CN114315801B - 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有双重作用的超分子复合物，该复合物包含具有血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物、脑啡肽抑制剂(NEPi)和药学上可接受的阳离子，该复合物的制备方法以及该复合物用于制备治疗心力衰竭的药物的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物及其制备方法。
背景技术
阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂，中国专利CN200610023991.0中首次公开了其结构式，并披露了其在制备高血压药物中的应用。与同类型其他降压产品(如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯具有毒性小、降压效果优等特点。
阿利沙坦酯在体内通过水解代谢得到EXP3174进而发挥治疗作用。但是EXP3174单独成药使用生物利用度较低，治疗效果不佳，主要源于其分子结构极性大，难以通过扩散等被动吸收形式穿过细胞膜，必须经过结构改造才能改善其被动吸收。但现有技术报道了多种通过化学修饰、制剂给药优化等方法均不能有效提高EXP3174的生物利用度。
脑啡肽酶(NEP)是一种中性内肽酶，能够降解包括利钠肽、缓激肽在内的多种内源性血管活性肽，也能降低肾上腺髓质素水平，脑啡肽酶抑制剂(NEPi)则能够提高这些物质的水平，以对抗血管收缩、钠潴留及神经内分泌系统过度激活。
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。可分为原发性及继发性两大类，其中原发性高血压占总高血压患者的95％以上。随着社会经济的发展，人民生活水平的提高，高血压的发病率呈不断上升的趋势。高血压如果得不到有效的控制和治疗，可以引起冠状动脉硬化，出现冠心病、心绞痛，还可能造成高血压性心脏病、心力衰竭等严重并发症。另外，长期高血压可导致肾、脑、心血管等器官损伤。
由于高血压的病因及发病机制多样，血压的控制不力往往会影响到机体多个器官的结构和功能，高血压患者也会同时伴有其他器官的疾病或病变，如心脑血管疾病、高血脂症等等。在治疗方面，联合使用机制不同的降压药有利于更好的控制血压，更重要的是，不同降压机制药物的联合使用可能具有协同作用，有利于降低药物使用量，进而达到降低药物副反应的目的。
心力衰竭(简称心衰)，是当今最重要的心血管疾病之一，其是由心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其临床主要表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。
临床治疗心衰的药物在过去的10多年中鲜有进展。时至如今，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)仍是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物。对于该类药物，干咳是最常见的副作用，在ACEI药物治疗中的发生率1～30％、常在用药早期(几天至几周)，也可能有蓄积作用；还可能导致血管神经性水肿。EXP3174具有用于高血压治疗的潜力，但受制于其极低的生物利用度，使得其成药性较差，对于其进一步的适应症研究也无法开展。
自2005年以来，由于心血管病危险因素的流行，我国心血管病的发病人数呈持续增加的态势。据统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中高血压患者2.7亿，心力衰竭病患约有450万人(《中国心血管病报告2013》)。
专利WO2007056546公开了一种缬沙坦-沙库匹曲(Sacubitril)的钠盐复合物(LCZ696)及其制备方法。具体的，LCZ696为含有2.5个结晶水的超分子络合物(复合物)三钠盐，由缬沙坦和AHU377通过非共价键结合而成，复合物具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用，体现为降低血压延缓心衰的效果。已经公开的临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，LCZ696使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl JMed，2014，371(1):993-1004)。但是由于参与构建的复合物各成分(AT1、NEPi、阳离子等等)及其他未知因素的综合影响，使得LCZ696表现为易于吸潮，在湿、热条件下不够稳定，另外，其在制备过程中也易发生静电效应而影响产品流动性；以上情况使得LCZ696在制备临床用药的过程中对生产环境的要求相对苛刻。
可知，寻找一种治疗效果好且副作用小的用于治疗包括高血压、心力衰竭等一系列心血管疾病及其他并发症，且理化性质更便于生产的药物是现有技术没有解决的技术问题，本发明提供了一系列由具有血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物和脑啡肽酶抑制剂(NEPi)组成的超分子络合物(复合物)，该复合物具有血管紧张素II受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用，且理化性质相对更利于生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供了一系列具有双重作用的超分子络合物(复合物)，该超分子络合物(复合物)由如下组成：
1)具有血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物；
2)脑啡肽酶抑制剂(NEPi)；
3)药学上可接受的阳离子。
具体的，所述具有血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物为阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)，化学式为：C22H21ClN6O2，其结构如下：
具体的，所述脑啡肽酶抑制剂(NEPi)为AHU377(Sacubitril，CAS：149709-62-6)，化学式为：C24H29NO5，其结构如下：
所述AHU377为一种特异的脑啡肽酶抑制剂，其在美国专利US 5217996中首次公开。
具体的，所述为药学上可接受的阳离子为钙离子(Ca2+)。现有技术认为血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物可以通过与任何阳离子获得超分子络合物，但是，通过发明人尝试发现，部分阳离子参与构建的超分子络合物诸如钠离子(Na+)、钾离子(K+)超分子络合物并不能如预期得到。
上述具有血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物、脑啡肽酶抑制剂(NEPi)和药学上可接受的阳离子，通过非共价键结合得到超分子络合物(复合物)，所述非共价键为本领域普通技术人员所熟知，包含但不限于氢键、配位键、离子键等等，其中阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)含有两种酸性基团：羧酸和四氮唑，AHU377含有一种酸性基团：羧酸。
所述超分子络合物(复合物)还可以进一步包含有溶剂。所述溶剂作为分子的一部分被填充和截留在晶格中，可以有助于分子内结构，如超分子相互作用。所述的溶剂为本领域常见的溶剂，如水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷等，优选水。某种程度上，所述超分子络合物(复合物)也可以视其为一种钙盐溶剂合物。
具体的，所述超分子络合物(复合物)的结构单元如下：
(aEXP3174·bAHU377)·xCa·nA
其中阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)与AHU377的摩尔比a:b＝1:0.25～4，进一步的，a:b的值可为1:0.25，1:0.5，1:1，1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4等；相对于阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)的摩尔比，钙离子(Ca2+)的摩尔比x可为0.5～3之间的数值，如0.5、1、1.5、2、2.5、3等；所述超分子络合物(复合物)中A指代水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷等溶剂，相对于阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)的摩尔比，溶剂的摩尔比n为0～3之间的数值，如0、0.5、1、1.5、2、2.5、3等。
再进一步的，所述超分子络合物(复合物)的一种具体形式，阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)与AHU377的摩尔比a：b＝1：1，所述溶剂为水；阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)含有两种酸性基团：羧酸和四氮唑，AHU377含有一种酸性基团：羧酸，阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)和AHU377通过离子键和/或配位键等非共价键与钙离子结合，某种程度上也可以视其为一种钙盐水合物。具体的，所述超分子的结构单元为：
(EXP3174·AHU377)·xCa·nH2O
其中钙离子(Ca2+)的摩尔比x进一步为0.5～2之间的数值，如0.5、1、1.5、2等；溶剂的摩尔比n进一步为0～3之间的数值，如0、0.5、1、1.5、2、2.5、3等。
更具体的，所述超分子络合物(复合物)由1摩尔比阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)、1摩尔比AHU377与1.5～2摩尔比钙离子(Ca2+)通过非共价键键合得到，且含有1～3摩尔比水分子，其中钙离子(Ca2+)的摩尔比数可为1.5或2，水的摩尔比数可为1、1.5、2、2.5、3，优选2-3摩尔比水分子，其中钙离子(Ca2+)的摩尔比数可为1.5或2，水的摩尔比数可为2、2.5、3，在几个较优的方案中，所述超分子络合物(复合物)的结构单元如下：
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·nH2O(n为1～3之间的任意数值，优选2～3之间的任意数值)
例如，可为：
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·3H2O；
或，所述超分子络合物(复合物)的结构单元如下：
(EXP3174·AHU377)·2Ca·nH2O(n为1～3之间的任意数值，优选2～3之间的任意数值)
例如，可为：
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1H2O
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·3H2O；
本领域的技术人员可以理解，在超分子络合物(复合物)的单位晶胞中，所述阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)、AHU377、钙离子(Ca2+)和溶剂分子会以数个结构单元的形式填充于其中。
本发明所述超分子络合物(复合物)区别于两种活性成分通过简单的物理混合得到的混合物。所得超分子络合物(复合物)的XRD谱图明显区别于EXP3174和AHU377钙盐的XRD谱图，其在各溶剂(诸如水、乙醇、乙醇-水等)中的溶解性能也存在明显区别，在其他各项理化性质诸如吸湿性、熔点、红外谱图等均存在明显差异。
本发明的一个具体的超分子络合物(复合物)，该超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为4.35°、5.15°、5.90°、12.80°、15.85°处具有吸收较强的衍射峰，可接受的误差范围±0.2°，对于吸收强度强的峰，其受产品特性、检测仪器、检测条件等因素的影响较小，因此重复出现概率非常大，本领域的技术人员也可以理解，对于某些具体的化合物，受产品特性、检测仪器、检测条件等因素的影响，对于吸收强度较弱的峰，则可能不具有较高的可重现性，发明人在对同批/不同批样品的重复检测中也发现，对于该超分子络合物(复合物)也存在该现象。进一步的，该超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射(XRD)谱图还在2θ为9.00°、10.15°、15.02°处具有重复性较强的衍射峰，可接受的误差范围±0.2°；更具体的，在一次检测中，该超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射谱图具有如下峰：
| 编号 | 2θ(°，±0.2) | 相对强度(％) |
| 1 | 4.35 | 70.97 |
| 2 | 5.15 | 100.00 |
| 3 | 5.90 | 32.67 |
| 4 | 9.00 | 2.80 |
| 5 | 10.15 | 3.40 |
| 6 | 12.80 | 5.21 |
| 7 | 15.02 | 5.59 |
| 8 | 15.85 | 8.27 |
| 9 | 16.81 | 2.57 |
| 10 | 20.27 | 2.39 |
| 11 | 22.09 | 2.48 |
| 12 | 23.79 | 1.34 |
| 13 | 26.22 | 1.87 |
该超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射(XRD)谱图如图1所示。
采用含量分析法可直接/间接得知超分子络合物(复合物)中EXP3174与AHU377的摩尔比，比如采用高效液相法(HPLC)可以测得超分子络合物(复合物)中EXP3174与AHU377(游离酸)的质量/含量进一步换算即可得知其摩尔比为1:1。
该超分子络合物(复合物)的差示扫描量热谱图(DSC)在94.4±10℃、164.1±10℃有两处失水吸热峰，由于该超分子络合物(复合物)含有结晶水，因此本领域的技术人员可以理解在不同的检测条件，诸如升温速率等，以及不同的样品性状，诸如样品粒径状态等，DSC谱图中的某些峰(诸如失水吸热峰)可能出现较大波动，比如不同升温速率下所得谱图的失水吸热峰位置出现相对较大位移区别，该谱图另在244.6±5℃处存在吸热峰。更具体的，该超分子络合物(复合物)的差示扫描量热谱图(DSC)如图2所示。
该超分子络合物(复合物)的拉曼光谱图在波长(cm-1)为3061(m)、2935(m，宽)、1613(st)、1521(m)、1482(w)、1286(m)、995(w)、816(w，宽)、、408(w)存在衍射峰，吸收波段的强度表示如下：(w)＝弱；(m)＝中；和(st)＝强。
该超分子络合物(复合物)的红外光谱(cm-1)在重要波段3383(st，宽)、1709(m)、1634(m)、1577(st)、1549(st)、1459(st)、1407(st)、1262(m)、1173(w)、762(m)、698(w)等存在衍射峰。吸收波段的强度表示如下：(w)＝弱；(m)＝中；和(st)＝强。
对于该超分子络合物(复合物)中含水量的检测可采用本领域常用的方法，如卡尔费休法和/或热重分析法。具体的，该超分子络合物(复合物)的热重分析谱图(TG)显示该超分子络合物(复合物)的含水量为5.0％，通过卡尔费休法测得该超分子络合物(复合物)的含水量为4.9％。
该超分子络合物(复合物)的原子吸收谱图显示该超分子络合物(复合物)的钙含量为6.46％。
该超分子络合物(复合物)的元素分析实测值为：C：57.81％；H：5.48％；N：10.36％。
综合以上信息判断，该超分子络合物(复合物)的结构单元为：(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O。
本发明的另一个具体的超分子络合物(复合物)，该超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射(XRD)谱图与前述超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射(XRD)谱图相近。具体的，其X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为4.40°、5.19°、5.96°处具有吸收较强的衍射峰，可接受的误差范围±0.2°；进一步的，该超分子化合物(复合物)的X-射线粉末衍射(XRD)谱图还在2θ为15.82°、26.34°处具有重复性较强的衍射峰，可接受的误差范围±0.2°；更具体的，在一次检测中，所述超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射谱图具有如下峰：
| 编号 | 2θ(°，±0.2) | 相对强度(％) |
| 1 | 4.40 | 77.30 |
| 2 | 5.19 | 100.00 |
| 3 | 5.96 | 19.78 |
| 4 | 15.82 | 5.11 |
| 5 | 26.34 | 3.44 |
该超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射(XRD)谱图如图5所示。
采用含量分析法可直接/间接得知超分子络合物(复合物)中EXP3174与AHU377的摩尔比，比如采用高效液相法(HPLC)可以测得超分子络合物(复合物)中EXP3174与AHU377(游离酸)的质量/含量进一步换算即可得知其摩尔比为1:1。
采用含量分析法可直接/间接得知超分子络合物(复合物)中EXP3174与AHU377的摩尔比，比如采用高效液相法(HPLC)可以测得超分子络合物(复合物)中EXP3174与AHU377(游离酸)的质量/含量进一步换算即可得知其摩尔比为1:1。
其差示扫描量热谱图(DSC)在95.4±10℃、166.4±10℃有两处失水吸热峰，由于该超分子络合物(复合物)含有结晶水，因此本领域的技术人员可以理解在不同的检测条件，诸如升温速率等，以及不同的样品性状，诸如样品粒径状态等，DSC谱图中的某些峰(诸如失水吸热峰)可能出现较大波动，比如不同升温速率下所得谱图的失水吸热峰位置出现较大位移区别，该谱图另在242.4±5℃处存在吸热峰。更具体的，经多次重复发现，该超分子络合物(复合物)的差示扫描量热谱图(DSC)与前一个超分子络合物的差示扫描量热谱图(DSC)的差别是客观存在的，该超分子络合物(复合物)的差示扫描量热谱图(DSC)如图6所示。
对于该超分子络合物(复合物)中含水量的检测可采用本领域常用的方法，如卡尔费休法和/或热重分析法。具体的，经多次重复发现该超分子络合物(复合物)的热重分析谱图(TG)与前一个超分子络合物的热重分析谱图(TG)的差别同样是客观存在的，更具体的，谱图显示该超分子络合物(复合物)的含水量为3.97％，通过卡尔费休法测得该超分子络合物(复合物)的含水量为3.83％。
该超分子络合物(复合物)的原子吸收谱图显示该超分子络合物(复合物)的钙含量为6.50％。
该超分子络合物(复合物)的元素分析实测值为：C：58.51％；H：5.41％；N：10.25％。
综合以上信息判断，该超分子络合物(复合物)的结构单元为：(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O。
本发明的另一目的在于提供一种本发明所述系列超分子络合物(复合物)的制备方法，包含如下步骤：
1)将血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物、脑啡肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶剂；
2)将药学上可接受的钙离子盐和/或钙离子氢氧化物溶于或悬浮于适当的溶剂；
3)将步骤2)所得混合物缓慢加入到步骤1)所得溶液中，或者钙离子盐和/或钙离子氢氧化物直接以固体形态与溶剂分别先后投入反应体系中，搅拌充分析晶；
4)固体沉淀并干燥得到所述超分子络合物(复合物)。
反应可在本领域的技术人员公知的反应温度下进行，如低温、室温及加温的反应条件，优选在室温至45℃之间的温度下进行，所述室温指代20±10℃。
具体的，所述系列超分子络合物(复合物)在制备会受投料比、反应溶剂等因素，获得其稳定制备方法的存在难度；其中，步骤1)中所述血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物、脑啡肽酶抑制剂(NEPi)为游离物，可直接使用游离物或者通过将对应盐游离后获得；反应溶剂的选择对于所述系列超分子络合物(复合物)的获得存在影响，表现为在部分溶剂体系下无法如预期获得超分子络合物(复合物)，具体的，所述溶剂为丙酮和/或异丙醇体系，所述血管紧张素II受体(AT1)阻断作用的化合物与脑啡肽酶抑制剂(NEPi)的用量基本与超分子络合物(复合物)结构中两种分子的摩尔比相同；
步骤2)中的钙离子盐可为本领域常见的钙离子盐，如CaCl2、CaSO4等，钙离子氢氧化物指代Ca(OH)2，优选Ca(OH)2；所述钙离子盐中钙离子(Ca2+)的量基本与超分子络合物(复合物)结构中钙离子(Ca2+)的比例相适应。
具体的，对于具体的超分子络合物(复合物)的制备方法，包含如下制备步骤：
1)将AHU377盐游离后制备得到含有AHU377游离酸的溶液，脱溶；
2)将步骤1)所得AHU377游离酸、EXP3174溶于有机溶剂中；
3)将药学上可接受的钙离子盐和/或钙离子氢氧化物溶于/悬浮于适当的溶剂；
4)将步骤3)所得混合物缓慢加入到步骤2)所得溶液中，或者钙离子盐和/或钙离子氢氧化物直接以固体形态与溶剂分别先后投入反应体系中；
5)搅拌析晶，过滤得到固体沉淀并干燥得到所述超分子络合物(复合物)。
所述步骤1)中AHU377的盐为本领域常见的金属/非金属盐，如钙盐、镁盐、锌盐、铁盐、钠盐、胺盐、二乙胺盐、三乙胺等等，优选Ca(OH)2；所述溶液优选醋酸异丙酯；
具体的，当制备含有1.5分子钙阳离子的超分子络合物(复合物)，即(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·nH2O时，所述步骤2)中EXP3174与AHU377的摩尔比优选为0.7～1.2:1；
所述步骤3)中的钙离子盐和/或钙离子氢氧化物优选钙离子氢氧化物，即Ca(OH)2，具体的，当制备含有1.5分子钙阳离子的超分子络合物(复合物)时，所述钙离子盐中钙离子的量与AHU377的摩尔比为1.3～2:1；所述适当的溶剂优选丙酮和/或异丙醇；另外，体系中还需加入适量的水，优选AHU377与水的质量/体积比为1～8:1g/ml，不同量水的加入可以得到不同结晶水个数的超分子络合物(复合物)；具体的，适量范围内偏少的水用量有利于得到结晶水偏少的超分子络合物(复合物)，适量范围内偏多的水用量有利于得到结晶水偏多的超分子络合物(复合物)；更具体的，如实施例2所述，当AHU377与水的质量/体积比为2.36:1g/ml时，反应得到超分子络合物(复合物)的结构单元为：(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O，如实施例3所述，当AHU377与水的质量/体积比为3.93:1g/ml时，反应得到超分子络合物(复合物)的结构单元为：(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O；
所述步骤4)中的温度可为本领域的技术人员公知的反应温度，优选在室温至45℃之间的温度下进行，所述室温指代20±10℃。
采用前述方法即可得到本发明第一个目的所述的超分子络合物(复合物)，优选的，采用上述方法的具体方式所得超分子络合物(复合物)的结构单元选自如下任一：
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·3H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·1.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·2.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·2Ca·3H2O。
本发明的第三个目的在于提供一种本发明所述超分子络合物(复合物)用于制备治疗包括高血压、心力衰竭等一系列心血管疾病及其他并发症的药物的药物的用途。
具体的，所述治疗的疾病/并发症包含但不限于高血压、急慢性心衰、充血性心衰、心律失常、房颤、心肌梗塞、动脉硬化症、冠心病、不稳定或稳定型心绞痛、肺高血压、肾血管高血压等以及长期高血压所导致的肾、脑、心血管等器官的其他损伤。
所述药物由本发明所述超分子络合物(复合物)和药物载体组成，其中本发明所述超分子络合物(复合物)在药物中所占质量百分数为0.1～99.9％。
与单药、现有技术公开的类似物以及通过物理混合所得混合物及同类产品相比，本发明超分子络合物(复合物)在溶解性、稳定性等方面具有优势，进一步对应更优的临床治疗效果及成药性，更适用于生产和治疗的应用。
所述药物载体包含但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂等中的一种或两种以上以任意比例混合所得混合物。
所述药物包含但不限于胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、注射剂等。
本领域技术人员完全能够通过溶解性等相关实验证明本发明所述超分子络合物(复合物)在溶解性、吸湿性、稳定性等方面具有优势，或选择有关的实验模型以证明本发明所述超分子络合物(复合物)在治疗所述包括高血压、心力衰竭等一系列心血管疾病及其他并发症的药物的功效。
具体的，以本发明实施例2和实施例3所得超分子络合物(复合物)为例：与EXP3174相比，其溶解性能得到明显提高，例如在水、乙醇、乙醇-水等常规溶剂中表现为更好的溶解性；另外，与同比例物理混合所得混合物及现有技术公开的类似物的吸湿性相比，本发明所得超分子络合物(复合物)在吸湿性上较物理混合物及现有技术公开的类似物具有优势。
使用动物模型对所得复合物的短期、急性以及长期、慢性活性进行综合评测。
具体的，检测实施例2和实施例3所得超分子络合物(复合物)对动物模型(大鼠)的抗心衰活性(短期、急性)，采用结扎冠状动脉左前降支的方法制备心衰动物模型，造模动物预先灌胃给予治疗药物，每天一次，连续7天，造模成功后，再行给药三天，实验发现所得复合物具有明显优于单独给药的降低血压的有益效果，结果符合预期。
进一步检测实施例2和实施例3所得超分子络合物(复合物)对动物模型(大鼠)的抗心衰活性(长期、慢性)，采用结扎冠状动脉左前降支的方法制备心衰动物模型，动物术后恢复一周后灌胃给予治疗药物,每天一次，连续四周，实验发现所得复合物具有明显优于单独给药的抗心衰的有益效果，并具有优于物理混合物的抗心衰的有益效果。
本领域的技术人员可以理解的是，短时间给药(短期、急性心衰动物模型)对供试动物的治疗效果会体现为降低血压的作用，而长期给药(长期、慢性心衰动物模型)则体现为抗心衰的效果。
综合实验结果表明，与未治疗的心衰造模组大鼠各项指标相比，复合物组动物各项指标明显改善；复合物组动物各项指标也接近于空白组健康动物；与同等剂量的单药组相比，复合物组可以明显更好地延缓大鼠的心衰进程，较单独用药具有明显更优的抗心衰活性。
实验结果还表明，本发明所述一系列超分子络合物(复合物)在理化性质方面亦表现出较同类超分子络合物(复合物)有一定优势；具体的，本发明所述一系列超分子络合物(复合物)的吸湿性优于LCZ696，表现为在相同条件下LCZ696较本发明所述超分子络合物(复合物)更易吸潮；另外，本发明所述一系列超分子络合物(复合物)的流动性也优于LCZ696，表现为相同粉体条件下LCZ696在检测条件下表现为几乎不流动，而本发明所述一系列超分子络合物(复合物)的流动性相对更有利于生产，且本发明超分子络合物(复合物)的静电效应明显优于LCZ696。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供了一系列由阿利沙坦酯代谢产物(EXP3174)与脑啡肽酶抑制剂(AHU377)具有双重作用的超分子络合物(复合物)，其在治疗效果吸湿性、流动性等方面与现有技术公开的产品相比具有优势；
2、提供了本发明所述超分子络合物(复合物)的制备方法；
3、提供本发明所述超分子络合物(复合物)用于制备治疗高血压、心力衰竭等一系列心血管疾病及其他并发症的药物的用途。
附图说明
图1实施例2所得复合物的XRD谱图
图2实施例2所得复合物的DSC谱图
图3实施例2所得复合物与EXP3174及AHU377钙的XRD谱图对比
图4实施例2所得复合物的TG谱图
图5实施例3所得复合物的XRD谱图
图6实施例3所得复合物的DSC谱图
图7实施例3所得复合物的TG谱图
图8实施例2、实施例3所得复合物在RH 75％和RH 85％环境下的吸湿曲线
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
以下实施例中：
X-射线粉末衍射采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪设备检测，检测条件：Cu靶Kα射线，电压40KV，电流40mA，发射狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°-60°，步长0.02°，每步停留时间40s。
差示扫描量热法谱图采用德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪设备检测，检测条件：气氛：N2，20mL/min；扫描程序：从室温以10℃/min升温至250℃，记录升温曲线。
水份含量采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪设备检测，检测条件：气氛：N2，20mL/min；扫描程序：室温-700℃，升温速率：10℃/min。
实施例所使用EXP3174通过公司自制，纯度98.3％。
实施例所使用AHU377钙盐通过公司自制，纯度99.4％。
实施例1
AHU377游离酸的制备：
将2.1g AHU377钙盐、40mL醋酸异丙酯加入250mL的单口瓶中，室温下加入2mol/L盐酸4.5mL搅拌溶清。分液，收集有机层，使用20mL水洗涤有机层两次；35℃下减压脱溶，得AHU377游离酸。
实施例2
复合物的制备：
室温下，将依据实施例1方法所得的AHU377游离酸2.36g、EXP3174 2g与40mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室温下加入相对于AHU377 1.3当量的氢氧化钙固体和1mL水，室温搅拌10h，补加40mL丙酮，再反应8h，氮气保护下经布氏漏斗抽滤，固体用丙酮淋洗，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体3.5g，HPLC检测纯度为99％，通过含量测试计算可知所得产品中EXP3174与AHU377的摩尔比为1:1。
所得产品的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示。
通过与EXP3174及AHU377钙的XRD谱图的比对发现(如图3)，所得产品的XRD谱图存在明显的区别，综合DSC谱图及HPLC检测分析，可判断所得产品为复合物。
具体的，X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为4.35°、5.15°、5.90°、12.80°、15.85°处具有吸收较强的衍射峰，可接受的误差范围±0.2°。进一步的，该超分子络合物(复合物)的X-射线粉末衍射(XRD)谱图还在2θ为9.00°、10.15°、15.02°处具有重复性较强的衍射峰，可接受的误差范围±0.2°；更具体的，图1所示X-射线粉末衍射谱图具有如下峰：
表1.实施例2所得产品XRD谱图峰位移
所得产品的拉曼光谱图在波长(cm-1)3061(m)、2935(m，宽)、1613(st)、1521(m)、1482(w)、1286(m)、995(w)、816(w，宽)、408(w)存在衍射峰。
所得产品的红外光谱(cm-1)在重要波段3383(st，宽)、1709(m)、1634(m)、1577(st)、1549(st)、1459(st)、1407(st)、1262(m)、1173(w)、762(m)、698(w)等存在衍射峰。吸收波段的强度表示如下：(w)＝弱；(m)＝中；和(st)＝强。
元素分析，实测值：C：57.81％；H：5.48％；N：10.36％。理论值(按(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O)：C：58.08％；H：5.47％；N：10.31％。
所得产品的TG谱图如图4所示，通过热重分析法(TG)测得所得产品的含水量为5.0％。
卡尔费休法测得所得产品的含水量为4.9％。
通过原子吸法测得所得产品的钙含量为6.46％。
综合判断所述复合物结构单元为：(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O。
实施例3
室温下，将依据实施例1方法所得的AHU377游离酸2.36g、EXP3174 2g与40mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室温下加入相对于AHU377 1.6当量的氢氧化钙固体和0.6mL水，35℃搅拌6h，补加40mL丙酮，再反应8h，氮气保护下经布氏漏斗抽滤，固体用丙酮淋洗，得白色固体，50℃下真空烘8h，烘干得到固体3.1g，通过含量测试计算可知所得产品中EXP3174与AHU377的摩尔比为1:1。
所得产品的DSC谱图如图6所示。
元素分析，实测值：C：58.51％；H：5.41％；N：10.25％。理论值(按(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O)：C：58.68％；H：5.46％；N：10.41％。
所得产品的TG谱图如图7所示，通过热重分析法(TG)测得所得产品的含水量为3.97％。
卡尔费休法测得所得产品的含水量为3.83％。
通过原子吸法测得所得产品的钙含量为6.50％。
综合判断所得产品结构单元为为：(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O。
所得产品的XRD谱图与实施例2所得产品的XRD谱图趋于一致(如图5所示)，具体的，该超分子化合物(复合物)的XRD谱图在2θ为4.40°、5.19°、5.96°处具有吸收较强的衍射峰，可接受的误差范围±0.2°。进一步的，该超分子化合物(复合物)的XRD谱图还在2θ为15.82°、26.34°处具有重复性较强的衍射峰，可接受的误差范围±0.2°；更具体的，图5所示XRD谱图具有如下峰：
| 编号 | 2θ(°，±0.2) | 相对强度(％) |
| 1 | 4.40 | 77.30 |
| 2 | 5.19 | 100.00 |
| 3 | 5.96 | 19.78 |
| 4 | 15.82 | 5.11 |
| 5 | 26.34 | 3.44 |
实施例4
复合物的制备：
室温下，将依据实施例1方法所得的AHU377游离酸2.40g、EXP3174 2g与40mL丙酮、10mL异丙醇加入至250mL三口瓶，溶清；室温下加入相对于AHU377 1.5当量的氢氧化钙固体和1mL水，40℃搅拌6h，补加40mL丙酮，再反应8h，气保护下经布氏漏斗抽滤，固体用丙酮淋洗，得白色固体，35℃下真空烘16h，烘干得到固体3.3g，HPLC检测纯度为99％，通过含量测试计算可知所得产品中EXP3174与AHU377的摩尔比为1:1。
所得产品的XRD谱图、DSC谱图、拉曼光谱图、红外光谱均与实施例2所得产品趋于一致。
综合元素分析、含水量检测、钙含量检测综合判断所述复合物结构单元为：(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2.5H2O。
实施例5
室温下，将依据实施例1方法所得的AHU377游离酸2.4g、EXP3174 2.1g与50mL异丙醇加入至250mL三口瓶，溶清；室温下加入相对于AHU377 1.4当量的氢氧化钙固体和0.6mL水，室温搅拌过夜，补加约40mL异丙醇，再反应8h，氮气保护下经布氏漏斗抽滤，固体用丙酮淋洗，得白色固体，50℃下真空烘10h，烘干得到固体2.8g，通过含量测试计算可知所得产品中EXP3174与AHU377的摩尔比为1:1。
所得产品的XRD、DSC谱图与实施例3所得产品趋于一致。
综合元素分析、含水量检测、钙含量等检测综合判断所述复合物结构单元为：(EXP3174·AHU377)3-·1.5Ca2+·2H2O。
对比实施例1
参照专利WO2007056546各实施例的投料比及制备步骤尝试制备EXP3174-AHU377钠盐复合物，结果如下：
表2.投料比及反应结果
经发明人尝试多种方法制备钠离子参与构建的超分子络合物(复合物)，但均未成功获得；同样，在后续对钾离子参与构建的超分子络合物(复合物)的尝试中，发明人也未获得对应的超分子络合物(复合物)。
实施例6
进一步检测实施例2、3所得复合物对动物模型(大鼠)抗心衰活性(短期、急性)。
采用结扎冠状动脉左前降支的方法制备心衰动物模型，造模动物预先灌胃给予治疗药物，每天一次，连续7天，造模成功后，再行给药三天。
具体如下：
1、实验动物
6周龄雄性SD大鼠；
2、实验方法
试验前准备：将所有动物按随机分组法分为5组，每组6只，试验处理前动物适应性饲养3天；实验过程：将供试动物预先灌胃给予治疗药物，每天一次，连续7天。第八天手术，麻醉动物，气管接呼吸机，连接心电图仪实时记录，在第三和第四肋骨间开胸，结扎冠状动脉左前降支，心电图ST段抬高代表结扎成功，关闭胸腔，缝合皮肤；
动物术后继续灌胃给予治疗药物，每天一次，连续3天。第11天麻醉动物，测心电图，然后从颈动脉插管测动脉压和左心室压力。
3、数据记录
血压(blood pressure)：平均动脉压(mAP)和平均左室压(mLVP)，各组数据如下：
表3.动物模型(大鼠)抗心衰活性(短期、急性)数据
从结果可以看出，冠状动脉结扎造模后的动物由于部分心肌功能受损，从而出现代偿性的血压上升。本领域的技术人员可以理解的是，动物模型(大鼠)抗心衰活性(短期、急性)实验方案中，短时间给药对供试动物血压影响明显，其心衰治疗效果先体现为血压降低的效果，因此，实验结果符合预期；从所得数据可以看出，EXP3174和AHU377钙盐单独用药对受试动物平均动脉压(mAP)、平均左室压(mLVP)较未治疗动物组的改善作用不明显，而对于实施例2、3所得复合物组，其对于血压的降低效果明显，并在不同剂量的对比中体现为具有剂量依赖性；后续进一步测试中发现对应组受试动物的体重也较未治疗组显著升高。
实施例7
进一步检测实施例2、3所得复合物对动物模型(大鼠)抗心衰活性(长期、慢性)。
采用结扎冠状动脉左前降支的方法制备心衰动物模型，动物术后恢复一周后灌胃给予治疗药物，每天一次，连续四周，并记录受试动物心率、心肌纤维化面积、射血分数及心脏壁厚度等主要心衰指标的影响，所得数据如下：
表4.动物模型(大鼠)抗心衰活性(长期、慢性)数据
*开胸未予给药
**开胸结扎后未予给药
***质量比EXP3174：AHU377钙盐＝1:1混合后所得物理混合物
通过综合上述实验结果表明，低剂量(22mg/kg)和高剂量(67mg/kg)的复合物组均表现出抗慢性心衰的疗效；
具体的，与未治疗的心衰造模组大鼠各项指标相比，低剂量(22mg/kg)和高剂量(67mg/kg)的复合物组动物各项指标明显改善，接近于假手术组动物；
与同等剂量单药组各项指标相比，低剂量(22mg/kg)和高剂量(67mg/kg)的复合物组均可以明显更好地延缓大鼠的心衰进程，较单独用药具有明显更优的抗心衰活性；
最重要的是，在与物理混合物各项指标相比中，我们惊奇的发现，低剂量(22mg/kg)和高剂量(67mg/kg)的复合物组均体现出相对于其他实验组更好的治疗效果，其中低剂量组更是出人意料的具有较物理混合物更好的治疗效果；而在与LCZ696测试组(68mg/kg)的对比中，我们发现相同剂量组(67mg/kg)的综合表现略优，而即便是低剂量组(22mg/kg)，也表现出与LCZ696测试组相当的活性，某些指标诸如心肌纤维化甚至略有优势，可知本发明所述超分子络合物(复合物)有望实现降低临床使用剂量的目标。
实施例8
吸湿性
采用专利WO2007056546实施例1公开的方法制备LCZ696(纯度99.4％)，与前述实施例2与实施例3所得样品一起分别测试在RH 75％和RH 85％条件下的吸湿性(裸样)并对所得结果如下表(吸湿曲线见图8)：
表5.吸湿性对比数据
*样品呈溶液状(潮解)，无法检测含水量
**含水增量
从上表可看出本发明所述超分子络合物(复合物)在RH 75％和RH 85％下表现为超乎预料的好的吸湿性(低)优势，表现为实施例2和实施例3所得超分子络合物(复合物)即便是暴露在RH 75％储存环境下5天质量增量<2.00％，暴露在RH 85％储存环境下5天质量增量<2.50％，从二者吸湿曲线看，在实验过程中样品质量增量平缓，可知样品吸湿性(低)较好；另外，在实验过程同时进行的含量测试中，供试样品的纯度亦表现为无明显变化；
而反观LCZ696，供试样品未能保持固体状态至实验结束，表现为在实验结束时均表现为完全潮解(呈溶液状)，可知其吸湿性(低)远不及本发明所述超分子络合物(复合物)。
流动性
采用专利WO2007056546实施例1公开的方法制备LCZ696，将前述实施例2与实施例3所得样品粉碎至与LCZ696相近的粒径分布范围内，所得结果如下表：
表6.流动性对比数据
从以上数据可以看出，本发明所述超分子络合物(复合物)的流动性适中，且无明显静电现象，粉体性质优于LCZ696；而反观LCZ696，其在休止角检测过程中表现为因不流动而难以下料，经勉强下料后测定其休止角为57.35°，且粉体表现为存在静电现象，堆密度较小，粉体性质不及实施例2和实施例3所得超分子络合物(复合物)。
实施例9
加速稳定性试验
将实施例2和实施例3所得超分子络合物(复合物)在40℃，75％RH条件下保存6个月以检测其在加速条件下(带包装)的储存稳定性，结果如下表：
表7.加速稳定性数据
可知，本发明所述超分子络合物(复合物)具有较高的稳定性，符合临床制药要求。
综上，本发明所述系列超分子络合物(复合物)在动物活性试验中体现为具有较好的抗急性心衰、慢性心衰效果，且给药量更少，有利于降低用药剂量；其吸湿性能(低)较现有技术公开的同类产品具有较大优势，且粉体性质(流动性、堆密度等)亦存在优势，理化性质更便于生产；可知，本发明所述系列超分子络合物(复合物)具有较好的临床用药前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.由血管紧张素受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物，其特征在于，所述复合物的结构单元如下：
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·nH2O
其中n为1～3之间的任意数值；
EXP3174结构如下：
AHU377结构如下：
2.根据权利要求1所述的由血管紧张素受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物，其特征在于，n为2～3之间的任意数值。
3.根据权利要求1所述的由血管紧张素受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物，其特征在于，所述复合物的结构单元为如下任一：
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·1.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·2.5H2O；
(EXP3174·AHU377)·1.5Ca·3H2O。
4.一种如权利要求1-3任意一项所述的由血管紧张素受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物用于制备治疗心力衰竭或高血压的药物的用途。
5.根据权利要求4所述的由血管紧张素受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物用于制备治疗心力衰竭或高血压的药物的用途，其特征在于，所述药物中含有占质量百分数为0.1～99.9％所述复合物。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1-3任意一项所述的血管紧张素受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物。
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