RU2009113616A - Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa - Google Patents

Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa Download PDF

Info

Publication number
RU2009113616A
RU2009113616A RU2009113616/04A RU2009113616A RU2009113616A RU 2009113616 A RU2009113616 A RU 2009113616A RU 2009113616/04 A RU2009113616/04 A RU 2009113616/04A RU 2009113616 A RU2009113616 A RU 2009113616A RU 2009113616 A RU2009113616 A RU 2009113616A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
aryl
mono
het
Prior art date
Application number
RU2009113616/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2446160C2 (ru
Inventor
Хеннинг ШТАЙНХАГЕН (DE)
Хеннинг ШТАЙНХАГЕН
Маркус ФОЛЛЬМАНН (DE)
Маркус ФОЛЛЬМАНН
Йохен ГЕРЛИТЦЕР (DE)
Йохен Герлитцер
Херман ШРОЙДЕР (DE)
Херман ШРОЙДЕР
Original Assignee
Санофи-Авентис (Fr)
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис (Fr), Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис (Fr)
Publication of RU2009113616A publication Critical patent/RU2009113616A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2446160C2 publication Critical patent/RU2446160C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы I ! ! и/или все изомерные формы соединения формулы I и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, где ! R1 представляет собой ! 1) -(C6-C14)-арил-Z, где Z представляет собой основную азотсодержащую группу, где соответствующая этой группе кислота имеет pKa приблизительно от 5 до 15, и где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, ! 2) четырех-пятнадцати-членный Het-Z, где Z представляет собой основную азотсодержащую группу, где соответствующая этой группе кислота имеет pKa приблизительно от 5 до 15, и где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, ! R2 и R4 являются одинаковыми, и каждый представляет собой атом водорода, ! R3 представляет собой ! 1) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, ! 2) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил-Q-(C6-C14)-арил, где два арила в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T, ! 3) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил-Q-Het, где арил и Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T, ! Q представляет собой ковалентную связь, -(C1-C4)-алкилен, -NH-, -N((C1-C4)-алкил)-, -O-, -SO2- или -S-, ! T представляет собой ! 1) галоген, ! 2) -(C1-C6)-алкил, где алкил является незамещенным или независимо моно-, ди- или тризамещенным группой -(C1-C3)-фторалкил, -N-C(O)-OH или -N-C(O)-(C1-C4)-алкил, ! 3) -(C3-C8)-циклоалкил или ! 4) -NO2, ! R5 и R6 являются одинаковыми, и каждый представляет собой атом водорода. ! 2. Соединение формулы I по п.1, где ! R1 представляет собой ! 1) -(C6-C14)-арил-Z, где арил выбран из группы, состоящей из �

Claims (8)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
и/или все изомерные формы соединения формулы I и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, где
R1 представляет собой
1) -(C6-C14)-арил-Z, где Z представляет собой основную азотсодержащую группу, где соответствующая этой группе кислота имеет pKa приблизительно от 5 до 15, и где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,
2) четырех-пятнадцати-членный Het-Z, где Z представляет собой основную азотсодержащую группу, где соответствующая этой группе кислота имеет pKa приблизительно от 5 до 15, и где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,
R2 и R4 являются одинаковыми, и каждый представляет собой атом водорода,
R3 представляет собой
1) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,
2) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил-Q-(C6-C14)-арил, где два арила в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,
3) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил-Q-Het, где арил и Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,
Q представляет собой ковалентную связь, -(C1-C4)-алкилен, -NH-, -N((C1-C4)-алкил)-, -O-, -SO2- или -S-,
T представляет собой
1) галоген,
2) -(C1-C6)-алкил, где алкил является незамещенным или независимо моно-, ди- или тризамещенным группой -(C1-C3)-фторалкил, -N-C(O)-OH или -N-C(O)-(C1-C4)-алкил,
3) -(C3-C8)-циклоалкил или
4) -NO2,
R5 и R6 являются одинаковыми, и каждый представляет собой атом водорода.
2. Соединение формулы I по п.1, где
R1 представляет собой
1) -(C6-C14)-арил-Z, где арил выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила, и где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, и Z представляет собой амино, аминометилен, амидино, гуанидино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиридинил или аминопиридинил, или
2) четырех-пятнадцати-членный Het-Z, где Het выбран из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензотетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4aH-карбазолила, карболинила, бета-карболинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, 4H-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, дека-гидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, диоксоленила, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1H-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3H-индолила, изобензофуранила, изохинолинила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, оксотиоланила, фенантридинила, фенантренила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2H-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6H-1,2,5-тиадазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазинила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридинила, тиенопирролила, тиенотиазолила, тиенотиофенила, тиоморфолинила, тиопиранила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила или ксантенила, и где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, и где Z имеет значения, определенные выше,
R2 и R4 являются одинаковыми, и каждый представляет собой атом водорода,
R3 представляет собой
1) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил, где арил имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,
2) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил-Q-(C6-C14)-арил, где два арила в каждом случае независимо друг от друга имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,
3) -(C0-C4)-алкилен-(C6-C14)-арил-Q-Het, где арил и Het имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,
Q представляет собой ковалентную связь, -(C1-C4)-алкилен, -NH-, -N((C1-C4)-алкил)- или -O-,
T представляет собой
1) галоген,
2) -(C1-C6)-алкил, где алкил является незамещенным или, независимо, моно-, ди- или тризамещенным группой -(C1-C3)-фторалкил, -N-C(O)-OH или -N-C(O)-(C1-C4)-алкил,
3) -(C3-C6)-циклоалкил, или
4) -NO2,
R5 и R6 являются одинаковыми, и каждый представляет собой атом водорода, -C(O)-R12, -C(O)-O-R12, -C(O)-NH-R12 или -(C1-C4)-алкил, где
R12 представляет собой -(C1-C6)-алкил, -(C3-C8)-циклоалкил, -(C6-C14)-арил или Het, и где арил и Het имеют значения, определенные выше.
3. Соединение формулы I по п.1, где
R1 представляет собой карбамимидоилфенил, аминометилфенил или Het-Z, где Het выбран из группы, состоящей из бензимидазолила и изохинолинила, и где Z представляет собой амино или амидино,
R2 и R4 в каждом случае представляют собой атом водорода,
R3 представляет собой
1) фенил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T,
2) -фенил-Q-фенил, где два фенильных радикала в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,
3) фенил-Q-Het-2, где Het-2 выбран из группы, состоящей из хинолинила, хиноксалинила, фуранила, индолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиперидинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пиридила, пиримидинила, пирролила, тиадиазолила, тиазолила, тиенила, тиенопирролила или тиенотиофенила, и где фенил и Het-2 в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,
Q представляет собой ковалентную связь, -CH2-, -N(CH3)- или -O-,
T представляет собой
1) F, Cl или Br,
2) -(C1-C4)-алкил, где алкил являются незамещенными или, независимо, моно- или дизамещенными группой -CF3 или -N-C(O)-CH3, или
3) -NO2, и
R5 и R6 в каждом случае представляют собой атом водорода.
4. Соединение формулы I по одному или более пп.1-3, которое представляет собой следующее соединение
(2R,3R)-N-(1-аминоизохинолин-6-ил)-2,3-дигидрокси-N'-п-толилсукцинамид,
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-2,3-дигидрокси-N'-п-толилсукцинамид,
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-N'-(4-циклогексилфенил)-2,3-дигидроксисукцинамид,
(2R,3R)-N-(4-аминометилфенил)-2,3-дигидрокси-N'-п-толилсукцинамид,
(2R,3R)-N-(4-карбамимидоилфенил)-2,3-дигидрокси-N'-п-толилсукцинамид,
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-N'-(4-фторфенил)-2,3-дигидроксисукцинамид,
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-N'-(4-хлорфенил)-2,3-дигидроксисукцинамид,
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-2,3-дигидрокси-N'-фенилсукцинамид,
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-2,3-дигидрокси-N'-(4-нитрофенил)сукцинамид,
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-2,3-дигидрокси-N'-(4-изопропилфенил)сукцинамид,
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-2,3-дигидрокси-N'-(4-пиперидин-1-ил-фенил)сукцинамид или
(2R,3R)-N-(2-амино-3H-бензимидазол-5-ил)-2,3-дигидрокси-N'-(4-феноксифенил)сукцинамид.
5. Способ получения соединения формулы I по одному или более пп.1-4, который включает
a) взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000002
с соединением NH(R3)(R4) с получением соединения формулы III,
Figure 00000003
где радикалы R3 и R4 имеют значения, определенные для формулы I, и взаимодействие соединения формулы III с соединением NH(R2)(R1)-Boc с получением соединения формулы VI,
Figure 00000004
где радикалы R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные для формулы I и Boc представляет собой защитную группу бутоксикарбонил, с последующим взаимодействием с получением соединения формулы I, или
b) взаимодействие соединения формулы IV
Figure 00000005
где радикалы R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные для формулы I, с соединением NH(R2)(R1)-Boc с получением соединения формулы V,
Figure 00000006
где радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные для формулы I, и Boc представляет собой защитную группу бутоксикарбонил, с последующим взаимодействием с получением соединения формулы I, или
c) либо выделение соединения формулы I, полученного в соответствии со способом a) или b), в свободной форме, либо выделение его из физиологически неприемлемых солей, или, в случае присутствия кислотных или основных групп, преобразование его в физиологически приемлемые соли, или
d) разделение соединения формулы I, полученного в соответствии со способом a) или b), или подходящего предшественника формулы I, которые в силу своей химической структуры существуют в энантиомерной или диастереомерной формах, на чистые энантиомеры или диастереомеры путем солеобразования с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографии с хиральными стационарными фазами или дериватизации при помощи хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислоты, разделения, полученных таким образом диастереомеров, и удаления хиральных вспомогательных групп.
6. Лекарственное средство, которое включает эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I по одному или более пп.1-4 вместе с фармацевтически подходящим и физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими активными и вспомогательными веществами.
7. Применение соединения формулы I по одному или более пп.1-4 для получения лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики и терапии всех тех заболеваний, которые сопровождают тромбозы, эмболии, способность к гиперкоагуляции или фиброзные изменения.
8. Применение по п.7, где заболевание представляет собой инфаркт миокарда, стенокардию и все другие формы острого коронарного синдрома, удар, заболевания периферических сосудов, тромбоз глубоких вен, эмболию сосудов легких, эмболические или тромботические явления, вызванные сердечной аритмией, сердечно-сосудистые явления, такие как рестеноз после реваскуляризации и ангиопластики и подобных вмешательств, таких как имплантации стента и операции, связанные с шунтированием, или снижение риска тромбоза после хирургического вмешательства, такого как операции на коленных и бедренных суставах, или диссеминированное внутрисосудистое свертывание, сепсис и другие внутрисосудистые явления, которые сопровождают воспаление, атеросклероз, диабет и метаболический синдром и их осложнения, рост опухоли и метастазы опухоли, воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит и артроз, расстройства гемостатической системы, такие как фибриновые отложения, фиброзные изменения легких, такие как хроническое обструктивное легочное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, или фибриновые отложения в глазу после глазных операций, или для профилактики и/или лечения образования рубцов.
RU2009113616/04A 2006-09-13 2007-08-31 Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa RU2446160C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006042927.3 2006-09-13
DE102006042927 2006-09-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009113616A true RU2009113616A (ru) 2010-10-20
RU2446160C2 RU2446160C2 (ru) 2012-03-27

Family

ID=38720737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009113616/04A RU2446160C2 (ru) 2006-09-13 2007-08-31 Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8263621B2 (ru)
EP (1) EP2069288B1 (ru)
JP (1) JP5249225B2 (ru)
KR (1) KR20090053813A (ru)
CN (1) CN101516833B (ru)
AR (1) AR062744A1 (ru)
AU (1) AU2007297012B2 (ru)
BR (1) BRPI0716778A2 (ru)
CA (1) CA2663543A1 (ru)
CL (1) CL2007002651A1 (ru)
CO (1) CO6220943A2 (ru)
HK (1) HK1137419A1 (ru)
IL (1) IL197505A0 (ru)
MA (1) MA30706B1 (ru)
MX (1) MX2009001990A (ru)
MY (1) MY148254A (ru)
NO (1) NO20091106L (ru)
NZ (1) NZ575604A (ru)
RU (1) RU2446160C2 (ru)
TW (1) TWI406852B (ru)
UY (1) UY30586A1 (ru)
WO (1) WO2008031508A1 (ru)
ZA (1) ZA200900806B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101209976B (zh) * 2006-12-29 2012-01-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
US8987242B2 (en) 2008-12-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors
US8642582B2 (en) 2008-12-05 2014-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors
EA020528B1 (ru) * 2010-02-11 2014-11-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Макроциклы в качестве ингибиторов фактора xia
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
RU2043344C1 (ru) * 1991-05-20 1995-09-10 Курский Государственный Медицинский Институт N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность
CA2159649A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Queen's University At Kingston Anticoagulant compounds
WO2002042273A2 (en) 2000-11-07 2002-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US20020151595A1 (en) 2001-02-02 2002-10-17 Ries Uwe Joerg Carboxylic acid amides having antithrombotic activity
DE10104598A1 (de) 2001-02-02 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7122559B2 (en) 2003-02-11 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine derivatives useful as serine protease inhibitors
US7638513B2 (en) * 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090053813A (ko) 2009-05-27
RU2446160C2 (ru) 2012-03-27
NO20091106L (no) 2009-06-09
CN101516833B (zh) 2013-04-03
EP2069288B1 (de) 2014-03-26
BRPI0716778A2 (pt) 2014-04-22
MX2009001990A (es) 2009-03-06
JP2010503624A (ja) 2010-02-04
NZ575604A (en) 2011-12-22
CA2663543A1 (en) 2008-03-20
CN101516833A (zh) 2009-08-26
IL197505A0 (en) 2009-12-24
MA30706B1 (fr) 2009-09-01
AU2007297012B2 (en) 2011-12-22
ZA200900806B (en) 2009-12-30
US8263621B2 (en) 2012-09-11
CL2007002651A1 (es) 2008-02-08
TWI406852B (zh) 2013-09-01
HK1137419A1 (en) 2010-07-30
AR062744A1 (es) 2008-12-03
TW200829557A (en) 2008-07-16
AU2007297012A1 (en) 2008-03-20
UY30586A1 (es) 2008-05-02
WO2008031508A1 (de) 2008-03-20
EP2069288A1 (de) 2009-06-17
CO6220943A2 (es) 2010-11-19
US20090233961A1 (en) 2009-09-17
JP5249225B2 (ja) 2013-07-31
MY148254A (en) 2013-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009113602A (ru) Изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa
RU2009113616A (ru) Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa
JP2021519766A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
RU2017114933A (ru) Соединения и композиции для лечения или профилактики патологических состояний, связанных с избыточным отложением фибрина и/или образованием тромбов
JP6714796B2 (ja) 心血管疾患を治療する医薬組成物および方法
JP5788527B2 (ja) キナーゼ阻害剤の副作用低減剤
CN105050624A (zh) 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法
EP1666067A1 (en) Drug containing chymase inhibitor as the active ingredient
HUP0300894A2 (hu) Szubsztituált béta-karbolinok, eljárás az előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
HUP0100950A2 (hu) Ciklusos aminovegyületek, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NO20050851L (no) Kaspase-inhibitorer og anvendelser derav
ME00076B (me) Lijek u čvrstom obliku za oralnu primjenu
JP2010514718A5 (ru)
KR20000069399A (ko) 3-피리딜 에난티오머, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR20120052269A (ko) 소화관 운동이상이 관여하는 질환의 치료용 산 펌프 길항제
JPH01224316A (ja) 医薬製剤
JP2017523219A5 (ru)
HRP20140787T1 (hr) MAKROCIKLIÄŚKI DERIVATI UREE I SULFAMIDA KAO INHIBITORI TAFIa
RU2491931C2 (ru) Способы лечения тревоги
JP2012500222A (ja) 金属酵素阻害剤の設計および開発のための組成物および方法
RU2004131822A (ru) Амиды пиперазинил- или пиперидиниламинсульфаминовой кислоты в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы
JP2020525413A (ja) インドール化合物を用いた疼痛又は間質性膀胱炎の治療方法
HUP0300248A2 (hu) Aminosavvegyületek és alkalmazásuk a neutrális endopeptidáz, endotelin-átalakító enzim és angiotenzin I-átalakító enzim gátlására, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2015526504A5 (ru)
RU2724341C1 (ru) Комбинированная композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая производные бензофенонтиазола в качестве vda и ингибитор топоизомеразы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140901