CN102229601A

CN102229601A - 六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(h)-1,4-二氮杂卓盐酸盐无定型化合物

Info

Publication number: CN102229601A
Application number: CN2011101214042A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 黄欣
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2011-05-12
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2031-05-12
Also published as: CN102229601B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及无定型盐酸法舒地尔化合物及其制备方法，本发明得到的无定型盐酸法舒地尔化合物，纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性；较晶态的盐酸法舒地尔溶出度高。本发明还涉及使用这种无定型盐酸法舒地尔化合物制造改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等脑缺血相关疾病药物的应用。

Description

六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐无定型化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(H)-1,4-二氮杂卓盐酸盐(盐酸法舒地尔)的无定型形化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种无定型化合物态制造改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等脑缺血相关疾病的应用。

背景技术

盐酸法舒地尔是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂即新型细胞内Ca拮抗剂，主要药理作用：具有抗血管痉挛的效应，其明显强于维拉帕米（verapamil）、尼莫地平（nimodipine）等的扩血管作用。体外实验发现，法舒地尔能有效抑制由Ca2+、高钾、去甲肾上腺素（noradrenaline）、组胺（histamine）、血管紧张肽Ⅱ（angiotensinⅡ）、5-前列腺素（prostaglandin,PG）F2α等诱发的血管收缩，其效应不被阿托品（atropine）、普萘洛尔（propranolol）、茶碱（theophylline）、吲哚美辛（indomethacin）等影响，明确了盐酸法舒地尔对血管平滑肌的直接松弛作用。盐酸法舒地尔在无Ca2+、高Ca2+时仍能发挥抗血管收缩的作用，但不降低Ca2+，表明其作用不依赖于细胞外Ca2+，而是拮抗胞内Ca2+，完全不同于传统细胞膜钙通道阻滞药。

脑血管作用，盐酸法舒地尔强效扩张脑实质动脉（主要扩张中、小动脉，如Willis环等），而对全身血压影响轻微，提示其扩血管作用有脑血管选择性，且其对脑循环的效应明显强于临床现有的钙通道阻滞剂。

心血管作用，法舒地尔能逆转粥样硬化冠脉的痉挛、损伤、压力重构等心血管疾病的发展，对抗心肌缺血。法舒地尔能明显降低心室肥厚指数、改善血流动力学和心脏功能，可降低病理性高血压并抑制相关血管损伤的形成，而不影响正常血压，法舒地尔亦有心肌保护效应。心脏移植术后，法舒地尔长期应用以能显著抑制心脏同种异体移植物的血管内膜增厚及管周纤维化。法舒地尔还能改善糖尿病等所致的血管内皮功能障碍。

鉴于上述药理作用，盐酸法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血（SAH）患者的预后，是一种具有广泛药理作用的新型药物，在防治心脑血管疾病及其他疾病方面具有巨大的潜力，有望成为颇具前景的新型脑、心血管活性药物。

该药于1995年6月在日本由旭化成公司上市，目前国内已能生产。

盐酸法舒地尔（Fasudil hydrochloride，又名HA1077，AT877），化学名为六氢-1-（5-异喹啉磺酰基）-1（H）-1，4-二氮杂卓盐酸盐，hexahydro-1-

(5-isoquinolylsulfony)-1H-1,4-diazepime hydrochloride,分子式：C14H17N3O2S.HCl，结构式如下：

盐酸法舒地尔结构式

盐酸法舒地尔的发展前景：盐酸法舒地尔已经上市多年，在药物安全性和药代动力学方面已获得了较多的资料。其最初以治疗蛛网膜下隙出血（subarachnoid hemorrhage）药物在日本上市，临床实践表明人体对此药有较好的反应性。法舒地尔对包括心绞痛、高血压、冠脉血管痉挛、冠脉再通手术后再狭窄和动脉粥样硬化在内的心血管疾病均有较好的治疗作用。一般耐受性良好，不良反应多为轻微。盐酸法舒地尔易溶于水，其注射剂完全以水为溶媒，避免了有机溶媒的不适反应。此药口服吸收有效，半衰期很短，在体内很快转化为羟基法舒地尔。尽管其脑心血管活性作用机制及深入机制仍有待进一步研究，但盐酸法舒地尔前景看好，其临床应用可能还将不断扩展。

盐酸法舒地尔有多种制备方法，因制备方法尤其是精制方法不同，得到无水物和水合物，如美国专利4,678,783、欧洲专利公开0,187,371、中国专利申请200910224197.6、中国专利申请201010100169.6、中国专利申请201010198463.5、中国专利申请201010502306.9、中国专利申请201010501136.2得到无水物，而WO97/02260(EP0,870,767A1和中国专利公开CN1183782A)、中国专利公开CN1019854444A(申请号201010258730.3)得到不同的水合物。

在研究过程中，重复上述无水物制备的专利文献的方法，得到的盐酸法舒地尔具有多晶型现象：中国专利申请201010100169.6、中国专利申请201010198463.5、中国专利申请201010501136.2方法得到的盐酸法舒地尔的粉末X—射线衍射图谱（见图1，图2，图3）为非弥散型，且各不相同，即晶型不同，另外，欧洲专利公开0,187,371得到的盐酸法舒地尔结晶的熔点为212℃-215℃；美国专利4,678,783得到的盐酸法舒地尔结晶的熔点为217℃-223℃；中国专利公开CN1183782A得到的盐酸法舒地尔，热分析研究中，仅显示222.5℃的特征峰，结晶形态各不相同。

本发明得到的无定型盐酸法舒地尔化合物，纯度高，最大杂质小于1‰，总杂质小于2‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性等；制得的片剂溶出度好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种无定型盐酸法舒地尔化合物。

本发明的另一个目的，公开了无定型盐酸法舒地尔化合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含无定型盐酸法舒地尔化合物的药物组合物。

本发明还公开了无定型盐酸法舒地尔化合物在制造治疗缺血性脑血管疾病,如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

该无定型盐酸法舒地尔化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。它的粉末x—射线衍射图谱存在明显的无定型特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在，为弥散型，见图4。

红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。

该无定型盐酸法舒地尔化合物红外光谱图(KBr压片法测定）在3449±5cm^-1；3293±5cm^-1；2958±5cm^-1；2935±5cm^-1；2873±5cm^-1；1702±2cm^-1；1552±2cm^-1处有特征峰，见图5。误差范围根据中华人民共和国药典（2005版，二部）附录ⅣC-红外分光光度法确定。

本发明的另外一个目的，公开了无定型盐酸法舒地尔化合物的制备方法，通过将盐酸法舒地尔溶于水中，过滤，滤液搅拌下加入异丙醚—二氯甲烷混合溶液中，再保温一段时间得到。

其特征在于包括下列步骤：盐酸法舒地尔加入3-4倍的水中，过滤，滤液搅拌下加入25—30倍0℃-10℃异丙醚—二氯甲烷=8：1的混合液中，再保温1-1.5小时，过滤，经干燥得到。

经多个批次的研究发现，滤液加入25—30倍0℃-10℃异丙醚—二氯甲烷=8：1的混合液中时，搅拌速度在240—300转/分即达到要求。

所用盐酸法舒地尔，根据文献EP187371(1984-12-2)提供的方法合成，合成的盐酸法舒地尔的化学结构经核磁共振氢谱（¹H-NMR，见图6），元素分析，证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含无定型盐酸法舒地尔化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸法舒地尔的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了无定型盐酸法舒地尔化合物在制造治疗缺血性脑血管疾病,如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作等药物中的应用。

经动物（雄性大鼠，Wistar）试验，本发明的无定型盐酸法舒地尔化合物的急性毒性试验，静脉内和口服给药的半数致死量（LD₅₀）分别为78.3mg/kg和410.6mg/kg。经动物（狗）试验，给予无定型盐酸法舒地尔0.3mg/kg,股动脉中的血流量增加64%，且椎动脉中增加了230％，具有较晶态盐酸法舒地尔良好的药理活性，给药方式也可与晶态盐酸法舒地尔相同。

稳定性试验

发明人对本发明的无定型化合物的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 无定型盐酸法舒地尔中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,盐酸法舒地尔无水物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，盐酸法舒地尔无水物晶体有吸湿增重，对湿不稳定性。

片剂硬度试验

600kg和800kg压制压力下，分别得到的3批无定型盐酸法舒地尔化合物的片的硬度(kg)：

结果：具有良好的成型性。

药品的临床疗效与血药浓度密切相关，而药物体内血药浓度与药物体外质量特别是溶出度关系密切。

研究结果表明，无定型盐酸法舒地尔片剂较晶态盐酸法舒地尔片剂具有良好的溶出度。

说明书附图：

图1 盐酸法舒地尔-1的X射线衍射图；

图2 盐酸法舒地尔-2的X射线衍射图；

图3 盐酸法舒地尔-3的X射线衍射图；

图4 无定型盐酸法舒地尔的X射线衍射图；

图5 无定型盐酸法舒地尔的红外光谱图；

图6 盐酸法舒地尔的核磁共振氢谱（¹H-NMR）。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的盐酸法舒地尔（Fasudil hydrochloride，又名HA1077，AT877），化学名为六氢-1-（5-异喹啉磺酰基）-1（H）-1，4-二氮杂卓盐酸盐，根据文献EP187371(1984-12-2)提供的方法合成，纯度97.6%(HPLC归一化法)，按已有公开专利的方法精制1—3次，纯度约98.7%(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱（¹H-NMR，见图6）、元素分析确证，元素分析结果：实测值（计算值），C:51.10(51.29),H:5.45(5.53),N:12.81(12.82),S:10.08(9.78),Cl:10.64(10.81),证明化学结构是正确的。用卡尔费休法测得的水分为0.32%。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入100克盐酸法舒地尔及300ml蒸馏水，搅拌10分钟，过滤，滤液搅拌下，转速260转/分，加入预先冷至4℃-6℃的2800ml异丙醚—二氯甲烷=8：1混合液中，再保温1小时，过滤，经室内干燥即得高纯度的上述无定型盐酸法舒地尔的白色粉末92.4克。用卡尔费休法测得的水分为0.19%。

该粉末的X射线衍射图见图4。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50^°。

该结晶的红外光谱图见图5，测定时用KBr压片。

实施例2

含有无定型盐酸法舒地尔化合物的颗粒剂

处方：无定型盐酸法舒地尔36克，乳糖610克，交联聚维酮75克，78克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素130克，蒸馏水适量，制成1000袋。

工艺：PEG-4000与盐酸法舒地尔共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。

实施例3

含有无定型盐酸法舒地尔化合物的胶囊

处方：无定型盐酸法舒地尔42克，丙二醇1.8ml，淀粉145克，制成1000粒。

工艺：将无定型盐酸法舒地尔、淀粉，用15%丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，60℃干燥，整粒，填充胶囊。

实施例4

含有无定型盐酸法舒地尔化合物的片剂

处方：无定型盐酸法舒地尔30克，乳糖175克，22克PEG-4000，硬脂酸镁5克，26克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠40克，蒸馏水适量，制成1000片。

工艺：PEG-4000与无定型盐酸法舒地尔共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片（压制压力800kg，硬度8.4）。

实施例5

片剂溶出度试验

按中国专利申请201010100169.6方法得到的盐酸法舒地尔（NO.1,粉末X—射线衍射图谱见图1），按中国专利申请201010198463.5方法得到的盐酸法舒地尔（NO.2，粉末X—射线衍射图谱见图2），按中国专利申请201010501136.2方法得到的盐酸法舒地尔（NO.3，粉末X—射线衍射图谱见图3），均为非弥散型。

按实施例4提供的方法，适当增加辅料的量，用NO.1，NO.2，NO.3制成硬度8.1-8.4的片剂（压制压力1200kg），依次记为NO.1-p，NO.2-p，NO.3-p进行溶出度试验。

溶出度检测方法，按中国药典2005年版附录X C溶出度测定法第二法，以900 mL蒸馏水为溶出介质，转速为75转/分，依法操作，30 min取样。滤过，取续滤液2OuL注入液相色谱仪，记录色谱图，取对照品溶液20uL注入液相色谱仪，记录色谱图。以峰面积外标法计算供试品中片溶出量。

对照品溶液制备:取盐酸法舒地尔对照品适量，用水稀释制成0.15 g/L 的溶液。

介质的选择：采用蒸馏水、0.1 mol/LHC1、PH4.5缓冲盐溶液、PH6.8缓冲盐溶液进行片剂溶出度测定，溶出度是相似的，故选择便于操作的水作为溶出介质。

转速的选择:考察了3种转速50转/分，75转/分，100转/分条件，溶出曲线是基本相同的，选择75转/分作为测定转速。

。

Claims

1.式Ⅰ所示的盐酸法舒地尔化合物的无定型形态，

（Ⅰ）

其特征在于：它的粉末x—射线衍射图谱存在明显的无定型特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在，为弥散型。

2.权利要求1所述盐酸法舒地尔的无定型形态，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3449±5cm^-1；3293±5cm^-1；2958±5cm^-1；2935±5cm^-1；2873±5cm^-1；1702±2cm^-1；1552±2cm^-1处有特征峰。

3.权利要求1所述盐酸法舒地尔的无定型形态的制备方法，通过将盐酸法舒地尔溶于水中，过滤，滤液搅拌下加入异丙醚—二氯甲烷混合溶液中，再保温一段时间得到。

4.按照权利要求3的方法，其特征在于包括下列步骤：盐酸法舒地尔加入3-4倍的水中，过滤，滤液搅拌下加入25—30倍0℃-10℃异丙醚—二氯甲烷=8：1的混合液中，再保温1-1.5小时，过滤，经干燥得到。

5.一种含有权利要求1所述盐酸法舒地尔的无定型形态与一种或多种药学上可接受的载体组成的无定型盐酸法舒地尔的组合物。

6.权利所要求5所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂、注射剂。

7.权利要求1所述盐酸法舒地尔的无定型形态在制造治疗脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作药物中的应用。