TWI406852B - 作為凝血因子ＩＸａ的抑制劑之酒石酸酯衍生物 - Google Patents

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Description

作為凝血因子IXa的抑制劑之酒石酸酯衍生物
本發明有關具有抗血栓活性(尤其是抑制凝血因子IXa)之新穎式I化合物、其製備方法及其作為藥劑之用途。
血液凝結為哺乳動物生存所必要之控制血流方法。凝血及創傷癒合後之血凝塊溶解過程係於血管受傷後開始發生且可分成四個時期：1.血管縮合或血管收縮期：藉此降低受傷區域之血液流失。
2.下一時期為藉凝血酶活化血小板。血小板附著於血管壁受傷部位且形成血小板凝聚物。蛋白質血纖維蛋白原在此負責藉由適當之表面受體使血小板交聯。血小板亦結合於受傷血管壁之胞外基質的暴露膠原且藉此方式活化。在血小板活化之後，分泌數種信使物質，誘發其他血小板活化。同時，細胞膜脂質磷脂醯基絲胺酸自血小板膜內側傳送至外側，可在此累積凝血因子之複體。血小板藉由此種機制加速血液凝結。
3.此等凝血複體之形成導致凝血酶之大量形成，藉由裂解兩個小胜肽而使可溶性血纖維蛋白原轉化成血纖維蛋白。血纖維蛋白單體自發性地形成絲狀鏈，此者藉凝血因子XIII交聯後形成穩定之蛋白質網。原先相當鬆散之血小板凝聚物係藉此血纖維蛋白網加以穩定；血小板凝聚物及血纖維蛋白網係為血栓的兩個必要構件。
4.創傷癒合後，血栓藉由內液性血纖維蛋白溶酶系統之關鍵酶(血纖維蛋白溶酶)的作用而溶解。
有兩種備擇路徑可導致血纖維蛋白凝塊之形成，內因性及外因性路徑。此等路徑係由不同機制所起始，但後期會聚至凝血串列反應的共同最終路徑。在此凝血最終路徑中，凝血因子X被活化。經活化之因子X使得在血液中循環之非活性前驅物凝血酶原形成凝血酶。在無創傷之血管壁異常處底部形成血栓係為內因性路徑之結果。因組織受損或受傷之反應所致之血纖維蛋白凝塊形成係為外因性路徑之結果。兩路徑皆包含相當大數量之蛋白質(已知為凝血因子)。
內因性路徑需要凝血因子V、VIII、IX、X、XI及XII以及激肽釋放酶、高分子量激酞原、鈣離子及來自血小板之磷脂質。
內因性路徑係於激肽釋放酶、高分子量激酞原因子XI及XII結合於帶負電表面上時起始。此時間點稱為接觸期。接觸期之主要刺激係暴露於血管壁膠原。接觸期過程的結果係激肽釋放酶原轉化成激肽釋放酶，此酶接著酣化因子XII。因子XIIa進一步將激肽釋放酶原水解成激肽釋放酶，因而造成活化。隨著因子XII之活化增高，發生因子XI之活化，導致舒緩激肽(血管舒張劑)之釋出。結果，發生血管收縮起始期之結束。舒緩激肽係由高分子量激肽原形成。於Ca2＋ 離子存在下，因子XIa活化因子IX。因子IX係為酶原，含有維生素K依賴性γ－羧基穀胺酸(GLA)殘基。此等絲胺酸蛋白酶活性在Ca2＋ 結合於此等GLA殘基之後變得明顯。凝血串列反應之絲胺酸蛋白酶有數種(因子II、VII、IX及X)含有該種維生素K依賴性GLA殘基。因IXa使因子X裂解，導致活化成因子Xa。因子IXa之形成必須自Ca2＋ 及經活化血小板表面上之因子VIIIa、IXa及X形成tenase複體。經活化之血小板的反應之一係沿著表面呈現磷脂醯基絲胺酸及磷脂醯基肌醇。此等磷脂質之暴露使得tenase複體之形成成為可能。因子VIII此過程中具有作為因子IXa及X之受體的功能。因子VIII因此係為凝血串列反應之輔因子。因子VIII隨著因子VIIIa(實際受體)之形成的活化僅需最少量之凝血酶。隨著凝血酶濃度之增加，因子VIIIa最後被凝血酶裂解並減活。凝血酶對於因子VIII之此種雙重活性使得tenase複體形成可自我約束並因此限制血液凝結。
外因性路徑需要組織因子(TF)及凝血因子V、VII、VIII、IX及X。若為血管傷害，則組織因子(TF)與凝血因子VII一起累積且後者被活化。TF及凝血因子VII具有兩種受質，凝血因子X及IX。
凝血因子IX可藉內因性路徑及外因性路徑活化。因子IXa之活化因此係為兩凝血活化路徑之間的交叉中心點。
因子IXa於血液凝結中具有重要角色。因子IXa中之缺陷導致B型血友病，血液中高濃度之因子IXa導致血栓形成之風險大幅增加(Weltermann A等人，J Thromb Haemost.2003；1：28－32)。因子IXa活性之調節可減少動物模型中之血栓形成(Feuerstein GZ等人，Thromb Haemost.1999；82：1443－1445)。
本發明式I化合物適於預防性及治療性投藥於患有伴隨血栓形成、栓塞、高凝血狀態或纖維病變的疾病之人類。其可用於次級預防且同時適用於急性及長期治療。
本發明因此有關一種式I之化合物 及/或式I化合物之所有立體異構形式及/或此等形式於任何比例之混合物及/或式I化合物之生理上可容受的鹽，其中R1係為1)－(C6 －C14 )－芳基－Z，其中Z係為鹼性含氮基團且其中芳基係未經取代或經T所單－、二－或三取代，2)－(C3 －C12 )－環烷基－Z，其中Z係為鹼性含氮基團且其中環烷基係未經取代或經T所單－、二－或三取代，3)四－至十五－員Het－Z，其中Z係為鹼性含氮基團且其中Het係未經取代或經T所單－、二－或三取代，R2及R4係相同或相異且彼此獨立地為氫原子或－(C1 －C4 )－烷基，R3係為1)－(C0 －C4 )－伸烷基－(C6 －C14 )－芳基，其中芳基未經取代或經T所單－、二－或三取代，2)－(C0 －C4 )－伸烷基－Het，其中Het未經取代或經T所單－、二－或三取代，3)－(C0 －C4)－伸烷基－(C6 －C14 )－芳基－Q－(C6 －C14 )－芳基，其中兩芳基各彼此獨立地未經取代或經T所單－、二－或三取代，4)－(C0 －C4 )－伸烷基－(C6 －C14 )－芳基－Q－(C3 －C12 )－環烷基，其中芳基及環烷基各彼此獨立地未經取代或經T所單－、二－或三取代，5)－(C0 －C4 )－伸烷基－(C6 －C14 )－芳基－Q－Het，其中芳基及Het各彼此獨立地未經取代或經T所單－、二－或三取代，6)－(C0 －C4)－伸烷基－Het－Q－(C6 －C14 )－芳基，其中芳基及Het各彼此獨立地未經取代或經T所單－、二－或三取代，或7)－(C0 －C4 )－伸烷基－Het－Q－Het，其中兩Het各彼此獨立地未經取代或經T所單－、二－或三取代，Q係為共價鍵結、－(C1 －C4 )－伸烷基、－NH－、N((C1 －C4 )－烷基)－、－O－、－SO2 －或－S－，T係為1)鹵素，2)－(C1 －C6 )－烷基，其中烷基係未經取代或經－(C1 －C3 )－氟烷基、－N－C(O)－OH或－N－C(O)－(C1 －C4 )－烷基所單－、二－或三取代，3)－(C1 －C3 )－氟烷基，4)－(C3 －C8 )－環烷基，5)－OH，6)－O－(C1 －C4 )－烷基，7)－O－(C1 －C3 )－氟烷基，8)－NO2 ，9)－CN，10)－N(R10)(R11)，其中R10及R11係彼此獨立地為氫原子、－(C3 －C8 )－環烷基、鹵素或－(C1 －C6 )－烷基，11)－C(O)－NH－R10，12)－NH－C(O)－R10，13)－NH－SO2 －R10，14)－SO2 －(C1 －C4 )－烷基，15)－SO2 －NH－R10，16)－SO2 －(C1 －C3 )－氟烷基，17)－S－(C1 －C4 )－烷基或18)－S－(C1 －C3 )－氟烷基，R5及R6係相同或相異且彼此獨立地為氫原子、－C(O)－R12、－C(O)－O－R12、－C(O)－NH－R12或－(C1 －C4 )－烷基，其中R12係為－(C1 －C6 )－烷基、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C6 －C14 )－芳基或Het。
本發明另外有關一種式I之化合物及/或式I化合物之所有立體異構形式及/或此等形式於任何比例之混合物及/或式I化合物之生理上可容受的鹽，其中R1係為1)－(C6 －C14 )－芳基－Z，其中芳基係選自由苯基及萘基所組成之群，且其中芳基係未經取代或經T所單－、二－或三取代，且Z係為胺基、胺基亞甲基、脒基、胍基、吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡啶基或胺基吡啶基，或2)四－至十五－員Het－Z，其中Het係選自由吖啶基、氮呯基、氮雜環丁二烯基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔啉基、β－咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹基、4H－喹基、喹啉基、啶基、色滿基、色烯基、啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2,3－b]－四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、二烷基、二氧雜環戊烯基、2H,6H－1,5,2－二噻基、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲哚基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑啶基、2－異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑啶基、2－異唑啉基、嗎褔啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、氧硫基、菲啶基、菲基、啡啉基、吩基、吩噻基、氧硫雜蒽基、吩基、酞基、六氫吡基、六氫吡啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡定并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H－1,2,5－噻嗒基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻蒽基、噻基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫代嗎褔啉基、硫代哌喃基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基或呫噸基所組成之群，且其中Het係未經取代或經T所單－、二－或三取代且其中Z係如前定義，R2及R4係相同或相異且彼此獨立地為氫原子或－(C1 －C4 )－烷基，R3係為1)－(C0 －C4 )－伸烷基－(C6 －C14 )－芳基，其中芳基係如前定義且未經取代或經T所單－、二－或三取代，2)－(C0 －C4 )－伸烷基－(C6 －C14 )－芳基－Q－(C6 －C14 )－芳基，其中兩芳基各係彼此獨立地如前定義且各彼此獨立地未經取代或經T所單－、二－或三取代，3)－(C0 －C4 )－伸烷基－(C6 －C14 )－芳基－Q－(C3 －C12 )－環烷基，其中芳基係如前定義且環烷基係未經取代或經T所單－、二－或三取代，或4)－(C0 －C4 )－伸烷基－(C6 －C14 )－芳基－Q－Het，其中芳基及Het係如前定義且各彼此獨立地未經取代或經T所單－、二－或三取代，Q係為共價鍵結、－(C1 －C4 )－伸烷基、－NH－、－N(－(C1 －C4 )－烷基)－或－O－,T係為1)鹵素，2)－(C1 －C6 )－烷基，其中烷基係未經取代或經－(C1 －C3 )－氟烷基、－N－C(O)－OH或－N－C(O)－(C1 －C4 )－烷基所單－、二－或三取代，3)－(C1 －C3 )－氟烷基，4)－(C3 －C6 )－環烷基，5)－OH，6)－O－(C1 －C4 )－烷基，7)－O－(C1 －C3 )－氟烷基，8)－NO2 ，9)－CN，10)－N(R10)(R11)，其中R10及R11係彼此獨立地為氫原子、－(C3 －C6 )－環烷基、鹵素或－(C1 －C6 )－烷基，11)－C(O)－NH－R10，12)－NH－C(O)－R10，13)－NH－SO2 －R10，14)－SO2 －(C1 －C4 )－烷基，15)－SO2 －NH－R10，16)－SO2 －(C1 －C3 )－氟烷基，17)－S－(C1 －C4 )－烷基或18)－S－(C1 －C3 )－氟烷基，R5及R6係相同或相異且彼此獨立地為氫原子、－C(O)－R12、－C(O)－O－R12、－C(O)－NH－R12或－(C1 －C4 )－烷基，其中R12係為－(C1 －C6 )－烷基、－(C3 －C8 )－環烷基、－(C6 －C14 )－芳基或Het，且其中芳基及Het係如前定義。
本發明另外有關一種式I之化合物及/或式I化合物之所有立體異構形式及/或此等形式於任何比例之混合物及/或式I化合物之生理上可容受的鹽，其中R1係為甲脒苯基(苯甲脒基)、胺基甲基苯基或Het－Z，其中Het係選自由苯并咪唑基及異喹啉基所組成之群，且其中Z係為胺基或脒基，R2及R4各係為氫原子，R3係為1)苯基，其中苯基未經取代或經T所單－或二取代，2)－苯基－Q－苯基，其中兩苯基各彼此獨立地未經取代或經T所單－或二取代，3)－苯基－Q－(C3 －C6 )－環烷基，其中苯基及環烷基各彼此獨立地未經取代或經T所單－或二取代，或4)苯基－Q－Het－2，其中Het－2係選自由喹啉基、喹啉基、呋喃基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二唑基、六氫吡啶基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡咯基或噻吩并噻吩基且其中苯基及Het－2各彼此獨立係未經取代或經T所單－或二取代，Q係為共價鍵結、－CH2 、－N(CH3 )－或－O－，T係為1)F、Cl或Br，2)－(C1 －C4 )－烷基，其中烷基係未經取代或經－CF3 －或－N－C(O)－CH3 所單－或二取代，3)－CF3 －，4)－O－(C1 －C4 )－烷基，5)－O－CF3 －，6)－NO2 ，7)－N(R10)(R11)，其中R10及R11係彼此獨立地為氫原子或－(C1 －C4 )－烷基，或8)－SO2 －CH3 ，R5及R6各係為氫原子。
本發明另一目的係為選自由以下化合物所組成之群的式I化合物：(2R,3R)－N－(1－胺基異喹啉－6－基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基四醯胺，(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基四醯胺，(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－N'－(4－環己基苯基)－2,3－二羥基－四醯胺，(2R,3R)－N－(4－胺基甲基苯基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基琥珀醯胺，(2R,3R)－N－(4－甲脒基苯基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基琥珀醯胺，(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－N'－(4－氟苯基)－2,3－二羥基－四醯胺，(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－N'－(4－氯苯基)－2,3－二羥基－四醯胺，(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－2,3－二羥基－N'－苯基四醯胺，(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－2,3－二羥基－N'－(4－硝基苯基)－四醯胺，(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－2,3－二羥基－N'－(4－異丙基苯基)－四醯胺，(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－2,3－二羥基－N'－(4－六氫吡啶－1－基苯基)－四醯胺或(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－2,3－二羥基－N'－(4－苯氧基苯基)－四醯胺。
應瞭解術語「(C1 －C4 )－烷基」或「(C1 －C6 )－烷基」係表示碳鏈係為直鏈或分支鏈且含有1至4個或1至6個碳原子之烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2,3－二甲基丁烷或新己基。應瞭解術語「(C0 －C4 )－伸烷基」係表示碳鏈係為直鏈或分支鏈且含有1至4個碳原子之烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、異伸丙基、異伸丁基、丁伸基或第三伸丁基。「－C0 －伸烷基」係為其價鍵結。應瞭解術語「－(C1 －C4 )－伸烷基」係表示碳鏈係為直鏈或分支鏈且含有1至4個碳原子之烴基，例如亞甲基(－CH2 －)、伸乙基(－CH2 －CH2 －)、伸丙基(－CH2 －CH2 －CH2 －)、異伸丙基、異伸丁基、伸丁基或第三伸丁基。
應瞭解術語「－(C3 －C12 )－環烷基」係表示具有3至12個碳原子之環，諸如自環中具有3至8個碳原子之單環(諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或環辛烷)、自雙環(雙環[4.2.0]辛烷、八氫茚、十氫萘、十氫甘菊環、十氫苯并環庚烯或十氫庚烯)或自橋聯環(諸如螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.2]辛烷所衍生的化合物。
應瞭解術語「－(C3 －C6 )－環烷基」或「－(C3 －C8 )－環烷基」係表示自環中具有3至6個或3至8個碳原子之單環(諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或環辛烷)所衍生之基團。
應瞭解術語「－(C6 －C14 )－芳基」係表示環中具有6至14個碳原子之芳族烴基。－(C6 －C14 )－芳基係為例如苯基、萘基(例如1－萘基、2－萘基)、蒽基或茀基。萘基，尤其是苯基，係為較佳芳基。應瞭解術語「四－至十五－員Het」或「Het」係表示具有4至15個碳原子之環系統，其呈現單環、彼此連接之二環或三環系統，其中一、二、三或四個選自由氧、氮或硫所組成之群的相同或相異雜原子可置換碳原子。此等環系統之實例有基團吖啶基、氮呯基、氮雜環丁二烯基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔啉基、β－咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹基、4H－喹基、喹啉基、啶基、色滿基、色烯基、啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2,3－b]－四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、二烷基、二氧雜環戊烯基、2H,6H－1,5,2－二噻基、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲哚基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑啶基、2－異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑啶基、2－異唑啉基、嗎褔啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、氧硫基、菲啶基、菲基、啡啉基、吩基、吩噻基、氧硫雜蒽基、吩基、酞基、六氫吡基、六氫吡啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H－1,2,5－噻嗒基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻蒽基、噻基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫代嗎褔啉基、硫代哌喃基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基或呫噸基。
應瞭解術語「－(C1 －C3 )－氟烷基」係表示自(例如)以下基團衍生之部分或完全氟化烷基：－CF3 ,－CHF2 ,－CH2 F,－CHF－CF3 ,－CHF－CHF2 ,－CHF－CH2 F,－CH2 －CF3 ,－CH2 －CHF2 ,－CH2 －CH2 F,－CF2 －CF3 ,－CF2 －CHF2 ,－CF2 －CH2 F,－CH2 －CHF－CF3 ,－CH2 －CHF－CHF2 ,－CH2 －CHF－CH2 F,－CH2 －CH2 －CF3 ,－CH2 －CH2 －CHF2 ,－CH2 －CH2 －CH2 F,－CH2 －CF2 －CF3 ,－CH2 －CF2 －CHF2 ,－CH2 －CF2 －CH2 F,－CHF－CHF－CF3 ,－CHF－CHF－CHF2 ,－CHF－CHF－CH2 F,－CHF－CH2 －CF3 ,－CHF－CH2 －CHF2 ,－CHF－CH2 －CH2 F,－CHF－CF2 －CF3 ,－CHF－CF2 －CHF2 ,－CHF－CF2 －CH2 F,－CF2 －CHF－CF3 ,－CF2 －CHF－CF2 ,－CF2 －CHF－CH2 F,－CF2 －CH2 －CF3 ,－CF2 －CH2 －CHF2 ,－CF2 －CH2 －CH2 F,－CF2 －CF2 －CF3 ,－CF2 －CF2 －CHF2 或－CF2 －CF2 －CH2 F。
應瞭解術語「鹵素」係表示氟、氯、溴或碘；氟、氯或溴較佳，尤其是氯或溴。應瞭解術語「鹼性含氮基團」係表示基團之共軛酸具有約5至15之pKa的基團。此種鹼性含氮基團之實例有胺基、胺基亞甲基、脒基(甲脒基)、胍基、吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡啶基或胺基吡啶基。
所使用之中間物的官能基(例如胺基或羧基)在此可藉適當之保護基掩蔽。適用於胺基官能性之保護基有例如第三丁氧羰基、苄氧羰基、酞醯基或三苯甲基或甲苯磺醯基保護基。適用於羧基官能性之保護基有例如烷基、芳基或芳基烷基酯。保護基可藉眾所周知或本文所述之技術導入並移除(參見Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(1991),2nd Ed.,Wiley－Interscience或Kocienski,P.,Protecting Groups(1994),Thieme)。術語保護基亦可包括鍵結於聚合物之保護基。該等經掩蔽之式(I)化合物(其中例如基團U、V、X或W之官能基可視情況經掩蔽)雖然本身或者並非醫藥活性，但可視情況於投藥於哺乳動物後藉新陳代謝轉化成本發明醫藥活性化合物。
本發明化合物可藉眾所周知之方法或本文所述之方法製備。
本發明另外有關一種製備式I化合物及/或式I化合物之立體異構形式及/或式I化合物之生理上可容受的鹽之方法，其包含根據流程圖1製備式I化合物。
流程圖1中所使用之基團R1、R2、R3及R4係具有如同式I化合物之意義；BOC係為保護基丁氧羰基。方法步驟A中，二乙醯基－L－酒石酸酐(式II化合物)溶解於溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、N－甲基吡咯啶酮(NMP)、二烷或二氯甲烷)中且與適當之式NH(R3)－R4胺反應，產生對應之醯胺(III)。其中添加適當之鹼，諸如N－甲基嗎褔啉或另一種胺鹼，諸如Hnig氏鹼、三乙胺(NEt3 )或4－二甲基胺基吡啶(4－DMAP)。後續步驟B中，單醯胺III溶解於溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、NMP、二烷或二氯甲烷)中，與適當式NH(R1－BOC)－R2之胺偶合，產生對應之二醯胺(VI)。其中，如前文所述，使用習用偶合試劑，諸如TOTU、PyBrop、PyBop、HATU或EDC，及適當之鹼，諸如胺鹼，諸如氏鹼、NEt3 或DMAP。
使用標準方法(諸如使用TFA－CH2 Cl2 )移除位於N(R1)－R2上之保護基(諸如Boc保護基)且藉鹼性水解(例如於室溫(RT)使用NaOH)移除乙醯基之後，得到目標化合物(I)。(用以移除保護基之備擇方法參見例如Kocienski,P.J.,Protecting Groups,Thieme Verlag 1994,pp.1－16)。此路徑產生第I類化合物，其中R6＝H。其中R6不等於H之化合物基本上可根據已知標準方法(例如酯形成或胺甲醯化)自此等化合物製備。
備擇方法(C)中，酒石酸單醯胺(IV)直接溶解於溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、NMP、二烷或CH2 Cl2 )中且與適當式NH(R1－BOC)－R2之胺偶合，產生對應之二醯胺(V)。其中，使用習用偶合試劑，諸如TOTU、PyBrop、PyBop、Hatu或EDC及適當之鹼，諸如胺鹼，諸如氏鹼、NEt3 或DMAP。使用標準方法(例如於RT下TFA－CH2 Cl2 )移除位於N(R1)－R2上之保護基(諸如BOC保護基)之後，得到目標化合物(I)。其中R6不等於H之化合物基本上亦可根據此方法製備。
本發明另外有關一種製備式I化合物及/或式I化合物之立體異構形式及/或式I化合物之生理上可容受的鹽之方法，其包含a)使式II化合物 與化合物NH(R3)(R4)反應，產生式III之化合物 其中基團R3及R4係如式I所定義，且使式III化合物與化合物NH(R2)(R1)－Boc反應，產生式VI之化合物 其中基團R1、R2、R3及R4係如式I所定義且Boc係保護基丁氧羰基，且後續反應以產生式I化合物，或b)使式IV化合物 其中基團R3、R4、R5及R6係如式I所定義，與化合物NH(R2)(R1)－Boc反應以產生式V化合物 其中基團R1、R2、R3、R4、R5及R6係如式I所定義且Boc係保護基丁氧羰基，且後續反應以產生式I化合物，或c)於游離形式下單離方法a)或b)所製備之式I化合物或自生理上可容受之鹽將其釋出，或若存有酸性或鹼性基團，則將其轉化成生理上可容受之鹽，或d)藉由與鏡像異構上純酸或鹼形成鹽，於對掌性靜態相上層析或藉對掌性鏡像異構純化合物(諸如胺基酸)衍化，分離所得之非鏡像異構物，並移除對掌性輔助基團，而將方法a)或b)所製備之式I化合物或式I之適當前驅物(決定於其化學結構係鏡像異構或非鏡像異構形式)分離成純鏡像異構物或非鏡像異構物。
流程圖1所製備之化合物或式I之適當前驅物(決定於其化學結構係鏡像異構或非鏡像異構形式)可藉由與鏡像異構上純酸或鹼形成鹽，於對掌性靜態相上層析或藉對掌性鏡像異構純化合物(諸如胺基酸)衍化，分離所得之非鏡像異構物，並移除對掌性輔助基圍，而分離成純鏡像異構物(方法d)，或流程圖1所製備之式I化合物可於游離形式下單離或(若存在酸性或鹼性基團)轉化成生理上可接受之鹽(方法c)。
方法d)中，式I化合物(若為非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式或以所選擇之合成製得為其混合物)藉著於視情況對掌性載體材料上層析或(若式I之外消旋化合物可形成鹽)使用作為輔劑之旋光性鹼或酸使所形成之非鏡像異構鹽分步結晶，而分離成純立體異構物。適用於鏡像異構物之薄層層析或管柱層析分離的對掌性靜態相有例如經修飾之矽膠載體(「Pirkle相」)及高分子量醣類，諸如三乙醯基纖維素。就分析目的而言，於對掌性靜態相上之氣體層析方法亦可在熟習此技術者已知之適當衍化之後使用。分離外消旋羧酸之鏡像異構物時，使用旋光性(通常市售)鹼(諸如(－)－菸鹼酸、(＋)－及(－)－苯基乙基胺、奎寧鹼、L－離胺酸或L－及D－精胺酸)形成具有不同溶解度之非鏡像異構鹽，較不可溶之組份以固體形式單離出來，較易溶之非鏡像異構物則自母液沉澱析出，自所得之非鏡像異構鹽得到純鏡像異構物。依照基本上相同之方式，含有鹼性基團(諸如胺基)之外消旋式I化合物可使用旋光性酸(諸如(＋)－樟腦－10－磺酸、D－及L－酒石酸、D－及L－乳酸及(＋)及(－)－扁桃酸)轉化成純鏡像異構物。含有醇或胺官能性之對掌性化合物亦可使用適當活化或視情況N－經保護之鏡像異構純胺基酸轉化成對應之酯或醯胺，或相反地，對掌性羧酸可使用羧基－經保護之鏡像異構純胺基酸轉化成醯胺，或使用鏡像異構純羥基羧酸(諸如乳酸)轉化成對應之對掌性酯。之後，於鏡像異構純形式導入之胺基酸或醇基的對掌性可藉由結晶或於適當之靜態相上層析進行目前存在之非鏡像異構物的分離，且隨之再藉適當之方法移除所夾帶之對掌性部分，而用以分離異構物。
此外，在某些本發明化合物情況下，有採用非鏡像異構或鏡像異構純起始產物以製備環結構之可能性。藉由此種方式，可採用其他或簡化方式純化列終產物。此等起始產物係根據文獻已知之方法預先製備成鏡像異構或非鏡像異構純形式。此特別可表示在骨架結構之合成中，可使用鏡像異構選擇性方法或在合成之早期(而不僅是在最終產物階段)進行鏡像異構(或非鏡像異構)分離。相同地，可藉由分二或更多階段進行而達成分離之簡化。
式I化合物之酸性或鹼性產物可存在為其鹽形式或游離形式。醫藥上可容受之鹽較佳，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、所有可能之磷酸鹽及胺基酸、天然鹼或羧酸之鹽。依照方法步驟c)自可形成鹽之式I化合物(包括其立體異構形式)製備生理上可容受之鹽係依本身已知方式進行。使用鹼性試劑，諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽及氨或有機鹼(例如三甲基－或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、胺丁三醇)或鹼性胺基酸(例如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸)，式I化合物形成安定之鹼金屬、鹼土金屬或視情況經取代之銨鹽。若式I化合物具有鹼性基團，則亦可使用強酸製備安定之酸加成鹽。其中，適用者有諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸、4－溴苯磺酸、環己基醯胺基磺酸、三氟甲磺酸、2－羥基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、果酸、己二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕櫚酸或三氟乙酸之無機及有機酸。
本發明亦有關藥劑，其含有效量之至少一種式I化合物及/或式I化合物之生理上可容受的鹽及/或式I化合物之視情況立體異構形式與醫藥上適用且生理上可容受之佐藥、添加劑及/或其他活性物質及輔劑。
因為其醫藥性質，本發明化合物適於例如預防、次級預防及治療所有可藉由抑制凝血因子IXa而治療之疾病。因此，本發明化合物即適於預防性且亦適於治療性投藥於人類以作為抑制劑。其既適於急性治療且亦適於長期治療。式I化合物可使用於患有伴隨血栓形成、栓塞、高凝血狀態或纖維病變之健康障礙或疾病之患者。此等包括心肌梗塞、心絞痛及所有其他形式之急性冠狀症候群、中風、週邊血管疾病、深部靜脈血栓、肺栓塞、心律不整造成之栓塞或血栓、心血管病症(諸如血運重建後之再狹窄)、血管成形術及類似干預處理(諸如支架植入及分流手術)。此外，式I化合物可使用於所有導致血液與外來表面接觸之干預處理，如透析患者及使用導尿管之患者。式I化合物亦可用以降低在外科干預處理(諸如膝及髖關節手術)之後的血栓風險。
式I化合物適於治療泛發性血管內血液凝結症、敗血症及其他伴隨發炎之血管內病症的患者。此外，式I化合物適於預防及治療動脈硬化、糖尿病及代謝症候群及其後遺症的患者。止血系統之障礙(例如纖維蛋白沈積)與導致腫瘤生長及腫瘤轉移之機制有關，且與發炎性及退化性關節疾病(諸如類風濕性關節炎及關節病變)有關。式I化合物適於延緩或預防該病程。式I化合物所使用之其他適應症有肺部纖維病變，諸如慢性阻塞性肺疾、成人呼吸困難症候群(ARDS)及眼睛纖維病變，諸如眼睛手術後之纖維蛋白沈積。式I化合物亦適於預防及/或治療疤痕形成。
本發明藥劑可經口、吸入、直腸或經皮投藥或皮下、關節內、腹膜內或靜脈內注射投藥。經口投藥較佳。可在支架或其他於體內與血液接觸之表面塗覆式I化合物。
本發明亦有關一種製造藥劑之方法，其包含使用醫藥上適當且生理上可容受之載劑且視情況使用其他適當之活性物質、添加劑或輔劑將至少一式I化合物製成適當之投藥形式。
適當之固體或蓋侖(galenical)製劑形式有例如顆粒、粉末、塗錠、錠劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、液汁、懸浮液、乳液、滴劑或注射溶液及具有活性物質之長期釋出的製劑，其製備中使用習用賦形劑，諸如佐藥、崩解劑、黏合劑、塗覆劑、潤脹劑、助流劑或潤滑劑、調味劑、甜味劑及促溶解劑。可提及之經常使用輔劑係為碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇及其他糖、滑石、乳糖、明膠、澱粉、纖維素及其衍生物、動物及植物油(諸如鱈魚肝油、葵花、花生或芝麻油、聚乙二醇及溶劑(諸如例如無菌水及單－或多羥基醇諸如甘油)。
該醫藥製劑較佳係以劑量單元製備並投藥，其中每個單元含有作為活性組份之特定劑量的本發明式I化合物。若為固體劑量單元(諸如錠劑、膠囊、塗錠或栓劑)，此劑量可約1000毫克，但較佳約50至300毫克，若為安瓿形式之注射溶液，則約300毫克，但較佳約10至100毫克。
治療體重約70公斤之成人患者時，視式I化合物之藥效而定，指示日劑量約2毫克至1000毫克，較佳約50毫克至500毫克。然而，在特定情況下，較高或較低之日劑量亦可能適用。日劑量既可藉單次投予個別劑量單元形式或以數個較小劑量單元單次投藥，亦可在特定時間間隔下多次投予分次劑量。
式I化合物既可作為單線藥物治療，亦可與所有抗血栓劑(抗凝血劑及血小板凝聚抑制劑)、血栓溶解劑(任何類型之血纖維蛋白溶酶原活化劑)、其他血纖維蛋白溶酶原活性物質、降血壓劑、血糖調節劑、降脂質劑及抗心律不整劑。
 實施例
最終產物通常由質譜方法(FAB、ESI－MS)及1 H－NMR決定，各顯示主峰或兩主峰。溫度數據為攝氏度數，Y1d為產率。說明所使用之縮寫或對應於習用用法。
若非另有陳述，則層析分離係使用乙酸乙酯/庚烷混合物作為溶離劑於矽膠上進行。若非另有陳述，則逆相(RP)矽膠(HPLC)上之製備分離係於以下條件進行：管柱Merck Hibar RT 250－25 Lichrospher 100 RP－18e 5 μm,Merck KGaA,Germany,Life Science & Analytics,64293 Darmstadt；移動相A：H2 O＋0.1% TFA，相B：80%乙腈＋0.1% TFA，流速25毫升/分鐘，0至7分鐘100%A至100%B，22至30分鐘，100%B 30至33分鐘至100%A，33至35分鐘100%A。
溶劑之蒸發通常係於35℃至45℃於迴旋蒸發器上於減壓下進行。若非另有提及，則LC/MS分析係於以下條件進行：方法A：管柱：YMC J'shere H80 33x2,1mm；Waters GmbH,Helfmann－Park 10,65760 Eschborn,Germany；充填材料4 μm，溶劑：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05% TFA(流速1.3毫升/分鐘)梯度：5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95：5(3.0分鐘)游離化：ESI＋ 方法B：管柱：YMC J'shere H80 33x2,1mm；充填材料4 μm，溶劑：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05% TFA(流速1毫升/分鐘)梯度：5：95(0分鐘)至95：5(3.4分鐘)至95：5(4.4分鐘)游離化：ESI＋ 方法D：管柱：YMC J'shere ODS H80 20x2,1mm；充填材料4 μm，溶劑：ACN：H2 O＋0.05% TFA(流速1毫升/分鐘)梯度：4：96(0分鐘)至95：5(2分鐘)至95：5(2.4分鐘)至96：4(2.45分鐘)游離化：ESI＋
製備HPLC係使用以下方法進行：管柱：Waters Atlantis dC18 OBD 33x100,5 μm；Waters GmbH,Helfmann－Park 10,65760 Eschborn,Germany；溶劑：ACN：H2 O＋0.1% TFA(流速60毫升/分鐘)梯度：10：90(0分鐘)至90：10(10分鐘)
所使用之縮寫：ACN 乙腈Boc 丁氧羰基DCM 二氯甲烷(DHQ)2 PHAL 1－[(R)－((4S,5R)－5－乙基－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－2－基)(6－甲氧基喹啉－4－基)甲氧基]－4－[(R)－((4R,5S)－5－乙基－1－氮雜雙環[2.2.2]辛－2－基)－(6－甲氧基喹啉－4－基)甲氧基]酞DIPEA N,N－二異丙基乙胺(氏鹼)DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲基亞碸EDC N'－(3－二甲基胺基丙基)－N－乙基碳化二亞胺HATU 六氟磷酸O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓HOAt 1－羥基－7－氮雜苯并三唑K2 [OsO2 (OH)4 ] 鋨酸鉀二水合物LC/MS 液體層析－質譜MeOH 甲醇NMM N－甲基嗎褔啉PyBop 六氟磷酸1－苯并三唑基氧基三吡咯啶基鏻PyBrop 六氟磷酸溴三吡咯啶基鏻Rt 滯留時間TDBTU 四氟硼酸O－(3,4－二氫－4－酮基－1,2,3－苯并三－3－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓TFA 三氟乙酸TOTU 四氟硼酸O－((乙氧羰基)氰基亞甲基亞胺)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓RT 室溫(21℃至24℃)
實施例1(2R,3R)－N－(1－胺基異喹啉－6－基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基四醯胺；含三氟乙酸之化合物
方法步驟1：[6－((2R,3R)－2,3－二羥基－3－對－甲苯基胺基甲醯基丙醯基胺基)異喹啉－1－基]－N－二羧基胺基第三丁酯
0.037毫升NMM(0.334毫莫耳)添加於26.6毫克(2R,3R)－2,3－二羥基－N－對－甲苯基酒石酸(0.111毫莫耳)、40.0毫克6－胺基異喹啉－1－基)－N－二羧基胺基第三丁酯(0.111毫莫耳)(6－胺基異喹啉－1－基)－N－二羧基胺基第三丁酯係如同WO2004/072101第108頁所述般製得)及15.1毫克HOAt(0.111毫莫耳)於1.5毫升DMF中之溶液中，混合物攪拌10分鐘。添加52毫克PyBrop(0.111莫耳)之後，反應混合物於室溫攪拌42小時。將反應混合物過濾，藉製備HPLC純化。將經純化之產物溶離份冷凍乾燥。得到4毫克白色固體。
產率：6% LC/MS(方法D)(M＋H)＋ 581
方法步驟2：(2R,3R)－N－(1－胺基異喹啉－6－基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基四醯胺；含三氟乙酸之化合物1毫升TFA添加於方法步驟1所得化合物(4毫克，6.9微莫耳)於3毫升DCM中之溶液中，混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下餾除溶劑，殘留物溶解於MeOH及水中，溶液隨之冷凍乾燥隔夜，得到4毫克標題化合物的白色固體。純度85%。
LC/MS方法B)380.15(Rt ＝1.05分鐘,97%)
1 H NMB(500 MHz,DMSO－d6 )δ(ppm)：1.73(雜質),2.26(s,3H),3.01(雜質),4.51(dd,1H),6.05(d,1H),6.22(d,1H),7.13(d,2H),7.18(d,1H),7.62(m,3H),8.04(dd,1H),8.48(q,2H),8.76(s,2H),9.55(s,2H),10.29(s,1H),12.71(s,1H)。
實施例2：(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基四醯胺；含三氟乙酸之化合物
方法步驟1：(2R,3R)－2－胺基－6－(2,3－二羥基－3－對－甲苯基胺基甲醯基丙醯基胺基)苯并咪唑－1－羧基胺基第三丁酯
119毫克(2R,3R)－2,3－二羥基－N－對－甲苯基酒石酸(0.5毫莫耳)及124毫克2,5－二胺基苯并咪唑－1－甲酸第三丁酯(2,5－二胺基－N－Boc－苯并咪唑－1－甲酸第三丁酯係如同國際申請案WO2002/042273般製備)溶解於5毫升DMF中。將74毫克HOAt(0.55毫莫耳)、180毫克PyBrop(0.55毫莫耳)及193毫克DIPEA(1.5毫莫耳)溶解於1.5毫升DCM及1.5毫升DMF中且添加於反應混合物中。攪拌隔夜之後，混合物以乙酸乙酯稀釋。有機相以碳酸氫鈉水溶液及一般鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。得到油狀之標題化合物。
LC/MS(方法D)(M＋H－tBu)＋ 414
方法步驟2(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基四醯胺；含三氟乙酸之化合物來自方法步驟1之殘留物溶解於2毫升DCM與2毫升TFA之混合物中。於室溫攪拌2小時之後，於減壓下移除溶劑且使用HPLC純化。得到90毫克(產率：37%)之標題化合物的白色固體。
LC/MS方法A)370.15(Rt ＝1.0分鐘,100%)
1 H NMB(500 MHz,DMSO－d6 )δ(ppm)：2.23(s,3H),4.47(t,2H),6.00(dd,2H),7.12(d,2H),7.28(s,1H),7.48(d,5H),7.62(d,2H),8.03(s,1H),8.39(s br,2H),9.51(s,1H),9.78(s,1H)。
實施例3：(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－N'－(4－環己基苯基)－2,3－二羥基－四醯胺；含三氟乙酸之化合物
方法步驟1：(2R,3R)－2,3－二乙醯氧基－N－(4－環己基苯基)酒石酸
216毫克(＋)－二乙醯基－L－酒石酸酐(1毫莫耳)及263毫克4－環己基苯基胺(1.5毫莫耳)及200微升N－甲基嗎褔啉溶解於5毫升DMF中且混合物於室溫攪拌3小時。混合物以乙酸乙酯稀釋。有機相以1N HCl溶液及一般鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。得到430毫克標題化合物之油(產率約100%)。LC/MS(方法D)(M＋H)＋ 392。
方法步驟2：(2R,3R)－2－胺基－6－[2,3－二乙醯氧基－3－(4－環己基苯基胺基甲醯基)－丙醯基胺基]苯并咪唑－1－甲酸第三丁酯
118毫克方法步驟1所得之化合物(0.3毫莫耳)及110微升N－甲基嗎褔啉於0℃溶解於2毫升DMF中。添加115毫克TDBTU(0.33毫莫耳)且混合物攪拌另外30分鐘。添加82毫克2,5－二胺基苯并咪唑－1－甲酸第三丁酯(0.33毫莫耳)且混合物於0℃攪拌4小時。混合物以乙酸乙酯稀釋。有機相以碳酸氫鈉水溶液及一般鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下移除溶劑。得到標題化合物之油。
LC/MS(方法D)(M＋H)＋ 622
方法步驟3：乙酸(2R,3R)－2－乙醯氧基－2－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基胺基甲醯基)－1－(4－環己基苯基胺基甲醯基)乙酯；含三氟乙酸之化合物
方法步驟2之化合物溶解於3毫升DCM及1.5毫升TFA中，混合物於室溫攪拌2小時。得到標題化合物之油。
方法步驟4：(2R,3R)－N－(2－胺基－3H－苯并咪唑－5－基)－N'－(4－環己基苯基)－2,3－二羥基－四醯胺；含三氟乙酸之化合物方法步驟3所得之油溶解於3毫升甲醇中且以500微升5N NaOH處理隔夜。於減壓下餾除溶劑且殘留物溶解於2毫升TFA中並蒸發。殘留物藉HPLC純化，得到7毫克標題化合物之白色固體。LC/MS(方法A)437.21(Rt ＝1.39分鐘，100%)。
1 H NMB(500 MHz,DMSO－d6 )δ(ppm)：1.16－1.42(m,5H),1.68－1.83(m,5H),4.49(dd,2H),5.99(dd,2H),7.17(d,2H),7.25(d br,1H),7.45(d,1H),7.62(d,2H),8.02(s br,1H),8.36(s br,2H),9.53(s,1H),9.78(s,1H)。
實施例4：(2R,3R)－N－(4－胺基甲基苯基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基琥珀醯胺；含三氟乙酸之化合物
方法步驟1：[4－((2R,3R)－2,3－二羥基－3－對－甲苯基胺基甲醯基丙醯基胺基)苄基]－胺基甲酸第三丁酯
如同實施例1方法步驟1，將33毫克(0.15毫莫耳)(4－胺基苄基)胺基甲酸第三丁酯及36毫克(0.15毫莫耳)(2R,3R)－2,3－二羥基－N－對－甲苯基琥珀酸溶解於1毫升DCM及1毫升DMF中，連續以78微升DIPEA(0.45毫莫耳)、22.5毫克HOAt(0.165毫莫耳)及76.9毫克(0.165毫莫耳)PyBrop處理。在不進一步加工下，過濾所得之物質且藉HPLC純化。將含產物之溶離份冷凍乾燥。
方法步驟2：(2R,3R)－N－(4－胺基甲基苯基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基琥珀醯胺；含三氟乙酸之化合物
步驟1之方法產物如同實施例1方法步驟2般地進行反應，之後將混合物濃縮，以水處理且冷凍乾燥。
產量：15.5毫克(2階段為23%)
LC/MS方法A)M－NH2 ＝327.36(Rt ＝0.88分鐘,93%)
1 H NMB(500 MHz,DMSO－d6 )δ(ppm)：2.25(s,3H),3.98(s br,2H),4.49(m,2H),5.99(d,1H),6.09(d,1H),7.12(d,2H),7.39(d,2H),7.62(d,2H),7.79(d,2H),8.12(s br,3H),9.51(s,1H),9.72(s,1H)。
實施例5：(2R,3R)－N－(4－甲脒基苯基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基琥珀醯胺；含三氟乙酸之化合物
方法步驟1：(2R,3R)－2,3－二乙醯氧基－N－(4－甲脒基苯基)琥珀酸；含三氟乙酸之化合物
500毫克(2.39毫莫耳)4－胺基苯甲脒鹽酸鹽及519毫克(2.40毫莫耳)乙酸(3R,4R)－4－乙醯氧基－2,5－二酮基四氫呋喃－3－酯溶解於2毫升吡啶及2毫升DMF中且以25毫克4－DMAP處理。混合物隨之於100℃加熱1小時。將混合物過濾且使用HPLC純化。結合含產物之溶離份並冷凍乾燥。
產量：130毫克(12%)。
方法步驟2：(2R,3R)－N－(4－甲脒基苯基)－2,3－二羥基－N'－對－甲苯基琥珀醯胺；含三氟乙酸之化合物
52毫克(0.11毫莫耳)方法步驟1所得之衍生物溶解於1毫升DMF中，隨之以15毫克(0.13毫莫耳)甲苯胺、62毫克(0.13毫莫耳)PyBrop、18毫克(0.13毫莫耳)HOAt及65微升(0.58毫莫耳)NMM處理。於室溫攪拌1小時後，添加2毫升MeOH及90毫克甲醇鈉。轉化完全後，過濾混合物並藉HPLC純化。
產量：19毫克(2階段36%)。
LC/MS方法A)357.43(Rt ＝0.88分鐘,100%)
1 H NMB(500 MHz,DMSO－d6 )δ(ppm)：2.26(s,3H),4.48(m,1H),4.53(m,1H),6.01(m,1H),6.16(m,1H),7.13(d,2H),7.63(d,2H),7.81(d,2H),8.01(d,2H),8.86(s br,2H),9.20(s br,2H),9.53(s,1H),10.13(s,1H)。
下表1中之化合物係依如同前述實施例之方式製備。
藥理實施例 因子IXa測定方法
使用受質PEFA 3107(Pentapharm/Loxo；經由S.Black GmbH,Baumstrasse 41,47198 Duiburg,Germany；Pr.No.095－20)及因子IXa(Calbiochem,Merck KGaA Markets Calbiochem in Germany,Life Science & Analytics,64293 Darmstadt；Pr.No.233290)測試實施例所製備之物質對FIXa之酶活性的抑制。此方法中，將28微升試驗緩衝劑(50 mM α,α,α－三(羥基甲基)甲基胺(TRIS)、100 mM NaCl，5 mM CaCl2 ，0.1%牛血清蛋白，pH 7.4)及10微升因子IXa(於試驗物料中最終濃度277 nM)添加於2微升個別試驗物質之10 mM二甲基亞碸溶液中，混合物於室溫在96半孔微滴定板中培育15分鐘。酶反應係藉著添加10微升受質(於水中1 mM儲液)起始。於微滴定板讀取自(SpectraMax plus 384；Molecular Devices)中在405奈米偵測反應時間過程為15分鐘。
借助軟體Grafit 4(Erithacus Software,UK)自試驗物質之連續稀釋的平均值(雙重測定值)計算IC50 。抑制常數(Ki )係根據Cheng Prusoff方程式Ki ＝IC50 /(1＋(S/Km))計算，其中S＝試驗中之試驗受質濃度且Km ＝Michaelis－Menten常數。
表2顯示結果。

Claims (6)

  1. 一種式I之化合物， 及/或式I化合物之所有立體異構形式及/或此等形式於任何比例之混合物及/或式I化合物之生理上可容受的鹽，其中R1係為甲脒苯基、胺基甲基苯基或Het-Z，其中Het係選自由苯并咪唑基及異喹啉基所組成之群，且其中Z係為胺基或脒基，R2及R4各係為氫原子，R3係為1)苯基，其中苯基未經取代或經T所單-或二取代，2)-苯基-Q-苯基，其中兩苯基各彼此獨立地未經取代或經T所單-或二取代，3)-苯基-Q-(C3 -C6 )-環烷基，其中苯基及環烷基各彼此獨立地未經取代或經T所單-或二取代，或4)苯基-Q-Het-2，其中Het-2係選自由喹啉基、喹啉基、呋喃基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、二唑基、六氫吡啶基、吡唑基、嗒基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡咯基或噻吩并噻吩基且其中苯基及Het-2各彼此獨立係未經取代或經T所單-或二取代，Q係為共價鍵結、-CH2 、-N(CH3 )-或-O-，T係為1)F、Cl或Br，2)-(C1 -C4 )-烷基，其中烷基係未經取代或經-CF3 -或-N-C(O)-CH3 所單-或二取代，3)-CF3 -，4)-O-(C1 -C4 )-烷基，5)-O-CF3 -，6)-NO2 ，7)-N(R10)(R11)，其中R10及R11係彼此獨立地為氫原子或-(C1 -C4 )-烷基，或8)-SO2 -CH3 ，R5及R6各係為氫原子。
  2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其係以下化合物：(2R,3R)-N-(1-胺基異喹啉-6-基)-2,3-二羥基-N'-對-甲苯基四醯胺，(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二羥基-N'-對-甲苯基四醯胺，(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-環己基苯 基)-2,3-二羥基-四醯胺，(2R,3R)-N-(4-胺基甲基苯基)-2,3-二羥基-N'-對-甲苯基琥珀醯胺，(2R,3R)-N-(4-甲脒基苯基)-2,3-二羥基-N'-對-甲苯基琥珀醯胺，(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-氟苯基)-2,3-二羥基-四醯胺，(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-N'-(4-氯苯基)-2,3-二羥基-四醯胺，(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二羥基-N'-苯基四醯胺，(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二羥基-N'-(4-硝基苯基)-四醯胺，(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二羥基-N'-(4-異丙基苯基)-四醯胺，(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二羥基-N'-(4-六氫吡啶-1-基苯基)-四醯胺，或(2R,3R)-N-(2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二羥基-N'-(4-苯氧基苯基)-四醯胺。
  3. 一種製備如申請專利範圍第1或2項之化合物之方法，其包含a)使式II化合物 與化合物NH(R3)(R4)反應，產生式III之化合物 其中基團R3及R4係如式I所定義，且使式III化合物與化合物NH(R2)(R1)-Boc反應，產生式VI之化合物 其中基團R1、R2、R3及R4係如式I所定義且Boc係保護基丁氧羰基，且後續反應以產生式I化合物，或b)使式IV化合物 其中基團R3、R4、R5及R6係如式I所定義，與化合物NH(R2)(R1)-Boc反應以產生式V化合物 其中基團R1、R2、R3、R4、R5及R6係如式I所定義且Boc係保護基丁氧羰基，且後續反應以產生式I化合物，或c)於游離形式下單離方法a)或b)所製備之式I化合物或自生理上可容受之鹽將其釋出，或若存有酸性或鹼性基團，則將其轉化成生理上可容受之鹽，或d)藉由與鏡像異構上純酸或鹼形成鹽，於對掌性靜態相上層析或藉對掌性鏡像異構純化合物(諸如胺基酸)衍化，分離所得之非鏡像異構物，並移除對掌性輔助基團，而將方法a)或b)所製備之式I或式I之適當前驅物(決定於其化學結構係鏡像異構或非鏡像異構形式)分離成純鏡像異構物或非鏡像異構物。
  4. 一種藥劑，其包含有效量之至少一種如申請專利範圍第1或2項之式I化合物與醫藥上適用且生理上可容受之佐藥、添加劑及/或其他活性物質及輔劑。
  5. 一種如申請專利範圍第1或2項之式I化合物用於製造 藥劑的用途，該藥劑係用於預防、次級預防及治療所有伴隨血栓形成、栓塞、高凝血狀態或纖維病變之疾病。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該疾病係為心肌梗塞、心絞痛及所有其他形式之急性冠狀症候群、中風、週邊血管疾病、深部靜脈血栓、肺栓塞、心律不整造成之栓塞或血栓、血運重建、血管成形術、支架植入或分流手術後之再狹窄、外科干預處理後的血栓、或泛發性血管內血液凝結症、敗血症及其他伴隨發炎之血管內病症、動脈硬化、糖尿病及代謝症候群及其後遺症。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101209976B (zh) * 2006-12-29 2012-01-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
US8987242B2 (en) 2008-12-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors
US8642582B2 (en) 2008-12-05 2014-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors
CA2789622C (en) * 2010-02-11 2018-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308364A2 (de) * 1987-09-17 1989-03-22 Schering Aktiengesellschaft Neue Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-Triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2043344C1 (ru) * 1991-05-20 1995-09-10 Курский Государственный Медицинский Институт N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность
EP0691976A1 (en) 1993-03-29 1996-01-17 Queen's University At Kingston Anticoagulant compounds
US6642252B2 (en) 2000-11-07 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US20020151595A1 (en) 2001-02-02 2002-10-17 Ries Uwe Joerg Carboxylic acid amides having antithrombotic activity
DE10104598A1 (de) 2001-02-02 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7122559B2 (en) 2003-02-11 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors
US7638513B2 (en) * 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308364A2 (de) * 1987-09-17 1989-03-22 Schering Aktiengesellschaft Neue Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-Triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel

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