-페녹시아닐린(중간체 19, 0.100 g, 0.00043 mol) 및 TEA(0.122 mL, 0.00087 mol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 정제시켜 0.080 g(66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (s, 3H) 3.18 (s, 3H) 3.63 (s, 3H) 6.05 (s, 1H) 6.68-6.75 (m, 1H) 6.82 (m, 2H) 6.94 (m, 2H) 7.18-7.30 (m, 2H) 8.57 (s, 1H); MS (ES+) m/z 287 [M+H]+
중간체 51
2-메톡시-3-메틸-1-니트로-4-페녹시벤젠
Figure pct00064
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, NaH(0.273 g, 0.0113 mol)를 0℃로 냉각된 DMF(14.0 mL) 중의 페놀(0.588 g, 0.0062 mol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 1시간 후, 1-브로모-3-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠(상업적으로 입수 가능함, 1.40 g, 0.0056 mol)을 나누어 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.815 g(55% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 7.20 - 7.07 (m, 2H) 7.34 - 7.21 (m, 1H) 7.52 - 7.42 (m, 2H) 7.81 (m, 1H) 7.93 (d, 1H).
중간체 52
2-메톡시-3-메틸-4-페녹시아닐린
Figure pct00065
교반 하에서 0℃에서 35% HCl(aq)(0.80 mL)을 에탄올 (10.0 mL) 중의 2-메톡시-3-메틸-1-니트로-4-페녹시벤젠(중간체 51, 0.815 g, 0.0031 mol) 및 SnCl2.2H2O (2.83 g, 0.0120 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고, 30% 수성 암모니아로 염기성화시켜 pH 7 내지 8을 유지시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척하였다. 여과액을 물(3 x 40 ml)로 세척하고, 그 다음 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 0.715 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 230 [M+H]+
중간체 53
1-(2-메톡시-3-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00066
교반 하에서 0℃에서 페닐 이소시아네이트(0.446 g, 0.0037 mol)를 DCM(7.10 mL) 중의 2-메톡시-3-메틸-4-페녹시아닐린(중간체 52, 0.715 g, 0.0031 mol) 및 TEA(0.875 mL, 0.0062 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 0.394 g(36% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 6.73 (d, 1H) 6.86 (m, 2H) 6.97 (m, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.25-7.38 (m, 4H) 7.47 (m, 2H) 8.04 (d, 1H) 8.33 (s, 1H) 9.30 (s, 1H); MS (ES+) m/z 349 [M+H]+
중간체 54
1-[3-메틸-4-(페닐설파닐)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00067
교반 하에서 0℃에서 페닐 이소시아네이트(1.05 g, 0.0088 mol)를 DCM(17.4 mL) 중의 3-메틸-4-(페닐설파닐)아닐린(상업적으로 입수 가능함, 1.74 g, 0.0080 mol) 및 TEA(2.27 mL, 0.0161 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 1.10 g(40% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3H) 6.93-7.08 (m, 3H) 7.12-7.21 (m, 1H) 7.26-7.36 (m, 4H) 7.38 (m, 2H) 7.41-7.53 (m, 3H) 8.74 (s, 1H) 8.83 (s, 1H); MS (ES+) m/z 335 [M+H]+
중간체 55
3-메틸-5-니트로-1-페닐-1H-인돌
Figure pct00068
1,4-디옥산(5.0 mL) 중의 3-메틸-5-니트로-1H-인돌(상업적으로 입수 가능함, 0.500 g, 0.0028 mol)의 용액에 무수 탄산세슘(2.770 g, 0.0085 mol), 그 다음 아이오도벤젠(0.753 g, 0.0036 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 아르곤 기체로 10분 탈기시킨 후, X-phos(0.270 g, 0.00056 mol) 및 Pd(OAc)2(0.063 g, 0.00028 mol)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(30 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.430 g(56% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H) 7.40-7.50 (m, 2H) 7.58-7.80 (4 H) 8.02-8.11 (m, 2H) 8.60 (d, 1H); MS (ES+) m/z 253 [M+H]+
중간체 56
3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-아민
Figure pct00069
에탄올(4.30 mL) 중의 3-메틸-5-니트로-1-페닐-1H-인돌(중간체 55, 0.430 g, 0.0017 mol)의 용액에 SnCl2.2H2O(1.538 g, 0.0068 mol)를 첨가하고, 그 다음 35% HCl(0.430 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ml)로 희석시키고, 30% 암모니아 수성 용액으로 염기성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 물(3 x 20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 염기성 알루미나 옥시드 상에서 정제시켜 0.200 g(55% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 223 [M+H]+
중간체 57
1-(3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-일)-3-페닐우레아
Figure pct00070
DCM(3.00 mL) 중의 3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-아민(중간체 56, 0.200 g, 0.0009 mol)의 용액에, 0℃에서 질소 분위기 하에서 중탄산나트륨(0.23 g, 0.0027 mol)을 첨가하고, 그 다음 트리포스젠(0.176 g, 0.00059 mol)을 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 아닐린(0.092 g, 0.00099 mol) 및 중탄산나트륨(0.23 g, 0.0027 mol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 디클로로메탄(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 0.310 g(정량 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3H) 6.91-7.01 (m, 1H) 7.11-7.16 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 4H) 7.53-7.58 (m, 3H) 7.68-7.81 (m, 2H) 8.61 (s, 1H) 8.69 (s, 1H); MS (ES+) m/z 342 [M+H]+
중간체 58
1-벤질-3-메틸-5-니트로-1H-인돌
Figure pct00071
DMF(10.0 mL) 중의 3-메틸-5-니트로-1H-인돌(상업적으로 입수 가능함, 1.00 g, 0.0056 mol)의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드(0.764 g, 0.0068 mol)를 첨가하였다.
0℃에서 20분 교반한 후, 벤질브로마이드(0.970 g, 0.0056 mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 서서히 25℃에 도달하게 하고, 18시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상의 플래시 크로마토그래프를 사용하여 정제시켜 0.935 g(62% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.33 (s, 3H). 5.46 (s, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H). MS (ES+) m/z 267 [M+H]+
중간체 59
1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-아민
Figure pct00072
0℃에서 에탄올(9.30 mL) 중의 1-벤질-3-메틸-5-니트로-1H-인돌(중간체 58, 0.0081 mol)의 용액에 SnCl2.2H2O(3.151 g, 0.0326 mol)를 첨가하고, 그 다음 35% HCl(0.930 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시키고, 30% 암모니아 수성 용액으로 염기성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 물(3 x 40 ml)로 세척하고, 그 다음 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 염기성 알루미나 옥시드를 사용하여 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.630g(71% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.11 (s, 3H) 4.45 (s, 2H) 5.71 (s, 2H) 6.44 (d, 1H) 6.59 (s, 1H) 7.07 - 6.99 (m, 2H) 7.10-7.13 (m, 2H) 7.18-7.28 (m, 3H); MS (ES+) m/z 237 [M+H]+
중간체 60
1-(1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-일)-3-페닐우레아
Figure pct00073
0℃에서 질소 분위기 하에서 DCM(3.00 mL) 중의 1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-아민(중간체 59, 0.300 g, 0.0012 mol)의 용액에 TEA(0.356 mL, 0.0025 mol)를 첨가하고, 그 다음 페닐 이소시아네이트(0.166 g, 0.0013 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 유지시켰다. 수득된 고체를 n-펜탄(10 mL) 중에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, n-펜탄(5 mL)으로 세척하여 0.425 g(94 % 수율)의 고체 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3H) 5.31 (s, 2H) 6.91-6.99 (m, 1H) 7.02 (dd, 1H) 7.16-7.19 (m, 2H) 7.20-7.32 (m, 7H) 7.45 (app d, 2H) 7.67 (d, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.56 (s, 1H); MS (ES+) m/z 356 [M+H]+
중간체 61
1-메틸-3-(3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-일)우레아
Figure pct00074
0℃에서 질소 분위기 하에서 DCM(1.50 ml) 중의 3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-아민(중간체 56, 0.150 g, 0.00067 mol)의 용액에 중탄산나트륨(0.172 g, 0.0020 mol)을 첨가하고, 그 다음 트리포스젠(0.132 g, 0.00044 mol)을 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, EtOH 중의 33% 메틸아민 용액(0.069 mL, 0.00074 mol) 및 중탄산나트륨(0.172 g, 0.0020 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 ml)로 켄칭하고, 디클로로메탄(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 0.070 g(37% 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) m/z 280 [M+H]+
중간체 62
1-(1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-일)-3-메틸우레아
Figure pct00075
N2(g) 하에서 0℃까지 냉각된 DCM(4.80 mL) 중의 1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-아민(중간체 59, 0.480 g, 0.0020 mol)의 용액에, TEA(0.410 mL, 0.0040 mol)를 교반 하에서 첨가하고, 그 다음 N-메틸포르밀 클로라이드(0.187 g, 0.0020 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다.
고체 침점물을 여과하고, n-펜탄(10 ml)으로 세척하여 0.230 g(38%)의 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) m/z 294 [M+H]+
중간체 63
1-(3-클로로-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00076
DCM(12 ml) 중의 3-클로로-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 1.2 g, 0.0054 mol) 및 TEA (1.53 ml, 0.0109 mol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 페닐 이소시아네이트(0.781 g, 0.0065 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 빙수(30 ml)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(100-200 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 1.19 g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.86 - 6.97 (m, 2H) 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.04 - 7.16 (m, 2H) 7.24 - 7.41 (m, 5H) 7.42 - 7.50 (m, 2H) 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.90 (s, 1H); MS (ES+) m/z 339 [M+H]+
중간체 64
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(5-메틸티오펜-2-일)우레아
Figure pct00077
DCM(7.5 mL) 중의 5-메틸-2-티오펜아민(0.670 g, 0.0045 mol), NaHCO3(0.984 g, 0.0112 mol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에, 트리포스젠(0.722 g, 0.0024 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-메틸-4-페녹시아닐린(0.750 g, 0.0037 mol) 및 NaHCO3(0.984 g, 0.0112 mol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(30 ml)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 1.07 g(84% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (s, 3H), 2.33 (S, 3H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5, 1.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); MS (ES+) m/z 339 [M+H]+
중간체 65
1-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00078
DCM(3.75 ml) 중의 3-메틸-4-페녹시아닐린(0.375 g, 0.0018 mol), NaHCO3(0.474 g, 0.0056 mol)의 혼합물을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.368 g, 0.0012 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4-플루오로-아닐린(0.209 g, 0.0018 mol) 및 NaHCO3(0.474 g, 0.0056 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(20 ml)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.110 g(17% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (s, 3H), 6.81-6.93 (m, 3H), 6.99-7.13 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 4H), 7.39-7.52 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H); MS (ES+) m/z 337 [M+H]+
중간체 66
1-(벤조퓨란-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00079
벤조퓨란-5-아민(10 mg, 0.08 mmol) 및 트리포스젠(7.5 mg, 0.02 mmol)을 2 ml DCM 중에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(21 μl, 0.15 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM(0.25 ml) 중의 3-메틸-4-페녹시-아닐린(16.5 mg, 0.08 mmol) 및 트리메틸아민(21 μl, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에 도달하게 하고, 반응을 밤새 교반하였다. 반응을 0.5 ml의 H2O로 켄칭시켰다. NH4Cl(aq.sat) 및 DCM을 첨가하고, 수상을 DCM(x3)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기상에 존재하는 고체를 여과하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 0.026 g(96% 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+
중간체 67
1-(1H-인돌-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00080
1H-인돌-5-아민(50 mg, 0.38 mmol) 및 트리포스젠(37 mg, 0.12 mmol)을 5 ml DCM 중에 분산시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(105 μl, 0.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 0.5 ml DCM 중의 3-메틸-4-페녹시-아닐린(83 mg, 0.42 mmol) 및 트리메틸아민(105 μl, 0.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 0.5 ml의 H2O로 켄칭시켰다. NH4Cl(aq.sat) 및 DCM을 첨가하고, 수상을 DCM(x3)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 밤새 35℃에서 건조시켰다. 생성물을 DCM/MeOH 용매 혼합물에 용해시키고, 실리카 상에서 농축시켰다. DCM 중의 MeOH(0-4.5%)의 구배로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(Isolera, Biotage 실리카 컬럼 25 g)에 의해서 정제시켜 69 mg(51% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 358 (M+H)+
중간체 68
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00081
1,3-벤조디옥솔-5-아민(83 mg, 0.61 mmol) 및 트리포스젠(54 mg, 0.18 mmol)을 10 ml DCM 중에 분산시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.15 ml, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1 ml DCM 중의 3-메틸-4-페녹시-아닐린(110 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 ml, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭시켰다. NH4Cl(aq. sat.) 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 감압 하에서 농축시키고, 추가로 진공 하에서 40℃에서 3시간 동안 건조시켜 215 mg의 조 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 363 (M+H)+
중간체 69
1-(1H-인돌-4-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00082
1H-인돌-4-아민(50 mg, 0.38 mmol) 및 트리포스젠(37 mg, 0.12 mmol)을 5 ml DCM 중에 분산시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(105 μl, 0.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0.5 ml DCM 중의 3-메틸-4-페녹시-아닐린(83 mg, 0.42 mmol) 및 트리메틸아민(105 μl, 0.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭시켰다. NH4Cl(aq. sat.) 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 감압 하에서 농축시켰다. 고체를 펜탄으로 세척하고, 진공 하에서 35℃에서 건조시켜 118 mg의 조 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 358 (M+H)+
중간체 70
1-(3-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00083
3-메톡시아닐린(90 μl, 0.80 mmol) 및 트리포스젠(79 mg, 0.26 mmol)을 10 ml DCM 중에 분산시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(223 μl, 1.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 총 1.5시간 동안 교반한 후, 1 ml DCM 중의 3-메틸-4-페녹시-아닐린(176 mg, 0.88 mmol) 및 트리에틸아민(223 μl, 1.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에 도달하게 하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 유지시켰다. 반응을 H2O로 켄칭시켰다. NH4Cl(aq.sat.) 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리시키고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 후 용액을 반으로 나누고, 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 30℃에서 밤새 건조시키고, DCM 중의 MeOH의 구배(0-5%)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(Grace 40 g 컬럼, Biotage Isolera)로 추가로 정제시켜 115 mg (36% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 349 (M+H)+
중간체 71
1-(2-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00084
2-메톡시아닐린(99 μl, 0.88 mmol) 및 트리포스젠(87 mg, 0.29 mmol)을 10 ml DCM 중에 분산시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(243 μl, 1.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 총 1.5시간 동안 교반한 후, 1 ml DCM 중의 3-메틸-4-페녹시-아닐린(192 mg, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민(243 μl, 1.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에 도달하게 하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭시켰다. NH4Cl(aq.sat.) 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리시키고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 후 용액을 동일하게 2개의 바이알에 나누고, 감압 하에서 농축시켰다. 취한 물질 절반을 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 30℃에서 밤새 건조시키고, DCM 중의 MeOH의 구배(0-5%)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(Grace 40 g 컬럼, Biotage Isolera)로 추가로 정제시켜 119 mg (35% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 349 (M+H)+
중간체 72
1-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레아
Figure pct00085
3-메톡시아닐린(108 mg, 0.88 mmol) 및 트리포스젠(87 mg, 0.29 mmol)을 10 ml DCM 중에 분산시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(243 μl, 1.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 3-메톡시-4-페녹시-아닐린(207 mg, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민(243 μl, 1.75 mmol)을 DCM(1 ml) 중에 용해시키고, 혼합물에 참가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시켰다. NH4Cl(aq.sat.) 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리시키고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 생성물을 DCM 중의 MeOH(0에서 5%)의 구배로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 80 g 실리카 컬럼)로 정제시켜 225 mg(70% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 365 (M+H)+
중간체 73
1-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아
Figure pct00086
4-메톡시아닐린(108 mg, 0.88 mmol) 및 트리포스젠(87 mg, 0.29 mmol)을 10 ml DCM 중에 분산시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(243 μl, 1.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 3-메톡시-4-페녹시-아닐린(207 mg, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민(243 μl, 1.75 mmol)을 DCM(1 ml) 중에 용해시키고, 혼합물에 참가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시켰다. NH4Cl(aq.sat.) 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 DCM/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에서 농축시켰다. 생성물/실리카 혼합물을 실리카 컬럼에 적용하고, 생성물을 DCM 중의 MeOH(0에서 5%)의 구배로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 80 g 실리카 컬럼)로 정제시켜 288 mg(90% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 365 (M+H)+
중간체 74
1-(4-벤질-3-메틸페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00087
DCM(7.0 ml) 중의 4-벤질-3-메틸아닐린(0.70 g, 0.0035 mol) 및 TEA(0.99 ml)를 0℃에서 교반하였다. 혼합물에, 페닐 이소시아네이트(0.63 g, 0.0053 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 빙수(20 ml)의 혼합물로 켄칭시켰다. 생성물을 DCM(3 x 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(100-200 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.6 g(53% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 317 (M+H)+
중간체 75
1-(3-클로로페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00088
DCM(5.0 ml) 중의 3-메틸-4-페녹시-아닐린(0.50 g, 0.0025 mol) NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.29 g, 0.0010 mol)을 혼합물에 첨가하고, 그것을 4시간 동안 교반하였다. 3-클로로 아닐린 및 NaHCO3((0.63 g, 0.0075 mol))를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 반응 혼합물을 물(30 ml)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.470 g(53% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 20.6, 8.3 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 353 (M+H)+
중간체 76
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure pct00089
3-메틸-4-페녹시-아닐린(0.5 g, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 DCM(5.0 ml)에 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 트리포스젠(0.29 g, 0.0010 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 3-(트리플루오로메톡시)-아닐린(0.44 g, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(25 ml)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.450 g(44% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 16.7, 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 403 (M+H)+
중간체 77
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(4-메틸페닐)우레아
Figure pct00090
3-메틸-4-페녹시-아닐린(0.50 g, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 DCM(5.0 ml)에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.49 g, 0.0016 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. p-톨루이딘(0.26 g, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 반응 혼합물을 물(20 ml)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제시켜 0.240(28% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 - 8.47 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 6H), 7.12 - 6.99 (m, 4H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 333 (M+H)+
중간체 78
1-메틸-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00091
3-메틸-4-페녹시-아닐린(0.5 g, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 DCM(5.0 ml)에 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 트리포스젠(0.49 g, 0.0016 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 메틸 아민(에탄올 중의 33%, 0.25 ml, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.63 g, 0.0075 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 켄칭하고, DCM(3 x 35 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(100-200 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.350 g(54% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 5.99 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 257 (M+H)+
중간체 79
1-(2,5-디메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00092
DCM(14.0 ml) 및 TEA(1.84 ml, 0.0131 mol) 중의 2,5-디메틸-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 1.40 g, 0.0065 mol)의 용액을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 페닐 이소시아네이트(0.93 g, 0.0078 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 수득된 고체 침점물을 여과하고, n-펜탄(20 ml)으로 세척하여 1.3 g(59% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 333 (M+H)+
중간체 80
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(4-메틸페닐)우레아
Figure pct00093
DCM(3.0 ml) 중의 3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.30 g, 0.0011 mol) 및 NaHCO3(0.29 g, 0.0035 mol)의 용액을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.22 g, 0.0007 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4-메틸아닐린(0.16 g, 0.0015 mol) 및 NaHCO3(0.29 g, 0.0035 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 반응 혼합물을 물(30 ml)로 켄칭하고, DCM(3 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.210 g(46% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.97 (m, 3H), 6.82-6.89 (m, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 393 (M+H)+
중간체 81
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(3-메틸페닐)우레아
Figure pct00094
DCM(5.0 ml) 중의 3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.50 g, 0.0019 mol) 및 NaHCO3(0.48 g, 0.0057 mol)의 용액을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.37 g, 0.0012 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 3-메틸아닐린(0.20 g, 0.0019 mol) 및 NaHCO3(0.48 g, 0.0057 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 물(40 ml)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.30 g(39%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 6.89 - 6.77 (m, 3H), 4.06 (t, J =4.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 393 (M+H)+
중간체 82
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(3-클로로페닐)우레아
Figure pct00095
DCM(3.0 ml) 중의 3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.30 g, 0.0011 mol) 및 NaHCO3(0.29 g, 0.0034 mol)의 용액을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.22 g, 0.0007 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 3-클로로아닐린(0.11 g, 0.0008 mol) 및 NaHCO3(0.29 g, 0.0034 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 물(100 ml)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.120 g(25% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.06 - 6.92 (m, 4H), 6.81 - 6.90 (m, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+
중간체 83
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(4-클로로페닐)우레아
Figure pct00096
교반하면서 DCM(3.0 ml) 중의 3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.30 g, 0.0011 mol) 및 NaHCO3(0.29 g, 0.0034 mol)를 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.22 g, 0.0007 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4-클로로아닐린(0.19 g, 0.0015 mol) 및 NaHCO3(0.29 g, 0.0034 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 반응 혼합물을 물(30 ml)로 켄칭하고, DCM(3 x 45 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 22% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.230 g(48% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 6.80 - 6.90 (m, 2H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+
중간체 84
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(4-메톡시페닐)우레아
Figure pct00097
3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.50 g, 0.0019 mol) 및 NaHCO3(0.48 g, 0.0057 mol)를 DCM(5.0 ml)에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.37 g, 0.0012 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4-메톡시아닐린(0.30 g, 0.0025 mol) 및 NaHCO3(0.48 g, 0.0057 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(30ml)로 켄칭하고, DCM(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.250 g(31% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 7.05 - 6.81 (m, 8H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H). MS(ESI+) m/z 409 (M+H)+
중간체 85
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(3-메톡시페닐)우레아
Figure pct00098
DCM(5.0 ml) 중의 3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.50 g, 0.0019 mol) 및 NaHCO3(0.48 g, 0.0057 mol)를 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리포스젠(0.37 g, 0.0012 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 3-메톡시아닐린(0.23 g, 0.0019 mol) 및 NaHCO3(0.48 g, 0.0057 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(100 ml)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.35 g(44% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 4H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 409 (M+H)+
중간체 86
1-[3-메틸-4-(2-메틸페녹시)페닐]-3-페닐우레아
Figure pct00099
교반 하에서 3-메틸-4-(2-메틸페녹시)아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.25 g, 0.0011 mol)을 DCM(2.5 ml)에 용해시켰다. TEA(0.32 ml, 0.0023 mol)를 0℃에서 첨가하고, 그 다음 페닐 이소시아네이트(0.15 g, 0.0012 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 수득된 고체 침점물을 여과하고, n-펜탄(15 ml)으로 세척하여 0.25 g(64%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 - 8.57 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.13 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 333 (M+H)+
중간체 87
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(1,3-티아졸-4-일)우레아
Figure pct00100
톨루엔(5.0 ml) 중의 1,3-티아졸-4-카르복실산(0.50 g, 0.0038 mol)의 용액을 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, TEA(1.63 ml, 0.0116 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물에 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA, 1.17 g, 0.0042 mol)를 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 중의 3-메틸-4-페녹시-아닐린(0.50 g, 0.0025 mol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(40 ml)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.400 g(49% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H). MS(ESI+) m/z 326 (M+H)+
중간체 88
1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-메틸우레아
Figure pct00101
0℃에서 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 마이크로파 바이알 내에서, 트리에틸아민(0.383 g, 0.0027 mol)을 DCM(3.0 ml) 중의 4-(4-클로로페녹시)아닐린(0.300 g, 0.0045 mol) 및 N-메틸 포르밀 클로라이드(0.125 g, 0.0045 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.130 g(34% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 89
1-(3-클로로-4-페녹시페닐)-3-메틸우레아
Figure pct00102
DCM(3.4 ml)에 용해된 3-클로로-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.340 g, 0.0015 mol)을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.435 ml, 0.0030 mol), 그 다음 N-메틸 포르밀 클로라이드(0.144 g, 0.0015 mol)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 혼합물을 물(20 ml)로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc(3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.150 g(35% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 277 (M+H)+
중간체 90
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(5-메틸티오펜-2-일)우레아
Figure pct00103
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알 내에, 5-메틸티오펜-2-카르복실산(0.30 g, 0.0021 mol) 및 톨루엔(10 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(0.59 ml, 0.0042 mol)을 적가하였다. 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA, 0.63 g, 0.0023 mol)를 생성된 혼합물에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시아닐린(중간체 43, 0.32 g, 0.0012 mol)을 톨루엔(8 ml) 중에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(40 ml)로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.32 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.6, 2H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS(ESI+) m/z 399 (M+H)+
중간체 91
1,3-비스(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00104
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에 3-메틸-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.3 g, 0.0015 mol), NaHCO3(0.75 g, 0.009 mol) 및 DCM(6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리포스젠(0.589 g, 0.0019 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 3-메틸-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.3 g, 0.0015 mol) 및 NaHCO3(0.75 g, 0.009 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(30 ml)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.30 g(46 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 6H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 6H), 2.12 (s, 6H). MS (ES+) m/z 425 [M+H]+
중간체 92
페닐 (3-메틸-4-페녹시페닐)카르바메이트
Figure pct00105
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에 DCM(10 ml) 중의 3-메틸-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 1.00 g, 0.005 mol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.41 ml, 0.010 mol)을 첨가하고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(0.67 ml, 0.0055 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 DCM(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 1.0 g(62% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 320 [M+H]+
중간체 93
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)우레아
Figure pct00106
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에 DMF(7 ml) 중의 페닐 (3-메틸-4-페녹시페닐)카르바메이트(중간체 92, 1.0 g, 0.0031 mol)를 첨가하고, 혼합물 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.88 ml, 0.0063 mol)을 적가하고, 그 다음 DMF(3 ml) 중의 1-페닐-1H-피라졸-4-일아민(0.335 g, 0.0031 mol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, n-헥산을 첨가하였다. 고체 생성물을 침전시키고, 부히너 깔때기로 여과시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.23 g(19% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 385 [M+H]+
중간체 94
1-(3-브로모-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00107
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에 3-브로모-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 1.00 g, 0.0038 mol) 및 DCM(10 ml)을 첨가하였다. 트리에틸아민(1.06 ml, 0.0076 mol)을 0℃에서 첨가하고, 그 다음 페닐 이소시아네이트(0.45 g, 0.0038 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 수득된 고체 침점물을 여과하고, n-펜탄(15 ml)으로 세척하여 0.90 (62 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (app d, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (app d, 2H). MS(ESI+) m/z 383 (M+H)+
중간체 95
1-(2-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아
Figure pct00108
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에 DCM(3.5 ml) 중의 2-메틸-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.35 g, 0.0017 mol) 및 트리에틸아민(0.49 ml, 0.0035 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 페닐 이소시아네이트(0.20 g, 0.0017 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, n-펜탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 0.370 g(66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 319 (M+H)+
중간체 96
페닐 (2-메틸-4-페녹시페닐)카르바메이트
Figure pct00109
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에 DCM(9.0 ml) 중의 2-메틸-4-페녹시아닐린(상업적으로 입수 가능함, 0.90 g, 0.0045 mol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.90 ml, 0.0135 mol)을 첨가하고, 그 다음 페닐 클로로포르메이트(1.65 ml, 0.0135 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 DCM(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 2.0 g의 조 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 320(M+H)+
중간체 97
1-(2-메틸-4-페녹시페닐)-3-(4-메틸페닐)우레아
Figure pct00110
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에서 DMF(7 ml) 중에 페닐 (2-메틸-4-페녹시페닐)카르바메이트(중간체 96, 1.00 g, 0.0031 mol)를 취하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.88 ml, 0.0063 mol)을 적가하고, 그 다음 4-메틸-아닐린(0.335 g, 0.0031 mol)을 DMF(8 ml) 중에서 적가하였다. 반응 혼합물 실온에 도달하게 하고, 이어서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, n-헥산을 첨가하였다. 고체 생성물을 침전시키고, 부히너 깔때기로 여과시켜 0.50 g의 조 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 320 (M+H)+
중간체 98
1-(1-벤조퓨란-4-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00111
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에 DMF(3 ml) 중의 페닐 (3-메틸-4-페녹시페닐)카르바메이트(중간체 92, 0.50 g, 0.00156 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.44 ml, 0.00313 mol)을 적가하고, 그 다음 DMF(2 ml) 중에 4-아미노-벤조퓨란(0.208 g, 0.00156 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, n-헥산을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과로 수집하여 0.25 g의 조 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 359 (M+H)+
중간체 99
1-(1-벤조퓨란-7-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아
Figure pct00112
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에서 DMF(7 ml) 중에 페닐 (3-메틸-4-페녹시페닐)카르바메이트(중간체 92, 1.0 g, 0.00313 mol)를 취하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.88 ml, 0.0063 mol)을 첨가하고, 그 다음 DMF(3 ml) 중에 7-아미노-벤조퓨란(0.417, 0.00313 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, n-헥산을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 수득된 고체를 여과로 수집하여 0.60 g의 조 표제 화합물을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 359 (M+H)+
중간체 100
2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00113
DMF(30 ml) 중의 2-플루오로-5-니트로페닐)아세트산(상업적으로 입수 가능함, 3.0 g, 15 mmol), 디메틸 아민(THF 중의 10%, 10.1 g, 22.6 mmol) 및 HATU(11.45 g, 30.1 mmol)를 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 30분 후, N,N-디이소프로필에틸아민(5.20 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 중의 2% 메탄올을 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 3.6 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.20 (m, 2H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.87 (s, 3H); MS (ES+) m/z 227 [M+H]+
중간체 101
N,N-디메틸-2-(5-니트로-2-페녹시페닐)아세트아미드
Figure pct00114
페놀(1.79 g, 19.0 mmol) 및 NMP(20 ml)를 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에 첨가하고, K2CO3(6.60 g, 47.7 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, NMP(16 ml) 중의 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-N,N-디메틸아세트아미드(중간체 90, 3.6 g, 15.9 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 3.6 g(75% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); MS (ES+) m/z 301 [M+H]+
중간체 102
2-(5-아미노-2-페녹시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00115
메탄올(70 ml) 중의 N,N-디메틸-2-(5-니트로-2-페녹시페닐)아세트아미드(중간체 101, 3.50 g, 11.6 mmol)를 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에 첨가하였다. 10 % Pd/C(50% 습식, 0.35 g)을 N2 분위기 하에서 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 H2(gas) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 3.2 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.46 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); MS (ES+) m/z 271 [M+H]+
중간체 103
1-(디메틸아미노)-2-[2-페녹시-5-(3-페닐우레이도)페닐]-1-에탄온
Figure pct00116
DCM(10 ml) 중의 2-(5-아미노-2-페녹시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드(중간체 102, 1.00 g, 3.6 mmol) 및 트리에틸아민(0.50 ml, 3.6 mmol)를 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 페닐 이소시아네이트(0.44 g, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 0.80 g(55% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 6H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 388 [M+H]+
중간체 104
2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00117
아세토니트릴(30 ml) 중의 2-플루오로-5-니트로페놀(상업적으로 입수 가능함, 5.00 g, 31.8 mmol)을 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에 첨가하였다. K2CO3(13.19 g, 95.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 후, 아세토니트릴(20 ml) 중의 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(3.87 g, 31.8 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과시키고, 층을 아세토니트릴로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 6.10 g(79% 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) m/z 243 [M+H]+
중간체 105
N,N-디메틸-2-(5-니트로-2-페녹시페녹시)아세트아미드
Figure pct00118
NMP(41 ml) 및 K2CO3(13.91 g, 100 mmol) 중의 페놀(2.84 g, 30.2 mmol)을 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, NMP(20 ml) 중의 2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드(중간체 104, 6.10 g, 25.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 7.20 g(90% 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) m/z 317 [M+H]+
중간체 106
2-(5-아미노-2-페녹시페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00119
메탄올(72 ml) 중의 N,N-디메틸-2-(5-니트로-2-페녹시페녹시)아세트아미드(중간체 105, 7.20 g, 22.7 mmol)를 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에 첨가하였다. 10 % Pd/C(50% 습식, 0.72 g)을 N2 분위기 하에서 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 H2(gas) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과시키고, 층을 메탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 3.0 g(46% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 287 [M+H]+
중간체 107
1-(디메틸아미노)-2-[2-페녹시-5-(3-페닐우레이도)페녹시]-1-에탄온
Figure pct00120
DCM(15 ml) 중의 2-(5-아미노-2-페녹시페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드(중간체 106, 1.50 g, 5.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.73 ml, 5.2 mmol)을 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 페닐 이소시아네이트(0.62 g, 5.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ml)로 켄칭하고, 생성물을 DCM(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.720 g(33% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 406 [M+H]+
중간체 108
3-메틸-2-페녹시-5-(페녹시카르보닐아미노)피리딘
Figure pct00121
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에서 DCM 중에 5-메틸-6-페녹시-3-피리딜아민(상업적으로 입수 가능함, 0.5 g, 0.0025 mol)을 취하였고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. TEA(0.35 ml, 0.0025 mol)를 첨가하고, 그 다음 페닐 클로로포르메이트(0.39 ml, 0.0025 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 켄칭하고, 두 층을 분리시켰다. 수성층을 DCM(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.5 g(62 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/z 321 [M-H]+.
중간체 109
3-(5-메틸-6-페녹시-3-피리딜)-1-(4-메틸페닐)우레아
Figure pct00122
자석 교반자가 미리 장치된 RBF에서 DMF(2 ml) 중에 3-메틸-2-페녹시-5-(페녹시카르보닐아미노)피리딘(중간체 108, 0.5 g, 0.0015 mol)을 취하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물에 TEA(0.21 ml, 0.0031 mol)를 첨가하고, 그 다음 DMF(3 ml) 중의 4-메틸-아닐린(0.16 g, 0.0015 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 이어서 100℃까지 가열시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 DCM(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 0.30 g(57% 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (app d, 2H), 7.05 (app d, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). MS (ES+) m/z 334 [M-H]+.
실시예
실시예 1
1-(4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00123
마이크로파 튜브에서 1-(4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 1, 0.110 g, 0.00082 mol) 및 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.042 g, 0.00036 mol)를 브로모 벤젠(1.10 mL) 중에 취하고, 마이크로파 반응기 내에서 150℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제시켰다. 수득된 생성물을 개질제로서 5mM 암모니아 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제를 사용하여 추가로 정제시켜 0.033 g(24% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07-7.12 (m, 4 H) 7.19 (br. t, 1 H) 7.31 (m, 2 H) 7.34-7.42 (m, 4 H) 7.47-7.56 (m, 3 H) 8.24 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 372 [M-H]-
실시예 2
1-(4-메톡시페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00124
0℃에서 톨루엔 (2.0 mL) 중에서의 교반 하에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.103 g, 0.00089 mol)를 1-(4-메톡시페닐)-3-(4-페녹시페닐)우레아(중간체 2, 0.200 g, 0.00059 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16.0시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(30 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 개질제로서 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해서 조 생성물을 정제시켜 0.018 g(9% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3 H) 6.98-7.12 (m, 6 H) 7.17-7.23 (m, 1 H) 7.26-7.31 (m, 2 H) 7.34-7.39 (m, 2 H) 7.42-7.48 (m, 2 H) 11.92 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 404 [M+H]+
실시예 3
3-[2,4,6-트리옥소-3-(4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-1-일]벤조니트릴
Figure pct00125
0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.083 g, 0.00072 mol)를 톨루엔(1.60 mL) 중의 (중간체 3, 0.160 g, 0.00048 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 수득된 생성물을 개질제로서 5mM 암모늄 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 상에서 추가로 정제시켜 0.020 g(10% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04-7.12 (m, 4 H) 7.18-7.24 (m, 1 H) 7.33-7.38 (m, 2 H) 7.42-7.48 (m, 2 H) 7.60-7.80 (m, 2 H) 7.89-8.01 (m, 2 H) 12.18 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 397 [M-H]-
실시예 4
1-(3-메톡시페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00126
0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.077 g, 0.00044 mol)를 톨루엔(1.5 mL) 중의 1-(3-메톡시페닐)-3-(4-페녹시페닐)우레아(중간체 4, 0.150 g, 0.00029 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카에 의해서 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 수득된 생성물을 개질제로서 5mM 암모늄 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제를 사용하여 추가로 정제시켜 0.012 g(6.7% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 (s, 3 H) 6.93-7.03 (m, 3 H) 7.04-7.12 (m, 4 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 7.34-7.48 (m, 5 H) 11.99 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 404 [M+H]+
실시예 5
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00127
0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.108 g, 0.00094 mol)를 톨루엔(2.0 mL) 중의 1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 5, 0.200 g, 0.00062 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로파 바이알에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 수득된 생성물을 개질제로서 5mM 암모늄 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제를 사용하여 추가로 정제시켜 0.050 g(20% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 6.88-7.01 (m, 3 H) 7.11-7.24 (m, 2 H) 7.30-7.53 (m, 8 H) 12.02 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 388 [M+H]+
실시예 6
1-[4-(벤질옥시)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00128
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.181 g, 0.0015 mol)를 톨루엔(2.5 mL) 중의 1-[4-(벤질옥시)페닐]-3-페닐우레아(중간체 7, 0.250 g, 0.0007)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃가 되게 하고, 이어서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.030 g(10% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.14 (s, 2 H) 7.04-7.12 (m, 2 H) 7.26-7.52 (m, 12 H) 11.97 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 386 [M-H]-
실시예 7
1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00129
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.135 g, 0.00110 mol)를 톨루엔(2.60 mL) 중의 1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-페닐우레아(중간체 8, 0.265 g, 0.00078)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃가 되게 하고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(50 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켜 0.010 g(3% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (m, 4 H) 7.35-7.52 (m, 9 H) 12.02 (s,1 H); MS (ES-) m/z 406 [M-H]-
실시예 8
4-[4-(2,4,6-트리옥소-3-페닐-1,3,5-트리아지난-1-일)페녹시]벤조니트릴
Figure pct00130
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.130 g, 0.0011 mol)를 톨루엔(3.00 mL) 중의 1-[4-(4-시아노페녹시)페닐]-3-페닐우레아(중간체 10, 0.250 g, 0.00076 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 0 - 30% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물 및 아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해서 조 생성물을 추가로 정제시켜 0.007 g(2% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14-7.27 (m, 4 H) 7.36-7.40 (m, 2 H) 7.42-7.52 (m, 5 H) 7.87-7.93 (m, 2 H) 12.06 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 397 [M-H]-
실시예 9
1-(2-메톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00131
무수 톨루엔(3.00 mL) 중의 1-(2-메톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 11, 0.300 g, 0.00089 mol)를 자석 교반자가 미리 장치된 밀봉 튜브에 넣고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.100 g, 0.00089 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(20 ml)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트 및 60-120 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제시켜 0.015 g(4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3 H) 6.50-6.58 (m, 1 H) 6.85-6.89 (m, 1 H) 7.08-7.15 (m, 2 H) 7.18-7.24 (m, 1 H) 7.29-7.34 (m, 1 H) 7.35-7.40 (m, 2 H) 7.41-7.52 (5 H) 12.09 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 402 [M-H]-
실시예 10
1-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00132
0℃에서 자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.038 g, 0.00033 mol)를 무수 톨루엔(1.30 ml) 중의 1-(4-모르폴리노페닐)-3-(4-페녹시페닐)우레아(중간체 12, 0.130 g, 0.00033 mol))의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 25℃가 되게 하고, 이어서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(100-200 메시) 상에서 정제시켜 0.010 g(6.5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.13-3.18 (m, 4 H) 3.72-3.78 (m, 4 H) 6.97-7.02 (m, 2 H) 7.03-7.13 (m, 4 H) 7.17-7.24 (m, 3 H) 7.34-7.40 (m, 2 H) 7.41-7.49 (m, 2 H) 11.92 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 459 [M+H]+
실시예 11
1-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00133
0℃에서 자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.103 g, 0.0008 mol)를 톨루엔(2.00 mL) 중의 1-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 13, 0.200 g, 0.0005 mol)의 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 교반하고, 25℃에 도달하게 하고, 이어서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시켰다. 화합물을 디클로로메탄/헥산으로 재결정화시켜 0.045 g(18% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 6.86-6.92 (m, 2 H) 6.97-7.03 (m, 1 H) 7.05-7.12 (m, 2 H) 7.24-7.27 (m, 1 H) 7.32-7.41 (m, 4 H) 7.42-7.53 (m, 3 H) 12.06 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 402 [M-H]-
실시예 12
2-페녹시-5-(2,4,6-트리oxo-3-페닐-1,3,5-트리azinan-1-일)벤조니트릴
Figure pct00134
0℃에서 자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.140 g, 0.00110 mol)를 무수 톨루엔(2.5 mL) 중의 1-(3-시아노-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 14, 0.250 g, 0.00075 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC 정제로 이동상으로서 물 중의 0.1% TFA 및 아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 0.034 g(11% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (d, 1 H) 7.23-7.29 (m, 2 H) 7.31-7.39 (m, 3 H) 7.40-7.78 (m, 5 H) 7.69 (dd, 1 H) 7.95(d, 1 H) 12.16 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 397 [M-H]-
실시예 13
1-(2-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00135
1-(2-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 17, 0.260 g, 0.00074 mol)를 밀봉 튜브에서 무수 톨루엔(2.60 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.094 g, 0.00082 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 수득된 생성물을 개질제로서 10mM 중탄산암모늄 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제로 추가로 정제시켜 0.042 g(13% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 6.72 (s, 1 H) 6.91-6.97 (m, 2 H) 7.07-7.14 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.33-7.51 (m, 7 H) 12.06 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 418 [M+H]+
실시예 14
1-(3-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00136
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 10 ml 밀봉 튜브에서, 25℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.033 g, 0.00030 mol)를 무수 톨루엔(0.9 mL) 중의 1-(3-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 20, 0.090 g, 0.00025 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템) 중의 5 mM 암모늄 아세테이트를 사용하여 분취용 HPLC로 정제시켜 0.008 g(8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 2.10 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 6.72-6.77 (m, 2 H) 6.93-6.96 (m, 1 H) 6.97-7.03 (m, 1 H) 7.08-7.12 (m, 1 H) 7.26-7.33 (m, 2 H) 7.36-7.53 (m, 5 H) 12.04 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 416 [M-H]-
실시예 15
1-[3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시페닐]-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00137
1-[3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시페닐]-3-메틸우레아(중간체 23, 0.180 g, 0.0005516 mol)를 자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서 톨루엔(1.80 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.069 g, 0.0006067 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트 구배 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 생성물을 분취용 HPLC 정제로 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템) 중의 3mM 암모늄 아세테이트를 사용하여 추가로 정제시켜 0.049 g(22% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30-1.48 (m, 4 H) 1.49-1.60 (m, 2 H) 1.67-1.80 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 4.69 (m, 1 H) 6.84-6.93 (m, 3 H) 7.02-7.08 (m, 1 H) 7.10-7.18 (m, 2 H) 7.30-7.37 (m, 2 H) 11.84 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 394 [M-H]-
실시예 16
1-(3-에톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00138
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.083 ml, 0.00072 mol)를 무수 톨루엔(2.3 mL) 중의 1-(3-에톡시-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 24, 0.230 g, 0.00066 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃가 되게 하고, 이어서 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(구배 시스템으로서 0-100%)을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.0145 g(5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, 3 H) 3.99 (q, 2 H) 6.88-6.93 (m, 2 H) 6.94-6.99 (m, 1 H) 7.04-7.11 (m, 2 H) 7.20-7.24 (m, 1 H) 7.31-7.39 (m, 4 H) 7.4.0-7.52 (m, 3 H) 12.05 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 416 [M-H]-
실시예 17
1-[3-(옥솔란-3-일옥시)-4-페녹시페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00139
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.130 g, 0.0011 mol)를 톨루엔(4 mL) 중의 1-[4-페녹시-3-(테트라히드로퓨르-3-일옥시)페닐]-3-페닐우레아(중간체 27, 0.400 g, 0.0010 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 개질제로서 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제에 의해서 조 생성물을 추가로 정제시켜 0.028 g(7% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-1.85 (m, 1 H) 2.02-2.15 (m, 1 H) 3.49-3.70 (m, 3 H) 3.79-3.85 (m, 1 H) 4.88-4.95 (m, 1 H) 6.88-6.94 (m, 2 H) 6.99-7.04 (m, 1 H) 7.05-7.14 (m, 2 H) 7.22-7.25 (m, 1H) 7.31-7.53 (m, 7 H) 12.06 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 458 [M-H]-
실시예 18
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(피리딘-2-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00140
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-피리딘-2-일우레아(중간체 28, 0.250 g, 0.0007 mol)를 브로모 벤젠(2.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.099 g, 0.0008 mol) 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 수득된 생성물을 개질제로서 5mM 암모니아 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제를 사용하여 추가로 정제시켜 0.036 g(12% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 6.91 (d, 1 H) 6.95-7.00 (m, 2 H) 7.14 (t, 1 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.37-7.43 (m, 2 H) 7.49-7.57 (m 2 H) 8.01 (dt, 1 H) 8.57-8.62 (m, 1 H) 12.12 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 387 [M-H]-
실시예 19
1-페닐-3-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00141
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.053 g, 0.0004 mol)를 톨루엔(1.4 mL) 중의 1-페닐-3-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)우레아(중간체 29, 0.140 g, 0.0004 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 이어서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 0.01% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(구배 시스템으로서 0-100%)을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.007 g(4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38-7.53 (m, 7 H) 7.59-7.66 (m, 2 H) 7.78-7.83 (m, 2 H) 7.90-7.95 (m, 2 H) 8.47-8.49 (m, 1 H) 12.05 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 396 [M-H]-
실시예 20
1-페닐-3-[4-(페닐아미노)페닐]-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00142
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.125 g, 0.0010 mol)를 톨루엔(3.0 mL) 중의 1-페닐-3-[4-(페닐아미노)페닐]우레아(상업적으로 입수 가능함, 0.300g, 0.0009 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 수득된 생성물을 개질제로서 3mM 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제로 추가로 정제시켜 0.008 g(3% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.83-6.92 (m, 1 H) 7.05-7.57 (m, 13 H) 8.34 (s, 1 H) 11.94 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 373 [M+H]+
실시예 21
1-(3-에톡시-4-페녹시페닐)-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00143
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브 내에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.083 mL, 0.00035 mol)를 무수 톨루엔(2.3 mL) 중의 (중간체 30, 0.093 g, 0.00032 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 이어서 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.026 g(22% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.97 (q, 2 H) 6.88-6.95 (m, 3 H) 7.03-7.12 (m, 2 H) 7.16-7.20 (m, 1 H) 7.32-7.40 (m, 2 H) 11.83 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 354 [M-H]-
실시예 22
1-메틸-3-[3-(옥솔란-3-일옥시)-4-페녹시페닐]-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00144
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.042 g, 0.0003 mol)를 톨루엔(1.10 mL) 중의 1-메틸-3-[4-페녹시-3-(테트라히드로퓨란-3-일옥시)페닐]우레아(중간체 31, 0.110 g, 0.0003 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60-120 메시) 상에서 정제시키고, 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템) 중의 0.1% 포름산을 사용하여 분취용 HPLC 정제에 의해서 재정제시켜 0.039 g(29% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76-1.84 (m, 1 H) 2.02-2.14 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 3.49-3.70 (m, 3 H) 3.78-3.85 (m, 1 H) 4.85-4.91 (m, 1 H) 6.88-6.98 (m, 3 H) 7.05-7.14 (m, 2 H) 7.19 (d, 1 H) 7.32-7.39 (m, 2 H) 11.87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 396 [M-H]-
실시예 23
1-[3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00145
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.069 g, 0.0006 mol)를 브로모벤젠(2.0 mL) 중의 1-[3-(시클로펜틸옥시)-4-페녹시페닐]-3-페닐우레아(중간체 32, 0.180 g, 0.0005 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트(구배) 및 고정상으로 60-120 실리카를 사용함으로써 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시키고, 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템) 중의 3mM 암모니아 아세테이트를 사용하여 분취용 HPLC 정제를 사용하여 추가로 정제시켜 0.015 g(9% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.48 (m, 4 H) 1.50-1.60 (m, 2 H) 1.69-1.80 (m, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 6.83-6.88 (m, 2 H) 6.94-6.98 (m, 1 H) 7.02-7.07 (m, 1 H) 7.11-7.15 (m, 1 H) 7.18-7.21 (m, 1 H) 7.29-7.52 (m, 7 H) 12.04 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 456 [M-H]-
실시예 24
1-메틸-3-[3-(옥세탄-3-일메톡시)-4-페녹시페닐]-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00146
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.042 g, 0.0003 mol)를 톨루엔(1.10 mL) 중의 1-메틸-3-[3-(옥세탄-3-일메톡시)-4-페녹시페닐]우레아(중간체 36, 0.110 g, 0.0003 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 DCM 중의 0-5% MeOH 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 생성물을 개질제로서 3 mM 암모니아 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100 % 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제로 추가로 정제시켜 0.006 g(4.5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.13-3.23 (m, 1H) 3.16 (s, 3 H) 4.08-4.15 (m, 4 H) 4.45-4.51 (m, 2 H) 6.87-6.92 (m, 2 H) 6.96 (dd, 1 H) 7.05-7.10 (m, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 7.32-7.39 (m, 2 H) 11.87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 396 [M-H]-
실시예 25
1-[3-(옥세탄-3-일메톡시)-4-페녹시페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00147
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.205 g, 0.0017 mol)를 톨루엔(5.8 mL) 중의1-{3-[(3-옥세탄일)메톡시]-4-페녹시페닐}-3-페닐우레아(중간체 37, 0.580 g, 0.0014 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 0.1% 포름산 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.0049 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12-3.25 (m, 1 H) 4.09-4.19 (m, 4 H) 4.41-4.55 (m, 2 H) 6.86-6.92 (m, 2 H) 6.99-7.10 (m, 2 H) 7.20-7.17 (m, 1 H) 7.25-7.52 (m, 8 H) 12.08 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 458 [M-H]-
실시예 26
1-메틸-3-[4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00148
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.043 g, 0.37 mol)를 톨루엔(1.3 mL) 중의 1-메틸-3-[4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)페닐]우레아(중간체 40, 0.103 g, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.035 g(27% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 6H) 3.16 (s, 3 H) 4.40-4.52 (m, 1 H) 6.88-6.93 (m, 3 H) 7.04-7.11 (m, 2 H) 7.16-7.21 (d, 1 H) 7.32-7.38 (m, 2 H) 11.75 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 368 [M-H]-
실시예 27
1-[4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00149
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.115 g, 0.0010 mol)를 톨루엔(3.4 mL) 중의 1-[4-페녹시-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3-페닐우레아(중간체 41, 0.343 g, 0.0009 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.009 g(2% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, 6 H) 4.40-4.52 (m, 1 H) 6.86-6.92 (m, 2 H) 6.96 (dd, 1 H) 7.04-7.11 (m, 2 H) 7.23 (d, 1 H) 7.30-7.52 (m, 7 H) 12.01 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 430 [M-H]-
실시예 28
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00150
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.023 g, 0.199 mmol)를 톨루엔(0.60 mL) 중의 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-메틸우레아(중간체 44, 0.062 g, 0.196 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 0.1% 암모늄 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용함으로써 분취용 HPLC 상에서 조 생성물을 정제시켜 0.027 g(36% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.15 (s, 3 H) 3.18 (s 3 H) 3.52 (t, 2 H) 4.03 (t, 2 H) 6.90-6.96 (m, 3 H) 7.03-7.12 (m, 2 H) 7.18-7.21 (m, 1 H) 7.33-7.40 (m, 2 H) 11.86 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 384 [M-H]-
실시예 29
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00151
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 교반 하에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.045 g, 0.0003 mol)를 톨루엔(1.30 mL) 중의 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-페닐우레아(중간체 45, 0.135 g, 0.0003 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 개질제로서 0.1% 암모늄 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC를 사용하여 조 생성물을 정제시켜 0.012 g(7% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.18 (s, 3 H) 3.53 (t, 2 H) 4.06 (t, 2 H) 6.90-6.96 (m, 2 H) 6.97-7.02 (m, 1 H) 7.04-7.12 (m, 2 H) 7.25 (d, 1 H) 7.32-7.53 (m, 7 H) 12.05 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 446 [M-H]-
실시예 30
1-[3-(벤질옥시)-4-페녹시페닐]-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00152
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.072 g, 0.63 mmol)를 톨루엔(2.0 mL) 중의 1-[3-(벤질옥시)-4-페녹시페닐]-3-메틸우레아(중간체 48, 0.200 g, 0.574 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 분취용 HPLC에서 개질제로서 3 mM 암모늄 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용함으로써 조물질을 정제시켜 0.030 g(12% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.15 (s, 3 H) 5.01 (s, 2 H) 6.90-6.97 (m, 3 H) 7.06-7.20 (m, 4 H) 7.25-7.32 (m, 4 H) 7.33-7.40 (m, 2 H) 11.87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 416 [M-H]-
실시예 31
1-메틸-3-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00153
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.035 g, 0.304 mmol)를 톨루엔(0.75 mL) 중의 (중간체 49, 0.075 g, 0.282 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 분취용 HPLC 정제를 사용하여 이동상으로서 물 및 100% 아세토니트릴 중의 0.1% 암모니아를 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.055 g(58% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 7.40-7.48 (m, 2 H) 7.58-7.66 (m, 2 H) 7.78-7.84 (m, 2 H) 7.86-7.93 (m, 2 H) 8.47 (d, 1 H) 11.87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 334 [M-H]-
실시예 32
1-(3-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00154
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 10 ml 밀봉 튜브 플라스크에서, 25℃에서 에틸카르보닐 이소시아네이트(0.033 g, 0.29 mol)를 무수 톨루엔(0.7 mL) 중의 1-(3-메톡시-5-메틸-4-페녹시페닐)-3-메틸우레아(중간체 50, 0.070 g, 0.24 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 개질제로서 0.1% 암모늄 아세테이트 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC를 상에서 조 생성물을 정제시켜 0.017 g(19% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 6.73-6.79 (m, 2 H) 6.87-6.91 (m, 1 H) 6.98-7.07 (m, 2 H) 7.28-7.35 (m, 2 H) 11.87 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 354 [M-H]-
실시예 33
1-(2-메톡시-3-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00155
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 에틸카르보닐 이소시아네이트(0.138 g, 0.0011 mol)를 톨루엔(3.80 mL) 중의1-(2-메톡시-3-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 53, 0.380 g, 0.0010 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 개질제로서 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC에 의해서 조 생성물을 정제시켜 0.094 g(20% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 6.70 (d, 1 H) 6.97-7.05 (m, 2 H) 7.13-7.19 (m, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 7.37-7.53 (m, 7 H) 12.11 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 416 [M-H]-
실시예 34
1-[3-메틸-4-(페닐설파닐)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00156
자석 교반자가 미리 장치된 30 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 교반되는 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.150 g, 0.0014 mol)를 톨루엔(4.00 mL) 중의 1-[3-메틸-4-(페닐설파닐)페닐]-3-페닐우레아(중간체 54, 0.400 g, 0.0011 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이동상으로서 100% 에틸 아세테이트 및 고정상으로서 60-120 실리카를 사용하여 콤비 플래시 크로마토그래피 상에서 정제시켰다. 수득된 생성물을 개질제로서 5 mM 중탄산암모늄 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용하여 분취용 HPLC 정제로 추가로 정제시켜 0.020 g(4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 7.15-7.25 (m, 2 H) 7.30-7.53 (m, 11 H) 12.01 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 402 [M-H]-
실시예 35
1-(3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-일)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00157
0℃에서 질소 분위기 하에서 톨루엔(3.10 mL) 중의 1-(3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-일)-3-페닐우레아(중간체 57, 0.310 g, 0.00090 mol)의 용액에, 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.209 g, 0.00180 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 개질제로서 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용하여 분취용 크로마토그래피에 상에서 조 생성물을 정제시켜 0.015 g(4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 7.16-7.22 (m, 1 H) 7.36-7.52 (m, 6 H) 7.53-7.64 (m, 7H) 11.98 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 409 [M-H]-
실시예 36
1-(1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-일)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00158
0℃에서 질소 분위기 하에서 톨루엔(3.00 mL) 중의 1-(1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-일)-3-페닐우레아(중간체 60, 0.300 g, 0.0084 mol)의 용액에 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.194 g, 0.0016 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 개질제로서 5mM 중탄산나트륨 + 0.05% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(구배 시스템으로서 0-100%)을 사용하여 분취용 크로마토그래피에 상에서 조 생성물을 정제시켜 0.016 g(4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 5.38 (s, 2 H) 7.04-7.09 (m, 1 H) 7.21-7.27 (m, 3 H) 7.28-7.36 (m, 3 H) 7.37-7.52 (m, 7 H) 11.89 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 423 [M-H]-
실시예 37
1-메틸-3-(3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00159
0℃에서 질소 분위기 하에서 톨루엔(0.70 mL) 중의 1-메틸-3-(3-메틸-1-페닐-1H-인돌-5-일)우레아(중간체 61, 0.070 g, 0.00025 mol)의 용액에 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.057 g, 0.00050 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템) 중에서 (개질제로서 5 mM 중탄산나트륨 + 0.1% 암모니아)를 사용하여 분취용 크로마토그래피에 상에서 조 생성물을 정제시켜 0.030 g(34% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 7.08-7.13 (m, 1 H) 7.35-7.44 (m, 1 H) 7.52-7.64 (m, 7 H) 11.75 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 349 [M+H]+
실시예 38
1-(1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-일)-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00160
자석 교반자가 미리 장치된 10 ml 밀봉 튜브에서, 0℃에서 N2(g) 하에서 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.078 g, 0.00068 mol)를 톨루엔(1 mL) 중의 1-(1-벤질-3-메틸-1H-인돌-5-일)-3-메틸우레아(중간체 62, 0.100 g, 0.00034 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2(g) 하에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC 정제에서 개질제로서 5mM 중탄산나트륨 + 0.1% 암모니아 및 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템)을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.067 g(54% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3H) 3.15 (s, 3H) 5.38 (s, 2H) 6.95-7.02 (m, 1H) 7.21-7.28 (m, 3H) 7.28-7.38 (m, 3H) 7.41-7.48 (m, 2H) 11.75 (s, 1H); MS (ES+) m/z 363 [M+H]+
실시예 39
1-(3-클로로-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00161
자석 교반자가 미리 장치된 10 ml 마이크로파 튜브에, 1-(3-클로로-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 63, 0.150 g, 0.0004 mol) 및 브로모벤젠(1.50 ml)을 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시카르보닐 이소시아네이트(0.101 g, 0.0008 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 생성된 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 HPLC에서 이동상으로서 물:아세토니트릴(0-100% 구배 시스템) 중의 개질제로서 0.1% 포름산을 사용함으로써 조 생성물을 정제시켜 0.010 g(5.5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99-7.05 (m, 2H) 7.06-7.13 (m, 1H) 7.15-7.22 (m, 1H) 7.30-7.38 (m, 3H) 7.38-7.51 (m, 5H) 7.64-7.69 (m, 1H) 12.10 (s, 1H); MS (ES-) m/z 406 [M-H]-
실시예 40
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00162
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 튜브에서 1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(5-메틸티오펜-2-일)우레아(중간체 64, 0.200 g, 0.00059 mol)를 클로로벤젠(2.0 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.136 g, 0.00118 mol)를 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 이어서 130℃에서 4시간 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 55-100% 아세토니트릴:메탄올(1:1))에 의해서 정제시켜 0.035 g(14 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.66 - 6.70 (m, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 1H) 6.85 - 6.91 (m, 1H) 6.92 - 6.98 (m, 2H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 11.96 (s, 1H); MS (ES-) m/z 406 [M-H]-
실시예 41
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00163
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(4-메틸페닐)우레아(중간체 77, 0.23 g, 0.0006 mol) 및 브로모벤젠(2.3 ml)을 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.15 g, 0.0013 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 RT에 도달하게 하고, 이어서 마이크로파 합성기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 40-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 0.023 g(8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3 H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.98 - 6.93 (m, 2 H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ES-) m/z 400 [M-H]-
실시예 42
1-(4-벤질-3-메틸페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00164
1-(4-벤질-3-메틸페닐)-3-페닐우레아(중간체 74, 0.50 g, 0.0015 mol) 및 브로모벤젠(5 ml)을 자석 교반자가 있는 마이크로파 바이알에 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.36 g, 0.0031 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에 도달하게 하였다. 생성된 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 15 - 100% 아세토니트릴)를 사용하여 정제시켜 40 mg(6% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 7H), 7.26 - 7.11 (m, 6H), 4.00 (s, 2H), 2.25 (s, 3H); MS (ES-) m/z 384 [M-H]-
실시예 43
1-(3-클로로페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00165
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서, 1-(3-클로로페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아(중간체 75, 0.30 g, 0.0008 mol)를 브로모벤젠(3.0 ml)에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.19 g, 0.0017 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을RT에 도달하게 하고, 이어서 마이크로파 오븐에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 20-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 0.019 g(5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 2.24 (s, 3H); MS (ES-) m/z 420 [M-H]-
실시예 44
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00166
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서, 1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아(중간체 76, 0.40 g, 0.0009 mol)를 브로모벤젠(4.0 ml)에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.22 g, 0.0019 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에 도달하게 하고, 이어서 마이크로파 합성기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 HPLC(물[5 mM 중탄산나트륨 + 0.1% NH3] 중의 25-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 0.039 g(8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 5H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 2.24 (s, 3H); MS (ES-) m/z 470 [M-H]-
실시예 45
1-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00167
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 튜브에서 브로모벤젠(1.00 ml) 중의 1-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아(중간체 65, 0.100 g, 0.0002 mol)를 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에 도달하게 하고, 이어서 마이크로파 오븐에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 20-100% 아세토니트릴)로 정제시켜 0.011 g(9% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 6.90-7.01 (m, 3H), 7.11 - 7.24 (m, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.48 (m, 4H), 12.07 (s, 1H); MS (ES-) m/z 404 [M-H]-
실시예 46
1-(1-벤조퓨란-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00168
수소화나트륨(광유 중의 60%, 7.25 mg, 0.18 mmol)을 자석 교반 막대를 함유하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 불활성 분위기 하에 두고, 수소화나트륨을 펜탄으로 세척하였다. 그 후 펜탄을 제거하고, DMF(1 ml)를 첨가하고, 분산액을 0℃까지 냉각시켰다. 1-(벤조퓨란-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시-페닐)우레아(중간체 66, 26 mg, 0.07 mmol)를 DMF(1.5 ml)에 용해시키고, 반응 용기에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃까지 냉각시키고, 그 후 에톡시카르보닐 이소시아네이트(11 μl, 0.11 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하고, 그 후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수상으로부터의 조물질을 분취용 RP-HPLC(물[0.05% HCOOH] 중의 30-90% 아세토니트릴)로 정제시켜 8.8 mg(28% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (br. s, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H); ESI+ m/z 428 (M+H)+
실시예 47
1-(1H-인돌-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00169
1-(1H-인돌-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시-페닐)우레아(중간체 67, 21 mg, 0.06 mmol)를 마이크로파 바이알(0.5-2 ml) 내에서 톨루엔(0.5 ml) 중에 분산시키고, 에톡시카르보닐 이소시아네이트(6 μl, 0.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 110℃에서 5시간 동안 가열하고, 그 후 밤새 실온에서 정치시켰다. 조물질을 감압 하에서 농축시키고, 생성물을 분취용 RP- HPLC(물[0.05% HCOOH] 중의 20-80% 아세토니트릴)로 정제시켜 2 mg(6% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (br. s, 1H), 11.25 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 427 (M+H)+
실시예 48
1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00170
수소화나트륨(광유 중의 60%, 33 mg, 0.82 mmol)을 자석 교반 막대를 함유하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 불활성 분위기 하에 두고, 수소화나트륨을 펜탄으로 세척하였다. 그 후 펜탄을 제거하고, DMF(1 ml)를 첨가하고, 분산액을 0℃까지 냉각시켰다. 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(3-메틸-4-페녹시-페닐)우레아(중간체 68, 119 mg, 0.33 mmol)를 DMF(2 ml)에 용해시키고, 반응 용기에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃까지 냉각시키고, 그 후 에톡시카르보닐 이소시아네이트(51 μl, 0.49 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하고, 그 후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수상으로부터 기원한 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[0.05% HCOOH] 중의 20-80% 아세토니트릴)로 정제시켜 10 mg(7% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).- MS(ESI+) m/z 432 (M+H)+
실시예 49
1-(1H-인돌-4-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00171
1-(1H-인돌-4-일)-3-(3-메틸-4-페녹시-페닐)우레아(중간체 69, 118 mg, 0.33 mmol)를 마이크로파 바이알 내에서 톨루엔(2.5 ml) 중에 분산시키고, 에톡시카르보닐 이소시아네이트(34 μl, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하고, 그 후 밤새 실온에서 정치시켰다. 조물질을 감압 하에서 농축시키고, 생성물을 분취용 RP- HPLC(물[0.05% HCOOH] 중의 40-80% 아세토니트릴)로 정제시켜 5 mg(3.5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 2.21 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 427 (M+H)+
실시예 50
1-(3-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00172
수소화나트륨(광유 중의 60%, 33 mg, 0.83 mmol)을 마이크로파 바이알 내에서 칭량하고, 교반 막대를 첨가하고, 자석 교반 막대를 함유하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 불활성 분위기 하에 두고, 수소화나트륨을 펜탄으로 세척하였다. 그 후 펜탄을 제거하고, DMF(2 ml)를 첨가하고, 분산액을 0℃까지 냉각시켰다. 1-(3-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시-페닐)우레아(중간체 70, 115 mg, 0.33 mmol)를 DMF(2 ml)에 용해시키고, 반응 용기에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃까지 냉각시키고, 그 후 에톡시카르보닐 이소시아네이트(51 μl, 0.50 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하고, 그 후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 농축된 수상 중의 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[0.05% HCOOH] 중의 40-80% 아세토니트릴)로 정제시켜 40 mg (29% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+
실시예 51
1-(2-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00173
수소화나트륨(광유 중의 60%, 34 mg, 0.85 mmol)을 자석 교반 막대를 함유하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 불활성 분위기 하에 두고, 수소화나트륨을 펜탄으로 세척하였다. 그 후 펜탄을 제거하고, DMF(2 ml)를 첨가하고, 분산액을 0℃까지 냉각시켰다. 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-페녹시-페닐)우레아(중간체 71, 119 mg, 0.34 mmol)를 DMF 용액(2 ml)에 용해시키고, 반응 용기에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃까지 냉각시키고, 그 후 에톡시카르보닐 이소시아네이트(53 μl, 0.51 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하고, 그 후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 감압에 의해서 농축시켰다. 수상으로부터 기원한 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[0.05% HCOOH] 중의 40-80% 아세토니트릴)로 정제시켜 54 mg (37% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (br. s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+
실시예 52
1-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00174
수소화나트륨(광유 중의 60%, 62 mg, 1.5 mmol)을 자석 교반 막대를 함유하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 불활성 분위기 하에 두고, 수소화나트륨을 펜탄으로 세척하였다. 그 후 펜탄을 제거하고, 용기를 0℃까지 냉각시켰다. 1-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레아(중간체 72, 225 mg, 0.617 mmol)를 DMF(2 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨을 함유하는 반응 용기에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃까지 냉각시키고, 그 후 에톡시카르보닐 이소시아네이트(96 μl, 0.93 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하고, 그 후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수상으로부터 기원한 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[0.05% HCOOH] 중의 30-80% 아세토니트릴)로 정제시켜 77 mg (28%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (br. s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 6H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) MS(ESI+) m/z 434 (M+H)+
실시예 53
1-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00175
수소화나트륨(광유 중의 60%, 36 mg, 0.90 mmol)을 자석 교반 막대를 함유하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 불활성 분위기 하에 두고, 수소화나트륨을 펜탄으로 세척하였다. 펜탄을 제거하고, 바이알을 0℃까지 냉각시켰다. 1-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아(중간체 73, 131 mg, 0.359 mmol)를 DMF 용액(2 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨을 함유하는 반응 용기에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃까지 냉각시키고, 그 후 에톡시카르보닐 이소시아네이트(56 μl, 0.54 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하고, 그 후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수상으로부터의 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[0.05% HCOOH] 중의 30-80% 아세토니트릴)로 정제시켜 11 mg(7% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (br. s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.99(m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 434 (M+H)+
실시예 54
1-(2,5-디메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00176
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-(2,5-디메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 79, 0.20 g, 0.0006 mol) 및 클로로벤젠(2.0 ml)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.20 g, 0.0018 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에 도달하게 하고, 이어서 마이크로파 합성기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 45-100% 아세토니트릴)로 정제시켜 0.093 g(38%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 400 (M-H)-
실시예 55
1-메틸-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00177
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-메틸-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아(중간체 78, 0.35 g, 0.0013 mol) 및 브로모벤젠(3.5 ml)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.31 g, 0.0027 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에 도달하게 하고, 이어서 마이크로파 합성기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 30-100% 아세토니트릴)로 정제시켜 0.070 g(15% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.84 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 324 (M-H)-
실시예 56
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00178
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(4-메틸페닐)우레아(중간체 80, 0.20 g, 0.0005 mol) 및 브로모벤젠(2.0 ml)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시키고, 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.17 g, 0.0015 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 마이크로파 합성기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 40-100% 아세토니트릴)로 정제시켜 0.032 g(13% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 7.13 -7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 460 (M-H)-
실시예 57
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00179
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(3-메틸페닐)우레아(중간체 81, 0.29 g, 0.0007 mol) 및 브로모벤젠(2.90 ml)을 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.25 g, 0.0022 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 30-100% 아세토니트릴)로 정제시켜 0.030 g(8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.06 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 460 (M-H)-
실시예 58
1-(3-클로로페닐)-3-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00180
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(3-클로로페닐)우레아(중간체 82, 0.12 g, 0.0002 mol) 및 브로모벤젠(1.2 ml)을 첨가하고, 0℃까지 냉각시키고, 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.060 g, 0.0005 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃까지 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[5 mM 중탄산나트륨 + 0.1% NH3] 중의 15-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 8.5 mg(6% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.14 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 480 (M-H)-
실시예 59
1-(4-클로로페닐)-3-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00181
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서, 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(4-클로로페닐)우레아(중간체 83, 0.22 g, 0.0005 mol) 및 브로모벤젠(2.20 ml)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.18 g, 0.00159 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로파 합성기에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 40-100% 아세토니트릴:메탄올(1:1))에 의해서 정제시켜 10 mg (3.8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.14 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 480 (M-H)-
실시예 60
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00182
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(4-메톡시페닐)우레아(중간체 84, 0.24 g, 0.0005 mol) 및 브로모벤젠(2.4 ml)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.27 g, 0.0023 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 그것을 150℃에서 마이크로파 합성기에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 30-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 16 mg (5 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 6.91 (m, 7H), 4.07 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 476 (M-H)-
실시예 61
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(3-메톡시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00183
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(3-메톡시페닐)우레아(중간체 85, 0.25 g, 0.0006 mol) 및 브로모벤젠(2.5 ml)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.28 g, 0.0024 mol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 45-100% 아세토니트릴)로 정제시켜 0.025 g(8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 6H), 4.07 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 476 (M-H)-
실시예 62
1-[3-메틸-4-(2-메틸페녹시)페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00184
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서, 클로로벤젠(2.30 ml) 중의 1-[3-메틸-4-(2-메틸페녹시)페닐]-3-페닐우레아(중간체 86, 0.23 g, 0.0006 mol)를 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.23 g, 0.0020 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 55-100% 아세토니트릴:메탄올(1:1))에 의해서 정제시켜 9 mg(3% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 400 (M-H)-
실시예 63
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(1,3-티아졸-4-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00185
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서, 브로모벤젠(3.0 ml) 중의 1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(1,3-티아졸-4-일)우레아(중간체 87, 0.30 g, 0.0009 mol)를 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.42 g, 0.0036 mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에 도달하게 하고, 이어서 마이크로파 합성기에서 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 45% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 16 mg(4% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 2.22 (s, 3H); MS(ESI-) m/z 393 (M-H)-
실시예 64
1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00186
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서, 0℃에서 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.074 g, 0.00065 mol)를 톨루엔(1.20 ml) 중의 1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-메틸우레아(중간체 88, 0.120 g, 0.00043 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하고, 빙수(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 0.140 g(93% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.15 (s, 3 H) 7.06-7.15 (m, 4 H) 7.31-7.37 (m, 2 H) 7.46-7.52 (m, 2 H) 11.82 (s, 1 H); MS (ES-) m/z 344 [M-H]-
실시예 65
1-(3-클로로-4-페녹시페닐)-3-메틸-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00187
브로모벤젠(1.45 ml) 중의 1-(3-클로로-4-페녹시페닐)-3-메틸우레아(중간체 89, 0.145 g, 0.00052 mol)를 자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 튜브에 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.120 g, 0.00104 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC(물[5 mM 중탄산나트륨 및 0.1% 암모니아] 중의 30-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 0.020 g(11% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), δ 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H). MS(ESI-) m/z 344.49 (M-H)-
실시예 66
1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00188
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 1-[3-(2-메톡시에톡시)-4-페녹시페닐]-3-(5-메틸티오펜-2-일)우레아(중간체 90, 0.32 g, 0.0008 mol) 및 클로로벤젠(6.4 ml)을 취하였다.
용액을 0℃까지 냉각시키고, 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.37 g, 0.0032 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 이어서 130℃에서 3시간 동안 안톤 파르(Anton paar) 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[10 mM 암모늄 아세테이트] 중의 15-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 5 mg (1.3% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 3H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.06 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). MS (ES-) m/z 466 [M-H]-
실시예 67
1,3-비스(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00189
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서, 브로모벤젠(3 ml) 중의 1,3-비스(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아(중간체 91, 0.30 g, 0.0007 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.32 g, 0.0028 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 이어서 150℃에서 3시간 동안 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 40-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 52 mg(14% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02-6.90 (m, 6H), 2.11 (s, 6H). MS(ESI-) m/z 492 [M-H]-
실시예 68
1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00190
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 튜브에서 브로모벤젠(3.0 ml) 중의 1-(3-메틸-4-페녹시페닐)-3-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)우레아(중간체 93, 0.23 g, 0.0008 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.19 g, 0.0017 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 2시간 동안 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[5 mM 중탄산나트륨 + 0.1% NH3] 중의 25-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 52 mg (19% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 3H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.4, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ES-) m/z 452 [M-H]-
실시예 69
1-(3-브로모-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00191
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 브로모벤젠(5.0 ml) 중의 1-(3-브로모-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 94, 0.50 g, 0.0013 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.60 g, 0.0052 mol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 50-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 5 mg(0.85% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm12.11 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 8H), 7.22 (app t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H). MS (ES-) m/z 452 [M-H]-
실시예 70
1-(2-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00192
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 브로모벤젠(2.0 ml) 중의 1-(2-메틸-4-페녹시페닐)-3-페닐우레아(중간체 95, 0.20 g, 0.0006 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.28 g, 0.0025 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 40-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 30 mg(수율 12%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.53-7.31 (m, 8H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.98-6.83 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ES-) m/z 386 [M-H]-
실시예 71
1-(2-메틸-4-페녹시페닐)-3-(4-메틸페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00193
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 브로모벤젠(4.0 ml) 중의 1-(2-메틸-4-페녹시페닐)-3-(4-메틸페닐)우레아(중간체 97, 0.40 g, 0.0012 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.55 g, 0.0048 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 RP-HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 30-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 12 mg(2% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (app s, 4H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS (ES-) m/z 400 [M-H]-
실시예 72
1-(1-벤조퓨란-4-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00194
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 튜브에서 브로모벤젠(2.5 ml) 중의 1-(1-벤조퓨란-4-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아(중간체 98, 0.25 g, 0.0006 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.32 g, 0.0027 mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 RP-HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 20-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 16 mg (5 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES-) m/z 426 [M-H]-
실시예 73
1-(1-벤조퓨란-7-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00195
자석 교반자가 미리 장치된 마이크로파 바이알에서 브로모벤젠(5.0 ml) 중의 1-(1-벤조퓨란-7-일)-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)우레아(중간체 99, 0.50 g, 0.00139 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.64 g, 0.00558 mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 RP-HPLC(물[0.1% 포름산] 중의 40-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 35 mg(5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz ,1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz ,1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ES-) m/z 426 [M-H]-
실시예 74
메틸 2-페녹시-5-(2,4,6-트리옥소-3-페닐-1,3,5-트리아지난-1-일)벤조에이트
Figure pct00196
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 마이크로파 튜브에서 브로모벤젠(8.75 ml) 중에 메틸 2-페녹시-5-[(페닐카르바모일)아미노]벤조에이트(1.75 g, 4.8 mmol)(WO 2003029199에 기재됨)를 취하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(2.2 g, 19.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 마이크로파 합성기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(100-200 메시)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 0.260 g(12% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 7H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); MS (ES-) m/z 430 [M-H]-.
실시예 75
1-[3-(히드록시메틸)-4-페녹시페닐]-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00197
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 RBF에서 THF(2.0 ml) 중에 메틸 2-페녹시-5-(2,4,6-트리옥소-3-페닐-1,3,5-트리아지난-1-일)벤조에이트(실시예 74, 0.20 g, 0.4 mmol)를 취하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 톨루엔 중의 60% Red-Al 용액(0.186 ml, 0.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(이동상으로서 물[0.1% 포름산] 중의 25-100% 아세토니트릴)에 의해서 정제시켜 0.006 g(13% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.00 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 7H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS (ES-) m/z 402 [M-H]-.
실시예 76
1-{3-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-페녹시페닐}-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00198
브로모벤젠(0.5 ml) 중의 1-(디메틸아미노)-2-[2-페녹시-5-(3-페닐우레이도)페닐]-1-에탄온(중간체 103, 0.05 g, 0.1 mmol)을 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 마이크로파 바이알에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.05 g, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 마이크로파 합성기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 상기 단계를 4개의 병렬 반응 바이알에서 동일한 방식으로 수행하고, 이것을 정제 동안 조합하였다. 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(이동상으로서 물[0.1% 포름산] 중의 10-100% 아세토니트릴 사용)에 의해서 정제시켜 0.006 g(2.5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 7.49-7.36 (m, 7H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); MS (ES-) m/z 457 [M-H]-.
실시예 77
1-{3-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]-4-페녹시페닐}-3-페닐-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00199
브로모벤젠(5 ml) 중의 1-(디메틸아미노)-2-[2-페녹시-5-(3-페닐우레이도)페녹시]-1-에탄온(중간체 107, 0.50 g, 1.2 mmol)을 자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 마이크로파 튜브에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.56 g, 4.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 마이크로파 합성기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 분취용 RP-HPLC(이동상으로서 물[0.1% 포름산] 중의 20-100% 아세토니트릴 사용)에 의해서 정제시켜 0.022 g(3.7% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.07 (s, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 7H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 7.02 - 6.96 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); MS (ES-) m/z 473 [M-H]-.
하기 화합물을 상기에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 78
1-(5-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-3-(p-톨릴)-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온
Figure pct00200
자석 교반자 및 질소 풍선이 미리 장치된 마이크로파 튜브에서 브로모벤젠(3.0 ml) 중에 3-(5-메틸-6-페녹시-3-피리딜)-1-(4-메틸페닐)우레아(중간체 109, 0.3 g, 0.00089 mol)를 취하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 에톡시 카르보닐 이소시아네이트(0.44 g, 0.00359 mol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 150℃에서 3시간 동안 안톤 파르 마이크로파 합성기-300에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 분취용 RP-HPLC(이동상으로서 물[0.1% 포름산] 중의 25-100% 아세토니트릴 사용)에 의해서 정제시켜 0.012 g(3.3 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 2H), 2.35 (s, 6H). MS (ES-) m/z 401 [M-H]-.
생물학적 실시예
시험관내 검정
고 처리량 세포-기반 스크리닝을 사용하여 TrkA, TrkB 및 TrkC의 양성 조절제를 식별하였다. 스크린은 TrkA, TrkB 또는 TrkC를 과발현하는 세포-기반 검정의 사용을 포함한다. 상기 검정의 목적은 뉴로트로핀 신호전달을 조절하는 화합물을 식별하는 것이다(문헌[Forsell 등 2012]). 상기 검정은 고농도의 리간드를 사용하는 저해제 모드에서, 중간 농도를 사용하는 조절제 모드에서 및 저농도의 리간드를 사용하는 효능제 모드에서 사용할 수 있다.
상기 검정은 근접 기반 분석법(proximity-based assay)인 효소 단편 상보(Enzyme Fragment Complementation: EFC) 기법을 사용한다. 간략하면, 이러한 검정에 사용되는 세포는 2개의 융합 단백질, 즉 β-갈락토시다제의 작은 펩티드에 융합된, TrkA, TrkB, TrkC, IGF1R 또는 FGFR1 중 하나일 수 있는 수용체, 및 어댑터 단백질, 즉 β-갈락토시다제의 주요 부분에 융합된 SHC1(또는 임의의 다른 Trk-어댑터 단백질)을 과발현한다. 수용체에 결합하는 리간드는 세포내 도메인의 인산화를 유도하여 수용체에 대한 어댑터 단백질의 동원을 유도한다. 수용체 상의 작은 활성 펩티드와 어댑터 단백질 상의 β-갈락토시다제의 주요 부분 사이의 근접성은 활성 β-갈락토시다제 효소를 유도한다. 수용체의 활성화는 비-발광 기질을 발광 생성물로 전환시킴으로써 활성 β-갈락토시다제의 양을 측정하여 정량화된다.
TrkA 또는 TrkB 또는 TrkC를 과발현하는 U2OS-세포를 96-웰 플레이트 또는 384-웰 플레이트에 플레이팅하고 밤새 인큐베이션시킨다. 대안적으로, IGFR1를 발현하는 저온보존된 HEK293-세포 또는 FGFR1을 발현하는 저온보존된 U2OS-세포를 96-웰 플레이트 또는 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다음 날, 시험 화합물을 리간드(NGF, BDNF, NT-3, IGF-1 또는 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF(FGF-2))) 및 리간드-화합물 혼합물과 사전 혼합한 다음 세포에 첨가하여 전형적으로 10 ng/mL의 최종 리간드 농도를 수득하였다. 실온에서 3시간 동안 인큐베이션시킨 후, 세제(detergent)를 함유하는 β-갈락토시다제 기질 혼합물을 첨가하여 인큐베이션을 중단시켰다. 기질 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 배양하였다. 이어서, 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 판독하였다.
결과
대표적인 화합물에 대한 이들 검정으로부터의 데이터를 하기에 표에 제시한다. 개별 수용체에 대한 효능을 EC50(μM)으로 표현한다. 이 데이터는, 본 발명의 화합물이 유용한 치료 특성을 보유하는 것으로 예상된다는 것을 나타낸다.
Figure pct00201
Figure pct00202
생체내 검정
수동적 회피 작업
수동적 회피(PA)는 무조건 자극, 즉 전기적 발 충격을 조정하여 기억 기능의 촉진 및 손상 둘 모두를 분석할 수 있는 고전적인(파블로비안(Pavlovian)) 공포 조절을 기반으로 하는 회피적 학습 작업(aversive learning task)이다. 일반적으로, 인지-손상 제제를 동물에게 투여하여 다양한 인지, 장애 예컨대 콜린성(스코폴라민) 및 글루탐산작용성(MK-801) 결손에 존재하는 신경화학적 장애를 모방한다.
시험하기 전에, 동물을 실험실로 데려와 60분 동안 익숙하게(habituate)하였다. 이러한 시험은 분리 벽과 스테인리스강 막대 바닥에 내장된 작은 슬라이딩 문과 동일한 크기의 2개의 통신 구획이 있는 변형된 셔틀 박스를 사용하여 수행하였다. 상기 구획 중 하나는 조명이 비추지 않으므로 검정색인 반면 다른 구획(밝은 부분)은 플렉시글라스(plexiglass) 커버 상부에 설치된 전기 전구로 비춰진다. PA 훈련은 단일 세션으로 수행된다. 동물은 구획을 60초 동안 탐험할 수 있고, 이후 슬라이딩 문이 자동으로 열려 마우스가 어두운 구획으로 건너갈 수 있다. 마우스가 네 발 모두 암실에 들어가면, 슬라이딩 문이 자동적으로 닫히고 스크램블된 전류가 그리드 바닥을 통해 전달된다. 어두운 구획으로 건너가는 대기 시간(latency)(훈련 대기 시간)이 기록된다. 밝은 구획에서의 보유 대기 시간 및 총 소요 시간이 24시간 후(제2일)에 시험된다. 동물을 밝은 구획에 두어 15초 동안 탐험할 수 있게 하고, 여기서, 슬라이딩 문이 열려 300 초의 시간 동안 어두운 구획을 자유롭게 출입할 수 있다. 네 발 모두 어두운 구획으로 건너가는 대기시간(보유 대기 시간)뿐만 아니라 밝은 구획에서의 시간을 측정하고 다수의 다른 관련 파라미터(예컨대, 어두운 구획에서의 방문 횟수)가 측정된다.
생체내 연구 1에서, PA 훈련 전 4일 동안 C57/Bl6 마우스에게 1일 1회 비히클(0.1M PBS 중의 20% DMSO) 또는 상이한 용량의 실시예 5를 투여하였다(s.c. 투여). 이어서, 상기에 기재된 절차에 따라서 PA 훈련을 수행하였다. PA 훈련일에, 0.3 mg/kg의 스코폴라민 또는 비히클을 훈련 30분 전에 피하로 투여하였다. 보유 대기 시간에 대한 데이터를 도 1에 나타냈다.
약어
DCM - 디클로로메탄
MeOH - 메탄올
TEA - 트리에틸아민
RBF - 둥근 바닥 플라스크
EtOAC - 에틸 아세테이트
ACN - 아세토니트릴
RT - 실온
TFA - 트리플루오로아세트산
DEAD - 디에틸 아조디카르복실레이트
RB - 둥근 바닥
THF - 테트라히드로퓨란
Pd/C - 탄소 상의 팔라듐
h -시간
min -분
combi chromatography - 콤비 플래시 크로마토그래피
column chromatography - 플래시 크로마토그래피
HATU - 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드
헥사플루오로포스페이트
DMF - 디메틸포름아미드
NMP - N-메틸-2-피롤리돈
RP-HPLC - 역상 고성능 액체 크로마토그래피

Claims (25)

  1. 뉴로트로핀(neurotrophin) 인자 및/또는 다른 영양 인자(trophic factor)의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00203
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 메틸; 하나 이상의 G1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 또는 하나 이상의 G2 기에 의해서 선택적으로 치환된 5-원 내지 9-원의 헤테로아릴 기를 나타내고;
    G1은 할로; 하나 이상의 Ga1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 Ga2 기에 의해서 선택적으로 치환된 페녹시; 시아노; -N(Ra1)Ra2; -C(O)N(Ra3)Ra4, 하나 이상의 Ga3 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; 하나 이상의 Ga4 기에 의해서 선택적으로 치환된 5-원 내지 6-원의 헤테로아릴 기; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내거나; 또는 임의의 2개의 G1 기는 함께 합쳐져서 하나 이상의 Ga5 기에 의해서 선택적으로 치환될 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
    G2는 할로; 하나 이상의 Ga6 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 Ga7 기에 의해서 선택적으로 치환된 페녹시; 시아노; -N(Ra5)Ra6; -C(O)N(Ra7)Ra8, 하나 이상의 Ga8 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R2는 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 하나 이상의 Ga9 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; 또는 하나 이상의 Ga10 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 상기 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); 또는 C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기 또는 -S(O)qC1-6 알킬 기(후자의 3개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, C1-2 알콕시 또는 -N(Ra11)Ra12 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 하나 이상의 Ga11 기에 의해서 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리에 의해서 선택적으로 치환됨); 또는 하나 이상의 Ga12 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐 기를 나타내고;
    q는 0, 1 또는 2를 나타내고;
    Q는 -N-, -CH-를 나타내고;
    X는 -C(R4)R5-, -O-, -S- 또는 -N(R6)-를 나타내고;
    m은 0 또는 1을 나타내고;
    L은 -C(R7)R8-을 나타내고;
    p는 0 내지 1을 나타내고;
    R3은 할로; 히드록시; 시아노; 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 기 또는 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환되고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
    Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 및 Ra12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타내거나; 또는
    Ra1과 Ra2, Ra3과 Ra4, Ra5와 Ra6, Ra7과 Ra8, Ra9와 Ra10 및 Ra11과 Ra12는 독립적으로 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고;
    Ga1, Ga2, Ga4, Ga6, Ga7, Ga10 및 Ga12는 각각 독립적으로 C1-2 알킬 또는 할로를 나타내고;
    Ga3, Ga5, Ga8, Ga9 및 Ga11은 각각 독립적으로 C1-2 알킬, 할로 또는 =O를 나타내고;
    여기서 R2 기는 또한 R4, R5, R6, R7 또는 R8 중 임의의 하나와 함께 합쳐져서 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리, 또는 5-원 내지 6-원의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 G3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
    상기 G3은 할로, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, G1은 할로; 페닐; 페녹시; 시아노; -N(Ra1)Ra2; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내거나; 또는 임의의 2개의 G1 기는 함께 합쳐져서 5-원 내지 6-원의 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, G2는 할로; 페닐; 페녹시; 시아노; -N(Ra3)Ra4; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리; C1-4 알킬 기 또는 C1-4 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로; 시아노; -N(Ra9)Ra10; 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기(후자의 2개의 기는 O 원자를 통해서 상기 화학식 I의 화합물에서 상응하는 페닐 기에 선택적으로 연결됨); 또는 C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기(후자의 2개의 기는 하나 이상의 플루오로, =O, 히드록시, C1-2 알콕시 또는 -N(Ra11)Ra12 기에 의해서 선택적으로 치환되고/되거나 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q은 -CH-를 나타내는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, R1은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 3-위치 또는 4-위치에서 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, R1은 피리딘일, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조퓨란일 또는 티오페닐 기(티오페닐 기는 메틸 기에 의해서 선택적으로 치환됨), 또는 피라졸릴 기(피라졸릴 기는 페닐 기에 의해서 선택적으로 치환됨)를 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, n이 2인 경우, R2는 C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내고, 이들 둘 다는 트리아진 고리에 대해서 2-위치 및 5-위치에 위치된 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, n은 1인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, R2는 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 위치된, 하나 이상의 플루오로, =O 또는 -N(Ra7)Ra8 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬; 또는 하나 이상의 플루오로, =O, -N(Ra7)Ra8 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, X는 -C(R4)R5-, -O- 또는 -N(R6)-를 나타내는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, X는 -O-를 나타내는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, p가 1인 경우, R3은 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시를 나타내는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물에서, m은 0이고, p는 0인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸을 나타내고, m은 0이며,
    (i) X가 O 또는 S를 나타내는 경우, n 및 p는 둘 다 0을 나타내는 것은 아니고;
    (ii) X가 O를 나타내고,
    ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 단일 플루오로 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 -CF3 기를 나타내지 않고;
    ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 클로로 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 -OCF3 또는 시아노 기를 나타내지 않고;
    ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치에 단일 클로로 기를 나타내는 경우,
    (a) p는 0을 나타내지 않거나, 또는
    (b) p가 1을 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 클로로 기를 나타내지 않고;
    ㆍ n이 0을 나타내는 경우, R3은 4-위치에 단일 플루오로, 클로로, -CF3, 시아노 또는 메틸 기를 나타내지 않거나 또는 벤젠 고리의 부착점에 대해서 3-위치에 클로로 기를 나타내지 않고;
    (iii) X가 S를 나타내고,
    ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 클로로 원자를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 2-위치에 단일 에틸 기, 3-위치 또는 4-위치에 단일 에톡시 기, 또는 4-위치에 단일 클로로, 브로모, 시아노, -CF3, 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않고;
    ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 3-위치 및 5-위치에 2개의 메틸 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 클로로 또는 브로모 기를 나타내지 않고;
    ㆍ R2가 트리아진 고리에 대해서 2-위치 및 5-위치에 2개의 메틸 기를 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 메틸 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않고;
    ㆍ n이 0을 나타내는 경우, R3은 벤젠 고리의 부착점에 대해서 4-위치에 단일 클로로, 메틸, 시아노 또는 tert-부틸 기를 나타내지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 G1 기에 의해서 선택적으로 치환된 페닐; 또는 하나 이상의 G2 기에 의해서 선택적으로 치환된 5-원 내지 9-원의 헤테로아릴 기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 있어서,
    R1은 메틸을 나타내고;
    n은 1을 나타내고;
    R2는 브로모, 하나 이상의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4 알킬; 또는 하나 이상의 플루오로 기, 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴 고리 또는 C1-2 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 인간 의약에서 사용하기 위한, 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 및/또는 예방 방법.
  21. 뉴로트로핀 및/또는 다른 영양 인자의 손상된 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  22. 제1항 내지 제18항, 제20항 및 제21항(적절한 경우) 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 사용하기 위한 화합물, 방법 또는 용도로서, 상기 질환은 알츠하이머병, 우울증, 파킨슨병, 다른 파킨슨병 장애(Parkinsonian disorder) 및/또는 다른 타우병증(tauopathies), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 다발성 경화증, 헌팅턴병, 경증 인지 장애, 뇌 손상, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 다른 치매 장애, 운동 뉴런 질환, 픽병(Pick disease), 척수 손상, 저산소성 허혈 손상, 인지 기능 장애, 관상 동맥 질환, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 당뇨병성 신경병증, 조직 재생, 당뇨병-유도된 골다공증, 운동 기능, 신경 손상, 청력 손실, 실명, 후안 질환(posterior eye diseases), 전안 질환(anterior eye disease), 안구건조증, 신경영양성 각막염(neurotrophic keratitis), 녹내장, 고안압(high intraocular pressure: IOP), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 외상 후 스트레스 장애, WAGR 증후군, 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 후삭(olfactory tract) 질환, 후각 쇠퇴, 후각 기능부전, 불안, 취약 X 증후군, 선천적 중심 호흡 저하 증후군(congenital central hypoventilation syndrome), 강박 장애, 범불안 장애(generalized anxiety disorder), 섭식 장애, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 시신경 척수염(neuromyelitis optica), 레트 증후군, 프레드릭 실조증(Friedrich's ataxia) 및 폐색성 수면 무호흡-저호흡 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 방법 또는 용도.
  23. 제1항 내지 제18항, 제20항 내지 제22항(적절한 경우) 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 사용하기 위한 화합물, 방법 또는 용도로서, 상기 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 또 다른 파킨슨병 질환, 또 다른 타우병증, 루이소체 치매, 운동 뉴런 질환, 픽병, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 및 레트 증후군, 후안 질환 및 인지 기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 방법 또는 용도.
  24. 제1항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제19항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
  25. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물을 에톡시카르보닐 이소시아네이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00204
    (II)
    상기 식에서, R1, R2, n, X, Q, L, m, R3 및 p는 (적절한 경우) 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds
GB201912404D0 (en) * 2019-08-29 2019-10-16 AlzeCure Pharma AB New compounds
BR112022026400A2 (pt) * 2020-06-23 2023-01-17 Shenyang Sinochem Agrochemicals R & D Co Ltd Composto de benzoato de triazina e aplicação do mesmo
CN113831299B (zh) * 2020-06-23 2023-12-01 沈阳中化农药化工研发有限公司 苯甲酸酯类化合物及其应用
CN113831298B (zh) * 2020-06-23 2023-12-01 沈阳中化农药化工研发有限公司 光活性羧酸酯类化合物及其应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2246109A1 (de) * 1972-09-20 1974-03-28 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2313721A1 (de) 1973-03-20 1974-10-03 Bayer Ag Neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5triazine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2413722C3 (de) * 1974-03-21 1982-04-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Anwendung als Arzneimittel
DE2718799A1 (de) 1977-04-27 1978-11-09 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel und wachstumsfoerderer
CA1185974A (en) 1981-12-03 1985-04-23 Adolf Parg 1,3,5-triazinones and their use for controlling undesirable plant growth
DE3314739A1 (de) 1983-04-23 1984-10-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-(4-(4-(fluoralkylmethylthio- oder -sulfinyl- oder -sulfonyl-)phenoxy) phenyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(1h,3h,5h)-trione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als coccidiosemittel
DE3408768A1 (de) 1984-03-09 1985-09-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
DE3516632A1 (de) 1985-05-09 1986-11-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 1,3,5-triazintrionen
DE3516631A1 (de) 1985-05-09 1986-11-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 3-methyl-1,3,5-triazintrionen
DE3703105A1 (de) * 1987-02-03 1988-08-11 Bayer Ag Mittel gegen protozoen bei insekten
DE3810080A1 (de) 1988-03-25 1989-10-05 Bayer Ag Trisubstituierte 1,3,5-triazin-2,4,6-trione
DE3814323A1 (de) 1988-04-28 1989-11-09 Hoechst Ag Wasserloesliche zubereitungen von coccidiostatica
US4933341A (en) 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
DE4000624A1 (de) 1990-01-11 1991-07-18 Bayer Ag Fungizide verwendung von trisubstituierten 1,3,5-triazin-2,4,6-trionen, neue trisubstituierte 1,3,5-triazin-2,4,6-trione und verfahren zu ihrer herstellung
DE4329096A1 (de) 1993-08-30 1995-03-02 Bayer Ag Heterocyclylbenzoheterocyclen
US5604180A (en) 1995-06-02 1997-02-18 Crews, Jr.; Alvin D. 3-(3-aryloxyphenyl)-1 (substituted methyl)-s-triazine-2,4,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
US5726126A (en) 1995-06-02 1998-03-10 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
US5519133A (en) 1995-06-02 1996-05-21 American Cyanamid Co. 3-(3-aryloxyphenyl)-1-(substituted methyl)-s-triazine-2,4,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
CZ146296A3 (en) 1995-06-02 1997-04-16 American Cyanamid Co 3-(3-aryloxyphenyl)-1-(substituted methyl)-s-triazine-2,4,6-oxo or thiotriones, process of their preparation and herbicidal agents
US5679791A (en) 1996-07-25 1997-10-21 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclylphenyl)-s-triazine-2,4,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
CA2346463A1 (en) 1998-10-08 2000-04-13 New Ace Research Company Use of sodium salts of triazine anticoccidial agents for the prevention and treatment of protozoal disease
AU2198100A (en) 1998-12-22 2000-07-12 Bayer Corporation Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma
DE19937500A1 (de) 1999-08-09 2001-02-15 Bayer Ag Substituierte Heterocyclylbenzofurane
DE19958388A1 (de) 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Triazinonverbindungen zur Behandlung von durch den Befall mit parasitischen Protozoen bedingten Krankheiten
US6444615B1 (en) 2000-04-18 2002-09-03 Dow Agrosciences Llc Herbicidal imidazolidinetrione and thioxo-imidazolidinediones
DE10034800A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Benzostickstoffheterocyclen
DE10040174A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Bayer Ag Verwendung von Triazintrion-Sulfonen zur Bekämpfung von Coccidiosen
DE10040110A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Bayer Ag Verwendung von Triazintrion-Sulfoxiden zur Bekämpfung von Coccidiosen
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JPWO2003029199A1 (ja) 2001-09-28 2005-01-13 武田薬品工業株式会社 ベンゼン誘導体、その製造法および用途
US6861523B2 (en) 2002-02-08 2005-03-01 Torrey Pines Institute For Molecular Studies 1,3,5- trisubstituted-1,3,5-triazine-2,4,6-trione compounds and libraries
EP1523485B1 (en) 2002-07-15 2007-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-furanyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors
DE102006038292A1 (de) 2006-08-16 2008-02-21 Bayer Healthcare Ag Transdermale Anwendung von Triazinen zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen
WO2008148008A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Emory University High throughput bioassay for identifying selective trka receptor agonists, and gambogic amide, a selective trka agonist with neuroprotective activity
EP3097090B1 (en) 2014-01-20 2018-10-10 F. Hoffmann-La Roche AG N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders
WO2016094690A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Mars, Incorporated Flavor compositions and pet food products containing the same
AU2017380583A1 (en) 2016-12-21 2019-06-27 AlzeCure Pharma AB Triazinetrione derivatives and their use as modulators of neurotrophin receptor and receptor tyrosine kinases
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds
GB201810669D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

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