MX2009001990A - Derivados de tartrato para uso como inhibidores del factor de coagulacion ixa. - Google Patents

Derivados de tartrato para uso como inhibidores del factor de coagulacion ixa.

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MX2009001990A
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het
mono
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Jochen Goerlitzer
Herman Schreuder
Henning Steinhagen
Markus Follmann
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Sanofi Aventis
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) que tienen actividad antitrombótica, que en particular inhiben el factor de coagulación de la sangre IXa, a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE TARTRATO PARA USO COMO INHIBIDORES DEL FACTOR DE COAGULACION IXA La invención se refiere a compuestos nuevos de la fórmula I que tienen actividad antitrombótica, que en particular inhiben el factor de coagulación de la sangre IXa, a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamentos. La coagulación de la sangre es un procedimiento de control del flujo sanguíneo esencial para la supervivencia de los mamíferos. El proceso de la coagulación y la posterior disolución del coágulo después de que tenga lugar la cicatrización de una herida comienza después del daño vascular y se puede dividir en cuatro fases: 1. La fase de vasoconstricción o vasocontracción: Por medio de ésta, se disminuye la pérdida de sangre en el área dañada. 2. La siguiente fase es la de la activación plaquetaria por trombina. Las plaquetas se unen al sitio de daño de la pared del vaso y forman una agregación plaquetaria. La proteína fibrinógeno es responsable aquí del entrecruzamiento de las plaquetas mediante receptores de superficie apropiados. Las plaquetas también se unen al colágeno expuesto de la matriz extracelular de la pared del vaso dañado y son activadas por este medio. Después de la activación de las plaquetas, se segrega una serie de sustancias mensajeras, que inducen la activación de otras plaquetas. A la vez, un lípido de membrana, la fosfatidilserina, se transporta desde el interior de la membrana de las plaquetas hacia el exterior, en donde se pueden acumular complejos de factores de coagulación. Las plaquetas aceleran la coagulación de la sangre mediante este mecanismo. 3. La formación de estos complejos de coagulación conduce a la formación masiva de trombina, que convierte el fibrinógeno soluble a fibrina por escisión de dos péptidos pequeños. Los monómeros de fibrina forman espontáneamente cadenas en forma de hilo, a partir de las cuales, después del entrecruzamiento por el factor de coagulación XIII, se forma una red estable de proteínas. El agregado de plaquetas inicialmente incluso más suelto es estabilizado por esta red de fibrina; los agregados de plaquetas y la red de fibrina son los dos componentes esenciales de un trombo. 4. Después de la cicatrización de una herida, el trombo se disuelve por la acción de la enzima clave del sistema de fibrinólisis endógeno, la plasmina. Dos rutas alternativas pueden conducir a la formación de un coágulo de fibrina, la ruta intrínseca y la ruta extrínseca. Estas rutas son iniciadas por mecanismos diferentes, pero en la fase posterior convergen para dar un tramo común final de la ruta de la cascada de coagulación. En este tramo final de coagulación, se activa el factor de coagulación X. El factor X activado es responsable de la formación de la protrombina precursora inactiva que circula en la sangre. La formación de un trombo sobre el fondo de una anormalidad de la pared de los vasos sin una herida es el resultado de la ruta intrínseca. La formación del coágulo de fibrina como una respuesta al daño tisular o a una lesión es el resultado de la ruta extrínseca. Ambas rutas contienen un número relativamente grande de proteínas, que se conocen como factores de coagulación. La ruta intrínseca necesita los factores de coagulación V, VIII, IX, X, XI y XII y también precalicreína, cininógeno de alto peso molecular, iones calcio y fosfolípidos de las plaquetas. La ruta intrínseca se inicia cuando la precalicreína, cininógeno de alto peso molecular factor XI y XII se unen a una superficie cargada negativamente. Este instante se designa como la fase de contacto. La exposición al colágeno de la pared de los vasos es el estímulo principal de la fase de contacto. El resultado de los procesos de la fase de contacto es la conversión de precalicreína en calicreína, que sucesivamente activa el factor XII. El factor Xlla hidroliza más precalicreína a calicreína, así que la activación es el resultado. Con el aumento de la activación del factor XII, tiene lugar la activación del factor XI, lo que conduce a una liberación de bradicinina, un vasodilatador. Como consecuencia, ocurre la finalización de la fase inicial de vasoconstricción. La bradicinina se forma a partir del cininógeno de alto peso 2+ molecular. En presencia de iones Ca , el factor Xla activa el factor IX. El factor IX es una proenzima, que contiene residuos de ácido ?-carboxiglutámico (GLA, por sus siglas en inglés) dependientes de vitamina K. La actividad de la serina proteasa llega a ser evidente después de la unión de los iones Ca2+ a estos residuos GLA. Varias serina proteasas de la cascada de coagulación de la sangre (factores II, VII, IX y X) contienen tales residuos GLA dependientes de vitamina K. El factor IXa escinde el factor X y conduce a la activación al factor Xa. El prerrequisito para la formación del factor IXa es la formación de un complejo tenasa a partir de iones Ca2+ y los factores Villa, IXa y X sobre la superficie de las plaquetas activadas. Una de las reacciones de las plaquetas activadas es la presentación de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies. La exposición de estos fosfolípidos primero hace posible la formación del complejo de tenasa. En este proceso, el factor VIII tiene la función de un receptor para los factores IXa y X. El factor VIII es por lo tanto un cofactor en la cascada de coagulación. La activación del factor VIII con formación del factor Villa, el receptor real, solamente necesita una cantidad mínima de trombina. Con el aumento en la concentración de trombina, finalmente el factor Villa se escinde adicionalmente por la trombina y se inactiva. Esta actividad dual de la trombina con respecto al factor VIII conduce a una autorestricción de la formación del complejo de tenasa y así a una limitación de la coagulación de la sangre. La ruta extrínseca requiere un factor de tejido (TF) y factores de coagulación V, VII, VIII, IX y X. En el caso de una lesión en un vaso, el factor de tejido (TF) se acumula con el factor de coagulación VII y este último se activa. El complejo de TF y el factor de coagulación VII tienen dos sustratos, los factores de coagulación X y IX. El factor de coagulación IX se puede activar mediante la ruta intrínseca y la ruta extrínseca. La activación del factor IXa es por lo tanto un punto central de la intersección entre las dos rutas de activación de la coagulación. El factor IXa tiene una función importante en la coagulación de la sangre. Los defectos en el factor IXa conducen a hemofilia B, mientras que concentraciones incrementadas del factor IXa en la sangre conducen a un aumento significativo del riesgo de formación de trombosis (Weltermann A, et al., J Thromb Haemost. 2003; 1 : 28-32). La regulación de la actividad del factor IXa puede reducir la formación de trombos en modelos animales (Feuerstein GZ, et al., Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445). Los compuestos de la fórmula I según la invención son adecuados para administración profiláctica y terapéutica a seres humanos que padecen enfermedades que están acompañadas por trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. Se pueden emplear para prevención secundaria y son adecuados para la terapia aguda y a largo plazo. La invención, por tanto, se refiere a un compuesto de la fórmula I y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o a las mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o a una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en que R1 es 1 ) -aril (C6-C-|4)-Z, donde Z es un grupo que contiene nitrógeno básico, donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, 2) -cicloalquil (C3-C-| 2)-Z, donde Z es un grupo que contiene nitrógeno básico y donde el cicloalquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, 3) un Het-Z de cuatro a quince miembros, donde Z es un grupo que contiene nitrógeno básico y donde Het no está sustituido o está adicionalmente mono-, di- o trisustituido con T, R2 y R4 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), R3 es 1) -alquilen (Crj-C4)-arilo (C6-C14), donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, 2) -alquilen (Crj-C4)-Het, donde Het no está sustituido o está mono- , di- o trisustituido con T, 3) -alquilen (Crj-C4)-ar¡l (C6-C-|4)-Q-arilo (C6-C14), donde los dos arilos, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con T, 4) -alquilen (Crj-C4)-aril (C6-C-|4)-Q-cicloalquilo (C3-C12), donde arilo y cicloalquilo, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con T, 5) -alquilen (Crj-C4)-aril (C6-C-|4)-Q-Het, donde arilo y Het, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di-o trisustituidos con T, 6) -alquilen (Co-C4)-Het-Q-arilo (C6-C14), donde arilo y Het, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con T, o 7) -alquilen (Crj-C4)-Het-Q-Het, donde los dos radicales Het, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con T, Q es un enlace covalente, -alquileno (C1-C4), -NH-, -N(alquilo (C1- C4))-, -O-, -SO2- o -S-, T es 1 ) halógeno, 2) -alquilo {C^ -CQ), donde el alquilo no está sustituido o está mono, di- o trisustituido con -fluoroalquilo (C-1 -C3), -N-C(0)-OH o -N-C(0)-alqu¡lo (C1-C4), 3) -fluoroalqu¡lo-(C-|-C3), 4) -cicloalquilo (C3-C8), 5) -OH, 6) -O-alquilo (C1 -C4), 7) -0-fluoroalquilo-(C<|-C3), 8) -N02, 9) -CN, 10) -N(R10)(R11 ), donde R10 y R1 1 , independientemente uno del otro, son un átomo de hidrógeno, -cicloalquilo (C3-C8), halógeno o alquilo (C^-Ce), 11) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2-RI O, 14) -S02-alquilo (C1-C4), 15) -SO2-NH-RI O, 16) -S02-fluoroalquilo (C1-C3), 17) -S-alquilo (C-1-C4) 0 18) -S-fluoroalquilo (C1-C3), R5 y R6 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, -C(0)-R12, -C(0)-0-R12, -C(0)-NH-R12 o -alquilo (C1-C4), donde R12 es -alquilo (C<|-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -arilo (C6-C14) o Het. La invención, además, se refiere a un compuesto de la fórmula I y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o a las mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o a una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que R1 es 1) -aril (C6-C<|4)-Z, donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo, y donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, y Z es amino, aminometileno, amidino, guanidino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo o aminopiridinilo, o 2) Het-Z de cuatro a quince miembros, donde Het se selecciona del grupo que consiste en acridinilo, azepinilo, azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimida-zolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotia-zolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carba-zolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, beta-carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofu-ran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, dioxolenilo, 2H, 6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imida-zolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofurani-lo, isoquinolinilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiazoli-dinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazoli-lo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrenilo, fenantrolinilo, fenazi-nilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piri-dazinilo, pirido-oxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5- tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazo-lilo, tiantrenilo, tiazinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopiridinilo, tienopirrolilo, tienotiazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, tiopirani-lo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo o xantenilo y donde Het no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T y donde Z es tal como se definió anteriormente, R2 y R4 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), R3 es 1) -alquilen (Co-C4)-arilo (C6-C14), donde el arilo es tal como se definió anteriormente y no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, 2) -alquilen (Co-C4)-aril (C6-Ci4)-Q-ar¡lo (C6-C14), donde los dos arilo, en cada caso independientemente uno del otro, son tal como se definió anteriormente y, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con T, 3) -alquilen (Co-C4)-aril (C6-C<i4)-Q-c¡cloalquilo (C3-C12), donde el arilo es tal como se definió anteriormente y el cicloalquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, o 4) -alquilen (Co-C4)-aril (C6-C-|4)-Q-Het, donde arilo y Het son como se definió anteriormente y, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con T, Q es un enlace covalente, -alquileno (C1 -C4), -NH-, -N(alquilo (C-|- C4))- o -O-, T es 1) halógeno, 2) -alquilo (C-|-C6), donde el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con -fluoroalquilo (C-1-C3), -N-C(0)-OH o -N-C(0)-alquilo (C1-C4), 3) -fluoroalquilo (C1-C3), 4) -cicloalquilo (C3-C6), 5) -OH, 6) -O-alquilo (C1-C4), 7) -O-fluoroalquilo (C1-C3), 8) -NO2, 9) -CN, 10) -N(R10)(R11 ), donde R10 y R1 1 , independientemente uno del otro, son un átomo de hidrógeno, -cicloalquilo (C3-C6), halógeno o -alquilo (C-|-C6), 11) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2-RI O, 14) -SO2-alquilo (C1-C4), 15) -SO2-NH-R10, 16) -SO2-fluoroalquilo (C-1-C3), 17) -S-alquilo (C1-C4) o 18) -S-fluoroalqu¡lo (C1-C3), R5 y R6 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, -C(0)-R12, -C(0)-0-R12, -C(0)-NH-R12 o -alquilo (C1-C4), donde R12 es -alquilo (C<|-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -arilo (C6-C14) o Het, y donde arilo y Het son como se definió anteriormente. La invención se refiere, además, a un compuesto de la fórmula I y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o a mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o a una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que R1 es carbamimidoilfenilo (benzamidino), aminometilfenilo o Het-Z, donde Het se selecciona del grupo que consiste en bencimidazolilo e isoquinolinilo, y donde Z es amino o amidino, R2 y R4 en cada caso son un átomo de hidrógeno, R3 es 1) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido con T, 2) -fenil-Q-fenilo, donde los dos radicales fenilo, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono- o disustituidos con T, 3) fenil-Q-cicloalquilo (?ß-?ß), donde el fenilo y el cicloalquilo en cada caso, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono- o disustituidos con T, o 4) fenil-Q-Het-2, donde Het-2 se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, quinoxalinilo, furanilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazoiilo, piperidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tienopirrolilo o tienotiofenilo y donde fenilo y Het-2, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono- o disustituidos con T, Q es un enlace covalente, -CH2-, -N(CH3)- o -O-, T es 1) F, Cl o Br, 2) -alquilo (C1-C4), donde el alquilo no está sustituido o está mono- o disustituido con -CF3 o -N-C(0)-CH3, 3) -CF3, 4) -0-alquilo-(C<|-C4), 5) -O-CF3, 6) -N02, 7) -N(R10)(R11 ), donde R10 y R11 , independientemente uno del otro, son un átomo de hidrógeno o -alquilo (Ci-C4), o 8) -SO2-CH3, R5 y R6 en cada caso son un átomo de hidrógeno.
Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula I del grupo que consiste en (2R, 3R)-N-(1-aminoisoquinolin-6-il)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolil-tartaramida, (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-p-toliltartaramida, (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-N'-(4-ciclohexilfenil)-2,3-dihidroxi-tartaramida, (2R,3R)-N-(4-aminometilfenil)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolilsuccinamida; (2R,3R)-N-(4-carbamimidoilfenil)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolilsuccinamida, (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-N'-(4-fluorofenil)-2,3-dihidroxi-tarta-ramida, (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-N'-(4-clorofenil)-2,3-dihidroxi-tarta-ramida, (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-feniltartaramida, (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-(4-nitrofenil)-tartara-mida, (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-(4-isopropilfenil)-tar-taramida, (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-(4-piperidin-1-il-fe-nil)tartaramida o (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-(4-fenoxifenil)-tarta-ramida. El término "alquilo-(C-|-C4)" o "alquilo-(C<|-C0)" se entiende que significa radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es cadena lineal o ramificada y contiene 1 a 4 ó 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2,3-dimetilbutano o neohexilo. Se entiende que el término "alquileno (C0-C4)" significa radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, propileno, isopropileno, isobutileno, butileno o butileno terciario. "Alquileno CQ" es un enlace covalente. El término "-alquileno (C1 -C4)" significa radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbono es cadena lineal o ramificada y contiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metileno (-CH2-), etileno (- CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-), isopropileno, isobutileno, butileno o terc-butileno. El término "-cicloalquilo (C3-C-12)" significa anillos de 3 a 12 átomos de carbono tales como compuestos que derivan de monociclos que tienen 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano o cicloctano, que derivan de los biciclos biciclo[4.2.0]octano, octahidroindeno, decahidronaftaleno, decahidroa-zuleno, decahidrobenzociclohepteno o dodecahidroheptaleno o de los ciclos con puente tales como espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, espiro[3.5]nona-no, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.2]octano. El término "cicloalquilo (C3-C6)" o "cicloalquilo (C3-C8)" significa radicales que derivan de monociclos que tienen 3 a 6 ó 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano o ciclo-octano. El término "arilo (C6-C14)" se entiende que significa radicales hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Son radicales -arilo (C6-C-14), por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1 -naftilo, 2-naftiio, antrilo o fluorenilo. Los radicales naftilo y, en particular, los radicales fenilo, son radicales arilo preferidos. La expresión "Het de cuatro a quince miembros" o "Het" se entiende que significa sistemas de anillos que tienen 4 a 15 átomos de carbono que se presentan en sistemas de uno, dos o tres anillos unidos unos a otros y en donde uno, dos, tres o cuatro heteroátomos idénticos o diferentes del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre pueden reemplazar a los respectivos átomos de carbono. Ejemplos de estos sistemas de anillo son los radicales acridinilo, azepinilo, azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazoli-lo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazoli-lo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazo-lilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, beta-carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofu-ran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, dioxolenilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imida-zolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofurani-lo, isoquinolinilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiazo- lidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazo-lilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrenilo, fenantrolinilo, fenazi-nilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidini-lo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofurani-lo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 61-1-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazo-lilo, tiantrenilo, tiazinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tieno-piridinilo, tienopirrolilo, tienotiazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo o xantenilo. El término "-fluoroalquilo (Ci-C3)" se entiende que significa un radical alquilo parcial o completamente fluorado que deriva, por ejemplo, de los siguientes radicales -CF3, CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3) -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 o -CF2-CF2-CH2F. El término "halógeno" se entiende que significa flúor, cloro, bromo o yodo; se prefiere flúor, cloro o bromo, en particular cloro o bromo. La expresión "un grupo que contiene nitrógeno básico" se entiende que significa radicales en los que el ácido conjugado de este grupo tiene un pKa de aproximadamente 5 a 15. Eemplos de este grupo que contiene nitrógeno básico son amino, aminometileno, amidino (carbamimidoílo), guanidino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo o aminopiridinilo. Los grupos funcionales en los intermedios utilizados, por ejemplo los grupos amino o carboxilo, pueden estar enmascarados por grupos protectores adecuados. Gupos protectores adecuados para las funciones amino son, por ejemplo, el grupo t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o ftalolilo y el grupo protector tritilo o tosilo. Grupos protectores adecuados para la función carboxilo son, por ejemplo, ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores pueden introducirse y eliminarse mediante técnicas que son muy conocidas o se describen en la presente memoria (véase Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), 2a ed., Wiley-lnterscience, o Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme). La expresión "grupo protector" también puede incluir grupos protectores unidos a polímeros. Dichos compuestos enmascarados de acuerdo con la fórmula (I), donde, por ejemplo, los grupos funcionales de los radicales U, V, X o W pueden opcionalmente estar también enmascarados, aunque opcionalmente por sí mismos no son farmacológicamente activos, se convierten opcionalmente después de la administración a mamíferos por metabolización en los compuestos farmacológicamente activos según la invención. Los compuestos según la invención se pueden preparar por procedimientos bien conocidos o procedimientos que se describen en la presente memoria. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I y/o de una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, que comprende preparar el compuesto de la fórmula I según el Esquema 1. Esquema 1 : (IV) (i) Los radicales R1 , R2, R3 y R4 utilizados en el Esquema 1 tienen el mismo significado que aquellos en el compuesto de la fórmula I; BOC es el grupo protector butoxicarbonilo. En una etapa A del procedimiento, se disuelve anhídrido diacetil-L-tartárico (compuesto de la fórmula II) en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona (NMP), dioxano o diclorometano y se hace reaccionar con una amina adecuada de la fórmula NH(R3)-R4 para dar la correspondiente amida (III). Para esto, se añade una base adecuada tal como N-metilmorfolina o, alternativamente, otra base de amina tal como base de Hünig, trietilamina (NEt3) ó 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP). En la etapa B siguiente, la monoamida III se disuelve en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), NMP, dioxano o diclorometano y se acopla con una amina adecuada de la fórmula NH(R1-BOC)-R2 para dar la correspondiente diamida (VI). Para esto, como se describió anteriormente, se utiliza un reactivo de acoplamiento habitual tal como TOTU, PyBrop, PyBop, HATU o EDC y una base adecuada tal como bases de amina como base de Hünig, NEt3 o DMAP. Después de la eliminación de los grupos protectores tales como el grupo protector Boc en N(R1)-R2 usando métodos convencionales, tal como utilizando TFA-CH2CI2 y eliminación de los grupos acetilo por hidrólisis básica, por ejemplo usando NaOH a temperatura ambiente (RT), se obtienen los compuestos diana (I). (Para métodos alternativos para la eliminación del grupo protector, véase, por ejemplo, Kocienski, P.J., Protecting groups, Thieme Verlag 1994, pp. 1-16). Esta ruta produce los compuestos del tipo I donde R6=H. Compuestos donde R6 no es igual a H pueden en principio prepararse a partir de éstos según procedimientos convencionales conocidos (por ejemplo, formación de éster o carbamoilaciones). En un procedimiento alternativo (C), se disuelve una monoamida de ácido tartárico (IV) directamente en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), NMP, dioxano o CH2CI2 y se acopla con una amina adecuada de la fórmula NH(R1-BOC)-R2 para dar la correspondiente diamida (V). Para esto, se utiliza un reactivo de acoplamiento habitual tal como TOTU, PyBrop, PyBop, HATU o EDC y una base adecuada tal como bases de amina como base de Hünig, NEt.3 o DMAP. Después de la eliminación de los grupos protectores tales como los grupos protectores BOC en N(R1)-R2 usando métodos convencionales, por ejemplo TFA-CH2CI2 a RT, se obtienen los compuestos diana (I). Los compuestos donde R6 no es igual a H pueden en principio también prepararse de acuerdo con este procedimiento. La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II compuesto NH(R3)(R4) para dar un compuesto de la fórmula III, donde los radicales R3 y R4 son tal como se define en la fórmula I, y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con un compuesto NH(R2)(R1)-Boc para dar un compuesto de la fórmula VI, donde los radicales R1, R2, R3 y R4 son tal como se define en la fórmula I y Boc es el grupo protector butoxicarbonilo, y posteriormente hacer reaccionar para dar un compuesto de la fórmula I, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV donde los radicales R3, R4, R5 y R6 son tal como se define en la fórmula I, con un compuesto NH(R2)(R1)-Boc para dar un compuesto de la fórmula V, donde los radicales R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se define en la fórmula I y Boc es el grupo protector butoxicarbonilo, y posteriormente hacer reaccionar para dar un compuesto de la fórmula I, o c) bien aislar el compuesto de la fórmula I preparado según el procedimiento a) o b) en forma libre o liberarlo a partir de sales fisiológicamente intolerables o, en el caso de presencia de grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales fisiológicamente tolerables, o d) separar un compuesto de la fórmula I preparado según el procedimiento a) o b), o un precursor adecuado de la fórmula I, que a causa de su estructura química se da en formas enantiómeras o diastereómeras, por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros así obtenidos, y eliminación de los grupos quirales auxiliares en los enantiómeros o diastereómeros puros. Un compuesto de la fórmula I preparado según el Esquema 1 , o un precursor adecuado de la fórmula I que a causa de su estructura química se da en formas enantiómeras, se puede separar en los enantiómeros puros (procedimiento d) por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros así obtenidos y eliminación de los grupos quirales auxiliares, o el compuesto de la fórmula I preparado según el Esquema 1 puede bien aislarse en forma libre o, en el caso de la presencia de grupos ácidos o básicos, convertirse en sales fisiológicamente tolerables (procedimiento c). En el procedimiento d), el compuesto de la fórmula I, si se presenta como una mezcla de diastereómeros o enantiómeros o mezclas de los mismos en la síntesis elegida, se separa en los estereoisómeros puros, bien por cromatografía sobre un material soporte opcionalmente quiral, o bien si el compuesto racémico de la fórmula I es capaz de la formación de sales, por cristalización fraccionada de las sales diastereómeras formadas con una base o ácido ópticamente activo como auxiliar. Fases estacionarias quirales adecuadas para la separación cromatográfica de enantiómeros en capa fina o en columna son, por ejemplo, los soportes de gel de sílice modificados ("fases de Pirkle") y los carbohidratos de alto peso molecular tales como triacetilcelulosa. Con fines analíticos, se pueden usar métodos de cromatografía de gases en fases estacionarias quirales después de la derivatización apropiada conocida por los expertos en la técnica. Para la separación de enantiómeros de los ácidos carboxílicos racémicos se forman las sales diastereómeras de solubilidad diferente utilizando una base ópticamente activa, que normalmente se obtiene en el mercado, como (-)- nicotina, (+)- y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina o L- y D-arginina, el componente menos soluble; se aisla como un sólido, el diastereómero más i soluble se precipita a partir de las aguas madre, y los enantiómeros puros se obtienen a partir de las sales diastereómeras así obtenidas. En un modo que es idéntico en principio, los compuestos racémicos de la fórmula I que contienen un grupo básico, tal como un grupo amino, pueden ser convertidos en enantiómeros puros usando ácidos ópticamente activos, tales como ácido (+)-alcanfor-10-sulfónico, ácido D- y L-tartárico, ácido D- y L-láctico y ácido (+). y (-)-mandélico. Los compuestos quirales que contienen funciones alcohol o amina también se pueden convertir en los correspondientes ésteres o amidas utilizando aminoácidos enantioméricamente puros apropiadamente activados u opcionalmente protegidos en el N, o a la inversa ácidos carboxílicos quirales se pueden convertir en las amidas utilizando aminoácidos enantioméricamente puros protegidos en el carboxi o se pueden convertir en los correspondientes ésteres quirales utilizando ácidos hidroxicarboxílicos enantioméricamente puros tales como el ácido láctico.
Luego, la quiralidad del radical aminoácido o alcohol introducido en la forma enantioméricamente pura se puede utilizar para la separación de los isómeros llevando a cabo una separación de los diastereómeros ahora presentes mediante cristalización o cromatografía sobre fases estacionarias adecuadas y después eliminando de nuevo el resto quiral retenido mediante métodos adecuados.
Además, se da la posibilidad, en el caso de alguno de los compuestos según la invención, de emplear productos de partida diastereomérica o enantioméricamente puros para la preparación de las estructuras de anillo. Se pueden emplear así otros procedimientos o procedimientos simplificados para la purificación de los productos finales. Estos productos de partida se prepararon en forma enantiomérica o diastereomérícamente pura con antelación según procedimientos conocidos en la bibliografía. Esto puede significar en concreto que en la síntesis de las estructuras de la cadena principal se utilizan procedimientos enantioselectivos, o bien se lleva a cabo una separación de enantiómeros (o de diastereómeros) en una etapa de síntesis anterior y no solamente en la etapa de los productos finales. Asimismo, puede lograrse una simplificación de las separaciones actuando en dos o más etapas. Los productos ácidos o básicos del compuesto de fórmula I pueden presentarse en forma de sus sales o en forma libre. Se prefieren las sales farmacológicamente tolerables, por ejemplo sales de metales alcalinos o sales de metales alcalino-térreos como hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos, todos los posibles fosfatos, y las sales de los aminoácidos, bases naturales o ácidos carboxílicos. La preparación de sales fisiológicamente tolerables a partir de compuestos de la fórmula I capaces de formación de sal, incluyendo sus formas estereoisómeras, según la etapa c) del procedimiento se lleva a cabo de una manera conocida per se. Los compuestos de fórmula I forman sales estables de metal alcalino, de metal alcalinotérreo o sales de amonio opcionalmente sustituido, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, hidrógeno-carbonatos, alcóxidos y amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Si los compuestos de fórmula I poseen grupos básicos, también se pueden preparar sales de adición de ácido estables utilizando ácidos fuertes. Para esto, son adecuados tanto ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, hemisulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, 4-bromobencenosulfónico, ciclohexilamidosulfónico, trifluorometilsulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerolfosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumárico, maleico, glucónico, glucuróníco, palmítico o trifluoroacético. La invención se refiere también a medicamentos que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I y/o de una forma opcionalmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I, junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable, aditivos y/u otras sustancias activas y auxiliares. A causa de sus propiedades farmacológicas, los compuestos según la invención son adecuados, por ejemplo, para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de todas las enfermedades que sean tratables por inhibición del factor de coagulación de la sangre IXa. Por lo tanto, los compuestos según la invención son adecuados como inhibidores para administración profiláctica y terapéutica a seres humanos. Son adecuados tanto para el tratamiento agudo como para la terapia a largo plazo. Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear en pacientes que padecen de trastornos del bienestar o enfermedades que van acompañadas de trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. Éstos incluyen infarto de miocardio, angina de pecho y todas las demás formas de síndrome coronario agudo, accidentes cerebrovasculares, enfermedades vasculares periféricas, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, acontecimientos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardíacas, acontecimientos cardiovasculares tales como restenosis después de una revascularización, angioplastia e intervenciones similares tales como implantes de endoprótesis vasculares y operaciones de derivación vascular. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden emplear en todas las intervenciones que conducen al contacto de la sangre con superficies extrañas tales como en pacientes de diálisis y pacientes que tienen catéteres permanentes. Los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear para reducir el riesgo de trombosis después de intervenciones quirúrgicas tales como en operaciones de articulaciones de rodilla y de cadera. Los compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento de pacientes con coagulación intravascular diseminada, septicemia y otros acontecimientos intravasculares que acompañan la inflamación. Además, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la profilaxis y el tratamiento de pacientes con aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus secuelas. Los trastornos del sistema hemostático (por ejemplo depósitos de fibrina) estaban implicados en mecanismos que conducían a crecimiento del tumor y metástasis del tumor, y en las enfermedades inflamatorias y degenerativas de las articulaciones tales como artritis reumatoide y artrosis. Los compuestos de la formula I son adecuados para el retraso o prevención de procesos de este tipo. Indicaciones adicionales para el uso de los compuestos de la fórmula I son cambios fibróticos del pulmón, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS, por sus siglas en inglés) y del ojo, como los depósitos de fibrina después de operaciones oculares. Los compuestos de la fórmula I también son adecuados para la prevención y/o tratamiento de la formación de cicatrices. Los medicamentos según la invención se pueden administrar por vía oral, inhalatoria, rectal o transdérmica, o por inyección subcutánea, intrarticular, intraperitoneal o intravenosa. Se prefiere la administración oral. Es posible el recubrimiento de endoprótesis vasculares con compuestos de la fórmula I y de otras superficies que entran en contacto con sangre en el cuerpo. La invención también se refiere a un procedimiento para la producción de un medicamento, que comprende llevar por lo menos un compuesto de la fórmula I a una forma de administración adecuada con un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable y opcionalmente sustancias activas, aditivos o auxiliares adecuados adicionales. Formas de preparación sólidas o galénicas adecuados son, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos recubiertos, comprimidos, (micro)cáp-sulas, supositorios, jarabes, zumos, suspensiones, emulsiones, gotas o disoluciones inyectables y preparaciones que tienen liberación prolongada de la sustancia activa, en cuya preparación se utilizan excipientes habituales tales como vehículos, disgregantes, aglutinantes, agentes de recubrimiento, agentes de expansión, deslizantes o lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, y solubilizantes. Excipientes frecuentemente utilizados que se pueden mencionar son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactosa, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de cacahuete o aceite de sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol. Preferentemente, las preparaciones farmacéuticas se preparan y administran en unidades de dosificación, en las que cada unidad contiene como constituyente activo una cierta dosis del compuesto de la fórmula I según la invención. En el caso de unidades de dosificación sólidas tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos o supositorios, esta dosis puede ser de aproximadamente 1000 mg, pero de preferencia aproximadamente 50 a 300 mg, y en el caso de disoluciones inyectables en forma de ampollas hasta aproximadamente 300 mg, pero de preferencia aproximadamente 10 a 100 mg. Para el tratamiento de un paciente adulto que pese aproximadamente 70 kg están indicadas, dependiendo de la eficacia del compuesto según la fórmula I, dosis diarias de aproximadamente 2 mg a 1000 mg de sustancia activa, de preferencia aproximadamente 50 mg a 500 mg. En ciertas circunstancias, sin embargo, pueden ser también apropiadas dosis diarias superiores o inferiores. La administración de la dosis diaria puede tener lugar tanto mediante administración individual en la forma de una unidad de dosificación individual o incluso varias unidades de dosificación más pequeñas como mediante administración múltiple de dosis subdivididas en ciertos intervalos. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como una monoterapia y como una politerapia o junto con todos los antitrombóticos (anticoagulantes e inhibidores de la agregación plaquetaria), trombolíticos (activadores de plasminógeno de cualquier tipo), otras sustancias pro-fibrinolíticamente activas, hipotensores, reguladores del azúcar en sangre, agentes que disminuyen los lípidos y antiarrítmicos.
EJEMPLOS Los productos finales por lo general se determinan por métodos de espectroscopia de masas (FAB, ESI-MS) y 1 H-RMN, en cada caso se indican el pico principal o los dos picos principales. Los datos de temperatura en grados Celsius. Rend. significa rendimiento. Las abreviaturas utilizadas o se explican o corresponden a las convenciones habituales. Si no se indica otra cosa, las separaciones cromatográficas se llevaron a cabo sobre gel de sílice utilizando mezclas de acetato de etilo/heptano como eluyente. Las separaciones preparativas sobre gel de sílice (HPLC) en fase inversa (RP) se llevaron a cabo, si no se indica otra cosa, bajo las siguientes condiciones: columna Merck Hibar RT 250-25 Lichrospher 100 RP-18e 5 µ?t?, Merck KGaA, Alemania, Life Science & Analytics, 64293 Darmstadt; fase móvil A: H2O + TFA al 0,1%, fase B: 80% acetonitrilo + TFA al 0,1 %, caudal 25 mi/ min., 0 a 7 min. 100% A , 7 a 22 min. a 100% B, 22 a 30 min. 100% B, 30 a 33 min. a 100% A, 33 a 35 min. 100% A. La evaporación de los disolventes por lo general se llevó a cabo a presión reducida entre 35°C y 45°C en un evaporador rotatorio. Si no se menciona otra cosa, los análisis LC/MS se llevaron a cabo bajo las condiciones siguientes: Método A: Columna: YMC J'shere H80 33x2,1 mm; Waters GmbH, Helfmann-Park 10, 65760 Eschborn, Alemania; material de relleno de 4 Disolvente: ACN+TFA al 0,05%:H2O+TFA al 0,05% (caudal 1 ,3 ml/min) Gradiente: de 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min) Ionización: ESI+ Método B: Columna: YMC J'shere H80 33x2,1 mm; material de relleno de 4 µ??, Disolvente: ACN+TFA al 0,05%:H2O+TFA al 0,05% (caudal 1 ml/min) Gradiente: de 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min) Ionización: ESI+ Método D: Columna: YMC J'shere ODS H80 20x2,1 mm material de relleno 4 µ?t?, disolvente ACN:H20+TFA al 0,05% (caudal 1 ml/min) Gradiente: 4:96 (0 min) a 95:5 (2 min) a 95:5 (2,4 min) a 96:4 (2,45 min) Ionización: ESI+ La HPLC preparativa se llevó a cabo usando el siguiente método: Columna: Waters Atlantis dC18 OBD 30x100 mm 5 pm; Waters GmbH, Helfmann-Park 10, 65760 Eschborn, Alemania Disolvente: ACN:H20+TFA al 0,1 % (caudal 60 ml/min) Gradiente: 10:90 (0 min) a 90:10 (10 min) Abreviaturas utilizadas: ACN acetonitrilo Boc butoxicarbonilo DCM diclorometano (DHQ)2PHAL 1-[(R)-((4S,5R)-5-etil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-¡l)-(6- metoxi-quinolin-4-il)metoxi]-4-[(R)- ((4R,5S)-5-etil-1- azabiciclo-[2.2.2]oct-2-il)-(6-metoxiquinolin-4 il)metoxi]ftalazina DIPEA ?,?-diisopropiletilamina (base de Hünig) DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- ?,?,?',?'- tetrametiluronio HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol K2[Os02(OH)4] osmato de potasio dihidratado LC/MS cromatografía liquida-espectrometría de masas MeOH metanol NMM N-metilmorfolina PyBop hexafluoro-fosfato de 1- benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio PyBrop hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinafosfonio Rt tiempo de retención TDBTU tetrafluoroborato de 0-(3,4-dihidro-4-oxo-1 ,2,3- benzotriazi ?-3-il)- N , N , N ' , N '-tetrameti I u ron io TFA ácido trifluoroacético TOTU tetrafluoroborato de O- ((etoxicarbonil)cianometilenimino)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio TA temperatura ambiente (21 °C a 24X) Ejemplo 1 (2R, 3R)-N-(1-aminoisoquinolin-6-il)-2,3-dihidroxi-N'-p-toliltartara-mida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del procedimiento: Ester terc-butílico de [6-((2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-p-tolilcarba-moilpropionilamino)-isoquinolin-1-il]-N-di-carboxiamino Se añadieron 0,037 mi de NMM (0,334 mmol) a una disolución de 26,6 mg de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxi-N-p-toliltartárico (0,1 11 mmol), 40,0 mg de éster terc-butílico de 6-aminoisoquinolin-1-il)-N-dicarboxiamino (0,1 1 1 mmol) (éster terc-butílico de (6-aminoisoquinolin-1-il)-N-dicarboxiamino se obtuvo como en el procedimiento descrito en el documento WO2004/072101 , página 108) y 15,1 mg de HOAt (0,1 1 1 mmol) en 1 ,5 mi de DMF, y la mezcla se agitó durante 10 min. Después de la adición de 52 mg de PyBrop (0,1 11 mmol), la mezcla de reacción se agitó a TA durante 42 horas (h). La mezcla de reacción se filtró y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones purificadas del producto se liofilizaron. Se obtuvieron 4 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 6% LC/MS (Método D) (M+H)+ 581 Etapa 2 del procedimiento: (2R, 3R)-N-(1 -aminoisoquinolin-6-il)-2,3-dihidroxi-N'-p-toliltartara-mida; compuesto con ácido trifluoroacético Se añadió 1 mi de TFA a una disolución del compuesto obtenido en la etapa 1 del procedimiento 1 (4 mg, 6,9 pmol) en 3 mi de DCM, y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Los disolventes se destilaron a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH y agua, la disolución posteriormente se liofilizó durante una noche y se obtuvieron 4 mg del compuesto del título como un sólido blanco. Pureza 85%. LC/MS (Método B) 380,15 (Rt= 1 ,05 min, 97%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 ,73 (impureza), 2,26 (s, 3H), 3,01 (impureza), 4,51 (dd, 1 H), 4,57 (dd, 1 H), 6,05 (d, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 7,13 (d, 2H), 7,18 (d, 1 H), 7,62 (m, 3H), 8,04 (dd, 1 H), 8,48 (q, 2H), 8,76 (s, 2H), 9,55 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 12,71 (s, 1 H) Ejemplo 2: (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-p-toliltartaramida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del procedimiento: Éster terc-butílico de (2R,3R)-2-amino-6-(2,3-dihidroxi-3-p-tolil-carbamoilpropionil-amino)-bencimidazol-1 -carboxiamino Se disolvieron 119 mg de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxi-N-p-toliltartárico (0,5 mmol) y 124 mg de terc-butil 2,5-diaminobencimidazol-1-carboxilato (0,5 mmol) (terc-butil 2,5-diamino-N-Boc-bencimidazol-1-carboxilato preparado según la solicitud internacional WO2002/042273) en 5 mi de DMF. Se disolvieron 74 mg de HOAt (0,55 mmol), 180 mg de PyBrop (0,55 mmol) y 193 mg de DIPEA (1 ,5 mmol) en una mezcla de 1 ,5 mi de DCM y 1 ,5 mi de DMF y se añadieron a la mezcla de reacción. Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico y disolución de sal común, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite. LC/MS (Método D) (M+H-tBu)+ 414 Etapa 2 del procedimiento: (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolil-tartaramida; compues-to con ácido trifluoroacético El residuo de la etapa 1 del procedimiento se disolvió en una mezcla de 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. La reacción se agitó a TA durante 2 h y luego los disolventes se eliminaron a presión reducida y se purificaron usando HPLC. Se obtuvieron 90 mg (rendimiento: 37%) del compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS (Método A) 370,15 (Rt= 1 ,0 min, 100%) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2,23 (s, 3H), 4,47 (t, 2H), 6,00 (dd, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,28 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,62 (d, 2H), 8,03 (s, 1 H), 8,39 (s ancho, 2H), 9,51 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H) Ejemplo 3: (2R)3R)-N-(2-amino-3H-bencim¡dazol-5-¡l)-N'-(4-c¡clohexilfenil)-2,3-dihidroxi-tartar-amida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del procedimiento: Ácido (2R, 3R)-2,3-diacetoxi-N-(4-ciclohexilfenil)tartárico S e disolvieron 216 mg de anhídrido (+)-diacetil-L-tartárico (1 mmol) y 263 mg de 4-ciclohexil-fenilamina (1 ,5 mmol) y 200 µ? de N-metilmorfolina en 5 mi de DMF, y la mezcla se agitó durante 3 h a TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución de HCI 1 N y disolución de sal común, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se obtuvieron 430 mg del compuesto del título como un aceite (Rendimiento aproximadamente 100%). LC/MS (Método D) (M+H)+ 392 Etapa 2 del procedimiento: terc-Butil (2R,3R)-2-amino-6-[2,3-diacetoxi-3-(4-ciclohexilfenilcar-bamoil)-propionil-amino]bencimidazol-1-carboxilato Se disolvieron 1 18 mg del compuesto obtenido a partir de la etapa 1 del procedimiento (0,3 mmol) y 1 10 µ? de N-metilmorfolina en 2 mi de DMF a 0°C. Se añadieron 1 15 mg de TDBTU (0,33 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 30 min. Se añadieron 82 mg de terc-butil 2,5-diaminobencimidazol-1-carboxilato (0,33 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico y disolución de sal común, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite. LC/MS (Método D) (M+H)+ 622 Etapa 3 del procedimiento: Acetato de (2R,3R)-2-acetoxi-2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(4-ciclohexil- fenilcarbamoil)etilo; compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto de la etapa 2 del procedimiento se disolvió en 3 mi de DCM y 1 ,5 mi de TFA, y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Etapa 4 del procedimiento: (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-N'-(4-ciclohexilfenil)-2,3-dihidroxi-tartar-amida; compuesto con ácido trifluoroacético El aceite de la etapa 3 del procedimiento se disolvió en 3 mi de metanol y se trató con 500 µ? de NaOH 5 N durante una noche. Los disolventes se destilaron a presión reducida y el residuo se disolvió en 2 mi de TFA y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC y se obtuvieron 7 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS (Método A) 437,21 (Rt= 1 ,39 min, 100%) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 ,16-1 ,42 (m, 5H), 1 ,68-1 ,83 (m, 5H), 4,49 (dd, 2H), 5,99 (dd, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,25 (d ancho, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,62 (d, 2H), 8,02 (s ancho, 1 H), 8,36 (s ancho, 2H), 9,53 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H) Ejemplo 4 : (2R,3R)-N-(4-aminometilfenil)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolilsuccinamida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del procedimiento: terc-Butil [4-((2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-p-tolilcarbamoilpropionilami-no)bencil]-carbamato En analogía al Ejemplo 1 , etapa 1 del procedimiento, se disolvieron 33 mg (0,15 mmol) de terc-butil (4-aminobencil)carbamato y 36 mg (0,15 mmol) de ácido (2R,3R)-2,3-dihidroxi-N-p-tolil-succínico en 1 mi de DCM y 1 mi de DMF y se trataron sucesivamente con 78 µ? de DIPEA (0,45 mmol), 22,5 mg de HOAt (0,165 mmol) y 76,9 mg (0,165 mmol) de PyBrop. Sin más re-tratamiento, la tanda obtenida se filtró y purificó por HPLC. Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron.
Etapa 2 del procedimiento: (2R,3R)-N-(4-aminometilfenil)-2,3-d¡hidroxi-N'-p-tolilsuccinamida; compuesto con ácido trifluoroacético El producto del procedimiento de la etapa 1 se hizo reaccionar análogamente al Ejemplo 1 ; Etapa 2 del procedimiento, luego la mezcla se concentró, se trató con agua y se liofilizó. Rendimiento: 15,5 mg (23% en 2 etapas). LC/MS (Método A) M-NH2= 327,36 (R,= 0,88 min, 93%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2,25 (s, 3H), 3,98 (s ancho, 2H), 4,49 (m, 2H), 5,99 (d, 1 H), 6,09 (d, 1 H), 7,12 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,12 (s ancho, 3H), 9,51 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H).
Ejemplo 5: (2R,3R)-N-(4-carbamimidoilfenil)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolilsuccinamida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del procedimiento: Ácido (2R,3R)-2,3-diacetoxi-N-(4-carbamimidoilfenil)succínico; compuesto con ácido trifluoroacético Se disolvieron 500 mg (2,39 mmol) de dihidrocloruro de 4-aminobenzamidina y 519 mg (2,40 mmol) de acetato de (3R,4R)-4-acetoxi-2,5-dioxotetrahidrofuran-3-ilo en 2 mi de piridina y 2 mi de DMF, y se trataron con 25 mg de 4-DMAP. La mezcla se calentó luego a 100°C durante 1 h. La mezcla se filtró y purificó usando HPLC. Las fracciones que contenían producto se combinaron y liofilizaron. Rendimiento: 130 mg (12%).
Etapa 2 del procedimiento: (2R,3R)-N-(4-carbamimido¡lfenil)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolilsuccina-mida; compuesto con ácido trifluoroacético Se disolvieron 52 mg (0,1 1 mmol) del derivado obtenido en la etapa 1 del procedimiento en 1 mi de DMF y posteriormente se trataron con 15 mg (0,13 mmol) de toluidina, 62 mg (0,13 mmol) de PyBrop, 18 mg (0,13 mmol) de HOAt y 65 µ? (0,58 mmol) de NMM. Después de agitar a TA durante 1 h, se añadieron 2 mi de MeOH y 90 mg de metóxido de sodio. Después de completar la conversión, la mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC. Rendimiento: 19 mg (36% en 2 etapas). LC/MS (Método A) 357,43 (R,= 0,88 min, 100%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2,26 (s, 3H), 4,48 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 6,01 (m, 1 H), 6,16 (m, 1 H), 7,13 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,86 (s ancho, 2H), 9,20 (s ancho, 2H), 9,53 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H). Los compuestos listados en la siguiente Tabla 1 se prepararon de una forma análoga a los ejemplos anteriormente descritos.
Tabla 1 : EJEMPLOS FARMACOLOGICOS Método de determinación del factor IXa Las sustancias preparadas a partir de los ejemplos se ensayaron para inhibición de la actividad enzimática del FlXa usando el sustrato PEFA 3107 (Pentapharm/Loxo; vía S. Black GmbH, Baumstrasse 41 , 47198 Duisburg, Alemania; Pr. No. 095-20) y el factor IXa (Calbiochem, Merck KGaA comercializa Calbiochem en Alemania, Life Science & Analytics, 64293 Darmstadt; Pr. No. 233290). En este método, se añadieron 28 µ? de tampón de ensayo (a,a,a-tris(hidroximetil)metilamina (TRIS) 50 mM, NaCI 100 mM, CaCl2 5 mM, albúmina de suero bovino al 0,1 %, pH 7,4) y 10 µ? de factor IXa (concentración final de 277 nM en la tanda de ensayo) a 2 µ? de disolución de dimetiisulfóxido 10 mM de la sustancia de ensayo respectiva, y la mezcla se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente en una placa de microvaloración de 96 semi-pocillos. La reacción enzimática comenzó con la adición de 10 µ? de sustrato (disolución de partida 1 mM en agua). Se controló el curso en el tiempo de la reacción a 405 nm en un lector de placas de microvaloración (SpectraMax plus 384; Molecular Devices) durante 15 minutos. Se calculó la CI50 a partir de la media de los valores (determinación por duplicado) de diluciones en serie de la sustancia de ensayo, con la ayuda del software Grafit 4 (software Erithacus, Reino Unido). Las constantes de inhibición (K¡) se calcularon de acuerdo con la ecuación Cheng Prusoff, Ki = Cl5rj/(1 +(S/Km), donde S = concentración del sustrato de ensayo en el ensayo y Km = constante Michaelis-Menten. La Tabla 2 muestra los resultados.
Tabla 2: Ensayo Ensayo Compuesto del enzimático del Compuesto del enzimático del Ejemplo factor IXa Ejemplo factor IXa Cl50 [micro M] Cl50 [micro M] 1 0,22 12 0,37 5 0, 17

Claims (8)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o las mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que R1 es 1) -aril (C6-C-|4)-Z, donde Z es un grupo que contiene nitrógeno básico, donde el ácido conjugado de este grupo tiene un pKa de 5 a 15 y donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, 2) un Het-Z de cuatro a quince miembros, donde Z es un grupo que contiene nitrógeno básico donde el ácido conjugado de este grupo tiene un pKa de 5 a 15 y donde Het no está sustituido o está adicionalmente mono-, di- o trisustituido con T, R2 y R4 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, R3 es
1) -alquilen (Co-C4)-arilo (C5-C-14), donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T,
2) -alquilen (Co-C4)-aril (Cg-C-^-Q-arilo (Cg-C^), donde los dos arilos, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con T,
3) -alquilen (Crj-C
4)-ar¡l (C6-C-|4)-Q-Het, donde arilo y Het, donde arilo y Het, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con T, Q es un enlace covalente, -alquileno (C1-C4), -NH-, -N(alquilo (C<|- C4)h -O-, -SO2- o -S-, T es 1) halógeno, 2) -alquilo (C-|-C6), donde el alquilo no está sustituido o está mono, di- o trisustituido con -fluoroalquilo (C1-C3), -N-C(0)-OH o -N- C(0)-alquilo (C1-C4), 3) -cicloalquilo (C3-C8), o 4) -NO2, R5 y R6 son idénticos y en cada caso son un átomo de hidrógeno. 2.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en el que R1 es 1) -aril (Cg-C-^-Z, donde el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo, y donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, y Z es amino, aminometileno, amidino, guanidino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo o amino- piridinilo, o 2) Het-Z de cuatro a quince miembros, donde Het se selecciona del grupo que consiste en acridinilo, azepinilo, azetidinilo, bencimi- dazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzo- tiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazo- lilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, beta-carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxani- lo, dioxolenilo, 2H, 6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazoli- dinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoquinolinilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiazolidinilo, 2-¡sotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidi- nilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrenilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido- oxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, piri- midinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofurani- lo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H- 1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazoli- lo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimida- zolilo, tienooxazolilo, tienopiridinilo, tienopirrolilo, tienotiazolilo, tieno- tiofenilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4- triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo o xantenilo y donde Het no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T y donde Z es tal como se definió anteriormente, R2 y R4 son idénticos y cada uno es un átomo de hidrógeno, R3 es 1 ) -alquilen (Cfj-C4)-ar¡lo (CQ-C-^), donde el arilo es tal como se definió anteriormente y no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con T, 2) -alquilen (Crj-C4)-aril (C6-Ci4)-Q-arilo (CQ-C^), donde los dos arilo, en cada caso independientemente uno del otro, son tal como se definió anteriormente y, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o tri- sustituidos con T, o 3) -alquilen (Crj-C4)-aril (Cg-C-^-Q-Het, donde arilo y Het son como se definió anteriormente y, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono-, di- o trisustitui- dos con T, Q es un enlace covalente, -alquileno (C-1-C4), -NH-, -N(alqu¡lo (C-|- C4))- o -O-, T es 1 ) halógeno, 2) -alquilo (C1-C6), donde el alquilo no está sustituido o está mono- , di- o trisustituido con -fluoroalquilo (C1-C3), -N-C(0)-OH o -N-C(O)- alquilo (C1-C4), 3) -cicloalquilo (C3-C6), o 4) -N02, R5 y R6 son idénticos y cada uno es un átomo de hidrógeno, -C(0)-R12, -C(0)-0-R12, -C(0)-NH-R12 o -alquilo (C-1-C4), donde R12 es -alquilo {C -CQ), -cicloalquilo (C3-C8), -arilo (C6-C-14) o Het, y donde arilo y Het son como se definió anteriormente. 3.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en el que R1 es carbamimidoilfenilo, aminometilfenilo o Het-Z, donde Het se selecciona del grupo que consiste en bencimidazolilo e isoquinolinilo, y donde Z es amino o amidino, R2 y R4 en cada caso son un átomo de hidrógeno, R3 es 1 ) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está mono- o disusti-tuido con T, 2) -fenil-Q-fenilo, donde los dos radicales fenilo, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono- o disustituidos con T, 3) fenil-Q-Het-2, donde Het-2 se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, quinoxalinilo, furanilo, ¡ndolilo, isoquinolinilo, iso- tiazolilo, ¡soxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridazi- nilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tie- nopirrolilo o tienotiofenilo y donde fenilo y Het-2, en cada caso independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono- o disustituidos con T, Q es un enlace covalente, -CH2-, -N(CH3)- o -O-, T es 1) F, Cl o Br, 2) -alquilo (C1-C4), donde el alquilo no está sustituido o está mono- 0 disustituido independientemente con -CF3 o -N-C(0)-CH3, o 3) -NO2, y R5 y R6 en cada caso son un átomo de hidrógeno. 4.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que es el compuesto (2R, 3R)-N-(1-aminoisoquinolin-6-il)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolil-tartaramida, (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-p-toliltartaramida, (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazoI-5-il)-N'-(4-ciclohexilfenil)-2,3-dihidroxi-tartaramida, (2R,3R)-N-(4-aminometilfenil)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolilsuccinamida; (2R,3R)-N-(4-carbamimidoilfenil)-2,3-dihidroxi-N'-p-tolilsuccinamidaI (2R,3R)-N-(2-am¡no-3H-bencimidazol-5-¡l)-N'-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrox¡-tartaramida, (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-N'-(4-clorofenil)-2,3-dihidroxi-tarta-ramida, (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-feniltartaramida, (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-(4-nitrofenil)-tarta-ramida, (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencirnidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-(4-isopropilfenil)-tartaramida, (2R,3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-(4-piperidin-1 -il-fenil)tartaramida o (2R, 3R)-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2,3-dihidroxi-N'-(4-fenoxifenil)-tar-taramida.
5.- Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I, según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II i compuesto NH(R3)(R4) para dar un compuesto de la fórmula III, donde los radicales R3 y R4 son tal como se definió en la fórmula I, y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con un compuesto NH(R2)(R1)-Boc para dar un compuesto de la fórmula VI, donde los radicales R1 , R2, R3 y R4 son tal como se definió en la fórmula I y Boc es el grupo protector butoxicarbonilo, y posteriormente hacer reaccionar para dar un compuesto de la fórmula I, o hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV donde los radicales R3, R4, R5 y R6 son tal como se definió en la fórmula I, con un compuesto NH(R2)(R1)-Boc para dar un compuesto de la fórmula V, donde los radicales R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se definió en la fórmula I y Boc es el grupo protector butoxicarbonilo, y posteriormente hacer reaccionar para dar un compuesto de la fórmula I, o c) bien aislar el compuesto de la fórmula I preparado según el procedimiento a) o b) en forma libre o liberarlo a partir de sales fisiológicamente intolerables o, en el caso de presencia de grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales fisiológicamente tolerables, o d) separar un compuesto de la fórmula I preparado según el procedimien- to a) o b), o un precursor adecuado de la fórmula I, que a causa de su estructura química se da en formas enantiómeras o diastereómeras, por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros así obtenidos, y eliminación de los grupos quirales auxiliares en los enantiómeros o diastereómeros puros.
6. - Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable, aditivo y/u otras sustancias activas y auxiliares.
7. - El uso del compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para la producción de un medicamento para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de todas las enfermedades acompañadas de trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróti-eos.
8.- El uso según la reivindicación 7, donde la enfermedad es un infarto de miocardio, angina de pecho y otros tipos de síndrome coronario agudo, accidentes cerebrovasculares, enfermedades vasculares periféricas, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, acontecimientos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardíacas, acontecimientos cardiovasculares como reestenosis después de una revascularización, y an-gioplastia y procedimientos similares como implantes de endoprótesis vasculares y operaciones de derivación vascular, o la reducción del riesgo de trom-bosis después de procedimientos quirúrgicos como en operaciones de articulaciones de rodilla y cadera, o coagulación intravascular diseminada, septicemia y otros acontecimientos intravasculares que acompañan una inflamación, aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus secuelas, crecimiento de tumores y metástasis tumoral, enfermedades de las articulaciones degenerativas e inflamatorias como artritis reumatoide y artrosis, trastornos del sistema hemostático como depósitos de fibrina, cambios fibróticos del pulmón como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respi-ratoria de adultos o depósitos de fibrina en el ojo después de operaciones oculares, o la prevención y/o tratamiento de la formación de cicatrices.
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