CN112079794A - 含硒化合物及其治疗神经退行性疾病的用途 - Google Patents

含硒化合物及其治疗神经退行性疾病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途，所述药物用于治疗神经退行性疾病。

Description

含硒化合物及其治疗神经退行性疾病的用途
发明领域
本发明涉及含硒化合物和其治疗神经退行性疾病的用途。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
神经退行性疾病(Neurodegenerative diseases)是以发作迟缓和选择性神经元的功能障碍为特征表现，由于大脑和脊髓的神经元细胞丧失而引起的一类不可逆转的神经系统疾病，主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease，PD)和亨廷顿氏病(Huntington’s disease，HD)等。这些疾病临床表现均为认知功能下降，虽然其具有不同的组织病理学特征，但可能具有共同的细胞和分子机制。由于大多数的神经退行性疾病目前仍然缺乏有效的治疗方法，发展特效的治疗药物将成为有效预防该病发生发展及有效治疗的前提和基础，对提高老年人的生命质量和寿命具有重要的理论和实际意义。
阿尔茨海默病(AD)是神经退行性疾病的典型代表，于1907年由德国精神病和神经病理学家Alois Alzheimer首次发现，其是一种由于中枢神经系统退行导致的疾病，随着年龄的增长其发病率增高。AD临床表现型特征是两个或多个认知领域的逐渐衰退，这些认知领域通常涉及到情景记忆和行为功能，其造成了个人和社会的损伤。Aβ淀粉体过度聚集和过度磷酸化的tau神经元缠结是AD的主要病理学特征。此外，脑组织中突触的损伤和缺失也影响着AD病人的痴呆程度。在许多AD病例中，Aβ淀粉体过度聚集也导致了淀粉样脑血管病和出血性脑卒中。因此有效地对抗Aβ淀粉体过度聚集是一种有效的阿尔茨海默病以及神经退行性疾病的治疗途径。
本领域仍然需要不同的有效的治疗神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病的药物。
发明内容
发明人出乎意料地发现如下定义的式I化合物能够有效地对抗Aβ淀粉体过度聚集，由此提供了所述化合物用于治疗包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病在内的神经退行性疾病的用途和药物组合物。
具体的，本发明提供了如下式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗神经退行性疾病的用途：
Figure BDA0002092233360000021
其中，R1为H、卤素、未取代或被取代基取代的1-8C烷基、未取代或被取代基取代的苯环或萘环、或未取代或被取代基取代的含有1-3个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳香杂环或芳香稠杂环，其中所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基、未取代或被1-3C烷基取代的苯基、未取代或被1-3C烷基取代的苄基，或卤素；
n为0，1或2；
R2和R3独立为氢，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷基，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷氧基，吸电子基团、卤素、未取代或被1-3C烷基取代的苯基或萘基、或R2和R3与相邻的苯环一起形成未取代或被1-3C烷基取代的萘环或苯并1,3-二氧环戊烷。
其中，1-8C烷基包括直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔-丁基等，也包括(3-8C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
其中，1-8C烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
其中，芳香杂环是指具有5-18个，优选5-14，更优选5-10个成员的杂芳族环基团，其具有一个或多个独立地选自N、O和S的环杂原子，包括但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、咔唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吩噻嗪基、吩噁唑基等。优选的，芳香杂环为5-或6-元单环或9-或10-元二环杂芳环，例如为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基。
其中，芳香稠杂环是指具有两个及两个以上稠合环的5-18个碳原子的杂芳族环基，其具有一个或多个独立地选自N、O和S的环杂原子，包括但不限于吲哚基、苯并咪唑基等。
其中，吸电子基团包括酰基、醛基、羧基、酰氨基、磺酸基、腈基、硝基、卤仿基、季胺基等，优选为硝基。
其中，卤素是指氟，氯，溴或碘。本文所用的术语“卤素”还可包括它们的同位素形式。
如用于本文的，术语“药学上可接受的”通常是指可用于制药学上或医学上可用的，或者虽然不能直接用于制药学或医学，但是可作为制备制药学或医学产品中间体时可以利用，并在最后用于制药学或医学之前通过适宜的方法脱除的。例如药学上可接受的盐，不但包括可用于临床的药用盐，还包括不能直接用于临床，但可在制备本发明化合物时使用并在随后的工艺过程中脱除的盐。
神经退行性疾病通常是指以全局性或系统性神经元损伤或死亡为特征的疾病。包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病、运动神经元病、脊髓小脑I型、II型和III型、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神分裂症、路易体痴呆和额颞叶痴呆。
本发明的方法和药物特别适合用于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病，尤其是阿尔茨海默病。
在本发明的其中一个方面，所述式I化合物选自：
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-萘基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1,3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
N-(5-(m-甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺；
N-(5-(2，4-二甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；和
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺。
本发明的式I化合物的合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)形成的酸加成盐；或铵盐，或与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺)形成的盐。
本发明的式I化合物的合适的药学上可接受的溶剂合物为例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其可选择的组合量。
本发明化合物可采用前药形式给药，所述前药是在人或动物体内裂解而释放本发明化合物的化合物。
发明人出乎意料地发现式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药具有神经保护作用，并可以显著地抑制模型动物中Aβ淀粉体过度聚集的活性。由此，本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可用于治疗神经退行性疾病或用于制备相关的药物。
神经退行性疾病通常是指以全局性或系统性神经元损伤或死亡为特征的疾病。包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病、运动神经元病、脊髓小脑I型、II型和III型、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神分裂症、路易体痴呆和额颞叶痴呆。
本发明的方法和药物特别适合用于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病，尤其是阿尔茨海默病。
用于本发明的通式I化合物可通过下述方法制备(流程图中的化合物4(compound4)的合成为例)：
Figure BDA0002092233360000071
在本发明的其中一个方面，提供一种药用组合物，它包含上文限定的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及与之混合的药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂或载体。所述药用组合物用于治疗神经退行性疾病。
本发明的药用组合物可用本领域熟知的常规药用赋形剂，经常规方法获得。例如，意欲口服使用的组合物可包含的赋形剂为一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂等。如用于本文的，术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是指制剂工业领域常用的药用辅料，例如在罗明生等，《药剂辅料大全》，四川科学技术出版社，1995中列举的。
本发明的药用组合物可采用适合口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油混悬液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合局部使用的形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水或油性溶液或混悬液)、适合吸入给药的形式(例如精细分散的粉剂或液体气雾剂)、适合吹入给药的形式(例如精细分散的粉剂)或适合胃肠外给药的形式(例如用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药的无菌水或油性溶液或用于直肠给药的栓剂)。
本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001至100mg/kg体重/天，更优选剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重/天，再更优选剂量为0.1mg/kg至25mg/kg体重/天，最优剂量为1mg/kg至10mg/kg体重/天。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。上述式I化合物的给药频率可以根据临床医生的经验和诸如患者年龄、体重、性别、一般健康状况以及疾病的类型和严重性等因素来确定，例如每天给予1次、2次、3次、4次、5次等，或者每2天一次、每3天1次、每1周1次、每2周1次等。
根据本发明的又一方面，提供上文描述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，在制备用于治疗(或预防)神经退行性疾病的药物中的用途。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步说明本发明的实质内容和有益效果。实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR400MHz，13C NMR 100MHz。
实施例1 2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000081
将54.4g氯代乙酸甲酯及110ml干燥的甲苯混合，冷却，至温度降至0℃时加入31.6g甲酸甲酯，当内温降至-10℃～-5℃时再加入28.2g97％的甲醇钠，在5℃时反应4h，之后于室温下再反应3h，最后得到28.15g黄色油状物，即为α－氯代甲酰乙酸甲酯粗品。取76g(1mol)硫脲溶于400ml无水乙醇中，慢慢滴加141.90(1mol)碘甲烷，滴加完毕，控温在40℃左右，反应至溶液澄清停止反应，冷却静置，析晶，过滤，得到白色晶体89.01g，即为甲基异硫脲。在1000ml三口烧瓶中，通氮气冷却，在冰浴下，加入7.27g硼氢化钠、13.63g硒粉，搅拌均匀。然后先慢后快滴加250ml无水乙醇。加毕，冰浴反应0.5h，然后加入170ml无水乙醇溶解甲基异硫脲30.22g溶液，再加入14.77g无水碳酸钠，回流2h，室温反应20h。反应结束，向反应液中加入34ml冰醋酸，通入氮气驱逐生成的硒化氢和甲基异硫脲气体，加尾气吸收装置，5％的醋酸铅溶液900ml，时间2-3小时，之后过滤，滤液减压蒸发，蒸干至剩胜80ml－100ml时停止，过滤得到滤饼即为产品硒脲，粗品30.10g。取新制备的硒脲23.6g和27.7gα-氯代甲酰甲酸甲酯的粗产品溶于500ml水中，加热，50℃反应2h，停止反应，用氨水调PH＝9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，静置，抽滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：300)，得棕黄色固体6.8g，为2-氨基-1，3-硒唑-5-甲酸甲酯。取4.99g2-t-丁基氧甲酰胺基-1，3-硒唑-5-甲酸溶于100ml1，4-二氧六环溶液中，搅拌，然后滴加10ml1，4-二氧六环溶解的9.57gt-Boc酸酐，添加0.025gDMAP,促使反应进行，待反应完全开始滴加5mol/l的氢氧化钠6ml，皂化后将其浓缩至干燥，残余物用水溶解，再用盐酸使其析出，过滤，得到棕黄色固体，干燥后称重6.08g，即为2-t-丁基氧甲酰胺基-1，3-硒唑-5-甲酸。将6.0g2-t-丁基氧甲酰胺基-1，3-硒唑-5-甲酸加入到250ml的三口瓶中，加入约30ml无水二氯甲烷，大部分不溶，5分钟后在冰浴条件下加入4.78g二氯化磷酸苯酯，无变化，15分钟后再加入2.26g对溴苯胺，反应1小时后滴加6.88g三乙胺，有少量白烟生成，室温下搅拌约6小时，完毕。反应完毕后，将反应液依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。之后将有机层蒸干，拌样，过层析柱，用甲醇：二氯甲烷＝1：300的洗脱剂过柱，最后得到4.92g浅黄色固体，即为2-t-丁氧基甲酰胺基-5-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-甲酰胺。将4.89g2-t-丁氧基甲酰胺基-5-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-甲酰胺加入到100ml茄形瓶中，加入约15ml无水二氯甲烷，部分不溶，室温下滴加12.54g三氟乙酸，黄色浑浊液体立即澄清，为棕红色液体，反应约6小时。反应完毕后，将反应液依次用饱和碳酸氢钠，水，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。之后将有机层蒸干，拌样，过层析柱，用甲醇：二氯甲烷＝1：300(加1％的氨水)的洗脱剂过柱，最后得到1.07g浅黄色固体，即为2-氨基-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺。将0.66g苯甲酸加入到250ml的茄形瓶中，加入5ml无水精制四氢呋喃，将其完全溶解，5min后加入1.24g二氯化磷酸苯酯，搅拌约15min后再加入1.54g2-氨基-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺，1h后加入1.79g三乙胺，室温搅拌约6h。反应完毕后，将反应液依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。之后将有机层蒸干，拌样，过层析柱，用甲醇：二氯甲烷＝1：300的洗脱剂过柱，最后得到0.50g浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6δ7.53-7.59(m,4H)；δ7.70-7.72(m,3H)；δ8.15-8.17(d,2H)；δ8.44(s,1H)；δ10.31(s,1H)；δ1D13.22(s,1H)。MS(TOF)448.2(M-)。
实施例2 2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000101
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3-氟苯胺，得浅黄色固体0.25g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93-6.96(t,1H)；δ7.73-7.43(m,1H)；δ7.49-7.51(d,1H)；δ7.56-7.60(t,2H)；δ7.66-δ7.72(m,2H)；δ8.15-8.17(d,2H)；δ8.45(s,1H)；δ10.37(s,1H)；δ13.17(s,1H)。MS(TOF)390.2(M+)。
实施例3 2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000111
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为4-甲基-3-硝基胺，得浅黄色固体0.38g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.55(S,3H)；δ7.49-7.51(d,1H)；δ7.56-7.60(t，2H)；δ7.66-7.69(t，1H)；δ7.94-7.97(m,1H)；δ8.15-8.17(d,2H)；δ8.46(d,1H)；δ8.48(d,1H)；δ10.53(s,1H)；δ13.18(s,1H)。MS(TOF)431.3(M+)。
实施例4 2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000112
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为邻甲基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.43g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22-2.26(s,3H)；δ3.93(s,2H)；δ6.98-7.02(t,1H)；δ7.07-7.11(t,1H)；δ7.12-7.15(d,2H)；δ7.30-7.31(s,1H)；δ7.36-7.38(d,1H)；δ7.55-7.59(t,3H)；δ8.13(s,1H)；δ10.05(s,1H)；δ11.00(s,1H)；δ12.86(s,1H)。MS(TOF)439.3(M+)。
实施例5 2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000113
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲基苯胺，苯甲酸改为吲哚-3-乙酸，得浅黄色固体0.32g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H)；δ3.93(s,2H)；δ7.42-7.45(m,3H)；δ7.55-7.67(m,5H)；δ7.89-7.91(dd,1H)；δ8.06-8.07(dd,1H)；δ8.67(s,1H)；δ8.83-8.85(d,1H)；δ9.00-9.02(d,1H)；δ11.04(s,1H)。MS(TOF)439.3(M+)。
实施例6 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000121
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为4-甲氧基苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.39g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.28(s,3H)；δ3.73(s,3H)；δ3.78(s,2H)；δ6.90-6.92(d,2H)；δ7.14-7.16(d,2H)；δ7.21-7.23(d,2H)；δ7.57-7.60(d,2H)；δ8.29(s,1H)；δ10.03(s,1H)；δ12.86(s,1H)。MS(TOF)430.2(M+)。
实施例7 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000122
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对叔丁基苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.47g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H)；δ2.28(s，3H)；δ3.78(s,2H)；δ7.14-7.16(d,2H)；δ7.21-7.23(d,2H)；δ7.34-7.36(d,2H)；δ7.59-7.61(d,2H)；δ8.33(s,1H)；δ10.08(s,1H)；δ12.87(s,1H)。MS(TOF)456.2(M+)。
实施例8 2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000123
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2，4-二甲基苯胺，得浅黄色固体0.31g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.49(s,3H)；δ2.50(s,3H)；δ7.09(s,2H)；δ7.18-7.20(d,1H)；δ7.54-7.59(t,2H)；δ7.65-7.69(t,1H)；δ8.14-8.16(d,2H)；δ8.37(s,1H)；δ9.78(s,1H)。MS(TOF)400.2(M+)。
实施例9 2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000131
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚丙酸，得浅黄色固体0.25g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H)；δ2.85-2.89(t,2H)；δ3.05-3.07(t,2H)；δ6.98-7.00(t,1H)；δ7.05-7.07(t,1H)；δ7.11-7.12(d,1H)；δ7.26-7.34(m,3H)；δ7.39(m,1H)；δ7.56-7.58(d,1H)；δ8.31(s,1H)；δ9.95(s,1H)；δ10.80(s,1H)；δ12.70(s,1H)。MS(TOF)487.3(M+)。
实施例10 2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000132
采用实施例1的方法，将其中的苯甲酸改为3-吲哚甲酸，得浅黄色固体10mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.18(m,2H)；δ7.46-7.52(m,3H)；δ7.75-7.78(m,2H)；δ8.29-8.30(d,2H)；δ9.84(s,1H)；δ11.78(s,1H)。MS(TOF)490.2(M+)。
实施例11 2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000133
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3-氟苯胺，苯甲酸改为3-吲哚丙酸，得浅黄色固体0.28g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.86-2.89(t,2H)；δ3.05-3.09(t,2H)；δ6.90-7.00(m,2H)；δ7.05-7.12(m,2H)；δ7.32-7.41(m,2H)；δ7.47-7.49(d,1H)；δ7.56-7.58(d,1H)；δ7.66-7.70(m,1H)；δ8.33(s,1H)；δ10.30(s,1H)；δ10.80(s,1H)；δ12.73(s,1H)；。MS(TOF)457.2(M+)。
实施例12 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000141
采用实施例1的方法，将其中的苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.26g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.28(s,3H)；δ3.78(s,2H)；δ7.14-7.16(d,2H)；δ7.21-7.23(d,2H)；δ7.51-7.53(d,2H)；δ7.67-7.69(d,2H)；δ8.34(s,1H)；δ10.25(s,1H)；δ12.91(s,1H)。MS(TOF)478.0(M+)。
实施例13 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000142
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3-氟苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.15g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H)；δ3.79(s,2H)；δ6.91-6.92(m,1H)；δ7.14-7.23(m,4H)；δ7.37-7.48(m,2H)；δ7.65-7.68(d,1H)；δ8.35(s,1H)；δ10.31(s,1H)；δ12.93(s,1H)。MS(TOF)418.5(M+)。
实施例14 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000151
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2-甲基苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.48g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.22(s,3H)；δ2.28(s,3H)；δ3.78(s,2H)；δ7.14-7.23(m，8H)；δ8.29(s,1H)；δ9.79(s,1H)；δ12.87(s,1H)。MS(TOF)414.4(M+)。
实施例15 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000152
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲基苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.54g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,6H)；δ3.78(s,2H)；δ7.13-7.16(m,4H)；δ7.21-7.23(d,2H)；δ7.56-7.58(d,2H)；δ8.32(s,1H)；δ10.07(s，1H)；δ12.88(s，1H)。MS(TOF)414.4(M+)。
实施例16 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000153
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2,4-二甲基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.37g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.17(s,3H)；δ2.27(s,3H)；δ3.93(s,2H)；δ6.98-7.02(t,2H)；δ7.07-7.09(d，1H)；δ7.10-7,11(s，1H)；δ7.15-7.17(d，1H)；δ7.30-7.31(d,1H)；δ7.36-7.38(d,1H)；δ7.57-7.59(d,1H)；δ8.27(s,1H)；δ9.70(s,1H)；δ11.00(s,1H)；δ12.83(s,1H)。MS(TOF)453.2(M+)。
实施例17 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000161
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲氧基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.26g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.36(s,3H)；δ3.93(s,2H)；δ6.90-7.10(m,4H)；δ7.30-7.38(m,2H)；δ7.57-7.59(d,3H)；δ8.29(s,1H)；δ10.02(s,1H)；δ11.00(s,1H)；δ12.84(s,1H)。MS(TOF)455.2(M+)。
实施例18 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000162
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对叔丁基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.32g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.24-1.27(s,9H)；δ3.93(s,2H)；δ6.98-7.02(t,1H)；δ7.07-7.10(t,1H)；δ7.30-7.38(m,4H)；δ7.57-7.61(t,3H)δ8.32(s,1H)；δ10.07(s,1H)；δ11.00(s,1H)；δ12.86(s,1H)。MS(TOF)481.1(M+)。
实施例19 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1,3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000163
采用实施例1的方法，将其中的苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.27g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.94(s,2H)；δ6.98-7.02(t,1H)；δ7.07-7.10(t,1H)；δ7.30-7.31(d,1H)；δ7.36-7.38(d,1H)；δ7.51-7.69(m,5H)；δ8.34(s,1H)；δ10.24(s,1H)；δ11.00(s,1H)；δ12.91(s,1H)。MS(TOF)503.1(M+)。
实施例20 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000171
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3-氟苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.19g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.94(s,2H)；δ6.91-6.94(t,1H)；δ6.98-7.02(t,1H)；δ7.07-7.11(t,1H)；δ7.31(d,1H)；δ7.34-7.40(m,2H)；δ7.46-7.48(d,1H)；δ7.57-7.59(d,1H)；δ7.65-7.68(d,1H)；δ8.35(s,1H)；δ10.30(s,1H)；δ11.01(s,1H)；δ12.92(s,1H)。MS(TOF)443.3(M+)。
实施例21 2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000172
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得白色固体0.23g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H)；δ7.25-7.31(m,2H)；δ7.40-7.42(d,1H)；δ7.56-7.59(t,2H)；δ7.65-7.69(t,1H)；δ8.15-8.17(d,2H)；δ8.42(s,1H)；δ10.01(s,1H)；δ13.24(s,1H)；。MS(TOF)420.2(M+)。
实施例22 2-(苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000173
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为邻甲基苯胺，得浅黄色固体0.35g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,3H)；δ7.17-7.23(m,2H)；δ7.27-7.29(d,1H)；δ7.33-7.35(d,1H)；δ7.55-7.59(t,2H)；δ7.65-7.67(t,1H)；δ8.15-8.17(d,2H)；δ8.39(s,1H)；δ9.85(s,1H)；δ13.17(s,1H)。MS(TOF)386.2(M+)。
实施例23 2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000181
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲基苯胺，得到浅黄色固体0.33g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.28(s,3H)；δ7.15-7.17(d,2H)；δ7.55-7.69(m,5H)；δ8.15-8.16(d,2H)；δ8.42(s,1H)；δ10.12(s,1H)；δ13.20(s,1H)；。MS(TOF)386.2(M+)。
实施例24 2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000182
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲氧基苯胺，苯甲酸改为2-吡咯甲酸，得到浅黄色固体0.36g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.75(s,3H)；δ6.23-6.24(s,1H)；δ6.92-6.95(d,2H)；δ7.13(s,1H)；δ7.38(s,1H)；δ7.60-7.62(d,2H)；δ8.35(s,1H)；δ10.03(s,1H)；δ12.04(s,1H)；δ12.73(s,1H)。MS(TOF)391.2(M+)。
实施例25 2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000183
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对叔丁基苯胺，苯甲酸改为2-吡咯甲酸，得到浅黄色固体0.43g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.28(s,9H)；δ6.23-6.24(s,1H)；δ7.12-7.13(s,1H)；δ7.35-7.38(d,3H)；δ7.62-7.64(d,2H)；δ8.38(s,1H)；δ10.08(s,1H)；δ12.05(s,1H)。MS(TOF)417.3(M+)。
实施例26 2-(苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000191
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3,4-亚甲二氧基苯胺，得到0.06g黄色固体，产率为14.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.01(s,2H),δ6.89-6.91(d,1H,J＝8.40Hz),δ7.12-7.15(q,1H,J＝10.36Hz),δ7.40-7.41(d,1H,J＝2.24Hz),δ7.51-7.59(m,2H),δ7.65-7.69(t,1H),δ8.15-8.16(d,2H,J＝7.28Hz)δ,8.42(s,1H),δ10.15(s,1H),13.26(s,1H)ESI-MSm/z:415.01[M-H]+。
实施例27 2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000192
采用实施例1的合成方法，将其中的苯甲酸改为4-(甲基苯基)苯甲酸，对溴苯胺改为3,4-亚甲二氧基苯胺，得到0.031g黄色固体，产率12.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.04(s,2H),δ6.01-6.02(s,2H)，δ6.89-6.91(d,1H,J＝8.68Hz),δ7.10-7.12(q,1H,J＝10.68Hz),δ7.21-7.33(m,5H),δ7.38-7.43(m,3H),δ8.07-8.09(d,2H,J＝8.44Hz),δ8.37(s,1H),δ10.09(s,1H),δ13.17-13.26(s,1H)。ESI-MSm/z：505.05[M+H]+。
实施例28 2-(苯甲酰氨基)-N-(2-萘基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000201
采用实施例1的合成方法，将其中的对溴苯胺改为2-萘胺，得乳白色固体0.07g，产率12.2％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ7.44-7.68(m,5H)，δ7.78-7.93(m,4H,J＝8.68H),δ8.17-8.18(d,2H,J＝7.28Hz),δ8.39-8.40(s,1H),δ8.52(s,1H),δ10.41(s,1H)δ,13.23(s,1H)。ESI-MS m/z：421.03[M+H]+。
实施例29 2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000202
采用实施例1的合成方法，将其中的苯甲酸改为4-(苯基甲基)苯甲酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺得到0.03g产物，产率5.9％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),4.05(s,2H)δ7.22-7.34(m,7H),δ7.40-7.42(d,3H,J＝8.12Hz),δ8.08-8.10(d,2H,J＝8.12),δ8.41(s,1H),δ9.96(s,1H)δ,13.11(s,1H)。ESI-MS m/z：509.04[M+H]+。
实施例30 2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000203
采用实施例1的合成办法，将其中的苯甲酸改为3-苯丙酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，最后得到0.29g淡黄色固体，产率30.5％。
δ2.23(s,3H),δ2.80-2.84(t,2H,J＝8.08Hz),δ2.94-2.98(t,2H,J＝7.40Hz),δ7.18-7.31(m,7H),δ7.39-7.41(dd,1H,J1＝1.76Hz,J2＝7.40Hz),δ8.30(s,1H),δ9.95(s,1H),δ12.69(s,1H)。ESI-MS m/z：447.03[M+H]+。
实施例31 2-(庚酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000211
采用实施例1的合成办法，将其中的苯甲酸改为正庚酸，将对溴苯胺改为2,4-二甲基-苯胺，得到产物0.33g，产率为47.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.88(t,3H),δ1.27(s,8H),δ1.59-1.63(m,2H),δ2.18(s,3H),δ2.27(s,3H),δ6.99-7.02(d,1H,J＝8.12Hz),δ7.07(s,1H),δ7.16-7.18(d,1H,J＝8.16Hz),δ8.26(s,1H),δ9.70(s,1H),δ12.58(s,1H)。ESI-MS m/z：407.11[M+H]+。
实施例32 2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000212
采用实施例1的合成办法，将其中的苯甲酸改为3-苯丙酸，将对溴苯胺改为2,4-二甲基-苯胺，得到乳白色固体0.25g，产率为46.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),δ2.28(s,3H),δ2.79-2.83(t,2H,J＝7.04Hz),δ2.93-2.97(t,2H,J＝7.28Hz),δ7.00-7.02(d,1H,J＝7.88Hz),δ7.08(s,1H),δ7.16-7.31(m,6H),δ8.26(s,1H),δ9.71(s,1H),δ12.64(s,1H)。ESI-MS m/z：427.08[M+H]+。
实施例33 2-(庚酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺(LWL0335)的合成
Figure BDA0002092233360000213
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为正庚酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得到产物0.09g，产率为21.1％mp:274℃-276℃，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(s,3H),δ1.28(s,8H),δ1.60-1.63(s,2H),δ2.23-2.26(s,3H),δ7.26-7.29(m,2H),δ7.39-7.41(d,J＝7.28Hz),δ8.31-8.34(s,1H),δ9.95(s,1H),δ12.65(s,1H)。ESI-MS m/z：427.06[M+H]+。
实施例34 2-(庚酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000221
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为正庚酸，对溴苯胺改为3,4-亚甲二氧基苯胺，得到产物0.16g，产率为37.8％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.88(t,3H),δ1.27-1.31(s,8H),δ1.59-1.63(m,2H),δ6.01(s,2H),δ6.88-6.90(d,1H,J＝8.4Hz),δ7.08-7.11(dd.1H,J1＝1.96Hz,J2＝8.44Hz),δ7.36-7.37(d,1.96Hz),δ8.27(s,1H),δ10.04(s,1H),δ12.62(s,1H)。ESI-MS m/z：423.07[M+H]+。
实施例35 2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000222
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为对甲氧基苯甲酸，将对溴苯胺改为2,4-二甲基-苯胺，得到产物25mg，产率为5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),δ2.28(s,3H),δ3.86(s,3H),δ7.00-7.01(d,1H,J＝8.12Hz),δ7.09-7.11(d,1H,J＝8.12Hz),δ7.17-7.19(d,1H,J＝7.84Hz),δ8.15-8.17(d,2H,J＝8.96Hz),δ8.43(s,1H),δ9.88(s,1H),δ13.00(s,1H)。ESI-MS m/z：429.06[M+H]+。
实施例36 2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000223
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为对氯苯甲酸，将对溴苯胺改为2,4-二甲基-苯胺，得到产物95mg，产率为21.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(s,3H),δ2.29(s,3H),δ7.01-7.03(d,1H,J＝8.12Hz),δ7.09(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H,J＝8.12Hz),δ7.63-7.65(d,2H,J＝8.68Hz),δ8.16-8.18(d,2H,J＝8.6Hz),δ8.37(s,1H),δ9.78(s,1H),δ13.22(s,1H)。ESI-MS m/z：433.01[M+H]+。
实施例37 2-(庚酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000231
采用实施例1的合成办法，将其中的苯甲酸改为正庚酸，将对溴苯胺改为2-甲基苯胺，得到淡黄色固体0.15g，产率为26.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.88(t,3H,J＝13.44Hz),δ1.23-1.31(s,8H),δ1.60-1.63(m,2H),δ2.23(s,3H),δ7.15-7.23(m,2H),δ7.26-7.32(m,2H),δ8.28(s,1H),δ9.77(s,1H),δ12.61(s,1H)。ESI-MS m/z：393.10[M+H]+。
实施例38 2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1,3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000232
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为3-苯丙酸，将对溴苯胺改为2-甲基苯胺，得到黄色固体0.19g，产率为32.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),δ2.80-2.83(t,2H,J＝8.04Hz),δ2.94-2.97(t,2H,J＝7.2Hz),δ7.17-7.32(m,9H),δ7.39-7.41(d,J＝7.28Hz),δ8.28(s,1H),δ9.79(s,1H),δ12.67(s,1H)。ESI-MS m/z：413.06[M+H]+。
实施例39 2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000233
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为4-氯苯甲酸，将对溴苯胺改为2-甲基苯胺，得到产物0.15g，产率为25.2％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),δ7.16-7.35(m,4H),δ7.64-7.66(d,2H,J＝8.4Hz),δ8.16-8.18(d,2H,J＝8.44Hz),δ8.39(s,1H),δ9.86(s,1H),δ13.31(s,1H)。ESI-MS m/z：418.99[M+H]+。
实施例40 2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000241
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-氯苯甲酸，将对溴苯胺改为2-甲基苯胺，得到产物30mg，产率为5.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),δ7.13-7.35(m,4H),δ7.48-7.52(m1H),7.58-7.63(m,2H),δ7.70-7.72(d,2H,J＝6.72Hz),δ8.37(s,1H),δ9.89(s,1H),δ13.27(s,1H)。ESI-MS m/z：418.99[M+H]+。
实施例41 2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000242
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为4-氯苯甲酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得到产物55mg，产率为12.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),δ7.27-7.30(m,2H),δ7.40-7.42(d,1H,J＝7.56Hz),δ7.64-7.66(d,2H,J＝8.68Hz),δ8.17-8.19(d,2H,J＝8.68Hz),δ8.41(s,1H),δ10.03(s,1H),δ13.33(s,1H)。ESI-MS m/z：452.96[M+H]+。
实施例42 2-(3-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000243
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为3-氯苯甲酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得到产物80mg，产率为17.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),δ7.25-7.30(m,2H),δ7.39-7.41(d,1H,J＝7.28Hz),δ7.56-7.60(m,1H),δ7.68-7.70(d,1H,J＝7.56Hz),δ8.09-8.11(d,1H,J＝7.56Hz),δ8.20(s,1H),δ8.42(s,1H),δ10.02(s,1H),δ13.19(s,1H)。ESI-MS m/z：452.96[M+H]+。
实施例43 2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000251
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-氯苯甲酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得到产物188mg，产率为41.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.26(s,3H),δ7.26-7.30(m,2H),δ7.41-7.43(d,1H,J＝7.28Hz),δ7.48-7.52(t,1H,J＝7.28Hz),δ7.57-7.64(m,2H),δ7.70-7.72(d,1H,J＝7.56Hz),δ8.40(s,1H),δ10.06(s,1H),δ13.29(s,1H)。ESI-MS m/z：452.96[M+H]+。
实施例44 2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000252
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为苯乙酸，将对溴苯胺改为2-甲基苯胺，得到产物0.17g，产率为47.9％1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ2.23(s,3H),δ3.84(s,2H),δ7.14-7.23(m,2H),δ7.26-7.35(m,7H),δ830(s,1H),δ9.80(s,1H),δ12.91(s,1H)。ESI-MSm/z：399.05[M+H]+。
实施例45 2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000261
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为苯乙酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得到产物49mg，产率为11.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(s,3H),δ3.87(s,2H),δ7.25-7.33(m,3H),δ7.36-7.37(d,4H,J＝3.64Hz),δ7.39-7.42(m,1H),δ835(s,1H),δ9.99(s,1H),δ12.96(s,1H)。ESI-MS m/z：433.01[M+H]+。
实施例46 2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000262
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2－噻吩甲酸，将对溴苯胺改为2,4-二甲基苯胺，得到30mg浅黄色固体粉末，收率为9.06％,mp:219℃-220℃。MS[M+]+＝406.0m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),9.76(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.28-7.26(t,1H,J＝8.6HZ),7.19-7.17(d,1H,J＝7.8HZ),7.08(s,1H),7.02-7.00(d,1H,J＝8.1HZ),2.28(s,3H),2.19(s,3H)
实施例47 2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1,3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000263
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2－噻吩甲酸，将对溴苯胺改为3-甲基苯胺，得浅黄白色固体粉末，收率为15％,mp:254℃-256℃。MS[M+]+＝392.0m/e,1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),10.13(s,1H),8.42(s,1H),7.99(s,2H),7.56(s,1H),7.52-7.50(d,1H,J＝8.1HZ),7.27-7.25(d,1H,J＝7.3HZ),7.23-7.21(d,1H,J＝7.9HZ),6.93-6.91(d,1H,J＝7.5HZ),2.30(s,3H)
实施例48 2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000271
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为3-噻吩甲酸，将对溴苯胺改为2,4-二甲基苯胺，得浅白色固体粉末，收率为15％,mp:253℃-255℃。MS[M+]+＝406.2,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),9.76(s,1H),8.68(s,1H),8.36(s,1H),7.77-7.73(d,1H,J＝16.8HZ),7.72-7.71(m,1H,J＝4.7HZ),7.19-7.17(d,1H,J＝8.9HZ),7.08(s,1H),7.02-7.00(d,1H,J＝8.1HZ),2.28(s,3H),2.19(s,3H)
实施例49 2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1,3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000272
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为3-噻吩甲酸，将对溴苯胺改为3-甲基苯胺，得浅黄白色固体粉末，收率为21.4％,mp:264℃-265℃。MS[M+]+＝392.2m/e,1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),10.08(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.51-7.49(d,1H,J＝8.4HZ),7.24-7.20(t,1H,J＝15.4HZ),6.92-6.90(d,1H,J＝7.6HZ),2.30(s,3H)
实施例50 2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000273
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-呋喃甲酸，将对溴苯胺改为3-甲基苯胺，得到黄白色泡沫状固体0.180g，收率为48.13％,mp:290℃-291℃。MS[M+]+＝376.0m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.10(s,1H),8.34(s,1H),8..40-8.38(d,1H,J＝5.6HZ),7.55(s,1H),7.51-7.49(d,1H,J＝8.7HZ),7.24-7.21(t,1H,J＝15.7HZ),6.93-6.91(d,1H,J＝7.6HZ),6.76(s,1H),2.30(s,3H)
实施例51 2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000281
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-呋喃甲酸，将对溴苯胺改为2,4-二甲基苯胺，得浅黄色固体粉末，收率为72.17％，mp:234℃-237℃。MS[M+]+＝376.0m/e,1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),9.76(s,1H),8.33(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.19-7.17(d,1H,J＝8.8Hz),7.08(s,1H),7.02-7.00(d,1H,J＝7.7Hz),6.76(s,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H)
实施例52 2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000282
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-呋喃甲酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得黄色固体粉末，收率为83.36％,mp:252℃-254℃。
MS[M+]+＝410.1m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.00(s,1H),8.37(s,1H),8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.42-7.39(m,1H,J＝9.2Hz),7.30-7.28(m,1H,J＝9.5Hz),7.26-7.24(d,1H,J＝7.5Hz),6.76(s,1H),2.24(s,3H)
实施例53 2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000283
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为1H-2-吡咯甲酸，将对溴苯胺改为3-甲基苯胺，得浅黄白色固体粉末，收率为21.4％,mp:230℃-232℃。MS[M+]+＝374.3m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.71(s,1H),10.76(s,1H),10.14(s,1H),7.62(s,1H),7.57-7.55(d,1H,J＝8.3Hz),7.26-7.22(t,1H,J＝16.5Hz),6.71(s,1H),6.13-6.11(m,1H,J＝8.3Hz),2.29(s,3H),2.19(s,3H)
实施例54 2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000291
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为1H-2-吡咯甲酸，将对溴苯胺改为2,4-二甲基苯胺，得浅黄绿色固体粉末，收率为26.92％,mp:263℃-264℃。MS[M+]+＝389.1m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),12.03(s,1H),9.70(s,1H),8.31(s,1H),7.38(s,1H),7.19-7.17(d,1H,J＝8.2Hz),7.12(s,1H),7.07(s,1H),7.02-7.00(d,1H,J＝8.1Hz),6.24-6.22(m,1H,J＝3.9Hz),2.28(s,3H),2.19(s,3H)
实施例55 2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000292
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2－噻吩甲酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得黄色固体粉末，收率为33.91％,mp:210℃-213℃。MS[M+]+＝426.0m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.00(s,1H),8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.41-7.39(d,1H,J＝7.6Hz),7.30-7.28(m,2H,J＝9.2Hz),7.26-7.24(m,1H,J＝7.5Hz),2.24(s,3H)
实施例56 2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000293
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为3-噻吩甲酸，将对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得黄白色固体粉末，收率为73.5％,mp:239℃-241℃。MS[M+]+＝425.8m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.00(s,1H),8.70(s,1H),8.41(s,1H),7.78(s,1H),7.73(s,1H),7.41-7.39(m,1H,J＝7.2Hz),7.30-7.28(m,1H,J＝9.8Hz),7.26-7.24(m,1H,J＝7.5Hz),2.24(s,3H)
实施例57 N-(5-(m-甲基苯基氨基甲酰)-1,3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺
Figure BDA0002092233360000301
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-吡啶甲酸，将对溴苯胺改为3-甲基苯胺，得浅乳白色固体粉末，收率为15％,mp:259℃-261℃。MS[M+]+＝387.0m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),10.20-10.13(d,1H,J＝24.7Hz),8.80-8.78(d,1H,J＝4.5Hz),8.42-8.40(d,1H,J＝8.4Hz),8.24-8.20(t,1H,J＝15.1Hz),8.14-8.10(m,1H,J＝17.1Hz),7.76-7.73(m,1H,J＝14.2Hz),7.55(s,1H),7.52-7.50(d,1H,J＝8.9Hz),7.25-7.21(m,1H,J＝15.7Hz),6.93-6.91(d,1H,J＝7.3Hz),2.31(s,3H)
实施例58 N-(5-(2，4-二甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺
Figure BDA0002092233360000302
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-吡啶甲酸，将对溴苯胺改为2，4-二甲基苯胺，得浅乳白色固体粉末，收率为10％,mp:235℃-236℃。MS[M+]+＝401.0m/e,1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.00(s,1H),8.37(s,1H),8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.42-7.39(m,1H,J＝9.2Hz),7.30-7.28(m,1H,J＝9.5Hz),7.26-7.24(d,1H,J＝7.5Hz),6.76(s,1H),2.24(s,3H)
实施例59 2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000311
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-呋喃甲酸，将对溴苯胺改为对氟苯胺，得黄色固体粉末，收率为83.36％,mp:311℃-312℃。MS[M+]+＝401.1m/e,1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.30-10.23(d,1H,J＝30.5Hz),8.38-8.37(d,1H,J＝5.6Hz),8.05(s,1H),7.74-7.70(m,3H,J＝14.0Hz),7.22-7.17(m,2H,J＝17.7Hz),6.76(s,1H)
实施例60 2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000312
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为3-噻吩甲酸，将对溴苯胺改为对氟苯胺，得浅乳白色絮状固体粉末,收率为29.46％,mp:282℃-284℃。MS[M+]+＝396.1m/e,1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.30-10.24(d,1H,J＝27.2Hz),8.68(s,1H),8.41-8.39(d,1H,J＝10.3Hz),7.74-7.72(m,4H,J＝8.9Hz),7.22-7.18(m,2H,J＝17.7Hz)
实施例61 2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1,3-硒唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002092233360000313
采用实施例1的合成通法，将其中的苯甲酸改为2-噻吩甲酸，将对溴苯胺改为对氟苯胺，得浅乳白色絮状固体粉末，收率为38.60％,mp:286℃-289℃。MS[M+]+＝396.1m/e,1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),10.24(s,1H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.74-7.71(m,2H,J＝9.0Hz),7.27(s,1H),7.22-7.18(t,2H,J＝17.9Hz)
实施例62 CL4176线虫的培养及瘫痪计数
线虫CL4176是Aβ1-42转基因型AD模型线虫。在16℃的条件下，线虫正常生长发育，当温度升高至25℃，线虫肌肉产生Aβ低聚体，线虫开始麻痹，逐渐瘫痪。将相同浓度(10μM)的化合物加药组及对照组在16℃培养48h后转移至25℃培养36h后开始计数各组CL4176线虫瘫痪个数。每隔2h做一次计数观察，至50h止。当线虫受触碰后不再爬行，只有头部摆动产生扇形痕迹时，即定义为线虫瘫痪。瘫痪率＝瘫痪计数/本组线虫总计数×100％。结果如表1所示。
表1化合物改善Aβ所致CL4176线虫瘫痪效果
实施例 瘫痪率 实施例 瘫痪率 实施例 瘫痪率
1 28％ 22 15％ 43 36％
2 36％ 23 42％ 44 27％
3 44％ 24 36％ 45 33％
4 54％ 25 27％ 46 54％
5 42％ 26 17％ 47 24％
6 55％ 27 42％ 48 18％
7 34％ 28 20％ 49 58％
8 35％ 29 25％ 50 60％
9 18％ 30 55％ 51 39％
10 51％ 31 33％ 52 47％
11 43％ 32 53％ 53 55％
12 57％ 33 37％ 54 14％
13 60％ 34 21％ 55 11％
14 40％ 35 25％ 56 10％
15 53％ 36 27％ 57 51％
16 37％ 37 30％ 58 36％
17 50％ 38 42％ 59 46％
18 43％ 39 28％ 60 41％
19 39％ 40 60％ 61 52％
20 12％ 41 54％ 对照组 85％
21 13％ 42 52％
结果显示对照组瘫痪率为85％，大部分化合物均表现出了显著的瘫痪改善作用，瘫痪率在10-60％之间，显著优于对照组。
实施例63硫黄素T线虫体内Aβ沉积含量检测
硫黄素T是一种与淀粉样蛋白沉淀特异性结合的染料，CL4176经高温诱导产生Aβ淀粉样蛋白沉积。加药组(10μM)和对照组进行硫黄素T荧光染色，荧光显微镜观察到的荧光只来源于与淀粉样蛋白结合的硫黄素T，通过不同组别的荧光含量以确定Aβ蛋白沉积含量。
挑取待测组线虫100-200条转移至带有M9缓冲液的1.5mL离心管中，冰上放置1min以沉降虫体，4200r/min离心2min，去上清。M9缓冲液反复冲洗三次去除多余细菌。每管用150μL的细胞组织固定液4℃固定24h。用1mL的PBS缓冲液反复冲洗3次。加入150μL 5％的β-巯基乙醇，125mM Tris-HCl(PH＝7.4)以及1％TritonX-100，转移至37℃孵育24h。用含有0.1％Tween20的PBS缓冲液冲洗3次，弃上清，用0.125％Thioflavine T/50％乙醇染色2-3min。用50％乙醇脱色2-3min。PBS缓冲液冲洗后制片观察,沉积率＝加药组染色面积/对照组染色面积×100％。结果如表2所示。
表2化合物改善Aβ沉积的效果
Figure BDA0002092233360000331
Figure BDA0002092233360000341
结果显示大部分化合物均表现出了显著的减少Aβ沉积的作用，沉积率在20-80％之间，显著优于对照组。
实施例64 H2DCF-DA线虫体内ROS含量检测
ROS的含量增多会诱发体内氧化损伤，在以线虫为材料的研究中，大量研究证实ROS的过量沉积是引发机体衰老诱发老年疾病发生的主要因素。将处理好各给药组(10μM)线虫挑取至含有M9缓冲液的1.5mL离心管中，每管200-300条线虫，离心去上清，并用M9缓冲液冲洗3次后将线虫转移至含有100μM的H2DCF-DA荧光探针的1mL M9缓冲液体系，室温条件避光孵育2h。将孵育后的线虫用M9冲洗3次，以去除溶液中H2DCF-DA荧光探针的影响。将线虫挑取至含有200μL M9缓冲液的96孔板中，每孔转移20条线虫，每组六个平行重复。用荧光酶标仪检测各组线虫的荧光强度。(激发波长485nm，发射波长528nm。)荧光强度比＝加药组荧光强度/对照组荧光强度×100％。结果如表3所示。
表3化合物改善ROS含量的结果
Figure BDA0002092233360000342
Figure BDA0002092233360000351
结果表明大部分化合物均能显著降低CL4176线虫中ROS的量，荧光强度比在85-45％之间，明显强于对照组。
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等的常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员显而易见。根据本发明的教导，许多改变和变化是可行的，因此其在本发明的范围之内。

Claims (8)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗神经退行性疾病的用途：
Figure FDA0002092233350000011
其中，R1为H、卤素、未取代或被取代基取代的1-8C烷基、未取代或被取代基取代的苯环或萘环、或未取代或被取代基取代的含有1-3个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳香杂环或芳香稠杂环，其中所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基、未取代或被1-3C烷基取代的苯基、未取代或被1-3C烷基取代的苄基，或卤素；
n为0，1或2；
R2和R3独立为氢，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷基，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷氧基，吸电子基团、卤素、未取代或被1-3C烷基取代的苯基或萘基、或R2和R3与相邻的苯环一起形成未取代或被1-3C烷基取代的萘环或苯并1,3-二氧环戊烷。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-萘基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
N-(5-(m-甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺；
N-(5-(2，4-二甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；和
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病、运动神经元病、脊髓小脑I型、II型和III型、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神分裂症、路易体痴呆或额颞叶痴呆，例如为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病，更例如为阿尔茨海默病。
4.用于治疗神经退行性疾病的药用组合物，它包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及与之混合的药学上可接受的赋形剂：
Figure FDA0002092233350000041
其中，R1为H、卤素、未取代或被取代基取代的1-8C烷基、未取代或被取代基取代的苯环或萘环、或未取代或被取代基取代的含有1-3个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳香杂环或芳香稠杂环，其中所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基、未取代或被1-3C烷基取代的苯基、未取代或被1-3C烷基取代的苄基，或卤素；
n为0，1或2；
R2和R3独立为氢，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷基，未取代或被1-3C烷基取代的1-8C烷氧基，吸电子基团、卤素、未取代或被1-3C烷基取代的苯基或萘基、或R2和R3与相邻的苯环一起形成未取代或被1-3C烷基取代的萘环或苯并1,3-二氧环戊烷。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-萘基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-(苯基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(庚酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-苯丙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-苯乙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-m-甲基苯基-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(1H-吡咯-2-甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
N-(5-(m-甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺；
N-(5-(2，4-二甲基苯基氨基甲酰)-1，3-硒唑-2)-吡啶甲酰胺；
2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(噻吩-2-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；和
2-(噻吩-3-甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病、运动神经元病、脊髓小脑I型、II型和III型、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神分裂症、路易体痴呆或额颞叶痴呆，例如为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病，更例如为阿尔茨海默病。
7.权利要求1或2中定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病、运动神经元病、脊髓小脑I型、II型和III型、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神分裂症、路易体痴呆或额颞叶痴呆，例如为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏氏病，更例如为阿尔茨海默病。
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