BR112019023101B1

BR112019023101B1 - Composições farmacêuticas e métodos de tratamento para doenças cardiovasculares

Info

Publication number: BR112019023101B1
Application number: BR112019023101-3A
Authority: BR
Inventors: Jean Wang Jin; J. Yakatan Gerald; N. Lin Ting; H Gao Jing
Original assignee: Cardix Therapeutics LLC
Priority date: 2017-05-09
Filing date: 2018-05-08
Publication date: 2021-11-16
Also published as: MX2019006233A; KR102197429B1; WO2018208723A1; EP3621593A1; IL269901B; CA3038153C; JP2019534250A; AU2018266106A1; US20180325907A1; US20200397793A1; BR112019023101A2; US11878017B2; US20220184089A1; US10758544B2; US20190231786A1; SG11201902949PA; AU2018266106B2; CN109890366B; US20230071157A1; JP6714796B2

Abstract

a presente invenção consiste em uma composição farmacêutica que compreende dois ou mais compostos, onde cada composto é, independentemente, um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor de histamina h1, um agonista do receptor de histamina h2, um antagonista do receptor h3 da histamina, ou um agonista de receptores ß2-adrenérgicos. a presente invenção também prevê um método para tratar ou melhorar os sintomas da doença cardiovascular em um indivíduo, compreendendo a administração, a um indivíduo que precise de tal tratamento, de dois ou mais compostos, onde cada composto seja, independentemente, um inibidor da fosfodiesterase (como a teofilina), um antagonista do receptor de adenosina (como a aminofilina), um bloqueador dos canais de cálcio (como o nifedipino), um agonista do receptor de histamina h1, um agonista do receptor de histamina h2, um antagonista do receptor h3 da histamina (como a betaistina ou um metabólito dela) ou um agonista de receptores ß2-adrenérgicos (como o levalbuterol ou albuterol), onde a composição farmacêutica é formulada em formato de dosagem para administração oral ou injetável.

Description

REFERÊNCIA A APLICAÇÕES RELACIONADAS

[0001] O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório Norte-Americano com número de série 62/503.902, depositado em 9 de maio de 2017, e do Pedido de Patente Provisório Norte-Americano com número de série 62/652.812, depositado em 4 de abril de 2018, ambos os quais são incorporados ao presente como referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos. A presente invenção também refere-se a um método de tratamento ou amenização de uma doença cardiovascular em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos, em que a composição farmacêutica é formulada em uma forma de dosagem para administração injetável ou oral.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] As doenças cardiovasculares constituem uma classe de doenças que envolvem o coração ou os vasos sanguíneos. Mendis et al., Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control - Organização Mundial da Saúde, Federação Mundial do Coração, e Organização Mundial de A 702011. As doenças cardiovasculares incluem doenças das artérias coronárias, como angina e infarto do miocárdio (comumente conhecido como ataque cardíaco), acidente vascular cerebral, doença cardíaca hipertensiva, doença cardíaca reumática, cardiomiopatia, arritmia cardíaca, doença cardíaca congênita, doença cardíaca valvular, cardite, aneurismas aórticos, doença arterial periférica e trombose venosa. Id.,Lancet 2014, 385, 117-171. As doenças cardiovasculares são a maior causa de mortes em todo o mundo. Mendis et al., Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control - Organização Mundial da Saúde, Federação Mundial do Coração, e Organização Mundial de AVC 2011. Em 2013, as doenças cardiovasculares causaram 17,3 milhões de mortes (31,5%), em comparação com 12,3 milhões (25,8%) de mortes em 1990. Lancet 2014, 385,117-171. Nos Estados Unidos, 11% da população com idades entre 20 e 40 anos têm doenças cardiovasculares, enquanto 37% entre das pessoas entre 40 e 60, 71% das pessoas entre 60 e 80 e 85% das pessoas com mais de 80 anos têm doença cardiovascular. Goet al., Circulation 2013, 127, e6-e245.

[0004] Uma forma de arritmia cardíaca é a bradicardia, uma condição de ritmo cardíaco lento que pode causar desmaios, tonturas, mal-estar, fraqueza geral, fadiga excessiva, dor no peito ou falta de memória. Sem nenhum tratamento medicamentoso aprovado disponível para o tratamento eficaz da bradicardia crônica, um marca-passo cardíaco frequentemente deve ser implantado no paciente para sustentar sua vida. Embora vários estudos tenham investigado tratamento potencial com alguns medicamentos (Alboni et al., Am. J. Cardiol. 1990, 65, 1037-1039; Ling et al., Ann. Pharmacother. 1998, 32, 837-839; Benditt et al., Am. J. Cardiol. 1983, 52, 1223-229), os efeitos colaterais adversos em doses terapêuticas impedem o uso rotineiro e prolongado desses candidatos a medicamentos previamente testados. Portanto, atualmente não existe nenhum medicamento aprovado em todo o mundo para o tratamento da bradicardia. O tratamento de escolha para bradicardia crônica sintomática se limita ao implante de marca-passo cardíaco. Nos Estados Unidos e na Europa, assim como em outros países avançados, estima-se que haja uma taxa de implantação de marca-passo de cerca de 50-60/100.000 pessoas por ano. Uma pesquisa global publicada em 2009 indica que cerca de um milhão de marca-passos (cerca de 740.000 novos implantes) foram implantados nos 61 países pesquisados. Até 2028, estima-se que mais de 700.000 novos marca-passos sejam implantados somente nos EUA. A prevalência em 10 anos (1999-2008 nos EUA) de bradicardia definida clinicamente (frequência cardíaca anormalmente lenta, frequência de pulso em repouso <60 batimentos/min) é de 15,2% para homens adultos e de 6,9% para mulheres adultas. US National Health Statistics Reports2011,47,1-16. Uma vez que a frequência de pulso humana está inversamente associada à idade e a média de idade da população está aumentando em todo o mundo, haverá um aumento contínuo no número de pacientes com bradicardia que necessitam de implantes de marca-passo. Adicionalmente, devido aos efeitos colaterais adversos e ao alto custo do marca-passo, muitos pacientes com bradicardia não conseguem ou optam por não implantá-lo, mesmo quando este é necessário do ponto de vista médico.

[0005] Conforme observado, o tratamento médico atual para bradicardia requer inserção cirúrgica de marca-passo cardíaco. A primeira implantação interna de marca-passo cardíaco ocorreu na Suécia em 1958. Desde então, esse método para o tratamento de arritmia cardíaca se espalhou gradualmente por todo o mundo. Nos últimos anos, a qualidade dos marca-passos tem melhorado, resultando em seu uso consideravelmente maior no tratamento da bradicardia. Infelizmente, os marca-passos cardíacos apresentam algumas limitações. Por exemplo, os marca-passos requerem um procedimento cirúrgico para sua implantação no corpo humano, com certa frequência de infecções que requerem remoção do dispositivo. Além disso, os marca-passos podem não garantir uma resposta fisiológica normal da frequência cardíaca ao esforço ou a um padrão contrátil normal. Devido à resposta inadequada ou inapropriada da frequência cardíaca durante o esforço, os pacientes podem desenvolver sintomas importantes relacionados ao débito cardíaco inadequado. Adicionalmente, a estimulação apenas do ventrículo direito (como ocorre com marca-passos de câmara única ou dupla) pode levar a disfunção ventricular esquerda significativa e piora da insuficiência cardíaca em alguns pacientes. A insuficiência ventricular esquerda associada à estimulação ventricular direita pode ser amenizada pelo implante de marca-passo biventricular, porém esse procedimento é demorado, difícil e nem sempre viável devido a problemas técnicos. Conforme tem sido observado recentemente, os marca-passos e eletrodos de marca-passos podem falhar e estão sujeitos a recalls periódicos por agências reguladoras independentes, como a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (Food and Drug Administration - FDA). Por fim, os custos de implantação, substituição e acompanhamento do marca-passo são altos. No entanto, na ausência de um tratamento alternativo razoável para bradicardia, médicos e pacientes costumam optar pelo uso de um marca- passo quando necessário. Além disso, muitos pacientes com bradicardia retardam ou renunciam à cirurgia para implantação do marca-passo devido às possíveis complicações discutidas aqui e optam por conviver com a bradicardia e os riscos médicos potencialmente fatais associados. Portanto, existe uma necessidade não atendida de tratamento medicamentoso eficaz para o tratamento da bradicardia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] Para superar as deficiências associadas aos tratamentos atuais da bradicardia, a presente invenção fornece métodos e composições farmacêuticas úteis para o tratamento da bradicardia e de doenças cardiovasculares associadas.

[0007] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) dois ou mais compostos, em que cada composto na composição farmacêutica é independentemente (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina (teofilina ou aminofilina), (ii) um bloqueador dos canais de cálcio (nifedipino), (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina (betahistina ou um metabolito da mesma), ou (iv) um agonista de receptores β2- adrenérgicos (levalbuterol ou albuterol); e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é formulada numa forma de dosagem para administração injetável ou oral.

[0008] Em outra modalidade, a presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) três ou mais compostos, em que cada composto na composição farmacêutica é independentemente (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina (teofilina ou aminofilina), (ii) um bloqueador dos canais de cálcio (nifedipino), (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina (betaistina ou um metabolito da mesma), ou (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos (levalbuterol ou albuterol); e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é formulada numa forma de dosagem para administração injetável ou oral.

[0009] Adicionalmente, em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina (teofilina ou aminofilina); (ii) um bloqueador dos canais de cálcio (nifedipino); (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina (betaistina ou um metabolito da mesma); e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos (levalbuterol ou albuterol), ou composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos deuterados (não menos que 50%) que aumentam a meia-vida farmacocinética (aumentando a duração da ação) e reduzem os efeitos colaterais, permitindo a redução dos níveis de dose.

[0010] Além disso, em outra modalidade, a presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica compreendendo (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[0011] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[0012] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0013] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0014] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) três ou mais compostos, em que cada composto é independentemente (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina, em uma modalidade, teofilina, aminofilina ou uma variante isotópica da mesma (não inferior a 50%), em quantidade variando entre cerca de 5 a cerca de 90% ou de cerca de 5 a cerca de 35% em peso; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio, em uma modalidade, nifedipino ou uma variante isotópica do mesmo (não inferior a 50%), em quantidade variando entre cerca de 1 a cerca de 20% ou de cerca de 1 a cerca de 5% em peso; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina, em uma modalidade, dicloridrato de betaistina ou uma variante isotópica do mesmo (não inferior a 50%), em quantidade variando entre cerca de 0,1 a cerca de 20% ou de cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso; ou (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos, em uma modalidade, albuterol, cloridrato de levalbuterol ou uma variante isotópica do mesmo (não inferior a 50%), em quantidade variando entre cerca de 0,01 a cerca de 5% ou de cerca de 0,1 a cerca de 0,5% em peso; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0015] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) quatro ou mais compostos, em que cada composto é independentemente (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina, em uma modalidade, teofilina, aminofilina ou uma variante isotópica da mesma (não inferior a 50%), em quantidade variando entre cerca de 5 a cerca de 90% ou de cerca de 5 a cerca de 35% em peso; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio, em uma modalidade, nifedipino ou uma variante isotópica do mesmo (não inferior a 50%), em quantidade variando entre cerca de 1 a cerca de 20% ou de cerca de 1 a cerca de 5% em peso; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina, em uma modalidade, dicloridrato de betaistina ou uma variante isotópica do mesmo (não inferior a 50%), em quantidade variando entre cerca de 0,1 a cerca de 20% ou de cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso; e (iv) um agonista de receptores p2-adrenérgicos, em uma modalidade, albuterol, cloridrato de levalbuterol ou uma variante isotópica do mesmo (não inferior a 50%), em quantidade variando entre cerca de 0,01 a cerca de 5% ou de cerca de 0,1 a cerca de 0,5% em peso; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0016] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de doenças cardiovasculares em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adrenergicos.

[0017] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de bradicardia sinusal sintomática em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores P2-adrenérgicos.

[0018] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de acidente vascular cerebral em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0019] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de trombose vascular cerebral em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0020] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de arritmia cardíaca em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0021] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de aumento da frequência cardíaca em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[0022] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de aumento do débito cardíaco em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[0023] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de aumento do fluxo sanguíneo cerebral em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0024] Com o intuito de facilitar o entendimento da invenção aqui descrita, os seguintes termos aqui empregados estão definidos abaixo.

[0025] De modo geral, a nomenclatura aqui usada e os procedimentos laboratoriais em química medicinal, bioquímica, biologia e farmacologia aqui descritas serão aqueles bem conhecidos e comumente empregados no ramo. Salvo definição de outra forma a seguir, todos os termos técnicos e científicos aqui empregados geralmente terão o mesmo significado comumente entendido por um técnico no assunto no qual essa invenção se enquadra.

[0026] O termo "indivíduo" refere-se a um animal, incluindo, entre outros, um primata (por exemplo, um humano) e um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, ovelha, cabra, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato ou camundongo). Os termos "indivíduo" e "paciente" são utilizados aqui de forma intercambiável em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, como um indivíduo humano, em uma modalidade, um humano.

[0027] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" devem incluir o alívio ou cura de um distúrbio, doença ou condição, ou de um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio, doença ou condição; ou o alívio ou erradicação da(s) causa(s) do distúrbio, doença ou condição em si.

[0028] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" devem incluir um método de retardar e/ou impedir o aparecimento de um distúrbio, doença ou condição e/ou dos sintomas associados; impedir um indivíduo de adquirir um distúrbio, doença ou condição; ou reduzir o risco de um indivíduo de adquirir um distúrbio, doença ou condição.

[0029] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" deve incluir a quantidade de um composto a qual, quando administrada, é suficiente para impedir o aparecimento ou aliviar, em parte, um ou mais dos sintomas do distúrbio, doença ou condição sendo tratado. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" também se refere à quantidade de um composto que é suficiente para provocar a resposta biológica ou médica de uma molécula biológica (por exemplo, uma proteína, enzima, RNA ou DNA), célula, tecido, sistema, animal ou humano, que esteja sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou clínico.

[0030] O termo "quantidade abaixo da terapeuticamente eficaz" de um composto refere-se a uma dose menor que a quantidade que é eficaz quando o composto é administrado isoladamente.

[0031] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", "excipiente farmaceuticamente aceitável", "veículo fisiologicamente aceitável" ou "excipiente fisiologicamente aceitável" refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um agente de enchimento líquido ou sólido, diluente, solvente, ou encapsulamento do material. Em uma modalidade, cada componente será "farmaceuticamente aceitável" no sentido que será compatível com os demais ingredientes de uma formulação farmacêutica, e adequado para o uso em contato com o tecido ou órgão de um indivíduo (por exemplo, um humano ou um animal) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações, proporcional a uma relação benefício/risco razoável. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22- ed.; Allen Ed.: Filadélfia, PA, 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7- ed.; Rowe et al., Eds.; Pharmaceutical Press e American Pharmaceutical Association: 2012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3- ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2- ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0032] O termo "cerca" ou "aproximadamente" significa um erro aceitável para um determinado valor, conforme determinado por um perito no ramo, o qual depende, em parte, de como o valor é medido ou determinado. Em certas modalidades, o termo "cerca" ou "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 ou 4 desvios padrão. Já em outras modalidades, o termo "cerca" ou "aproximadamente" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% , 1%, 0,5% ou 0,05% de um determinado valor ou intervalo.

[0033] Os termos "ingrediente ativo", "ingrediente farmacêutico ativo", "IFA" e "substância ativa" são empregados aqui de forma intercambiável em referência a um composto, o qual é administrado, isoladamente ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em um indivíduo para tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de um distúrbio, doença ou condição. Como usado aqui, "ingrediente ativo", "ingrediente farmacêutico ativo", "IFA" e "substância ativa" podem significar um metabólito e/ou uma variante isotópica e/ou um isômero opticamente ativo de um composto aqui descrito.

[0034] O termo "isotopicamente enriquecido" ou "variante isotópica" refere-se a um composto que contém uma proporção não natural de um isótopo em um ou mais átomos que constituem esse composto. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, um composto isotopicamente enriquecido contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, entre outros, hidrogênio (1H), deutério (2H), trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-35 (35S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35CI), cloro-36 (36CI), cloro-37 (37CI), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), iodo-123 (123l), iodo-125 (125l), iodo-127 (127l), iodo-129 (129l), e iodo- 131 (131l). Em uma ou mais modalidades da presente invenção, um composto isotopicamente enriquecido está em uma forma estável, isto é, não radioativa. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, um composto isotopicamente enriquecido contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, entre outros, hidrogênio (1H), deutério (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35CI), cloro-37 (37CI), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), e iodo-127 (127l). Em uma ou mais modalidades da presente invenção, um composto isotopicamente enriquecido está em uma forma instável, isto é, radioativa. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, um composto isotopicamente enriquecido contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, entre outros, trítio (3H), carbono- 11 (11C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), oxigênio-14 (14O), oxigênio- 15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36CI), iodo-123 (123l), iodo-125 (125l), iodo-129 (129l), e iodo-131 (131l). Entende-se que, em um composto da presente invenção, qualquer hidrogênio pode ser 2H, por exemplo, ou qualquer carbono pode ser 13C, como outro exemplo, ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, como exemplo, ou qualquer oxigênio pode ser 18O, também como exemplo, quando possível, de acordo com o julgamento de um perito.

[0035] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, "opticamente ativo" e "enantiomericamente ativo" referem-se a uma coleção de moléculas que tenha excesso enantiomérico não inferior a cerca de 50%, não inferior a cerca de 70%, não inferior a cerca de 80%, não inferior a cerca de 90%, não inferior a cerca de 91%, não inferior a cerca de 92%, não inferior a cerca de 93%, não inferior a cerca de 94%, não inferior a cerca de 95%, não inferior a cerca de 96%, não inferior a cerca de 97%, não inferior a cerca de 98%, não inferior a cerca de 99%, não inferior a cerca de 99,5% ou não inferior a cerca de 99,8%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, um composto opticamente ativo compreende cerca de 95% ou mais de um enantiômero e cerca de 5% ou menos do outro enantiômero com base no peso total da mistura enantiomérica em questão.

[0036] Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos Re S serão usados para denotar a configuração absoluta do composto sobre seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos (+) e (-) são empregados para denotar a rotação óptica do composto, ou seja, o sentido de rotação de um plano de polarização da luz pelo composto opticamente ativo. O prefixo (-) indica que o composto é levorrotatório, ou seja, o composto gira o plano de polarização da luz para a esquerda ou no sentido anti-horário. O prefixo (+) indica que o composto é dextrorrotatório, ou seja, o composto gira o plano de polarização da luz para a direita ou no sentido horário. Todavia, o prefixo de rotação óptica, (+) e (-), não está associado à configuração absoluta do composto, Re S.

[0037] O termo "enriquecimento isotópico" refere-se à porcentagem de incorporação de um isótopo menos prevalente (por exemplo, D para hidrogênio) de um elemento, em uma determinada posição em uma molécula, no lugar de um isótopo mais prevalente (por exemplo, 1H para hidrogênio) do elemento. Como usado aqui, quando um átomo em uma determinada posição em uma molécula é designado como um isótopo menos prevalente específico, entende-se que a abundância desse isótopo nessa posição é substancialmente maior que sua abundância natural.

[0038] O termo "fator de enriquecimento isotópico" refere-se à razão entre a abundância isotópica em um composto isotopicamente enriquecido e a abundância natural de um isótopo específico.

[0039] O termo "hidrogênio" ou o símbolo "H" refere-se à composição de isótopos de hidrogênio que ocorrem naturalmente, o que inclui prótio (1H), deutério (2H ou D), e trítio (3H), em suas abundâncias naturais. O prótio é o isótopo de hidrogênio mais comum, com abundância natural superior a 99,98%. O deutério é um isótopo de hidrogênio menos prevalente, com uma abundância natural de cerca de 0,0156%.

[0040] O termo "enriquecimento de deutério" refere-se à porcentagem de incorporação de deutério, em uma determinada posição em uma molécula, no lugar de hidrogênio. Por exemplo, um enriquecimento de deutério de 1% em uma determinada posição significa que 1% das moléculas em uma determinada amostra contêm deutério na posição especificada. Uma vez que a distribuição natural de deutério é de cerca de 0,0156% em média, o enriquecimento de deutério em qualquer posição de um composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é de cerca de 0,0156% em média. Como usado aqui, quando uma determinada posição em um composto isotopicamente enriquecido é designada como tendo deutério, entende-se que a abundância de deutério nessa posição do composto é substancialmente maior que sua abundância natural (0,0156%).

[0041] O termo "carbono" ou o símbolo "C" refere-se à composição de isótopos de carbono que ocorrem naturalmente, o que inclui carbono-12 (12C) e carbono-13 (13C), em suas abundâncias naturais. O carbono-12 é o isótopo de carbono mais comum, com abundância natural superior a 98,89%. O carbono-13 é um isótopo de carbono menos prevalente, com uma abundância natural de cerca de 1,11%.

[0042] O termo "enriquecimento de carbono-13" ou "enriquecimento de 13C" refere-se à porcentagem de incorporação de carbono-13, em uma determinada posição em uma molécula, no lugar de carbono. Por exemplo, um enriquecimento de carbono-13 de 10% em uma determinada posição significa que 10% das moléculas em uma determinada amostra contêm carbono-13 na posição especificada. Uma vez que a distribuição natural de carbono-13 é de cerca de 1,11% em média, o enriquecimento de carbono- 13 em qualquer posição de um composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é de cerca de 1,11 % em média. Como usado aqui, quando uma determinada posição em um composto isotopicamente enriquecido é designada como tendo carbono-13, entende-se que a abundância de carbono-13 nessa posição do composto é substancialmente maior que sua abundância natural (1,11%).

[0043] O termo "solvato" refere-se a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, por exemplo, por um composto da presente invenção e uma ou mais moléculas de um solvente, que estão presentes em quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. Os solventes adequados incluem, entre outros, água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e ácido acético. Em certas realizações da presente invenção, o solvente é farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade da presente invenção, o complexo ou agregado está em uma forma cristalina. Em outra modalidade da presente invenção, o complexo ou agregado está em uma forma não cristalina. Onde água for utilizada como solvente, o solvato será um hidrato. Exemplos de hidratos incluem, entre outros, um hemi-hidrato, monohidrato, di-hidrato, tri- hidrato, tetra-hidrato e penta-hidrato.

[0044] A expressão "uma variante isotópica da(o) mesma(o); ou um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável da(o) mesma(o)" tem o mesmo significado que a expressão "(i) uma variante isotópica do composto ora referido; ou (ii) um sal, solvato, hidrato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do composto ora referido, ou (iii) um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de uma variante isotópica do composto ora referido."

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0045] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção são úteis para o tratamento de bradicardia sinusal sintomática. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica compreende dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[0046] A presente invenção oferece um benefício surpreendente associado a uma combinação de dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) da mesma para o tratamento de doenças cardiovasculares, por exemplo, bradicardia. Especificamente, sem se limitar por teoria, a combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção utiliza um efeito terapêutico secundário (por exemplo, um efeito colateral indesejável associado à(s) indicação(ões) atualmente aprovada(s)) de cada IFA em uma quantidade abaixo da terapeuticamente eficaz para obter/aumentar um efeito terapêutico desejado, tais como aumento da frequência cardíaca e/ou aumento do débito cardíaco; e sendo tal efeito terapêutico desejado útil para tratar uma doença cardiovascular, como insuficiência cardíaca associada a débito cardíaco anormal ou bradicardia. Sem se limitar por teoria, a combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção aproveita a neutralização dos efeitos colaterais adversos de cada IFA, como aumento/redução do consumo de oxigênio e aumento/redução da pressão sanguínea. Como resultado, os IFAs, quando administrados em uma combinação da presente invenção, atingem os efeitos terapêuticos desejados, incluindo aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco em pacientes com efeitos colaterais adversos atenuados ou sem efeitos colaterais adversos indesejados, como aumento do consumo de oxigênio ou pressão arterial elevada associada a um IFA quando administrado isoladamente. A combinação da presente invenção combina dois ou mais IFAs que apresentam os mesmos efeitos terapêuticos secundários desejados de aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco, onde os efeitos colaterais indesejados de um IFA são neutralizados pelos efeitos colaterais de outro AFI presente na combinação. Ademais, com a redução da quantidade de cada IFA a uma quantidade abaixo da terapeuticamente eficaz, os efeitos colaterais adversos indesejados de cada IFA são reduzidos ainda mais.

[0047] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende dois compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[0048] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em ainda outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (ii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um bloqueador dos canais de cálcio; e (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em ainda outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um bloqueador dos canais de cálcio; e (ii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (ii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0049] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende três compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, urn antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[0050] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um bloqueador dos canais de cálcio; (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um agonista do receptor H1 da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iii) um agonista de receptores β2-adrenergicos.

[0051] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende quatro compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[0052] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0053] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o inibidor da fosfodiesterase ou o antagonista do receptor de adenosina é um sólido. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o inibidor da fosfodiesterase ou o antagonista do receptor de adenosina é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o inibidor da fosfodiesterase ou o antagonista do receptor de adenosina é um sólido amorfo.

[0054] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o bloqueador dos canais de cálcio é um sólido. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o bloqueador dos canais de cálcio é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o bloqueador dos canais de cálcio é um sólido amorfo.

[0055] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina é um sólido. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina é um sólido amorfo.

[0056] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista de receptores β2-adrenergicos é um sólido. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista de receptores β2-adren0rgicos é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista de receptores β2-adren0rgicos é um sólido amorfo.

[0057] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180, de cerca de 2 a cerca de 100, de cerca de 2 a cerca de 50, ou de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 100. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 50. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, ou cerca de 20.

[0058] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 200, de cerca de 4 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 200. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 4 a cerca de 100. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 5 a cerca de 50. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 10 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30.

[0059] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 a cerca de 400, ou de cerca de 40 a cerca de 300. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista de receptores p2-adrenérgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 1.000. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista de receptores β2- adrenérgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 10 a cerca de 500. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista de receptores β2-adren6rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 20 a cerca de 400. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 40 a cerca de 300. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista de receptores β2- adrenérgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280, ou cerca de 300.

[0060] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 20, ou de cerca de 1 a cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, o agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 50. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista do receptor H1 da histamina, o agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 40. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista do receptor H1 da histamina, o agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista do receptor H1 da histamina, o agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, o agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5, ou cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, o agonista do receptor H2 da histamina, ou o antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 2,2, cerca de 2,4, cerca de 2,6, cerca de 2,8, cerca de 3, cerca de 3,2, cerca de 3,4, cerca de 3,6, cerca de 3,8, ou cerca de 4.

[0061] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista de receptores β2-adren6rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 5 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 5 a cerca de 50. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista de receptores β2- adrenérgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 5 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29, ou cerca de 30.

[0062] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 30, ou de cerca de 1 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor H1 da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 50. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor H1 da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor H1 da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[0063] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200, de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 1 a cerca de 800, de cerca de 1 a cerca de 600, de cerca de 2 a cerca de 300, ou de cerca de 10 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 800 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 600 mg Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 2 a cerca de 300 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade de cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 110, cerca de 120, cerca de 130, cerca de 140, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 170, cerca de 180, cerca de 190, ou cerca de 200 mg.

[0064] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200, de cerca de 0,1 a cerca de 100, de cerca de 0,2 a cerca de 80, de cerca de 1 a cerca de 50, ou de cerca de 1 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 80 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 50 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30 mg.

[0065] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200, de cerca de 0,1 a cerca de 100, de cerca de 0,1 a cerca de 60, de cerca de 0,2 a cerca de 50, de cerca de 0,5 a cerca de 40, ou de cerca de 1 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 60 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 50 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,5 a cerca de 40 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 3 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade de cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, ou cerca de 30 mg.

[0066] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2- adrenérgicos numa quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 60, de cerca de 0,01 a cerca de 40, de cerca de 0,05 a cerca de 30, de cerca de 0,05 a cerca de 20, de cerca de 0,1 a cerca de 10, ou de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adren0rgicos numa quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 60 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adren0rgicos numa quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 40 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adrenérgicos numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adrenergicos numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adren0rgicos numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adren0rgicos numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adrenergicos numa quantidade de cerca de 0,1, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, ou cerca de 5 mg.

[0067] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 90, de cerca de 2 a cerca de 80, de cerca de 5 a cerca de 60, ou de cerca de 5 a cerca de 35% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 90% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 2 a cerca de 80% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 60% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 35% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, ou cerca de 60% em peso.

[0068] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 30, de cerca de 0,5 a cerca de 20, ou de cerca de 1 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 30% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou cerca de 10% em peso.

[0069] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,02 a cerca de 30, de cerca de 0,05 a cerca de 20, de cerca de 0,1 a cerca de 15, ou de cerca de 0,2 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,02 a cerca de 30% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 20% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 15% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade de cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1,0, cerca de 1,5, cerca de 2,0, cerca de 2,5, cerca de 3,0, cerca de 3,5, cerca de 4,0, cerca de 4,5, cerca de 5,0, cerca de 5,5, cerca de 6,0, cerca de 6,5, cerca de 7,0, cerca de 7,5, cerca de 8,0, cerca de 8,5, cerca de 9,0, cerca de 9,5, ou cerca de 10% em peso.

[0070] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2- adrenérgicos numa quantidade variando de cerca de 0,005 a cerca de 10, de cerca de 0,01 a cerca de 8, de cerca de 0,02 a cerca de 6, ou de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adren0rgicos numa quantidade variando de cerca de 0,005 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adrenergicos numa quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 8% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adren0rgicos numa quantidade variando de cerca de 0,02 a cerca de 6% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adrenérgicos numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um agonista de receptores β2-adren0rgicos numa quantidade de cerca de 0,05, cerca de 0,1, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2,0, cerca de 2,5, cerca de 3,0, cerca de 3,5, cerca de 4,0, cerca de 4,5, ou cerca de 5% em peso

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE OU ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ADENOSINA

[0071] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um IFA consistindo em um inibidor da fosfodiesterase (PDE) e/ou um antagonista do receptor de adenosina. Inibidores da PDE e antagonistas do receptor de adenosina são empregados principalmente no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma. Dentre os efeitos terapêuticos secundários desse IFA, está o aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco. O mecanismo de ação molecular deste IFA como inibidor da fosfodiesterase e/ou receptor de adenosina é (i) inibir uma fosfodiesterase, competitiva e não seletivamente, o que aumenta o monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), ativa a proteína quinase A (PKA), inibe o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, inibe a síntese de leucotrienos e reduz a inflamação e a imunidade inata; e (ii) antagonizar, não seletivamente, um receptor de adenosina, antagonizando quase igualmente os receptores Ai, A2, and A3, o que explica muitos de seus efeitos cardíacos. Ao inibir a fosfodiesterase, a hidrólise do cAMP cíclico é reduzida, promovendo epinefrina endógena e controlando a liberação de norepinefrina. Um antagonista do receptor de adenosina pode antagonizar a adenosina e impedir a sua liberação excessiva, consequentemente aumentando o cAMP nas células do miocárdio, resultando em um aumento na frequência cardíaca (FC) e no débito cardíaco. Quando administrado em uma combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção, os efeitos colaterais indesejados deste IFA, que incluem aumento na contratilidade miocárdica, no metabolismo miocárdico e no consumo de oxigênio, podem ser minimizados ou até mesmo eliminados devido à redução neutralizadora do consumo de oxigênio e do metabolismo miocárdico induzida por outro IFA, como um bloqueador de canais de cálcio descrito na presente invenção. Enquanto isso, os efeitos desejados podem ser aumentados, incluindo, entre outros, aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco, usando uma combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção.

[0072] A presente divulgação apresenta uma descoberta surpreendente, em que, quando usado como parte de uma combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção, um inibidor da PDE ou antagonista do receptor de adenosina é útil no tratamento de bradicardia, evitando ou amenizando certos efeitos colaterais indesejados associados.

[0073] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da fosfodiesterase (PDE) é um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um composto de metilxantina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é cafeína, doxofilina, difilina, oxtrifilina, paraxantina, pentoxifilina, teobromina, teofilina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é aminofilina, cafeína, doxofilina, difilina, oxtrifilina, paraxantina, pentoxifilina, teobromina, ou teofilina. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é aminofilina, cafeína, doxofilina, difilina, oxtrifilina, pentoxifilina, ou teofilina. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é aminofilina. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é cafeína. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é doxofilina. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é difilina. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é oxtrifilina. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é pentoxifilina. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é teofilina.

[0074] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor da PDE não seletivo. Em uma ou mais modalidades, o inibidor de PDE é um inibidor da PDE não seletivo competitivo. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE não seletivo é cafeína, paraxantina, pentoxifilina, teobromina, teofilina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0075] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor da PDE-1. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor seletivo da PDE-1. Em uma ou mais modalidades,o inibidor da PDE-1 é vinpocetina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0076] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor da PDE-2. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor seletivo da PDE-2. Em uma ou mais modalidades, o inibidor de PDE-2 é EHNA (eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil)-adenina), BAY 60-7550 (2-[(3,4- dimetoxifenil)metil]-7-[(1/?)-1-hidroxietil]-4-fenilbutil]-5-metil-imidazo[5,1-f][1, 2,4]triazin-4(1/7)-ona), oxindol, PDP (9-(6-fenil-2-oxohex-3-il)-2-(3,4- dimetoxibenzil)-purin-6-ona), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0077] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor da PDE-3. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor seletivo da PDE-3. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE-3 é anagrelida, cilostazol, enoximona, inamrinona, milrinona, pimobendan ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0078] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor da PDE-4. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor seletivo da PDE-4. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE-4 é apremilaste, drotaverina, ibudilaste, luteolina, mesembrina, piclamilaste, roflumilaste, rolipram ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0079] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor da PDE-5. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor seletivo da PDE-5. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE-5 é avanafila, dipiridamol, icariina, sildenafila, tadalafila, udenafila, vardenafila ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades,o inibidor da PDE-5 é 4-metilpiperazina, pirazolo pirimidin-7-1 ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0080] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor da PDE-7. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor seletivo da PDE-7. Em uma ou mais modalidades,o inibidor da PDE-7 é quinazolina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0081] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor da PDE-10. Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é um inibidor seletivo da PDE-10. Em uma ou mais modalidades,o inibidor da PDE-10 é papaverina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0082] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é adibendana, amipizona, anagrelida, apremilaste, arofilina, atizoram, avanafila, befuralina, bemarinona, bemoradana, benafentrina, bucladesina, buflomedil, buquinerana, carbazerana, catramilaste, cilomilaste, cilostazol, dipiridamol, drotaverina, enoximona, etamifilina, ibudilaste, inamrinona, luteolina, mesembrenona, metescufilina, midaxifilina, milrinona, motapizona, papaverina, parogrelila, pelrinona, pentifilina, pentoxifilina, perbufilina, piclamilaste, pimefilina, pimobendana, piroximona, prinoxodana, proxifilina, pumafentrina, roflumilast, rolipram, sildenafila, tadalafila, teofilina, udenafila, vardenafila, vinpocetina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0083] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é adibendana, aminofilina, aminofilina di-hidratada, amipizona, arofilina, atizoram, befuralina, bemoradana, benafentrina, bucladesina, buflomedil, buquinerana, carbazerana, catramilaste, cilomilaste, cilostamida, cilostazol, cipanfilina, cloridrato de bemarinona, cloridrato de imazodana, cloridrato de papaverina, cloridrato de pelrinona, daxalipram, denbufilina, dimabefilina, diniprofilina, dipiridamol, doxofilina, drotaverina, difilina, enoximona, etamifilina, etofilina, filaminaste, flufilina, fluprofilina, furafilina, imazodana, inamrinona, isbufilina, lactato de inamrinona, lactato de milrinona, lirimilaste, lisofilina, lomifilina, medorinona, metescufilina, midaxifilina, milrinona, motapizona, nanterinona, nestifilina, nitraquazona, oglemilaste, oglemilaste de sódio, olprinona, oxagrelato, oxtrifilina, papaverina, parogrelila, pentifilina, pentoxifilina, perbufilina, piclamilaste, pimefilina, pimobendana, piroximona, prinoxodana, proxifilina, pumafentrina, quazinona, quazodina, revamilaste, revizinona, roflumilaste, rolipram, ronomilaste, saterinona, senazodan, siguazodana, sulfato de papaverina, tetomilaste, teofilina, tofimilaste, trapidil, vesnarinona, ou zardaverina.

[0084] Em uma ou mais modalidades, o inibidor da PDE é aminotadalafila, avanafila, beminafila, besilato de gisadenafila, citrato de sildenafila, cloridrato de vardenafila trihidratado, dasantafila, gisadenafila, dicloridrato de vardenafila, mirodenafila, sildenafila, tadalafila, udenafila, vardenafila, ou zaprinaste.

[0085] Em uma ou mais modalidades, o antagonista do receptor de adenosina é um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o antagonista do receptor de adenosina é um composto de metilxantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o antagonista do receptor de adenosina é cafeína, paraxantina, pentoxifilina, teobromina, teofilina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o antagonista do receptor de adenosina é aminofilina, cafeína, doxofilina, difilina, oxtrifilina, paraxantina, pentoxifilina, teobromina, ou teofilina. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antagonista do receptor de adenosina é aminofilina. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antagonista do receptor de adenosina é teofilina.

[0086] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista não seletivo do receptor de adenosina. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista de Ai. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista de A2. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista de A3. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista dos receptores Ai, A2, e A3.

[0087] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[0088] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[0089] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0090] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[0091] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iii) um agonista de receptores β2-adrenergicos.

[0092] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) três compostos, em que cada composto é independentemente um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0093] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[0094] Em uma ou mais modalidades, o composto de xantina é uma metilxantina. Em uma ou mais modalidades, o composto de xantina é cafeína, doxofilina, difilina, oxtrifilina, paraxantina, pentoxifilina, teobromina, teofilina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o composto de xantina é aminofilina, cafeína, doxofilina, difilina, oxtrifilina, paraxantina, pentoxifilina, teobromina, ou teofilina. Em uma ou mais modalidades, o composto de xantina é aminofilina. Em uma ou mais modalidades, o composto de xantina é teofilina.

[0095] Em uma ou mais modalidades, o composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um sólido. Em uma ou mais modalidades, o composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades, o composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um sólido amorfo.

[0096] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180, de cerca de 2 a cerca de 100, de cerca de 2 a cerca de 50, ou de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 100. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 50. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, ou cerca de 20.

[0097] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) composto de xantina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 200, de cerca de 4 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) composto de xantina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29, ou cerca de 30.

[0098] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para o agonista de receptores β2-adrenergicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 a cerca de 400, ou de cerca de 40 a cerca de 300. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para o agonista de receptores p2-adrenérgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280, ou cerca de 300.

[0099] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200, de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 1 a cerca de 800, de cerca de 1 a cerca de 600, de cerca de 2 a cerca de 300, ou de cerca de 20 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 800 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 600 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 2 a cerca de 300 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade de cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 110, cerca de 120, cerca de 130, cerca de 140, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 170, cerca de 180, cerca de 190, ou cerca de 200 mg.

[00100] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 90, de cerca de 2 a cerca de 80, de cerca de 5 a cerca de 60, ou de cerca de 5 a cerca de 35% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 90% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 2 a cerca de 80% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 60% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 35% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de xantina numa quantidade de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, ou cerca de 35% em peso.

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

[00101] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um IFA consistindo em um bloqueador dos canais de cálcio. Os bloqueadores dos canais de cálcio são tipicamente adotados no tratamento da pressão alta. Ao bloquear os canais de cálcio, esses IFAs relaxam os sistemas das artérias coronárias e previnem espasmos nessas artérias (dilatando assim as principais artérias coronárias e as arteríolas coronárias, tanto na região normal quanto na isquêmica), além de reduzir ainda mais o consumo de oxigênio, reduzindo assim a pressão arterial por meio da dilatação das arteríolas periféricas e reduzindo a resistência periférica total contra a qual o coração trabalha. Os efeitos colaterais indesejados, os quais incluem, entre outros, a inibição da contratilidade miocárdica e a redução do metabolismo miocárdico, são minimizados ou eliminados pelos efeitos contrários induzidos por outro IFA na combinação, como um um IFA que é um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina. Enquanto isso, os efeitos desejados podem ser aumentados, incluindo, entre outros, aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco, usando uma combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção.

[00102] A presente divulgação apresenta uma descoberta surpreendente, em que, quando usados como parte de uma combinação da presente invenção, os bloqueadores dos canais de cálcio são úteis no tratamento de bradicardia, evitando ou amenizando certos efeitos colaterais indesejados associados.

[00103] Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é anlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, diltiazém, efonidipino, felodipino, fendilina, gabapentina, galopamil, isradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipine, pranidipino, pregabalina, verapamil, ziconotida, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é bepridil, flunarizina, fluspirileno, mibefradil, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00104] Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é di-hidropiridina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é anlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, efonidipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipine, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, pranidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00105] Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é anlodipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é aranidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é azelnidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é barnidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é benidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é bepridil, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é cilnidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é clevidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é diltiazém, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é efonidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é felodipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é fendilina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é flunarizina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é fluspirileno, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é galopamil, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é isradipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é lacidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é lercanidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é manidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é mibefradil, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é nicardipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é nifedipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é nilvadipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é nimodipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é nisoldipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é nitrendipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é pranidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é verapamil, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é ziconotida, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00106] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00107] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00108] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00109] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00110] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um agonista de receptores β2- adrenérgicos. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00111] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) três compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00112] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00113] Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é anlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, cronidipino, darodipino, dexniguldipino, efonidipino, elgodipino, elnadipino, felodipino, flordipino, furnidipino, iganidina, isradipino, lacidipino, lemildipino, lercanidipino, levanlodipino, levniguldipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, niguldipino, niludipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipine, olradipino, oxodipino, palonidipino, pranidipino, riodipino, sagandipino, sornidipino, teludipino, tiandipino, trombodipino, vatanidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00114] Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é anlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, efonidipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino, levanlodipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, pranidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00115] Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é anlodipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é aranidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é azelnidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é barnidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é benidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é clinidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é clevidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é efonidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é felodipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é isradipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é lacidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é lercanidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é levanlodipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é manidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é nicardipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é nifedipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é nilvadipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é nimodipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é nisoldipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é nitrendipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina é pranidipino, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00116] Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma é um sólido. Em uma ou mais modalidades, a di- hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades, a di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma é um sólido amorfo.

[00117] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) a di- hidropiridina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180, de cerca de 2 a cerca de 100, ou de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) a di-hidropiridina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00118] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da (i) di- hidropiridina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 0,1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 20, ou de cerca de 1 a cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da (i) di-hidropiridina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5,cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5,cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5,ou cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da (i) di- hidropiridina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 2,2, cerca de 2,4, cerca de 2,6, cerca de 2,8, cerca de 3, cerca de 3,2, cerca de 3,4, cerca de 3,6, cerca de 3,8, ou cerca de 4.

[00119] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da di- hidropiridina para o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 5 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da di-hidropiridina para o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29, ou cerca de 30.

[00120] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200, de cerca de 0,1 a cerca de 100, de cerca de 0,2 a cerca de 80, de cerca de 1 a cerca de 50, ou de cerca de 1 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 80 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 50 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30 mg.

[00121] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 30, de cerca de 0,5 a cerca de 20, ou de cerca de 1 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di- hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 30% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma di-hidropiridina numa quantidade de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou cerca de 10% em peso.

[00122] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di-hidropiridina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) dois ou mais compostos opcionais, em que cada composto é independentemente um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adrenergicos.

[00123] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) uma di-hidropiridina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00124] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di-hidropiridina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00125] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di- hidropiridina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di-hidropiridina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um agonista de receptores β2-adrenergicos.

[00126] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di-hidropiridina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00127] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di- hidropiridina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iv) um agonista de receptores β2-adrenergicos.

[00128] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da di- hidropiridina para o bloqueador dos canais de cálcio em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180, de cerca de 2 a cerca de 100, de cerca de 2 a cerca de 50, ou de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para a di-hidropiridina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para a di- hidropiridina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 100. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para a di-hidropiridina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 50. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para a di-hidropiridina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para a di-hidropiridina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, ou cerca de 20.

AGONISTAS DO RECEPTOR Hi DA HISTAMINA, AGONISTAS DO RECEPTOR H2 DA HISTAMINA, OU ANTAGONISTAS DO RECEPTOR H3 DA HISTAMINA

[00129] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica compreende um IFA que é um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Similar aos inibidores da PDE, antagonistas do receptor de adenosina e bloqueadores dos canais de cálcio, quando usado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, uma variedade de efeitos colaterais indesejados está associada a um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina para sua(s) indicação(ões) atualmente aprovada(s). Agonistas do receptor Hi da histamina, agonistas do receptor H2 da histamina, ou antagonistas do receptor H3 da histamina são conhecidamente úteis no tratamento da vertigem. Sem se limitar por teoria, existem dois modos de ação em potencial para um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. No primeiro modo, alguns antagonistas do receptor H3 da histamina podem ter um efeito estimulante nos receptores Hi, resultando na vasodilatação local e permeabilidade. No segundo modo, os efeitos antagônicos nos receptores H3 podem causar um aumento nos níveis de histamina, acetilcolina, norepinefrina, serotonina e ácido Y-θminobutirico (GABA) liberados pelas terminações nervosas, causando efeito vasodilatador, incluindo redução da pressão arterial. Esses efeitos colaterais indesejados podem ser atenuados ou eliminados por efeitos contrários induzidos por outro IFA, como um agonista de receptores β2-adren0rgicos (por exemplo, albuterol ou levalbuterol). Enquanto isso, os efeitos desejados podem ser aumentados, incluindo, entre outros, aumento da dilatação das pequenas artérias e vênulas periféricas, resultando em um aumento na FC e no débito cardíaco, usando uma combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção.

[00130] A presente divulgação apresenta uma descoberta surpreendente, em que, quando usado como parte de uma combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é útil no tratamento de bradicardia, evitando certos efeitos colaterais indesejados associados.

[00131] Em uma ou mais modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina é uma histamina, HTMT (histamina trifluorometilo toluidida), 2- piridiletilamina, 2-tiazoliletilamina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é uma betaistina, betazol, impentamina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é betazol, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é impentamina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00132] Em uma ou mais modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é 4-metil-histamina, dimaprit, impromidina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00133] Em uma ou mais modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é A-349.821, ABT-239, betaistina, burimamida, ciproxifano, clobenpropit, conessina, failproxifan, impentamina, indofenpropit, irdabisant, pitolisant, tioperamida, VUF-5681 (4-[3-(1H-imidazol-4-il)propil]piperidina), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é betaistina, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é cloridrato de betaistina.

[00134] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é um metabolito da betaistina. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o metabolito é 2-(2- aminoetil)piridina, 2-(2-hidroxietil)piridina ou ácido piridilacético. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é 2-(2-aminoetil)piridina, 2-(2-hidroxietil)piridina ou ácido piridilacético.

[00135] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, ou um agonista de receptores β2-adrenergicos.

[00136] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00137] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00138] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolite da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00139] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolite da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolite da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um agonista de receptores β∑- adrenérgicos. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolite da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00140] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolite da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) três compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00141] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; (iii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00142] Em uma ou mais modalidades, a betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma é um sólido. Em uma ou mais modalidades, a betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades, a betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma é um sólido amorfo.

[00143] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 200, de cerca de 4 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29, ou cerca de 30.

[00144] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 20, ou de cerca de 1 a cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5, ou cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 2,2, cerca de 2,4, cerca de 2,6, cerca de 2,8, cerca de 3, cerca de 3,2, cerca de 3,4, cerca de 3,6, cerca de 3,8, ou cerca de 4.

[00145] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da (i) betaistina ou um metabolito da mesma para (ii) o agonista de receptores β2- adrenérgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 30, ou de cerca de 1 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da (i) betaistina ou um metabolito da mesma para (ii) o agonista de receptores p2-adrenérgicos em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00146] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200, de cerca de 0,1 a cerca de 100, de cerca de 0,1 a cerca de 60, de cerca de 0,2 a cerca de 50, de cerca de 0,5 a cerca de 40, ou de cerca de 1 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 60 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 50 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,5 a cerca de 40 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30 mg.

[00147] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,02 a cerca de 30, de cerca de 0,05 a cerca de 20, de cerca de 0,1 a cerca de 15, ou de cerca de 0,2 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,02 a cerca de 30% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 20% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 15% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou um metabolito da mesma numa quantidade de cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1,0, cerca de 1,5, cerca de 2,0, cerca de 2,5, cerca de 3,0, cerca de 3,5, cerca de 4,0, cerca de 4,5, cerca de 5,0, cerca de 5,5, cerca de 6,0, cerca de 6,5, cerca de 7,0, cerca de 7,5, cerca de 8,0, cerca de 8,5, cerca de 9,0, cerca de 9,5, ou cerca de 10% em peso.

[00148] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um ou mais compostos opcionais, em que cada composto é independentemente um bloqueador dos canais de cálcio ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00149] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) uma betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00150] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um bloqueador dos canais de cálcio ou um agonista de receptores β2-adren6rgicos.

[00151] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00152] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um bloqueador dos canais de cálcio ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00153] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iv) um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00154] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 200, de cerca de 4 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do composto de xantina para a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29, ou cerca de 30.

[00155] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um ou mais compostos opcionais, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00156] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) ua betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00157] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00158] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00159] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00160] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00161] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da di- hidropiridina para a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 20, ou de cerca de 1 a cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da di- hidropiridina para a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5, ou cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da di-hidropiridina para a betaistina ou um metabolito da mesma em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 2,2, cerca de 2,4, cerca de 2,6, cerca de 2,8, cerca de 3,0, cerca de 3,2, cerca de 3,4, cerca de 3,6, cerca de 3,8, ou cerca de 4.

[00162] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iv) opcionalmente um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

AGONISTAS DE RECEPTORES B2-ADRENÉRGICOS

[00163] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um IFA consistindo em um agonista de receptores P2-adrenérgicos. Similar aos inibidores da PDE, antagonistas do receptor de adenosina, bloqueadores dos canais de cálcio, agonistas do receptor Hi da histamina; agonistas do receptor H2 da histamina ou antagonistas do receptor H3 da histamina, quando usados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, uma variedade de efeitos colaterais indesejáveis está associada aos agonistas dos receptores β2-adren0rgicos para sua(s) indicação(ões) atualmente aprovada(s). Os agonistas dos receptores β2-adren0rgicos são conhecidamente úteis no tratamento da asma. Um efeito terapêutico secundário desse IFA é a possibilidade de aumento da freqeência cardíaca e do débito cardíaco. O albuterol é uma mistura racêmica de /?-albuterol e S-albuterol. No mecanismo de ação molecular deste IFA, entre outros aspectos, (i) o enantiômero-(R) (levalbuterol) é responsável pela atividade farmacológica e (ii) o enantiômero-(S) bloqueia as vias metabólicas. Este IFA é conhecido como um agonista dos receptores β2-adren0rgicos de curta duração usado originalmente para o alívio do broncoespasmo. Adicionalmente, o IFA também pode estimular o receptor Bi cardíaco. O miocárdio do coração também possui o receptor B2. A frequência cardíaca pode ser aumentada por meio da excitação dos receptores B2 e Bi. Os efeitos colaterais desse IFA incluem o aumento da pressão arterial. O efeito colateral indesejado pode ser atenuado ou eliminado por efeitos contrários induzidos por outro IFA da presente invenção, como um agonista do receptor Hi e/ou H2 da histamina e/ou ou antagonista do receptor H3 da histamina (por exemplo, betaistina). Enquanto isso, os efeitos desejados podem ser aumentados, incluindo, entre outros, aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco, usando uma combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção.

[00164] A presente divulgação apresenta uma descoberta surpreendente, em que, quando usado como parte de uma combinação de dois ou mais IFAs da presente invenção, um agonista dos receptores β2- adrenérgicos é útil no tratamento de bradicardia, evitando ou amenizando certos efeitos colaterais indesejados associados.

[00165] Em uma modalidade, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é um agonista do receptor β2 de curta duração. Em outra modalidade, o agonista dos receptores β2-adrenergicos é um agonista do receptor β2 de longa duração. Em ainda outra modalidade, o agonista dos receptores β2- adrenérgicos é um agonista do receptor β2 de ultra-longa duração.

[00166] Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2- adrenérgicos é albuterol, bambuterol, bitolterol, clembuterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoprenalina, levalbuterol, metaproterenol, olodaterol, pirbuterol, procaterol, ritodrina, salbutamol, terbutalina, vilanterol, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adrenergicos é albuterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é bambuterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2- adrenérgicos é bitolterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é clembuterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é fenoterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores p2-adrenérgicos é fomnoterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2- adrenérgicos é indacaterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é isoprenalina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren6rgicos é levalbuterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é metaproterenol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00167] Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2- adrenérgicos é olodaterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adrenergicos é pirbuterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é procaterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é ritodrina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é salbutamol ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é terbutalina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adrenergicos é vilanterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00168] Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2- adrenérgicos é arformoterol, bufenina, dopexamina, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, levossalbutamol, orciprenalina, salmeterol, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é arformoterol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2- adrenérgicos é bufenina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é dopexamina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é epinefrina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é isoetarina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é isoproterenol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2- adrenérgicos é levossalbutamol ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adrenergicos é orciprenalina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma ou mais modalidades, o agonista dos receptores β2-adren0rgicos é salmeterol ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00169] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00170] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um composto que seja um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00171] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00172] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00173] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00174] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) três compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00175] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; (iii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iv) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00176] Em uma ou mais modalidades, o albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é um sólido. Em uma ou mais modalidades, o albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades, o albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é um sólido amorfo.

[00177] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 a cerca de 400, ou de cerca de 40 a cerca de 300. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o albuterol or levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 110, cerca de 120, cerca de 130, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280, ou cerca de 300.

[00178] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o albuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 5 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o albuterol or levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30.

[00179] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 30, ou de cerca de 1 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00180] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol (micronizado ou não micronizado) numa quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 60, de cerca de 0,01 a cerca de 40, de cerca de 0,05 a cerca de 30, de cerca de 0,05 a cerca de 20, de cerca de 0,1 a cerca de 10, ou de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol numa quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 60 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol numa quantidade de cerca de 0,1, cerca de 0,5, cerca de 1,0, cerca de 1,5, cerca de 2,0, cerca de 2,5, cerca de 3,0, cerca de 3,5, cerca de 4,0, cerca de 4,5, ou cerca de 5 mg.

[00181] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol numa quantidade variando de cerca de 0,005 a cerca de 10, de cerca de 0,01 a cerca de 8, de cerca de 0,02 a cerca de 6, ou de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterolnuma quantidade variando de cerca de 0,005 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterolnuma quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 8% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterolnuma quantidade variando de cerca de 0,02 a cerca de 6% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterolnuma quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol ou levalbuterol numa quantidade de cerca de 0,1, cerca de 0,5, cerca de 1,0, cerca de 1,5, cerca de 2,0, cerca de 2,5, cerca de 3,0, cerca de 3,5, cerca de 4,0, cerca de 4,5, ou cerca de 5% em peso.

[00182] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um ou mais compostos opcionais, em que cada composto é independentemente um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00183] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00184] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00185] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00186] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00187] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iv) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00188] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) composto de xantina para (ii) o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 a cerca de 400, ou de cerca de 40 a cerca de 300. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) composto de xantina para (ii) o albuterol or levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280, ou cerca de 300.

[00189] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um ou mais compostos opcionais, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00190] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00191] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iii) m inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina; e (iv) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00192] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00193] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00194] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iii) m inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iv) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00195] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso (i) da di- hidropiridina para (ii) o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 5 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso (i) da di-hidropiridina para (ii) o albuterol or levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30.

[00196] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um ou mais compostos opcionais, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, ou um bloqueador dos canais de cálcio.

[00197] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00198] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, ou um bloqueador dos canais de cálcio.

[00199] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um bloqueador dos canais de cálcio.

[00200] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) dois compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, ou um bloqueador dos canais de cálcio.

[00201] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iii) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iv) um bloqueador dos canais de cálcio.

[00202] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da (i) betaistina ou um metabolito da mesma para (ii) o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 30, ou de cerca de 1 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da (i) betaistina ou um metabolito da mesma para (ii) o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00203] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di- hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iv) opcionalmente um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00204] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iv) opcionalmente um bloqueador dos canais de cálcio.

[00205] Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iv) opcionalmente um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina.

[00206] Ainda em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; (iii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma; e (iv) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00207] Em uma modalidade, o composto de xantina é aminofilina ou teofilina. Em outra modalidade, a di-hidropiridina é nifedipino.

[00208] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende aminofilina ou teofilina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende betaistina ou cloridrato de betaistina. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol.

[00209] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) aminofilina ou teofilina e (ii) nifedipino.

[00210] Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) aminofilina ou teofilina e (ii) betaistina ou cloridrato de betaistina.

[00211] Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) aminofilina ou teofilina e (ii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol.

[00212] Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) nifedipino e (ii) betaistina ou cloridrato de betaistina.

[00213] Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) nifedipino e (ii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol.

[00214] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) betaistina ou cloridrato de betaistina; e (ii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol.

[00215] Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) aminofilina ou teofilina; (ii) nifedipino; e (iii) betaistina ou cloridrato de betaistina.

[00216] Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) aminofilina ou teofilina; (ii) nifedipino; e (iii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol.

[00217] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) nifedipino; (ii) betaistina ou cloridrato de betaistina; e (iii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol.

[00218] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) aminofilina ou teofilina; (ii) nifedipino; (iii) betaistina ou cloridrato de betaistina; e (iv) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol.

[00219] Em uma ou mais modalidades, a aminofilina é um sólido. Em uma ou mais modalidades, a aminofilina é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades, a aminofilina é um sólido amorfo. Em uma ou mais modalidades, a teofilina é um sólido. Em uma ou mais modalidades, a teofilina é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades, a teofilina é um sólido amorfo.

[00220] Em uma ou mais modalidades, o nifedipino é um sólido. Em uma ou mais modalidades, o nifedipino é um sólido cristalino. Em uma ou mais modalidades, o nifedipino é um sólido amorfo.

[00221] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para o nifedipino em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180, de cerca de 2 a cerca de 100, de cerca de 2 a cerca de 50, ou de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para o nifedipino em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para o nifedipino em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 100. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para o nifedipino em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 50. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para o nifedipino em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para o nifedipino em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, ou cerca de 20.

[00222] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para a betaistina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 200, de cerca de 4 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para a betaistina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30.

[00223] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 a cerca de 200, ou de cerca de 40 a cerca de 300. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da teofilina para o albuterol ou levalbuterol em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280, ou cerca de 300.

[00224] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do nifedipino para a betaistina em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 20, ou de cerca de 1 a cerca de 10. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do nifedipino para a betaistina em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5, ou cerca de 10.

[00225] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da betaistina para o albuterol ou levalbuterol em um método da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, de cerca de 5 a cerca de 30, ou de cerca de 1 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da betaistina para o albuterol ou levalbuterol em um método da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00226] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200, de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 1 a cerca de 800, de cerca de 1 a cerca de 600, de cerca de 2 a cerca de 300, ou de cerca de 10 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 800 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 600 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 2 a cerca de 300 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade de cerca de 10, cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, ou cerca de 200 mg.

[00227] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende aminofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200, de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 1 a cerca de 800, de cerca de 1 a cerca de 600, de cerca de 2 a cerca de 300, ou de cerca de 10 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende aminofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 800 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 600 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 2 a cerca de 300 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade de cerca de 10, cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, ou cerca de 200 mg.

[00228] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino (micronizado ou não micronizado) numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200, de cerca de 0,1 a cerca de 100, de cerca de 0,2 a cerca de 80, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 30, ou de cerca de 1 a cerca de 20 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 80 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 50 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 30 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20 mg.

[00229] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 90, de cerca de 2 a cerca de 80, de cerca de 5 a cerca de 60, ou de cerca de 5 a cerca de 35% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 90% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 2 a cerca de 80% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 60% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 35% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende teofilina numa quantidade de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, ou cerca de 35% em peso.

[00230] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 30, de cerca de 0,5 a cerca de 20, ou de cerca de 1 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 30% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 10% em peso. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende nifedipino numa quantidade de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou cerca de 10% em peso.

[00231] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 35% em peso e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 10% em peso.

[00232] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 30 mg e (ii) um agonista de receptores p2-adrenérgicos numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um agonista do receptor Hi e/ou H2 da histamina, e/ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 10% em peso e (ii) um agonista de receptores p2-adrenérgicos numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso.

[00233] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina, em uma modalidade, teofilina, aminofilina, ou um cloridrato da mesma, em quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 90% ou de cerca de 10 a cerca de 35% em peso; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio, em uma modalidade, nifedipino, em quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20% ou de cerca de 1 a cerca de 5% em peso; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina, em uma modalidade, betaistina, ou um metabolito da mesma, em quantidade variando decerca de 0,1 a cerca de 20% ou de cerca de 1 a cerca de 5% em peso; (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos, em uma modalidade, albuterol, levalbuterol, ou um cloridrato do mesmo, em quantidade variando entre cerca de 0,05 a cerca de 5% ou de cerca de 0,1 a cerca de 0,5% em peso; e (v) um excipiente farmaceuticamente aceitável, em uma modalidade, um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um agente deslizante, um lubrificante, ou um conservante, ou uma mistura dos mesmos.

[00234] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg; (iii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg; e (iv) albuterol, levalbuterol ou uma variante isotópica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 90% em peso; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20% em peso; (iii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso; e (iv) albuterol, levalbuterol ou uma variante isotópica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso.

[00235] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) teofilina numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg; (ii) nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg; (iii) betaistina ou um cloridrato da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg; e (iv) albuterol, levalbuterol, ou um cloridrato do mesmo, numa quantidade variando entre cerca de 0,1 a cerca de 5 mg. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) teofilina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 90% em peso; (ii) nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20% em peso; (iii) betaistina ou um cloridrato da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso; e (iv) albuterol, levalbuterol, ou um cloridrato do mesmo, numa quantidade variando entre cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso.

[00236] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um composto de xantina, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg; e (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg; Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 90% em peso; e (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20% em peso;

[00237] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg; e (iii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg; Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 90% em peso; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20% em peso; e (iii) betaistina, ou um metabolito da mesma, ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso.

[00238] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) teofilina numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg; (ii) nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg; (iii) betaistina ou um cloridrato da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg; Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) teofilina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 90% em peso; (ii) nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20% em peso; (iii) betaistina ou um cloridrato da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso;

[00239] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) teofilina numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg; (ii) nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20 mg; e (iii) albuterol, levalbuterol, ou um cloridrato do mesmo numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg; Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) teofilina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 90% em peso; (ii) nifedipino numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 20% em peso; (iii) albuterol, levalbuterol, ou um cloridrato do mesmo numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso;

[00240] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) teofilina numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 200 mg; (ii) betaistina ou um cloridrato da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg; e (iii) albuterol, levalbuterol, ou um cloridrato do mesmo numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg; Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende (i) teofilina numa quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 90% em peso; (ii) betaistina ou um cloridrato da mesma numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso; (iii) albuterol, levalbuterol, ou um cloridrato do mesmo numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso;

[00241] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um agente deslizante, um lubrificante, ou um conservante, ou uma mistura dos mesmos. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um agente deslizante, um lubrificante, e um conservante.

[00242] Em uma ou mais modalidades, a quantidade de diluente em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 10 a cerca de 60, de cerca de 10 a cerca de 50, de cerca de 10 a cerca de 45, ou de cerca de 10 a cerca de 35% em peso. Em uma ou mais modalidades, a quantidade de diluente em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, cerca de 30, cerca de 32, cerca de 34, ou cerca de 35% em peso.

[00243] Em uma ou mais modalidades, a quantidade de aglutinante em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 10 a cerca de 65, de cerca de 10 a cerca de 50, de cerca de 10 a cerca de 45, ou de cerca de 10 a cerca de 35% em peso. Em uma ou mais modalidades, a quantidade de aglutinante em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, cerca de 30, cerca de 32, cerca de 34, ou cerca de 35% em peso.

[00244] Em uma ou mais modalidades, a quantidade de desintegrante em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 5%, ou de cerca de 1 a cerca de 3% em peso. Em uma ou mais modalidades, a quantidade de desintegrante em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, ou cerca de 3% em peso.

[00245] Em uma ou mais modalidades, a quantidade de agente deslizante em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 0,01 a cerca de 0,5, ou de cerca de 0,02 a cerca de 0,3% em peso. Em uma ou mais modalidades, a quantidade de agente deslizante em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 0,02, cerca de 0,05, cerca de 0,10, cerca de 0,15, cerca de 0,20, cerca de 0,25, ou cerca de 0,3% em peso.

[00246] Em uma ou mais modalidades, a quantidade de lubrificante em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 0,05 a cerca de 0,8, ou de cerca de 0,1 a cerca de 0,5% em peso. Em uma ou mais modalidades, a quantidade de lubrificante em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 0,1, cerca de 0,15, cerca de 0,2, cerca de 0,25, cerca de 0,3, cerca de 0,35, cerca de 0,4, cerca de 0,45, ou cerca de 0,5% em peso.

[00247] Em uma ou mais modalidades, a quantidade de conservante em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de cerca de 0,1 a cerca de 2, ou de cerca de 0,2 a cerca de 1% em peso. Em uma ou mais modalidades, a quantidade de conservante em uma composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, ou cerca de 1% em peso.

[00248] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um diluente numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 65% em peso; aglutinante numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 65% em peso; desintegrante numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 5% em peso; agente deslizante numa quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 0,5% em peso; lubrificante numa quantidade variando de cerca de 0,05 a cerca de 0,8% em peso; e/ou conservante numa quantidade variando de 0,1 a cerca de 2% em peso.

[00249] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende também um diluente numa quantidade variando de cerca de 50 a cerca de 450 mg, um aglutinante numa quantidade variando de cerca de 50 a cerca de 450 mg, urn desintegrante numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 25 mg, um agente deslizante numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 2 mg, um lubrificante numa quantidade variando de cerca de 0,2 a cerca de 3 mg, um conservante numa quantidade variando de 0,5 a cerca de 5 mg.

[00250] Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um agente deslizante, um lubrificante, ou um conservante, ou uma mistura dos mesmos. Em uma ou mais modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um agente deslizante, um lubrificante, e um conservante.

[00251] Em uma ou mais modalidades, o diluente em uma composição farmacêutica da presente invenção é celulose microcristalina, lactose ou amido de milho. Em uma ou mais modalidades, o diluente em uma composição farmacêutica da presente invenção é celulose microcristalina. Em uma ou mais modalidades, o aglutinante em uma composição farmacêutica da presente invenção é manitol. Em uma ou mais modalidades, o desintegrante em uma composição farmacêutica da presente invenção é amidoglicolato de sódio ou crospovidona. Em uma ou mais modalidades, o desintegrante em uma composição farmacêutica da presente invenção é amidoglicolato de sódio. Em uma ou mais modalidades, o agente deslizante em uma composição farmacêutica da presente invenção é dióxido de silício coloidal. Em uma ou mais modalidades, o lubrificante em uma composição farmacêutica da presente invenção é estearato de magnésio. Em uma ou mais modalidades, o conservante em uma composição farmacêutica da presente invenção é ácido cítrico.

[00252] Em uma ou mais modalidades, o diluente em uma composição farmacêutica da presente invenção é celulose microcristalina; o aglutinante é manitol; o desintegrante é amidoglicolato de sódio; o agente deslizante é dióxido de silício coloidal; o lubrificante é estearato de magnésio, e o conservante é ácido cítrico.

[00253] Sem se limitar por teoria, uma solução da presente invenção para o tratamento da bradicardia é aproveitar os efeitos colaterais (por exemplo, aumento da frequência cardíaca e/ou do débito cardíaco) de determinados agentes terapêuticos, nas doses prescritas para a(s) indicação(ões) aprovada(s). Por exemplo, um dos efeitos colaterais conhecidos da teofilina é a aceleração do batimento cardíaco, acompanhada de um aumento no consumo de oxigênio. Um dos efeitos colaterais conhecidos do nifedipino também é a aceleração do batimento cardíaco, acompanhada de uma redução no consumo de oxigênio. Desta forma, teofilina e nifedipino são emparelhados para obter o aumento desejado da frequência cardíaca sem um impacto substancial no consumo de oxigênio. Um dos efeitos colaterais conhecidos da betaistina é a aceleração do batimento cardíaco, acompanhada de uma redução na pressão arterial. Um dos efeitos colaterais conhecidos do levalbuterol é a aceleração do batimento cardíaco, acompanhada de um aumento na pressão arterial. Desta forma, betaistina e levalbuterol são emparelhados para obter o aumento desejado da frequência cardíaca sem um impacto substancial na pressão arterial.

[00254] Os compostos da presente invenção pretendem abranger todos os estereoisômeros possíveis, salvo quando uma estereoquímica particular for especificada. Quando um composto da presente invenção conter um grupo alquenilo, o composto poderá existir como um isômero geométrico cis/trans (ou Z/E) único ou uma mistura destes. Quando os isômeros estruturais forem interconversíveis, o composto poderá existir como um tautômero único ou uma mistura de tautômeros. Esse pode assumir a forma de tautomerismo de prótons em compostos contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima; ou o assim chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma fração aromática.

[00255] Os compostos da presente invenção podem ser enantiomericamente puros, tais como um enantiômero único ou um diastereômero único, ou podem ser misturas estereoisoméricas, tais como uma mistura de enantiômeros, por exemplo, uma mistura racêmica de dois enantiômeros; ou uma mistura de dois ou mais diastereômeros. Como tal, um técnico no assunto irá reconhecer que a administração de um composto em sua forma (R) é equivalente, para compostos que são submetidos à epimerização in vivo, à administração do composto em sua forma (S). As técnicas convencionais para o preparo/isolamento dos enantiômeros individuais incluem a síntese a partir de um precursor opticamente puro adequado, a síntese assimétrica a partir de materiais de partida aquirais ou a resolução de uma mistura enantiomérica, por exemplo, cromatografia quiral, recristalização, resolução, formação de sal diastereomérico, ou a derivatização em produtos de adição diastereoméricos, seguida pela separação.

[00256] Quando o composto da presente invenção contém uma porção ácida ou básica, ele pode ser provido como um sal farmaceuticamente aceitável (Vide, Berge et al., J. Pharm. SciA977, 66, 1-19; e “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl e Wermuth, Ed.; Wiley- VCH e VHCA, Zurique, 2011).

[00257] Os ácidos adequados para uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adiados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(IS)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido cicloexanossulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-l,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido naftaleno-l,5-dissulfônico, ácido l-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecilênico e ácido valérico.

[00258] As bases adequadas para uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outras, bases inorgânicas, tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco, ou hidróxido de sódio; e bases orgânicas, tais como aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias, terciárias, e quaternárias, que incluem L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, A/-metil-glucamina, hidrabamina, I/7- imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, l-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, /V-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol e trometamina.

[00259] O composto da presente invenção pode ser provido como um pró-fármaco, que é um derivado funcional do composto, por exemplo, da Fórmula I, e é prontamente conversível para o composto de origem in vivo. Os pró-fármacos são frequentemente úteis uma vez que, em algumas situações, podem ser administrados com mais facilidade do que o composto de origem. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis através de administração oral, enquanto o composto de origem não está. O pró- fármaco pode também apresentar solubilidade aumentada em composições farmacêuticas, em relação ao composto de origem. Um pró-fármaco pode ser convertido no composto de origem através de vários mecanismos, que incluem os processos enzimáticos e hidrólise metabólica. Vide Harper, Progress in Drug Re se arc hl 962, 4, 221-294; Morozowich et al. em “Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; “Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; “Design of Prodrugs,” Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang etal., Curr. Pharm. Des/gn1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev.1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. BiotechA993, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. ChemA996, 671-696; Asgharnejad em “Transport Processes in Pharmaceutical Systems,” Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. PharmacokinetA990, 15, 143-53; Balimane e Sinko, Adv. Drug Delivery Rev.1999, 39,183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol A 997, 20,1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery RevA996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol.1985, 112, 360- 381; Farquhar et al., J. Pharm. Sc/.1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. CommunA991, 875-877; Friis e Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sc/. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani e Wood, Drugs1993, 45, 866-94; Sinhababu e Thakker, Adv. Drug Delivery RevA996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs']985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery RevA996, 19, 131-148; Valentino e Borchardt, Drug Discovery 7bday1997, 2, 148-155; Wiebe e Knaus, Adv. Drug Delivery RevA999, 39, 63-80; e Waller et al., Br. J. Clin. PharmacA939, 28, 497-507.

[00260] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em várias formas de dosagem para administração oral, parentérica, e tópica. As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação modificada, incluindo formas de dosagem retardada, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, direcionada, de liberação programada e de retenção gástrica. Essas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidos dos técnicos no assunto (vide, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified- Release Drug Delivery Technology, 2a Edição, Rathbone etal., Eds., Mareei Dekker, Inc.: Nova York, NY, 2008).

[00261] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção é formulada em uma forma de dosagem para administração oral. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica oral da presente invenção compreende também um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica oral da presente invenção é formulada como uma cápsula. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica oral da presente invenção é formulada como um comprimido.

[00262] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção é formulada em uma forma de dosagem para administração parentérica. Em uma modalidade, a composição farmacêutica parentérica é formulada em uma forma de dosagem para administração intravenosa. Em outra modalidade, a composição farmacêutica parentérica é formulada em uma forma de dosagem para administração intramuscular. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica parentérica é formulada em uma forma de dosagem para administração subcutânea.

[00263] Em uma modalidade adicional, uma composição farmacêutica da presente invenção é formulada em uma forma de dosagem para administração tópica.

[00264] Em uma ou mais modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são providas em uma forma de dosagem unitária ou uma forma de dosagem múltipla. Uma forma de dosagem unitária utilizada na presente invenção refere-se a uma unidade fisicamente discreta, adequada para administração a um indivíduo humano e animal, e embalada individualmente, conforme conhecida pelos técnicos no assunto. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada de ingrediente(s) ativo(s) suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com os excipientes farmacêuticos necessários. Exemplos de formas de dosagem unitárias incluem ampola, seringa, e comprimido e cápsula embalados individualmente. Uma forma de dosagem unitária pode ser administrada em frações ou seus múltiplos. Uma forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitárias idênticas embaladas em um mesmo recipiente para serem administradas na forma de dosagem unitária separada. Exemplos de formas de dosagem múltiplas incluem frasco, frasco de comprimidos ou de cápsulas, ou garrafa de pints ou galões.

[00265] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas de uma só vez, ou em várias vezes em intervalos de tempo. Entende-se que a posologia precisa e a duração do tratamento poderão variar de acordo com a idade, o peso e as condições do paciente tratado, e poderão ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste ou diagnóstico in vivo ou in vitro. Entende-se ainda que, para qualquer indivíduo em particular, os regimes de dose específicos deverão ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e da avaliação profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações.

[00266] Em uma ou mais modalidades, cada composto ativo em uma composição farmacêutica da presente invenção é micronizado.

A. ADMINISTRAÇÃO ORAL

[00267] A composição farmacêutica da presente invenção para administração oral pode estar em formas de dosagem sólidas, semissólidas ou líquidas para administração oral. Conforme utilizada aqui, a administração oral também inclui administração bucal, lingual e sublingual. As formas de dosagem oral adequadas incluem, entre outras, comprimidos, desintegração rápida, comprimidos mastigáveis, cápsulas, pílulas, tiras, trociscos, rebuçados, pastilhas, hóstias, pellets, gomas de mascar medicamentosas, pós a granel, pós e grânulos efervescentes ou não efervescentes, névoas orais, soluções, emulsões, suspensões, obreias, granulados, elixires e xaropes. Além do(s) ingrediente(s) ativo(s), a composição farmacêutica da presente invenção pode conter um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, entre outros, aglutinantes, cargas, diluentes, desintegrantes, agentes umectantes, lubrificantes, agentes deslizantes, corantes, inibidores da migração de corantes, edulcorantes, aromatizantes, emulsificantes, agentes de suspensão e dispersão, conservantes, solventes, líquidos não aquosos, ácidos orgânicos e fontes de dióxido de carbono.

[00268] Aglutinantes ou granuladores conferem coesão ao comprimido para garantir que ele permaneça intacto após a compressão. Os aglutinantes ou granuladores adequados incluem, entre outros, amidos, tais como amido de milho, amido de batata, e amido pré-gelatinizado (por exemplo, STARCH 1500); gelatina; açúcares, tais como sacarose, glicose, dextrose, melaço, e lactose; gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, ácido algínico, alginatos, extrato de musgo-irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de psílio, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinil pirrolidona (PVP), Veegum, pó de arabinogalactano, tragacanta em pó, e goma guar; celuloses, tais como etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); celuloses microcristalinas, tais como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); e misturas dos mesmos. As cargas adequadas incluem, entre outras, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose pulverizada, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e misturas das mesmas. A quantidade de um aglutinante ou de uma carga em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de acordo com o tipo de formulação e é facilmente discernível para os técnicos no assunto. O aglutinante ou a carga pode estar presente numa quantidade de cerca de 50 a cerca de 99%, em peso, de uma composição farmacêutica da presente invenção.

[00269] Os diluentes adequados incluem, entre outros, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Certos diluentes, tais como manitol, lactose, sorbitol, sacarose e inositol, quando presentes em quantidade suficiente, podem conferir a alguns comprimidos propriedades que permitem a desintegração na boca pela mastigação. Tais comprimidos podem ser utilizados como comprimidos mastigáveis. A quantidade de um diluente nas composições farmacêuticas da presente invenção varia de acordo com o tipo de formulação e é facilmente discernível para os técnicos no assunto.

[00270] Os desintegrantes adequados incluem, entre outros, ágar; bentonita; celuloses, tais como metilcelulose e carboximetilcelulose; produtos madeireiros; esponja natural; resinas de troca catiônica; ácido algínico; gomas, tais como goma de guar e Veegum HV; polpa cítrica; celuloses reticuladas, tais como croscarmelose; polímeros reticulados, tais como crospovidona; amidos reticulados; carbonato de cálcio; celulose microcristalina, tal como amidoglicolato de sódio; polacrilina potássica; amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amido de tapioca, e amido pré-gelatinizado; argilas; alginas; e misturas dos mesmos. A quantidade de um desintegrante em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de acordo com o tipo de formulação e é facilmente discernível para os técnicos no assunto. A quantidade de um desintegrante em uma composição farmacêutica da presente invenção varia de acordo com o tipo de formulação e é facilmente discernível para os técnicos no assunto. A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender cerca de 0,5 a cerca de 15%, ou de cerca de 1 a cerca de 5%, em peso, de um desintegrante.

[00271] Os lubrificantes adequados incluem, entre outros, estearato de cálcio; estearato de magnésio; óleo mineral; óleo mineral leve; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, tais como behenato de glicerol e polietileno glicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato sódico; talco; óleo vegetal hidrogenado, incluindo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; estearato de zinco; oleato de etila; laureado de etila; ágar; amido; licopódio; sílica ou géis de sílica, tais como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB- O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA); e misturas dos mesmos. A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender cerca de 0,1 a cerca de 5%, em peso, de um lubrificante.

[00272] Os agentes deslizantes adequados incluem, entre outros, dióxido de silício coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA) e talco sem amianto. Os corantes adequados incluem, entre outros, qualquer um dos corantes FD&C solúveis em água aprovados e certificados, e corantes FD&C insolúveis em água suspensos no hidróxido de alumina, e lacas de cores e misturas das mesmas. Uma laca de cor é uma combinação por adsorção de um corante solúvel em água a um óxido hidratado de metal pesado, resultando em uma forma de corante insolúvel. Os aromatizantes adequados incluem, entre outros, aromas naturais extraídos de plantas, tais como frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável de sabor, tais como hortelã e salicilato de metila. Os edulcorantes adequados incluem, entre outros, sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina e adoçantes artificiais, tais como sacarina e aspartamo. Os emulsificantes adequados incluem, entre outros, gelatina, acácia, tragacanta, bentonita, e tensoativos, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano (TWEEN® 20), monooleato 80 de polioxietileno sorbitano (TWEEN® 80) e oleato de trietanolamina. Os agentes de suspensão e dispersão adequados incluem, entre outros, carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanta, Veegum, acácia, carbometilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, e polivinil pirrolidona. Os conservantes adequados incluem, entre outros, glicerina, metila e propilparabeno, adição benzóica, benzoato de sódio e álcool. Os agentes umectantes adequados incluem, entre outros, monoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol, e éter laurílico de polioxietileno. Os solventes adequados incluem, entre outros, glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Os líquidos não aquosos adequados utilizados em emulsões incluem, entre outros, óleo mineral e óleo de semente de algodão. Os ácidos orgânicos adequados incluem, entre outros, ácido cítrico e tartárico. As fontes de dióxido de carbono adequadas incluem, entre outras, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

[00273] Deve ser entendido que muitos veículos e excipientes podem desempenhar mais de uma função, mesmo dentro da mesma formulação.

[00274] Uma composição farmacêutica da presente invenção para administração oral pode ser provida na forma de comprimidos prensados, pastilhas, pastilhas mastigáveis, comprimidos de desintegração rápida, comprimidos prensados múltiplos, ou comprimidos com revestimento entérico, drageias, ou comprimentos revestidos por película. Os comprimidos com revestimento entérico consistem em comprimidos prensados revestidos com substâncias que resistem à ação dos ácidos estomacais, mas que se dissolvem ou desintegram no intestino, protegendo assim os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéricos incluem, entre outros, ácidos graxos, gorduras, salicilato de fenilo, ceras, goma-laca, goma-laca amoniada, e ftalatos de acetato de celulose. As drageias consistem em comprimidos prensados envolvidos por um revestimento de açúcar, que pode ser benéfico para encobrir gostos ou odores desagradáveis e para proteger os comprimidos da oxidação. Os comprimidos revestidos por película consistem em comprimidos prensados revestidos por uma fina camada ou película de material solúvel em água. Os revestimentos de película incluem, entre outros, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietilenoglicol 4000, e ftalato de acetato de celulose. O revestimento de película confere as mesmas características gerais que o revestimento de açúcar. Comprimidos prensados múltiplos consistem em comprimidos prensados formados mediante mais de um ciclo de compressão, incluindo comprimidos em camadas e comprimidos revestidos por pressão ou revestidos a seco.

[00275] As formas de dosagem do comprimido podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo nas formas em pó, cristalina, ou granular, isoladamente ou em combinação com um ou mais veículos ou excipientes aqui descritos, incluindo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes e/ou corantes. Aromatizantes e edulcorantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e pastilhas mastigáveis.

[00276] Uma composição farmacêutica da presente invenção para administração oral pode ser provida na forma de cápsulas moles ou duras, a qual pode ser feita de gelatina, metilcelulose, amido ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como cápsula preenchida a seco (DFC), consiste em duas seções, uma encaixada por cima da outra, fechando assim completamente o ingrediente ativo. A cápsula elástica mole (SEC) é uma concha globular mole, tal como uma concha de gelatina, a qual é plastificada pela adição de glicerina, sorbitol ou um poliálcool semelhante. As conchas de gelatina mole podem conter um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos. Os conservantes adequados são os aqui descritos, incluindo metil- e propilparabenos, e ácido sórbico. As formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas da presente invenção podem ser encapsuladas numa cápsula. Formas de dosagem líquidas e semissólidas adequadas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais, ou triglicerídios. As cápsulas contendo estas soluções podem ser preparadas da forma descrita nas Patentes Norte-Americanas N°s. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. As cápsulas também podem ser revestidas tal como é do conhecimento dos técnicos no assunto, de modo a modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.

[00277] As composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral podem ser providas em formas de dosagem liquidas e semissólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires, e xaropes. Uma emulsão é um sistema de duas fases, no qual um liquido está disperso na forma de pequenos glóbulos num outro liquido, o que pode ser óleo em água ou água em óleo. As emulsões podem incluir um liquido ou solvente não aquoso, emulsificante, e conservante farmaceuticamente aceitáveis. As suspensões podem incluir um agente de suspensão e um conservante farmaceuticamente aceitáveis. Soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, tal como um di(alquilo inferior)acetal de um aldeído de alquilo inferior, por exemplo, acetaldeído dietil acetal; e um solvente miscível em água com um ou mais grupos hidroxilo, tal como propilenoglicol e etanol. Elixires são soluções transparentes, adoçadas e hidroalcoólicas. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem também conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução num polietilenoglicol pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser medido de forma conveniente para administração.

[00278] Outras formas de dosagem líquidas e semissólidas úteis incluem, entre outras, as que contêm o(s) ingrediente(s) ativo(s) da presente invenção, e um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, incluindo 1,2- dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenoglicol 350- dimetiléter, polietilenoglicol 550-dimetiléter, polietilenoglicol 750-dimetiléter, em que 350, 550 e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol. Estas formulações podem ainda compreender um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), propil gaiato, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiónico e os ésteres do mesmo, e ditiocarbamatos.

[00279] As composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral também podem ser providas nas formas de lipossomas, micelas, microsferas, ou nanossistemas. As formas de dosagem micelar podem ser preparadas da forma descrita na Patente Norte-Americana N° 6.350.458.

[00280] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser providas na forma de grânulos ou pós, não efervescentes ou efervescentes, para serem reconstituídos para uma forma de dosagem líquida. Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós não efervescentes podem incluir diluentes, edulorantes, e agentes umectantes. Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.

[00281] Corantes e aromatizantes podem ser usados em todas as formas de dosagem anteriores.

[00282] As composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada, e programada.

B. ADMINISTRAÇÃO PARENTÉRICA

[00283] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada parentericamente por injeção, infusão, ou implantação, para administração local ou sistêmica. A administração parentérica, tal como utilizada na presente invenção, inclui administração intravenosa, intra- arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracranial, intramuscular, intrassinovial, intravesical, e subcutânea.

[00284] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em qualquer forma de dosagem que seja adequada para administração parentérica, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomas, microsferas, nanossistemas, e formas sólidas adequadas para soluções ou suspensões em liquido antes da injeção. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidos dos peritos nas ciências farmacêuticas (vide, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

[00285] Uma composição farmacêutica pretendida para administração parentérica pode incluir um ou mais veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, entre outros, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizantes, melhoradores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes tampão, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, agentes complexantes, agentes sequestrantes ou quelantes, crioprotetores, lipoprotetores, espessantes, agentes de ajuste do pH, e gases inertes.

[00286] Os veículos aquosos adequados incluem, entre outros, água, solução salina, solução salina fisiológica ou tampão fosfato-salino (PBS), injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose isotônica, injeção de água estéril, dextrose, e injeção de lactato de Ringer. Os veículos não aquosos incluem, entre outros, óleos de origem vegetal fixos, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de hortelã, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado, e triglicerídeos de óleo de coco de cadeia média, e óleo de semente de palma. Os veículos miscíveis com água incluem, entre outros, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenoglicol líquido (por exemplo, polietilenoglicol 300 e polietilenoglicol 400), propilenoglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, e sulfóxido de dimetilo.

[00287] Os agentes antimicrobianos ou conservantes adequados incluem, entre outros, fenóis, cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, metil- e propil-p-hidroxibenzoatos, timerosal, cloreto de benzalcônio (por exemplo, cloreto de benzetônio), metil- e propilparabenos, e ácido sórbico. Os agentes isotônicos adequados incluem, entre outros, cloreto de sódio, glicerina, e dextrose. Os agentes tampão adequados incluem, entre outros, fosfato e citrato. Os antioxidantes adequados são os aqui descritos, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Os anestésicos locais adequados incluem, entre outros, hidrocloreto de procaína. Os agentes de suspensão e de dispersão adequados são os aqui descritos, incluindo carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinil pirrolidona. Os emulsificantes adequados são os aqui descritos, incluindo monolaurato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano 80, e oleato de trietanolamina. Os agentes sequestrantes ou quelantes adequados incluem, entre outros, EDTA. Os agentes de ajuste do pH adequados incluem, entre outros , hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico, e ácido láctico. Os agentes complexantes adequados incluem,entre outros, ciclodextrinas, incluindo a-ciclodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutil0ter-β-ciclodextrina, e sulfobutiléter 7-β-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

[00288] Quando uma composição farmacêutica da presente invenção for formulada para administração de dosagem múltipla, as formulações parentéricas de dosagem múltipla devem conter um agente antimicrobiano a concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parentéricas devem ser estéreis, tal como conhecido e praticado pelos técnicos no assunto.

[00289] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas para administração parentérica estão na forma de soluções estéreis prontas para uso. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas estão na forma de produtos secos solúveis estéreis, incluindo pós liofilizados e comprimidos hipodérmicos, para serem reconstituídos com um veículo antes da utilização. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas estão na forma de suspensões estéreis prontas para uso. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas estão na forma de produtos insolúveis secos estéreis, para serem reconstituídos com um veículo antes da utilização. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas estão na forma de emulsões estéreis prontas para uso.

[00290] As composições farmacêuticas da presente invenção para administração parentérica podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada, e programada.

[00291] As composições farmacêuticas da presente invenção para administração parentérica podem ser formuladas como suspensão, sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico, para administração como depósito implantado. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é dispersa numa matriz interna sólida, a qual é rodeada por uma membrana polimérica exterior que é insolúvel em fluidos corporais, mas que permite que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas difunda.

[00292] Matrizes interiores adequadas incluem, entre outras, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinilo plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, polietileno tereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicone carbonato, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool de polivinilo reticulado, e acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolisado.

[00293] As membranas poliméricas externas adequadas incluem, entre outras, polietileno, polipropileno, copolímeros etileno/propileno, copolímeros etileno/etil acrilato, copolímeros etileno/vinil acetato, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinilo, copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, polietileno tereftalato ionomérico, borracha butílica, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/vinil álcool, terpolímero de etileno/vinil acetato/vinil álcool, e copolímero de etileno/viniloxietanol.

C. ADMINISTRAÇÃO TÓPICA

[00294] As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas topicamente na pele, orifícios, ou mucosa. A administração tópica, tal como utilizada na presente invenção, inclui administração (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftalmológica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratória, e retal.

[00295] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que são adequadas para administração tópica, para efeito local ou sistêmico, incluindo emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidrogéis, pomadas, pós de talco, curativos, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, filmes, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, gazes, e patches transdérmicos. A formulação tópica de uma composição farmacêutica da presente invenção também pode compreender lipossomas, micelas, microsferas, nanossistemas, e misturas dos mesmos.

[00296] Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nas formulações tópicas da presente invenção incluem, entre outros, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizantes, melhoradores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes tampão, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, agentes complexantes, agentes sequestrantes ou quelantes, potenciadores de penetração, crioprotetores, lipoprotetores, espessantes, e gases inertes.

[00297] Uma composição farmacêutica da presente invenção também pode ser administrada topicamente por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese, ou injeção por microagulha ou sem agulha, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), e BIOJECT™ (Bioject Medicai Technologies Inc., Tualatin, OR).

[00298] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar na forma de pomadas, cremes e géis. Os veículos de pomadas adequados incluem veículos oleaginosos ou de hidrocarbonetos, incluindo banha, banha benzoinada, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, e outros óleos, petrolato branco; veículos emulsionáveis ou de absorção, tais como petrolato hidrofílico, sulfato de hidroxiestearina, e lanolina anidra; veículos removíveis a água, tais como pomadas hidrofílicas; veículos de pomadas solúveis em água, incluindo polietilenoglicóis de diferentes pesos moleculares; veículos emulsificantes, quer emulsões de água em óleo (W/O) ou emulsões de óleo em água (O/W), incluindo álcool cetílico, monoesterato de glicerila, lanolina, e ácido esteárico (vide, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Estes veículos são emolientes, mas geralmente exigem a adição de antioxidantes e conservantes.

[00299] As bases de cremes adequadas podem ser óleo em água ou água em óleo. Os veículos de creme podem ser laváveis em água e conter uma fase oleosa, um emulsionante, e uma fase aquosa. A fase oleosa também é chamada fase "interna", e geralmente compreende petrolato e um álcool graxo tal como álcool cetílico ou estearílico. A fase aquosa normalmente, embora não necessariamente, excede a fase oleosa em volume, e geralmente contém um agente umectante. O emulsionante numa formulação de creme pode ser um tensoativo não iônico, aniônico, catiônico, ou anfotérico.

[00300] Os géis são sistemas semissólidos, do tipo suspensão. Os géis de fase única contêm macromoléculas orgânicas distribuídas de forma substancialmente uniforme por todo o veículo líquido. Os agentes gelificantes adequados incluem, entre outros, polímeros de ácido acrílico reticulado, tais como carbômeros, carboxipolialquilenos, CARBOPOL®; polímeros hidrofílicos, tais como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, e álcool polivinílico; polímeros celulósicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato, e metilcelulose; gomas, tais como tragacanta e goma xantana; alginato de sódio; e gelatina. De forma a preparar um gel uniforme, podem ser adicionados agentes dispersantes tais como um álcool ou glicerina, ou o agente gelificante pode ser dispersado por trituração, mistura mecânica e/ou agitação.

[00301 ] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via retal, uretral, vaginal, ou perivaginal, nas formas de supositórios, pessários, bugias, cataplasmas, pastas, pós, curativos, cremes, emplastros, pomadas, soluções, emulsões, suspensões, tampões, géis, espumas, sprays, ou enemas. Estas formas de dosagem podem ser fabricadas por processos convencionais tal como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

[00302] Os supositórios retais, uretrais, e vaginais são corpos sólidos para inserção em orifícios do corpo, os quais são sólidos a temperaturas normais, mas derretem ou amolecem à temperatura corporal, a fim de liberar o(s) ingrediente(s) ativo(s) dentro dos orifícios. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em supositórios retais e vaginais incluem bases ou veículos, tais como agentes endurecedores, os quais produzem um ponto de fusão próximo à temperatura corporal, quando formulados com as composições farmacêuticas aui descritas; e antioxidantes tal como da presente invenção, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Os veículos adequados incluem, entre outros, manteiga de cacau (óleo de theobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenoglicol), espermacete, parafina, cera branca e amarela, e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos, e hidrogéis, tais como álcool de polivinilo, metacrilato de hidroxietil, e ácido poliacrílico. Também podem ser usadas combinações dos vários veículos. Os supositórios retais e vaginais podem ser preparados pelo método de compressão ou moldagem. O peso típico de um supositório retal e vaginal é de cerca de 2 a 3 g.

[00303] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oftalmológica na formas de soluções, suspensões, pomadas, emulsões, soluções de formação de gel, pós para soluções, géis, insertos oculares, e implantes.

[00304] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via intranasal ou por inalação, ao trato respiratório. Uma composição farmacêutica pode estar na forma de um aerossol ou uma solução para entrega usando um recipiente sob pressão, bomba, spray, atomizador, tal como um atomizador usando eletrohidrodinâmica para produzir uma névoa fina, ou nebulizador, sozinha ou em combinação com um agente propulsor, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano. As composições farmacêuticas também podem estar na forma de um pó seco para insuflação, sozinho ou em combinação com um veículo inerte, tal como lactose ou fosfolipídios; e gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioativo, incluindo quitosano ou ciclodextrina.

[00305] Soluções ou suspensões para uso num recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebulizador podem ser formuladas para conter etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersão, solubilização, ou liberação prolongada do ingrediente ativo da presente invenção; um propulsor como solvente; e/ou um tensoativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.

[00306] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser micronizadas para um tamanho adequado para administração por inalação, tal como cerca de 50 micrômetros ou menos, ou cerca de 10 micrômetros ou menos. Partículas com estes tamanhos podem ser preparadas usando um método de trituração conhecido pelos técnicos no assunto, tal como moagem com jato espiral, moagem com jato em leito fluidizado, processamento supercrítico de fluidos para formar nanopartículas, homogeneização por pressão elevada, ou secagem com spray.

[00307] Cápsulas, blisters, e cartuchos usados num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pós de uma composição farmacêutica da presente invenção; uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido; e um modificador de performance, tal como /- leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do monohidrato. Outros excipientes ou veículos adequados incluem, entre outros, dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose. Uma composição farmacêutica da presente invenção para inalação/administração intranasal pode ainda compreender um sabor adequado, tal como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica.

[00308] As composições farmacêuticas da presente invenção para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata ou liberação modificada, incluindo, liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada, e programada.

D. LIBERAÇÃO MODIFICADA

[00309] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas como forma de dosagem de liberação modificada. Conforme utilizado aqui, o termo "liberação modificada" refere-se a uma forma de dosagem na qual a taxa ou local de liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) é diferente daquela da forma de dosagem imediata quando administrada pela mesma via. As formas de dosagem de liberação modificada incluem, entre outras, liberação retardada, alargada, prolongada, sustentada, pulsada, controlada, acelerada e rápida, direcionada, programada, e formas de dosagem de retenção gástrica. As composições farmacêuticas nas formas de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas usando uma variedade de dispositivos e métodos de liberação modificada conhecidos dos técnicos no assunto, incluindo, entre outros, dispositivos de liberação controlada de matriz, dispositivos de liberação controlada por osmose, dispositivos multiparticulados de liberação controlada, resinas de troca iônica, revestimentos entéricos, revestimentos em multicamada, misrosferas, lipossomas, e combinações dos mesmos. A taxa de liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) também pode ser modificada através da variação do tamanho das partículas e do polimorfismo do(s) ingrediente(s) ativo(s).

[00310] Exemplos de liberação modificada incluem, entre outros, os descritos nas Patentes Norte-Americanas N°s. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767;5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566;5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855;6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970;6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; e 6.699.500.

1. DISPOSITIVOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MATRIZ

[00311 ] As composições farmacêuticas da presente invenção que estão em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada de matriz, conhecido dos técnicos no assunto {vide, Takada et al. em “Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,” Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).

[00312] Em uma ou mais modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção que estão em uma forma de dosagem de liberação modificada são formuladas usando um dispositivo de matriz erodível, a qual incha com água, um erodível, ou polímeros solúveis, incluindo, entre outros, polímeros sintéticos, e polímeros de ocorrência natural e derivados, tais como polissacarídeos e proteínas.

[00313] Os materiais úteis na formação de uma matriz erodível incluem, entre outros, quitina, quitosano, dextrano, e pululano; goma agár, goma arábica, goma karaya, goma de alfarroba, goma tragacanto, carragenana, goma ghatti, goma guar, goma xantana, e escleroglucano; amidos, tais como dextrina e maltodextrina; colóides hidrofílicos, tais como pectina; fosfatídeos, tais como lecitina; alginatos; propilenoglicol alginatos; gelatina; colágeno; celulóides, tais como etilcelulose (EC), metiletilcelulose (MEC), carboxi meti Icei ulose (CMC), CMEC, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), acetato de celulose (CA), propionato de celulose (CP), butirato de celulose (CB), butirato acetato de celulose (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, hidroxipropilmetilcelulose acetato trimelitato (HPMCAT), e etil- hidroxietilcelulose (EHEC); polivinil pirrolidona; álcool polivinílico; acetato de polivinila; ésteres de glicerol-ácido graxo; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrílico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ) ; poli(2-hidroxietilmetacrilato); polilactídeos; copolímeros de ácido L-glutâmico e etil-L-glutamato; copolímeros degradáveis de ácido láctico-ácido glicolítico; ácido poli-D-(-)-3- hidroxibutirico; e outros derivados de ácido acrílico, tais como liomopolímeros e copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato, e cloreto de (tri m eti I a m i n oeti I )m etacri I ato.

[00314] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas com um dispositivo de matriz não erodível. Os ingredientes ativos são dissolvidos ou dispersos numa matriz inerte e liberados primariamente por difusão pela matriz inerte, após a administração. Os materiais adequados para uso como dispositivos de matriz não erodível incluem, entre outros, plásticos insolúveis, tais como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno dorado, cloreto de polivinilo, copolímeros de metil acrilato-metil metacrilato, copolímeros de etileno-vinil acetato, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/etil acrilato, copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionômero polietileno tereftalato, borracha butírica, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol, cloreto de polivinilo, nylon plastificado, polietileno tereftalato plastificado, borracha natural, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicone carbonato e polímeros hidrofílicos, tais como etilcelulose, acetato de celulose, crospovidona, e acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolisado; e compostos graxos, tais como cera de carnaúba, cera microcristalina, e triglicerídeos.

[00315] Num sistema de liberação controlada de matriz, a cinética de liberação desejada pode ser controlada, por exemplo, por intermédio do tipo de polímero utilizado, da viscosidade do polímero, dos tamanhos de partículas dos polímeros e/ou do(s) ingrediente(s) ativo(s), da proporção do(s) ingrediente(s) ativo(s) em relação ao polímero, e outros excipientes ou veículos nas composições.

[00316] As composições farmacêuticas da presente invenção numa forma de liberação modificada podem ser preparadas por métodos conhecidos dos técnicos no assunto, incluindo compressão direta, granulação a seco ou a úmido seguida de compressão, e granulação por fusão seguida de compressão.

2. DISPOSITIVOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA POR OSMOSE

[00317] As composições farmacêuticas da presente invenção que estão em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada por osmose, incluindo, entre outros, sistema de uma câmara, sistema de duas câmaras, tecnologia de membrana assimétrica (AMT), e sistema de núcleo extrudável (ECS). Em geral, estes dispositivos têm pelo menos dois componentes: (a) o núcleo que contém um ingrediente ativo; e (b) uma membrana semipermeável com pelo menos um pórtico de entrega, a qual envolve o núcleo. A membrana semipermeável controla o influxo de água para o núcleo a partir de um ambiente aquoso de uso, de forma a provocar a liberação do fármaco por extrusão através do(s) pórtico(s) de entrega.

[00318] Em adição ao(s) ingrediente ativo(s), o núcleo do dispositivo osmótico inclui opcionalmente um agente osmótico, o qual cria uma força motriz para o transporte de água do ambiente de uso para o núcleo do dispositivo. Uma classe de agentes osmóticos são polímeros hidrofílicos expansíveis com água, os quais também são referidos como "osmopolímeros" e "hidrogéis". Os polímeros hidrofílicos expansíveis com água, na forma de agentes osmóticos, incluem, entre outros, polímeros hidrofílicos acrílicos e de vinilo, polissacarídeos tais como alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenoglicol (PEG), polipropilenoglicol (PPG) , poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrilico), polivinil pirrolidona (PVP), PVP reticulada, álcool polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP com monômeros hidrofóbicos tais como metil metacrilato e vinilacetato, poliuretanos hidrofílicos contendo grandes blocos de PEO, croscarmelose sódica, carragenana, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose (CMC) e carboxietilcelulose (CEC), alginato de sódio, policarbofila, gelatina, goma xantana, e amidoglicolato de sódio.

[00319] A outra classe de agentes osmóticos é a dos osmoagentes, que são capazes de absorver água para afetar um gradiente de pressão osmótica ao longo da barreira do revestimento circundante. Os agentes osmóticos adequados incluem, entre outros, sais inorgânicos, tais como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, fosfatos de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, e sulfato de sódio; açúcares, tais como dextrose, frutose, glicose, inositol, lactose, maltose, manitol, rafinose, sorbitol, sacarose, trealose, e xilitol; ácidos orgânicos, tais como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutâmico, ácido p-toluenossulfónico, ácido succínico, e ácido tartárico; ureia; e misturas dos mesmos.

[00320] Podem ser usados agentes osmóticos com diferentes taxas de dissolução, a fim de influenciar quão rapidamente os ingredientes ativos são inicialmente entregues a partir da forma de dosagem. Por exemplo, açúcares amorfos, tais como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE), podem ser usados para propiciar entrega mais rápida durante as primeiras duas horas para produzir prontamente o efeito terapêutico desejado, e liberação gradual e continua da quantidade restante para manter o nível desejado de efeito terapêutico ou profilático ao longo de um período prolongado de tempo. Neste caso, os ingredientes ativos são liberados a uma velocidade em que a quantidade de ingrediente ativo metabolizada e excretada é substituída.

[00321] O núcleo também pode incluir uma vasta variedade de outros excipientes e veículos, conforme descritos aqui, para aumentar o desempenho da forma de dosagem, ou para promover estabilidade ou processamento.

[00322] Os materiais úteis na formação da membrana semipermeável incluem vários graus de acrílicos, vinis, éteres, poliamidas, poliésteres, e derivados celulósicos que são permeáveis à água e insolúveis à água a pHs fisiologicamente relevantes, ou são suscetíveis a serem tornados insolúveis em água por alteração química, tal como reticulação. Exemplos de polímeros adequados úteis na formação de revestimento incluem acetato de celulose (CA) plastificado, não plastificado, e reforçado, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de CA, nitrato de celulose, butirato de acetato de celulose (CAB), etilcarbamato de CA, CAP, metilcarbamato de CA, succinato de CA, trimelitato acetato de celulose (CAT), dimetilaminoacetato de CA, etilcarbonato de CA, cloroacetato de CA, etiloxalato de CA, metilsulfonato de CA, butilsulfonato de CA, p-tolueno sulfonato de CA, acetato de agár, amilose triacetato, acetato beta glucano, triacetato beta glucano, dimetilacetato de acetaldeído, triacetato de goma de alfarroba, etilenovinilacetato hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos e ésteres poli (acrílicos) e ácidos e ésteres poli (metacrílicos) e copolímeros destes, amido, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polissulfonas, poliéterssulfonas, poliestirenos, halogenetos de polivinilo, ésteres e éteres de polivinilo, ceras naturais, e ceras sintéticas.

[00323] A membrana semipermeável também pode ser uma membrana microporosa hidrofóbica, em que os poros são substancialmente preenchidos com um gás, e não são molhadas pelo meio aquoso, mas é permeável ao vapor de água, tal como divulgado na Patente Norte- Americana N° 5.798.119. Estas membranas permeáveis hidrofóbicas, mas permeáveis ao vapor de água são tipicamente compostas por polímeros hidrofóbicos, tais como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polissulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, halogenetos de polivinilo, fluoreto de polivinilideno, ésteres e éteres de polivinilo, ceras naturais, e ceras sintéticas.

[00324] Os pórticos de entrega na membrana semipermeável podem ser formados após revestimento por perfuração mecânica ou a laser. Os pórticos de entrada também podem ser formados in situ por erosão de um plugue do um material solúvel em água, ou por ruptura de uma porção mais fina da membrana por cima de um recorte dentado no núcleo. Adicionalmente, os pórticos de entrada podem ser formados durante o processo de revestimento, tal como no caso de revestimentos assimétricos de membranas do tipo divulgado nas Patentes Norte-Americanas N°s. 5.612.059 e 5.698.220.

[00325] A quantidade total de ingrediente(s) ativo(s) liberada e a taxa de liberação podem ser substancialmente modulados por intermédio da espessura e porosidade da membrana semipermeável, da composição do núcleo, e do número, tamanho e posição dos pórticos de entrega.

[00326] As composições farmacêuticas numa forma de dosagem de liberação controlada por osmose podem ainda compreender excipientes ou veículos convencionais, conforme descritos aqui, para promover o desempenho ou processamento da formulação.

[00327] As formas de dosagem de liberação controlada por osmose podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidos dos técnicos no assunto (vide, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus e Baker, J. Controlled Re lease! 995, 35,1-21; Verma etal., Drug Development and Industrial Pharmacy2000, 26, 695-708; Verma etal., J. ControlledRelease2002, 79, 7-27).

[00328] Em uma ou mais modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é formulada como forma de dosagem de liberação controlada por AMT, a qual compreende uma membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e outros excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Vide, Patente Norte-Americana N° 5.612.059 e WO 2002/17918. As formas de dosagem de liberação controlada por AMT podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidos dos técnicos no assunto, incluindo compressão direta, granulação a seco, granulação a úmido, e um método de revestimento por imersão.

[00329] Em uma ou mais modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é formulada como forma de dosagem de liberação controlada por ESC, a qual compreende uma membrana osmótica que reveste um núcleo compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), uma hidroxietilcelulose, e outros excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

3. DISPOSITIVOS MULTIPARTICULADOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA

[00330] As composições farmacêuticas da presente invenção numa forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas como dispositivos multiparticu lados de liberação controlada, os quais compreendem uma variedade de partículas, grânulos, ou pellets, variando de cerca de 10 μm a cerca de 3 mm, cerca de 50 μm a cerca de 2,5 mm, ou de cerca de 100 μm a cerca de 1 mm em diâmetro. Estes microparticulados podem ser feitos pelo processo conhecido dos técnicos no assunto, incluindo granulação a úmido e a seco, extrusão/esferonização, compactação por rolo, fusão-congelamento, e revestimento com spray de núcleos de semente. Vide, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker: 1994; e Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.

[00331] Outros excipientes ou veículos aui descritos podem ser misturados com as composições farmacêuticas a fim de auxiliar no processamento e formação dos multiparticulados. As partículas resultantes podem constituir o dispositivo multiparticulado por si próprias, ou podem ser revestidas por vários materiais formadores de filme, tais como polímeros entéricos, polímeros expansíveis com água e solúveis em água. Os multiparticulados podem ser ainda usados como cápsula ou comprimido.

4. ENTREGA DIRECIONADA

[00332] As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser formuladas de modo a serem direcionadas a um tecido, receptor, ou outra área em particular do corpo do indivíduo a ser tratado, incluindo sistemas de entrega com base em lipossomas, eritrócitos liberados e anticorpos. Exemplos incluem, entre outros, os descritos nas Patentes Norte-Americanas N°s. 6.316.652; 6.274.552; 6.271.359; 6.253.872; 6.139.865; 6.131.570; 6.120.751; 6.071.495; 6.060.082; 6.048.736; 6.039.975; 6.004.534; 5.985.307; 5.972.366; 5.900.252; 5.840.674; 5.759.542; e 5.709.874.

MÉTODOS DE USO

[00333] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de um ou mais sintomas de uma doença cardiovascular em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00334] Em uma ou mais modalidades, a doença cardiovascular compreende infarto agudo do miocárdio, aneurismas aórticos, aterosclerose, fibrilação atrial, flutter atrial, cardiomiopatia, cardite, uma doença cerebrovascular, dor no peito (angina), uma doença cardíaca congênita, uma doença das artérias coronárias, endocardite, derrame hemorrágico, arritmia cardíaca, ataque cardíaco, bloqueio cardíaco, insuficiência cardíaca, uma doença cardíaca hipertensiva, uma doença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral isquêmico, disfunção ventricular esquerda, fibrose miocárdica, infarto do miocárdio (ataque cardíaco), isquemia miocárdica, miocardite, uma doença arterial periférica, uma doença vascular periférica, uma doença cardíaca reumática, acidente vascular cerebral, uma doença cardíaca valvular, ou trombose venosa.

[00335] Em uma modalidade, a doença cardiovascular é um ataque cardíaco. Em outra modalidade, a doença cardiovascular é insuficiência cardíaca. Em ainda outra modalidade, a doença cardiovascular é insuficiência cardíaca associada a débito cardíaco anormal. Em ainda outra modalidade, a doença cardiovascular é acidente vascular cerebral. Em ainda outra modalidade, a doença cardiovascular é arritmia cardíaca. Ainda em outra modalidade, a doença cardiovascular é trombose venosa.

[00336] Em uma modalidade, a doença cardiovascular é arritmia cardíaca. Em outra modalidade, a doença cardiovascular é bradicardia. Em ainda outra modalidade, a doença cardiovascular é bradicardia sinusal, bloqueio de saída sinusal, bloqueio atrioventricular (AV). Ainda em outra modalidade, a doença cardiovascular é bradicardia sinusal grave, bloqueio sinoatrial ou síndrome de bradicardia-taquicardia.

[00337] Em certas modalidades, a doença cardiovascular é bloqueio cardíaco. Em certas modalidades, o bloqueio cardíaco é o bloqueio AV.Em certas modalidades, o bloqueio AV é um bloqueio AV de primeiro, segundo ou terceiro graus. Em certas modalidades, o bloqueio AV é um bloqueio AV de segundo grau Mobitz tipo I ou II.

[00338] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de um ou mais sintomas da bradicardia em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00339] Em uma modalidade, a bradicardia é bradicardia atrial, bradicardia atrioventricular nodal, bradicardia infantil, ou bradicardia ventricular. Em outra modalidade, a bradicardia é arritmia sinusal respiratória, bradicardia sinusal ou bradicardia do seio doente (SS).

[00340] Em uma modalidade, a bradicardia é bradicardia assintomática. Em outra modalidade, a bradicardia é bradicardia sintomática.

[00341] Numa modalidade, a bradicardia é bradicardia em estágio inicial. Noutra modalidade, a bradicardia é bradicardia grave. Em uma modalidade, a bradicardia é bradicardia sintomática devido ao sintoma do seio doente.

[00342] Em certas modalidades, o bloqueio cardíaco está associada ao bloqueio AV.Em certas modalidades, a bradicardia está associada ao bloqueio AV de primeiro, segundo ou terceiro graus. Em certas modalidades, a bradicardia está associada ao bloqueio AV de segundo grau Mobitz tipo I ou II.

[00343] Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção não possui doença pulmonar obstrutiva crônica.

[00344] Em certas modalidades, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, apresenta aumento na frequência de pulso em repouso de cerca de 28-45 BPM para cerca de 40-68 BPM.

[00345] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de um ou mais sintomas de acidente vascular cerebral em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00346] Em uma modalidade, o acidente vascular cerebral é um acidente vascular cerebral hemorrágico. Em outra modalidade, o acidente vascular cerebral é um acidente vascular cerebral isquêmico. Em ainda outra modalidade, o acidente vascular cerebral é um acidente vascular cerebral associado a um débito cardíaco anormal. Em ainda outra modalidade, o acidente vascular cerebral é um acidente vascular cerebral associado a bradicardia.

[00347] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de um ou mais sintomas de trombose vascular cerebral em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00348] Sem se limitar por teoria, um indivíduo normalmente tem batimentos cardíacos mais lentos à noite, enquanto dorme. Consequentemente, um indivíduo com bradicardia tem propensão a trombose durante o sono devido aos batimentos cardíacos mais lentos.

[00349] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou amenização de ritmo cardíaco anormal (por exemplo, frequência cardíaca < 60 batimentos por minuto (BPM)) em um indivíduo após cirurgia cardíaca, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β∑- adrenérgicos.

[00350] Em uma modalidade, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, apresenta um ritmo cardíaco normal. Em uma modalidade, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, tem uma taxa de pulso em repouso (RPR) variando de cerca de 35 a cerca de 130, de cerca de 40 a cerca de 120, de cerca de 45 a 110, de cerca de 50 a cerca de 100, ou de cerca de 60 a cerca de 100. Em outra modalidade, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, tem uma RPR de cerca de 40, cerca de 42, cerca de 44, cerca de 46, cerca de 48, cerca de 50, cerca de 52, cerca de 54, cerca de 56, cerca de 58, cerca de 60, cerca de 62, cerca de 64, cerca de 66, cerca de 68, ou cerca de 70. Em ainda outra modalidade, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, tem uma RPR de cerca de 51, cerca de 52, cerca de 53, cerca de 54, cerca de 55, cerca de 56, cerca de 57, cerca de 58, cerca de 59, cerca de 60, cerca de 61, cerca de 62, cerca de 63, cerca de 64, cerca de 65, cerca de 66, cerca de 67, cerca de 68, cerca de 69, cerca de 70, cerca de 71, cerca de 72, cerca de 73, cerca de 74, ou cerca de 75.

[00351 ] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de aumento da frequência cardíaca em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00352] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para aumentar a frequência cardíaca sem uma mudança substancial no consumo de oxigênio em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio.

[00353] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para aumentar a frequência cardíaca sem uma mudança substancial no consumo de oxigênio em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato do mesmo; e (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato da mesma.

[00354] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para aumentar a frequência cardíaca sem uma mudança substancial no consumo de oxigênio em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de: (i) teofilina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato da mesma; e (ii) nifedipino ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato do mesmo.

[00355] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para aumentar a frequência cardíaca sem uma mudança substancial no consumo de oxigênio em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de: (i) aminofilina ou teofilina; e (ii) nifedipino.

[00356] Sem se limitar por teoria, um inibidor da fosfodiesterase ou uma antagonista do receptor de adenosina pode ser emparelhado com um bloqueador dos canais de cálcio para minimizar efeitos colaterais indesejados. Por exemplo, sabe-se que a teofilina tem o efeito colateral de causar um aumento no consumo de oxigênio, enquanto o nifedipino é conhecido por ter o efeito colateral de causar uma diminuição no consumo de oxigênio. Também se sabe que ambos têm o efeito colateral de causar um aumento na frequência cardíaca. Portanto, a teofilina pode ser combinada com o nifedipino para causar um aumento na frequência cardíaca sem que haja uma alteração substancial no consumo de oxigênio.

[00357] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para aumentar a frequência cardíaca sem uma mudança substancial na pressão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de: (i) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (ii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos; em que o indivíduo não apresenta alteração substancial na pressão arterial.

[00358] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para aumentar a frequência cardíaca sem uma mudança substancial na pressão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de: (i) betaistina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato da mesma; e (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, ou uma variante isotópica do mesmo, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00359] Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para aumentar a frequência cardíaca sem uma mudança substancial na pressão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de: (i) cloridrato de betaiistina; e (ii) cloridrato de albuterol ou cloridrato de levalbuterol.

[00360] Sem se limitar por teoria, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina pode ser emparelhado com um agonista de receptores β2-adren0rgicos para minimizar o(s) efeito(s) colateral(is) indesejado(s). Por exemplo, sabe-se que a betaistina tem o efeito colateral de causar um aumento na pressão arterial, enquanto o albuterol e lavelbuterol são conhecidos por ter o efeito colateral de causar uma diminuição na pressão arterial. Também se sabe que betaistina, albuterol e levalbuterol têm o efeito colateral de causar um aumento na frequência cardíaca. Portanto, a betaistina pode ser combinada com o albuterol ou levalbuterol para causar um aumento na frequência cardíaca sem que haja uma alteração substancial na pressão arterial.

[00361] Em uma modalidade, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, tem um aumento na RPR variando de cerca de 2 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 15, ou de cerca de 5 a cerca de 10. Em outra modalidade, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, tem um aumento na RPR de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou cerca de 10.

[00362] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de aumento do débito cardíaco em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00363] Em uma modalidade, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, tem um aumento no débito cardíaco variando de cerca de 200 a cerca de 2.000, de cerca de 100 a cerca de 1.000, ou de cerca de 100 a cerca de 500 mL/min.

[00364] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de aumento do fluxo sanguíneo cerebral em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00365] Em uma modalidade, o indivíduo, após ser tratado com uma composição ou método farmacêutico da presente invenção, tem um aumento no fluxo sanguíneo cerebral variando de cerca de 200 a cerca de 750, de cerca de 250 a cerca de 600, ou de cerca de 300 a cerca de 500 mL/min.

[00366] Em uma modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de dois compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores 32-adrenérgicos.

[00367] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (ii) um bloqueador dos canais de cálcio. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (ii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um bloqueador dos canais de cálcio; e (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um bloqueador dos canais de cálcio; e (ii) um agonista de receptores P2-adrenérgicos. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (ii) um agonista de receptores 32-adrenérgicos.

[00368] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de três compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00369] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; e (iii) um agonista de receptores β2- adrenérgicos. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00370] Em ainda outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de quatro compostos, em que cada composto é independentemente um inibidor da fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador dos canais de cálcio, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, um antagonista do receptor H3 da histamina, ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00371] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; (ii) um bloqueador dos canais de cálcio; (iii) um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iv) um agonista de receptores β2-adrenérgicos.

[00372] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o bloqueador dos canais de cálcio em um método da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 180, de cerca de 2 a cerca de 100, de cerca de 2 a cerca de 50, ou de cerca de 2 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o bloqueador dos canais de cálcio em um método da presente invenção é de cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00373] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina em um método da presente invenção varia de cerca de 2 a cerca de 200, de cerca de 4 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina em um método da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30.

[00374] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor em relação ao (ii) agonista de receptores 32-adrenérgicos, em um método da presente invenção, varia de cerca de 1 a cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 a cerca de 400, ou de cerca de 40 a cerca de 300. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina para (ii) o agonista de receptores β2- adrenérgicos em um método da presente invenção é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280, ou cerca de 300.

[00375] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio em relação ao (ii) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina em um método da presente invenção vai de cerca de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 40, de cerca de 1 até cerca de 20, ou de cerca de 10 a cerca de 10. Em certas modalidades, a razão de peso (i) do bloqueador dos canais de cálcio em relação ao (ii) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina em um método da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5 ou cerca de 10.

[00376] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista de receptores 32-adrenérgicos em um método da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 50, ou de cerca de 5 a cerca de 30. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador dos canais de cálcio para (ii) o agonista de receptores 32-adrenérgicos em um método da presente invenção é de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 20.

[00377] Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o agonista de receptores β2-adren0rgicos em um método da presente invenção varia de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 30, ou de cerca de 1 a cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina para (ii) o agonista de receptores β2-adrenergicos em um método da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00378] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina a um indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200, de cerca de 5 a cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 800, ou de cerca de 20 a cerca de 600 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina em uma quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 1.200 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina em uma quantidade variando de cerca de 5 a cerca de 1.000 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina em uma quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 800 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina em uma quantidade variando de cerca de 20 a cerca de 600 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um inibidor da fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 20, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 325, cerca de 350, cerca de 375, cerca de 400, cerca de 425, cerca de 450, cerca de 475, cerca de 500, cerca de 525, cerca de 550, cerca de 575, ou cerca de 600 mg por dia.

[00379] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um bloqueador dos canais de cálcio a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um bloqueador dos canais de cálcio a um indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 200, de cerca de 1 a cerca de 100, ou de cerca de 2 a cerca de 60 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um bloqueador dos canais de cálcio em uma quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 200 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um bloqueador dos canais de cálcio em uma quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 100 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um bloqueador dos canais de cálcio em uma quantidade variando de cerca de 2 a cerca de 60 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um bloqueador dos canais de cálcio a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55 ou cerca de 60 mg por dia.

[00380] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um agonista do receptor Hi, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um agonista do receptor Hi, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina a um indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 100, de cerca de 0,5 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 30 mg por dia. Em uma ou mais modalidades, um método da presente invenção compreende administrar ao indivíduo um agonista do receptor Hi, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por dia. Em uma ou mais modalidades, um método da presente invenção compreende administrar ao indivíduo um agonista do receptor Hi, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg por dia. Em uma ou mais modalidades, um método da presente invenção compreende administrar ao indivíduo um agonista do receptor Hi, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 30 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um agonista do receptor Hi, um agonista do receptor Hi da histamina, um agonista do receptor H2 da histamina, ou um antagonista do receptor H3 da histamina a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28 ou cerca de 30 mg por dia.

[00381] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um agonista de receptores P2-adrenérgicos a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um agonista de receptores 32-adrenérgicos a um indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 50, de cerca de 0,1 a cerca de 20 ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um agonista de receptores P2-adrenérgicos em uma quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um agonista de receptores 32-adrenérgicos em uma quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de um agonista de receptores p2-adrenérgicos em uma quantidade variando de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um agonista de receptores p2-adrenérgicos a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 mg por dia.

[00382] Em certas modalidades, o inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina é administrado em um método da presente invenção uma vez por dia (QD) ou dividido em várias doses, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, o inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina é administrado QD em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina é administrado BID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina é administrado TID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina é administrado QID em um método da presente invenção.

[00383] Em certas modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio é administrado em um método da presente invenção uma vez por dia (QD) ou dividido em várias doses, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio em um método da presente invenção é administrado QD. Em certas modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio em um método da presente invenção é administrado BID. Em certas modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio em um método da presente invenção é administrado TID. Em certas modalidades, o bloqueador dos canais de cálcio em um método da presente invenção é administrado QID.

[00384] Em certas modalidades, o agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é administrado em um método da presente invenção uma vez ao dia (QD) ou dividido em várias doses diárias, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é administrado QD em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é administrado BID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é administrado TID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é administrado QID em um método da presente invenção.

[00385] Em certas modalidades, o agonista de receptores β2- adrenérgicos é administrado em um método da presente invenção uma vez por dia (QD) ou dividido em várias doses, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, o agonista de receptores p2-adrenérgicos é administrado QD em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o agonista de receptores P2-adrenérgicos é administrado BID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o agonista de receptores 32-adrenérgicos é administrado TID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o agonista de receptores β2- adrenérgicos é administrado QID em um método da presente invenção.

[00386] Em certas modalidades, o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina, e o agonista de receptores β2- adrenérgicos em um método da presente invenção são administrados concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem. Em certas modalidades, o inibidor da fosfodiesterase e/ou antagonista do receptor de adenosina é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o bloqueador do canal de cálcio. Em certas modalidades, o inibidor da fosfodiesterase e/ou antagonista do receptor de adenosina é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o bloqueador do canal de cálcio em uma única composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o agonista de receptores β2- adrenérgicos. Em certas modalidades, o agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades, o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina, e o agonista de receptores p2-adrenérgicos em um método da presente invenção são administrados concomitantemente. Em certas modalidades, o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor Hi da histamina, agonista do receptor H2 da histamina, ou antagonista do receptor H3 da histamina, e o agonista de receptores β2-adren0rgicos em um método da presente invenção são administrados em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00387] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) um ou mais compostos, onde cada componente é independentemente um bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00388] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) um bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00389] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e um (ii) bloqueador do canal de cálcio. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) um agonista de receptores P2-adrenérgicos.

[00390] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) dois compostos, onde cada composto seja independentemente um bloqueador de canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00391] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) um bloqueador de canal de cálcio; e (iii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; um (ii) bloqueador do canal de cálcio, e (iii) um agonista de receptores β2- adrenérgicos. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00392] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) três compostos, onde cada composto seja independentemente um bloqueador de canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00393] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; um (ii) bloqueador do canal de cálcio; um (iii) agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina, e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00394] Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação ao bloqueador de canal de cálcio em um método da presente invenção vai de cerca de 1 até cerca de 180, de cerca de 2 até cerca de 100, de 2 cerca de até cerca de 50 ou de cerca de 2 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação ao bloqueador do canal de cálcio, em um método da presente invenção, varia de cerca de 1 até cerca de 180. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação ao bloqueador do canal de cálcio, em um método da presente invenção, varia de cerca de 2 até cerca de 100. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação ao bloqueador do canal de cálcio, em um método da presente invenção, varia de cerca de 2 até cerca de 50. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação ao bloqueador do canal de cálcio, em um método da presente invenção, varia de cerca de 2 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação ao bloqueador do canal de cálcio, em um método da presente invenção, é de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 20.

[00395] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) composto de xantina em relação ao (ii) agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina em um método da presente invenção vai de cerca de 2 até cerca de 200, de cerca de 4 até cerca de 100, de cerca de 5 até cerca de 50, ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) composto de xantina em relação ao (ii) agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina em um método da presente invenção é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28 ou cerca de 30.

[00396] Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação ao agonista de receptores p2-adrenérgicos, em um método da presente invenção, varia de cerca de 1 até cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 até cerca de 400 ou de cerca de 40 até cerca de 300. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação ao agonista de receptores P2-adrenérgicos, em um método da presente invenção, é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280 ou cerca de 300.

[00397] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um composto de xantina ou variante isotópica dele ao indivíduo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração do composto de xantina a um indivíduo em uma quantidade variando de 1 até cerca de 1.200, de cerca de 5 até cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 800 ou de cerca de 20 até cerca de 600 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de um composto de xantina em uma quantidade variando de cerca de 1 até cerca de 1.200 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de um composto de xantina em uma quantidade variando de cerca de 5 até cerca de 1.000 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de um composto de xantina em uma quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 800 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de um composto de xantina em uma quantidade variando de cerca de 20 até cerca de 600 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de um composto de xantina a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 20, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 325, cerca de 350, cerca de 375, cerca de 400, cerca de 425, cerca de 450, cerca de 475, cerca de 500, cerca de 525, cerca de 550, cerca de 575 ou cerca de 600 mg por dia.

[00398] Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado em um método da presente invenção uma vez por dia (QD) ou dividido em várias doses, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado QD em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado BID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado TID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado QID em um método da presente invenção.

[00399] Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente, ou sequencialmente em qualquer ordem, com o bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina e agonista de receptores p2-adrenérgicos. Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado em um método da presente invenção concomitantemente com o bloqueador do canal de cálcio. Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o bloqueador do canal de cálcio em uma única composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades, o composto de xantina em um método da presente invenção é administrado concomitantemente com o bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina e agonista de receptores β2- adrenérgicos. Em certas modalidades, o composto de xantina é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente, com o bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina e agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00400] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) um ou mais compostos, onde cada componente é independentemente um inibidor da PDE , um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00401] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00402] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dela; e (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) Uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) um agonista do receptor de histamina H1, um agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00403] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) dois compostos, onde cada componente é independentemente um inibidor da PDE , um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00404] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) um inibidor da PDE ou antagonista do receptor de adenosina; e um (iii) agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dela; e (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; um (ii) agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00405] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (ii) três compostos, onde cada componente é independentemente um inibidor da PDE , um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00406] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) um inibidor da PDE, ou um antagonista do receptor de adenosina; (iii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00407] Em certas modalidades, a razão de peso do inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor em relação à di-hidropiridina, em um método da presente invenção, vai de 1 até cerca de 180, de 2 até cerca de 100, de 2 até cerca de 50 ou de 2 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) inibidor de fosfodiesterase ou do antagonista do receptor de adenosina em relação à (ii) di-hidropiridina, em um método da presente invenção, é de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 20.

[00408] Em certas modalidades, a razão de peso (i) da di-hidropiridina em relação ao (ii) agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina em um método da presente invenção vai de cerca de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 40, de cerca de 1 até cerca de 20 ou de cerca de 1 até cerca de 10. Em certas modalidades, a razão de peso (i) da di-hidropiridina em relação ao (ii) agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina em um método da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5 ou cerca de 10.

[00409] Em certas modalidades, a razão de peso da di-hidropiridina em relação ao agonista de receptores P2-adrenérgicos, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 100, de 1 até cerca de 50 ou de cerca de 5 até cerca de 30. Em certas modalidades, a razão de peso da di-hidropiridina em relação ao agonista de receptores β2-adren0rgicos, em um método da presente invenção, é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29, ou cerca de 30.

[00410] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de di-hidropiridina ou variante isotópica dele ao indivíduo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; em uma quantidade subterapeuticamente efetiva. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de di- hidropiridina a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração do composto de xantina a um indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 0,5 até cerca de 200, de cerca de 1 até cerca de 100 ou de cerca de 2 até cerca de 60 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de di-hidropiridina em uma quantidade variando entre 0,5 até cerca de 200 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de di-hidropiridina em uma quantidade variando entre 1 até cerca de 100 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de di-hidropiridina em uma quantidade variando entre 2 até cerca de 50 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de di-hidropiridina a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55 ou cerca de 60 mg por dia.

[00411] Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada em um método da presente invenção uma vez por dia (QD) ou dividida em várias doses, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada QD em um método da presente invenção. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada BID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada TID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada QID em um método da presente invenção.

[00412] Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente, ou sequencialmente em qualquer ordem, com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou agonista de receptores p2-adrenérgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina. Em certas modalidades, a di- hidropiridina, em um método da presente invenção, é administrada concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina em uma única composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades, a di-hidropiridina em um método da presente invenção é administrado concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou agonista de receptores β2- adrenérgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina, em um método da presente invenção, é administrada concomitantemente, com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou agonista de receptores β2- adrenérgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00413] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e, opcionalmente, (iii) um ou mais compostos, onde cada composto seja independentemente um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00414] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato do mesmo; e (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica da mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato da mesma.

[00415] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (iii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00416] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (iii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) di- hidropiridina ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um bloqueador do canal de cálcio ou um agonista de receptores 32-adrenérgicos.

[00417] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratoou solvato correspondente; (ii) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e (iii) dois compostos, onde cada composto seja independentemente um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00418] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variação isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) uma di-hidropiridina ou sua variação isotópica, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (iii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina; e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00419] Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação à di-hidropiridina, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 180, de cerca de 2 até cerca de 100, de cerca de 2 até cerca de 50 ou de cerca de 2 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação à di- hidropiridina, em um método da presente invenção, varia de cerca de 1 até cerca de 180. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação à di-hidropiridina, em um método da presente invenção, varia de cerca de 2 até cerca de 100. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação à di-hidropiridina, em um método da presente invenção, varia de cerca de 2 até cerca de 50. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação à di- hidropiridina, em um método da presente invenção, varia de cerca de 2 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação à di-hidropiridina, em um método da presente invenção, é de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 20.

[00420] Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o composto de xantina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina em uma única composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou agonista de receptores β2- adrenérgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente, com o composto de xantina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2, um antagonista do receptor H3 da histamina ou agonista de receptores β2-adrenérgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00421] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: A (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e (ii) um ou mais compostos, onde cada composto é, independentemente, um inibidor de PDE, um antagonista do receptor adenosina, um bloqueador do canal de cálcio ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00422] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e (ii) um inibidor da PDE, um antagonista do receptor adenosina, um bloqueador do canal de cálcio e um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00423] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor adenosina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, o metabolito dela, ou variação isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; e um (ii) bloqueador do canal de cálcio. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (ii) um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00424] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e (ii) dois compostos, onde cada composto é, independentemente, um inibidor de PDE, um antagonista do receptor adenosina, um bloqueador do canal de cálcio ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00425] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dela; e (ii) um inibidor da PDE ou antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um bloqueador do canal de cálcio. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; (ii) um inibidor da PDE ou antagonista do receptor adenosina; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (iii) um bloqueador do canal de cálcio; e (iii) um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00426] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e (ii) três compostos, onde cada composto é, independentemente, um inibidor de PDE, um antagonista do receptor adenosina, um bloqueador do canal de cálcio ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00427] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor adenosina, (iii) um bloqueador do canal de cálcio; e (iv) um agonista de receptores 32-adrenérgicos.

[00428] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) inibidor de fosfodiesterase ou do antagonista do receptor de adenosina em relação à (ii) betaistina, em um método da presente invenção, vai de cerca de 2 até cerca de 200, de cerca de 4 até cerca de 100, de cerca de 5 até cerca de 50 ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina em relação à (ii) betaistina, em um método da presente invenção, é de cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29 ou cerca de 30.

[00429] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador do canal de cálcio em relação à (ii) betaistina, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 40, de cerca de 1 até cerca de 20 ou de cerca de 1 até cerca de 10. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador do canal de cálcio em relação à (ii) betaistina, em um método da presente invenção, é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5, ou cerca de 10.

[00430] Em certas modalidades, a razão de peso da (i) betaistina em relação ao (ii) agonista de receptores 32-adrenérgicos, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 100, de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 30 ou de cerca de 1 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso da (ii) betaistina em relação ao (ii) agonista de receptores p2-adrenérgicos, em um método da presente invenção, é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00431] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende administrar ao indivíduo a betaistina, metabolito dela; ou variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele em uma quantidade subterapeuticamente efetiva. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração da betaistina a um indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 0,1 até cerca de 100, de cerca de 0,5 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 20 mg por dia. Em certas modalidades, um método ada presente invenção compreende a administração ao indivíduo de betaistina em uma quantidade variando entre 0,1 até cerca de 100 mg por dia. Em certas modalidades, um método ada presente invenção compreende a administração ao indivíduo de betaistina em uma quantidade variando entre 0,5 até cerca de 50 mg por dia. Em certas modalidades, um método ada presente invenção compreende a administração ao indivíduo de betaistina em uma quantidade variando entre 1 até cerca de 20 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de betaistina a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 20 mg por dia.

[00432] Em certas modalidades, a betaistina é administrada em um método da presente invenção uma vez por dia (QD) ou dividida em várias doses, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, a betaistina é administrada QD em um método da presente invenção. Em certas modalidades, a betaistina é administrada BID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, a betaistina é administrada TID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, a betaistina é administrada QID em um método da presente invenção.

[00433] Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, bloqueador do canal de cálcio; e/ou agonista de receptores 32-adrenérgicos. Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o agonista de receptores 32-adrenérgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, bloqueador do canal de cálcio; e/ou agonista de receptores p2-adrenérgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina; bloqueador do canal de cálcio e/ou o agonista de receptores 32-adrenérgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00434] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e, opcionalmente, (iii) um ou mais compostos, onde cada composto seja, independentemente, um bloqueador do canal de cálcio ou um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00435] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e a (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele.

[00436] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratoou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um bloqueador do canal de cálcio ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00437] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um bloqueador do canal de cálcio. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00438] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) dois compostos, onde cada composto seja, independentemente, um bloqueador do canal de cálcio ou um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00439] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (iii) um bloqueador do canal de cálcio; e (iv) um agonista de receptores β2- adrenérgicos.

[00440] Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação à betaistina, em um método da presente invenção, vai de cerca de 2 até cerca de 200, de cerca de 4 até cerca de 100, de cerca de 5 até cerca de 50 ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em certas modalidades, a razão de peso do composto de xantina em relação à betaistina, em um método da presente invenção, é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29, ou cerca de 30.

[00441] Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio ou agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio e o agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio e o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00442] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e, opcionalmente, (iii) um ou mais compostos, onde cada composto seja, independentemente, um inibidor de fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00443] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e a (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele.

[00444] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um inibidor de fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina e um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00445] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um agonista de receptores p2-adrenérgicos.

[00446] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e, opcionalmente, (iii) dois compostos, onde cada composto seja, independentemente, um inibidor de fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina ou um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00447] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) betaistina, um metabolito dela; ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; um (iii) inibidor de fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00448] Em certas modalidades, a razão de peso da di-hidropiridina em relação à betaistina, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 40, de cerca de 1 até cerca de 20 ou de cerca de 1 até cerca de 10. Em certas modalidades, a razão de peso da di-hidropiridina em relação à betaistina, em um método da presente invenção, é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5, ou cerca de 10.

[00449] Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, di-hidropiridina ou agonista de receptores p2-adrenérgicos. Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista de receptor de adenosina, di-hidropiridina e agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina; di- hidropiridina e o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00450] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; (iii) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e, opcionalmente, (iv) um agonista de receptores β2-adren0rgicos.

[00451] Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o composto de xantina, di-hidropiridina ou agonista de receptores β2-adren0rgicos. Em certas modalidades, a betaistina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, di-hidropiridina e o agonista de receptores β2- adrenérgicos. Em certas modalidades, a di-hidropiridina é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, di-hidropiridina e o agonista de receptores β2-adren0rgicos em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00452] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; e (ii) um ou mais compostos, onde cada componente é independentemente um inibidor da PDE , um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00453] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (e ii) um inibidor da PDE, um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina H1, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00454] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou o levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e (ii) um inibidor de PDE ou antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou o levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e um (ii) bloqueador do canal de cálcio. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (ii) um agonista do receptor de histamina H1, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00455] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; e (ii) dois compostos, onde cada componente é independentemente um inibidor da PDE , um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00456] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou o levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; (ii) um inibidor de PDE ou antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um bloqueador do canal de cálcio. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) um inibidor da PDE ou antagonista do receptor de adenosina; e (iii) um agonista do receptor de histamina H1, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; um (ii) bloqueador do canal de cálcio; e (iii) um agonista do receptor de histamina H1, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00457] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica (i); ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; e (ii) três compostos, onde cada componente é independentemente um inibidor da PDE , um antagonista do receptor de adenosina, um bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00458] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) um inibidor da PDE ou um antagonista do receptor de adenosina; (iii) um bloqueador do canal de cálcio; e (iv) um agonista do receptor de histamina H1, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00459] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 até cerca de 200 ou de cerca de 50 até cerca de 200. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) inibidor de fosfodiesterase ou do antagonista do receptor de adenosina em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, é de cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 110, cerca de 120, cerca de 130, cerca de 140, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 170, cerca de 180, cerca de 190 ou cerca de 200.

[00460] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador do canal de cálcio em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 100, de cerca de 5 até cerca de 50 ou de cerca de 5 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) bloqueador do canal de cálcio em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, é de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00461] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 100, de cerca de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 30 ou de cerca de 1 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2, antagonista do receptor H3 da histamina em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol em um método da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19 ou cerca de 20.

[00462] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende administrar ao indivíduo o albuterol, ou um enantiômero dele, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de albuterol ou levalbuterol (micronizado ou não micronizado) a um indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 0,1 até cerca de 50, de cerca de 0,2 até cerca de 20, de cerca de 0,5 até cerca de 10 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de albuterol ou levalbuterol em uma quantidade variando entre 0,1 até cerca de 50 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de albuterol ou levalbuterol em uma quantidade variando entre 0,2 até cerca de 20 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de albuterol ou levalbuterol em uma quantidade variando entre 0,5 até cerca de 10 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de albuterol ou levalbuterol a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 mg por dia.

[00463] Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado em um método da presente invenção uma vez por dia (QD) ou dividido em várias doses, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado QD em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado BID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado TID em um método da presente invenção. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado QID em um método da presente invenção.

[00464] Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H20U antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina em uma única composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00465] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e, (iii) opcionalmente, um ou mais compostos, nos quais cada composto é, independentemente, um bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00466] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele.

[00467] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (iii) um bloqueador do canal de cálcio; um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00468] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um bloqueador do canal de cálcio. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e um (iii) agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00469] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) dois compostos, nos quais cada composto é, independentemente, um bloqueador do canal de cálcio, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00470] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato correspondente; (iii) um bloqueador do canal de cálcio; (iv) um agonista do receptor de histamina H1 e/ou um agonista do receptor de histamina H2, e/ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00471] Em certas modalidades, a razão de peso do (i) composto de xantina em relação ao albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 até cerca de 400 ou de cerca de 40 até cerca de 300. Em certas modalidades, a razão de peso do (i) composto de xantina em relação ao albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280 ou cerca de 300.

[00472] Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00473] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e, (iii) opcionalmente, um ou mais compostos, nos quais cada composto é, independentemente, um inibidor de fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00474] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele.

[00475] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um inibidor de fosfodiesterase; um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi e/ou um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00476] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; e (iii) um inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00477] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) dois compostos, nos quais cada composto é, independentemente, um inibidor de fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00478] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (iii) um inibidor de fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e (iv) um agonista do receptor de histamina H1, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00479] Em certas modalidades, a razão de peso (i) da di-hidropiridina em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 100, de cerca de 5 até cerca de 50 ou de cerca de 10 a cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso (i) da di-hidropiridina em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00480] Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, di-hidropiridina, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, di-hidropiridina, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina, di- hidropiridina, agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00481] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e, opcionalmente, (iii) um ou mais compostos, onde cada composto seja, independentemente, um inibidor de fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina ou um bloqueador do canal de cálcio.

[00482] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele.

[00483] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um inibidor de fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina ou um bloqueador do canal de cálcio.

[00484] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; e (iii) um inibidor de fosfodiesterase ou receptor antagonista de adenosina. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) um bloqueador do canal de cálcio.

[00485] Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e (iii) dois compostos, onde cada composto seja, independentemente, um inibidor de fosfodiesterase, um antagonista do receptor de adenosina ou um bloqueador do canal de cálcio.

[00486] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (iii) um inibidor de fosfodiesterase ou um antagonista do receptor de adenosina; e um (iv) bloqueador do canal de cálcio.

[00487] Em certas modalidades, a razão de peso da (i) betaistina em relação ao (ii) albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 100, de cerca de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 20 ou de cerca de 1 até cerca de 10. Em certas modalidades, a razão de peso da (i) betaistina em relação ao (iiO albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10.

[00488] Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina; bloqueador do canal de cálcio ou betaistina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado em um método da presente invenção, concomitantemente, com betaistina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrada, em um método da presente invenção, concomitantemente com a betaistina em uma única composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina; bloqueador do canal de cálcio e betaistina. Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de adenosina; bloqueador do canal de cálcio, e betaistina em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00489] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (iii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; e, opcionalmente, (iv) um agonista do receptor histamina Hi e/ou um agonista do receptor de histamina H2 e/ou um antagonista do receptor H3 da histamina.

[00490] Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o composto de xantina, uma di- hidropiridina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, di-hidropiridina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, di-hidropiridina, um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00491] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; (ii) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (iii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e, opcionalmente, um (iv) bloqueador do canal de cálcio.

[00492] Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio ou betaistina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado concomitantemente, em um método da presente invenção, com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio e a betaistina. Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, bloqueador do canal de cálcio e betaistina em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00493] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) uma di-hidropiridina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; (ii) betaistina, um metabolito dela, ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou seu solvato; (iii) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enatiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele; e, opcionalmente, (iv) um inibidor de PDE ou antagonista do receptor de adenosina.

[00494] Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o inibidor de PDE, antagonista do receptor de adenosina, di-hidropiridina ou betaistina. Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de PDE, antagonista do receptor de adenosina; di-hidropiridina e betaistina. Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o inibidor de PDE, antagonista do receptor de adenosina,di-hidropiridina e betaistina em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00495] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração ao indivíduo de: (i) um composto de xantina ou sua variante isotópica; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; (ii) uma di-hidropiridina ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; (iii) betaistina, um metabolito dela, ou uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele; e (iv) albuterol, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros; ou levalbuterol; ou uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvente dele.

[00496] Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem com o composto de xantina, di- hidropiridina ou betaistina. Em certas modalidades, o albuterol ou levalbuterol é administrado concomitantemente, em um método da presente invenção, com o composto de xantina, di-hidropiridina e betaistina. Em certas modalidades, albuterol ou levalbuterol é administrado, em um método da presente invenção, concomitantemente com o composto de xantina, di- hidropiridina e betaistina em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00497] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de aminofilina ou teofilina ao indivíduo de:Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de nifedipino ao indivíduo. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de betaistina ou cloridrato de betaistina ao indivíduo. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol ao indivíduo.

[00498] Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) aminofilina ou teofilina e (ii) nifedipino ao indivíduo. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) aminofilina ou teofilina e (ii) betaistina ou cloridrato de betaistina ao indivíduo. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) aminofilina ou teofilina e teofilina e (ii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol ao indivíduo. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) nifedipino e (ii) betaistina ou cloridrato de betaistina ao indivíduo. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) nifedipino e (ii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol ao indivíduo. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) betaistina ou cloridrato de betaistina; e (ii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol ao indivíduo.

[00499] Em uma modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) aminofilina ou teofilina; (ii) nifedipino; e (iii) betaistina ou cloridrato de betaistina ao indivíduo. Em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) aminofilina ou teofilina; (ii) nifedipino; e (iii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol ao indivíduo. Ainda em outra modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) aminofilina ou teofilina; betaistina ou cloridrato de (ii) betaistina; e (iii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol ao indivíduo.

[00500] Em uma modalidade, um método da presente invenção compreende a administração de (i) aminofilina ou teofilina; (ii) nifedipino; (iii) betaistina ou cloridrato de betaistina; e (iv) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol ao indivíduo.

[00501] Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao nifedipino, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 180, de cerca de 2 até cerca de 100, de cerca de 2 até cerca de 50 ou de cerca de 2 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao nifedipino, em um método da presente invenção, varia de 1 até cerca de 180. Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao nifedipino, em um método da presente invenção, varia de 2 até cerca de 100. Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao nifedipino, em um método da presente invenção, varia de 2 até cerca de 50. Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao nifedipino, em um método da presente invenção, varia de 2 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao nifedipino, em um método da presente invenção, é de cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 8, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 20.

[00502] Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação à betaistina, em um método da presente invenção, vai de cerca de 2 até cerca de 200, de cerca de 4 até cerca de 100, de cerca de 5 até cerca de 50 ou de cerca de 10 a cerca de 30. Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação à betaistina, em um método da presente invenção, é de cerca de 10, cerca de 12, cerca de 14, cerca de 16, cerca de 18, cerca de 20, cerca de 22, cerca de 24, cerca de 26, cerca de 28, ou cerca de 30.

[00503] Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 1.000, de cerca de 10 a cerca de 500, de cerca de 20 até cerca de 400 ou de cerca de 40 até cerca de 300. Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, é de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 220, cerca de 240, cerca de 260, cerca de 280, ou cerca de 300.

[00504] Em certas modalidades, a razão de peso do nifedipino em relação à betaistina, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 40, de cerca de 1 até cerca de 20 ou de cerca de 1 até cerca de 10. Em certas modalidades, a razão de peso do nifedipino em relação à betaistina, em um método da presente invenção, é de cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,5, cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, cerca de 8,5, cerca de 9, cerca de 9,5, ou cerca de 10.

[00505] Em certas modalidades, a razão de peso da teofilina em relação ao nifedipino, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 100, de cerca de 5 até cerca de 50 ou de cerca de 5 até cerca de 20. Em certas modalidades, a razão de peso do nifedipino em relação ao albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, é de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00506] Em certas modalidades, a razão de peso da betaistina em relação ao albuterol ou levalbuterol, em um método da presente invenção, vai de cerca de 1 até cerca de 100, de cerca de 1 até cerca de 50, de cerca de 1 até cerca de 30 ou de cerca de 1 até cerca de 20. Em uma ou mais modalidades, a razão de peso da betaistina para o albuterol ou levalbuterol em um método da presente invenção é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, ou cerca de 20.

[00507] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de aminofilina a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de aminofilina (micronizada ou não micronizada) ao indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 1 até 1.200 mg/dia, de cerca de até 1,000 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 800 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 700 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 600 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 500 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 400 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 300 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 200 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 100 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 90 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 80 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 70 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 60 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 50 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 40 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 30 mg/dia, de cerca de 1 até cerca de 20 mg/dia ou de cerca de 1 até cerca de 10 mg/dia.

[00508] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de teofilina (micronizada ou não micronizada) a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração da teofilina a um indivíduo em uma quantidade variando de 1 até cerca de 1.200, de cerca de 5 até cerca de 1.000, de cerca de 5 até cerca de 800 ou de cerca de 10 a cerca de 600 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de teofilina em uma quantidade variando entre 1 até cerca de 1.200 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de teofilina em uma quantidade variando entre 1 até cerca de 1.000 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de teofilina em uma quantidade variando entre 5 até cerca de 800 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de teofilina em uma quantidade variando entre 20 até cerca de 600 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de teofilina a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 20, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 325, cerca de 350, cerca de 375, cerca de 400, cerca de 425, cerca de 450, cerca de 475, cerca de 500, cerca de 525, cerca de 550, cerca de 575 ou cerca de 600 mg por dia.

[00509] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de nifedipino (micronizado ou não micronizado) a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de nifedipino a um indivíduo em uma quantidade subterapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de nifedipino a um indivíduo em uma quantidade variando de cerca de 0,1 até cerca de 200, de cerca de 1 até cerca de 100 ou de cerca de 2 até cerca de 60 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de nifedipino em uma quantidade variando entre 0,1 até cerca de 200 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de nifedipino em uma quantidade variando entre 1 até cerca de 100 mg por dia. Em certas modalidades, um método aqui fornecido compreende a administração ao indivíduo de nifedipino em uma quantidade variando entre 2 até cerca de 60 mg por dia. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de nifedipino a um indivíduo em uma quantidade de cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55 ou cerca de 60 mg por dia.

[00510] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração a um indivíduo de (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino, (iii) betaistina e (iv) albuterol ou levalbuterol; onde a quantidade de aminofilina ou teofilina é de cerca de 1 até cerca de 1000 mg/dia, a quantidade de nifedipino é de cerca de 0,1 até cerca de 180 mg/dia, a quantidade de betaistina é de cerca de 1 até cerca de 100 mg/dia, e onde a quantidade de albuterol ou levalbuterol é de cerca de 0,1 até cerca de 32 mg/dia.

[00511] Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino e (iii) betaistina são administradas concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem. Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino e (iii) betaistina são administradas concomitantemente. Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino e (iii) betaistina são administradas concomitantemente em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00512] Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino e (iii) albuterol ou levalbuterol são administrados concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem. Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino e (iii) albuterol ou levalbuterol são administradas concomitantemente. Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino e (iii) albuterol ou levalbuterol são administrados concomitantemente em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00513] Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) betaistina, (iii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol são administrados em um método da presente invenção concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem. Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) betaistina, (iii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol são administrados em um método da presente invenção concomitantemente. Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) betaistina, (iii) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol são administrados concomitantemente em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00514] Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino, (iii) betaistina ou cloridrato de betaistina, (iv) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol são administrados em um método da presente invenção concomitantemente ou sequencialmente em qualquer ordem. Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino, (iii) betaistina ou cloridrato de betaistina, e (iv) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol são administrados em um método da presente invenção concomitantemente. Em certas modalidades, a (i) aminofilina ou teofilina, (ii) nifedipino, (iii) betaistina ou cloridrato de betaistina, (iv) albuterol, cloridrato de albuterol, levalbuterol ou cloridrato de levalbuterol são administrados concomitantemente em uma única composição farmacêutica da presente invenção.

[00515] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração da composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada em um método da presente invenção uma vez por dia (QD) ou dividida em várias doses, por exemplo, duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), quatro vezes ao dia (QID), cinco ou seis vezes ao dia. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada QD. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada BID. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada TID. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada QID. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada oralmente. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada oralmente como uma cápsula.

[00516] Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de cada composto ativo antes de uma refeição. Em certas modalidades, um método da presente invenção compreende a administração de cada composto ativo após uma refeição.

[00517] Em certas modalidades, um método da presente invenção para o tratamento da trombose vascular cerebral compreende a administração de cada composto ativo ao indivíduo na hora de dormir. Em certas modalidades, um método da presente invenção para o tratamento da trombose vascular cerebral abrande a administração de cada composto ativo ao indivíduo pela manhã e na hora de dormir. Em certas modalidades, um método da presente invenção para o tratamento da trombose vascular cerebral abrande a administração de cada composto ativo ao indivíduo pela manhã, ao meio dia e na hora de dormir. Em certas modalidades, um método da presente invenção para o tratamento da trombose vascular cerebral compreende a administração de cada composto ativo ao indivíduo em cerca de 06h00, 14h00 e 22h00. Em certas modalidades, um método da presente invenção para o tratamento da trombose vascular cerebral compreende a administração de cada composto ativo ao indivíduo pela manhã entre cerca de 04h00 e 08h00. Em certas modalidades, um método da presente invenção para o tratamento da trombose vascular cerebral compreende a administração de cada composto ativo ao indivíduo ao meio- dia e a tarde até às 16h00. Em certas modalidades, um método da presente invenção para o tratamento da trombose vascular cerebral abrande a administração de cada composto ativo ao indivíduo na hora de dormir das 20h00 até a meia-noite.

[00518] Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano.

[00519] Os métodos da presente invenção compreendem o tratamento de um indivíduo desconsiderando a idade do paciente, apesar de algumas doenças ou transtornos serem mais comuns em determinados grupos etários. Dependendo da doença a ser tratada e das condições do indivíduo, cada composto ativo pode ser administrado independentemente via oral, parenteral (p. ex. intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracisternal ou infusão, injeção subcutânea ou implante), inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual, ou tópico (p. ex. transdérmica ou local) as rotas de administração podem ser formuladas em separado ou juntas, uma unidade de dosagem adequada aos veículos e adjuvantes farmacêuticos aceitáveis para cada rota de administração.

[00520] Será entendido, no entanto, que o nível de dosagem específico para qualquer paciente em particular poderá variar e irá depender de vários fatores, dentre eles a atividade do composto ativo específico empregado, estabilidade metabólica e duração de ação daquele composto ativo, faixa etária, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos, gravidade particular da condição e terapia em andamento do indivíduo em questão.

[00521] Em certas modalidades, aqui estão descritos os kits que quando utilizados por um profissional da saúde podem simplificar a administração das quantidades corretas dos ingredientes ativos ao indivíduo. Em certas modalidades, o kit da presente invenção inclui um recipiente e uma forma de dosagem de um composto ativo da presente invenção ou uma composição farmacêutica da presente invenção em um recipiente que compreende um ou mais agente (s) terapêutico (s) da presente invenção.

[00522] Os Kits da presente invenção podem incluir dispositivos que são utilizados para administrar os ingredientes ativos. Exemplos de tais dispositivos incluem, mas não estão limitados a: seringas, catéteres sem agulha, emplastros e inaladores. Os kits da presente invenção podem incluir preservativos para administração de ingredientes ativos.

[00523] Os kits da presente invenção podem incluir ainda veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo for fornecido em forma sólida que deve ser reconstituído para administração parenteral, o kit compreende um recipiente vedado de um veículo adequado no qual o ingrediente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril livre de partículas que é adequada para administração parenteral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: veículos aquosos, incluindo mas não limitando a, água estéril para injeção (USP), solução de cloreto de sódio, solução Ringer, solução de dextrose, dextrose e solução de cloreto de sódio e solução Ringer com lactato; veículos miscíveis com água, incluindo, mas não limitando a, álcool etílico, polietilenoglicol e propilenoglicol; e veículos não aquosos , incluindo, mas não limitando a, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.

[00524] A divulgação será melhor compreendida ao se ler os exemplos não-limitantes a seguir.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 UMA COMBINAÇÃO DE DOIS IFAS

[00525] Quando a aminofilina (um inibidor de fosfodiesterase e antagonista do receptor de adenosina comumente utilizado no tratamento de asma) e o clenbuterol (um β2 agonista utilizado no tratamento de asma) foram prescritos para tratar um paciente que precisava de broncodilatação, foi observado que a combinação das duas drogas teve, como efeito colateral indesejável para o tratamento prescrito, aumento significativo na frequência cardíaca do paciente. A observação de efeitos colaterais indesejados levam a hipótese de que uma combinação de aminofilina e clenbuterol pode ser útil no tratamento de pacientes com bradicardia. Para testar essa hipótese, um experimento foi conduzido, no qual uma combinação de aminofilina e clenbuterol foi administrado em um pequeno grupo de indivíduos voluntários. Depois de cerca de 2 a 3 horas, a frequência cardíaca dos indivíduos aumenta em 5 a 6 batidas por minuto. O efeito durou cerca de de 6 a 8 horas. Para cada indivíduo neste exemplo, um eletrocardiograma (ECG) foi utilizado para monitorar a frequência cardíaca e anormalidades na condução atrioventricular (AV).

[00526] Mesmo um aumento de 5 a 6 batidas por minuto na frequência cardíaca observado neste exemplo, não foi tão grande quanto o aumento tipicamente obtido mediante o implante de um marcapasso, tal aumento é significativo, especialmente quando não há uma droga aprovada, mesmo hoje em dia, para o tratamento de pacientes com bradicardia que não irão ou não podem ter um marcapasso implantado. A combinação de medicamentos foi testada em pacientes com bradicardia, nos pacientes tratados com a combinação de 2 medicamentos observou-se um aumento de frequência cardíaca de 5 a 6 batidas por minuto em média neste exemplo.

EXEMPLO 2 UMA COMBINAÇÃO DE TRÊS IFAS

[00527] Para aprimorar ainda mais a eficácia da combinação aminofilina- clenbuterol na taxa cardíaca, várias combinações com ingredientes farmacêuticos ativos foram testadas. Sem se prender a teoria, a hipótese neste experimento foi utilizar a combinação dos IFAs com ação similar ou de mesmo efeito colateral (ou efeitos secundários) no coração como a aminofilina e o clenbuterol. O orizanol, a nicotinamida, ou a anisodamina em combinação com a aminofilina e o clenbuterol foi testada em um pequeno grupo de indivíduos voluntários. Contudo, nenhuma melhoria foi observada.

[00528] O nifedipino (um bloqueador do canal de cálcio) foi selecionado e então testado. Apesar da indicação principal do nifedipino ser o tratamento da angina vasoespática e a angina estável crônica, o nifedipino combinado com a aminofilina e o clenbuterol, quando testado em um grupo pequeno de indivíduos voluntários, levou a uma melhora no efeito na frequência cardíaca se comparado com os resultados do Exemplo 1. Depois de duas a três horas da administração da combinação de três IFAs, a taxa cardíaca dos indivíduos aumentou entre 7 e 9 batidas por minuto. O efeito de aumento da frequência cardíaca durou cerca de de 6 a 8 horas. A combinação dos três IFAs foi então testada nos pacientes com bradicardia sinusal sintomática. Nos pacientes com bradicardia tratados com a combinação de 3 medicamentos observou-se que mantiveram um aumento na frequência cardíaca de 7 a 9 batidas por minuto em média.

EXEMPLO 3 COMBINAÇÕES DE QUATRO IFAS

[00529] Durante o tratamento em um paciente com vertigem, observou- se que a frequência cardíaca aumentou de modo perceptível após a administração da betaistina. Apesar da betaistina ser comummente prescrita para pacientes com desordens de equilíbrio ou para aliviar os sintomas de vertigem associados à Síndrome de Menière, nunca fora utilizada para o tratamento da bradicardia anteriormente. Baseando-se nessa observação, a betaistina foi selecionada com um dos potenciais IFAs em combinação para o tratamento da bradicardia. Uma combinação de betaistina com aminofilina, clenbuterol e nifedipino foi então preparada e testada em um pequeno grupo de indivíduos voluntários saudáveis. Os resultados dos indivíduos voluntários saudáveis apresentaram um aumento na frequência cardíaca de 10 batidas por minuto ou ainda mais. Está combinação de 4 IFAs também foi testada em pacientes com bradicardia. Os resultados dos pacientes com bradicardia mostraram um aumento na frequência cardíaca de 10 batidas por minuto ou mais.

[00530] Durante o teste da combinação de 4 IFAs em pacientes com bradicardia, alguns efeitos adversos foram observados em alguns dos pacientes. Esses efeitos incluem tremores nas mãos e convulsões do gastrocnêmio. Portanto, um estudo subsequente foi conduzido para determinar como evitar ou reduzir tais efeitos colaterais. Depois de uma investigação cuidadosa, descobriu-se que tais efeitos estavam relacionados ao clenbuterol. Para confirmar esta descoberta, o clenbuterol foi substituído pelo albuterol em uma combinação de 4 IFAs, o albuterol tem um efeito terapêutico secundário similar na frequência cardíaca. Descobriu-se que os efeitos colaterais (tremores nas mãos e convulsões do gastrocnêmio) foram reduzidas significativamente ou eliminadas como resultado da substituição do clenbuterol pelo albuterol. Eletrocardiogramas foram realizados diariamente para monitorar os pacientes com bradicardia. Os pacientes tratados com a nova combinação de quatro IFAs apresentaram um aumento na frequência cardíaca de 10 batidas por minuto ou mais. Com esta melhoria, a eficácia do tratamento em pacientes com bradicardia foi mantida enquanto os efeitos colaterais indesejados foram minimizados ou eliminados.

[00531] Modificações adicionais foram feitas para melhorar as combinações de quatro IFAs: (1) a aminofilina foi substituída pela teofilina, pois a aminofilina causava a degradação de outro IFA e afetava a estabilidade da formulação da combinação de 4 IFAs; (2) o albuterol (50% R-albuterol e 50% S-albuterol) foi substituído pelo equivalente ativo do levalbuterol (100% de pureza de R-albuterol) porque o (S)-albuterol é inerte ou apresenta alguns efeitos adversos; acredita-se que apenas o (/?)- albuterol apresenta as atividades farmacológicas desejadas; e a (3) teofilina micronizada e o nifedipino foram utilizados para melhorar as suas biodisponibilidades.

EXEMPLO 4 FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE 4 IFAs

[00532] As formulações farmacêuticas compreendendo a teofilina micronizada (1 IFA), nifedipino micronizado (2 IFAs), dicloridrato de betaistina (3 IFAs) e cloridrato de levalbuterol (4 IFAs) foram preparadas de acordo com com as Melhores Práticas de Fabricação Atuais (CGMPs). O cloridrato de levalbuterol (4 IFAs) foi misturado com 10% do peso do total de celulose microcristalina por 5 min. O nifedipino micronizado (2 IFAs) e 20% do peso do total de celulose microcristalina foi adicionada e a mistura resultante foi misturada por 5 min. O dicloridrato de betaistina (3 IFAs) e 30% do peso do total de celulose microcristalina foi adicionado e a mistura resultante foi misturada por 5 min. A teofilina micronizada (1 IFA) 40% do peso total de celulose microcristalina foi adicionado e a mistura resultante foi misturada por 5 min. O manitol, glicolato de amido sódico, dióxido de silício coloidal e ácido cítrico foram adicionados seguidos pela adição de estearato de magnésio. A mistura resultante foi misturada por 5 minutos e formulada em cápsulas em tamanhos de 000, 00, 0, 1,2, 3, 4, ou 5. Cada IFA micronizada foi preparada via moagem a jato.TABELA 1. Composições Farmacêuticas

EXEMPLO 5 CONTROLE DE QUALIDADE

[00533] Vários métodos analíticos para identificação e quantificação de IFAs nas composições farmacêuticas preparadas foram desenvolvidos e completamente validados de acordo com os padrões Norte-Americanos e internacionais. Um método de ensaio foi desenvolvido para identificação e quantificação de 1 IFA e 2 IFAs pelo HPLC. Outro método de ensaio foi desenvolvido para identificação e quantificação de 3 IFAs e 4 IFAs pelo HPLC. A Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) é a classificação de referência padrão dos IFAs foram utilizados para quantificar as concentrações das IFAs nas composições farmacêuticas.

[00534] Um Aparelho de Teste de Dissolução Distek 5100 foi utilizado em um ensaio de dissolução para combinações de 1 IFA e de 2 IFAs. Um Aparelho de Teste de Dissolução Hanson Sr8-Plus foi utilizado em um ensaio de dissolução para combinações de 3 IFAs e de 4 IFAs.

[00535] Vários lotes de composições farmacêuticas foram preparados. Os estudos de estabilidade das composições Farmacêuticas foram conduzidos seguindo as Diretrizes do Conselho Americano e Internacional para Harmonização (ICH). As amostras de estabilidade foram armazenadas sob as condições descritas a seguir: (1) condições preferenciais: 25 °C ± 2 °C, 60% ± 5% umidade relativa (UR); (2) condições aceleradas: 40 °C ± 2 °C, 75% ± 5% UR; ou (3) condições intermediárias: 30 °C ± 2 °C, 65% ± 5% UR. Os estudos de estabilidade foram concluídos em 6 meses dentro de condição acelerada a uma temperatura de 40 °C/75% de UR e dentro de 18 meses dentro das condições preferenciais a uma temperatura de 25 °C/60% de UR. As composições farmacêuticas ficaram estáveis por mais de 2 anos e, assim, atenderam aos requisitos das diretrizes do ICH e Americanas.

EXEMPLO 6 AVALIAÇÃO CARDIOVASCULAR DAS COMPOSIÇÕES DE 4 IFAS EM ANIMAIS

[00536] Uma avaliação cardiovascular de uma composição de 4 IFAs administrada oralmente foi realizada em cães beagle. Cinco cães beagle (SRD) com idades entre 1ano e 8 meses e 1 ano e 11 meses foram selecionados. Todos os animais passaram por exames físicos antes da seleção para o estudo. Os animais foram pesados periodicamente e observados quanto à saúde geral e quanto a quaisquer sinais de doenças. O monitoramento inicial de telemetria cardiovascular(temperatura do corpo, pressão sanguínea, frequência cardíaca e eletrocardiograma) foi realizado. Os traçados eletrocardiográficos (ECG) do as sessões de monitoramento cardiovascular iniciais de 24 horas foram avaliadas para todos os animais para excluir anormalidades eletrofisiológicas do coração e para determinar a adequabilidade para o estudo. Todos os animais tiveram amostras de sangue coletadas no pré-teste para avaliar a química clínica e os parâmetros de hematologia. Todos os animais selecionados para o estudo foram considerados adequados segundo as avaliações do pré-teste.

[00537] Nenhum sinal clínico anormal foi notado após a administração do composto de 4 IFAs da Tabela 1. As observações clinicas incluíram os pesos corporais, temperatura corpora, pressões sanguíneas sistólica, diastólica e arterial média, frequência cardíaca, intervalo RR, intervalo PR, duração QRS, intervalo QT e intervalo QT corrigido e eletrocardiografia.

[00538] A administração oral aguda do composto de 4 IFAs em cães nas doses de teste foi realizada sem mortes e não produziu sinais clínicos ou efeitos na temperatura corporal, intervalo QT corrigido (QTc) ou os aspectos qualitativos do ECG.

[00539] A composição de 4 IFAs nas doses de teste produziram reduções independentes de dosagem na pressão sanguínea e leves aumentos na duração de QRS. Aumentos dependentes de dose na frequência cardíaca foram observados em todos os níveis de dosagem que resultaram em alterações relacionadas à frequência nos parâmetros quantitativos do ECG (RR, PR e QT).

EXEMPLO 7 FORMAS DE DOSAGEM DAS COMPOSIÇÕES DE QUATRO IFAS

[00540] Várias formas de dosagem foram preparadas conforme o descrito na Tabela 2. A baixa dosagem foi desenvolvida para tratar os pacientes nos primeiros estágios da bradicardia; a dose média foi desenvolvida para tratar pacientes da bradicardia sinusal sintomática e as doses altas foram desenvolvidas para tratar os pacientes com bradicardia sinusal sintomática grave ou pacientes com bloqueio atrioventricular.TABELA 2. Composições de 4 IFAs

EXEMPLO 8 AVALIAÇÃO CARDIOVASCULAR DAS COMPOSIÇÕES DE 4 IFAS EM VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS

[00541] Para avaliar os efeitos cardiovasculares em composições de 4 IFAs descritas no Exemplo 7 acima, dois indivíduos voluntários saudáveis participaram do estudo. Para obter a frequência cardíaca (FC) inicial, os dois indivíduos voluntários tivem suas taxas cardíacas medidas sem uso de medicação e diariamente às 07h00, 10h00 e às 18h00, sentados, quietos e em repouso por 10 minutos antes de cada medição, registrando a FC uma vez por cada ponto de horário (3 pontos de horário por dia) por três dias consecutivos.

[00542] A média de todas as medições foi calculada como uma FC inicial para cada voluntário. Várias formulações para administração via oral foram testadas. Cada voluntário recebeu uma formulação oralmente 3 vezes ao dia às 07h00,15h00 e 22h00; e, a cada vez, 2 cápsulas eram administradas. A faixa de dosagem estava no meio da Tabela 2 acima. A medicação foi administrada para cada voluntário por 3 dias consecutivos. A FC foi medida nos mesmos pontos de horário definidos para o registro das FCs iniciais. E, depois disso, A FC de cada indivíduo voluntário foi calculada e registrada. Para evitar a transferência de interferência por medicamento ou influenciar a administração da próxima medicação, ambos indivíduos voluntários esperaram por 7 dias sem receber medicamentos depois de completar o teste de cada tipo de formulação. Os resultados foram resumidos nas Tabelas de 3 a 5 presentes abaixo. TABELA 3. Frequências Cardíacas de Indivíduos Voluntários Saudáveis

TABELA 4. Frequência Cardíaca de Indivíduos Voluntários Saudáveis Tratados com Placebo

TABELA 5. Frequência Cardíaca de Indivíduos Voluntários Saudáveis

[00543] Conforme o descrito na Tabela 4, não houve mudança significativa na frequência cardíaca (FC) se comparada com a medição inicial de uma batida por minuto (BPM) quando o indivíduo fora tratado com placebo. Contudo, conforme o apresentado na Tabela 5 acima, as frequências cardíacas aumentaram 15 BPM para o voluntário 1 e 18 BPM para o voluntário 2 quando tratados com composições de 4 IFAs.

EXEMPLO 9 AVALIAÇÃO CARDIOVASCULAR DAS COMBINAÇÕES DE 4 IFAS EM PACIENTES COM BRADICARDIA

[00544] As combinações de 4 IFAs apresentadas no Exemplo 3 foram avaliadas em pacientes com bradicardia. Os resultados foram resumidos na Tabela 5 abaixo. Os pacientes com bradicardia tratados com a combinação de 4 IFAs apresentaram o desaparecimento ou mitigação dos sintomas da bradicardia, incluindo dores no peito, aperto no peito, confusão ou problemas de memória, tontura, fadiga, perda de fôlego e síncope. TABELA 6. Pacientes Tratados com Combinações de 4 IFAs

EXEMPLO 10 AVALIAÇÃO CLÍNICA DAS COMPOSIÇÕES DE 4 IFAS EM PACIENTES COM BRADICARDIA SINUSAL SINTOMÁTICA

[00545] Um ensaio aberto, estudo de dose única ascendente foi conduzido para estabelecer a segurança e tolerabilidade das composições de 4 IFAs (apresentadas na Tabela 2) em pacientes com bradicardia sinusal sintomática. Pacientes com úlcera péptica, distúrbios convulsivos ou arritmia cardíaca foram excluídos. Pacientes com asma tomando um agonista betae/ou teofilina também foram excluídos.

[00546] Aproximadamente 18 pacientes entre 18 e 80 anos e com uma frequência cardíaca média de < 50 bpm estão divididos em seis coortes sem aleatorização. Cada coorte consistia de 3 a 4 pacientes com bradicardia sinusal sintomática. Cada paciente recebe oralmente uma composição de 4 IFAs descrita no Exemplo 7.

[00547] No dia de dosagem, os paciente foram monitorados com um monitor Holter para estabelecer os dados iniciais. Imediatamente após a dosagem, os pacientes foram monitorados continuamente com o monitor Holter por, no mínimo, 22 horas. Um eletrocardiograma de 12 derivações também foi feito por cada paciente antes da dispensa.

[00548] O estudo começou com a dose mais baixa. O coorte inicial foi registrado de modo escalonado para identificar quaisquer efeitos na pressão sanguínea ou na frequência cardíaca. Especificamente, o estudo teve início com apenas um paciente no primeiro dia de dosagem. Se não eventos adversos significativos não foram observados no primeiro paciente 24 horas após a administração da dose monitorada pelo monitor Holter e pelo ECG de 12 derivações, o segundo paciente foi registrado 24 horas depois do primeiro paciente e o terceiro paciente foi registrado 24 horas depois do segundo paciente e assim por diante. Cada paciente em um coorte foi monitorado por 7 dias adicionais para segurança clínica.

[00549] A avaliação clínica padrão e as medições objetivas foram utilizadas para avaliar a segurança durante o estudo. As avaliações de segurança e tolerabilidade foram realizadas para todos os pacientes, incluindo os eventos adversos (EAs), exames físicos, sinais vitais (pressão sanguínea sistólica/diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura), testes laboratoriais clínicos, Dados do monitoramento Holter digital (ECGs) e escalas de classificação de tolerabilidade locais.

[00550] Se houver pouco ou se nenhum efeito for observado no primeiro coorte, a dose é aumentada para o próximo nível. Assim que os efeitos na frequência cardíaca e na pressão sanguínea foram observados, a dose foi aumentada em pequenos incrementos para garantir que a dose fosse segura para os pacientes. Um paciente pode ter participado em mais de um estudo de nível de dosagem depois de um período de excreção maior ou igual a 7 dias. A dose mais alta foi desenvolvida para os pacientes de bradicardia com bloqueio atrioventricular e pode não ter sido usado neste estudo para pacientes com bradicardia sinusal.* * * *

[00551] Os exemplos descritos acima são fornecidos para divulgar àqueles com experiência na técnica e descrever como fazer e utilizar as modalidades e não foram feitos para limitar o escopo da divulgação. As modificações nos modelos supracitados para realizar a divulgação que são óbvias para as pessoas experientes na técnica devem estar dentro do escopo das reivindicações descritas a seguir. Todas as publicações, patentes e registros de patentes citadas nesta especificação estão aqui incorporadas por referências como se tal publicação, patente ou registro de patente estivesse especificamente indicada como incorporada ao texto como referência.

Claims

1. Uma composição farmacêutica utilizada para tratar ou melhorar os sintomas da bradicardia ou doença cardiovascular caracterizada por compreender (i) um inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina, (ii) um bloqueador do canal de cálcio, (iii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina, e (iv) um agonista de receptores p2-adrenérgicos, um excipiente farmaceuticamente aceitável (v), em que a composição farmacêutica seja formulada em forma de dose para injeção ou administração oral,em que o inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina é teofilina ou aminofilina,em que o bloqueador do canal de cálcio é nifedipina,em que o agonista do receptor H1 da histamina, agonista do receptor H2 da histamina ou antagonista do receptor H3 da histamina é beta-histina,e em que o agonista do receptor β2-adren0rgico é levalbuterol ou albuterol.

2. A composição farmacêutica utilizada para tratar melhorar os sintomas de bradicardia ou doença cardiovascular caracterizada por compreender três compostos selecionados de (i) um inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina , (ii) um bloqueador do canal de cálcio , (iii) um agonista do receptor de histamina Hi, um agonista do receptor de histamina H2 ou um antagonista do receptor H3 da histamina , ou (iv) um agonista de receptores β2- adrenérgicos ; e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica seja formulada em forma de dose para injeção ou administração oralem que o inibidor da fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina é teofilina ou aminofilina, em que o bloqueador dos canais de cálcio é a nifedipina,em que o agonista do receptor H1 da histamina, agonista do receptor H2 da histamina ou antagonista do receptor H3 da histamina é beta-histina, eem que o agonista do receptor β2-adren0rgico é levalbuterol ou albuterol.

3. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que um ou mais composições farmacêuticas são enriquecidas com não menos do que 50% de deutério, como aqui descrito em que os compostos deuterados aumentam a meia- vida farmacocinética aumentando a duração de ação e reduzem os efeitos colaterais ao permitir a redução dos níveis de dosagem.

4. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina é teofilina, aminofilina, adibendan, anagrelida, apremilast, arofilina, atizoram, avanafil, befuralina, bemarinona, bemoradan, benafentrina, bucladesina, buflomedil, buquineran, carbazeran, catramilast, cilomilast, cilostazol, dipiridamol, drotaverina, enoximona, etamifilina, ibudilast, inamrinona, luteolina, mesembrenona, metescufilina, midaxifilina, milrinona, motapizona, papaverina, parogrelil, pelrinona, pentifilina, pentoxifilina, perbufilina, piclamilast, pimefilina, pimobendan, piroximona, prinoxodan, proxyfilina, , xantina, metilxantina, cafeína, ou não menos do que 50% de uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele.

5. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o bloqueador do canal de cálcio é nifedipino, amlodipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, clevidipina, efonidipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nilvadipina, nimodipine, nisoldipina, nitrendipina, pranidipina, ou dihydropyridine, dexniguldipina, elgodipina, flordipina, furnidipina, levamlodipina, levniguldip, niludipina, oxodipina, palonidipina, sornidipina, teludipina, ou vatanidipina, ou não menos do que 50% de uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele.

6. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor de histamina H3 é a betaistina, betazol, impentamina ou um metabolito dela; ou não menos do que 50% de uma variante isotópica dela; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato dele.

7. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o agonista do receptor adrenérgico de β2 é o levalbuterol, albuterol, cloridrato de albuterol, bambuterol, bitolterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoprenalina, metaproterenol, pirbuterol, procaterol, ritodrina, salbutamol, vilanterol, cloridrato de levalbuterol ou não menos do que 50% de uma variante isotópica dele; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato dele.

8. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2 caracterizada pelo fato de que compreende o inibidor de fosfodiesterase ou antagonista do receptor de adenosina selecionado de teofilina ou aminofilina em uma quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 900, de cerca de 1 a cerca de 800, de cerca de 1 a cerca de 600, de cerca de 2 a cerca de 500, de cerca de 10 a cerca de 300, de cerca de 10 a cerca de 200, de cerca de 10 a cerca de 100, ou de cerca de 10 a cerca de 80 mg.

9. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que compreende o bloqueador do canal de cálcio selecionado de nifedipino em uma quantidade variando de cerca de 0,1 até cerca de 150, de cerca de 0,1 até cerca de 100, de cerca de 0,2 até cerca de 60, de cerca de 1 de até 30, de cerca de 1 até cerca de 20 ou de cerca de 1 até cerca de 10 mg.

10. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que compreende o agonista do receptor de histamina Hi, agonista do receptor de histamina H2 ou antagonista do receptor H3 da histamina selecionado de betaistina ou um metabolito dela em uma quantidade variando de cerca de 0,1 até cerca de 150, de cerca de 0,1 até cerca de 100, de cerca de 0,2 até cerca de 60, de cerca de 0,5 até cerca de 30, de cerca de 1 até cerca de 20 ou de cerca de 1 até cerca de 10 mg.

11. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que compreende o agonista de receptores p2-adrenérgicos selecionado de levalbuterol ou albuterol em uma quantidade variando de cerca de 0,01 até cerca de 60, de cerca de 0,05 até cerca de 40, de cerca de 0,05 até cerca de 20, de cerca de 0,1 até cerca de 10, de cerca de 0,1 até cerca de 5 ou de cerca de 0,1 até cerca de 2 mg.

12. A composição farmacêutica da reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que compreende (i) teofilina, aminofilina ou não menos do que 50% de uma variante isotópica dela em uma quantidade variando de cerca de 5 até cerca de 90% ou de cerca de 5 até cerca de 35% por peso; o (ii) nifedipino ou não menos do que 50% de uma variante isotópica dele em uma quantidade variando de cerca de 1 até cerca de 20% ou de cerca de 1 até cerca de 5% por peso; (iii) dicloridrato de betaistina ou não menos do que 50% de uma variante isotópica dele em uma quantidade variando de cerca de 0,1 até cerca de 20% ou de cerca de 1 até cerca de 5% por peso; (iv) albuterol, cloridrato de levalbuterol, ou não menos do que 50% de uma variante isotópica dele em uma quantidade variando de cerca de 0,01 até cerca de 5%, ou de cerca de 0,1 até cerca de 0,5% por peso; e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

13. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para administração simultânea, separada ou em doses sequenciais em doses únicas ou múltiplas.

14. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada de modo que seja adequada para administração intravenosa ou intramuscular.

15. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada como uma forma de dosagem líquida, forma de dosagem semissólida ou forma de dosagem sólida para administração oral.

16. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para doses múltiplas por dia por uma liberação imediata, ou duas doses por dia por uma liberação controlada, ou dose única por dia por uma liberação modificada ou prolongada.

17. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que é utilizada para tratar ou melhorar os sintomas do ritmo cardíaco anormal por bradicardia, em um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.