JP6714796B2 - 心血管疾患を治療する医薬組成物および方法 - Google Patents

心血管疾患を治療する医薬組成物および方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6714796B2
JP6714796B2 JP2019515882A JP2019515882A JP6714796B2 JP 6714796 B2 JP6714796 B2 JP 6714796B2 JP 2019515882 A JP2019515882 A JP 2019515882A JP 2019515882 A JP2019515882 A JP 2019515882A JP 6714796 B2 JP6714796 B2 JP 6714796B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
histamine
certain embodiments
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019515882A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019534250A (ja
Inventor
ワン、ジン、ジーン
ヤカタン、ジェラルド、ジェイ．
リン、ティン、エヌ．
ガオ、ジン、エイチ．
Original Assignee
カーディックス セラピューティクス エルエルシー
カーディックス セラピューティクス エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カーディックス セラピューティクス エルエルシー, カーディックス セラピューティクス エルエルシー filed Critical カーディックス セラピューティクス エルエルシー
Publication of JP2019534250A publication Critical patent/JP2019534250A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6714796B2 publication Critical patent/JP6714796B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０１７年５月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５０３，９０２号、および、２０１８年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６５２，８１２号に対する優先権を主張し、それらの各々の開示は、参照により全体的に本明細書に組み込まれる。
本明細書では、２またはより多くの化合物を含む医薬組成物を提供し、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。本明細書ではまた、被験者における心血管疾患を治療または改善する方法を提供し、当該方法は、被験者に２またはより多くの化合物を投与する段階を含み、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤（テオフィリン）、アデノシン受容体アンタゴニスト（アミノフィリン）、カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン）、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ベタヒスチンまたはその代謝物）またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニスト（レバルブテロールまたはアルブテロール）であり、医薬組成物は、注射または経口投与のための剤形で製剤化される。
心血管疾患は、心臓または血管に関連する疾患群である。Ｍｅｎｄｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｇｌｏｂａｌ Ａｔｌａｓ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ‐ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ， Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｒｔ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｗｏｒｌｄ Ｓｔｒｏｋｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ２０１１。心血管疾患は、狭心症および心筋梗塞（一般には心臓発作として知られる）などの冠動脈心疾患、脳卒中、高血圧性心疾患、リウマチ心疾患、心筋症、心不整脈、先天心疾患、弁膜心疾患、心臓炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患および静脈血栓症を含む。Ｉｄ．； Ｌａｎｃｅｔ ２０１４， ３８５， １１７−１７１。心血管疾患は世界中で主な死亡原因である。Ｍｅｎｄｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｇｌｏｂａｌ Ａｔｌａｓ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ‐ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ， Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｒｔ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｗｏｒｌｄ Ｓｔｒｏｋｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ２０１１。２０１３年、心血管疾患により、１７３０万人（３１．５％）が死亡し、１９９０年の１２３０万人（２５．８％）から増加した。Ｌａｎｃｅｔ ２０１４， ３８５， １１７−１７１。米国においては、２０歳から４０歳の間の人々のうち１１％（４０歳から６０歳の間の人々のうち３７％）が心血管疾患を患い、６０歳から８０歳の間の人々のうち７１％、８０歳を超える人々のうち８５％が心血管疾患を患っている。Ｇｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１３， １２７， ｅ６−ｅ２４５。
心不整脈の１つの形態は、心拍数が遅くなる状態である徐脈であり、これは、失神、眩暈、不快感、全身性脱力、過度の疲労、胸痛、または、記憶障害を引き起こし得る。慢性的徐脈の有効な治療のための承認された薬物療法は無く、生命を維持するために心臓ペースメーカを患者に取り付ける必要があることが多い。いくつかの研究は、いくつかの薬剤による可能性のある療法を調査したが（Ａｌｂｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９０， ６５， １０３７−１０３９； Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． １９９８， ３２， ８３７−８３９； Ｂｅｎｄｉｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． １９８３， ５２， １２２３−２２９）、治療用量での有害な副作用のため、以前に試験されたこれらの薬剤候補を長期間にわたって日常的に使用することはできない。従って、現在、徐脈を治療するための承認薬は世界に存在しない。慢性の症候性徐脈のために選択される治療は、心臓ペースメーカの移植に限定される。米国および欧州、ならびに、他の先進国では、ペースメーカ移植の割合は、１０万人あたり約５０〜６０人であると推定される。２００９年に公表された世界規模の調査では、調査に回答した６１の国において、およそ１００万件のペースメーカ移植（およそ７４０，０００件の新規移植）が行われたことが示されている。２０２８年までに、米国だけで、７００，０００件を超える新規のペースメーカ移植が行われると推定される。臨床的に定義された徐脈（異常に遅い心拍数、ＲＰＲ（安静時脈拍数）＜６０回／分）の１０年の有病率（米国、１９９９〜２００８年）は、成人男性が１５．２％、女性が６．９％である。ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１１， ４１， １−１６。ヒトの脈拍数は年齢と逆相関であり、世界中で高齢人口が増加しているため、ペースメーカ移植を必要とする徐脈の患者の数が継続的に増加している。更に、有害な副作用およびペースメーカの高いコストにより、多くの徐脈患者は、医療的観点から必要とされる場合でも、ペースメーカを移植することができないか、または、移植しないことを選択するかのいずれかである。
徐脈のための現在の医療の治療は、心臓ペースメーカの外科的挿入を必要とすることに留意されたい。埋め込まれた心臓ペースメーカは、１９５８年にスウェーデンで最初に使用された。それ以来、異常な心臓リズムの治療のためのこの手法は、徐々に全世界に広がった。近年、ペースメーカの品質が改善された結果、徐脈を治療するためのペースメーカの使用が大幅に増加した。残念ながら、心臓ペースメーカにはいくつかの制限がある。例えば、ペースメーカは、人体に移植するための外科的処置を必要とし、装置の取り外しが必要な感染は一定頻度で発生する。加えて、ペースメーカは、運動時または正常な収縮パターンに対して正常な生理的心拍反応を提供しないことがあり得る。運動時の不十分または不適切な心拍反応が原因で、患者は、不適切な心拍出量に関連する重大な症状を発現し得る。加えて、右心室だけのペーシング（シングルまたはデュアルチャンバペースメーカで発生する）は、一部の患者において、重大な左心室機能不全、および、心不全の悪化を引き起こし得る。右心室ペーシングに関連する左心室不全は、両室ペースメーカのインプラントによって改善され得るが、この手順は時間がかかり、困難であり、技術的課題から、常に可能であるわけではない。近年観察されたように、１または複数のペースメーカは、故障し得て、ＦＤＡなど、国家の規制機関による定期的なリコールの対象になる。最後に、ペースメーカ移植、交換、および、経過観察のコストが高い。それにもかかわらず、徐脈のための合理的な代替的治療が無いため、医者および患者は通常、必要な場合、ペースメーカの使用を選択する。更に、多くの徐脈患者は、本明細書で説明される潜在的な合併症により、ペースメーカ手術を遅らせる、または、行わず、代わりに徐脈、および、関連する潜在的に致死的な医療リスクと共に生活することを選択する。従って、徐脈の治療のための有効な薬剤療法に関する、満たされていない必要性が存在する。
徐脈の現在の治療に関連する欠点を克服するべく、本明細書では、徐脈および関連する心血管疾患の治療に有用な方法および医薬組成物を提供する。
本明細書では、（ａ）医薬組成物における各化合物が独立に（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト（テオフィリンまたはアミノフィリン）、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン）、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ベタヒスチンまたはその代謝物）、または、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニスト（レバルブテロールまたはアルブテロール）である、医薬組成物の２またはより多くの化合物と、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、注射または経口投与のための剤形で製剤化される、医薬組成物が提供される。
また、本明細書では、（ａ）医薬組成物における各化合物が独立に（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト（テオフィリンまたはアミノフィリン）、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン）、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ベタヒスチンまたはその代謝物）、または、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニスト（レバルブテロールまたはアルブテロール）である、医薬組成物の３またはより多くの化合物と、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、注射または経口投与のための剤形で製剤化される、医薬組成物が提供される。
更に、本明細書では、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト（テオフィリンまたはアミノフィリン）、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン）、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ベタヒスチンまたはその代謝物）、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニスト（レバルブテロールまたはアルブテロール）を含む医薬組成物が提供され、または、ここで、当該医薬組成物は、薬物動態半減期を増加させ（作用の持続時間を増加させ）、かつ、用量を低減することを可能にすることによって副作用を低減する１または複数の重水素化化合物（重水素富化率≧５０％）を含む。
追加的に、本明細書において、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む医薬組成物が提供される。
本明細書において、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物が提供される。
本明細書において、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物が提供される。
本明細書において、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物が提供される。
本明細書において、（ａ）各化合物が独立に（ｉ）重量比で約５〜約９０％、または、約５〜約３５％の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、一実施形態において、テオフィリン、アミノフィリン、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤、一実施形態において、ニフェジピンまたはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％、または、約０．５〜約５％の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、一実施形態において、ベタヒスチン二塩酸塩またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、または、（ｉｖ）重量比で約０．０１〜約５％、または、約０．１〜約０．５％の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニスト、一実施形態において、アルブテロール、レバルブテロール塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）である、２またはより多くの化合物と、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
本明細書において、（ａ）各化合物が独立に（ｉ）重量比で約５〜約９０％、または、約５〜約３５％の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、一実施形態において、テオフィリン、アミノフィリン、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤、一実施形態において、ニフェジピンまたはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％または約０．５〜約５％の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、一実施形態において、ベタヒスチン二塩酸塩またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、および、（ｉｖ）重量比で約０．０１〜約５％、または、約０．１〜約０．５％の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニスト、一実施形態において、アルブテロール、レバルブテロール塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）である、３またはより多くの化合物と、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
本明細書において、被験者における心血管疾患を治療、予防または改善する方法が提供され、当該方法は、それらを必要とする被験者に２またはより多くの化合物の治療有効量を投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本明細書において、被験者における症候性洞徐脈を治療、予防または改善する方法が提供され、当該方法は、それらを必要とする被験者に２またはより多くの化合物の治療有効量を投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本明細書において、被験者における脳卒中を治療、予防または改善する方法が提供され、当該方法は、それらを必要とする被験者に２またはより多くの化合物の治療有効量を投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本明細書において、被験者における脳血管血栓症を治療、予防または改善する方法が提供され、当該方法は、それらを必要とする被験者に２またはより多くの化合物の治療有効量を投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本明細書において、被験者における異常心拍リズムを治療、予防または改善する方法が提供され、当該方法は、それらを必要とする被験者に２またはより多くの化合物の治療有効量を投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本明細書において、被験者における心拍数を増加させる方法が提供され、当該方法は、それらを必要とする被験者に２またはより多くの化合物の有効量を投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本明細書において、被験者における心拍出量を増加させる方法が提供され、当該方法は、それらを必要とする被験者に２またはより多くの化合物の有効量を投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本明細書において、被験者における脳血流を増加させる方法が提供され、当該方法は、それらを必要とする被験者に２またはより多くの化合物の有効量を投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本明細書において説明される開示の理解を容易にするべく、複数の用語を以下で定義する。
概して、本明細書おいて使用される用語、および、本明細書において説明される、医療化学、生化学、生物学、薬学における実験手順は、当技術分野において既知であり一般に採用されているものである。別段の定めが無い限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は概して、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
「被験者」という用語は、これらに限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物を指す。「被験者」および「患者」という用語は、本明細書において、例えば、一実施形態においてヒト被験者などの哺乳類被験者を指して交換可能に使用される。
「治療する」、「治療し」および「治療」という用語は、障害、疾患もしくは病態、または、障害、疾患もしくは病態に関連する症状のうち１または複数を緩和または抑制すること、または、障害、疾患もしくは病態の原因を緩和または根絶することを含むことを意図する。
「予防する」、「予防し」および「予防」という用語は、障害、疾患もしくは病態、および／または、それらの随伴症状の発現を遅延および／または妨害する方法、障害、疾患もしくは病態に被験者が罹患することを妨害する方法、または、障害、疾患もしくは病態に被験者が罹患するリスクを低減する方法を含むことが意図される。
「治療有効量」という用語は、投与されたとき、治療対象の障害、疾患または病態の症状のうち１または複数の発現を防止する、または、ある程度緩和するのに十分な量の化合物を含むことが意図される。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医者または臨床医が求めている、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、または、ＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するのに十分な量の化合物を指す。
化合物の「治療有効量以下」という用語は、化合物が単独で投与されたときに有効となる量より少ない用量を指す。
「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または、「生理学的に許容可能な賦形剤」という用語は、液体または固体充填材、希釈剤、溶媒または封入材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを指す。一実施形態において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、過度な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫原性または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、被験者（例えば、ヒトまたは動物）の組織または臓器と接触する使用に適しており、合理的なベネフィット／リスク比とつり合うという意味で「薬学的に許容可能」である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ ｅｄ．； Ａｌｌｅｎ Ｅｄ．： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ２０１２； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ７ｔｈ ｅｄ．； Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．； Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ： ２０１２； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ， ３ｒｄ ｅｄ．； Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．； Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ： ２００７； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， ２ｎｄ ｅｄ．； Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．； ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ： Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ， ２００９を参照されたい。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される、特定の値についての許容可能な誤差を意味し、その値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３または４標準偏差を意味する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。
「有効成分」、「有効医薬成分」、「ＡＰＩ」および「有効物質」という用語は、本明細書において、障害、疾患または病態のうち１または複数の症状を治療、予防または改善するために、単独で、または、１または複数の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて被験者に投与される化合物に関連して交換可能に使用される。本明細書において使用される「有効成分」、「有効医薬成分」、「ＡＰＩ」および「有効物質」は、本明細書で説明される化合物の代謝物および／またはその同位体バリアント、および／または、光学活性異性体であり得る。
「同位体富化」または「同位体バリアント」という用語は、化合物を構成する原子のうち１または複数の非天然の割合の同位体を含む化合物を指す。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、これらに限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、炭素１１（１１Ｃ）、炭素１２（１２Ｃ）、炭素１３（１３Ｃ）、炭素１４（１４Ｃ）、窒素１３（１３Ｎ）、窒素１４（１４Ｎ）、窒素１５（１５Ｎ）、酸素１４（１４Ｏ）、酸素１５（１５Ｏ）、酸素１６（１６Ｏ）、酸素１７（１７Ｏ）、酸素１８（１８Ｏ）、フッ素１７（１７Ｆ）、フッ素１８（１８Ｆ）、リン３１（３１Ｐ）、リン３２（３２Ｐ）、リン３３（３３Ｐ）、硫黄３２（３２Ｓ）、硫黄３３（３３Ｓ）、硫黄３４（３４Ｓ）、硫黄３５（３５Ｓ）、硫黄３６（３６Ｓ）、塩素３５（３５Ｃｌ）、塩素３６（３６Ｃｌ）、塩素３７（３７Ｃｌ）、臭素７９（７９Ｂｒ）、臭素８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素１３１（１３１Ｉ）を含む、非天然の割合の１または複数の同位体を含む。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、安定な形態、即ち、非放射性である。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、これらに限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素１２（１２Ｃ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素１４（１４Ｎ）、窒素１５（１５Ｎ）、酸素１６（１６Ｏ）、酸素１７（１７Ｏ）、酸素１８（１８Ｏ）、フッ素１７（１７Ｆ）、リン３１（３１Ｐ）、硫黄３２（３２Ｓ）、硫黄３３（３３Ｓ）、硫黄３４（３４Ｓ）、硫黄３６（３６Ｓ）、塩素３５（３５Ｃｌ）、塩素３７（３７Ｃｌ）、臭素７９（７９Ｂｒ）、臭素８１（８１Ｂｒ）およびヨウ素１２７（１２７Ｉ）を含む非天然の割合の１または複数の同位体を含む。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、不安定な形態、即ち、放射性である。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、これらに限定されないが、三重水素（３Ｈ）、炭素１１（１１Ｃ）、炭素１４（１４Ｃ）、窒素１３（１３Ｎ）、酸素１４（１４Ｏ）、酸素１５（１５Ｏ）、フッ素１８（１８Ｆ）、リン３２（３２Ｐ）、リン３３（３３Ｐ）、硫黄３５（３５Ｓ）、塩素３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素１３１（１３１Ｉ）を含む、非天然の割合の１または複数の同位体を含む。本明細書において提供される化合物において、任意の水素は、例として２Ｈであり得る、または、任意の炭素は、例として１３Ｃであり得る、または、任意の窒素は、例として１５Ｎであり得る、または、任意の酸素は、例として１８Ｏであり得て、当業者の判断に従って実行可能であることを理解されたい。
特定の実施形態において「光学活性」および「鏡像異性的活性」は、鏡像体過剰率が約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または、約９９．８％以上である分子の集合を指す。特定の実施形態において、光学活性化合物は、問題となっているエナンチオマー混合物の合計重量に基づき、約９５％以上の１つのエナンチオマー、または、約５％以下の他のエナンチオマーを含む。
光学活性化合物の説明において、ＲおよびＳの接頭辞は、その１つまたは複数のキラル中心の周りの、化合物の絶対配置を示すために使用される。（＋）および（−）は、化合物の旋光、即ち、偏光面が光学活性化合物によって回転される方向を示すために使用される。（−）の接頭辞は、化合物が左旋性であること、即ち、化合物が偏光面を左または反時計方向に回転させることを示す。（＋）の接頭辞は、化合物が右旋性であること、即ち、化合物が偏光面を右または時計方向に回転させることを示す。しかしながら、旋光の符合（＋）および（−）は、化合物ＲおよびＳの絶対配置とは関連していない。
「同位体富化率（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」という用語は、分子の所与の位置において、元素の、より存在比が低い同位体（例えば、水素の場合はＤ）が、当該元素の、より存在比が高い同位体（例えば、水素の場合は１Ｈ）の代わりに組み込まれる割合を指す。本明細書において使用される場合、分子における特定の位置での原子が、特定のより低い存在比の同位体として指定されるとき、その位置における同位体の存在度は、天然存在度より実質的に大きいと理解される。
「同位体富化率係数」という用語は、同位体富化化合物における同位体存在度と、特定の同位体の天然存在度との間の比を指す。
「水素」という用語、または、「Ｈ」という記号は、天然存在度の軽水素（１Ｈ）、重水素（２ＨまたはＤ）、および、三重水素（３Ｈ）を含む、天然に発生する水素同位体の組成物を指す。軽水素は、天然存在度が９９．９８％より高い、もっとも一般的な水素同位体である。重水素は、天然存在度が約０．０１５６％である、より存在比が低い水素同位体である。
「重水素富化率（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」という用語は、分子における所与の位置で重水素が水素の代わりに組み込まれる割合を指す。例えば、所与の位置での重水素富化率が１％であることは、所与の試料における分子の１％が、特定の位置に重水素を含むことを意味する。天然に発生する重水素の分布は、平均で約０．０１５６％なので、非富化出発材料を使用して合成される化合物における任意の位置での重水素富化率は、平均で約０．０１５６％である。本明細書において使用される場合、同位体富化化合物における特定の位置が重水素を有するものとして指定されるとき、化合物におけるその位置での重水素の存在度は、天然存在度（０．０１５６％）より実質的に大きいと理解される。
「炭素」という用語、または、「Ｃ」という記号は、天然存在度で炭素１２（１２Ｃ）および炭素１３（１３Ｃ）を含む、天然に発生する炭素同位体の組成物を指す。炭素１２は、天然存在度が９８．８９％より高い、もっとも一般的な炭素同位体である。炭素１３は、天然存在度が約１．１１％である、存在比がより低い炭素同位体である。
「炭素１３富化」または「１３Ｃ富化」という用語は、分子における所与の位置で、炭素の代わりに炭素１３が組み込まれる割合を指す。例えば、所与の位置における炭素１３富化が１０％であることは、所与の試料における分子の１０％が、特定の位置に炭素１３を含むことを意味する。炭素１３の天然に発生する分布は、平均で約１．１１％なので、非富化出発材料を使用して合成された化合物における任意の位置での炭素１３富化は、平均で約１．１１％である。本明細書において使用される場合、同位体富化化合物における特定の位置が、炭素１３を有するものとして指定されるとき、化合物におけるその位置での炭素１３の存在度が、天然存在度（１．１１％）より実質的に大きいと理解される。
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量で存在する、例えば、本明細書において提供される化合物などの１または複数の溶質分子と、１または複数の溶媒分子とによって形成される複合体または凝集体を指す。適した溶媒には、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび酢酸が含まれる。特定の実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能なものである。一実施形態において、複合体または凝集体は、結晶の形態である。別の実施形態において、複合体または凝集体は、非結晶の形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例は、これらに限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物および五水和物を含む。
「それらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または、プロドラッグ」という語句は、「（ｉ）本明細書において言及される化合物の同位体バリアント、または、（ｉｉ）本明細書において言及される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、または、（ｉｉｉ）本明細書において言及される化合物の同位体バリアントの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ」という語句と同じ意味を有する。
［医薬組成物］
一実施形態において、本明細書では、症候性洞徐脈の治療に有用な医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では、２またはより多くの化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本開示は、例えば徐脈などの心血管疾患を治療するための、本明細書において提供される２またはより多くの有効医薬成分（ＡＰＩ）の組合せに関連する驚くべき恩恵を開示する。具体的には、理論によって束縛されるものではないが、本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩの組合せは、治療有効量以下での各ＡＰＩの副次的治療効果（例えば、現在承認される１または複数の適応に関連する望ましくない副作用）を利用して、心拍数の増加および／または心拍出量の増加などの望ましい治療効果を誘発／強化し、そのような望ましい治療効果は、異常な心拍出量に関連する心不全または徐脈などの心血管疾患の治療に有用である。理論によって束縛されるものではないが、本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩの組合せは、酸素消費の増加／減少、および、血圧の増加／減少などの、各ＡＰＩの有害な副作用を相殺することを利用する。結果として、ＡＰＩは、本明細書に提供される組合せで摂取されるとき、有害な副作用を最小化して、または、単独で摂取されるときのＡＰＩに関連する、酸素消費の増加または血圧の上昇などの望ましくない有害な副作用無しで、患者における心拍数および心拍出量の増加を含む、望ましい治療効果を実現する。本明細書において提供される組合せは、全て心拍数および心拍出量を増加させるという同一の所望の副次的治療効果を同じく保持する２またはより多くのＡＰＩを組み合わせる。ここで、１つのＡＰＩの望ましくない副作用は、組合せにおける別のＡＰＩの副作用によって相殺される。更に、各ＡＰＩの量を治療有効量以下に減少させることによって、各ＡＰＩの望ましくない有害な副作用を更に減少させる。
一実施形態において、本明細書では、２つの化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書では、３つの化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書では、４つの化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態においてホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは固体である。特定の実施形態において、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは結晶性固体である。特定の実施形態において、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは非晶質固体である。
特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は固体である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は結晶性固体である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は非晶質固体である。
特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは固体である。特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは結晶性固体である。特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは非晶質固体である。
特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは固体である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは結晶性固体である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約１〜約１８０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約２〜約２００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は約４〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約５〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約４００または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１，０００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１０〜約５００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約２０〜約４００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０または約３００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または、約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１〜約４０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５または約１０である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約２、約２．２、約２．４、約２．６、約２．８、約３、約３．２、約３．４、約３．６、約３．８または約４である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、または、約５〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約５〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約５〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約３０、または、約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，２００、約１〜約１，０００、約１〜約８００、約１〜約６００、約２〜約３００または約１０〜約２００ ｍｇの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，２００ｍｇの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，０００ｍｇの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約８００ｍｇの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約６００ｍｇの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約２〜約３００ｍｇの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０または約２００ｍｇの量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００、約０．１〜約１００、約０．２〜約８０、約１〜約５０または約１〜約３０の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約１００ｍｇの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．２〜約８０ｍｇの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約５０ｍｇの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約３０ｍｇの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８または約３０ｍｇの量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００、約０．１〜約１００、約０．１〜約６０、約０．２〜約５０、約０．５〜約４０または約１〜約３０ｍｇの範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約１００ｍｇの範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約６０ｍｇの範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．２〜約５０ｍｇの範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．５〜約４０ｍｇの範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約３ｍｇの範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５または約３０ｍｇの量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０１〜約６０、約０．０１〜約４０、約０．０５〜約３０、約０．０５〜約２０、または、約０．１〜約１０、または、約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０１〜約６０ｍｇの範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０１〜約４０ｍｇの範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０５〜約３０ｍｇの範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０５〜約２０ｍｇの範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約１０ｍｇの範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５または約５ｍｇの量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約９０、約２〜約８０、約５〜６０、または、約５〜約３５％の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約９０％の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約２〜約８０％の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５〜約６０％の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５〜約３５％の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５または約６０％の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．１〜約３０、約０．５〜約２０、または、約１〜約１０％の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．１〜約３０％の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．５〜約２０％の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約１０％の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９または約１０％の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０２〜約３０、約０．０５〜約２０、約０．１〜約１５または約０．２〜約１０％の範囲の量であるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０２〜約３０％の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０５〜約２０％の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．１〜約１５％の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．２〜約１０％の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．２、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５または約１０％の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．００５〜約１０、約０．０１〜約８、約０．０２〜約６、約０．０５〜約５％の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．００５〜約１０％の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０１〜約８％の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０２〜約６％の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０５〜約５％の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０５、約０．１、約１、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５または約５％の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
［ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト］
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤および／またはアデノシン受容体アンタゴニストであるＡＰＩを含む。ＰＤＥ阻害剤およびアデノシン受容体アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息の治療において主に使用される。このＡＰＩの１つの副次的治療効果は、心拍数および心拍出量を増加させることである。ホスホジエステラーゼ阻害剤および／またはアデノシン受容体としてのこのＡＰＩの作用の分子機構は、（ｉ）競合的かつ非選択的にホスホジエステラーゼを阻害して細胞内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を増加させ、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化し、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）‐アルファを阻害し、ロイコトリエン合成を阻害し、炎症および自然免疫を低減し、（ｉｉ）アデノシン受容体に非選択的に拮抗し、Ａ１、Ａ２、Ａ３受容体にほぼ同等に拮抗することである。このことから、その心臓への影響の多くを説明できる。ホスホジエステラーゼを阻害することにより、環状ｃＡＭＰの加水分解が減少し、従って、内因性エピネフリンが促進され、ノルエピネフリン放出が制御される。アデノシン受容体アンタゴニストは、アデノシンと拮抗でき、アデノシンの過度な放出を防止でき、結果として、心筋細胞におけるｃＡＭＰが増加し、その結果、心拍数（ＨＲ）および心拍出量が増加する。本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩと組合せて摂取するとき、心筋収縮性、心筋代謝および酸素消費の増加を含む、このＡＰＩの望ましくない副作用は、本明細書において開示されるカルシウムチャネル遮断剤などの別のＡＰＩによって導入される酸素消費および心筋代謝の減少を相殺することによって最小化できる、または、除去することさえできる。一方、本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩと組合せて使用することによって、これらに限定されないが、心拍数および心拍出量の増加を含む所望の効果を強化することができる。
本開示は、ＰＤＥ阻害剤および／またはアデノシン受容体アンタゴニストが、本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩと組合せの一部として使用されるとき、特定の関連する望ましくない副作用を回避または最小化しながら、徐脈の治療で有用であるという驚くべき発見を開示する。
特定の実施形態において、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、メチルキサンチン化合物、またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、アミノフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミンまたはテオフィリンである。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、アミノフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、ペントキシフィリンまたはテオフィリンである。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はアミノフィリンである。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はカフェインである。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はドキソフィリンである。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はダイフィリンである。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はオキシトリフィリンである。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はペントキシフィリンである。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はテオフィリンである。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は非選択的ＰＤＥ阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、競合的な非選択的ＰＤＥ阻害剤である。特定の実施形態において、非選択的ＰＤＥ阻害剤は、カフェイン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリンまたはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ１阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ１選択的阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ１阻害剤は、ビンポセチンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ２阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ２選択的阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ２阻害剤は、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、ＢＡＹ ６０−７５５０（２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（１Ｈ）−オン）、オキシインドール、ＰＤＰ（９−（６−フェニル−２−オキソヘキス−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン）、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ３阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ３選択的阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤は、アナグレリド、シロスタゾール、エノキシモン、イナムリノン、ミルリノン、ピモベンダン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ４阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ４選択的阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤は、アプレミラスト、ドロタベリン、イブジラスト、ルテオリン、メセンブリン、ピクラミラスト、ロフルミラスト、ロリプラムまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ５阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ５選択的阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ５阻害剤は、アバナフィル、ジピリダモール、イカリイン、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィルまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ＰＤＥ５阻害剤は４‐メチルピペラジン、ピラゾロピリミジン−７−１、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ７阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ７選択的阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤はキナゾリン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ１０阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ１０選択的阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤＥ１０阻害剤は、パパベリンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、アジベンダン、アミピゾン、アナグレリド、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、アバナフィル、ベフラリン、ベマリノン、ベモラダン、ベナフェントリン、ブクラデシン、ブフロメジル、ブキネラン、カルバゼラン、カトラミラスト、シロミラスト、シロスタゾール、ジピリダモール、ドロタベリン、エノキシモン、エタミフィリン、イブジラスト、イナムリノン、ルテオリン、メセムブレノン、メテスクフィリン、ミダキシフィリン、ミルリノン、モタピゾン、パパベリン、パログレリル、ペリノン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルブフィリン、ピクラミラスト、ピメフィリン、ピモベンダン、ピロキシモン、プリンオキソダン、プロキシフィリン、プマフェントリン、ロフルミラスト、ロリプラム、シルデナフィル、タダラフィル、テオフィリン、ウデナフィル、バルデナフィル、ビンポセチンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、アジベンダン、アミノフィリン、アミノフィリン二水和物、アミピゾン、アロフィリン、アチゾラム、ベフラリン、塩酸ベマリノン、ベモラダン、ベナフェントリン、ブクラデシン、ブフロメジル、ブキネラン、カルバゼラン、カトラミラスト、シロミラスト、シロスタミド、シロスタゾール、シパンフィリン、ダキサリプラム、デンブフィリン、ジマベフィリン、ジニプロフィリン、ジピリダモール、ドキソフィリン、ドロタベリン、ダイフィリン、エノキシモン、エタミフィリン、エトフィリン、フィラミナスト、フルフィリン、フルプロフィリン、フラフィリン、イマゾダン、イマゾダン塩酸塩、イナムリノン、イナムリノン乳酸塩、イスブフィリン、リリミラスト、リソフィリン、ロミフィリン、メドリノン、メテスクフィリン、ミダキシフィリン、ミルリノン、ミルリノン乳酸塩、モタピゾン、ナンテリノン、ネスティフィリン、ニトラカゾン、オグレミラスト、オグレミラストナトリウム、オルプリノン、オキサグレラート、オキシトリフィリン、パパベリン、パパベリン塩酸塩、パパベリン硫酸塩、パログレリル、ペリノン塩酸塩、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルブフィリン、ピクラミラスト、ピメフィリン、ピモベンダン、ピロキシモン、プリンオキソダン、プロキシフィリン、プマフェントリン、クアジノン、クアゾジン、レバミラスト、レビジノン、ロフルミラスト、ロリプラム、ロミニラスト、セテリノン、セナゾダン、シグアゾダン、テトミラスト、テオフィリン、トフィミラスト、トラピジル、ベスナリノン、またはザルダベリンである。
特定の実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、アミノタダラフィル、アバナフィル、ベミナフィル、ダサンタフィル、ギサデナフィル、ベシル酸ギサデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィル、バルデナフィル二塩酸塩、バルデナフィル塩酸塩三水和物またはザプリナストである。
特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、メチルキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、カフェイン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、アミノフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミンまたはテオフィリンである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはアミノフィリンである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはテオフィリンである。
特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは非選択的アデノシン受容体アンタゴニストである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはＡ１アンタゴニストである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはＡ２アンタゴニストである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはＡ３アンタゴニストである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ１、Ａ２およびＡ３受容体のアンタゴニストである。
一実施形態において、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の実施形態において、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、３つの化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、キサンチン化合物はメチルキサンチンである。特定の実施形態において、キサンチン化合物は、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物である。特定の実施形態において、キサンチン化合物は、アミノフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミンまたはテオフィリンである。特定の実施形態において、キサンチン化合物はアミノフィリンである。特定の実施形態において、キサンチン化合物はテオフィリンである。
特定の実施形態において、キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は固体である。特定の実施形態において、キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は結晶性固体である。特定の実施形態において、キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約１〜約１８０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）キサンチン化合物と（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）キサンチン化合物と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とβ２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約４００、または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とβ２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、または約３００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，２００、約１〜約１，０００、約１〜約８００、約１〜約６００、約２〜約３００、または約２０〜約２００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，２００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，０００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約８００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約６００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約２〜約３００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、または約２００ｍｇの量のキサンチン化合物を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約９０、約２〜約８０、５〜約６０、または約５〜約３５％の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約９０％の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約２〜約８０％の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５〜約６０％の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５〜約３５％の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０または約３５％の量のキサンチン化合物を含む。
［カルシウムチャネル遮断剤］
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、カルシウムチャネル遮断剤であるＡＰＩを含む。カルシウムチャネル遮断剤は、高血圧の治療のために一般に使用される。これらのＡＰＩは、カルシウムチャネルを遮断することにより、冠状動脈系を弛緩させ、冠状動脈攣縮を防止し（従って、正常領域および虚血性領域の両方において、主冠状動脈および冠状細動脈を拡張する）、酸素利用度を更に低減し、これにより、末梢細動脈を拡張し、心臓が作用する全末梢抵抗を低減することによって動脈圧を低減する。これらに限定されないが、心筋収縮性の阻害、および、心筋代謝の低減を含む望ましくない副作用は、ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストであるＡＰＩなどと組合せて、別のＡＰＩによって導入される影響を相殺することにより、最小化または除去される。一方、本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩと組合せて使用することによって、これらに限定されないが、心拍数および心拍出量の増加を含む所望の効果を強化することができる。
本開示は、カルシウムチャネル遮断剤が、本明細書において提供される組合せの一部として使用されるとき、特定の関連する望ましくない副作用を回避または最小化しながら、徐脈の治療に有用であるという驚くべき発見を開示する。
特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、フェンジリン、ガバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、プレガバリン、ベラパミル、ジコノチド、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ベプリジル、フルナリジン、フルスピリレン、ミベフラジルまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アラニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アゼルニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、バルニジピンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ベニジピンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ベプリジルまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、シルニジピンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、クレビジピンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ジルチアゼムまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、エホニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、フェロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、フェンジリンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、フルナリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、フルスピリレンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ガロパミルまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、イスラジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ラシジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、レルカニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、マニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ミベフラジルまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニカルジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニフェジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニルバジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニモジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニソルジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニトレンジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、プラニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ベラパミルまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ジコノチドまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、３つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、クロニジピン、ダロジピン、デクスニグルジピン、エホニジピン、エルゴジピン、エルナジピン、フェロジピン、フロルジピン、フルニジピン、イガニジン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、レバムロジピン、レブニグルジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オラジピン、オキソジピン、パロニジピン、プラニジピン、リオジピン、サガンジピン、ソニジピン、テルジピン、チアムジピン、トロンボジピン、バタニジピン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、レバムロジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アムロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アラニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アゼルニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、バルニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ベニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、シルニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、クレビジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、エホニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、フェロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、イスラジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ラシジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、レルカニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、レバムロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、マニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニカルジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニフェジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニバジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニモジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニソルジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニトレンジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、プラニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は固体である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は結晶性固体である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ジヒドロピリジンとの重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ジヒドロピリジンとの重量比は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ジヒドロピリジンと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約０．１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ジヒドロピリジンと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ジヒドロピリジンと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約２、約２．２、約２．４、約２．６、約２．８、約３、約３．２、約３．４、約３．６、約３．８、または約４である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、または約５〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００、約０．１〜約１００、約０．２〜約８０、約１〜約５０、または約１〜約３０ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約１００ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約０．２〜約８０ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約５０ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約３０ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約３０ｍｇの量のジヒドロピリジンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．１〜約３０、約０．５〜約２０、または、約１〜約１０％の範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．１〜約３０％の範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．５〜約２０％の範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約１０％の範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９または約１０％の量のジヒドロピリジンを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２またはより多くの化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）２つの化合物を含み、ここで、各化合物は独立に、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、またはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約１〜約１８０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約２〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約２〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８または約２０である。
［ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト］
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストおよび／またはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストであるＡＰＩを含む。ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストおよびカルシウムチャネル遮断剤と同様に、治療有効量で使用されるとき、様々な望ましくない副作用は、現在承認されている１または複数の適応のためのヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、Ｈ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストに関連する。ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、眩暈の治療に有用であることが知られている。理論に束縛されるものではないが、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの作用機序には２つの可能性がある。第１に、いくつかのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、Ｈ１受容体に対する刺激作用を有し得て、局所的な血管拡張および透過性をもたらす。第２に、Ｈ３受容体に対する拮抗作用は、神経末端から放出されるヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、セロトニン、および、γ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の量の増加をもたらし得て、血圧の低下を含む血管拡張作用を引き起こす。これらの望ましくない副作用は、本明細書において提供されるβ２‐アドレナリン受容体アゴニスト（例えばアルブテロールまたはレバルブテロール）などの別のＡＰＩによって導入される影響を相殺することによって最小化または除去できる。一方、本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩと組合せて使用することによって、これらに限定されないが、心拍数および心拍出量の増加をもたらす、末梢小動脈および細静脈の拡張の増加を含む所望の効果を強化することができる。
本開示は、本明細書において提供された２またはより多くのＡＰＩの組合せの一部として使用されるとき、特定の関連する望ましくない副作用を回避しながら、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが、除脈の治療に有用であるという驚くべき発見を開示する。
特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニストは、ヒスタミン、ＨＴＭＴ（ヒスタミントリフルオロメチルトルイダイド）、２‐ピリジルエチルアミン、２‐チアゾリルエチルアミン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、ベタヒスチン、ベタゾール、インペンタミンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、ベタゾール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、インペンタミン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、４‐メチルヒスタミン、ジマプリット、インプロミジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、Ａ−３４９，８２１、ＡＢＴ−２３９、ベタヒスチン、ブリマミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、コネシン、フェイルプロキシファン、インペンタミン、インドフェンプロピット、イルダビサント、ピトリアント、チオペラミド、ＶＵＦ−５６８１（４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］ピペリジン）、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、ベタヒスチンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストはベタヒスチン塩酸塩である。
特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、ベタヒスチンの代謝物である。特定の実施形態において、代謝物は、２−（２−アミノエチル）ピリジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンまたはピリジル酢酸である。特定の実施形態において、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、２−（２−アミノエチル）ピリジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンまたはピリジル酢酸である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、３つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は固体である。特定の実施形態において、ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は結晶性固体である。特定の実施形態において、ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約２、約２．２、約２．４、約２．６、約２．８、約３、約３．２、約３．４、約３．６、約３．８、または約４である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約３０、または約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００、約０．１〜約１００、約０．１〜約６０、約０．２〜約５０、約０．５〜約４０、または約１〜約３０ ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約１００ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約６０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．２〜約５０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．５〜約４０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約３０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約３０ｍｇの量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０２〜約３０、約０．０５〜約２０、約０．１〜約１５、または約０．２〜約１０％の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０２〜約３０％の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０５〜約２０％の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で０．１〜約１５％の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で０．２〜約１０％の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．２、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５、または約１０％の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物と、ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物と、ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストおよび／またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約２、約２．２、約２．４、約２．６、約２．８、約３．０、約３．２、約３．４、約３．６、約３．８、または約４である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはその溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）任意のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
［β２‐アドレナリン受容体アゴニスト］
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、β２‐アドレナリン受容体アゴニストであるＡＰＩを含む。ＰＤＥ阻害剤と同様に、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、治療有効量で使用されるとき、様々な望ましくない副作用は、現在承認されている１または複数の適応についてのβ２‐アドレナリン受容体アゴニストに関連する。β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、喘息の治療に有用であることが知られている。このＡＰＩの１つの副次的治療効果は、心拍数および心拍出量を増加させることができるということである。アルブテロールは、Ｒ‐アルブテロールおよびＳ‐アルブテロールのラセミ混合物である。このＡＰＩの作用の分子機構は、これらに限定されないが、（ｉ）（Ｒ）‐エナンチオマー（レバルブテロール）が薬学的活性を担うこと、および、（ｉｉ）（Ｓ）‐エナンチオマーが代謝経路を遮断することを含む。ＡＰＩは、元々は気管支痙攣の軽減に使用されていた、短時間作用型のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストとして知られている。追加的に、このＡＰＩはまた、心臓Ｂ１受容体を刺激できる。心筋はまた、Ｂ２受容体を有する。Ｂ２およびＢ１受容体の興奮により、心拍数を増加させることができる。このＡＰＩの副作用は、血圧の増加を含む。望ましくない副作用は、本明細書において提供されるヒスタミンＨ１および／またはＨ２受容体アゴニストおよび／またはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（例えばベタヒスチン）などの別のＡＰＩによって導入される影響を相殺することによって最小化または除去できる。一方、本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩの組合せを使用して、これらに限定されないが、心拍数および心拍出量の増加を含む所望の効果を強化することができる。
本開示は、β２‐アドレナリン受容体アゴニストが、本明細書において提供される２またはより多くのＡＰＩと組合せの一部として使用されるとき、特定の関連する望ましくない副作用を回避または最小化しながら、徐脈の治療で有用であるという驚くべき発見を開示する。
一実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは短時間作用型β２アゴニストである。別の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用型β２アゴニストである。更に別の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは超長時間作用型β２アゴニストである。
特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソプレナリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、オロダテロール、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール、テルブタリン、ビランテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、バンブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、ビトルテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、クレンブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、フェノテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、インダカテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、イソプレナリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、レバルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、オロダテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、ピルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、プロカテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、リトドリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、サルブタモールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、テルブタリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、ビランテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、アルフォルモテロール、ブフェリン、ドペキサミン、エピネフリン、イソスターリン、イソプロテレノール、レボサルブタモール、オルシプレナリン、サルメテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、アルフォルモテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、ブフェリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、ドペキサミンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、エピネフリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、イソスターリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、イソプロテレノールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、レボサルブタモールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、オルシプレナリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、サルメテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである１または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである２つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである３つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｖ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は固体である。特定の実施形態において、アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は、結晶性固体である。特定の実施形態において、アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約４００、または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約４０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、または約３００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と（ｉｉ）アルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、または約５〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約５、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約３０、または約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０１〜約６０、約０．０１〜約４０、約０．０５〜約３０、約０．０５〜約２０、約０．１〜約１０、または約０．１〜約５ ｍｇの範囲の量の（微粉化または非微粉化された）アルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０１〜約６０ｍｇの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０５〜約３０ｍｇの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．０５〜約２０ｍｇの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約１０ｍｇの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、または約５ｍｇの量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．００５〜約１０、約０．０１〜約８、約０．０２〜約６、約０．０５〜約５％の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．００５〜約１０％の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０１〜約８％の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０２〜約６％の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．０５〜約５％の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．１、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、または約５％の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、１または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、および、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、２つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｖ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）キサンチン化合物と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約４００、または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）キサンチン化合物と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、または約３００である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、１または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、および、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、２つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ジヒドロピリジンと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、または約５〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、（ｉ）ジヒドロピリジンと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約５、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約３０である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、または、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤である、１または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、および、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、または、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、または、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤である、２つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約３０、または約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における（ｉ）ベタヒスチンまたはその代謝物と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）任意で、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）任意でカルシウムチャネル遮断剤を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）任意でＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
一実施形態において、キサンチン化合物はアミノフィリンまたはテオフィリンである。別の実施形態において、ジヒドロピリジンはニフェジピンである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はアミノフィリンまたはテオフィリンを含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はニフェジピンを含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリンおよび（ｉｉ）ニフェジピンを含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリンおよび（ｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、および、（ｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および、（ｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）ニフェジピン、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および、（ｉｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、（ｉｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および、（ｉｖ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
特定の実施形態において、アミノフィリンは固体である。特定の実施形態において、アミノフィリンは結晶性固体である。特定の実施形態において、アミノフィリンは非晶質固体である。特定の実施形態において、テオフィリンは固体である。特定の実施形態において、テオフィリンは結晶性固体である。特定の実施形態において、テオフィリンは非晶質固体である。
特定の実施形態において、ニフェジピンは固体である。特定の実施形態において、ニフェジピンは結晶性固体である。特定の実施形態において、ニフェジピンは非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０、または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約１〜約１８０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約２〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約２〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約２から約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとベタヒスチンとの重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとベタヒスチンとの重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約２００、または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、または約３００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、ニフェジピンとベタヒスチンとの重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、ニフェジピンとベタヒスチンとの重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ベタヒスチンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、約５〜約３０、または約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，２００、約１〜約１，０００、約１〜約８００、約１〜約６００、約２〜約３００、または約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，２００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，０００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約８００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約６００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約２〜約３００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１０、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、または約２００ｍｇの量のテオフィリンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，２００、約１〜約１，０００、約１〜約８００、約１〜約６００、約２〜約３００、または約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のアミノフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，２００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約１，０００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約８００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約６００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約２〜約３００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１０、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、または約２００ｍｇの量のテオフィリンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００、約０．１〜約１００、約０．２〜約８０、約１〜約５０、約１〜約３０、または約１〜約２０ ｍｇの範囲の量の（微粉化または非微粉化された）ニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約２００ｍｇの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．１〜約１００ｍｇの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約０．２〜約８０ｍｇの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約５０ｍｇの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約３０ｍｇの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１〜約２０ｍｇの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ｍｇの量のニフェジピンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約９０、約２〜約８０、約５〜約６０、または約５〜約３５％の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約９０％の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約２〜約８０％の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５〜約６０％の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５〜約３５％の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約５、約１０、約２０、約３０、または約３５％の量のテオフィリンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．１〜約３０、約０．５〜約２０、または、約１〜約１０％の範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．１〜約３０％の範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約０．５〜約２０％の範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１〜約１０％の範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９または約１０％の量のニフェジピンを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤とを含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約３５％の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）重量比で約１〜約１０％の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤とを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１〜約３０ｍｇの範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉ）約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約０．２〜約１０％の範囲の量のヒスタミンＨ１および／またはＨ２受容体アゴニスト、および／または、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉ）重量比で約０．０５〜約５％の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約９０％、または、約１０〜約３５％の範囲の量である、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、一実施形態において、テオフィリン、アミノフィリンまたはそれらの塩酸塩、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤、一実施形態において、ニフェジピン、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、一実施形態において、ベタヒスチン、またはその代謝物、またはその塩酸塩、（ｉｖ）重量比で約０．０５〜約５％、または、約０．１〜約０．５％の範囲の量である、β２‐アドレナリン受容体アゴニスト、一実施形態において、アルブテロール、レバルブテロール、または、それらの塩酸塩、および、（ｖ）薬学的に許容可能な賦形剤、一実施形態において、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、保存剤、または、それらの混合物を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および、（ｉｖ）約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のアルブテロール、レバルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約９０％の範囲の量のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％の範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％の範囲の量のベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および、（ｉｖ）重量比で約０．０５〜約５％の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１０〜約２００ｍｇの範囲お量のテオフィリン、（ｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のニフェジピン、（ｉｉｉ）約０．１〜約２０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩、および、（ｉｖ）約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの塩酸塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約９０％の範囲の量のテオフィリン、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％の範囲の量のニフェジピン、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％の範囲の量のベタヒスチンまたはそれらの塩酸塩、および、（ｉｖ）重量比で約０．０５〜約５の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約９０％の範囲の量のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％の範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のキサンチン化合物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約９０％の範囲の量のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％の範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％の範囲の量のベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のテオフィリン、（ｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のニフェジピン、および、（ｉｉｉ）約０．１〜約２０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約９０％の範囲の量であるテオフィリン、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％の範囲の量のニフェジピン、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％の範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のテオフィリン、（ｉｉ）約１〜約２０ｍｇの範囲の量のニフェジピン、および、（ｉｉｉ）約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のアルブテロール、レバルブテロールまたはそれらの塩酸塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約９０％の範囲の量のテオフィリン、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％の範囲の量のニフェジピン、（ｉｉｉ）重量比で約０．０５〜約５％の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）約１０〜約２００ｍｇの範囲の量のテオフィリン、（ｉｉ）約０．１〜約２０ｍｇの範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩、および、（ｉｉｉ）約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のアルブテロール、レバルブテロールまたはそれらの塩酸塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、（ｉ）重量比で約５〜約９０％の範囲の量のテオフィリン、（ｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％の範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩、（ｉｉｉ）重量比で約０．０５〜約５％の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの塩酸塩を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤もしくは保存剤、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤および保存剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤の量は、重量比で約１０〜約６０、約１０〜約５０、約１０〜約４５、または約１０〜約３５％の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤の量は、重量比で約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、約３０、約３２、約３４、または約３５％である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における結合剤の量は、重量比で約１０〜約６５、約１０〜約５０、約１０〜約４５、または約１０〜約３５％の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における結合剤の量は、重量比で約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、約３０、約３２、約３４、または約３５％である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、重量比で約１〜約５％、または、約１〜約３％の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、重量比で約１、約１．５、約２、約２．５または約３％である。
特定の実施形態のいて、本明細書において提供される医薬組成物における滑剤の量は、重量比で約０．０１〜約０．５、約０．０２〜約０．３％の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑剤の量は、重量比で約０．０２、約０．０５、約０．１０、約０．１５、約０．２０、約０．２５、または約０．３％である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑沢剤の量は、重量比で約０．０５〜約０．８または約０．１〜約０．５％の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑沢剤の量は、重量比で約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、または約０．５％である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における保存剤の量は、重量比で約０．１〜約２または約０．２〜約１％の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における保存剤の量は、重量比で約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約１％である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約１０〜約６５％ の範囲の量の希釈剤を含み、結合剤は、重量比で約１０〜約６５％の範囲の量であり、崩壊剤は、重量比で約１〜約５％の範囲の量であり、滑剤は、重量比で約０．０１〜約０．５％の範囲の量であり、滑沢剤は、重量比で約０．０５〜約０．８％の範囲の量であり、および／または、保存剤は、重量比で約０．１〜約２％の範囲の量である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は更に、約５０〜約４５０ｍｇの範囲の量の希釈剤と、約５０〜約４５０ｍｇの範囲の量の結合剤と、約１〜約２５ｍｇの範囲の量の崩壊剤と、約０．１〜約２ｍｇの範囲の量の滑剤と、約０．２〜約３ｍｇの範囲の量の滑沢剤と、約０．５〜約５ｍｇの範囲の量の保存剤とを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤もしくは保存剤、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤および保存剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトースまたはコーンスターチである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤は微結晶性セルロースである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における結合剤はマンニトールである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスポビドンである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑剤はコロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における保存剤はクエン酸である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物において、希釈剤は微結晶性セルロースであり、結合剤はマンニトールであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、滑剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、保存剤はクエン酸である。
任意の理論によって束縛されるものではないが、除脈治療に対して本明細書において提供される解決手段は、承認された１または複数の適応についての規定の用量での特定の治療剤の副作用（例えば、心拍数および／または心拍出量の増加など）を利用することである。例えば、テオフィリンの既知の副作用のうちの１つは、速い心拍、および、酸素消費の増加である。また、ニフェジピンの既知の副作用のうちの１つは、速い心拍、および、酸素消費の減少である。従って、酸素消費量に対する実質的な影響無しで、テオフィリンおよびニフェジピンが共に組み合わされ、所望の心拍数の増加を実現する。ベタヒスチンの既知の副作用のうちの１つは、速い心拍、および、血圧の減少である。レバルブテロールの既知の副作用のうちの１つは、速い心拍、および、血圧の増加である。従って、血圧に対する実質的な影響無しで、ベタヒスチンおよびレバルブテロールは共に組み合わされ、所望の心拍数の増加を実現する。
本明細書において提供される化合物は、特定の立体化学が指定されない限り、全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書において提供される化合物がアルケニル基を含む場合、化合物は、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が相互交換型である場合、化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む化合物においてプロトン互変異性、または、芳香族部分を含む化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。
本明細書において提供される化合物は、単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマーなど、鏡像異性的に純粋であり得る、または、例えば２つのエナンチオマーのラセミ混合物などのエナンチオマーの混合物、もしくは、２またはより多くのジアステレオマーの混合物など、立体異性的混合物であり得る。従って、当業者であれば、インビボでエピメリ化を受ける化合物について、その（Ｒ）型の化合物の投与は、その（Ｓ）型の化合物の投与と同等であることを認識するであろう。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法には、適した光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発材料からの不斉合成、または、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化およびその後の分離など、エナンチオマー混合物の分割を含む。
本明細書において提供される化合物が酸性または塩基性の部分を含む場合、薬学的に許容可能な塩としても提供され得る（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９；および"Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｕｓｅ，" Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２０１１を参照されたい）。
薬学的に許容可能な塩の調製における使用に適した酸には、これに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が含まれる。
薬学的に許容可能な塩の調製における使用に適した塩基には、これらに限定されないが、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛または水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ならびに、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む一級、二級、三級、および四級脂肪族および芳香族アミンなどの有機塩基が含まれる。
本明細書において提供される化合物はまた、例えば式Ｉなどの化合物の機能性誘導体であるプロドラッグとして提供され得て、インビボで親化合物へ容易に変換可能である。プロドラッグはいくつかの状況において、親化合物より投与が容易であり得るので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、親化合物と異なり、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親化合物と比較して、医薬組成物における溶解度が向上されていることがあり得る。プロドラッグは、酵素処理および代謝的加水分解を含む様々な機構によって親薬剤へ変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９６２， ４， ２２１−２９４； Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ． ｉｎ "Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，" Ｒｏｃｈｅ Ｅｄ．， ＡＰＨＡ Ａｃａｄ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７； "Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，" Ｒｏｃｈｅ Ｅｄ．， ＡＰＨＡ Ａｃａｄ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９８７； "Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，" Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ １９９９， ５， ２６５−２８７； Ｐａｕｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ． Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９７， ２７， ２３５−２５６； Ｍｉｚｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． １９９８， １１， ３４５−３６５； Ｇａｉｇｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒａｃｔ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６７１−６９６； Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ ｉｎ "Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，" Ａｍｉｄｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ， １８５−２１８， ２０００； Ｂａｌａｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． １９９０， １５， １４３−５３； Ｂａｌｉｍａｎｅ ａｎｄ Ｓｉｎｋｏ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９９， ３９， １８３−２０９； Ｂｒｏｗｎｅ， Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９７， ２０， １−１２； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ８６， １−３９； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １９８７， １７， １７９−９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９２， ８， １−３８； Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９６， １９， １１５−１３０； Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ． １９８５， １１２， ３６０−３８１； Ｆａｒｑｕｈａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９８３， ７２， ３２４−３２５； Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９１， ８７５−８７７； Ｆｒｉｉｓ ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９９６， ４， ４９−５９； Ｇａｎｇｗａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｓ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． Ｐｒｏｐ． Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｎａｌｏｇｓ， １９７７， ４０９−４２１； Ｎａｔｈｗａｎｉ ａｎｄ Ｗｏｏｄ， Ｄｒｕｇｓ １９９３， ４５， ８６６−９４； Ｓｉｎｈａｂａｂｕ ａｎｄ Ｔｈａｋｋｅｒ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９６， １９， ２４１−２７３； Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ １９８５， ２９， ４５５−７３； Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９９， ３９， １１７−１５１； Ｔａｙｌｏｒ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９６， １９， １３１−１４８； Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ ａｎｄ Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １９９７， ２， １４８−１５５； Ｗｉｅｂｅ ａｎｄ Ｋｎａｕｓ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９９， ３９， ６３−８０； およびＷａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃ． １９８９， ２８， ４９７−５０７を参照されたい。
本明細書において提供される医薬組成物は、経口、非経口、局所投与のために様々な剤形で製剤化され得る。医薬組成物はまた、遅延型、長時間型、延長型、持続型、パルス型、制御型、加速型、標的型、プログラム放出および胃貯留剤形を含む調節放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に既知である従来の方法および技法に従って調製され得る（上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ； Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２００８を参照されたい）。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のための剤形で製剤化される。一実施形態において、本明細書において提供される経口医薬組成物は更に、１または複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。一実施形態において、本明細書において提供される経口医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。別の実施形態において、本明細書において提供される経口医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、非経口投与のための剤形で製剤化される。一実施形態において、非経口医薬組成物は、静脈内投与のための剤形で製剤化される。別の実施形態において、非経口医薬組成物は、筋内投与のための剤形で製剤化される。更に別の実施形態において、非経口医薬組成物は、皮下投与のための剤形で製剤化される。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、局所投与のための剤形で製剤化される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、単回投与型または多回投与型で提供される。本明細書において使用される単回投与型とは、当技術分野において知られているように個々に包装される、ヒトおよび動物被験者への投与に適した物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要な医薬品賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じさせるのに十分な予め決定された量の有効成分を含む。単回投与型の例には、アンプル、シリンジ、および、個々に包装される錠剤およびカプセルが含まれる。単回投与型は、その一部が、または、複数が投与され得る。多回投与型は、分離された単回投与型で投与される、単一容器において包装された複数の同一の単回投与型である。多回投与型の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、または、パイント瓶もしくはガロン瓶が含まれる。
本明細書において提供される医薬組成物は、１回、または、時間間隔をおいて複数回投与され得る。厳密な投与量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重および病態により異なり得て、既知の試験プロトコルを使用して経験的に、または、インビボもしくはインビトロ試験または診断データからの推定により決定され得ることを理解されたい。任意の特定の個人について、具体的な投与計画は、個々の必要性、および、製剤の投与を実施または監督する人物の専門的判断に従って、時間と共に調整されるべきであることを更に理解されたい。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における各活性化合物は微粉化される。
［Ａ．経口投与］
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、経口投与のための固形、半固形または液体剤形で提供され得る。本明細書において使用される場合、経口投与はまた、頬側、舌および舌下投与を含む。適した経口剤形には、これらに限定されないが、錠剤、ファストメルト（ｆａｓｔｍｅｌｔｓ）、咀嚼錠、カプセル、丸剤、ストリップ、トローチ、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カシェ、ペレット、薬用チューイングガム、原薬粉末、発泡性粉末もしくは非発泡性粉末もしくは顆粒、経口ミスト、溶液、乳剤、懸濁液、ウェハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、エリキシル剤およびシロップが含まれる。有効成分に加えて、本明細書において提供される医薬組成物は、これらに限定されないが、結合剤、充填材、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、滑剤、着色剤、染料移動阻害剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤および分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、ならびに、二酸化炭素源などを含む１または複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。
結合剤または造粒剤は、錠剤に凝集性を付与し、圧縮後に錠剤が壊れないままであることを確実にする。適した結合剤または造粒剤には、これらに限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファデンプン（例えばデンプン１５００）などのデンプンと、ゼラチンと、スクロース、グルコース、ブドウ糖、糖蜜およびラクトースなどの糖と、アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガティガム、オオバコ外皮、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツアラボガラクタン、粉末状のトラガカントおよびグアーガムなどの天然および合成ガムと、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースと、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡ）などの微結晶性セルロースと、それらの混合物とが含まれる。適した充填材には、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレーツ、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファデンプンおよびそれらの混合物が含まれる。本明細書において提供される医薬組成物における結合剤または充填材の量は、製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に判断できる。結合剤または充填材は、本明細書において提供される医薬組成物において、重量比で約５０〜約９９％存在し得る。
適した希釈剤には、これらに限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および、粉末の糖が含まれる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースおよびイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量が存在する場合、噛むことによる口の中での崩壊を可能にする特性を一部の圧縮錠剤に付与できる。そのような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用できる。本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に判断できる。
適した崩壊剤には、これらに限定されないが、寒天、ベントナイト、セルロース（メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなど）、木材製品、海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ガム（グアーガムおよびビーガムＨＶなど）、柑橘類パルプ、クロスカルメロースなどの架橋セルロース、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋デンプン、炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン（コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプンおよびアルファデンプンなど）、粘土、アルギン、ならびにそれらの混合物が含まれる。本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に判断できる。本明細書において提供される医薬組成物は、重量で約０．５〜約１５％、または、約１〜約５％の崩壊剤を含み得る。
適した滑沢剤には、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油を含む）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、デンプン、ライカポジウム、シリカまたはシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ社、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）など）、ならびにそれらの混合物が含まれる。本明細書において提供される医薬組成物は、重量で約０．１〜約５％の滑沢剤を含み得る。
適した滑剤には、これらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ社、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、および、アスベストを含まないタルクが含まれる。適した着色剤には、これらに限定されないが、認可された食用の水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびアルミナ水和物に懸濁させた非水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびレーキ顔料のいずれか、ならびにそれらの混合物が含まれる。レーキ顔料は、不溶性形態の染料をもたらす、水溶性染料の重金属水和酸化物への吸着による組合せである。適した香味剤には、これらに限定されないが、果実などの植物から抽出された天然のフレーバー、および、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの心地よい味覚をもたらす化合物の合成混和物が含まれる。適した甘味剤には、これらに限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリンおよび人工的甘味料（サッカリンおよびアスパルテームなど）が含まれる。適した乳化剤には、これらに限定されないが、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカント、ベントナイト、ならびに、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤が含まれる。適した懸濁剤および分散剤には、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシアゴム、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。適した保存剤には、これらに限定されないが、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールが含まれる。適した湿潤剤には、これらに限定されないが、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。適した溶媒には、これらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。乳剤において利用される適した非水性液体は、これらに限定されないが、鉱油および綿実油が含まれる。適した有機酸には、これらに限定されないが、クエン酸および酒石酸が含まれる。適した二酸化炭素源には、これらに限定されないが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。
多くの担体および賦形剤は、同じ製剤内であっても、いくつかの機能を果たし得ることが理解されるべきである。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼ロゼンジ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠、糖衣錠、もしくはフィルムコーティング錠として提供され得る。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に耐えるが、腸内で溶解または崩壊する物質でコーティングされ、それによって有効成分が胃の酸性環境から保護される圧縮錠剤である。腸溶コーティングには、これらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、蝋、シェラック、アンモニア処理シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。糖衣錠は、不快な味または臭いを隠すのに、また、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る糖衣で囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は、水溶性物質の薄層またはフィルムで被覆された圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、これらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングは、糖衣と同様の一般特性を付与する。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および圧縮コーティングまたは乾燥コーティング錠を含む、１つより多くの圧縮サイクルによって製造される圧縮錠剤である。
錠剤剤形は、単独の、または本明細書に記載される１または複数の担体または賦形剤（結合剤、崩壊剤、制御放出性ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色料を含めて）と組み合わせた、粉末状、結晶性、または顆粒形の有効成分から調製することができる。咀嚼錠およびロゼンジの形成において、着香料および甘味剤が特に有用である。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから製造されるソフトまたはハードカプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られているハードゼラチンカプセルは、２つの部分で構成されており、一方が他方をすっぽり覆うので、有効成分が完全に封入される。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加によって可塑化された、ゼラチンシェルなどの軟らかい球状のシェルである。ソフトゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するための保存剤を含み得る。適切な保存剤は、メチル-およびプロピル−パラベン、並びにソルビン酸を含めた、本明細書に記載する通りのものである。本明細書で提供する液体、半固形、および固形剤形は、カプセルに封入することができる。適切な液体および半固形剤形には、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液が含まれる。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；および第４，４１０，５４５号に記載されている通りに調製することができる。これらのカプセルは、有効成分の溶解を改変するまたは持続させるために、当業者に公知である通りにコーティングすることもできる。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップ剤を含む、液体および半固形剤形で提供され得る。乳剤は二相系であり、一方の液体が、もう一方の液体の全体にわたって小球の形で分散されており、これは、水中油型または油中水型であり得る。乳剤は、薬学的に許容可能な非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁剤および保存剤を含み得る。水性のアルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールなどの薬学的に許容可能なアセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール、ならびに１または複数のヒドロキシル基を有する水混和性の溶媒（プロピレングリコールおよびエタノールなど）を含み得る。エリキシル剤は透明で甘味のある、水性アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮された水溶液であり、保存剤も含み得る。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール溶液を、好都合には投与のために測定することとなる、十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば水で希釈することができる。
他の有用な液体および半固形剤形には、これらに限定されないが、本明細書で提供する１または複数の種類の有効成分と、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール（１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここでは、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）を含めて）を含むものが含まれる。これらの製剤は、１または複数の種類の抗酸化剤、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、並びにジチオカルバミン酸塩などを更に含み得る。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノシステムの形で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されている通りに調製することができる。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、液体剤形に再構成される非発泡性または発泡性の顆粒剤および散剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤または散剤において使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および、湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒剤または散剤において使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
着色剤および香味剤は、上記の剤形の全てで使用され得る。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的型、およびプログラム放出剤形を含む、即効性または調節放出剤形として製剤化され得る。
［Ｂ．非経口投与］
本明細書において提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、点滴または移植によって非経口投与され得る。非経口投与は、本明細書において使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、膀胱内、および皮下投与を含む。
本明細書において提供される非経口投与のための医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体に溶解または懸濁させるのに適した固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、医薬科学の当業者に既知である従来の方法に従って調製され得る（上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい）。
非経口投与が意図される医薬組成物には、これらに限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗微生物剤または保存剤、安定剤、溶解性増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤、凍結防止剤、乾燥保護剤、増稠剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガスを含む、薬学的に許容可能な１または複数の種類の担体および賦形剤が含まれ得る。
適した水性ビヒクルには、これらに限定されないが、水、塩類溶液、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル液、等張性デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロースおよび乳酸塩リンゲル液が含まれる。適した非水性ビヒクルには、これらに限定されないが、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油が含まれる。適切な水混和性ビヒクルには、これらに限定されないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、並びにジメチルスルホキシドが含まれる。
適した抗微生物剤または保存剤には、これらに限定されないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば塩化ベンゼトニウム）、メチル−およびプロピル−パラベン、並びにソルビン酸が含まれる。適切な等張剤としては、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが含まれる。適した緩衝剤には、これらに限定されないが、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。適した抗酸化剤は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載する通りのものである。適した局所麻酔薬には、これらに限定されないが、塩酸プロカインが含まれる。適した懸濁および分散剤は、カルボキシメチルセルオースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載する通りのものである。適した乳化剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載するものである。適した金属イオン封鎖またはキレート剤には、これに限定されないが、ＥＤＴＡが含まれる。適したｐＨ調整剤には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が含まれる。適した錯化剤には、これらに限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ社、Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を含む、シクロデキストリンが含まれる。
本明細書において提供される医薬組成物が、多回投与のために製剤化される場合、多回投与用非経口製剤は、静菌または静真菌濃度の抗微生物剤を含む必要がある。すべての非経口製剤は、当技術分野において既知であり実践されている通り、無菌である必要がある。
一実施形態において、非経口投与のための医薬組成物は、すぐに使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される凍結乾燥散剤および皮下注射用錠剤を含む、無菌の乾燥した可溶性生成物として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、すぐに使用できる無菌懸濁液として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される無菌の乾燥した不溶性生成物として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、すぐに使用できる無菌乳剤として提供される。
本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的型、およびプログラム放出剤形を含む、即効性または調節放出剤形として製剤化され得る。
本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、植込型デポー剤としての投与のための、懸濁液、固形、半固形、または揺変性液体として製剤化され得る。一実施形態において、本明細書で提供する医薬組成物は、体液中では不溶性だが医薬組成物中の有効成分を膜を通して拡散させる外側高分子膜に囲まれた、内側の固体マトリックス中に分散される。
適した内側マトリックスには、これらに限定されないが、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、親水性ポリマー（アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルが含まれる。
適した外側高分子膜には、これらに限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体が含まれる。
［Ｃ．局所投与］
本明細書において提供される医薬組成物は、皮膚、開口部または粘膜に局所的に投与できる。本明細書において使用される場合、局所投与には、皮膚（皮内）投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、経眼投与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、経尿道投与、呼吸器投与、および直腸投与が含まれる。
本明細書において提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、包帯（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、フィルム、エアロゾル、洗浄剤、スプレー、座薬、包帯（ｂａｎｄａｇｅ）、ボーラス剤、舐剤、ペースト、および経皮パッチを含む、局部効果または全身効果のための局所投与に好適な任意の剤形として製剤化することができる。本明細書において提供される医薬組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステムおよびそれらの混合物を含み得る。
本明細書において提供される局所製剤における使用に適した、薬学的に許容可能な担体および賦形剤には、これらに限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗微生物剤または保存剤、安定剤、溶解性増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤、透過増強剤、凍結防止剤、乾燥保護剤、増稠剤、および不活性ガスが含まれる。
また、本明細書において提供される医薬組成物は、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．）およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（オレゴン州Ｔｕａｌａｔｉｎ、Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）などのマイクロニードル注射もしくは無針注射によって局所投与され得る。
本明細書において提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で提供され得る。適した軟膏ビヒクルには、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油を含む油性ビヒクルまたは炭化水素ビヒクル；白色ワセリン；親水ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および無水ラノリンなどの乳化性ビヒクルまたは吸収ビヒクル；親水性軟膏などの水で除去可能なビヒクル；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル；ならびにセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）のいずれかの乳剤の乳剤ビヒクルが含まれる（上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。これらのビヒクルは皮膚軟化性であるが一般に抗酸化剤および保存剤の添加を必要とする。
適したクリームの基剤は水中油型または油中水型であり得る。適したクリームビヒクルは水で洗浄可能であり得、油相、乳化剤、および水相を含み得る。油相は「内相」とも呼ばれ、ワセリンおよびセチルアルコールまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで一般に構成される。水相は、油相の量を通常は超えるが必ず超えるわけではなく、一般に保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤であり得る。
ゲルとは半固形で懸濁液型の系のことである。単相ゲルは、液体担体全体を通じて実質的に均一に分布する有機巨大分子を含む。適したゲル化剤には、これらに限定されないが、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などの架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー；トラガカントおよびキサンタンガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンが含まれる。均一なゲル剤を調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を加えることができ、または、ゲル化剤をトリチュレーション、機械的混合、および／または撹拌により分散させることもできる。
本明細書において提供される医薬組成物を、座薬、ペッサリー、ブジー、湿布もしくはパップ、ペースト、散剤、包帯、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー、または浣腸剤の形態で直腸投与、経尿道投与、膣内投与、または膣周囲投与することができる。これらの剤形は上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙに記載の従来のプロセスを使用して製造可能である。
直腸座薬、尿道座薬、および膣座薬とは、常温では固体であるが体温で融解または軟化して有効成分を開口部内に放出する、身体開口部への挿入用の固形体のことである。直腸座薬および膣座薬において利用される薬学的に許容可能な担体には、本明細書において提供される医薬組成物と共に製剤化されたとき、体温に近い融点を生じさせる硬化剤などの基剤またはビヒクルと、バイサルファイトおよびピロ亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書において説明される抗酸化剤とが含まれる。適したビヒクルには、これらに限定されないが、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ゲイロウ、パラフィン、白蝋および黄蝋、ならびに脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸などのヒドロゲルが含まれる。様々なビヒクルの組合せを使用することもできる。直腸座薬および膣座薬は圧縮法または成形によって調製され得る。直腸座薬および膣座薬の典型的な重量は約２〜約３ｇである。
本明細書において提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼球インサートおよびインプラントの形態で目に投与できる。
本明細書において提供される医薬組成物は、吸入または呼吸器によって鼻腔内に投与できる。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（電気流体力学を使用して細かいミストを生み出す噴霧器など）、または、ネブライザーを使用する送達用のためのエアロゾルまたは溶液の形態で、単独で、または、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適した推進剤と組み合わせて、提供され得る。また、医薬組成物は、吹入用乾燥散剤として単独でまたはラクトースもしくはリン脂質などの不活性担体との組み合わせで、または点鼻薬として提供され得る。鼻腔内での使用では、散剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザー中で使用される溶液または懸濁液は、エタノール、水性エタノール、または本明細書において提供される有効成分を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するための好適な代替剤； 溶媒としての推進剤； および／またはソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤化され得る。
本明細書において提供される医薬組成物を、吸入による送達に好適なサイズ、例えば約５０マイクロメートル以下または約１０マイクロメートル以下などに微粉化することができる。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕などの当業者に公知の細砕方法、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、またはスプレー乾燥を使用して調製され得る。
吸入器または吹入器中で使用されるカプセル、ブリスター、およびカートリッジを、本明細書において提供される医薬組成物と、乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。乳糖は無水物であり得る、または、一水和物の形態であり得る。他の適した賦形剤または担体には、これらに限定されないが、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。本明細書において提供される吸入鼻腔内投与用の医薬組成物は、メントールおよびレボメントールなどの好適な香料、および／または、サッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を更に含み得る。
本明細書において提供される局所投与用の医薬組成物を、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的化型、およびプログラム型放出を含む即時放出または調節放出されるように製剤化することができる。
［Ｄ．放出調節］
本明細書において提供される医薬組成物は、調節放出剤形として製剤化され得る。本明細書において使用される「調節放出」という用語は、同じ経路で投与されるときに有効成分の放出の速度または場所が即時放出剤形のそれと異なる剤形を指す。調節放出剤形には、これらに限定されないが、遅延型、延長型、長期型、持続型、パルス型、制御型、加速型および急速型、標的化型、プログラム放出型、ならびに胃貯留剤形が含まれる。調節放出剤形の医薬組成物は、これらに限定されないが、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、微粒子、ミクロスフェア、リポソーム、およびその組合せを含む、当業者に既知である様々な調節放出装置および調節放出方法を使用して調製され得る。また、有効成分の放出速度は、有効成分の粒径および多形性を変化させることで調節され得る。
放出調節の例には、これらに限定されなされないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、第６，６９９，５００号において説明されるものが含まれる。
［１．マトリックス制御放出装置］
調節放出剤形の本明細書において提供される医薬組成物を、当業者に公知のマトリックス制御放出装置を使用して製造することができる（Ｔａｋａｄａ ｅｔ ａｌ、"Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，" Ｖｏｌ． ２， Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ， １９９９を参照）。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、これらに限定されないが、合成ポリマーならびに多糖およびタンパク質などの天然発生ポリマーおよび誘導体を含む水膨潤性、水浸食性、または可溶性ポリマーである浸食性マトリックス装置を使用して、調節放出剤形として製剤化される。
浸食性マトリックスを形成することに有用な材料には、これらに限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；寒天、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水コロイド；レシチンなどのホスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；ならびにエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、トリメリト酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース系材料；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸共重合体（ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｉｎｃ．、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびＬ−グルタミン酸エチルの共重合体；分解性乳酸−グリコール酸共重合体；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびにブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよび共重合体などの他のアクリル酸誘導体が含まれる。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は非浸食性マトリックス装置を用いて製剤化される。有効成分は不活性マトリックスに溶解または分散され、投与されると不活性マトリックスを通じて主に拡散により放出される。非浸食性マトリックス装置としての使用に適した材料には、これらに限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体などの不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー；ならびにカルナバ蝋、マイクロクリスタリンワックス、およびトリグリセリドなどの脂肪化合物が含まれる。
マトリックス制御放出系では、所望の放出動態を、例えば使用されるポリマーの種類、ポリマー粘度、ポリマーおよび／または有効成分の粒径、有効成分対ポリマーの比、ならびに組成物中の他の賦形剤または担体によって制御することができる。
調節放出剤形における、本明細書において提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式もしくは湿式造粒とそれに続く圧縮、または溶融造粒とそれに続く圧縮を含む当業者に公知の方法によって調製され得る。
［２．浸透圧制御放出装置］
調節放出剤形の本明細書において提供される医薬組成物を、これらに限定されないが、１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押出コアシステム（ＥＣＳ）を含む浸透圧制御放出装置を使用して製造することができる。一般に、そのような装置は少なくとも２つのコンポーネント、すなわち、（ａ）有効成分を含むコアと、（ｂ）少なくとも１つの送達口を有しコアを封入する半透膜とを有する。半透膜は、送達口を通じた押出による薬剤放出を引き起こすように、水性使用環境からコアへの水の流入を制御する。
浸透圧装置のコアは、有効成分に加えて、浸透圧剤を任意で含み、浸透圧剤は、使用環境から装置のコア中への水の輸送のための推進力を作り出す。浸透圧剤の１つのクラスは、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性ポリマーである。浸透圧剤として適した水膨潤性親水性ポリマーには、これらに限定されないが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、メチルメタクリレートおよび酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。
浸透圧剤の他のクラスはオスモゲンを含み、オスモゲンは、吸水することで周囲のコーティングの障壁にわたって浸透圧勾配に影響を及ぼすことが可能である。適したオスモゲンには、これらに限定されないが、酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの無機塩；ブドウ糖、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸；尿素；ならびにその混合物が含まれる。
異なる溶解速度の浸透圧剤を使用することで、有効成分がどれほど迅速に剤形から初期送達されるかに影響を及ぼすことができる。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（登録商標）ＥＺ（デラウェア州Ｌｅｗｅｓ、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ）などの非晶質糖を使用することで、最初の数時間でより速やかな送達を提供して所望の治療効果を迅速に生じさせ、また、残りの量を徐々にかつ継続的に放出して所望の治療効果または予防効果のレベルを長期間にわたって維持することができる。この場合、有効成分は、代謝および排泄される有効成分の量を置き換えるような速度で放出される。
コアは、剤形の性能を向上させるために、または安定性もしくは加工性を促進するために、本明細書に記載の様々な他の賦形剤および担体も含み得る。
半透膜を形成する上で有用な材料には、生理学的に関連性のあるｐＨで水透過性および水不溶性であるか、または架橋などの化学的改変により水不溶性を付与されやすい、様々なグレードのアクリル系誘導体、ビニル系誘導体、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース系誘導体が含まれる。コーティングを形成する上で有用である好適なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化、および補強された酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオネート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡ ｐ−トルエンスルホネート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧ共重合体、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステル、ポリ−（メタクリル）酸およびエステル、ならびにその共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスが含まれる。
半透膜は疎水性微多孔膜であってもよく、疎水性微多孔膜においては、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されるように、細孔は気体で実質的に充填されており、水性媒体で湿潤してはいないが、水蒸気に対して透過性がある。典型的には、そのような疎水性だが水蒸気透過性の膜はポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスなどの疎水性ポリマーで構成される。
半透膜上の送達口は、コーティング後に機械穿孔またはレーザー穿孔により形成可能である。また、送達口は、水溶性物質のプラグの浸食により、またはコア内の陥凹上の膜の比較的薄い部分の破断により、その場で形成可能である。加えて、送達口は、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号において開示される種類の非対称膜コーティングの場合と同様に、コーティング中に形成可能である。
有効成分の総放出量、および放出速度は、半透膜の厚さおよび多孔度、コアの組成、ならびに送達口の数、サイズ、および位置によって実質的に調節可能である。
浸透圧制御放出剤形の医薬組成物は、製剤の性能または加工性を促進するために、本明細書に記載される追加的な従来の賦形剤または担体を更に含んでもよい。
浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知である従来の方法および技法に従って調製可能である（上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ； Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９５， ３５， １−２１； Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０００， ２６， ６９５−７０８； Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２， ７９， ７−２７を参照）。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はＡＭＴ制御放出剤形として製剤化され、この剤形は、有効成分および他の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開公報第２００２／１７９１８号を参照されたい。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、またはディップコーティング方法を含む、当業者に公知である従来の方法および技法に従って調製可能である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はＥＳＣ制御放出剤形として製剤化され、この剤形は、有効成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含む。
［３．多粒子制御放出装置］ 調節放出剤形における、本明細書において提供される医薬組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲の複数の粒子、顆粒、またはペレットを含む多粒子制御放出装置を使用して製造され得る。そのような多粒子は、湿式および乾式造粒、押出/球状化、ローラー圧縮、融解凝結、ならびにシードコアのスプレーコーティングを含む当業者に既知のプロセスにより作製され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ： １９９４； ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ： １９８９を参照されたい。
多粒子の加工および形成に役立つように、本明細書に記載の他の賦形剤または担体を、本明細書において提供される医薬組成物と混合することができる。結果として得られた粒子は、それ自体で多粒子装置を構成し得る、または、腸溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および水溶性ポリマーなどの様々なフィルム形成材料でコーティングされ得る。多粒子は、カプセル剤または錠剤として更に加工され得る。
［４．標的化送達］
また、リポソーム、再封赤血球、および抗体をベースとする送達系を含む、本明細書において提供される医薬組成物を、治療される被験者の特定の組織、受容体、または身体の他の区域を標的化するように製剤化することができる。例としては米国特許第６，３１６，６５２号； 第６，２７４，５５２号； 第６，２７１，３５９号； 第６，２５３，８７２号； 第６，１３９，８６５号； 第６，１３１，５７０号； 第６，１２０，７５１号； 第６，０７１，４９５号； 第６，０６０，０８２号； 第６，０４８，７３６号； 第６，０３９，９７５号； 第６，００４，５３４号； 第５，９８５，３０７号； 第５，９７２，３６６号； 第５，９００，２５２号； 第５，８４０，６７４号； 第５，７５９，５４２号； および第５，７０９，８７４号に開示されるものが含まれるがそれに限定されない。
［使用方法］
一実施形態において、被験者における心血管疾患の１または複数の症状を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、２またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
特定の実施形態において、心血管疾患は、急性心筋梗塞、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化、心房細動、心房粗動、心筋症、心臓炎、脳血管疾患、胸痛（狭心症）、先天心疾患、冠動脈心疾患、心内膜炎、出血性脳卒中、心臓不整脈、心臓発作、心臓ブロック、心不全、高血圧性心疾患、虚血性心臓疾患、虚血性脳卒中、左心室機能不全、心筋線維化、心筋梗塞（心臓発作）、心筋虚血、心筋炎、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、リウマチ心疾患、脳卒中、弁膜心疾患または静脈血栓症である。
一実施形態において、心血管疾患は心臓発作である。別の実施形態において、心血管疾患は心不全である。更に別の実施形態において、心血管疾患は、異常な心拍出量に関連する心不全である。更に別の実施形態において、心血管疾患は脳卒中である。更に別の実施形態において、心血管疾患は心不整脈である。更に別の実施形態において、心血管疾患は静脈血栓症である。
一実施形態において、心血管疾患は心不整脈である。別の実施形態において、心血管疾患は徐脈である。更に別の実施形態において、心血管疾患は、洞性徐脈、洞房進出ブロック、房室（ＡＶ）ブロックである。更に別の実施形態において、心血管疾患は、重篤な洞性徐脈、洞房ブロック、または、徐脈頻脈症候群である。
特定の実施形態において、心血管疾患は心臓ブロックである。特定の実施形態において、心臓ブロックはＡＶブロックである。特定の実施形態において、ＡＶブロックは、第１級、第２級または第３級ＡＶブロックである。特定の実施形態において、ＡＶブロックは、モビッツ型ＩまたはＩＩの第２級ＡＶブロックである。
別の実施形態において、被験者における徐脈の１または複数の症状を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、２またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、徐脈は、心房徐脈、房室結節徐脈、幼児徐脈、または心室性徐脈である。別の実施形態において、徐脈は、呼吸性洞性不整脈、洞性徐脈、または、洞不全（ＳＳ）徐脈である。
一実施形態において、徐脈は、無症候性徐脈である。別の実施形態において、徐脈は症候性徐脈である。
一実施形態において、徐脈は初期段階徐脈である。別の実施形態において、徐脈は重篤な徐脈である。一実施形態において、徐脈は、洞不全症状に起因する症候性徐脈である。
特定の実施形態において、徐脈は、ＡＶブロックに関連する。特定の実施形態において、徐脈は、第１級、第２級または第３級ＡＶブロックに関連する。特定の実施形態において、徐脈は、モビッツ型ＩまたはＩＩの第２級ＡＶブロックに関連する。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療される被験者は、慢性閉塞性肺疾患を有さない。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、安静時脈拍数が約２８−４５ｂｐｍから約４０−６８ｂｐｍに増加した。
更に別の実施形態において、被験者における脳卒中の１または複数の症状を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、２またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、脳卒中は出血性脳卒中である。別の実施形態において、脳卒中は虚血性脳卒中である。更に別の実施形態において、脳卒中は、異常な心拍出量に関連する脳卒中である。更に別の実施形態において、脳卒中は、徐脈に関連する脳卒中である。
更に別の実施形態において、被験者における脳血管血栓症の１または複数の症状を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、２またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
いずれの理論によっても束縛されないが、夜の睡眠時に被験者の心拍数が遅くなることが普通である。結果として、徐脈の被験者では、遅い心拍数に起因して、睡眠中に血栓症が起きる傾向がある。
更に別の実施形態において、心臓手術後の被験者における異常な心拍リズム（例えば、心拍数≦５０回／分（ｂｐｍ））を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、２またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者は、正常な心拍リズムを有する。一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者は、約３５〜約１３０、約４０〜約１２０、約４５ ｔｏ １１０、約５０〜約１００、または約６０〜約１００の範囲の安静時脈拍数（ＲＰＲ）を有する。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者は、約４０、約４２、約４４、約４６、約４８、約５０、約５２、約５４、約５６、約５８、約６０、約６２、約６４、約６６、約６８、または約７０のＲＰＲを有する。更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者は、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、または約７５のＲＰＲを有する。
更に別の実施形態において、被験者における心拍数を増加させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、２またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、被験者における酸素消費の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤とを被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、被験者における酸素消費の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、被験者における酸素消費の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、（ｉ）テオフィリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）ニフェジピンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、被験者における酸素消費の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリンおよび（ｉｉ）ニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。
いかなる理論によっても束縛されるものではないが、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、１または複数の望ましくない副作用を最小化するためにカルシウムチャネル遮断剤と組み合わされ得る。例えば、テオフィリンは、酸素消費の増加を引き起こすという副作用を有することが知られている。一方、ニフェジピンは、酸素消費の低減を引き起こすという副作用を有することが知られている。この両方はまた、心拍数の増加を引き起こすという副作用を有することが知られている。従って、酸素消費の実質的な変更無しで心拍数の増加を引き起こすために、テオフィリンはニフェジピンと組み合わされ得る。
一実施形態において、被験者における血圧の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、被験者の血圧に実質的な変更無しで、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、被験者における血圧の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、（ｉ）ベタヒスチンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）アルブテロールまたはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、被験者における血圧の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、（ｉ）ベタヒスチン塩酸塩と（ｉｉ）アルブテロール塩酸塩またはレバルブテロール塩酸塩とを被験者に投与する段階を含む。
いかなる理論によっても束縛されるものではないが、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、１または複数の望ましくない副作用を最小化するべく、β２‐アドレナリン受容体アゴニストと組み合わされ得る。例えば、ベタヒスチンは、血圧の増加を引き起こす副作用を有することが知られている。一方、アルブテロールおよびレバルブテロールは各々、血圧の低減を引き起こす副作用を有することが知られている。ベタヒスチン、アルブテロールおよびレバルブテロールはまた、心拍数の増加を引き起こす副作用を有することが知られている。ベタヒスチンは、血圧の実質的な変更無しで心拍数の増加を引き起こすために、アルブテロールまたはレバルブテロールと組み合わされ得る。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、約２〜約２５、約５〜約２０、約５〜約１５、または約５〜約１０の範囲でＲＰＲが増加した。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、ＲＰＲが約５、約６、約７、約８、約９、または約１０だけ増加した。
更に別の実施形態において、被験者における心拍出量を増加させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、２またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、心拍出量が、約２００〜約２，０００、約１００〜約１，０００、または約１００〜約５００ｍＬ／分の範囲で増加した。
更に別の実施形態において、被験者における脳血流を増加させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、２またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、約２００〜約７５０、約２５０〜約６００、または約３００〜約５００ｍＬ／分の範囲で脳血流が増加した。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤とを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、３つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態においてにおいて本明細書において提供される方法は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、４つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態においてにおいて本明細書において提供される方法は、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０、または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約４００、または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、または約３００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、または約５〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約５、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約３０、または約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１，２００、約５〜約１，０００、約１０〜約８００、または約２０〜約６００ｍｇ／日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１，２００ｍｇ／日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約５〜約１，０００ｍｇ／日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１０〜約８００ｍｇ／日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２０〜約６００ｍｇ／日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、または約６００ｍｇ／日の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約２００、約１〜約１００、または約２〜約６０ｍｇ／日の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約２００ｍｇ／日の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２〜約６０ｍｇ／日の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、または約６０ｍｇ／日の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約１００、約０．５〜約５０、約１〜約３０ｍｇ／日の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約１００ｍｇ／日の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．５〜約５０ｍｇ／日の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約３０ｍｇ／日の範囲の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８または約３０ｍｇ／日の量のヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約５０、約０．１〜約２０、または約０．１〜約１０ｍｇ／日の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約２０ｍｇ／日の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約１０ｍｇ／日の範囲の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１、約０．２、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｇ／日の量のβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回など、１日複数回の投与に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、１日２回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは１日３回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回などの用量で、１日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は、１日２回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は、１日３回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は、１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回などの用量で、１日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、１日２回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、１日３回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ２‐アドレナリン受容体アゴニストは、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回などの用量で、１日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ２‐アドレナリン受容体アゴニストは、１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ２‐アドレナリン受容体アゴニストは、１日２回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ２‐アドレナリン受容体アゴニストは、１日３回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ２‐アドレナリン受容体アゴニストは、１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤および／またはアデノシン受容体アンタゴニストは、カルシウムチャネル遮断剤と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤および／またはアデノシン受容体アンタゴニストは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてカルシウムチャネル遮断剤と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、β２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、本明細書において提供される単一の医薬組成物で投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、３つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約１〜約１８０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）キサンチン化合物と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）キサンチン化合物と、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、キサンチン化合物とβ２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約４００、または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、キサンチン化合物とβ２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、または約３００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１，２００、約５〜約１，０００、約１０〜約８００、または約２０〜約６００ｍｇ／日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１，２００ｍｇ／日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約５〜約１，０００ｍｇ／日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１０〜約８００ｍｇ／日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２０〜約６００ｍｇ／日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、または約６００ｍｇ／日の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回などの用量で、１日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、１日２回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物、１日３回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、β２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてカルシウムチャネル遮断剤と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、β２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、本明細書において提供される単一の医薬組成物において、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、β２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、３つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ジヒドロピリジンとの重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０、または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ジヒドロピリジンとの重量比は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ジヒドロピリジン、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ジヒドロピリジンと、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとの重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ジヒドロピリジンと、β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、または約５〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ジヒドロピリジンと、β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約５、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．５〜約２００、約１〜約１００、または約２〜約６０ｍｇ／日の範囲の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．５〜約２００ｍｇ／日の範囲の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２〜約５０ｍｇ／日の範囲の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、または約６０ｍｇ／日の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回など、１日複数回の投与に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、１日２回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、１日３回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）、各化合物が独立にヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約１〜約１８０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約２〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約２〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、キサンチン化合物、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、キサンチン化合物と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、キサンチン化合物、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において、キサンチン化合物、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤およびβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、３つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ベタヒスチンとの重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）ベタヒスチンとの重量比は、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ベタヒスチンとの重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）ベタヒスチンとの重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ベタヒスチンと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約３０、または約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ベタヒスチンと、（ｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約１００、約０．５〜約５０、約１〜約２０ｍｇ／日の範囲の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約１００ｍｇ／日の範囲の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．５〜約５０ｍｇ／日の範囲の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約２０ｍｇ／日の範囲の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、または約２０ｍｇ／日の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回などの用量で、１日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、１日２回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、１日３回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤および／またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、β２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。 特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤および／またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤および／またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、キサンチン化合物とベタヒスチンとの重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、キサンチン化合物とベタヒスチンとの重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０の範囲である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤またはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤およびβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤およびβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストおよびβ２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、または、アデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ジヒドロピリジンとベタヒスチンとの重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ジヒドロピリジンとベタヒスチンとの重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンおよびβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンおよびβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）任意で、β２‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジンまたはβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジンおよびβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、ジヒドロピリジンおよびβ２‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）各化合物が独立にＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、３つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、（ｉｖ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約２００、または約５０〜約２００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、または約２００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、または約５〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約３０、または約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約５０、約０．２〜約２０、または約０．５〜約１０ｍｇ／日の範囲の量の（微粉化または非微粉化）アルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．２〜約２０ｍｇ／日の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．５〜約１０ｍｇ／日の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１、約０．２、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｇ／日の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回などの用量で、１日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法アルブテロールまたはレバルブテロールは１日２回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは１日３回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、および、（ｉｖ）ヒスタミンＨ１および／またはＨ２受容体アゴニスト、および／またはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）キサンチン化合物と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約４００、または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）キサンチン化合物と、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、または約３００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ジヒドロピリジンと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ジヒドロピリジンと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジン、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジン、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジン、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤である、１または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｉｉ）各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤である、２つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ベタヒスチンと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、（ｉ）ベタヒスチンと、（ｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはベタヒスチンと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤およびベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤およびベタヒスチンと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）任意で、ヒスタミンＨ１および／またはＨ２受容体アゴニストおよび／またはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジン、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に、または順次に任意の順序で投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジン、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、ジヒドロピリジン、ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）任意でカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤またはベタヒスチンと同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤およびベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤およびベタヒスチンと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）任意でＰＤＥ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンまたはベタヒスチンと同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンおよびベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてＰＤＥ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンおよびベタヒスチンと同時に投与される。 一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉ）ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、（ｉｉｉ）ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、（ｉｖ）アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジンまたはベタヒスチンと同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジンおよびベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、ジヒドロピリジンおよびベタヒスチンと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、アミノフィリンまたはテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリンおよび（ｉｉ）ニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリンおよび（ｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリンおよび（ｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ニフェジピンおよび（ｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ニフェジピンおよび（ｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および（ｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピンおよび（ｉｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および（ｉｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および（ｉｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、（ｉｉｉ）ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および（ｉｖ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約１〜約１８０、約２〜約１００、約２〜約５０、または約２〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約１〜約１８０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約２〜約１００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約２〜約５０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約２から約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとベタヒスチンとの重量比は、約２〜約２００、約４〜約１００、約５〜約５０、または約１０〜約３０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとベタヒスチンとの重量比は、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、または約３０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１，０００、約１０〜約５００、約２０〜約４００、または約４０〜約３００の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、または約３００である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ニフェジピンとベタヒスチンとの重量比は、約１〜約５０、約１〜約４０、約１〜約２０、または約１〜約１０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ニフェジピンとベタヒスチンとの重量比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるニフェジピンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約５〜約５０、または約５〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるニフェジピンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ベタヒスチンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約３０、または約１〜約２０の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、アミノフィリンを治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１，２００ｍｇ／日、約〜約１，０００ｍｇ／日、約１〜約８００ｍｇ／日、約１〜約７００ｍｇ／日、約１〜約６００ｍｇ／日、約１〜約５００ｍｇ／日、約１〜約４００ｍｇ／日、約１〜約３００ｍｇ／日、約１〜約２００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約１〜約９０ｍｇ／日、約１〜約８０ｍｇ／日、約１〜約７０ｍｇ／日、約１〜約６０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約１〜約４０ｍｇ／日、約１〜約３０ｍｇ／日、約１〜約２０ｍｇ／日、または、約１〜約１０ｍｇ／日の範囲の量の（微粉化または非微粉化）アミノフィリンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（微粉化または非微粉化）テオフィリンを治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１，２００、約〜約１，０００、約５〜約８００、または約１０〜約６００ｍｇ／日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１，２００ｍｇ／日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約５〜約８００ｍｇ／日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２０〜約６００ｍｇ／日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、または約６００ｍｇ／日の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（微粉化または非微粉化）ニフェジピンを治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ニフェジピンを治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約２００、約１〜約１００、または約２〜約６０ｍｇ／日の範囲の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約０．１〜約２００ｍｇ／日の範囲の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２〜約６０ｍｇ／日の範囲の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、または約６０ｍｇ／日の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、（ｉｉｉ）ベタヒスチン、および、（ｉｖ）アルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含み、ここで、アミノフィリンまたはテオフィリンの量は、約１〜約１０００ｍｇ／日であり、ニフェジピンの量は、約０．１〜約１８０ｍｇ／日であり、ベタヒスチンの量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、ここで、アルブテロールまたはレバルブテロールの量は、約０．１〜約３２ｍｇ／日である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉｉ）ベタヒスチンは、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉｉ）ベタヒスチンは、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉｉ）ベタヒスチンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において同時に投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および（ｉｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールは、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉｉ）アルブテロールまたはレバルブテロールは、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、および、（ｉｉｉ）アルブテロールまたはレブアブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において同時に投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ベタヒスチン、および（ｉｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ベタヒスチン、および（ｉｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ベタヒスチン、および（ｉｉｉ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、本明細書において提供される単一の医薬組成物において同時に投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、（ｉｉｉ）ベタヒスチンもしくはベタヒスチン塩酸塩、および、（ｉｖ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、（ｉｉｉ）ベタヒスチンもしくはベタヒスチン塩酸塩、および、（ｉｖ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における（ｉ）アミノフィリンまたはテオフィリン、（ｉｉ）ニフェジピン、（ｉｉｉ）ベタヒスチンもしくはベタヒスチン塩酸塩、および、（ｉｖ）アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、本明細書において提供される単一の医薬組成物において同時に投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、本明細書において提供される医薬組成物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、１日１回（ＱＤ）投与されるか、または、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１日５回もしくは１日６回などの用量で、１日複数回に分割される。特定の実施形態において、医薬組成物は１日１回投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は１日２回投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は１日３回投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は１日４回投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は経口投与される。特定の実施形態において、医薬組成物はカプセルとして経口投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を食前に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を食後に被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を就寝時刻に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を朝および就寝時刻に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を朝および昼および就寝時刻に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を午前６時、午後２時および午後１０時前後に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を朝の午前４時から午前８時前後に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を昼の正午から午後４時に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、就寝時刻の午後８から午前０時に各活性化合物を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、被験者は哺乳類である。特定の実施形態において、被験者はヒトである。
本明細書において提供される方法は、患者の年齢に関係なく、被験者を治療する段階を包含するが、いくつかの疾患または障害は、特定の年齢群においてより一般的である。治療される疾患、および、被験者の状態に応じて、各活性化合物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下または局所（例えば、経皮または局所）の投与経路によって独立に投与され得て、単独で、または、各投与経路に適切である薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルと適した単位投与量で組み合わせて製剤化され得る。
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な投与の用量および頻度は、変動し得て、採用される具体的な活性化合物の活性、代謝安定性、および、その活性化合物の作用時間長、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与の方式および回数、排泄率、併用薬剤、特定の病態の重篤度、および、その療法を受ける受容者を含む、様々な要素に依存することを理解されたい。
特定の実施形態において、医療従事者によって使用されるとき、適切な量の有効成分の被験者への投与を簡潔化できるキットが本明細書において提供される。特定の実施形態において、本明細書において提供されるキットは、容器、および、本明細書において説明される１または複数の他の治療剤を含む容器における、本明細書において提供される活性化合物の剤形、または、本明細書において提供される医薬組成物を含む。
本明細書において提供されるキットは、有効成分を投与するために使用される装置を更に含み得る。そのような装置の例には、これらに限定されなされないが、シリンジ、無針インジェクタードリップバッグ、パッチ、および、吸入器が含まれる。また、本明細書において提供されるキットは、有効成分の投与のためのコンドームを含み得る。
本明細書において提供されるキットには、１または複数の有効成分を投与するために使用できる薬学的に許容可能なビヒクルが更に含まれ得る。例えば、有効成分が、非経口投与のために再構成される必要がある固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に適した、微粒子を含まない滅菌溶液を形成するために有効成分を溶解させることができる適したビヒクルの密封容器を含み得る。薬学的に許容可能なビヒクルの例には、これらに限定されないが、水性ビヒクル（これらに限定されないが、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および、乳酸加リンゲル注射液が含まれる）、水混和性ビヒクル（これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含む）、および、非水性ビヒクル（これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ベンジル安息香酸を含む）が含まれる。
本開示は、以下の非限定的な例によって更に理解できる。
［例］
［例１］
［２ＡＰＩの組合せ］
アミノフィリン（喘息の治療に一般に使用されるホスホジエステラーゼ阻害剤およびアデノシン受容体アンタゴニスト）およびクレンブテロール（喘息の治療に有用なβ２‐アゴニスト）が気管支拡張薬を必要とする患者を治療するために処方されたとき、規定された治療の望ましくない副作用として、２つの併用薬剤が、患者の心拍数を著しく増加させたことが観察された。望ましくな副作用の観察から、アミノフィリンおよびクレンブテロールの組合せは徐脈患者の治療に有用であり得るという仮説がもたらされた。この仮説を試験するために実行された実験では、アミノフィリンおよびクレンブテロールの組合せがボランティア被験者の小グループに投与された。約２−３時間後、被験者の心拍数は、５〜６拍／分だけ増加した。この影響は、約６〜８時間続いた。この例の各被験者について、心拍数および房室伝導の異常をモニタリングするために、心電図（ＥＣＧ）が使用された。
この例において観察された心拍数の５〜６拍／分の増加は、ペースメーカ移植を用いて典型的に実現される増加ほど大きくなかったが、特に、ペースメーカを入れていないか、または、入れることができないかのいずれかの徐脈患者の治療のための承認薬は現在でも存在しないので、そのような増加は重大である。併用薬剤は徐脈患者で試験され、２つの組合せで治療された患者では、この例において平均で５〜６拍／分の心拍数の増加が観察された。
［例２］
［３ＡＰＩの組合せ］
心拍数に対する、アミノフィリンおよびクレンブテロールの組合せの改善を更に影響するべく、有効医薬成分との様々な組合せが調査された。理論によって束縛されるものではないが、この実験における仮説は、アミノフィリンおよびクレンブテロールと同様の作用機序、または、心臓に対する同じ副作用（副次的治療効果）を有するＡＰＩの組合せを利用することである。アミノフィリンおよびクレンブテロールと組み合わせたオリザノール、ニコチンアミドまたはアニソダミンがボランティア被験者の小グループで試験された。しかしながら、更なる改善は観察されなかった。
次にニフェジピン（カルシウムチャネル遮断剤）が選択され、試験された。ニフェジピンの主な適応は、冠攣縮性狭心症および慢性安定狭心症であるが、アミノフィリンおよびクレンブテロールと組み合わされたニフェジピンは、ボランティア被験者の小グループで試験されたとき、例１の結果と比較して、心拍数に対する影響の向上をもたらした。３ＡＰＩの組合せの投与の２〜３時間後、被験者の心拍数は、７〜９拍／分だけ増加した。増加した心拍数の影響は、約６〜８時間続いた。次に３ＡＰＩの組合せが、症候性洞徐脈の患者で試験された。３つの併用薬剤で治療された徐脈患者では、平均で７〜９拍／分の心拍数の増加が観察された。
［例３］
［４ＡＰＩの組合せ］
眩暈患者の治療中、ベタヒスチンの投与後に患者の心拍数が著しく増加したことが観察された。ベタヒスチンは一般に、平衡障害の患者に、または、メニエール病に関連する眩暈症状を緩和するために処方されるが、除脈の治療には使用されてこなかった。この観察に基づき、除脈を治療するための組合せのうちの可能性のあるＡＰＩの１つとしてベタヒスチンが選択された。次に、アミノフィリン、クレンブテロールおよびニフェジピンとのベタヒスチンの組合せが調製され、健康なボランティアの被験者の小グループで試験された。健康なボランティアの被験者からの結果は、１０拍／分以上の心拍数の増加を示した。この４ＡＰＩの組み合わせはまた、徐脈患者で試験された。徐脈患者からの結果は、１０拍／分以上の心拍数の増加を示した。
徐脈患者での４ＡＰＩの組み合わせの試験中、いくつかの患者において少数の有害な副作用が観察された。これらの副作用には、手の震え、および、腓腹の痙攣が含まれる。従って、そのような副作用をどのように回避または低減すべきかを決定するために更なる試験が実行された。注意深い研究の後に、これらの副作用はクレンブテロールに関連することが分かった。この発見を確認するために、４ＡＰＩの組み合わせにおいて、クレンブテロールを、心拍数に対する同様の副次的治療効果を有するアルブテロールによって置き換えた。クレンブテロールがアルブテロールで置換されることの結果として、副作用（手の震え、および、腓腹の痙攣）は、著しく減少するか、または、除去されるかのいずれかであることが分かった。徐脈患者をモニタリングするために通常の心電図が使用された。新しい４ＡＰＩの組み合わせで治療された患者は、１０拍／分以上の心拍数の増加を示した。この改善に伴い、徐脈患者に対する治療の有効性は保持され、一方で、望ましくない副作用は最小化または除去された。
４ＡＰＩの組み合わせを改善するために、追加的な修正が行われた。（１）アミノフィリンは、別のＡＰＩの劣化を引き起こし、４ＡＰＩの組成物の製剤の安定性に影響するので、アミノフィリンが、テオフィリンによって置き換えられた。（２）（Ｓ）‐アルブテロールは、不活性であるか、または、いくつかの悪影響があるかのいずれかであり、（Ｒ）‐アルブテロールのみが所望の薬学的活性を有すると考えられているので、アルブテロール（５０％ Ｒ‐アルブテロールおよび５０％ Ｓ‐アルブテロール）が同等の活性のレバルブテロール（純度１００％ Ｒ‐アルブテロール）によって置き換えられた。（３）微粉化テオフィリンおよびニフェジピンが、バイオアベイラビリティを向上させるために使用された。
［例４］
［４ＡＰＩ医薬製剤］
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ （ＣＧＭＰｓ）に従って、微粉化テオフィリン（ＡＰＩ‐１）、微粉化ニフェジピン（ＡＰＩ‐２）、ベタヒスチン二塩酸塩（ＡＰＩ‐３）およびレバルブテロール塩酸塩（ＡＰＩ‐４）を含む医薬製剤が調製された。レバルブテロール塩酸塩（ＡＰＩ‐４）を１０重量％の完全微結晶性セルロースと５分間混合した。微粉化ニフェジピン（ＡＰＩ‐２）および２０重量％の完全微結晶性セルロースを添加し、結果として得られた混合物を５分間混合した。ベタヒスチン二塩酸塩（ＡＰＩ‐３）および３０重量％の完全微結晶性セルロースを添加し、結果として得られた混合物を５分間混合した。微粉化テオフィリン（ＡＰＩ‐１）および４０重量％の完全微結晶性セルロースを添加し、結果として得られた混合物を５分混合した。マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびクエン酸を添加し、それに続いて、ステアリン酸マグネシウムを添加した。結果として得られた混合物を５分間混合し、０００、００、０、１、２、３、４または５のサイズのカプセルに製剤化した。微粉化された各ＡＰＩをジェット粉砕で調製した。
［表１ 医薬組成物］
［例５］
［品質制御］
調製された医薬組成物におけるＡＰＩの識別および定量化のための、いくつかの分析方法が開発され、米国および国際規格に従って十分に検証された。ＨＰＬＣによる、ＡＰＩ‐１およびＡＰＩ‐２の識別および定量化のための１つのアッセイ方法が開発された。ＨＰＬＣによる、ＡＰＩ‐３およびＡＰＩ‐４の識別および定量化のための別のアッセイ方法が開発された。医薬組成物におけるＡＰＩの濃度を定量化するために、ＡＰＩの米国薬局方（ＵＳＰ）グレードレファレンススタンダードを使用した。
ＡＰＩ‐１およびＡＰＩ‐２のための溶解アッセイにおいて、Ｄｉｓｔｅｋ ５１００ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓが使用された。ＡＰＩ‐３およびＡＰＩ‐４のための溶解アッセイにおいて、Ｈａｎｓｏｎ Ｓｒ８−Ｐｌｕｓ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓが使用された。
医薬組成物のいくつかのバッチを調製した。米国および医薬品規制調和国際会（ＩＣＨ）のガイドラインに従って、医薬組成物の安定性研究を実行した。以下の条件下で安定性試料を保管した。（１）好ましい条件：２５℃±２℃、６０％±５％相対湿度（ＲＨ）、（２）加速条件：４０℃±２℃、７５％±５％ ＲＨ、または、（３）中間条件：３０℃±２℃、６５％±５％ ＲＨ。安定性試験は、温度４０℃、ＲＨ ７５％の加速条件下で６か月、および、温度２５℃、ＲＨ ６０％の好ましい条件下で１８か月実行した。医薬組成物は、２年以上安定であり、従って、米国およびＩＣＨのガイドラインの要求を満たした。
［例６］
［動物における４ＡＰＩの組成物の心血管評価］
４ＡＰＩの組成物をビーグル犬に経口投与する心血管評価が実行された。５頭の雄の実験用非ナイーブのビーグル犬（およそ１年８月〜１年１１月齢）を選択した。試験のための選択の前に、全ての動物で身体検査を行った。定期的に動物の体重を測定し、全体的な健康状態、および、何らかの疾患の兆候に関して観察した。ベースライン心血管テレメトリモニタリング（体温、血圧、心拍数および心電図）を実行した。心臓の電気生理学異常を除外し、試験のための適切性を決定するために、全動物について、２４時間ベースライン心血管モニタリングセッションからの心電計（ＥＣＧ）トレースを評価した。全動物について、試験前に血液試料を収集し、臨床化学的および血液学的パラメータを評価した。試験のために選択された全動物は、試験前評価に基づき、適格とみなされた。
表１の４ＡＰＩの組成物の投与後に、関連する異常な臨床兆候は見なれなかった。臨床的な観察には、体重、体温、心収縮、拡張期血圧および平均動脈血圧、心拍数、ＲＲ間隔、ＰＲ間隔、ＷＲＳ持続時間、ＱＴ間隔および補正されたＱＴ間隔、ならびに心電図検査を含めた。
イヌに対して試験用量の４ＡＰＩの組成物を急性経口投与した結果、死亡することなく、臨床的兆候、または、体温（ＱＴｃ）、または、ＥＣＧの定性的側面に対する影響をもたらさなかった。
試験用量の４ＡＰＩの組成物は、血圧の非用量依存的減少、および、ＱＲＳ持続時間のわずかな増加をもたらした。心拍数の用量依存的増加が、全用量で観察され、定量的ＥＣＧパラメータ（ＲＲ、ＰＲおよびＱＴ）における速度関連変化を生じさせた。
［例７］
［４ＡＰＩの組成物の剤形］
表２に示されるように、いくつかの剤形が調製された。低用量は、初期段階徐脈の患者を治療するために設計され。中用量は、症候性洞徐脈の患者を治療するために設計され、高用量は、重篤な症候性洞徐脈の患者または房室ブロックの患者を治療するために設計された。
［表２ ４ＡＰＩの組成物］
［例８］
［健康なボランティアにおける４ＡＰＩの組成物の心血管評価］
上記の例７において説明された４ＡＰＩの組成物の心臓血管への影響を評価するために、２名の健康なボランティアの被験者が参加した。心拍数（ＨＲ）ベースラインを取得するべく、投薬せずに、毎日７：００、１０：００および１８：００に座位で、２名のボランティア被験者の心拍数を測定した。各測定の前に１０分間休息および安静にした。連続する３日間にわたって、各時点（１日あたり３時点）あたりＨＲを１回記録した。
全測定の平均は、各ボランティアについて、ベースラインＨＲとして計算した。いくつかの経口製剤を試験した。各ボランティアは、毎日３回、７：００、１５：００、２２：００に、製剤を経口投与され、毎回２個のカプセルを投与された。用量の範囲は、上記の表２の中央に記載した。薬は連続する３日間にわたって各ボランティアに投与された。ベースラインのＨＲ記録と同一の時点においてＨＲを測定した。次に、各ボランティア被験者の平均ＨＲを計算して記録した。次の投薬に対する、投薬のキャリーオーバー干渉または影響を回避するべく、両ボランティア被験者は、各種類の製剤の完了後、投薬せずに、７日間にわたって待機した。その結果を下の表３〜表５にまとめた。
［表３ 健康なボランティアの被験者のベースライン心拍数］
［表４ プラシーボで治療された健康なボランティアの被験者の心拍数］
［表５ 開発された医薬組成物で治療された健康なボランティアの被験者の心拍数］
表４に示されるように、プラシーボで治療されたときのベースライン測定の心拍／分（ＢＰＭ）と比較して、心拍数（ＨＲ）の著しい変化が無い。しかしながら、上記の表５に示されるように、４ＡＰＩの組成物で治療したとき、心拍数がボランティア１では１５ＢＰＭ増加し、ボランティア２では１８ＢＰＭ増加した。
［例９］
［徐脈患者における４ＡＰＩの組み合わせの心血管評価］
例３に示される４ＡＰＩの組み合わせが徐脈患者で評価された。結果を下の表５にまとめた。４ＡＰＩの組み合わせで治療された徐脈患者では、胸痛、胸部圧迫感、混乱または記憶力の問題、眩暈、疲労、息切れおよび失神を含む除脈の症状が消失または低減した。
［表６ ４ＡＰＩの組み合わせで治療された患者］
［例１０］
［症候性洞徐脈患者における４ＡＰＩの組成物の臨床評価］
症候性洞徐脈患者における４ＡＰＩの組成物の安全性および忍容性（上記の表２に示される）を確立するために、非盲検の単一用量漸増試験を実行した。消化性潰瘍性疾患、発作性障害、または、心不整脈の患者は除外した。また、ベータアゴニストおよび／またはテオフィリンを摂取している喘息の患者も除外された。
平均心拍数が５０ＢＰＭ以下である１８〜８０歳の約１８名の患者をランダム化することなく６つのコホートに分割した。各コホートは、３〜４名の症候性洞徐脈患者を有する。各患者には、例７において説明された４ＡＰＩの組成物を経口投与した。
ベースラインを確立するべく、投与の日に、ホルターモニタで２時間にわたって患者をモニタリングした。投与の直後に、ホルターモニタで少なくとも２２時間にわたって患者を継続的にモニタリングした。また、退院前に、各患者について１２誘導心電図が取られた。
試験は、最低の用量から開始する。何らかの血圧または心拍数の影響を識別するべく、初期コホートは交互の方式で組み入れられた。具体的には、試験は、投与の初日に１名の患者のみで開始した。投与後２４時間にわたって、ホルターモニタおよび１２誘導ＥＣＧによってモニタリングしながら、第１の患者において重大な有害事象が観察されない場合、第２の患者が第１の患者の後の２４時間後に組み入れられ、第３の患者は、第２の患者の２４時間後に組み入れられ、第４の患者も同様である。臨床安全性について、更に７日間にわたって、コホートにおける各患者をモニタリングした。
試験中に安全性をモニタリングおよび評価するために、標準的な臨床評価および客観的な指標が採用された。全患者についての安全性および忍容性評価は、有害事象（ＡＥ）、身体検査、バイタルサイン（心収縮／拡張期血圧、心拍数、呼吸数、体温）、臨床試験、デジタルホルターモニタリングデータ（ＥＣＧ）および局所的忍容性レーティングスケールを含む。
第１コホートにおいて、観察された影響が少ない、または、無い場合、用量を次のレベルに増加させた。心拍数および血圧に対する影響が観察された場合、患者にとって用量が安全であることを確実にするために、用量を小さい増分だけ増加させた。患者は、７日以上の休薬期間後に、１つより多くの用量試験に参加してもよい。高用量は、房室ブロック徐脈患者のために設計され、洞徐脈患者のための試験には使用されなくてよい。
上で説明された例は、実施形態をどのように作製および使用するかについて完全な開示および説明を当業者に与えるために提供されるものであり、開示の範囲を限定することを意図するものではない。当業者にとって明白である、開示を実行するための上記の方式の修正は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本明細書において言及された全ての公報、特許および特許出願は、そのような各公報、特許、または特許出願が参照により具体的かつ個々に本明細書において組み込まれることが示されるのと同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
（項目１）
徐脈または心血管疾患を治療または改善するために使用される医薬組成物であって、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト（テオフィリンまたはアミノフィリン）と、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン）と、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ベタヒスチンまたはその代謝物）と、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニスト（レバルブテロールまたはアルブテロール）と、（Ｖ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、注射または経口投与のための剤形で製剤化される、医薬組成物。
（項目２）
徐脈または心血管疾患を治療または改善するために使用される医薬組成物であって、（ａ）各化合物が独立に（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト（テオフィリンまたはアミノフィリン）、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン）、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ベタヒスチンまたはその代謝物）、または、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニスト（レバルブテロールまたはアルブテロール）である、任意の３つの化合物と、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、注射または経口投与のための剤形で製剤化される、医薬組成物。
（項目３）
１または複数の種類の活性医薬組成物が重水素富化され（重水素富化率≧５０％）、上記重水素富化された化合物は薬物動態の半減期を増加させ（作用の持続時間を増加させ）、用量の低減を可能にすることによって副作用を低減する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
上記ホスホジエステラーゼ阻害剤または上記アデノシン受容体アンタゴニストは、テオフィリン、アミノフィリン、アジベンダン、アミピゾン、アナグレリド、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、アバナフィル、ベフラリン、ベマリノン、ベモラダン、ベナフェントリン、ブクラデシン、ブフロメジル、ブキネラン、カルバゼラン、カトラミラスト、シロミラスト、シロスタゾール、ジピリダモール、ドロタベリン、エノキシモン、エタミフィリン、イブジラスト、イナムリノン、ルテオリン、メセムブレノン、メテスクフィリン、ミダキシフィリン、ミルリノン、モタピゾン、パパベリン、パログレリル、ペリノン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルブフィリン、ピクラミラスト、ピメフィリン、ピモベンダン、ピロキシモン、プリンオキソダン、プロキシフィリン、プマフェントリン、ロフルミラスト、ロリプラム、シルデナフィル、タダラフィル、テオフィリン、ウデナフィル、バルデナフィル、ビンポセチン、キサンチン、メチルキサンチン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目５）
上記カルシウムチャネル遮断剤は、ニフェジピン、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピンまたはジヒドロピリジン、クロニジピン、ダロジピン、デクスニグルジピン、エルゴジピン、エルナジピン、フロルジピン、フルニジピン、イガニジン、イスラジピン、レミルジピン、レバムロジピン、レブニグルジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニバジピン、オラジピン、オキソジピン、パロニジピン、リオジピン、サガンジピン、ソニジピン、テルジピン、チアムジピン、トロンボジピンもしくはバタニジピン、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目６）
上記ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、ベタヒスチン、ベタゾール、インペンタミン、またはそれらの代謝物、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物である、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目７）
上記β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、レバルブテロール、アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、バンブテロール、ビトルテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール、テルブタリン、ビランテロール、レバルブテロール塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目８）
約１〜約９００ｍｇ、約１〜約８００ｍｇ、約１〜約６００ｍｇ、約２〜約５００ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、または、１０〜約８０ｍｇの範囲の量の上記ホスホジエステラーゼ阻害剤または上記アデノシン受容体アンタゴニスト（テオフィリンまたはアミノフィリン）を含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目９）
約０．１〜約１５０ｍｇ、約０．１〜約１００ｍｇ、約０．２〜約６０ｍｇ、約１〜約３０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、または、約１〜約１０ｍｇの範囲の量の上記カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン）を含む項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１０）
約０．１〜約１５０ｍｇ、約０．１〜約１００ｍｇ、約０．２〜約６０ｍｇ、約０．５〜約３０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、または、約１〜約１０ｍｇの範囲の量の上記ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、上記ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、または、上記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ベタヒスチンまたはその代謝物）を含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１１）
約０．０１〜約６０ｍｇ、約０．０５〜約４０ｍｇ、約０．０５〜約２０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、または、約０．１〜２ｍｇの範囲の量の上記β２‐アドレナリン受容体アゴニスト（レバルブテロールまたはアルブテロール）を含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１２）
（ｉ）重量比で約５〜約９０％、または、約５〜約３５％の範囲の量のテオフィリン、アミノフィリン、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のニフェジピンまたはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のベタヒスチン二塩酸塩、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｖ）重量比で約０．０１〜約５％、または、約０．１〜約０．５％の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、および、（ｖ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目１３）
上記医薬組成物は、単回投与または多回投与において、同時の、別個の、または、順次の用量を投与するために製剤化される、項目１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
上記医薬組成物は、静脈内または筋内投与に適するように製剤化される、項目１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
上記医薬組成物は、経口投与のための液体剤形または半固形剤形または固形剤形として製剤化される、項目１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
上記医薬組成物は、調節放出剤形、制御放出剤形、または、持続放出剤形として製剤化される、項目１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
被験者における徐脈の異常な心拍リズムを治療または改善するために使用され、上記使用は、それらを必要とする上記被験者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含む、項目１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８）
被験者における心拍数、心拍出量または脳血流を増加させるために使用され、上記使用は、それらを必要とする上記被験者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含む、項目１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
被験者における心血管疾患を治療または改善するために使用され、上記使用は、それらを必要とする上記被験者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含む、項目１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
上記心血管疾患は、徐脈、症候性洞徐脈、心室性徐脈、心房徐脈、心不整脈、心不全、心房遮断、接合部ブロックまたは房室ブロックである、項目１９に記載の医薬組成物。

Claims (16)

  1. 徐脈を治療または改善するために使用される医薬組成物であって、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストと、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストと、（Ｖ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、注射または経口投与のための剤形で製剤化される、医薬組成物であって、
    前記ホスホジエステラーゼ阻害剤または前記アデノシン受容体アンタゴニストは、テオフィリン、またはアミノフィリンであり、
    前記カルシウムチャネル遮断剤は、ニフェジピンであり、
    前記ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アゴニストまたはヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、ベタヒスチンであり、
    前記β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、レバルブテロール、またはアルブテロールである、
    医薬組成物。
  2. 徐脈を治療または改善するために使用される医薬組成物であって、（ｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、（ｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤と、（ｉｖ）β２‐アドレナリン受容体アゴニストと、（ｖ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、注射または経口投与のための剤形で製剤化される、医薬組成物であって、
    前記ホスホジエステラーゼ阻害剤または前記アデノシン受容体アンタゴニストは、テオフィリン、またはアミノフィリンであり、
    前記カルシウムチャネル遮断剤は、ニフェジピンであり、
    前記β２‐アドレナリン受容体アゴニストは、レバルブテロール、またはアルブテロールである、
    医薬組成物。
  3. １または複数の種類の活性医薬組成物が重水素富化され（重水素富化率≧５０％）、前記重水素富化された化合物は薬物動態の半減期を増加させ（作用の持続時間を増加させ）、用量の低減を可能にすることによって副作用を低減する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 約１〜約９００ｍｇ、約１〜約８００ｍｇ、約１〜約６００ｍｇ、約２〜約５００ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、または、１０〜約８０ｍｇの範囲の量の前記ホスホジエステラーゼ阻害剤または前記アデノシン受容体アンタゴニストを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  5. 約０．１〜約１５０ｍｇ、約０．１〜約１００ｍｇ、約０．２〜約６０ｍｇ、約１〜約３０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、または、約１〜約１０ｍｇの範囲の量の前記カルシウムチャネル遮断剤を含む請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. 約０．１〜約１５０ｍｇ、約０．１〜約１００ｍｇ、約０．２〜約６０ｍｇ、約０．５〜約３０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、または、約１〜約１０ｍｇの範囲の量の前記ヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、前記ヒスタミンＨ２受容体アゴニスト、または、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 約０．０１〜約６０ｍｇ、約０．０５〜約４０ｍｇ、約０．０５〜約２０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、または、約０．１〜２ｍｇの範囲の量の前記β２‐アドレナリン受容体アゴニストを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  8. （ｉ）重量比で約５〜約９０％、または、約５〜約３５％の範囲の量のテオフィリン、アミノフィリン、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のニフェジピンまたはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉｉ）重量比で約０．１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のベタヒスチン二塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｖ）重量比で約０．０１〜約５％、または、約０．１〜約０．５％の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、および、（ｖ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. （ｉ）重量比で約５〜約９０％、または、約５〜約３５％の範囲の量のテオフィリン、アミノフィリン、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｉ）重量比で約１〜約２０％、または、約１〜約５％の範囲の量のニフェジピンまたはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、（ｉｖ）重量比で約０．０１〜約５％、または、約０．１〜約０．５％の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント（同位体富化率≧５０％）、および、（ｖ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物は、単回投与または多回投与において、同時の、別個の、または、順次の用量を投与するために製剤化される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物は、静脈内または筋内投与に適するように製剤化される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物は、経口投与のための液体剤形または半固形剤形または固形剤形として製剤化される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物は、調節放出剤形、制御放出剤形、または、持続放出剤形として製剤化される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 被験者における徐脈の異常な心拍リズムを治療または改善するために使用され、前記使用は、それらを必要とする前記被験者に治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 被験者における心拍数、または心拍出量を増加させるために使用され、前記使用は、それらを必要とする前記被験者に治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 被験者における徐脈を治療または改善するために使用され、前記使用は、それらを必要とする前記被験者に治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
JP2019515882A 2017-05-09 2018-05-08 心血管疾患を治療する医薬組成物および方法 Active JP6714796B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762503902P 2017-05-09 2017-05-09
US62/503,902 2017-05-09
US201862652812P 2018-04-04 2018-04-04
US62/652,812 2018-04-04
PCT/US2018/031505 WO2018208723A1 (en) 2017-05-09 2018-05-08 Pharmaceutical compositions and methods of treating cardiovascular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019534250A JP2019534250A (ja) 2019-11-28
JP6714796B2 true JP6714796B2 (ja) 2020-07-01

Family

ID=64096944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019515882A Active JP6714796B2 (ja) 2017-05-09 2018-05-08 心血管疾患を治療する医薬組成物および方法

Country Status (19)

Country Link
US (5) US11266651B2 (ja)
EP (1) EP3621593A4 (ja)
JP (1) JP6714796B2 (ja)
KR (1) KR102197429B1 (ja)
CN (1) CN109890366B (ja)
AR (1) AR113827A1 (ja)
AU (1) AU2018266106B2 (ja)
BR (1) BR112019023101B1 (ja)
CA (1) CA3038153C (ja)
CL (1) CL2019003216A1 (ja)
CO (1) CO2019010510A2 (ja)
IL (1) IL269901B (ja)
JO (1) JOP20190219A1 (ja)
MX (1) MX2019006233A (ja)
PE (1) PE20200741A1 (ja)
PH (1) PH12019502330A1 (ja)
RU (1) RU2715419C1 (ja)
SG (1) SG11201902949PA (ja)
WO (1) WO2018208723A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11510924B2 (en) 2017-05-09 2022-11-29 CARDIX Therapeutics, LLC Deuterated pharmaceutical compositions and methods of treating cardiovascular diseases
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
US10582716B1 (en) 2019-06-14 2020-03-10 Lennham Pharmaceuticals, Inc. Deuterated caffeine and uses thereof
EP4281065A1 (en) * 2021-01-20 2023-11-29 Alto Neuroscience, Inc. Enhancement of camp signaling as a combination drug strategy for the treatment of depression and related conditions
CN112717092A (zh) * 2021-01-22 2021-04-30 行艳丽 一种预防心脑血管疾病的中药及制备方法
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same
WO2023076547A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Sensorium Therapeutics, Inc. Deuterated forms of alkaloid compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
EP0835101B1 (en) 1995-06-27 2004-06-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
WO1998014179A1 (en) 1996-10-01 1998-04-09 Cima Labs Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US6197350B1 (en) 1996-12-20 2001-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
RU2115419C1 (ru) 1997-07-09 1998-07-20 Геннадий Иванович Марков Лекарственное средство для адсорбционной терапии воспалительных заболеваний слизистых оболочек
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
CA2336004C (en) 1998-06-26 2006-10-24 Elaine A. Delack Use of histamine h2 agonists for the treatment of multiple sclerosis
US7001609B1 (en) 1998-10-02 2006-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
JP2004507502A (ja) 2000-08-30 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク 成長ホルモン分泌促進物質のための徐放性製剤
US10004684B2 (en) 2001-02-14 2018-06-26 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
US7025992B2 (en) 2001-02-14 2006-04-11 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
GB2381450B (en) 2001-10-31 2006-05-31 Gw Pharma Ltd Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation
US8734850B2 (en) 2003-11-25 2014-05-27 Flamel Technologies Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form
JP2008528626A (ja) * 2005-01-31 2008-07-31 マイラン ラボラトリーズ インク． ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物
FR2886150B1 (fr) 2005-05-24 2007-08-24 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique
US8207188B2 (en) * 2006-04-07 2012-06-26 Michalis Nicolaou Treatment of diseases modulated by a H4 receptor agonist
WO2008019106A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Artesian Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension using a combination of a calcium channel blocker and a phosphodiesterase inhibitor
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
GB201113662D0 (en) 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
CA3016258A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Jie Yan Compounds of angiotensin ii receptor antagonist metabolite and nep inhibitor, and preparation methods thereof
EP3231417B1 (de) 2016-04-15 2018-12-05 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik GmbH Lagerungsstabile, ophthalmische zusammensetzung
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية

Also Published As

Publication number Publication date
US20230071157A1 (en) 2023-03-09
US11491159B2 (en) 2022-11-08
EP3621593A1 (en) 2020-03-18
PE20200741A1 (es) 2020-07-24
RU2715419C1 (ru) 2020-02-28
WO2018208723A1 (en) 2018-11-15
AU2018266106B2 (en) 2021-02-25
KR20190075984A (ko) 2019-07-01
US11878017B2 (en) 2024-01-23
US20220184089A1 (en) 2022-06-16
US20200397793A1 (en) 2020-12-24
US11911389B2 (en) 2024-02-27
BR112019023101A2 (pt) 2020-08-04
CN109890366A (zh) 2019-06-14
US20190231786A1 (en) 2019-08-01
US10758544B2 (en) 2020-09-01
JP2019534250A (ja) 2019-11-28
US20180325907A1 (en) 2018-11-15
CN109890366B (zh) 2020-12-25
MX2019006233A (es) 2019-08-01
BR112019023101B1 (pt) 2021-11-16
CA3038153A1 (en) 2018-11-15
SG11201902949PA (en) 2019-05-30
KR102197429B1 (ko) 2020-12-31
CA3038153C (en) 2022-03-29
EP3621593A4 (en) 2021-04-07
CO2019010510A2 (es) 2020-01-17
AR113827A1 (es) 2020-06-17
PH12019502330A1 (en) 2020-09-28
CL2019003216A1 (es) 2020-05-29
JOP20190219A1 (ar) 2019-09-22
AU2018266106A1 (en) 2019-04-11
US11266651B2 (en) 2022-03-08
IL269901B (en) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6714796B2 (ja) 心血管疾患を治療する医薬組成物および方法
US11951107B2 (en) Deuterated pharmaceutical compositions and methods of treating cardiovascular diseases
JP5496653B2 (ja) ３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびパラセタモールを含む医薬の組合せ
US7465729B2 (en) Methods of treatment of menopause and perimenopause using eszopiclone
JP2013511536A (ja) サルコイドーシスを処置する方法
JP2023182589A (ja) フェニルスルホンアミドを含む薬学的組成物、及びそれらの治療的適用
AU2005231479B2 (en) (R,R)-formoterol in combination with other pharmacological agents
WO2005123071A1 (en) Methods of using albuterol and calcium activated potassium channel openers
TWI657825B (zh) 治療心血管疾病的組合藥物及其製備和使用方法
AU2010276461B2 (en) Pharmaceutical composition of levamlodipine or pharmaceutically acceptable salt thereof and beta receptor blocking agent, and use thereof
WO2008061968A1 (en) Benzimidazolone derivates in the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP2002255820A (ja) モノアミン作動性神経の活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190517

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20190517

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20190920

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191029

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191210

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200316

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200407

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200501

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200511

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6714796

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250