TW201514165A - D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,-1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶形態與其製備程序 - Google Patents
D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,-1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶形態與其製備程序 Download PDFInfo
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Abstract
本發明是有關於無水D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶形態、包括其的組成物以及其製造方法。
Description
本發明通常是有關於D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶形態、包括其的組成物以及其製造方法。
德拉氟洛克辛(delafloxacin)是一種氟化奎林酮(fluoroquinolone)抗生素,其化學結構如下:
上述化學結構的化學名稱為1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸。研究指出德拉氟洛克辛的三個無水多晶體(polymorphs)以及三水化合物與甲醇及乙醇溶化物的存在。透過針對拓樸異構酵素(topoisomerase)與旋轉酶(gyrase)兩酵素目標的平衡抑制,德拉氟洛克辛表現出對於革蘭氏陰性與革蘭氏陰性細菌的高度效力。最穩定的多晶形態(形態1)是透過三水化合物的真空乾燥製成,且目前在臨床試驗中用來治療細菌感染。第二期試驗顯示德拉氟洛克辛在靜脈注射(IV)與口服形式方面均有效,在將近1,400名病患中呈現良好耐受性與安全性。
德拉氟洛克辛的美洛明(meglumine)(N-甲基-D-還原葡糖胺)鹽,呈現出數項超越母酸(parent acid)的有利性質,諸如改善可溶性、溶解度與生物有效性。
在其他物理與力學性質中,藥品的結晶性影響藥品製備難易度、穩定性、配方組成難易度、可溶性、溶解率、硬度、可
壓縮性與熔點。當相同組成的物質以不同晶格排列結晶時產生多晶形態,因此特定的多晶形態具有不同的熱力性質與穩定性。特定化合物的不同多晶物彼此在一個以上的物理性質方面可能有所不同,物理性質諸如可溶性與解離性、密度、晶體形狀、壓實行為(compaction behavior)、流動性質及/或固態穩定性。在製造兩個或更多的多晶物的案例中,必須將各形態製造為純的形態。在特定情況下判定哪個多晶物較佳時,必須比較多晶物的數個性質,並基於多個物理性質變數選擇較佳的多晶物。因為這些性質與考量可能(依次)影響藥物製造與其在活體內的藥理作用,所以在化學與治療方面都存在有藥物(包含德拉氟洛克辛)的結晶多晶形態判定及使其可重複製造的方法的需求。
本發明是有關於無水D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶形態、包括其的組成物、其製造方法以及使用其來治療細菌感染的方法。
在德拉氟洛克辛美洛明無水物的批量規模製造產業中,發明人意外發現原以為是單一結晶形態者,實際上是兩個分別具有不同性質的多晶物。在德拉氟洛克辛美洛明無水物合成的最後鹽類形成與脫水步驟中形成這些多晶物(定名為形態1A與形態1B)。發明人還發現控制形成多晶物的條件、以及轉換形態1B至
形態1A的條件。
發明人將無水德拉氟洛克辛美洛明的形態1A與形態1B的多晶形態的區別做為特徵,並建立製造出何種形態的控制條件。此發現可用來製造一致結晶形態的無水德拉氟洛克辛美洛明,而用於臨床試驗,其在核准後作為商業產品販賣。
在一態樣中,本文揭露了D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A。
在另一態樣中,本文揭露了D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B。
在另一態樣中,本文所揭露的藥物組成物包括本文所揭露的結晶無水形態或組成物與藥用載劑或賦形劑(excipient)。
在另一態樣中,本文揭露一種治療魚類或哺乳動物細菌感染的方法,該方法包括對魚類或哺乳動物施用治療有效量的組成物,所述組成物包括本文所揭露的結晶無水形態、組成物或藥用組成物。
在另一態樣中,本文揭露D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A的製備程序,所述程序包括以下步驟:(a)對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理;以及(b)將乾燥處理過的德拉氟洛克辛美洛
明暴露於高溫與潮溼中。
在另一態樣中,本文揭露D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B的製備程序,所述程序包括在低溼度條件下對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理。
在另一態樣中,本文揭露從D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶形態1B製造D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶形態1A的程序,所述程序包括將德拉氟洛克辛美洛明暴露於高溫與潮溼中。
在另一態樣中,本文揭露透過本文揭露的程序所製備的結晶無水形態。
圖1表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A的X光粉末繞射(X-ray powder diffraction,XRPD)圖案。
圖2表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B的X光粉末繞射圖案。
圖3表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A的調幅式示差掃描熱分析儀(Modulated Differential Scanning Calorimetry,mDSC)的熱譜圖(thermogram)。
圖4表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B的調幅式示差掃描熱分析儀(mDSC)的熱譜圖。
圖5表示結晶無水D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的XRPD繞射的重疊圖案。
圖6表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A與結晶無水形態1B的XRPD繞射的重疊圖案。
除非另外定義,否則本文使用的所有技術與科學用語具有與本發明所屬技術領域具有通常知識者通常理解的相同意義。即使可依據本揭露使用本文所描述的方法與材料的類似者或等同者,下文將描述適當方法與材料。本文所提到的所有出版品、專利申請、專利與其他參考資料將以全文參考的方式併入。若有牴觸時,本說明書(包含定義)將加以控制。此外,材料、方法與實例僅為例示性而非用來限制。由以下的實施方式及申請專利範圍將使本揭露的其他特徵與優點顯而易見。
如同上述,發明人在德拉氟洛克辛美洛明的最後鹽類形成步驟與脫水期間意外發現形成兩個不同的多晶物,其定名為形態1A與形態1B,且發明人發現用於形成何者多晶物的控制條件。此外,還發現形態1A呈現出比形態1B更佳的溶解性質與熱力穩定性(thermodynamic stability),以及形態1B處於介穩定狀態且能夠在特定存放條件下轉變為形態1A。基於這些顯著性質,發明人研發出穩妥製作形態1A或形態1B的方法以及將形態1B轉換為形態1A的方法。
國際專利申請公開案第WO 2006/042034號描述無水與三水合形態的德拉氟洛克辛美洛明鹽類。然而,此公開案並沒有揭露發明人所識別出的多個多晶形態或其不同特徵與性質。重要的是,先前技術沒有揭露發明人所研發出的用於選擇性製備各經識別的多晶形態以及將形態1B轉換為形態1A的程序。
以下表格1列出發明人在XRPD實驗中所識別出的特定
波峰,其呈現多晶形態之間的差異。以下數據是從一銅輻射源(Cu-Kα,40kV,4mA)取得。
發明人也發現德拉氟洛克辛美洛明的結晶無水形態1B在特定條件下暴露於潮溼與高溫中可轉換為德拉氟洛克辛美洛明的結晶無水形態1A。如表格1與圖5所示,在此程序後可監控b軸反射的變化以透過XRPD判定單位晶胞的大小。將較短的b軸型態不可逆地調節為熱力學上更穩定的轉變是透過高溫或潮溼來達成。然而,過度潮溼也可能使物質轉換回三水化合物。發明人發現穩妥轉換為德拉氟洛克辛美洛明的結晶無水形態1A的方法。使用本文揭露的程序來處理高達90公斤批量的德拉氟洛克辛美洛明的結晶無水形態。
以參考方式將本文所引用的任意公開案的內容併入。
本文所使用的用語“藥用的(pharmaceutically
acceptable)”是指在深思熟慮的醫療決定內,適用於接觸人類與動物組織,而沒有過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,且相稱地具有相當合理益處/風險比的化合物、材料、組成物與/或劑量形式。
在此所使用的用語“結晶(crystalline)”,代表具有規律重複排列的分子或外部平面。
在此所使用的用語“高的結晶純度(substantial crystalline purity)”,代表至少約90%的結晶純度(crystalline purity)。
在此所使用的用語"結晶純度(crystalline purity)”,代表一樣本中結晶化合物的百分比,其可能包含相同化合物的非晶形態、至少一種該化合物的其他結晶形態或其混合。
除非另外說明,本說明書中所述百分比為重量/重量(w/w)百分比。
本文所使用的用語“非晶(amorphous)”,代表本質上沒有規律重複排列的分子或外部平面。
在此所使用的用語“混合物(mixture)”,代表至少兩種物質的組合,其中一種物質可為完全可溶、部份可溶或本質上不可溶於其他物質中。
在此所使用的用語“溶劑(solvent)”,代表能夠將另一物質(特別是一固體或一固體混合物)完全溶解、部份溶解、分散或
部份分散的一物質(較佳是一液體或兩個或更多液體的一互溶液體、部份互溶液體或不互溶液體)。
在此所使用的用語“抗溶劑(anti-solvent)”,代表化合物在其中本質上不溶解的溶劑。
應理解的是,因為許多溶劑與抗溶劑含有不純物,故對本發明的實際情形來說,溶劑與抗溶劑內的不純物(如果存在的話)的水平處於足夠低的濃度,從而不會干擾該些溶劑的預期用途。
應理解的是,X光粉末繞射圖案的波峰高度可能有所變化,這將取決於辛塔格(Scintag)×2繞射圖案系統的分析井中諸如溫度、結晶尺寸、結晶形態、樣本製備或樣本高度的變數。
應理解的是,當以不同輻射源進行測量時,波峰位置可能有所變化。例如,Cu-Kα1、Mo-Kα、Co-Kα與Fe-Kα輻射的波長分別是1.54060Å、0.7107Å、1.7902Å及1.9373Å,可能提供不同於以Cu-Kα輻射進行測量時的波峰位置。
在一些實施例中,本文揭露的組成物經合併為藥物組成物或藥劑。
本文所揭露的結晶化合物的治療有效量取決於治療接受者(年齡、體重、性別與整體健康狀況)、特定製備的生物活性、所治療的疾病與其嚴重性、包含其的組成物、施用時間、施用路徑、治療期間、其效力、其清除率以及是否與另一藥物合併施用。本文所揭露用來製作以單一劑量或分次劑量每日施用於病患的組
成物的結晶化合物量為約0.03至約200毫克/公斤體重。單一劑量組成物包含這些量或其約量組合。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括至少一藥用載體、稀釋劑、賦形劑、載劑,或其組合。在一些實施例中,組成物包括從食鹽水、無菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲透壓氯化鈉溶液與其混合物所選出的藥用載劑。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括一個或更多從佐劑、香料、色素、潤溼劑、乳化劑、pH緩衝劑、防腐劑與其組成所選出的組分。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物是透過從口服、直腸給藥或腸道外給藥(如肌肉注射、靜脈注射、皮下注射、鼻腔給藥或局部給藥)所選出的方式來施用。在一些實施例中,透過施用路徑來決定施用何種形式的組成物。在一些實施例中,組成包括膠囊或錠劑處方(諸如用於口服與直腸給藥施用)、液體處方(諸如用於口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、眼部給藥、鼻腔給藥、吸入給藥與經皮給藥施用)與緩釋微載劑(slow releasing microcarriers)(諸如針對直腸給藥、肌肉注射或靜脈注射施用)。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物是透過含服、眼部給藥、口服、滲透控制、腸道外給藥(肌肉注射、胸骨內給藥、靜脈注射、皮下注射)、直腸給藥、局部給藥、經皮給藥或陰道給藥來施用。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物是以眼部給藥施
用劑量形式施用,諸如酏劑(elixir)、乳化液、微乳化液、軟膏、溶液、懸浮液或糖漿劑。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物是以口服施用固體劑量形式施用,諸如膠囊、糖衣藥丸、乳化液、顆粒、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、錠劑、微乳化液、酏劑、糖漿劑或重組粉末。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物是以滲透控制或局部給藥施用劑量形式施用,諸如乳膏、凝膠、吸入劑、乳液、軟膏、糊劑或粉末。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物是腸道外給藥施用劑量形式施用,諸如水性或油性懸浮液。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物是直腸給藥或陰道給藥施用劑量形式施用,諸如乳膏、凝膠、乳液、軟膏或糊劑。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物更包括一個或更多的賦形劑。在一些實施例中,賦形劑是從封裝材料或添加劑所選出,添加劑諸如是吸收促進劑、抗氧化劑、結合劑、緩衝劑、塗覆劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、延展劑、填充劑、香料劑、保溼劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑(propellant)、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、助溶劑、潤溼劑與其混合物中。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括藥物賦形劑手冊((Handbook of Pharmaceutical Excipients),第5版,艾德斯.R.
C.羅威等人(Eds.R.C.Rowe,et al.),醫藥出版社(Pharmaceutical Press)(2006));雷明頓的藥物科學((Remington’s Pharmaceutical Sciences),第18版(麥克出版公司(Mack Publishing Company),1990));以及雷明頓:藥物科學與實務((Remington:The Science and Practice of Pharmacy),第20版,巴爾的摩,MD):利平科特威廉斯與威爾金斯((Baltimore,MD:Lippincott Williams & Wilkins),2000)所揭露的成份,此些文獻以全文參考的方式併入本文中。
在一些實施例中,本揭露的組成物是以固體劑量形式口服施用,且本揭露的組成物包含一個或更多的賦形劑,所述賦形劑選自於瓊脂(agar)、海藻酸(aliginic acid)、氫氧化鋁、苯甲醇(benzyl alcohol)、安息酸甲苯、1,3-丁二醇、卡波姆(carbomer)、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮(cross-povidone)、雙甘油酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、生理食鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單酸甘油脂、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽類、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽類、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂基富馬酸(stearyl fumarate)、蔗糖、界面活性劑、滑石粉、龍膠(tragacanth)、四氫糠醇、三酸甘油脂、水及其混合物。
在一些實施例中,本揭露的組成物是以液體劑量來眼部給藥或口服施用,且本揭露的組成物包括一個或更多的賦形劑,所述賦形劑選自於1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、山梨醇的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。
在一些實施例中,本揭露的組成物是以滲透方式施用,且本揭露的組成物包含一個或更多的賦形劑,所述賦形劑選自於氯氟碳氫化物、乙醇、水及其混合物。
在一些實施例中,本揭露的組成物是以腸道外給藥方式施用,且本揭露的組成物包含一個或更多的賦形劑,所述賦形劑選自於1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、落花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、USP或等滲透壓氯化鈉溶液、水及其混合物。
在一些實施例中,本揭露的組成物是以直腸給藥或陰道給藥方式施用,且包含一個或更多的賦形劑,所述賦形劑選自於可可脂、聚乙二醇、石蠟及其混合物。
在一些實施例中,本揭露的組成物包含載劑、賦形劑與稀釋劑。在一些實施例中,載劑、賦形劑與稀釋劑是選自於乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、亞拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸、龍膠、明膠、矽酸鈣、微結晶纖維素、聚乙烯咯啶酮、纖
維素、水糖漿、甲基纖維素、甲基與羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、礦物油及其組合。在一些實施例中,本文所揭露的藥物組成物包含潤滑劑、潤溼劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑、調味劑或其混合物。
在一些實施例中,配製本文所揭露的藥物組成物,以便在施用於病患後提供快速、持續或延緩釋放的有效成份。
本揭露通常是有關於D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶形態、包括其的組成物以及其製造方法。
在一態樣中,本文揭露D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態的特徵在於實質上如圖1所示的X光粉末繞射圖案,其中該圖案是從一銅輻射源(Cu-Kα,40kV,4mA)取得。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態的特徵在於2θ的波峰出現於約6.35、12.70、19.10與20.50度的X光粉末繞射圖案,其中該圖案是從一銅輻射源(Cu-Kα,40kV,4mA)取得。
在另一態樣中,本文揭露D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態的特徵在於實質上如圖2所示的X光粉末繞射圖案,其中該圖案是從一銅輻射源(Cu-Kα,40kV,4mA)取得。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態的特徵在於2θ的波峰出現於6.30、12.58、18.90與20.34度的X光粉末繞射圖案,其中該圖案是從一銅輻射源(Cu-Kα,40kV,4mA)取得。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態的特徵在於熔點為約168-171℃。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態的特徵在於圖3所示的示差掃描熱分析儀的熱譜圖。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態的特徵在於熔點為約168-171℃。在一些實施例中,本文所揭露的結晶形態的特徵更在於在約93℃至99℃時的放熱轉換性(exothermic transition)。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態的特徵在於圖4所示的示差掃描熱分析儀的熱譜圖。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約10%
的結晶無水形態1B的德拉氟洛克辛美洛明。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約5%的結晶無水形態1B的德拉氟洛克辛美洛明。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約3%的結晶無水形態1B的德拉氟洛克辛美洛明。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約2%的結晶無水形態1B德拉氟洛克辛美洛。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約1%的結晶無水形態1B的德拉氟洛克辛美洛明。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物的特徵在於2θ的波峰實質上不出現在約6.30、12.58、18.90與20.34度的X光粉末繞射圖案,其中該圖案是從一銅輻射源(Cu-Kα,40kV,4mA)取得。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約10%的結晶無水形態1A的德拉氟洛克辛美洛明。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約5%的結晶無水形態1A的德拉氟洛克辛美洛明。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約3%的結晶無水形態1A的德拉氟洛克辛美洛明。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約2%的結晶無水形態1A的德拉氟洛克辛美洛明。在一些實施例中,本文所揭露的組成物包括少於約1%的結晶形態1A的德拉氟洛克辛美洛明。
在一些實施例中,本文所揭露的組成物的特徵在於2θ的波峰實質上不出現在約6.35、12.70、19.10與20.50度的X光
粉末繞射圖案,其中該圖案是從一銅輻射源(Cu-Kα,40kV,4mA)取得。
在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態具有高的結晶純度。在一些實施例中,本文所揭露的結晶無水形態具有至少約90%的結晶純度。
在另一態樣中,所揭露的藥物組成物包括本文所揭露的結晶無水形態或組成物以及藥用載劑或賦形劑。在一些實施例中,藥物組成物是口服劑量形式。在一些實施例中,藥物組成物是錠劑、膠囊、含片、粉末、糖漿、懸浮液、軟膏或糖衣藥丸的形式。
在另一態樣中,本文揭露治療魚類或哺乳動物細菌感染方法,所述方法包括對魚類或哺乳動物施用治療有效量的組成物,此組成物包括本文揭露的結晶無水形態、組成物或藥用組成物。在一些實施例中,對哺乳動物施用化合物。在一些實施例中,治療有效量為約0.03至約200毫克/公斤體重。
在另一態樣中,本文揭露D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A的製備程序,所述程序包括以下步驟:(a)對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理;以及(b)將乾燥處理過的德拉氟洛克辛美洛明暴露於高溫與潮溼中。
在一些實施例中,上述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物的乾燥處理是在減壓下進行。
在一些實施例中,上述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物乾燥處理是在約30℃與約60℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中,對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理持續約24小時至約72小時。
在一些實施例中,對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理持續約48小時。
在一些實施例中,高溫介於約30℃與約70℃之間。在一些實施例中,高溫介於約50℃與約60℃之間。
在一些實施例中,溼度介於約30%與約70%相對溼度之間。在一些實施例中,溼度介於約40%與約60%相對溼度之間。
在一些實施例中,乾燥處理過的德拉氟洛克辛美洛明在高溫與潮溼中持續暴露約8小時至約36小時。
在一些實施例中,乾燥處理過的德拉氟洛克辛美洛明在高溫與潮溼中持續暴露約18小時。
在一些實施例中,程序更包括對已暴露於高溫與潮溼的德拉氟洛克辛美洛明進行乾燥處理,以進行再乾燥處理。在一些實施例中,上述再乾燥處理包括在約30℃與約70℃之間的溫度進行乾燥處理。在一些實施例中,上述再乾燥處理包括在約50℃
與約60℃之間的溫度進行乾燥處理。
在一些實施例中,在低於約30%相對溼度的溼度下進行乾燥處理。
在一些實施例中,乾燥處理的進行時間為約24小時至約72小時。在一些實施例中,乾燥處理的進行時間為約48小時。
在一些實施例中,對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理而產生德拉氟洛克辛美洛明無水物。
在一些實施例中,在減壓下進行上述再乾燥處理。
在另一態樣中,本文揭露D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B的製備程序,所述程序包括在低溼度條件下對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理。
在一些實施例中,乾燥處理的進行溫度為約30℃至約40℃。在一些實施例中,乾燥處理的進行溫度為約35℃。
在一些實施例中,在真空狀態下進行乾燥處理。在一些實施例中,真空狀態包括約1至約10mbar的壓力。在一些實施例中,壓力為約3mbar。
在一些實施例中,溼度低於約30%相對溼度。
在一些實施例中,對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進
行乾燥處理持續約4小時至約24小時。在一些實施例中,對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理持續約12小時。
在另一態樣中,本文揭露從D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B製造D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A的程序,該程序包括將德拉氟洛克辛美洛明暴露於高溫與潮溼中。
在一些實施例中,高溫介於約30℃與約60℃之間。在一些實施例中,高溫介於約40℃與約50℃之間。
在一些實施例中,溼度介於約20%與約60%相對溼度之間。在一些實施例中,溼度介於約30%與約50%相對溼度之間。
在一些實施例中,經乾燥處理的德拉氟洛克辛美洛明三水化合物在高溫與潮溼下持續暴露約12小時至約48小時。
在一些實施例中,經乾燥處理的德拉氟洛克辛美洛明三水化合物在高溫與潮溼下持續暴露約30小時。
在一些實施例中,程序更包括對所生成的德拉氟洛克辛美洛明進行乾燥處理以進行再乾燥處理。
在一些實施例中,上述再乾燥處理包括在約30℃與約
70℃之間的溫度進行乾燥處理。在一些實施例中,上述再乾燥處理包括在約50℃與約60℃之間的溫度進行乾燥處理。
在一些實施例中,上述再乾燥處理是在減壓下進行。
在一些實施例中,在低於約30%相對溼度的溼度下進行上述再乾燥處理。
在一些實施例中,德拉氟洛克辛美洛明包括德拉氟洛克辛美洛明三水化合物。
在一些實施例中,德拉氟洛克辛美洛明包括德拉氟洛克辛美洛明無水物。
在一些實施例中,德拉氟洛克辛美洛明包括德拉氟洛克辛美洛明三水化合物與德拉氟洛克辛美洛明無水物的混合物。
在另一態樣中,揭露依據本文所揭露的程序而製備的D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A。
在另一態樣中,揭露依據本文所揭露的程序而製備的D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B。
圖1表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A的X光粉末繞射(XRPD)圖案。樣本中含有氯化鈉作為內部標準品。
圖2表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B的X光粉末繞射(XRPD)圖案。樣本中含有氯化鈉作為內部標準品。
圖3表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A的調幅式示差掃描熱分析儀(mDSC)的熱譜圖。
圖4表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B的調幅式示差掃描熱分析儀(mDSC)的熱譜圖。此熱譜圖表示在約94℃時的形態1B至形態1A的不可逆轉換。
圖5表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B在30℃及52%相對溼度(Relative Humidity,RH)下的XRPD繞射的重疊圖案,以及形
態1A的參考繞射圖案。
圖6表示D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A與結晶無水形態1B的XRPD繞射的重疊圖案。
本文所揭露的組成物可用於治療、預防或減少基於諸如皮膚感染、院內感染肺炎、病毒感染後肺炎、腹部感染、泌尿道感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、動靜脈廔管感染、血管通道感染、腦膜炎、因手術或侵入性醫療程序所導致的感染、腹膜感染、骨頭感染、關節感染、抗二甲苯青黴素金黃色葡萄球菌感染(a methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection)、抗萬古霉素腸球菌感染(a vancomycin-resistant Enterococci infection)、抗采福適(linezolid)有機體感染、肺結核、抗奎林酮(quinolone)革蘭氏陽性感染、抗速博新抗生素抗二甲苯青黴素(MRSA)感染(a ciprofloxacin resistant methicillin resistant(MRSA)infection)、支氣管炎、複雜性皮膚和皮膚組織感染(a complicated skin and skin structure infection,cSSSI)、非複雜性皮膚和皮膚組織感染(an uncomplicated skin and skin structure infection,uSSSI)、社區性呼吸道感染,與多重抗藥性(multi-drug resistant,MDR)革蘭氏陰性感染所導致的感染風險。
活性化合物的劑量與施用模式如注射、靜脈滴注等,其視受施用病患或主體與目標微生物(如目標細菌生物體)來決定。用劑策略揭露於L.S.古德曼等人(Goodman,et al.),治療學的藥理基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics),201-26(1975第5版),其內容以全文參考的方式併入本文。
為了易於施用及劑量的一致性,可以劑量單位形式來調配組成物。劑量單位形式是指將物理上分離的單位調整成為治療主體所適用的統一劑量;各單位包含計算過的活性化合物的預定量,從而和所需的藥用載劑一起產生所需的治療效果。本揭露的劑量單位形式的規格受制於並直接取決於活性化合物的獨特特徵與所欲達成的治療效果、以及合成用於個體治療的活性化合物的領域內的固有限制。此外,施用可以是定期注射給藥,或是更連續的從外部容器(諸如靜脈注射袋)透過靜脈內、肌肉內或腹腔內給藥施用。
當活性化合物用作移植程序的一部份時,可在組織或器官從捐贈者移除之前將其提供給欲移植的活組織或器官。可提供化合物給捐贈者宿主。或者(或另外),一旦從捐贈者處移除,可將器官或活組織放置於含有活性化合物的保存溶液中。在所有案例中,可使用本文描述及/或本領域習知的任何方法與配方,透過組織注射或非腸道施用的系統性提供,將活性化合物直接施用於所需的組織。可使用包括部份組織或器官保存溶液、任何市面上保
存溶液的藥物,而有所助益。舉例來說,本領域習知實用溶液包含科林溶液(Collins solution)、維斯康辛溶液(Wisconsin solution)、貝哲爾溶液(Belzer solution)、尤洛柯林溶液(Eurocollins solution)與乳酸林格氏溶液(Ringer’s solution)。
配合本文所揭露的方法,可考量藥物基因體學(pharmacogenomics)(例如,個體的基因型與個體對外來化合物或藥物的反應之間的關係研究)。治療學代謝的差異透過改變藥理活性藥物的劑量與血液濃度之間的關係可能會導致嚴重的毒性與治療失敗。因此,主治醫師或門診醫師在決定是否施用藥物以及調整藥物治療的劑量與/或治療制度時,可考慮應用從相關藥物基因體學研究所取得的知識。
施用於病患的量可能取決於變數如病患的整體健康狀態、所傳遞化合物的相關生物療效、藥物的配方、配方中賦形劑的存在與類型、施用途徑以及所欲治療、預防與降低風險的感染。此外,必須了解的是,施用的初始劑量可經增加而高於偏高水平,從而快速達到所需的血液水平或組織水平,或著初始劑量可少於最適水平。
在一些實施例中,活性化合物的劑量在每劑量中包括約0.1至約1500毫克的化合物。在一些實施例中,活性化合物的劑量是選自於約25毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克、約125毫克、約150毫克、約175毫克、約200毫克、約225毫克、
約250毫克、約275毫克、約300毫克、約325毫克、約350毫克、約375毫克、約400毫克、約425毫克、約450毫克、約475毫克、約500毫克、約525毫克、約550毫克、約575毫克、約600毫克、約625毫克、約650毫克、約675毫克、約700毫克、約725毫克、約750毫克、約775毫克、約800毫克、約825毫克、約850毫克、約875毫克、約900毫克、約925毫克、約950毫克、約975毫克、約1000毫克、約1025毫克、約1050毫克、約1075毫克、約1100毫克、約1125毫克、約1150毫克、約1175毫克、約1200毫克、約1225毫克、約1250毫克、約1275毫克、約1300毫克、約1325毫克、約1350毫克、約1375毫克、約1400毫克、約1425毫克、約1450毫克、約1475毫克,與約1500毫克。
一般而言,如同本發明所屬領域中具有通常知識者所理解,當劑量被描述為具藥物活性時,則劑量是以原藥或活性部份的基礎來投藥。因此,如果使用鹽類、水合物或另一形式的原藥或活性部份,則雖然劑量仍是指所傳遞原藥或活性部份的基礎,但應做出化合物重量的相應調整。舉非限制性例子來說,如果目標物的原藥或活性部份是分子量為250的單羧酸,且如果該酸的單鈉鹽須以相同劑量傳遞,則接著進行調整以認定該單鈉鹽具有約272的分子量(亦即,減掉1個H或1.008的原子量單位,且加入1個Na或22.99的原子量單位)。因此,250毫克劑量的原藥或活性化合物將對應約272毫克的單鈉鹽,其中也可傳遞250毫克
的原藥或活性化合物。換句話說,約272毫克的酮單鈉鹽相當於250毫克劑量的原藥或活性化合物。
德拉氟洛克辛美洛明三水化合物(依據國際專利申請公開案第WO 2006/042034號所揭露內容製備)在30℃與3mbar下乾燥處理約12小時,以產生結晶無水德拉氟洛克辛美洛明形態1B。
以約0.5公斤/小時的速率,使氮流通過K2CO3的飽和水溶液,以維持出口溼度為約30-50% RH。經加濕處理的氮流通過含有4.55公斤的結晶無水德拉氟洛克辛美洛明形態1B且溫度為約35-40℃的預熱乾燥器,直到約30小時後,XRPD分析代表樣本顯示完全轉換為結晶無水德拉氟洛克辛美洛明形態1A為止。在沒有加濕處理的情況下,於約55℃的真空狀態對所得塊狀物進行再乾燥處理持續約48小時,以產生4.52公斤的無水德拉氟洛克辛美洛明形態1A。
100公斤的潮濕德拉氟洛克辛美洛明三水化合物(依據國際專利申請公開第WO 2006/042034號所揭露內容製備)在約35℃的真空狀態下乾燥處理17小時,接著在約55℃的真空狀態下乾燥處理24小時。透過入口溼度為約40-60% RH的氮流潤濕塊狀物,並使用溫度為約50-55℃的乾燥器,直到約18小時後,XRPD分析代表樣本顯示完全轉換為結晶無水德拉氟洛克辛美洛明形態1A為止。在沒有加濕處理的情況下,於約55℃的真空狀態對所得塊狀物進行再乾燥處理持續約48小時,以產生86.0公斤的結晶無水德拉氟洛克辛美洛明形態1A。
以使用Cu Kα輻射(40kV,40mA)、自動XYZ階梯、自動樣本定位的雷射影像顯微鏡與高星(HiStar)二維區域偵測器的Bruker AXS C2 GADDS繞射器來收集X光粉末繞射圖案。X光光學系統由單一寇伯爾(Göbel)多層鏡與0.3mm的針孔準直儀組成。使用公認標準的NIST 1976剛石(平盤)每周進行一次檢查。類似儀器可用來取得XRPD圖案。
光束發散性(亦即,X光光束在樣本上的有效尺寸)為約4mm。對樣本中實施θ-θ的連續掃描模式-20cm的偵測器距離,可提供3.2°-29.7°的有效2θ範圍。樣本暴露於X光光束持續約120秒。用來進行數據收集的軟體是用於WNT 4.1.16的GADDS,
並使用Diffrac Plus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2分析並呈現數據。
使用未經研磨而取得的粉末將大氣環境下操作的樣本製備為平盤樣本。將約1至2毫克的樣本輕輕按壓於玻片上以取得平坦表面。
透過裝配50位置自動進樣器的TA儀器Q2000收集DSC數據。可使用類似儀器收集DSC數據。使用剛玉進行熱容量的校正,並使用認證銦進行能量與溫度校正。
使用下置加熱率2℃/分鐘與溫度調整參數±1.2℃(幅值),每60秒(週期)進行調整溫度DSC。每個樣本通常為0.5至3毫克且置於針孔鋁盤中,在10℃/分鐘下從25℃加熱至220℃。在樣本上方持續維持50毫升/分鐘的乾燥氮氣吹掃。
儀器控制軟體為優勢Q系列v2.8.0.392(Advantage for Q Series v2.8.0.392)與熱分析優勢v4.8.3(Thermal Advantage v4.8.3),並使用通用分析v4.4A(Universal Analysisv4.4A)分析數據。
使用壓模在高壓下(7噸)壓縮約100毫克的純試驗化合
物。不加入添加劑,因此可避免內在溶解曲線受到任何外在干擾。將所生成的非分離圓盤移至預熱至37℃的溶解裝置迪斯特克型號5100最佳溶解系統(Distek model 5100 premiere dissolution system)中,其含有包含15mM十六烷基三甲基溴化胺(HTAB)的pH 5緩沖液900毫升。槳狀攪拌器的攪拌速度設定為50rpm。在設定時間點採樣溶液,並以標準溶液作為參考,透過HPLC直接分析所得等份試樣。與去離子水的空白注射一起注射5標準品(濃度範圍為0.03至0.005毫克/毫升去離子水)及樣本溶液。使用將相同停留時間內所得的波峰整合而判定的波峰區域做為主要波峰來計算標準注射濃度。
在兩階段之間發現溶解曲線的明顯差異,在德拉氟洛克辛美洛明結晶無水形態1B的樣本部份觀察到顯著較快的初始解率。經由1H NMR分析後IDR確認,這可能是因為無水形態1B樣本的自由酸幾乎完整解離(比德拉氟洛克辛美洛明結晶無水形態1A的樣本明顯高出許多)所造成。
固態1H NMR顯示結晶無水形態1A與形態1B德拉氟洛克辛美洛明的單位晶胞均包含兩分子的美洛明與兩分子的德拉氟洛克辛。這些數據的解釋顯示形態1B內的美洛明分子之一較不受限制,而形態1A的兩個美洛明分子都在其鑑定與環境中呈現規則
排列與同一性。
必須了解的是,雖然本發明已搭配其詳細描述加以說明,但前述描述是為了說明,並非限制本發明的範圍,而本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。其他態樣、優點與修飾,皆為下述申請專利範圍所包含。
Claims (49)
- 一種製備程序,用於製備D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A,所述製備程序包括以下步驟:(a)對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理;以及(b)將乾燥處理過的所述德拉氟洛克辛美洛明暴露於高溫與潮溼中。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備程序,其中減壓下進行對所述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行所述乾燥處理。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備程序,其中在約30℃至約60℃的溫度下對所述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行所述乾燥處理。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備程序,其中對所述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行所述乾燥處理持續約24小時至約72小時。
- 如申請專利範圍第4項所述的製備程序,其中對所述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行所述乾燥處理持續約48小時。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備程序,其中所述高溫介於約30℃與約70℃之間。
- 如申請專利範圍第6項所述的製備程序,其中所述高溫介於約50℃與約60℃之間。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備程序,其中溼度介於約30%與約70%相對溼度之間。
- 如申請專利範圍第8項所述的製備程序,其中溼度介於約40%與約60%相對溼度之間。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備程序,其中乾燥處理過的所述德拉氟洛克辛美洛明在所述高溫與潮溼中持續暴露約8小時至約36小時。
- 如申請專利範圍第10項所述的製備程序,其中乾燥處理過的所述德拉氟洛克辛美洛明在所述高溫與潮溼中持續暴露約18小時。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備程序,更包括對已被暴露於所述高溫與潮溼中的所述德拉氟洛克辛美洛明進行再乾燥處理。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備程序,其中所述再乾燥處理包括在約30℃與約70℃之間的溫度進行乾燥處理。
- 如申請專利範圍第13項所述的製備程序,其中所述再乾燥處理包括在約50℃與約60℃之間的溫度進行乾燥處理。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備程序,其中在低於約30%相對溼度下的溼度進行所述乾燥處理。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備程序,其中所述乾燥處理持續進行約24小時至約72小時。
- 如申請專利範圍第16項所述的製備程序,其中所述乾燥處理持續進行約48小時。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備程序,其中經乾燥處理的所述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物產生德拉氟洛克辛美洛明無水物。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備程序,其中在減壓下進行所述再乾燥。
- 一種製備程序,用於製備D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B,所述製備程序包括在低的溼度條件下對德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行乾燥處理。
- 如申請專利範圍第20項所述的製備程序,其中在約30℃至約40℃進行所述乾燥處理。
- 如申請專利範圍第21項所述的製備程序,其中在約35℃進行所述乾燥處理。
- 如申請專利範圍第20項所述的製備程序,其中在真空狀態下進行所述乾燥處理。
- 如申請專利範圍第23項所述的製備程序,其中所述真空狀態包括約1至約10mbar的壓力。
- 如申請專利範圍第24項所述的製備程序,其中所述壓力為約3mbar。
- 如申請專利範圍第20項所述的製備程序,其中所述溼度低於約30%相對溼度。
- 如申請專利範圍第20項所述的製備程序,其中對所述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行所述乾燥處理持續約4小時至約24小時。
- 如申請專利範圍第27項所述的製備程序,其中對所述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物進行所述乾燥處理持續約12小時。
- 一種製造程序,用於將D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B製造為D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A,所述製造程序包括將德拉氟洛克辛美洛明暴露於高溫與潮溼中。
- 如申請專利範圍第29項所述的製造程序,其中所述高溫介於約30℃與約60℃之間。
- 如申請專利範圍第30項所述的製造程序,其中所述高溫介於約40℃與約50℃之間。
- 如申請專利範圍第29項所述的製造程序,其中溼度介於約20%與約60%相對溼度之間。
- 如申請專利範圍第32項所述的製造程序,其中溼度介於約30%與約50%相對溼度之間。
- 如申請專利範圍第29項所述的製造程序,其中經乾燥處理的所述德拉氟洛克辛美洛明三水化合物在所述高溫與潮溼下持續暴露約12小時至約48小時。
- 如申請專利範圍第34項所述的製造程序,其中經乾燥處理的德拉氟洛克辛美洛明三水化合物在所述高溫與潮溼下持續暴露約30小時。
- 如申請專利範圍第29項所述的製造程序,更包括對所生成的所述德拉氟洛克辛美洛明以進行再乾燥處理。
- 如申請專利範圍第36項所述的製造程序,其中所述再乾燥處理包括在約30℃與約70℃之間的溫度進行乾燥處理。
- 如申請專利範圍第37項所述的製造程序,其中所述再乾燥處理包括在約50℃與約60℃之間的溫度進行乾燥處理。
- 如申請專利範圍第36項所述的製造程序,其中在減壓下進行所述再乾燥處理。
- 如申請專利範圍第36項所述的製造程序,其中在低於約30%相對溼度的溼度下進行所述再乾燥處理。
- 如申請專利範圍第29項所述的製造程序,其中所述德拉氟洛克辛美洛明包括德拉氟洛克辛美洛明三水化合物。
- 如申請專利範圍第29項所述的製造程序,其中所述德拉氟洛克辛美洛明包括德拉氟洛克辛美洛明無水物。
- 如申請專利範圍第29項所述的製造程序,其中所述德拉氟洛克辛美洛明包括德拉氟洛克辛美洛明三水化合物與德拉氟洛克辛美洛明無水物的混合物。
- 一種D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A,其依據申請專利範圍第1至19項任一者所述的製備程序來製備。
- 一種D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1B,其依據申請專利範圍第20至28項任一者所述的製備程序來製備。
- 一種D-葡萄糖醇,1-脫氧-1-(甲胺基)-,1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉羧酸的結晶無水形態1A,其依據申請專利範圍第29至43項任一者所述的製備程序來製備。
- 一種治療魚類或哺乳動物細菌感染的方法,包括對魚類或哺乳動物施用包括申請專利範圍第44至第46項任一結晶形態的組成物的治療有效量。
- 如申請專利範圍第47項所述治療魚類或哺乳動物細菌感染的方法,其中將所述組成物施用於哺乳動物。
- 如申請專利範圍第47至48項任一項所述的治療魚類或哺乳動物細菌感染的方法,其中所述治療有效量是約0.03至約200毫克/公斤體重。
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