JPWO2003011812A1 - ヒト−β−トリプターゼ阻害活性を有する新規アミン誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents

ヒト−β−トリプターゼ阻害活性を有する新規アミン誘導体およびそれを含有する医薬 Download PDF

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郁也 白水
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Abstract

本発明は、吸収性がよく低毒性の、極めて選択性の高い優れたβ−トリプターゼ阻害活性を有する新規な低分子アミン誘導体、その医薬として許容される塩、および、それを有効成分とする医薬を提供することを目的とする。本発明の医薬は、呼吸器系疾患；アレルギー性疾患の他；炎症性腸疾患；過増殖性皮膚疾患；血管性水腫；慢性関節リウマチなどの発症および進展にβ−トリプターゼの関与が考えられる疾患の予防・治療剤として有効である。

Description

技術分野
本発明は、ヒト肥満細胞β−トリプターゼ選択的阻害作用を有する非ペプチド性の低分子アミン誘導体、およびそれらを有効成分とする医薬に関するものである。
背景技術
トリプターゼ（ＥＣ ３．４．２１．５９）は、トリプシン、トロンビン、ファクターＸａ（ＦＸａ）、カリクレインなどと同様、セリンプロテイナーゼに属する蛋白分解酵素である。これまでにαＩ、ＩＩ、βＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、γＩ、ＩＩ、δＩ、εなどのトリプターゼｃＤＮＡが得られているが、これらのうちα−トリプターゼ、β−トリプターゼは肥満細胞や好塩基球の顆粒中に特異的に局在する。α−トリプターゼとβ−トリプターゼは９３％のアミノ酸配列相同性を有するが、α−トリプターゼは恒常的に肥満細胞から分泌されているのに対し、β−トリプターゼは肥満細胞の脱顆粒によって特異的に細胞外へ分泌されるという相違点がある（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、ジャーナル、オブ、クリニカル、インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）第９６巻、２７０２〜２７１０頁、１９９５年）。
β−トリプターゼは阻害剤感受性が他のセリンプロテイナーゼと比べて著しく異なること（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、ジャーナル、オブ、イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、第１２６巻、１２９０〜１２９４頁、１９８１年）、テトラマーを形成することにより活性化されること（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、ジャーナル、オブ、バイオロジカル、ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、第２６１巻、７３７２〜７３７９頁、１９８６年；ペレイラ（Ｐｅｒｅｉｒａ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３９２巻、３０６〜３１１頁、１９９８年）など、他のセリンプロテイナーゼとは大きく異なる特徴を持っている。
また、トリプターゼは病態との関連性が示唆されている。例えば、蜂アレルギーなど全身性アナフィラキシー性ショック患者において、血中β−トリプターゼ含量は持続的に上昇する（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、ニュー、イングランド、ジャーナル、オブ、メディスン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、第３１６巻、１６２２〜１６２６頁、１９８７年）。また、アトピー性喘息患者に対しアレルゲン吸入を行うと肺胞洗浄液中のβ−トリプターゼレベルは増大する（ブスケ（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ）ら、ジャーナル、オブ、アレルギー、アンド、クリニカル、イムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、第８８巻、６４９〜６６０頁、１９９１年）など、これらアレルギー性疾患の病態部位においてβ−トリプターゼの発現増強が認められることが多数報告されている。トリプターゼの生体内基質としてｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２（ＰＡＲ−２：プロテイナーゼ活性化受容体−２）、補体Ｃ３、ＶＩＰ（Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ：血管作用性小腸ペプチド）、ＣＧＲＰ（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ：カルシトニン遺伝子関連ペプチド）などが報告されており、これらのタンパク質切断作用を介して気道収縮、血管透過性亢進、気道上皮細胞や線維芽細胞の活性化などをもたらすことが示唆されている。また、β−トリプターゼは脱顆粒反応特異的に細胞外へ分泌されること、細胞内の顆粒中においてはその生体内阻害因子であり、塩基性蛋白質であるトリプスタチンとともに局在する（勝沼ら、生化学、第６２巻、１８〜３１頁、１９９０年）ことから、β−トリプターゼは肥満細胞の脱顆粒反応により特異的に気道収縮、気道炎症を惹起し、肥満細胞が脱顆粒しない限り生体に対して作用しないと思われる。以上から、ヒト−β−トリプターゼを阻害する物質は、肥満細胞が関与する疾患、とりわけ、気管支喘息などアレルギー性疾患に対する治療に有用と考えられている。
現在知られているヒト−β−トリプターゼを阻害するものとして、生体内物質としてはトリプスタチン（木戸ら、アーカイブズ、オブ、バイオケミストリー、アンド、バイオフィジクス（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．）、第２３９巻、４３６〜４４３頁、１９８５年）、ヒル由来ペプチド（ｌｅｅｃｈ ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｒｙｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＬＤＴＩ）（ソマーホフ（Ｓｏｍｍｅｒｈｏｆｆ）ら、バイオロジカル、ケミストリー、ホッペ−ザイラー（Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ）、第３７５巻、６８５〜６９４頁、１９９４年）があり、合成化合物としては、最近、ペプチド誘導体、非ペプチド化合物でアミジノ基（アミノイミノメチル基）、グアニジノ基（アミノイミノメチルアミノ基）を有するものなどがいくつか報告されている。
例えば、米国特許第５５２５６２３号公報および欧州特許第５０４０６４号公報ではグアニジノ基を持つペプチドアナログが、ＰＣＴ特許公開第９９２４４０７号公報ではアミジノ基を持つ化合物が、ＰＣＴ特許公開第９９５５６６１号公報ではアミノメチル基を持つ化合物が開示されているが、これらは、β−トリプターゼ阻害選択性は高くない、または、アミジノ基あるいはグアニジノ基を持つため、吸収の悪さ、毒性が懸念されるなど解決すべき問題点を有している。
発明の開示
本発明は、吸収性がよく低毒性の、極めて選択性の高い優れたβ−トリプターゼ阻害活性を有する新規な低分子アミン誘導体を提供することを目的とする。
また本発明は、それらを有効成分とする医薬を提供することを目的とする。
発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、極めて選択性の高い優れたβ−トリプターゼ阻害活性を有する、新規な低分子アミン誘導体を見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明の態様１は、下記一般式（Ｉ）で示されるアミン誘導体またはその医薬として許容される塩である。
Figure 2003011812
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アシル基であり、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、これらが結合する窒素原子を含む５または６員環を形成していてもよい。また低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基および低級アシル基は、それらの水素原子の１〜５個が水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。
Ａは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含んでいてもよい５員または６員の芳香環であり、置換されていてもよい。
Ｂは窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、５〜７員の単環式炭化水素基もしくは６〜１２員の縮合２環式炭化水素基であり、これらの基は置換基を有していてもよい。ただし、該置換基はさらにアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基を除く。また、Ｂがベンゼン環を表す場合、該置換基はカルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基以外の置換基である。
Ｘは、カルボニル基（−ＣＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、メチレン基（−ＣＨ２−）、ビニレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−）、ビニレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−）、オキシメチレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−）またはオキシメチレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ２Ｏ−）である。
本発明の態様２は、上記一般式（Ｉ）で示されるアミン誘導体またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有することをと特徴とする医薬組成物である。
本発明の態様３は、上記一般式（Ｉ）で示されるアミン誘導体またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−トリプターゼ阻害剤である。
本発明の態様４は、上記一般式（Ｉ）で示されるアミン誘導体またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするアレルギー疾患の予防・治療剤である。
本発明の態様５は、上記一般式（Ｉ）で示されるアミン誘導体またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を用いる、発症および進展にβ−トリプターゼの関与が考えられる疾患、特にアレルギー性疾患などの予防・治療方法である。
態様２〜５において、含有されるアミン誘導体の好ましい態様は態様１の好ましい態様に準ずる。
発明を実施するための最良の形態
下記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物について説明する。
Figure 2003011812
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アシル基であり、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、これらが結合する窒素原子を含む５または６員環を形成していてもよい。また低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基および低級アシル基は、それらの水素原子の１〜５個が水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。
Ａは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含んでいてもよい５員または６員の芳香環であり、置換されていてもよい。
Ｂは窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、５〜７員の単環式炭化水素基もしくは６〜１２員の縮合２環式炭化水素基であり、これらの基は置換基を有していてもよい。ただし、該置換基はさらにアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基を除く。また、Ｂがベンゼン環を表す場合、該置換基はカルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基以外の置換基である。
Ｘは、カルボニル基（−ＣＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、メチレン基（−ＣＨ２−）、ビニレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−）、ビニレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−）、オキシメチレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−）またはオキシメチレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ２Ｏ−）である。
上記置換基において、「低級アルキル基などの『低級』」とは、直鎖もしくは分枝鎖の炭素数が１〜４のものをいう。
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級のアシル基であり、好ましくは、ともに水素原子である。
低級（炭素数１〜４）アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができ、低級（炭素数２〜４）アルケニル基としては、例えば、ビニル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などを挙げることができ、低級（炭素数２〜４）アルキニル基としては、例えば、２−プロピニル基などを挙げることができ、低級（炭素数１〜４）アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基を挙げることができる。
また、Ｒ１およびＲ２は互に結合して、これらが結合する窒素原子を含む、飽和の５または６員環を形成していてもよい。このような環は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、２−ピロリジノン、２−ピペリジノン、スクシンイミドなどが挙げられる。
さらに、これらの低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基および低級アシル基は、それらの水素原子の１〜５個が水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
低級（炭素数１〜４）アルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができ、低級（炭素数２〜４）アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基を挙げることができる。
アミノメチル基Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＣＨ２−としては、前記Ｒ１およびＲ２に例示した置換基をすべて組み合わせて用いることができ、例えば、アミノメチル基、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチル基、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、プロパノイルアミノメチル基、ブタノイルアミノメチル基、１−ピペリジルメチル基、１−ピロリジニルメチル基などを挙げることができる。好ましくは、アミノメチル基である。
芳香環Ａは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含んでいてもよい５員または６員の芳香環であり、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、シクロペンタジエンなどの各環を挙げることができる。好ましくはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環であり、より好ましくはベンゼン環である。
置換されていてもよい５員または６員芳香環Ａの、置換基としては、例えば、前記低級アルキル基、前記低級アシル基、前記低級アルコキシル基、前記低級アルコキシカルボニル基、低級カルボキシアルキル基、カルボキシ基、水酸基またはハロゲン原子などが挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
５員または６員の芳香環Ａのアミノメチル基Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＣＨ２−の置換位置は、芳香環Ａのいずれの位置でもよいが、好ましくは、芳香環Ａを含む部分構造Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＣＨ２−Ａ−が、下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で示される構造の置換位置であり、より好ましくは下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される構造の置換位置である。
Figure 2003011812
ここで、上記式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４は、各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｖ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｖ２およびＶ３は各々独立にＣＨまたはＮである。
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アシル基である。
低級アルキル基、低級アルケニル基および低級アルキニル基としては、例えば、前記のものを挙げることができ、メチル基が好ましい。低級アシル基としては、例えば、前記のものを挙げることができ、アセチル基が好ましい。Ｒ３として特に好ましくは、水素原子またはメチル基である。
また、これらの低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基および低級アシル基は、それらの水素原子の１〜５個が水酸基、アミノ基、カルボキシ基、前記低級アルコキシル基、前記低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
Ｒ４は、水素原子または低級アルキル基である。低級アルキル基としては、例えば、前記のものを挙げることができ、水素原子またはメチル基が好ましい。
Ｂは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、５〜７員の単環式炭化水素基もしくは６〜１２員の縮合２環式炭化水素基であり、これらの基は置換基を有していてもよい。ただし、該置換基はさらにアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基を除く。また、Ｂがベンゼン環を表す場合、該置換基はカルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基以外の置換基である。
該単環式炭化水素基は、その母核炭化水素として、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾリン、チアジン、チアジアジン、チアジアゾール、トリアゾール、シクロペンタンなどが挙げられる。
また、該単環式炭化水素基は置換基を有していてもよい。ただし、該置換基はさらにアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基を除く。また、Ｂがベンゼン環を表す場合、該置換基はさらにカルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基を除く。該単環式炭化水素基の置換基は、これらの置換基でなければ特に限定されず、例えば、前記低級アルキル基、前記低級アシル基、前記低級アルコキシル基、前記低級アルコキシカルボニル基、低級カルボキシアルキル基、アリルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリルまたはアラルキルアシル基、アルキルスルホン基、カルボキシ基、水酸基、ニトリル基、カルバイモイル基または前記ハロゲン原子が挙げられる。また、これらの置換基の水素原子をハロゲン原子（特にフッ素原子）で置換した置換基も含まれる。
アリルオキシ基としては、例えば、フェノキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられ、アリルまたはアラルキルアシル基としては、例えば、ベンゾイル基、フェニルアセチル基などが挙げられ、アルキルスルホン基としては、例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、エタンスルホニル基などが挙げられる。
また、カルバイモイル基中のアミノ窒素に結合する基は、水素原子、低級アルキル基が好ましい。
窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、６〜１２員の縮合２環式炭化水素基の２つの環のうちＸと結合している環としては、例えば、前記単環式炭化水素基の母核炭化水素の例示と同様の環式炭化水素が挙げられ、好ましくはベンゼン、ピロール、フランまたはチオフェンである。
窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、６〜１２員の縮合２環式炭化水素基の２つの環のうちＸと結合していない環としては、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾリン、チアジン、チアジアジン、チアジアゾール、トリアゾール、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリドン、１，３−ジオキソラン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリンなどの各環を挙げることができる。好ましくは、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ピロール、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンの各環であり、より好ましくはベンゼン環またはピロール環である。
上記縮合２環式炭化水素基の２つの環は、置換基を有していてもよい。該置換基はさらにアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基以外の置換基であれば特に限定されず、例えば、前記低級アルキル基、前記低級アシル基、前記低級アルコキシル基、前記低級アルコキシカルボニル基、低級カルボキシアルキル基、前記アリルオキシ基、前記アラルキルオキシ基、前記アリルまたはアラルキルアシル基、前記アルキルスルホン基、カルボキシ基、水酸基、ニトリル基、前記カルバモイル基または前記ハロゲン原子が挙げられる。また、これらの置換基の水素原子をハロゲン原子で置換してもよい。
窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、６〜１２員の縮合２環式炭化水素基の母核炭化水素としては、前記の、Ｘと結合している環および結合していない環として例示した環をすべて組合わせて用いることができ、好ましくは、ナフタレン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インダン、キノリン、イソキノリンおよびキノロンの各環などが挙げられる。さらに好ましくは、ナフタレン、インドール、ベンゾ［ｂ］フランまたはベンゾ［ｂ］チオフェンである。上記ＢとＸとの結合位置は該Ｂの２位、５位または６位であるのが好ましい。
Ｘは、カルボニル基（−ＣＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、メチレン基（−ＣＨ２−）、ビニレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−）、ビニレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−）、オキシメチレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−）またはオキシメチレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ２Ｏ−）であり、好ましくは、カルボニル基（−ＣＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）またはメチレン基（−ＣＨ２−）であり、より好ましくは、カルボニル基（−ＣＯ−）またはスルホニル基（−ＳＯ２−）である。
以上、説明したように、本発明のアミン誘導体は、一般式（Ｉ）で表されるアミン誘導体またはその医薬として許容される塩である（態様１−１）。
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アシル基であり、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、これらが結合する窒素原子を含む５または６員環を形成していてもよい。また低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基および低級アシル基は、それらの水素原子の１〜５個が水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。
Ａは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含んでいてもよい５員または６員の芳香環であり、置換されていてもよい。
Ｂは窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、５〜７員の単環式炭化水素基もしくは６〜１２員の縮合２環式炭化水素基であり、これらの基は置換基を有していてもよい。ただし、該置換基はさらにアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基を除く。また、Ｂがベンゼン環を表す場合、該置換基はカルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基以外の置換基である。
Ｘは、カルボニル基（−ＣＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、メチレン基（−ＣＨ２−）、ビニレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−）、ビニレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−）、オキシメチレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−）またはオキシメチレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ２Ｏ−）である。
ここで、「低級アルキル基などの『低級』」とは、直鎖もしくは分枝鎖の炭素数が１〜４のものをいう。また、本発明で「その医薬として許容される塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないということはない塩をいう。
ここで、Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子であることが好ましい（態様１−２）。
５員または６員芳香環Ａが、ベンゼン環であることが好ましい（態様１−３）。また、５員または６員芳香環Ａを含む部分構造Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＣＨ２−Ａ−が、下式で表される構造であることが好ましい（態様１−４）。
Figure 2003011812
ここで、式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４は、各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｖ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｖ２およびＶ３は各々独立にＣＨまたはＮである。
Ｘが、カルボニル基（−ＣＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）またはメチレン基（−ＣＨ２−）であることが好ましい（態様１−５）。
またＢが、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、６〜１２員の縮合２環式炭化水素基であることが好ましい（態様１−６）。
該縮合２環式炭化水素基の２つの環のうちＸと結合している環が、ベンゼン環、ピロール環、フラン環またはチオフェン環であることが好ましい（態様１−７）。
該縮合２環式炭化水素基の２つの環のうちＸと結合していない環が、ベンゼン環またはピロール環であることが好ましい（態様１−８）。
とりわけ、Ｂとしてはナフタレン、インドール、ベンゾ［ｂ］フランまたはベンゾ［ｂ］チオフェンが好ましく、Ｘとの結合位置はいずれも２位、５位または６位であるのが好ましい（態様１−９）。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、異性体はこれをすべて包含する。例えば、不斉炭素を有する場合は、異なった立体異性形態またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。すなわち、本発明はこのように規定した種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。かかる立体異性体は優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により、単離、精製することができる。
また、本発明のアミン誘導体を合成する際に得られる、新規物質としての中間体も本発明に含まれる。これらの中間体の一部について、第５表にその１Ｈ−ＮＭＲデータを示すが、本発明の中間体はこれらに限定されない。
本発明で「その医薬として許容される塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないということはない塩をいう。具体的には、本発明のアミン誘導体と、この分野で常用される塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩（モノ塩、ジ塩、トリ塩を含む）；本発明のアミン誘導体およびその塩の水和物；本発明のアミン誘導体およびその塩の医薬として許容される各種溶媒和物；あるいは；本発明のアミン誘導体の医薬として許容される結晶多形をもこうした塩の定義に含まれる。
また本発明は、上記態様１−１から態様１−９に記載されたアミン誘導体またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬である（態様２）。
ここで本発明の医薬は、β−トリプターゼ阻害剤であることを特徴とする医薬であり、ヒト−β−トリプターゼ阻害剤であることを特徴とする医薬であることが好ましい（態様３）。
また、本発明の医薬は、気管支喘息、肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹などのアレルギー性疾患の他、炎症性腸疾患、過増殖性皮膚疾患、血管性水腫、慢性関節リウマチなど、発症および進展にβ−トリプターゼの関与が考えられる疾患の予防・治療剤であり、気管支喘息およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の予防・治療剤であることが好ましい（態様４）。
さらに、本発明は、上記態様１−１から態様１−９に記載されたアミン誘導体または医薬として許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を用いる、気管支喘息、肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹などのアレルギー性疾患の他、炎症性腸 疾患、過増殖性皮膚疾患、血管性水腫、慢性関節リウマチなど、発症および進展にβ−トリプターゼの関与が考えられる疾患、特にアレルギー性疾患の予防・治療方法である（態様５）。
次に、本発明の化合物の製造方法を示し、各反応工程について説明する。以下の＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞および＜製造法４＞において反応式および説明中の一般式（Ｉ）で表される化合物中のＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘの定義は、特に断らない限り、前記定義と同一である。
本発明化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式（ＩＩＩ）（式中Ａは前記と同一の意味を表し、Ｒ１’、Ｒ２’は前記のＲ１、Ｒ２と同一の意味またはアミノ基の保護基を表す）、式（ＩＶ）（式中Ｂ、Ｘ、Ｒ４は前記と同一の意味を表し、Ｒ３’は水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシル基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級アルキル基またはアミノ基の保護基を表す）、式（Ｖ）（式中Ｒ３’、Ｒ４は前記式（ＩＶ）と同一の意味を表し、Ｐはアミノ基の保護基を表す）、式（ＶＩＩＩ）（式中Ｂは前記と同一の意味を表し、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−または−ＳＯ２−ＣＨ２Ｏ−を表し、Ｚは塩素原子、またはＹが−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−を表すときは水酸基または水素原子を表す）、式（ＩＸ）（式中Ａ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’は前記と同一の意味を表す）、式（Ｘ）（式中Ｂ、Ｘ、Ｒ４は前記と同一の意味を表す）、式（ＸＩ）（式中Ｒ４、Ｐは前記と同一の意味を表す）、式（ＸＩＩ）（式中Ａ、Ｒ１’、Ｒ２’は前記と同一の意味を表す）、式（ＸＶＩ）（式中Ｂ、Ｘ、Ｒ４は前記と同一の意味を表す）、式（ＸＶＩＩ）（式中Ｒ４、Ｐは前記と同一の意味を表す）、式（ＸＶＩＩＩ）（式中Ａは前記と同一の意味を表す）、式（ＸＸＩＩ）（式中Ａ、Ｒ３’は前記と同一の意味を表す）、式（ＸＸＩＩＩ）（式中Ａは前記と同一の意味を表す）で表される化合物から以下に述べる＜製造法１＞、＜製造法２＞、＜製造法３＞および＜製造法４＞の各製造法またはこれらに準じて製造することができる。各製造法において、原料、中間体、生成物は、必要に応じて塩として扱うこともできる。
以下、各製造法を詳細に説明する。
本明細書に記載された化合物および中間生成物の単離および精製は、所望により、あらゆる適切な単離または精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはこれらの手法の組合せにより実行し得る。
原料化合物および試薬は、すべて公知の手法により調製するか、または市販のものを使用できる。
＜製造法１＞
前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＶ）で表される化合物または式（Ｖ）で表される化合物とから、以下に示す《反応式１》の各製造工程に従い製造することができる。
Figure 2003011812
＜工程１＞
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物から、次の還元的アミノ化の方法に従って製造することができる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物および式（ＩＶ）で表される化合物を、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などの反応に関与しない溶媒中、酢酸などの酸触媒の存在下あるいは非存在下、適当な還元剤を用いて反応させることにより製造することができる。一般的にイミノ基をアミノ基に還元可能な還元剤は全て使用することができるが、中でも好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤が好ましい。該反応は、−７８℃から室温で、好ましくは室温で反応が十分進行するまで、具体的には３時間から１２時間で行うことができる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物および式（ＩＶ）で表される化合物のうちＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のいずれかが保護基の場合は、脱保護することにより一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
保護基としては、ジョン ウイリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）出版のティー ダブリュ グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）およびピー ジー エム ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編 プロテクティブ、グループス、イン、オーガニック、シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第２版、１９９１年の総説に記載の適当な保護基、例えば、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基などのアルキル系保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのカルバメート系保護基などが挙げられ、脱保護は、プロテクティブ、グループス、イン、オーガニック、シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第２版、１９９１年の総説に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、保護基がベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基などの場合、パラジウム−炭素、酸化白金などを触媒として、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸、水などの溶媒中、水素雰囲気下あるいはギ酸アンモニウムの存在下、０℃から反応混合物が還流する温度で行うことができ、また、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの場合は、アニソールの存在下または非存在下、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用い、０℃から溶媒が還流する温度で行うことができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物および式（Ｖ）で表される化合物を用いて以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞および＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞
式（ＶＩ）（式中Ａ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４、Ｐは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物および式（Ｖ）で表される化合物から、＜工程１＞に記載の還元的アミノ化の方法に従って製造することができる。
＜工程３＞
式（ＶＩＩ）（式中Ａ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４は前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物から＜工程１＞に記載の脱保護の方法に従って製造することができる。
＜工程４＞
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、式（ＶＩＩＩ）中のＺ−Ｙ−の種類により以下の方法で製造することができる。
（Ａ法）：Ｚ−Ｙ−が一緒になってスルホニルクロリドあるいは酸クロリドを表す場合は、式（ＶＩＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒などの溶媒中、あるいはピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることにより一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
（Ｂ法）：Ｚ−Ｙ−が一緒になってカルボン酸（カルボキシ基）を表す場合は、式（ＶＩＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（水溶性カルボジイミド塩酸塩、ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤を用い、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などの反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることにより一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
この反応は、オキシ塩化リンなどの脱水剤などを用い、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒などの反応に関与しない溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で行うこともできる。
また、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を塩化チオニルなどを用いて酸クロリドとした後、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒などの反応に関与しない溶媒中、あるいはピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒中、−２０℃から反応混合物が還流する温度で式（ＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することも可能である。
（Ｃ法）：Ｚ−Ｙ−が一緒になってアルデヒド（ホルミル基）を表す場合は、式（ＶＩＩ）で表される化合物および式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から、＜工程１＞に記載の還元的アミノ化の方法に従って一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
式（ＶＩＩ）で表される化合物のうちＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のいずれかが保護基の場合は、＜工程１＞に記載の脱保護を行うことにより一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
＜製造法１＞の＜工程１＞において、式（ＩＩＩ）で表される化合物および式（ＩＶ）で表される化合物の替わりに、式（ＩＸ）で表される化合物および式（Ｘ）で表される化合物を用いることによっても、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
Figure 2003011812
また、＜製造法１＞の＜工程２＞において、式（ＩＩＩ）で表される化合物および式（Ｖ）で表される化合物の替わりに、式（ＩＸ）で表される化合物および式（ＸＩ）で表される化合物を用いることによっても式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができ、続いて＜工程３＞、＜工程４＞に従って一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
Figure 2003011812
＜製造法２＞
一般式（Ｉ）においてＸが−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ２−ＣＨ２Ｏ−を表す場合の化合物を式（Ｉ’）で表す。
Figure 2003011812
一般式（Ｉ）で表される化合物あるいはその塩または式（Ｉ’）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同一の意味を表し、Ｘ’は−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ２−ＣＨ２Ｏ−を表す）で表される化合物あるいはその塩は、式（ＸＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＶ）で表される化合物または式（Ｖ）で表される化合物から《反応式４》の各製造工程に従い製造することができる。
Figure 2003011812
＜工程１＞
式（ＸＩＩＩ）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４、Ｘは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物および式（ＸＩＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｂ法）に従って製造することができる。
また、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＩＩ）で表される化合物を用いて以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞および＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞
式（ＸＩＶ）（式中Ａ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４、Ｐは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＩＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｂ法）に従って製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＶ）（式中Ａ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４は前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＸＩＶ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程１＞に記載の脱保護の方法に従って製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＶ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞の方法によって製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩を代表とするボラン錯塩などの還元剤を用い、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒などの反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のうちＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のいずれかが保護基の場合は、＜製造法１＞の＜工程１＞に記載の脱保護を行うことにより式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
＜工程２＞で製造した式（ＸＩＶ）で表される化合物を＜工程５＞の方法に従って還元することにより式（ＶＩ）で表される化合物が製造でき、続いて＜製造法１＞の＜工程３＞、＜工程４＞に従って一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
また、＜工程３＞で製造した式（ＸＶ）で表される化合物を＜工程５＞の方法に従って還元することにより式（ＶＩＩ）で表される化合物が製造でき、続いて＜製造法１＞の＜工程４＞に従って一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
＜製造法２＞の＜工程１＞において、式（ＩＶ）で表される化合物および式（ＸＩＩ）で表される化合物の替わりに、式（ＩＸ）で表される化合物および式（ＸＶＩ）で表される化合物を用いることによって、式（ＸＩＩＩ’）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４、Ｘは前記と同一の意味を表す）で表される化合物を製造することができ、続いて＜工程５＞に従って式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
Figure 2003011812
また、＜製造法２＞の＜工程２＞において、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＩＩ）で表される化合物の替わりに、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物および式（ＩＸ）で表される化合物を用いることによって、式（ＸＩＶ’）（式中Ａ、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４、Ｐは前記と同一の意味を表す）で表される化合物を製造することができ、続いて＜工程３＞、＜工程４＞、＜工程５＞に従って式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
Figure 2003011812
＜製造法３＞
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物および式（ＩＶ）で表される化合物あるいは式（Ｖ）で表される化合物から《反応式７》の各製造工程に従い製造することができる。
Figure 2003011812
＜工程１＞
式（ＸＩＸ）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ３’、Ｒ４、Ｘは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程１＞に記載の還元的アミノ化の方法に従って製造することができる。ただし、イミノ基をアミノ基に還元する還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのニトリル基を還元しないものを使用する。
式（ＸＩＸ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を用いて以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞および＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞
式（ＸＸ）（式中Ａ、Ｒ３’、Ｒ４、Ｐは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物から＜工程１＞の方法に従って製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＸＩ）（式中Ａ、Ｒ３’、Ｒ４は前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＸＸ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程１＞に記載の脱保護の方法に従って製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＩＸ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞に記載の（Ａ法）、（Ｂ法）、およびＺ−Ｙ−が一緒になってアルデヒドを表す場合は、＜工程１＞の方法に従って製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＩＸ）で表される化合物を、パラジウム−炭素、酸化白金などを触媒として、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸、水などの溶媒中、水素雰囲気下あるいはギ酸アンモニウムの存在下、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物または塩の式中Ｒ３がアシル基以外の場合は、式（ＸＩＸ）で表される化合物を、＜製造法２＞の＜工程５＞の方法に従って還元することによっても製造できる。
式（ＸＩＸ）で表される化合物のうちＲ３’が保護基の場合は、＜製造法１＞の＜工程１＞に記載の脱保護を行うことにより一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
＜製造法３＞の＜工程１＞において、式（ＩＶ）で表される化合物および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物の替わりに、式（Ｘ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を用いることによって、式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造することができ、続いて＜工程５＞に従って一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
Figure 2003011812
また、＜製造法３＞の＜工程２＞おいて、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物の替わりに、式（ＸＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を用いることによって、式（ＸＸ）で表される化合物を製造することができ、続いて＜工程３＞、＜工程４＞および＜工程５＞に従って一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
Figure 2003011812
＜製造法４＞
式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物または式（Ｖ）で表される化合物から《反応式１０》の各製造工程に従い製造することができる。
Figure 2003011812
＜工程１＞
式（ＸＸＩＶ）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ３’、Ｒ４、Ｘは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｂ法）に従って製造することができる。
また、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を用いて以下に示す＜工程２＞、＜工程３＞および＜工程４＞に従って製造することもできる。
＜工程２＞
式（ＸＸＶ）（式中Ａ、Ｒ３’、Ｒ４、Ｐは前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ｂ法）に従って製造することができる。
＜工程３＞
式（ＸＸＶＩ）（式中Ａ、Ｒ３’、Ｒ４は前記と同一の意味を表す）で表される化合物は、式（ＸＸＶ）で表される化合物から＜製造法１＞の＜工程１＞に記載の脱保護の方法に従って製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＶＩ）で表される化合物から＜製造法３＞の＜工程４＞の方法によって製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩は、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物から＜製造法２＞の＜工程５＞の方法に従って還元することによって製造できる。
また、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物のうちＲ３’が保護基の場合は、＜製造法１＞の＜工程１＞に記載の脱保護を行うことにより式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
＜製造法４＞の＜工程１＞において、式（ＩＶ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の替わりに、式（ＸＶＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を用いることによって、式（ＸＸＩＶ’）（式中Ａ、Ｂ、Ｒ３’、Ｒ４、Ｘは前記と同一の意味を表す）で表される化合物を製造することができ、続いて＜工程５＞に従って式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
Figure 2003011812
また、＜製造法４＞の＜工程２＞において、式（Ｖ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の替わりに、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物および式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を用いることによって、式（ＸＸＶ’）（式中Ａ、Ｒ３’、Ｒ４、Ｐは前記と同一の意味を表す）で表される化合物を製造することができ、続いて＜工程３＞、＜工程４＞および＜工程５＞に従って式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を製造することもできる。
Figure 2003011812
以上の各製造法において、一般式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＶＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＩＶ’）、式（ＸＩＸ）、式（ＸＸ）、式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＸＩＶ’）式（ＸＸＶ）、式（ＸＸＶ’）で表される化合物のうちＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４のいずれかが水素原子である化合物は、ヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸に代表されるアルキル硫酸などのアルキル化剤を用いて、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒などの反応に関与しない溶媒中、０℃から反応混合物が還流する温度で反応させることにより、アルキル化を行うことができる。
また、一般式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＶＩ）で表される化合物のうちＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’のいずれかが水素原子である化合物、あるいは式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＩＶ’）で表される化合物のうちＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’のいずれかが水素原子である化合物は、アルデヒド誘導体あるいはケトン誘導体を用い、＜製造法１＞の＜工程１＞に記載の還元的アミノ化の方法に従ってアルキル化を行うこともでき、式（ＸＩＸ）、式（ＸＸ）で表される化合物のうちＲ３’が水素原子である化合物は、アルデヒド誘導体またはケトン誘導体を用い、＜製造法３＞の＜工程１＞の方法に従ってアルキル化を行うこともできる。
また、一般式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＶＩ）で表される化合物のうちＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’のいずれかが水素原子である化合物、あるいは式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＩＶ’）で表される化合物のうちＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’のいずれかが水素原子である化合物は、カルボン酸誘導体を用い、＜製造法１＞の＜工程４＞の（Ａ法）あるいは（Ｂ法）に従って、アシル化を行うことができる。この時、その後＜製造法２＞の＜工程５＞の方法に従って還元することにより、アルキル体へと導くこともできる。
上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ基などの反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入、除去の方法は、保護される基または保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば、プロテクティブ、グループス、イン、オーガニック、シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版、１９９１年の総説に記載の方法により行うことができる。
次に本発明の予防・治療剤および医薬組成物について説明する。
本発明の医薬が有効な疾病は、気管支喘息、肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患；アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹などのアレルギー性疾患の他；炎症性腸疾患；過増殖性皮膚疾患；血管性水腫；慢性関節リウマチなど発症および進展にβ−トリプターゼの関与が考えられる疾患である。特には、気管支喘息およびアトピー性皮膚炎のアレルギー性疾患である。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明のアミン誘導体およびその医薬として許容される塩（以下「本発明化合物」という場合がある）は、β−トリプターゼ阻害剤および前記例示した疾患の予防、治療剤として、単独で、または他の薬理活性成分と併用し投与される。かかる薬理活性成分とは、例えば、公知の抗炎症剤または他の喘息治療薬、例えば、β−アドレナリン作動薬、抗コリン作用薬、キサンチン誘導体などの気管支拡張薬、副腎皮質ステロイドホルモン剤、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサン合成阻害剤などが挙げられる。
ここで併用とは、本発明化合物と当該薬理活性成分とをともに含む合剤を投与する他、本発明化合物と当該薬理活性成分とがそれぞれ別個の製剤として一時期にもしくは時間をずらして投与される場合をも含み、患者の血中において同時に存在する限りにおいて投与の形態は問われない。
本発明化合物およびその医薬として許容される塩の１種または２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤の他、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤、エリキシル剤、シロップ剤などの内用液剤、注射剤、経鼻吸収剤、坐剤、軟膏、貼付剤などに調製され、人間その他の動物に対して経口的または非経口的に投与される。
通常用いられる製剤用の担体としては、特に限定されず、例えば、滅菌水や生理食塩水、植物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、無害性有機溶媒など、さらには必要に応じて賦形剤、着色剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、溶解補助剤、吸着防止剤、安定化剤、保存剤、保湿剤、酸化防止剤、緩衝剤、張化剤、無痛化剤などが挙げられる。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤などが用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な担体と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、メタケイ酸）、結合剤（例えば、結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤（例えば、ラクトースなどの糖アルコールや糖）、可溶化ないしは溶解補助剤（例えば、コレステロール、トリエタノールアミン、グルタミン酸、アスパラギン酸）、着色剤、香味剤、防腐剤、張化剤、分散剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール）、緩衝剤、保存剤（例えば、パラベン、ベンジルアルコール）である。なお、錠剤、丸剤、顆粒剤などは、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムコーティングを施しても良い。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶解剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（ＴＭ）などがある。こうした組成物は、さらに前記の張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤または溶解補助剤などの添加剤である。これらは例えば、メンブランフィルターによる濾過、殺菌剤の配合または紫外線照射などによって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよい。当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば、界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類など）を添加する方法、薬物と可溶化剤、例えば、高分子（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの水溶性高分子；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ，Ｓ（ＴＭ）；ローム、アンド、ハース社製）などの腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。さらに必要により、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンなどを用いて包接化合物を形成させる方法も挙げられる。また、「薬学モノグラフＮｏ．１，生物化学利用能」永井恒司ら、ソフトサイエンス社、７８〜８２頁、１９８８年または「最近の製剤技術とその応用」、内海勇ら、医薬ジャーナル、１５７〜１５９頁、１９８３年などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更することも可能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用され得る（特開昭５６−４９３１４号公報、ＦＲ，２４６０６６７号公開公報）。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別などを考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇ、非経口で０．０１〜３００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
なお、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性を示さない。
本願発明において、β−トリプターゼ阻害活性は、ＩＣ５０で１０μＭ未満であれば、「活性」または有効であり、好ましくは１μＭ未満である。ここで、ＩＣ５０とは、５０％の抑制率を示す阻害剤の濃度を表す。
実施例
以下に本発明を実施例で詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
《合成実施例》
本発明のアミン誘導体およびその医薬として許容される塩について、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（データ（第４表および第５表）に「＊」を表示、日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はホリバ（ＨＯＲＩＢＡ）ＦＴ−７２０（（株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ８０またはＦＰ９０（いずれもメトラー（株）製）をそれぞれ用いて測定した。
なお、以下の実施例においては、必要に応じて無水溶媒を用いた。
（実施例１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
＜工程１＞ ３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパン−１−オールの合成
３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（１２．９ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０Ｍ；２１０ｍＬ）を氷水冷下ゆっくり滴下した。室温まで昇温し、室温で３時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物を加え室温で攪拌した。反応液を濾過し、酢酸エチルで洗浄後、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１５〜３：２）で精製することにより標記化合物（４．０ｇ、実施例中間体１−１）を得た。
＜工程２＞ ３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパナールの合成
オキザリルクロリド（２．６３ｍＬ）の無水塩化メチレン（２１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、ここに無水ジメチルスルホキシド（２．８５ｍＬ）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、工程１で得られた化合物（４．００ｇ）の無水塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液を３０分間で滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、−７８℃でトリエチルアミン（１５．３２ｍＬ）を加えた。室温まで昇温し、水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：１）で精製することにより標記化合物（３．２６ｇ、実施例中間体１−２）を得た。
＜工程３＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
工程２で得られた化合物（０．１５ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にＮ−（２−アミノエチル）−２−ナフタレンスルホンアミド（０．１４ｇ）、モレキュラシーブス３Ａ（粉末；０．１５ｇ）、次いで酢酸（３３μＬ）を加えた。窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜１０：１）で精製することにより標記化合物（０．０５ｇ、実施例中間体１−３）を得た。
＜工程４＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
工程３で得られた化合物（２３．９ｍｇ）にアニソール（２６μＬ）、および氷水冷下トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜１０：１）で精製することにより標記化合物（１１．２ｍｇ）を得た。
（実施例２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミド二塩酸塩の合成
実施例１の工程４で得られた化合物（１５ｍｇ）に１０％塩酸−メタノール溶液（０．３ｍＬ）を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、さらに減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加え、濾過することにより標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
（実施例３）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］トリフルオロアセトアミドの合成
実施例１の工程２で得られた化合物（３．０３ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にＮ−（２−アミノエチル）トリフルオロアセトアミド塩酸塩（４．４３ｇ）、ピリジン（０．９３ｍＬ）を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン（８０ｍＬ）を加え、さらに減圧下溶媒を留去し、この操作を２回繰り返した。得られた残渣に塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え、ここにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．８７ｇ）を加えて、窒素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製することにより標記化合物（１．８６ｇ、実施例中間体３−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］トリフルオロアセトアミドの合成
工程１で得られた化合物（１．８６ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより標記化合物（２．１５ｇ、実施例中間体３−２）を得た。
＜工程３＞ ２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチルアミンの合成
工程２で得られた化合物（２．１５ｇ）のメタノール（１６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．０７ｇ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（１．７８ｇ、実施例中間体３−３）を得た。
＜工程４＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミドの合成
工程３で得られた化合物（４５ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にベンゼンスルホニルクロリド（１９ｍｇ）、トリエチルアミン（１８μＬ）を加えて、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することにより標記化合物（１３ｍｇ、実施例中間体３−４）を得た。
＜工程５＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程４で得られた化合物（１３ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に３規定塩酸−酢酸エチル溶液（０．１６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にエーテル（１．０ｍＬ）を加え、濾過することにより標記化合物（５．９ｍｇ）を得た。
（実施例４）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（１０．０ｍｇ）および（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホニルクロリド（７．７ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１３．５ｍｇ、実施例中間体４−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１３．５ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
（実施例５）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−５−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−５−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（７．１ｍｇ）と５−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルクロリド（４．１ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（９．２ｍｇ、実施例中間体５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−５−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（９．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（６．５ｍｇ）を得た。
（実施例６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（２−メチル−６−ベンゾチアゾール）スルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（２−メチル−６−ベンゾチアゾール）スルホンアミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（１０．０ｍｇ）と（２−メチルベンゾチアゾール）−６−スルホニルクロリド（６．６ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１１．０ｍｇ、実施例中間体６−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（２−メチル−６−ベンゾチアゾール）スルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１１ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
（実施例７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−５−インダンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−５−インダンスルホンアミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（３１．０ｍｇ）と５−インダンスルホニルクロリド（１６．５ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２９．１ｍｇ、実施例中間体７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−５−インダンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２５．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１２．９ｍｇ）を得た。
（実施例８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−インダンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−インダンスルホンアミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（３３．０ｍｇ）と２−インダンスルホニルクロリド（１７．５ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２２．０ｍｇ、実施例中間体８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−インダンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８．７ｍｇ）を得た。
（実施例９）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリン）スルホンアミド三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（トリフルオロアセチル）−７−イソキノリン］スルホンアミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と［（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（トリフルオロアセチル）イソキノリン）］−７−スルホニルクロリド（４４．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７０．０ｍｇ、実施例中間体９−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリン）スルホンアミドの合成
工程１で得られた化合物（１２．５ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２．４ｍｇ）の水溶液（０．２ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製することにより標記化合物（９．７ｍｇ、実施例中間体９−２）を得た。
＜工程３＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリン）スルホンアミド三塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物（９．７ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７．３ｍｇ）を得た。
（実施例１０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］ベンゼンカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］ベンゼンカルボキサミドの合成
安息香酸（１７．４ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４．１ｍｇ）および実施例３工程３で得られた化合物（２９．０ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製することにより標記化合物（２４．６ｍｇ、実施例中間体１０−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］ベンゼンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
（実施例１１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンカルボキサミドの合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンカルボキサミドの合成
ナフタレン−２−カルボン酸（３１．８ｍｇ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（０．３ｍＬ）を加え、室温で一夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した。実施例３の工程３で得られた化合物（５０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に上記の酸塩化物溶液を加え、さらにピリジン（０．５ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液に０．５規定塩酸を加え、塩化メチレンにて抽出した。１規定水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより標記化合物（２４．６ｍｇ、実施例中間体１１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンカルボキサミドの合成
工程１で得られた化合物（２４．６ｍｇ）を用いて、実施例１の工程４と同様の方法で反応を行ない、標記化合物（１６．５ｍｇ）を得た。
（実施例１２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（４５．０ｍｇ）とナフタレン−１−カルボン酸（２０．８ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２９．７ｍｇ、実施例中間体１２−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの合成
工程１で得られた化合物（２９．７ｍｇ）を用いて、実施例１の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１７．７ｍｇ）を得た。
（実施例１３）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−６−キノリンカルボキサミド三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−６−キノリンカルボキサミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（２５．０ｍｇ）とキノリン−６−カルボン酸（１７．４ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３０．６ｍｇ、実施例中間体１３−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−６−キノリンカルボキサミド三塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
（実施例１４）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（４−フェノキシベンゼン）カルボキサミドの合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（４−フェノキシベンゼン）カルボキサミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（４５．０ｍｇ）と４−フェノキシ安息香酸（２５．９ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３６．７ｍｇ、実施例中間体１４−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−（４−フェノキシベンゼン）カルボキサミドの合成
工程１で得られた化合物（３６．７ｍｇ）を用いて、実施例１の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２４．０ｍｇ）を得た。
（実施例１５）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］フェノキシアセトアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］フェノキシアセトアミドの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（４７ｍｇ）とフェノキシ酢酸（３５ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４５ｍｇ、実施例中間体１５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］フェノキシアセトアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
（実施例１６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ ３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸リチウム塩の合成
３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（４．０６ｇ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．５５ｇ）の水溶液（７ｍＬ）を加え、２０分間６０℃で加熱攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサンを加え、濾過することにより標記化合物（３．３８ｇ、実施例中間体１６−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパノイル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
工程１で得られた化合物（２．３７ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）懸濁液に１Ｍ塩酸−エーテル溶液（８．３１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５９ｇ）およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−２−ナフタレンスルホンアミド（２．０８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜１０：１）で精製することにより標記化合物（２．０２ｇ、実施例中間体１６−２）を得た。
＜工程３＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物（６９．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯塩テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ；１．３ｍＬ）を加え、室温で一夜攪拌した。氷水冷下メタノール（１ｍＬ）を加え、さらに１０％塩酸−メタノール溶液（１ｍＬ）を加えて１時間室温で撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣に水および１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９０．０ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ；５０μＬ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製した。得られた化合物を実施例３の工程５と同様の方法で処理することにより標記化合物（４．０ｍｇ）を得た。
（実施例１７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（５０．０ｍｇ）、パラホルムアルデヒド（９０％；８．３ｍｇ）のクロロホルム（０．８ｍＬ）溶液に酢酸（２３μＬ）を加えて窒素雰囲気下室温で３０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５．６ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより標記化合物（１０．９ｍｇ、実施例中間体１７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
工程１で得られた化合物（１０．９ｍｇ）を用いて、実施例１の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８．８ｍｇ）を得た。
（実施例１８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（５０．０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にアセトアルデヒド（０．２０ｍＬ）、モレキュラーシーブ３Ａ（粉末；０．２０ｇ）、次いで酢酸（１９μＬ）を加えた。窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７４．０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）で精製することにより標記化合物（９４．２ｍｇ、実施例中間体１８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
工程１で得られた化合物（９０．０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４２．２ｍｇ）を得た。
（実施例１９）Ｎ−［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（０．１５ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４６μＬ）、次いで氷水冷下アセチルクロリド（２２．５μＬ）加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝４９：１）で精製することにより標記化合物（０．１３ｇ、実施例中間体１９−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
工程１で得られた化合物（１００．０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５９．３ｍｇ）を得た。
（実施例２０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミドの合成
＜工程１＞ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］アミンの合成
実施例１の工程２で得られた化合物（２．８ｇ）の無水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アミン塩酸塩（３．６ｇ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより標記化合物（４．１ｇ、実施例中間体２０−１）を得た。
＜工程２＞ ２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルアミンの合成
工程１で得られた化合物（４．１ｇ）に、モルホリン（２０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝３：１〜１：１）で精製することにより標記化合物（１．５ｇ、実施例中間体２０−２）を得た。
＜工程３＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミドの合成
工程２で得られた化合物（５３．４ｍｇ）および（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホニルクロリド（４３．３ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７６．７ｍｇ、実施例中間体２０−３）を得た。
＜工程４＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
工程３で得られた化合物（７６ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
（実施例２１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−クロロベンゼン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−クロロベンゼン）スルホンアミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と（２−クロロベンゼン）スルホニルクロリド（３２．８ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５７．９ｍｇ、実施例中間体２１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−クロロベンゼン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４３．０ｍｇ）を得た。
（実施例２２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と（２−ブロモベンゼン）スルホニルクロリド（３９．７ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７０．２ｍｇ、実施例中間体２２−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（６０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
（実施例２３）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２，３，４−トリクロロベンゼン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２，３，４−トリクロロベンゼン）スルホンアミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と（２，３，４−トリクロロベンゼン）スルホニルクロリド（４３．５ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７４．６ｍｇ、実施例中間体２３−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２，３，４−トリクロロベンゼン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（６０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４２．０ｍｇ）を得た。
（実施例２４）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［３−フルオロ−４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ ４−シアノ−３−フルオロケイヒ酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．７７ｇ）およびアクリル酸エチルエステル（７．５５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６６ｇ）および炭酸カリウム（５．２１ｇ）を加えて、９０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することにより標記化合物（３．９１ｇ、実施例中間体２４−１）を得た。
＜工程２＞ ３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロパン−１−オールの合成
工程１で得られた化合物（３．７３ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に塩化コバルト・６水和物（０．２４ｇ）を加えた。ここに、氷水冷下水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ）を徐々に加え、室温で１時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ）を徐々に追加し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、ここに塩化コバルト・６水和物（０．２１ｇ）を加え、さらに氷水冷下水素化ホウ素ナトリウム（４．７ｇ）を徐々に加えて、４時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒を留去し、水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣を、ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）および炭酸ナトリウム（２．９２ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去後、水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより標記化合物（１．４６ｇ、実施例中間体２４−２）を得た。
＜工程３＞ ３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロパナールの合成
工程２で得られた化合物（１．４６ｇ）を用いて、実施例１の工程２と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．８６ｇ、実施例中間体２４−３）を得た。
＜工程４＞ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］アミンの合成
工程３で得られた化合物（０．６０ｇ）およびＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アミン塩酸塩（０．７１ｇ）を用いて、実施例２０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．９９ｇ、実施例中間体２４−４）を得た。
＜工程５＞ ２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルアミンの合成
工程４で得られた化合物（６９０ｍｇ）を用いて、実施例２０の工程２と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３４７ｍｇ、実施例中間体２４−５）を得た。
＜工程６＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミドの合成
工程５で得られた化合物（４６．７ｍｇ）と２−ナフタレンスルホニルクロリド（３１．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３９．３ｍｇ、実施例中間体２４−６）を得た。
＜工程７＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程６で得られた化合物（３８．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２７．２ｍｇ）を得た。
（実施例２５）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−クロロベンゼン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−クロロベンゼン）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｔ）溶液に２−クロロベンゾイルクロリド（３４．２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２２．８μＬ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製することにより標記化合物（５０．４ｍｇ、実施例中間体２５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−クロロベンゼン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４５．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３２．０ｍｇ）を得た。
（実施例２６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−ブロモベンゼン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−ブロモベンゼン）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と２−ブロモベンゾイルクロリド（３４．２ｍｇ）を用いて、実施例２５の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４１．３ｍｇ、実施例中間体２６−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−ブロモベンゼン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２６．０ｍｇ）を得た。
（実施例２７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アミン三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アミンの合成
実施例３の工程３で得られた化合物（５０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に２−ナフタレンカルボアルデヒド（２０．１ｍｇ）を加え、さらに減圧下溶媒を留去し、この操作を合計５回繰り返した。得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（９２．７ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜１００：８）で精製することにより標記化合物（１２．３ｍｇ、実施例中間体２７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）アミン三塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１２．３ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（９．８ｍｇ）を得た。
（実施例２８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド塩酸塩の合成
エチレンジアミン（０．６２ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．８０ｇ）を２０分かけてゆっくり滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和塩酸−メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。析出物をろ取し、標記化合物（０．８８ｇ、実施例中間体２８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパノイル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミドの合成
工程１で得られた化合物（０．２１ｇ）および実施例１６の工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１５ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜２：３）で精製することにより標記化合物（０．１７ｇ、実施例中間体２８−２）を得た。
＜工程３＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミドの合成
工程２で得られた化合物（０．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯塩テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ；３．１ｍＬ）を加え、６０〜７０℃で１時間攪拌した。反応液に室温でアンバーライトＩＲＡ７４３（３ｇ）を徐々に加え、６０℃で１時間攪拌した。ろ過により樹脂を取り除き、ろ液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製することにより標記化合物（６２．０ｍｇ、実施例中間体２８−３）を得た。
＜工程４＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程３で得られた化合物（３０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２２．７ｍｇ）を得た。
（実施例２９）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾフランスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾフランスルホンアミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（１４．３ｍｇ）およびベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（１０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１７．９ｍｇ、実施例中間体２９−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾフランスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１８．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１４．４ｍｇ）を得た。
（実施例３０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（１０．０ｍｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（７．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１４．０ｍｇ、実施例中間体３０−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１４．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
（実施例３１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）スルホンアミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（４２．７ｍｇ）および３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（３６．１ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（６０．０ｍｇ、実施例中間体３１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５５．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４１．８ｍｇ）を得た。
（実施例３２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）スルホンアミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（１０．０ｍｇ）および３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（９．６ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１７．６ｍｇ、実施例中間体３２−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）スルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１６．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１６．１ｍｇ）を得た。
（実施例３３）Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）エチル］−３−アミノプロピオン酸二トリフルオロ酢酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）エチル］−３−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１の工程３で得られた化合物（２５．０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４．４ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより標記化合物（２４．５ｍｇ、実施例中間体３３−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）エチル］−３−アミノプロピオン酸二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２４．５ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
（実施例３４）Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルアミノ）エチル］−３−アミノプロピオン酸二トリフルオロ酢酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルアミノ）エチル］−３−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２８の工程３で得られた化合物（３０．０ｍｇ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６．３ｍｇ）を用いて、実施例３３の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２８．３ｍｇ、実施例中間体３４−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルアミノ）エチル］−３−アミノプロピオン酸二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２８．３ｍｇ）を用いて、実施例３３の工程２と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２６．０ｍｇ）を得た。
（実施例３５）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミドの合成
実施例２４の工程５で得られた化合物（１８．５ｍｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（７．９ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１８．４ｍｇ、実施例中間体３５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１６．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１２．８ｍｇ）を得た。
（実施例３６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−（２−アミノメチル−５−ピリジル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミド三塩酸塩の合成
＜工程１＞ （２−アミノメチル−５−ピリジル）メタノールの合成
６−シアノニコチン酸（０．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷水冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯塩テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ；５０ｍＬ）を加え、室温で一夜攪拌した。氷水冷下メタノールを加え、さらに１０％塩酸−メタノール溶液を加えて４０℃で１時間室温で撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝１：１）で精製することにより標記化合物（１．５４ｇ、実施例中間体３６−１）を得た。
＜工程２＞ ６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ニコチンアルデヒドの合成
工程１で得られた化合物（１．５４ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去後、水および１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１．００ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を、セライトを用いて吸引ろ過した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝１：９）で精製することにより標記化合物（０．３５ｇ、実施例中間体３６−２）を得た。
＜工程３＞ ３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］アクリル酸エチルエステルの合成
水素化ナトリウム（６０％油性物；０．２３ｇ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）懸濁液に氷水冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．１３ｍＬ）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間攪拌した。ここに、氷水冷下工程２で得られた化合物（１．２２ｇ）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（０．７１ｇ、実施例中間体３６−３）を得た。
＜工程４＞ ３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］プロピオン酸メチルエステルの合成
工程３で得られた化合物（０．６５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に塩化コバルト・６水和物（０．１６ｇ）を加えた。ここに、氷水冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ）を徐々に加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（０．５１ｇ、実施例中間体３６−４）を得た。
＜工程５＞ ３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］プロパナールの合成
工程４で得られた化合物（０．４５ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍ；７．５ｍＬ）を徐々に滴下し、同温で１０分間攪拌した。反応液にメタノールを加え、さらに酢酸エチルを加えて攪拌後、セライトを用いて吸引ろ過した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（０．１６ｇ、実施例中間体３６−５）を得た。
＜工程６＞ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］アミンの合成
工程５で得られた化合物（０．１２ｇ）およびＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アミン塩酸塩（０．１５ｇ）を用いて、実施例２０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．２２ｇ、実施例中間体３６−６）を得た。
＜工程７＞ ２−［Ｎ−［３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルアミンの合成
工程６で得られた化合物（０．２０ｇ）を用いて、実施例２０の工程２と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１２ｇ、実施例中間体３６−７）を得た。
＜工程８＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミドの合成
工程７で得られた化合物（１０．２ｍｇ）および（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホニルクロリド（７．８ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１０．０ｍｇ、実施例中間体３６−８）を得た。
＜工程９＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−（２−アミノメチル−５−ピリジル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−クロロ−２−ナフタレン）スルホンアミド三塩酸塩の合成
工程８で得られた化合物（９．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３．０ｍｇ）を得た。
（実施例３７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−（２−アミノメチル−５−ピリジル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミドの合成
実施例３６の工程７で得られた化合物（１３．７ｍｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（９．４ｍｇ）を用いて、実施例３の工程４と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１５．７ｍｇ、実施例中間体３７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−（２−アミノメチル−５−ピリジル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド三塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１４．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
（実施例３８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド塩酸塩の合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−アミノエチル）アミン（０．８０ｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．８９ｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、得られた化合物を実施例３の工程５と同様の方法で処理することにより標記化合物（０．４０ｇ、実施例中間体３８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドの合成
工程１で得られた化合物（３１．１ｍｇ）および実施例１の工程２で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて、実施例２０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２０．０ｍｇ、実施例中間体３８−２）を得た。
＜工程３＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物（２０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１５．０ｍｇ）を得た。
（実施例３９）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）およびナフタレン−２−カルボン酸（３２．８ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５５．０ｍｇ、実施例中間体３９−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５５．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４１．５ｍｇ）を得た。
（実施例４０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−ブロモ−２−ナフタレン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−ブロモ−２−ナフタレン）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）および１−ブロモナフタレン−２−カルボン酸（４１．０ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３４．５ｍｇ、実施例中間体４０−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−ブロモ−２−ナフタレン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
（実施例４１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−ブロモ−２−ナフタレン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−ブロモ−２−ナフタレン）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２０．０ｍｇ）および６−ブロモナフタレン−２−カルボン酸（１７．２ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３４．０ｍｇ、実施例中間体４１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−ブロモ−２−ナフタレン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（３４．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２７．２ｍｇ）を得た。
（実施例４２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−メトキシ−２−ナフタレン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−メトキシ−２−ナフタレン）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２０．０ｍｇ）および６−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（１３．８ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２５．０ｍｇ、実施例中間体４２−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−メトキシ−２−ナフタレン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２５．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２４．０ｍｇ）を得た。
（実施例４３）６−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルカルバモイル］ナフタレン−２−カルボン酸二トリフルオロ酢酸塩の合成
＜工程１＞ ６−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルカルバモイル］ナフタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２０．０ｍｇ）および６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルナフタレン−２−カルボン酸（１９．０ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３２．０ｍｇ、実施例中間体４３−１）を得た。
＜工程２＞ ６−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルカルバモイル］ナフタレン−２−カルボン酸二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（３２．０ｍｇ）を用いて、実施例３３の工程２と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３０．０ｍｇ）を得た。
（実施例４４）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ナフタレン］カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ナフタレン］カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１５ｇ）および６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ナフタレン−２−カルボン酸（０．１３ｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１９ｇ、実施例中間体４４−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−ナフタレン］カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１９ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
（実施例４５）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾフランカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾフランカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（４８．０ｍｇ）およびベンゾフラン−２−カルボン酸（２５．９ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４２．０ｍｇ、実施例中間体４５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾフランカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４２．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３２．４ｍｇ）を得た。
（実施例４６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−ベンゾフランカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−ベンゾフランカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２０．９ｍｇ）およびベンゾフラン−５−カルボン酸（１１．１ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１８．２ｍｇ、実施例中間体４６−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−ベンゾフランカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１６．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１２．６ｍｇ）を得た。
（実施例４７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（３０．０ｍｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１８．３ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３４．８ｍｇ、実施例中間体４７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２３．０ｍｇ）を得た。
（実施例４８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２２．７ｍｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（１３．２ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２３．９ｍｇ、実施例中間体４８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２０．１ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１５．６ｍｇ）を得た。
（実施例４９）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−クロロ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−クロロ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（４０．１ｍｇ）および３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２９．２ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３７．５ｍｇ、実施例中間体４９−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（３−クロロ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（３３．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２８．８ｍｇ）を得た。
（実施例５０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−インドールカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−インドールカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（３６．５ｍｇ）およびインドール−２−カルボン酸（２０．１ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３５．０ｍｇ、実施例中間体５０−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−インドールカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（３２．１ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２３．５ｍｇ）を得た。
（実施例５１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−インドールカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−インドールカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２５．２ｍｇ）およびインドール−３−カルボン酸（１３．９ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２８．２ｍｇ、実施例中間体５１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−インドールカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２７．３ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２４．０ｍｇ）を得た。
（実施例５２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−インドールカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−インドールカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）およびインドール−５−カルボン酸（３０．１ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５０．１ｍｇ、実施例中間体５２−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−インドールカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５０．１ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２６．３ｍｇ）を得た。
（実施例５３）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−インドールカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−インドールカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２２．６ｍｇ）およびインドール−６−カルボン酸（１３．６ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２２．５ｍｇ、実施例中間体５３−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−インドールカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２１．５ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１９．３ｍｇ）を得た。
（実施例５４）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−メチル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−メチル−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（４８．３ｍｇ）および１−メチルインドール−２−カルボン酸（２９．０ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４８．４ｍｇ、実施例中間体５４−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−メチル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４５．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３５．５ｍｇ）を得た。
（実施例５５）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メチル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メチル−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）および５−メチルインドール−２−カルボン酸（６５．０ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１４ｇ、実施例中間体５５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メチル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１４ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（９３．０ｍｇ）を得た。
（実施例５６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−イソプロピル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−イソプロピル−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１５ｇ）および５−イソプロピルインドール−２−カルボン酸（０．１１ｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１７ｇ、実施例中間体５６−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−イソプロピル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１７ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
（実施例５７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（４−クロロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（４−クロロ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）および４−クロロインドール−２−カルボン酸（７２．４ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８０．０ｍｇ、実施例中間体５７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（４−クロロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（８０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４５．０ｍｇ）を得た。
（実施例５８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−クロロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−クロロ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５６．８ｍｇ）および５−クロロインドール−２−カルボン酸（３６．５ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８７．１ｍｇ、実施例中間体５８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−クロロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（８０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（６０．７ｍｇ）を得た。
（実施例５９）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−クロロ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例５８の工程２で得られた化合物（１．１２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨＴＭ；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＴＭ］（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより標記化合物（０．９４ｇ）を得た。
（実施例６０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−クロロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−クロロ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）および６−クロロインドール−２−カルボン酸（７３．０ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１２ｇ、実施例中間体６０−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−クロロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８８．１ｍｇ）を得た。
（実施例６１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−ブロモ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−ブロモ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（９８．２ｍｇ）および５−ブロモインドール−２−カルボン酸（８８．０ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１２ｇ、実施例中間体６１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−ブロモ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１１ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（９２．３ｍｇ）を得た。
（実施例６２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−フルオロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−フルオロ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（９８．４ｍｇ）および５−フルオロインドール−２−カルボン酸（６５．８ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１１ｇ、実施例中間体６２−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−フルオロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１１ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（６３．５ｍｇ）を得た。
（実施例６３）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−トリフルオロメチル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−トリフルオロメチル−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（９６．５ｍｇ）および５−トリフルオロメチルインドール−２−カルボン酸（５８．３ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（６２．７ｍｇ、実施例中間体６３−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−トリフルオロメチル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５８．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２７．９ｍｇ）を得た。
（実施例６４）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（４−メトキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（４−メトキシ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（４３．８ｍｇ）および４−メトキシインドール−２−カルボン酸（２８．７ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５１．２ｍｇ、実施例中間体６４−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（４−メトキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４８．５ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３７．１ｍｇ）を得た。
（実施例６５）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メトキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メトキシ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５５．８ｍｇ）および５−メトキシインドール−２−カルボン酸（３７．８ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８５．１ｍｇ、実施例中間体６５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メトキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（８０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５５．７ｍｇ）を得た。
（実施例６６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−メトキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−メトキシ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）および６−メトキシインドール−２−カルボン酸（７１．１ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５０．０ｍｇ、実施例中間体６６−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（６−メトキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４７．０ｍｇ）を得た。
（実施例６７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−トリフルオロメトキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−トリフルオロメトキシ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１１ｇ）および５−トリフルオロメトキシインドール−２−カルボン酸（０．１０ｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１５ｇ、実施例中間体６７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−トリフルオロメトキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１４ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４５．９ｍｇ）を得た。
（実施例６８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−シアノ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−シアノ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）および５−シアノインドール−２−カルボン酸（７０．０ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１２ｇ、実施例中間体６８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−シアノ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１１ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８６．０ｍｇ）を得た。
（実施例６９）２−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルカルバモイル］インドール−５−カルボン酸二塩酸塩の合成
＜工程１＞ ２−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルカルバモイル］インドール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２５．０ｍｇ）および５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−２−カルボン酸（１７．０ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２０．１ｍｇ、実施例中間体６９−１）を得た。
＜工程２＞ ２−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチルカルバモイル］インドール−５−カルボン酸二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１９．６ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１３．８ｍｇ）を得た。
（実施例７０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−アセチル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−アセチル−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）および５−アセチルインドール−２−カルボン酸（７８．１ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１２ｇ、実施例中間体７０−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−アセチル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１２ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。
（実施例７１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メタンスルホニル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メタンスルホニル−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）および５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（９０．２ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１１ｇ、実施例中間体７１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−メタンスルホニル−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１１ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８８．９ｍｇ）を得た。
（実施例７２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−ベンジルオキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−ベンジルオキシ−２−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５２．４ｍｇ）および５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸（５２．３ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８６．０ｍｇ、実施例中間体７２−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−ベンジルオキシ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（８５．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７７．９ｍｇ）を得た。
（実施例７３）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−メチル−５−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−メチル−５−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）および１−メチルインドール−５−カルボン酸（６５．２ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８２．０ｍｇ、実施例中間体７３−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−メチル−５−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（８２．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７８．０ｍｇ）を得た。
（実施例７４）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−メチル−５−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−メチル−５−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５１．２ｍｇ）および２−メチルインドール−５−カルボン酸（３３．５ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（６４．３ｍｇ、実施例中間体７４−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２−メチル−５−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（６１．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５１．２ｍｇ）を得た。
（実施例７５）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２，３−ジメチル−５−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２，３−ジメチル−５−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（６０．０ｍｇ）および２，３−ジメチルインドール−５−カルボン酸（４２．４ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（８８．６ｍｇ、実施例中間体７５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（２，３−ジメチル−５−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（８０．４ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７７．３ｍｇ）を得た。
（実施例７６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−ベンゾイル−５−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−ベンゾイル−５−インドール）カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１５ｇ）および１−ベンゾイルインドール−５−カルボン酸（０．１４ｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．２３ｇ、実施例中間体７６−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（１−ベンゾイル−５−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．２２ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
（実施例７７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾチアゾールカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾチアゾールカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（２６．８ｍｇ）およびベンゾチアゾール−２−カルボン酸（１６．４ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１６．７ｍｇ、実施例中間体７７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾチアゾールカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１４．１ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１４．０ｍｇ）を得た。
（実施例７８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−ベンゾチアゾールカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−ベンゾチアゾールカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｍｇ）およびベンゾチアゾール−６−カルボン酸（６６．７ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５０．０ｍｇ、実施例中間体７８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−ベンゾチアゾールカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４５．０ｍｇ）を得た。
（実施例７９）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）および３，４−メチレンジオキシ安息香酸（３１．６ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４８．０ｍｇ、実施例中間体７９−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４８．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
（実施例８０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−キノリンカルボキサミド三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−キノリンカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）およびキノリン−２−カルボン酸（６４．１ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（９０．０ｍｇ、実施例中間体８０−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−キノリンカルボキサミド三塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（９０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（７９．８ｍｇ）を得た。
（実施例８１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−キノリンカルボキサミド三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−キノリンカルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）およびキノリン−６−カルボン酸（６４．１ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１０ｇ、実施例中間体８１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−６−キノリンカルボキサミド三塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５０．０ｍｇ）を得た。
（実施例８２）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−キノロン−６−カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−キノロン−６−カルボキサミドの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（３０．０ｍｇ）および２−キノロン−６−カルボン酸（１９．４ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３５．８ｍｇ、実施例中間体８２−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−キノロン−６−カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（３５．８ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２５．０ｍｇ）を得た。
（実施例８３）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−ホルミルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−ホルミルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドの合成
実施例３８の工程２で得られた化合物（４０．２ｍｇ）およびギ酸（５．９ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（９．４ｍｇ、実施例中間体８３−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−ホルミルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（８．４ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３．６ｍｇ）を得た。
（実施例８４）Ｎ−［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドの合成
実施例３８の工程２で得られた化合物（４０．２ｍｇ）および酢酸（７．７ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３６．７ｍｇ、実施例中間体８４−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］アミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（３０．２ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１７．８ｍｇ）を得た。
（実施例８５）Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボニルアミノ）エチル］アミノ酢酸二トリフルオロ酢酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボニルアミノ）エチル］アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例３８の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４１．４ｍｇ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８．５ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（４９．８ｍｇ、実施例中間体８５−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボニルアミノ）エチル］アミノ酢酸二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４９．０ｍｇ）を用いて、実施例３３の工程２と同様の方法で反応を行い、標記化合物（５５．９ｍｇ）を得た。
（実施例８６）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−アセチルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−（５−クロロ−２−インドール）カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例５９で得られた化合物（５０．０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１８．５μＬ）を加え、アセチルクロリド（９．８μＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に飽和塩酸−酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出物をろ取することにより標記化合物（４８．０ｍｇ）を得た。
（実施例８７）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチル−（５−クロロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミンの合成
実施例１の工程２で得られた化合物（１．０５ｇ）およびＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］アミン塩酸塩（１．３８ｇ）を用いて、実施例２０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１．７０ｇ、実施例中間体８７−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルアミンの合成
工程１で得られた化合物（１．７０ｇ）を用いて、実施例２０の工程２と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．８０ｇ、実施例中間体８７−２）を得た。
＜工程３＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチル−（５−クロロ−２−インドール）カルボキサミドの合成
工程２で得られた化合物（０．１５ｇ）および５−クロロインドール−２−カルボン酸（０．１１ｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．２０ｇ、実施例中間体８７−３）を得た。
＜工程４＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチル−（５−クロロ−２−インドール）カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程３で得られた化合物（０．２０ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
（実施例８８）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−（２−アミノメチル−５−ピリジル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドの合成
実施例３６の工程７で得られた化合物（１２．１ｍｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１３．４ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（６．２ｍｇ、実施例中間体８８−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−（２−アミノメチル−５−ピリジル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド三塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（５．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２．９ｍｇ）を得た。
（実施例８９）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−（２−アミノメチル−５−ピリジル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−インドールカルボキサミド三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ピリジル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−インドールカルボキサミドの合成
実施例３６の工程７で得られた化合物（３２．１ｍｇ）およびインドール−５−カルボン酸（１８．６ｍｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（３２．５ｍｇ、実施例中間体８９−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−（２−アミノメチル−５−ピリジル）プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−インドールカルボキサミド三塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２９．１ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２７．８ｍｇ）を得た。
（実施例９０）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド二塩酸塩の合成
＜工程１＞ ３−［５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−チエニル］プロパナールの合成
３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピオン酸エチルエステル（２．０ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に塩化コバルト・６水和物（０．１６ｇ）を加えた。ここに、氷水冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ）を徐々に加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水および１規定塩酸を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ）および炭酸ナトリウム（１．４２ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、トルエン（９５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ここに、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍ；９ｍＬ）を徐々に滴下し、同温で１０分間攪拌した。反応液にメタノールを加え、さらに酢酸エチルを加えて、攪拌後、セライトを用いて吸引ろ過した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（０．３７ｇ、実施例中間体９０−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドの合成
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチルアミン（１．０ｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１．５３ｇ）を用いて、実施例１０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１．８６ｇ、実施例中間体９０−２）を得た。
＜工程３＞ Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物（１．８１ｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１．３１ｇ、実施例中間体９０−３）を得た。
＜工程４＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−チエニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミドの合成
工程１で得られた化合物（４４．０ｍｇ）および工程３で得られた化合物（４４．２ｍｇ）を用いて、実施例２０の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２３．１ｍｇ、実施例中間体９０−４）を得た。
＜工程５＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程４で得られた化合物（２２．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１６．５ｍｇ）を得た。
（実施例９１）Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルアミン三塩酸塩の合成
＜工程１＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルアミンの合成
実施例２０の工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）および２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボアルデヒド（２８．５ｍｇ）を用いて、実施例２７の工程１と同様の方法で反応を行い、標記化合物（２０．０ｍｇ、実施例中間体９１−１）を得た。
＜工程２＞ Ｎ−［２−［Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルアミン三塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２０．０ｍｇ）を用いて、実施例３の工程５と同様の方法で反応を行い、標記化合物（１２．４ｍｇ）を得た。
実施例１ないし実施例９１で得られた本発明の新規アミン誘導体（以下、実施例化合物と略記）の構造を第２表に、その物性データを第４表に、実施例化合物の中間体（以下、実施例中間体と略記）の構造を第３表に、その１Ｈ−ＮＭＲデータを第５表に示す。また、第１表には第２表および第３表の構造における略号の説明を示す。
なお、第４表において実施例化合物が油状物で融点が測定できないものは「油状物」とし、また、実施例化合物の吸湿性が非常に高く融点が測定できないものは「吸湿性固体」とした。さらに実施例および第５表において、例えば、「実施例中間体１−１」とあるのは、「実施例１の工程１」により得られる中間体を意味する。
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《薬理実施例》
１．β−トリプターゼ阻害試験
トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５、２００ｎｇ／ｍＬ ヘパリンを含む）６０μＬ中に、同緩衝液で１００ｎｇ／ｍＬに調製したβ−トリプターゼ（プロメガ社製）を２０μＬ加え、そこに終濃度の１００倍濃度に調製した被検化合物のジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記）溶液を１μＬ加えた。その後、０．５ｍＭの合成基質Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（ペプチド研究所製）を２０μＬを加え、２５℃で１時間反応させ、２０％酢酸１００μＬ加えることにより反応を停止させた。励起波長３５５ｎｍのレーザー光により生じた遊離ＭＣＡの蛍光を測定した（蛍光波長＝４６０ｎｍ、以下、Ｆ４６０ｎｍと略記）。
薬物の酵素阻害反応はΔ蛍光カウント値（酵素反応後の蛍光カウント値−酵素反応前の蛍光カウント値）を指標とし、以下の式で計算される抑制率により評価した。その結果、実施例化合物４，５３，５５，６１，７３および８７では、β−トリプターゼ阻害活性ＩＣ５０で０．０１μＭ以下と高い活性を示した（第６表）。
ここで、ＩＣ５０とは、５０％の抑制率を示す阻害剤の濃度を表す。
Ａ＝１％ＤＭＳＯを含む基質と酵素の反応液（ｃｏｎｔｒｏｌ）のΔＦ４６０ｎｍ
Ｂ＝ＤＭＳＯに溶解させた薬物を含む基質と酵素の反応液のΔＦ４６０ｎｍ
Ｃ＝１％ＤＭＳＯと基質を含む反応液（ｂｌａｎｋ）のΔＦ４６０ｎｍ
抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）×１００／（Ａ−Ｃ）
Figure 2003011812
２．β−トリプターゼ阻害選択性試験
以下の試験方法により、β−トリプターゼ、トリプシンおよびＦＸａ阻害活性の選択性を比較した。その結果、実施例化合物４，４１，５５，５８，６１および７０では、β−トリプターゼ阻害活性がＩＣ５０で０．０１μＭ以下であるのに対し、トリプシンおよびＦＸａ阻害作用はＩＣ５０で１００μＭ以上と、β−トリプターゼに高い選択性を示した（第７表）。
＜β−トリプターゼ阻害試験＞
前記記載の方法により測定した。
＜トリプシン阻害試験＞
２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５ １３０ｍＭ ＮａＣｌ，３．７５ｍＭ ＣａＣｌ２，０．１％ＢＳＡを含む）１５８μＬにトリプシン溶液（Ｓｉｇｍａ社製、１００μｇ／ｍＬの原液を０．１％ＢＳＡを含む０．００１Ｎ ＨＣｌで１００ｎｇ／ｍＬに調製）を２０μＬ加えた後、終濃度の１００倍濃度に調製した被検化合物のＤＭＳＯ溶液を２μＬ加え、３７℃で３分間反応させ、２ｍＭの合成基質Ｓ−２２２２（第一化学薬品社製）を２０μＬ加えて、３７℃でさらに２０分間反応させ、２０％酢酸を１００μＬ加えて反応を停止させた。その後、マイクロプレートリーダーで４０５ｎｍにおける吸光度（以下、ＯＤ４０５ｎｍと略記）を測定した。
＜ＦＸａ阻害試験＞
２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５ １３０ｍＭ ＮａＣｌ，３．７５ｍＭ ＣａＣｌ２，０．１％ＢＳＡを含む）１５８μＬ、９６穴マイクロプレートにとり、同緩衝液で０．１Ｕ／ｍＬに調製したＦＸａ（エンザイムリサーチ社製）を２０μＬ加え、終濃度の１００倍濃度に調製した被検化合物のＤＭＳＯ溶液を２μＬ加え３７℃で３分間反応させた後、同緩衝液で２ｍＭに調製したＳ−２２２２基質溶液を２０μＬ加えて３７℃で３０分反応させ、２０％酢酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。その後、マイクロプレートリーダーでＯＤ４０５ｎｍを測定した。
Figure 2003011812
３．毒性試験
９週齢、雄のＢＡＬＢ／ｃ系マウス（体重約２５ｇ）を１群８匹とし、０．１Ｍ酒石酸に溶解して１ｍｇ／ｍＬに調製した実施例化合物１のアミン誘導体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で２時間間隔で４回、尾静脈内に投与し２４時間、一般症状を観察した。死亡例はなく、特に問題となる症状は認められなかった。
《製剤実施例》
以下に本発明の医薬組成物の例を挙げる。ここで、化合物Ｍとは、一般式（Ｉ）の本発明化合物またはその医薬として許容される塩（製薬学的に許容される塩）であり、詳細には実施例化合物から選択されるいずれかの化合物である。
（ａ）錠剤（有効成分含量１ｍｇ）
化合物Ｍ１．０ｇ、乳糖９０．０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５．０ｇ、コーンスターチペースト（５％Ｗ／Ｖペースト）１．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．０ｇをそれぞれ秤量し、常法により打錠し、１００ｍｇの錠剤とした。
（ｂ）錠剤（有効成分含量１０ｍｇ）
化合物Ｍ１０ｇ、乳糖１５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム６．０ｇ、コーンスターチペースト（５％Ｗ／Ｖペースト）２８．５ｇ、ポリビニルピロリドン２．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｇをそれぞれ秤量し、常法により打錠し、２００ｍｇの錠剤とした後、酢酸フタル酸セルロースで被覆し腸溶剤とした。
（ｃ）錠剤（有効成分含量１００ｍｇ）
化合物Ｍ１００ｇ、乳糖１８０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１３ｇ、コーンスターチペースト（５％Ｗ／Ｖペースト）４ｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｇをそれぞれ秤量し、常法により打錠し、３００ｍｇの錠剤とした。
（ｄ）カプセル剤（有効成分含量５０ｍｇ）
化合物Ｍ１００ｇ、ラクトース３９５．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４．５ｇをそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体を日本薬局方Ｎｏ．１のハードカプセルに２５０ｍｇずつ封入した。
産業上の利用可能性
本発明により、吸収性がよく低毒性であり、ヒト肥満細胞β−トリプターゼに対して強力かつ高選択的な阻害作用を有する低分子アミン誘導体を提供できる。
また本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、気管支喘息、肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患；アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹などのアレルギー性疾患の他；炎症性腸疾患；過増殖性皮膚疾患；血管性水腫；慢性関節リウマチなどの発症および進展にβ−トリプターゼの関与が考えられる疾患、特に、気管支喘息およびアトピー性皮膚炎のアレルギー性疾患の予防・治療剤として優れた性質を有する。

Claims (8)

  1. 下記一般式（Ｉ）で示されるアミン誘導体またはその医薬として許容される塩。
    Figure 2003011812
    式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級アシル基であり、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、これらが結合する窒素原子を含む５または６員環を形成していてもよい。また低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基および低級アシル基は、それらの水素原子の１〜５個が水酸基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
    Ｒ４は水素原子または低級アルキル基である。
    Ａは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含んでいてもよい５員または６員の芳香環であり、置換されていてもよい。
    Ｂは窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、５〜７員の単環式炭化水素基もしくは６〜１２員の縮合２環式炭化水素基であり、これらの基は置換基を有していてもよい。ただし、該置換基はさらにアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基を除く。また、Ｂがベンゼン環を表す場合、該置換基はカルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびカルバモイル基以外の置換基である。
    Ｘは、カルボニル基（−ＣＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、メチレン基（−ＣＨ２−）、ビニレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−）、ビニレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−）、オキシメチレンカルボニル基（−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−）またはオキシメチレンスルホニル基（−ＳＯ２−ＣＨ２Ｏ−）である。
  2. 前記Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子である請求の範囲１に記載のアミン誘導体またはその医薬として許容される塩。
  3. 前記芳香環Ａが、ベンゼン環である請求の範囲１または２に記載のアミン誘導体またはその医薬として許容される塩。
  4. 前記Ｘが、カルボニル基（−ＣＯ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）またはメチレン基（−ＣＨ２−）である請求の範囲１〜３のいずれかに記載のアミン誘導体またはその医薬として許容される塩。
  5. 前記Ｂが、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい、飽和または不飽和の、６〜１２員の縮合２環式炭化水素基である請求の範囲１〜４のいずれかに記載のアミン誘導体またはその医薬として許容される塩。
  6. 請求の範囲１〜５のいずれかに記載されたアミン誘導体またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
  7. 前記医薬が、β−トリプターゼ阻害剤であることを特徴とする請求の範囲６に記載の医薬。
  8. 請求の範囲６または７に記載の医薬からなるアレルギー性疾患の予防・治療剤。
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