KR20140125738A - 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents

아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 염증성 장질환 모델에서의 대장염 억제 효과가 탁월하여, 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물{Pharmaceutical composition for treating or preventing inflammatory bowel disease comprising amidopyridinol derivative or a pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 임상적으로 유사하면서도 조직학적 소견과 내시경 및 면역학적 측면에서 서로 다른 궤양성 대장염 및 크론병의 두 가지 질환으로 분류되며, 이러한 IBD는 염증세포의 활성화가 중요한 병인인 것으로 알려져 있다.
장면역계의 지속적이거나 부적절한 활성화는 만성 점막성 염증의 병리생리에서 중요한 역할을 하며, 특히 호중구, 대식세포, 림프구 및 비만세포의 침윤에 의해 결국 점막 파괴 및 궤양을 초래한다. 침윤되고 활성화된 호중구는 활성산소질소종의 중요한 원인이 되며, 이러한 활성종은 세포독성 물질로서 가교 단백질, 지질 및 핵산에 의해 세포성 산화 스트레스를 유도하고 상피성 기능장애 및 손상을 초래한다.
염증성 질환이 있으면 장관의 점막에서 다양한 염증성 사이토카인들이 분비된다. TNF-α는 궤양성 대장염 환자의 대장 루멘과 대장 상피세포에서 높게 나타나며, 최근 연구에 의하면, TNF-α는 궤양성 대장염의 병인으로 중요한 역할을 한다고 알려졌다. 항-TNF-α 항체인 인플릭시맵(infliximab)은 종기의 치료 뿐 아니라, 기존에 치료되지 않던 크론병의 치료에 효과적이라고 알려졌다. 그러나, 이러한 치료법은 비용이 많이 들고, 일부 환자에게서는 수액 반응 또는 전염성 합병증과 같은 부작용이 야기된다.
단핵구 화학주성 단백질-1(monocyte chemoattractant protein-1; MCP-1)은 C-C 케모카인 패밀리 중 14kDa으로서, 염증부위에서 주로 단핵구/대식세포를 동원하고 활성화시킨다. MCP-1은 대장의 상피세포에 국재되며 이의 발현이 염증성 장질환의 점막에서 단핵구 침윤과 관련된다는 보고가 있고, 다른 케모카인과는 달리 MCP-1은 단지 CCR2에만 결합하므로, MCP-1/CCR2 결합이 단핵구 동원의 주요한 조절자이며 IBD에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다.
또한, IBD를 지닌 환자의 점막에서는 유의성 있게 인터루킨-8(IL-8)이 상승하고, 모세혈관 신생을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 대장에서의 염증이 심할수록 IL-8의 발현이 증가하며, 설치류를 이용한 동물실험 모델에서 IL-8 특이적 항체가 장염증을 감소시킨다는 것이 알려졌다. 이때, 세포내 Ca2+의 변화가 IL-8 유도의 중요한 요소로 작용한다.
현재 염증성 장질환 치료제로는 프로스타글란딘(prostaglandins)의 생성을 차단하는 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid; 5-ASA) 계통 약물 예를 들어, 설파살라진 등을 이용하거나 스테로이드류의 면역억제제를 사용하고 있다.
설파살라진은 복부허실(fullness), 두통, 발진, 간질환, 백혈구 감소증, 무과립구증, 남성 불임 등과 같은 부작용 또는 역효과를 일으키기 쉽다. 또한, 설파살라진이 장의 환부를 절개한 환자 또는 차도가 있는 환자에게 충분한 재발 억제 효과가 있는지는 불분명하다.
스테로이드류의 면역억제제는 부신피질 스테로이드로서, 단기적인 효과는 인정받고 있지만, 장기적인 예후를 향상시킬 수는 없으며, 유도된 감염성 질환, 2차 부신피질 부전증, 소화성 궤양, 당뇨병, 정신장애, 스테로이드성 신장병 등과 같은 부작용의 측면에서 단지 급성인 경우에만 사용되어야 하는 한계가 있다.
따라서, 염증성 장질환에 대해 아직까지 신뢰할 만한 치료요법은 없으며 이러한 질환에 대해 효과적인 치료제의 개발이 요구되고 있다.
한국특허 제1103426호 (2011.12.30)
이에, 본 발명자들은 특정 구조의 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 우수한 염증성 장질환 치료 효과를 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료를 위한 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시 또는 할로겐 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 (C1 내지 C4)알콕시, 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, 페녹시, (C1 내지 C12)알킬아미노, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, (C1 내지 C12)알킬아미노 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C12)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C14)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 염증성 장질환 모델에서 대장염을 억제하므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 아미도피리딘올 유도체의 화학식을 개시한 것이다.
도 2는 본 발명의 다른 일실시예에 따른 아미도피리딘올 유도체의 화학식을 개시한 것이다.
도 3 내지 도 6은 TNBS로 유발된 랫드의 대장염에 대한 아미도피리딘올 유도체의 억제 효과를 관찰한 결과로서, 도 3은 아미도피리딘올 유도체 투여 1일부터 6일까지 매일 기록한 체중 변화를 관찰한 것이고, 도 4는 육안으로 관찰되는 대장의 상태를 관찰한 것이고, 도 5는 대장의 무게를 측정한 것이고, 도 6은 MPO(myeloperoxidase) 활성을 측정한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시 또는 할로겐 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 (C1 내지 C4)알콕시, 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, 페녹시, (C1 내지 C12)알킬아미노, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, (C1 내지 C12)알킬아미노 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C12)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C14)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
바람직하게는, 상기 아미도피리딘올 유도체는 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 수소, (C1 내지 C4)알킬 또는 (C1 내지 C4)알콕시 중 어느 하나이고, R3는 벤질옥시 또는 하이드록시 중 어느 하나이고, R5는 할로겐 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C4)알콕시 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐 또는 할로페닐로 치환된 (C1 내지 C4)알킬; 신나밀; 페녹시메틸; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 벤조다이옥솔; 나프탈렌; 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 아미도피리딘올 유도체는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체 또는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체로는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-에틸부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드, 3-벤질옥시-N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,2-디클로로아세트아마이드 및 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체로는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드 및 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드, 2-에틸-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드, 3-하이드록시-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드, 2-(4-클로로페닐)-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, 2,2-디클로로-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 및 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 약제학적 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나, 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 하기 반응식 1과 같은 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00003
보다 상세하게는, 피리독신 염산염에 SOCl2와 디메틸포름아마이드(DMF)를 가한 후 환류 교반하여 화합물 1을 얻고, 상기 화합물 1을 아세트산에 현탁시킨 반응액에 아연 분말을 소량 첨가하고 환류 교반하여 화합물 2를 얻으며, 상기 화합물 2를 테트라하이드로퓨란(THF)에 현탁시킨 반응액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH)을 첨가하고 교반하여 화합물 3을 얻으며, 상기 화합물 3을 DMF에 용해시킨 반응액에 K2CO3와 염화벤질(PhCH2Cl)을 첨가하고 교반하여 화합물 4를 얻으며, 상기 화합물 4와 NaOtBu, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)을 톨루엔에 용해시킨 반응액에 벤조페논 이민을 첨가하고 환류 교반하여 화합물 5를 얻으며, 상기 화합물 5를 메탄올-THF 혼합용매에 용해시킨 반응액에 아세틸 클로라이드를 소량 첨가한 메탄올 용액을 첨가하고 교반하여 화합물 6을 얻으며, 상기 화합물 6을 CH2Cl2에 용해시킨 반응액에 트라이에틸아민, 아세틸 클로라이드를 순차적으로 첨가하고 교반하여 화합물 7을 얻는다. 또한, 상기 화합물 7을 메탄올에 용해시킨 반응액에 Pd/C 첨가하고 수소 기류 하에서 교반하거나, 상기 화합물 7을 CH2Cl2에 용해시킨 반응액에 BCl3을 첨가하여 화합물 8을 얻을 수도 있다.
상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 장관형 베체트병, 출혈성 직장 궤양 및 회장낭염(pouchitis)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 염증성 장질환 모델에서 대장염을 억제하므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 적용량 및 적용방법은 제형 및 사용목적에 따라 다를 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 0.1 내지 50 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100 mg/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한, 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 50% 치사량(LC50)이 2 g/kg 이상으로 안정성이 확보된 것으로서, 본 발명의 약학조성물에 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 4,5-비스(클로로메틸)-2-메틸피리딘-3-올 하이드로클로라이드(1)의 제조
피리독신 염산염 (5 g, 24.31 mmol)에 티오닐 클로라이드 (30 mL)와 DMF (0.2 mL, 2.583 mmol)를 가한 후 80℃에서 3시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 에틸 에터 (70 mL)를 가하고 빙냉 하에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 감압 여과하고 걸러진 고체를 에틸 에터로 세척한 후 건조시켜 목적화합물 1 (5.5 g, 93%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.63 (s, 3H) ppm
<실시예 2> 2,4,5-트라이메틸피리딘-3-올(2)의 제조
화합물 1 (10 g, 41.23 mmol)의 아세트산 (50 mL) 현탁액에 아연분말 (8.08 g, 123.69 mmol)을 소량씩 나누어 가하고 130 ℃에서 2시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤 반응액을 감압 여과하고, 10 M NaOH 용액을 사용하여 여액의 pH를 6으로 조절하였다. 이 액을 소금으로 포화시킨 후 EtOAc (100 mL ｘ 6)로 추출하였다. EtOAc 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)로 정제하여 목적화합물 2 (5.2 g, 92%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm
<실시예 3> 6-브로모-2,4,5-트라이메틸피리딘-3-올(3)의 제조
화합물 2 (2.5 g, 18.22 mmol)의 THF (30 mL) 현탁액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인 (DBDMH, 2.5 g, 9.11 mmol)을 가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후 잔사를 EtOAc (500 mL)과 물 (20 mL)로 희석하고 수층을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. EtOAc 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:4)로 정제하여 목적화합물 3 (3.22 g, 80%)을 연노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 5.56 (br s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ppm
<실시예 4> 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4,5-트라이메틸피리딘(4)의 제조
화합물 3 (6.5 g, 30.08 mmol)의 DMF (15 mL) 용액에 K2CO3 (20.78 g, 150.04 mmol), 벤질 클로라이드 (5.2 mL, 45.12 mmol)를 차례로 가한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc (700 mL)로 희석하고 물 (20 mL ｘ 10)로 세척하였다. EtOAc 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:20)로 정제하여 목적화합물 4 (8.9 g, 97%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.38-7.43 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm
<실시예 5> 5-(벤질옥시)-N-(다이페닐메틸렌)-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-아민(5)의 제조
화합물 4 (3 g, 9.80 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(DBA)3,203mg, 0.20mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP, 249 mg, 0.39 mmol), NaOtBu (1.36 g, 13.71 mmol)의 톨루엔 (30 mL) 용액에 벤조페논 이민 (1.73 mL, 9.80 mmol)을 가한 후 120 ℃에서 12시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤 EtOAc (700 mL)와 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc 용액을 포화소금물 (30 mL ｘ 5)로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:4)로 정제하여 목적화합물 5 (3.28 g, 83%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.80 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.17-7.48 (m, 13H), 4.69 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 3H) ppm
<실시예 6> 5-(벤질옥시)-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-아민(6)의 제조
메탄올 (50 mL)에 아세틸 클로라이드 (2 mL)를 빙냉 하에서 조금씩 떨어뜨려 녹이고, 이 용액을 화합물 5 (2 g, 4.920 mmol)의 메탄올(50 mL)-THF(5 mL) 혼합 용액에 가한 다음 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 반응액을 EtOAc (300 mL)로 희석시키고 포화탄산수소나트륨용액 (20 mL ｘ 4)으로 세척하였다. EtOAc 용액을 포화소금물 (20 mL) 로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=20:1)로 정제하여 목적화합물 6 (992 mg, 83%)을 연노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.31-7.45 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.25 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) ppm
<실시예 7> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체(7a-7z)의 제조
하기와 같이 제조된 각각의 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체를 도 1에 나타내었다.
<실시예 7-1> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 (7a)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.073 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=2:1)로 정제하여 목적화합물 7a (184 mg, 78%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.44 (br s, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm
<실시예 7-2> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드(7b)의 제조
화합물 6 (150 mg, 0.619 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.120 mL, 0.867 mmol), 도데카노일 클로라이드 (0.176 mL, 0.743 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7b (184 mg, 70%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.74 (br s, 1H), 7.35-7.46 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.25 (s, 16H), 0.86 (t, J=6.8 Hz, 3H) ppm
<실시예 7-3> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드(7c)의 제조
화합물 6 (500 mg, 2.063 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민(0.688 mL, 2.475 mmol), 4-클로로부타노일 클로라이드(1.155 mL, 2.887 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:1)로 정제하여 목적화합물 7c (102 mg, 14%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.37 (br s, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 3.63 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm
<실시예 7-4> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드(7d)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 아이소부티릴 클로라이드 (107 mg, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7d (177 mg, 72%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.51 (br s, 1H), 7.34-7.47 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.25 (s,3H), 1.22 (s, 3H) ppm
<실시예 7-5> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드(7e)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 아이소바레릴 클로라이드 (0.124 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7e (197 mg, 73%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.59 (br s, 1H), 7.31-7.45 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.25 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.3 Hz, 6H) ppm
<실시예 7-6> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드(7f)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 피바로일 클로라이드(0.123 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7f (207 mg, 77%)를 흰색의 카라멜상으로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.90 (br s, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) ppm
<실시예 7-7> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드(7g)의 제조
화합물 6 (113 mg, 0.467 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.091 mL, 0.654 mmol), 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드(0.069 mL, 0.560 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7g (148 mg, 93%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.71 (br s, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.55-1.90 (m, 8H) ppm
<실시예 7-8> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드(7h)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 사이클로헥사노닐 클로라이드(0.132 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:1)로 정제하여 목적화합물 7h (103 mg, 35%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.00 (br s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.19-1.38 (m, 4H) ppm
<실시예 7-9> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드(7i)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 페닐아세틸 클로라이드 (0.134 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:1)로 정제하여 목적화합물 7i (190 mg, 64%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.08 (br s, 1H), 7.26-7.44 (m, 10H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) ppm
<실시예 7-10> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드(7j)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 하이드로신나모일 클로라이드 (0.147 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7j (310 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.33 (br s, 1H), 7.14-7.44 (m, 10H), 4.74 (s, 2H), 3.02 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) ppm
<실시예 7-11> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드 (7k)의 제조
화합물 6 (167 mg, 0.689 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.136 mL, 0.965 mmol), 벤조일 클로라이드 (0.096 mL, 0.827 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7k (206 mg, 86%)를 흰색의 카라멜상으로 얻었다.
<실시예 7-12> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(7l)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.119 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7l (218 mg, 72%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.86 (br s, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.06-7.13 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm
<실시예 7-13> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드(7m)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.135 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7m (220 mg, 71%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.61 (br s, 1H), 7.91 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 6.91 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm
<실시예 7-14> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드(7n)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (0.197 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cll2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7n (218 mg, 66%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.96 (br s, 1H), 7.89 (dd, J=6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.31-7.47 (m, 7H), 4.76 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) ppm
<실시예 7-15> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드(7o)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 피페로닐오일 클로라이드 (186 mg, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7o (233 mg, 73%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.86 (br s, 1H), 7.31-7.52 (m, 7H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm
<실시예 7-16> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드(7p)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 1-나프토일 클로라이드 (0.153 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7p (170 mg, 60%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.69 (br s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 7.83-7.95 (m, 3H), 7.31-7.58 (m, 8H), 4.76 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.29 (m, 6H) ppm
<실시예 7-17> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드(7q)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 2-티오펜카르보닐 클로라이드 (0.109 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL ｘ 2), 물 (10 mL ｘ 2)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:5)로 정제하여 목적화합물 7q (188 mg, 64%)를 노란색의 카라멜상으로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.74 (dd, J=3.7, 1.0 Hz, 1H), 7.33-7.49 (m, 6H), 7.05 (dd, J=4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm
<실시예 7-18> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-에틸부탄아마이드(7r)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 2-에틸부티릴 클로라이드 (0.140 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:2)로 정제하여 목적화합물 7r (215 mg, 76%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.77 (br s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H) ppm
<실시예 7-19> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드(7s)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 페녹시아세틸 클로라이드 (0.140 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:2)로 정제하여 목적화합물 7s (263 mg, 85%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.53 (br s, 1H), 7.29-7.47 (m, 7H), 6.94-7.05 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm
<실시예 7-20> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드(7t)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 2-페닐부티릴 클로라이드 (0.169 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7t (248 mg, 77%)를 노란색 엿상으로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.90 (br s, 1H), 7.20-7.45 (m, 10H), 4.72 (s, 2H), 3.45 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.74-1.89 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H) ppm
<실시예 7-21> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드(7u)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 2,4,6-트라이메틸벤조일 클로라이드 (0.168 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:4)로 정제하여 목적화합물 7u (104 mg, 33%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 7.56 (br s, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H), 6.85 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.41 (s, 9H), 2.27 (s, 9H) ppm
<실시예 7-22> 3-벤질옥시-N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드(7v)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 3-벤질옥시벤조일 클로라이드 (260 mg, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7v (276 mg, 74%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.46 (br s, 1H), 7.31-7.57 (m, 13H), 7.13 (dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm
<실시예 7-23> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드(7w)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 3,5,5-트라이메틸헥사노일 클로라이드 (0.192 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:2)로 정제하여 목적화합물 7w (268 mg, 85%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.47 (br s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.15-2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.30 (dd, J=14.0, 3.4 Hz, 1H), 1.12 (dd, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H) ppm
<실시예 7-24> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아마이드(7x)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 4-클로로페닐아세틸 클로라이드 (0.149 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:1)로 정제하여 목적화합물 7x (235 mg, 72%)를 미색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.29 (br s, 1H), 7.21-7.44 (m, 9H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) ppm
<실시예 7-25> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,2-디클로로아세트아마이드(7y)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 디클로로아세틸 클로라이드 (0.097 mL, 0.990 mmol)를 차례로 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7y (217 mg, 74%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 9.53 (br s, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H), 6.10 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm
<실시예 7-26> N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드(7z)의 제조
화합물 6 (200 mg, 0.825 mmol)의 CH2Cl2(10mL)용액에 트라이에틸아민 (0.161 mL, 1.155 mmol), 신나모일 클로라이드 (142 mg, 0.833 mmol)를 차례로 가한 후 빙냉하에서 30분 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2(100mL)로 희석하고 포화탄산나트륨수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. CH2Cl2용액을 포화소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAC:Hex=1:3)로 정제하여 목적화합물 7z (211 mg, 69%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CHCl3-d) δ 8.37 (br s, 1H), 7.72 (d, J=16 Hz, 1H), 7.33-7.51 (m, 10H), 6.67 (d, J=16 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm
<실시예 8> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체(8a-8z)의 제조
하기에서 제조된 각각의 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체를 도 2에 나타내었다.
<실시예 8-1> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 (8a)의 제조
화합물 7a (164 mg, 0.577 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (33 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터 (Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8a (105 mg, 94%)을 연노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) ppm
<실시예 8-2>N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드(8b)의 제조
화합물 7b (130 mg, 0.306 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (25 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터 (Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8b (77 mg, 75%)을 연노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 16H), 0.85 (t, J=5.5 Hz, 3H) ppm
<실시예 8-3> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드(8c)의 제조
화합물 7c (102 mg, 0.294 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (21 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8c (75 mg, 99%)을 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 3.64 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H) ppm
<실시예 8-4> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드(8d)의 제조
화합물 7d (155 mg, 0.496 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (31 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8d (95 mg, 86%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.55-2.72 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm
<실시예 8-5> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드(8e)의 제조
화합물 7e (170 mg, 0.520 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (34 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8e (102 mg, 82%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.33 (s, 3H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H) ppm
<실시예 8-6> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드(8f)의 제조
화합물 7f (160 mg, 0.490 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (32 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8f (80 mg, 69%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.30 (s, 9H) ppm
<실시예 8-7> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드(8g)의 제조
화합물 7g (108 mg, 0.319 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (20 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8g (66 mg, 83%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 2.77-2.86 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.61-1.96 (m, 8H) ppm
<실시예 8-8> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드(8h)의 제조
화합물 7h (73 mg, 0.207 mmol)의 메탄올-THF (10 mL) 용액에 10% Pd/C (15 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8h (54 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.62-1.81 (m, 4H), 1.13-1.46 (m, 6H) ppm
<실시예 8-9> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드(8i)의 제조
화합물 7i (141 mg, 0.393 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (28 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8i (37 mg, 35%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.16-7.36 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 3H) ppm
<실시예 8-10> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드(8j)의 제조
화합물 7j (291 mg, 0.779 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (58 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8j (186 mg, 84%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.11-7.25 (m, 5H), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) ppm
<실시예 8-11> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드 (8k)의 제조
화합물 7k (186 mg, 0.539 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (37 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 관크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:1)로 정제한 후 감압 농축하였다. 잔사를 다시 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8k (86 mg, 62%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.93-7.97 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm
<실시예 8-12> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드(8l)의 제조
화합물 7l (180 mg, 0.493 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (38 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8l (135 mg, 99%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.99-8.05 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm
<실시예 8-13> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드(8m)의 제조
화합물 7m (200 mg, 0.531 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (40 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8m (151 mg, 99%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.93-7.96 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm
<실시예 8-14> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드(8n)의 제조
화합물 7n (205 mg, 0.509 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (40 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8n (157 mg, 99%)을 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) ppm
<실시예 8-15> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드(8o)의 제조
화합물 7o (222 mg, 0.568 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (44 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8o (170 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 7.55 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.2 Hz 1H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm
<실시예 8-16> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드(8p)의 제조
화합물 7p (110 mg, 0.277 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (22 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8p (104 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, CH3OH-d4) δ 8.31-8.35 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
<실시예 8-17> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드(8q)의 제조
화합물 7q (160 mg, 0.454 mmol), 펜타메틸벤젠 (201 mg, 1.362 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 1 M BCl3 (0.91 mL, 0.91 mmol)용액을 빙냉 하에서 적가한 후 30분 더 교반하였다. 반응액에 CHCl3:MeOH=9:1용액 (1 mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)로 정제하여 목적화합물 8q (115 mg, 96%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm
<실시예 8-18> 2-에틸-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)부탄아마이드(8r)의 제조
화합물 7r (150 mg, 0.441 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (30 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8r (110 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.33-1.64 (m, 4H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 6H) ppm
<실시예 8-19> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드(8s)의 제조
화합물 7s (150 mg, 0.398 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (30 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8s (120 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) ppm
<실시예 8-20> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드(8t)의 제조
화합물 7t (176 mg, 0.453 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (35 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8t (135 mg, 99%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H), 3.57 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.61-1.72 (m, 1H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H) ppm
<실시예 8-21> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드(8u)의 제조
화합물 7u (94 mg, 0.242 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (19 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8u (72 mg, 99%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 2.33 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm
<실시예 8-22> 3-하이드록시-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드(8v)의 제조
화합물 7v (150 mg, 0.33 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 10% Pd/C (30 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8v (42 mg, 47%)를 흰색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (s, 1H), 7.24-7.43 (m, 3H), 6.95 (dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ppm
<실시예 8-23> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드(8w)의 제조
화합물 7w (186 mg, 0.48 mmol)의 메탄올 (12 mL) 용액에 10% Pd/C (37 mg)을 가하고 수소기류 하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올에 녹인 후 이 용액을 시린지 필터(Advantec™ JP050AN)를 사용하여 여과하고 농축하여 목적화합물 8w (130 mg, 93%)를 노란색의 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.31 (dd, J=13.8, 3.0 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=13.9, 6.2 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H) ppm
<실시예 8-24> 2-(4-클로로페닐)-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드(8x)의 제조
화합물 7x (130 mg, 0.329 mmol), 펜타메틸벤젠 (146 mg, 0.987 mmol)의 CH2Cl2 (5 mL) 용액에 1 M BCl3 (0.66 mL, 0.66 mmol)용액을 빙냉 하에서 적가한 후 2시간 교반하였다. 반응액에 CHCl3:MeOH=9:1용액 (1 mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)로 정제하여 목적화합물 8x (94 mg, 94%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm
<실시예 8-25> 2,2-디클로로-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드(8y)의 제조
화합물 7y (161 mg, 0.456 mmol), 펜타메틸벤젠 (203 mg, 1.367 mmol)의 CH2Cl2 (7 mL) 용액에 1 M BCl3 (0.91 mL, 0.91 mmol)용액을 빙냉 하에서 적가한 후 1시간 교반하였다. 반응액에 CHCl3:MeOH=9:1용액 (1 mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)로 정제하여 목적화합물 8y (110 mg, 92%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm
<실시예 8-26> N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드(8z)의 제조
화합물 7z (140 mg, 0.376 mmol), 펜타메틸벤젠 (167 mg, 1.127 mmol)의 CH2Cl2 (7 mL) 용액에 1 M BCl3 (0.75 mL, 0.75 mmol)용액을 빙냉 하에서 적가한 후 2시간 교반하였다. 반응액에 CHCl3:MeOH=9:1용액 (1 mL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 관크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)로 정제하여 목적화합물 8z (45 mg, 42%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm
<실험예 1> HT-29 장 상피세포에서 아미도피리딘올 유도체의 장 상피 세포-단핵구 부착능 억제 효과
HT-29 세포를 24-웰 플레이트에 2ｘ10 cells/cm2의 농도로 배양하여 1% PS만 함유된 무혈청 배지에 아미도피리딘올 화합물 8a~8z를 농도별로 1시간 동안 전처리하였다. 그 다음 TNF-α를 10 ng/㎖ 처리하여 37 ℃에서 3시간 동안 반응시키고, 반응 종결 후 HT-29 세포의 배지를 제거하고 PBS로 1회 세척하였다. 그 후 37 ℃에서 30분 동안 10 μg/mL BCECF-AM으로 처리하여 반응시킨 U937 세포를 HT-29 세포와 37 ℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 부착되지 않은 U937 세포를 제거하기 위하여 PBS로 2회 세척하였다. 세포 용해를 위하여, 0.1M Tris 중 0.1% Triton X-100를 처리하여 30분 동안 실온에서 반응시킨 후, Fluostar optima microplate reader(BMG Labtechnologies, Germany)을 사용하여 형광을 측정하여 정량하였다.
그 결과, 하기 표 1에 TNF-α로 유도된 사람 유래 대장 상피세포(HT-29)와 단핵구 세포(U937) 부착에 대한 아미도피리딘올 화합물 8a~8z의 억제 효과를 나타내었다. 이때 *는 TNF-α 처리 그룹과 비교하였을 때 P 값이 0.05 미만인 경우이다. 표 1에 나타난 바와 같이, 아미도피리딘올 화합물 8a~8z는 TNF-α에 의해 유도된 장 상피 세포와 U937 세포의 부착을 억제하는 것을 알 수 있었다.
실험군 억제율 (%)
5-ASA (20 mM) 46.8*
8a (1 M) 55.4*
8b (1 M) 55.8*
8c (1 M) 24.7
8d (1 M) 52.3*
8e (1 M) 64.2*
8f (1 M) 37.5
8g (1 M) 42.8*
8h (1 M) 64.5*
8i (1 M) 56.6*
8j (1 M) 72.5*
8k (1 M) 18.5
8l (1 M) 13.7
8m (1 M) 13.9
8n (1 M) 22.5
8o (1 M) 40.2
8p (1 M) 64.9*
8q (1 M) 68.4*
8r (1 M) 4.2
8s (1 M) 10.8
8t (1 M) 23.6*
8u (1 M) 30.4
8v (1 M) 54.1*
8w (1 M) 54.5*
8x (1 M) 41.5*
8y (1 M) 60.6*
8z (1 M) 25.2
이러한 결과는 염증세포의 이동과 침윤을 일으키는 데 밀접한 관련이 있는 중성구와 림프구 같은 염증세포들의 부착을 아미도피리딘올 유도체 8a 내지 8z가 억제함으로써 염증반응을 억제할 수 있음을 나타낸다.
<실험예 2> TNBS로 유도된 염증성 장질환 모델을 이용한 아미도피리딘올 유도체의 대장염 억제 효과
본 발명의 화합물의 염증성 대장염 완화 효과를 보기 위하여 TNBS (2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid)로 유도된 대장염 동물모델을 이용하여 실험하였다. 실험에 사용된 동물은 7~8주령 된 Sprague Dawley 종을 Samtaco Bio Korea로부터 구입하여 2일간 일반 고형사료로 안정화시킨 후 실험에 이용하였다. 실험 기간 중 사료와 물을 자유로이 공급하였고, 사육실의 온도는 25±1 ℃, 상대습도는 50±10%로 유지시켰다. 점등 관리는 자동조명조절기에 의해 12시간 명암주기(light-dark cycle)로 조절하였다.
실험군은 각 군당 6마리로 하여 평균체중이 180±10 g이 되도록 난괴법(randomized block design)에 의하여 5군(대조군, TNBS 단독 투여군, TNBS + 5-ASA 300 mg/kg 투여군, TNBS + 8a 및 8j 0.1 mg/kg 투여군, TNBS + 8a 및 8j 1.0 mg/kg 투여군)으로 나누어 실험하였다. 24 시간 절식한 랫드를 디에틸에테르(Et2O)로 마취하고, 폴리에틸렌 카테터를 연결한 1 mL 주사기를 이용하여 항문을 통해 대장의 관강 내에 50%(v/v) 에탄올로 희석한 3% TNBS 0.8 mL을 천천히 주입한 후, 항문으로 3% TNBS가 새어 나오는 것을 방지하기 위하여 랫드를 거꾸로 세운 상태에서 60초 동안 정치시켰다.
대조군은 vehicle (50%(v/v) 에탄올)만을 다른 실험군과 마찬가지 방법으로 주입하였다. 약물의 효과를 조사하기 위하여 절식 24시간 후에 TNBS 처치 다음날부터 5일 동안 약물을 복강으로 8a 및 8j 0.1 mg/kg 또는 1.0 mg/kg로 매일 일정한 시간에 일회 투여하였다. 비교 시험물질로 IBD 치료제로 가장 잘 알려진 설파살라진의 활성 대사체인 5-ASA를 양성 대조군으로 사용하였다.
모든 랫드들은 TNBS 투여 후 7일째 희생되었다. 육안으로 보이는 궤양과 대장염의 심각성은 실험에 참가하지 않은 두 명의 조사자에 의해 평가되었다. 랫드의 대장을 적출하여 항문으로부터 5~6 cm 사이의 조직을 1 cm 길이로 잘라서 조직의 장 무게 및 MPO 활성을 측정하고 조직검사를 실시하는 데 사용하였다. 또한, 모든 실험동물은 digital mass meter를 이용하여 절식단계부터 TNBS 투여 및 약물 투여 과정 동안 각 랫드의 체중 변화를 관찰하였다. 동물실험은 실험동물의 관리와 사용을 위해 실험동물자원관리원과 영남대학교에 제도화된 지침에 따라 수행되었다.
도 3 내지 도 6은 TNBS로 유발된 랫드의 대장염에 대한 아미도피리딘올 화합물 8a 및 8j의 효력을 보여주는 그래프로, 도 3은 시험물질 투여 1일부터 6일까지 매일 기록한 체중이고, 도 4는 육안으로 관찰되는 대장의 상태를 관찰한 것이고, 도 5은 대장의 무게를 측정한 그래프이고, 도 6은 MPO(myeloperoxidase) 활성을 측정한 그래프이다. *는 약물과 TNBS 모두 처리되지 않은 그룹과 비교하였을 때 P 값이 0.05 미만인 경우이고, #는 TNBS 처리 그룹과 비교하였을 때 P 값이 0.05 미만인 경우이다.
도 3에 나타난 바와 같이, 체중 180~190 g인 랫드에 3% TNBS를 이용하여 장내에 염증을 유발한 대장염 모델에서 TNBS 처리 전의 몸무게를 기준으로 5일 간 매일 일정 시간에 몸무게의 변화를 관찰한 결과, vehicle 처리 대조군은 계속해서 몸무게가 증가함을 보이고 TNBS 군은 계속하여 몸무게가 감소하며 5일째부터 몸무게가 약간 회복되었으나, 정상군과 비교했을 때 몸무게가 현저히 감소된 것을 알 수 있다. 양성대조군 5-ASA 300 mg/kg을 처리한 군은 3일째부터 몸무게가 서서히 회복되어 TNBS 단독 투여군에 비해 몸무게가 증가하였다. TNBS 처리 후 화합물 8a 1.0 mg/kg을 투여한 군은 TNBS 단독 처리군에 비해 몸무게가 3일째부터 급격히 증가하여 5-ASA 보다 몸무게 회복이 우수하게 나타났다. 화합물 8j 1.0 mg/kg을 투여한 경우는 투여 다음날부터 곧바로 현저한 몸무게 회복 및 증가를 보였으며 정상군의 몸무게에 근접하였다.
도 4는 5일간의 약물투여가 끝난 후에 대장을 적출하여 육안으로 살펴 본 결과이며, TNBS를 처리한 랫드의 대장은 vehicle 처리 정상군에 비하여 부종과 충혈이 관찰되었으며, 충수 돌기의 부종과 울혈 및 유착현상이 나타났다. 양성대조군 5-ASA 100 mg/kg 투여군에서는 TNBS 단독 투여군과 비교하여 육안적 증상과 다른 기관들 사이의 유착이나 대장의 충혈도 현저히 억제되었다. 화합물 8a 및 8j 1.0 mg/kg 투여군에서 부종과 충혈의 억제 효과가 크게 나타났다.
또한, 도 5에는 랫드의 대장을 적출하여 조직 무게를 측정한 결과를 나타내었으며, vehicle 처리 정상군에 비해 TNBS 단독 처리군의 경우 부종이 있는 장의 무게가 유의적으로 증가한 것을 볼 수 있다. 양성 대조군인 5-ASA 100 mg/kg를 처리한 군에서는 장의 무게가 TNBS 처리군에 비해 유의적으로 감소하였고, 화합물 8a 및 8j 1.0 mg/kg를 처리한 군에서는 장 무게가 현저히 감소하는 것을 관찰할 수 있었다.
도 6은 MPO(myeloperoxidase) 활성을 측정한 그래프로 MPO는 호중구에서 주로 발견되는 효소이다. 조직에서 MPO의 활성은 호중구 침윤 지표가 되며, 이는 곧 염증반응의 지표로써 염증성 대장염에 의한 장 손상 수치와 상관성을 나타낸다.
MPO 활성을 측정하기 위해서 MPO assay 키트를 이용하였다. 대장 조직을 차가운 PBS로 세척하고 무게를 측정하여 조직의 무게 10 mg 당 용해 완충액(lysis buffer: pH7.4, 200 mM NaCl, 5 mM EDTA, 10 mM Tris, 10% 글리세롤) 200 μL를 첨가한 후 tissue homogenizer(Bio homogenizer M133, BIOSPEC PRODUCTS Inc. USA)를 이용하여 30초간 균질화하였다. 균질화한 시료를 1500ｘg에서 15분 동안 2회 원심분리하여 상등액을 얻은 다음, 이 상등액을 MPO ELISA 키트(HK210, Hycult Biotechnology, Netherlands)를 이용하여 MPO 활성을 측정하였다. 즉, 항-마우스 MPO 항체가 코팅된 96-웰에 상기 상등액 100 μL를 첨가하여 실온에서 1시간 반응 시키고, 세척 완충액으로 3 회 반복 세척하였다. 여기에 reconstituted tracer를 100 μL 첨가하여 실온에서 1시간 반응하고 3회 반복 세척한 다음, 스트렙트아비딘-퍼옥시다제 복합체(streptavidin-peroxidase conjugate) 100 μL를 첨가하였다. 실온에서 1시간 반응시킨 후 세척하고, TMB 기질 용액 100 μL를 첨가하여 반응 30분 후 정지 용액 100 μL를 첨가해서 반응을 정지시킨 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. MPO 활성도는 25 ℃에서 1분 동안 물에서 과산화수소 1 μM이 환원되는 수치를 의미하며, 이것을 대장 조직 균질액 1 mL에 포함된 MPO 양으로 계산하였다. *는 약물과 TNBS 모두 처리되지 않은 그룹과 비교하였을 때 P 값이 0.05 미만인 경우이고, #는 TNBS 처리 그룹과 비교하였을 때 P 값이 0.05 미만인 경우이다.
도 6에 도시된 바와 같이, 대조군에 비해 TNBS 단독 처리군에서 MPO 활성이 현저히 높게 나타났으며, 5-ASA 100 mg/kg 투여군에서는 MPO 활성이 유의적으로 감소한 것을 알 수 있다. 화합물 8a 1.0 mg/kg 투여군에서는 TNBS 단독 처리군에 비해 MPO 활성이 낮게 관찰되었을 뿐 아니라, 5-ASA 100 mg/kg보다 우수하게 장 조직의 MPO 활성을 억제하였다.
<실험예 3> 독성실험
웅성 Balb/c 마우스에 화합물 8a를 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 각각 현탁하여 0.5g/kg, 1g/kg 및 2g/kg의 용량으로 1회 단회 경구투여하고 7일간 마우스의 생존율 및 체중을 조사하였다.
이러한 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과, 본 발명의 화합물들은 마우스에서 2g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 따라서, 경구 투여 중간치사량(LD50)은 2g/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명에 따른 화합물 8a를 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 산제의 제조
화합물 8a 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화합물 8a 20 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캅셀제의 제조
화합물 8a 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화합물 8a 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<제제예 5> 연고제의 제조
화합물 8a 10mg, PEG-4000 250mg, PEG-400 650mg, 백색바셀린 10mg, 파라옥시안식향산메칠 1.44mg, 파라옥시안식향산프로필 0.18mg 및 잔량의 정제수를 혼합한 후 통상의 연고제의 제조방법에 따라서 연고제를 제조하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 각각 같거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시 또는 할로겐 중에서 선택된 어느 하나이고, R3는 (C1 내지 C4)알콕시, 벤질옥시 또는 하이드록시 중에서 선택된 어느 하나이고, R5는 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, 페녹시, (C1 내지 C12)알킬아미노, (C6 내지 C14)아릴 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C12)알콕시, (C1 내지 C12)알킬아미노 또는 (C1 내지 C4)알킬에서 선택된 하나 또는 둘 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 (C6 내지 C14)아릴; (C6 내지 C14)아릴로 치환되거나 치환되지 않는 (C2 내지 C12)알케닐; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 및 (C3 내지 C14)헤테로고리 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 아미도피리딘올 유도체는 화학식 1에서, R1, R2 및 R4는 수소, (C1 내지 C4)알킬 또는 (C1 내지 C4)알콕시 중 어느 하나이고, R3는 벤질옥시 또는 하이드록시 중 어느 하나이고, R5는 할로겐 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (C1 내지 C15)알킬; 할로겐, 하이드록시, (C1 내지 C4)알콕시 또는 (C1 내지 C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐 또는 할로페닐로 치환된 (C1 내지 C4)알킬; 신나밀; 페녹시메틸; (C3 내지 C8)사이클로알킬; 벤조다이옥솔; 나프탈렌; 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 아미도피리딘올 유도체는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체 또는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체는 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-에틸부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드, 3-벤질옥시-N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아마이드, N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,2-디클로로아세트아마이드 및 N-(5-벤질옥시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아마이드 유도체는 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)도데칸아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-클로로부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아이소부티릴아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-메틸부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)피발아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3-페닐프로판아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-4-(tert-부틸)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복사마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-1-나프타아마이드 및 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사마이드, 2-에틸-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2-페닐부탄아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-2,4,6-트라이메틸벤즈아마이드, 3-하이드록시-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드, N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)-3,5,5-트라이메틸헥산아마이드, 2-(4-클로로페닐)-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드, 2,2-디클로로-N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)아세트아마이드 및 N-(5-하이드록시-3,4,6-트라이메틸피리딘-2-일)신나마이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나, 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 장관형 베체트병, 출혈성 직장 궤양 및 회장낭염(pouchitis)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
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