JP2006504618A - 非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2001年11月14日に出願された米国仮出願番号第60/333,034号、及び2002年8月5日に出願された米国仮出願番号第60/401,278号の利益を主張し、上記の両文献を本明細書中に援用する。
本願発明は、新規非結晶性ロサルタン・カリウム、水和物である結晶性の新規ロサルタン・カリウム、新規IV型結晶性ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物、新規V型結晶性ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物、それらの調製方法、それらを含む組成物、並びに薬剤としてのそれらの使用に関する。
ロサルタン・カリウム、別名2−ブチル−4−クロロ−1−[[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)[1,1’−ブフェニル]−4’-イル]−1H−イミダゾール−5−メタノール一カリウム塩は、競合的AT1アンギオテンシンII受容体アンタゴニストであり、以下の式(I):
心臓及び動脈の血管平滑筋細胞の外膜のAT1受容体の活性化は、上記組織を収縮させる。AT1受容体は、オクタ-ペプチドである、アンギオテンシンIIによって活性化される。アンギオテンシンIIは、水分補給、ナトリウム摂収、及び他の生理学的な変動のヒトの状態の変化にもかかわらず一定の血圧を維持する助けとなる。アンギオテンシンIIは、ノルエフェドリンの再摂取を抑え、及びアルドステロンの生合成を刺激する、腎臓によるナトリウムの排泄を抑える制御的なタスクをも実施する。AT1受容体にアンギオテンシンIIが結合するのを抑えることによって、ロサルタンは、AT1受容体を介した血管収縮を妨げる。アンギオテンシンIIによる血管収縮のブロックが、高血圧症の患者に有益であると判明した。
1の側面において、本発明は非結晶性ロサルタン・カリウムに関する。
他の側面において、本発明は、ロサルタン・カリウムを溶剤に溶かして溶液を形成し、そして上記溶液から溶剤を凍結乾燥して、非結晶性ロサルタン・カリウムを提供するステップを含む、非結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法に関する。
本明細書中に使用されるとき、語句「‘P’型ロサルタン・カリウム」(ここで、Pはローマ数字である。)は、本明細書中に提供された特徴づけに基づき他の結晶型のロサルタン・カリウムと見分けがつく明確な実体として当業者が同定することができるロサルタン・カリウムの結晶型を表す。本明細書中に使用されるとき、語句「少なくとも1つの‘P’型の特徴」を有する(ここで、Pはローマ数字である。)は、本明細書中に提供されたPXRDピーク、又はDSCサーモグラムの吸熱の1つを有するロサルタン・カリウムの結晶型を表す。例えば、他の結晶型のロサルタン・カリウムで見つかっていない単独のPXRD又はPXRDの組み合わせは、P型の特徴の少なくとも1つを示すのに十分である。同様に、単独のDSCサーモグラムの吸熱又はDSCサーモグラムの吸熱の組み合わせが、同じ目的にかなうかもしれない。
粉末X線回折パターンを、固体検出器を備えたSCINTAG粉末X線回折計モデルX’TRA、可変ゴニオメーターを使って当該技術分野で知られている方法によって得た。λ=1.5418Åの銅放射が使用した。操作パラメータ:測定範囲:2〜40度の2θ;連続走査;速度:3度/分。
ロサルタン・カリウム(1g)を、水(2ml)中、丸底フラスコの中で溶けるまで攪拌した。次に、その溶液を厚い壁で囲まれた凍結乾燥盆に移した。凍結乾燥機を、氷点下〜約−5℃に冷やした。凍結乾燥機を真空にし、約2時間、約0.01mmHg未満の真空に維持した。残渣を粉末X線分析に供した。上記粉末X線分析は、約22度の2θを中心とする広いピークをもつ特徴がない回折図を生じた(図1)。
ロサルタン・カリウム塩(10g)をメタノール(100ml)中に溶かして、透明な溶液を得た。その溶剤を、真空(〜100mmHg)下、約20〜約50℃で留去した。乾燥を、約1時間、真空下、約60℃〜約80℃で続けた。先の実施例1と同様に、約22度の2θを中心とする広いピークを有するその固体の粉末X線回折図(図2)、得られた物質が非結晶形態であることを示した。
I型ロサルタン・カリウム(200mg)を、小さなプラスチック皿中に薄層に広げ、そして約80〜100%の相対湿度をもつ制御された湿度のセル内に5日間置いた。
非結晶性ロサルタン・カリウム(200mg)を、小さなプラスチック皿中に薄層に広げ、そして約80〜100%の相対湿度をもつ制御された湿度のセル内に5日間置いた。
ロサルタン・カリウム(5g)を、90℃のポット温度で還流エタノール(5ml)に溶解させ、次に約50℃の温度に冷やした。塩化メチレン(75ml)を、1時間にわたりゆっくり加えた。次に、その混合物を、約3時間、約2〜3℃に冷やした。次に、産物を濾過し、そして真空(〜0.1mmのHg)下、50℃で乾燥させて、IV型ロサルタン・カリウムを得た。
ロサルタン・カリウム(5g)を、90℃のポット温度で還流エタノール(5.5ml)に溶解させた。次に、その混合物を室温に冷やしながら、ヘキサン(25ml)を、1時間にわたりゆっくり加えた。次に、その混合物を、約2〜3℃にゆっくりと冷やし、そして約3時間この温度で維持した。次に、産物を濾過し、そして真空(〜0.1mmのHg)下、50℃で乾燥させて、V型ロサルタン・カリウムを得た。
エタノール(5ml)中、ロサルタン・カリウム(1g)の濃縮溶液を、145℃のポット温度で、激しく還流したキシレン(30ml)に素速く注いだ。エタノールが蒸留されるように、その混合物を145℃で維持した。しばらくした後に、ロサルタン・カリウムが、上記還流混合物中の溶液から現れた。その混合物を冷やし、そして濾過した。集めた固体を、減圧下、40℃で2時間乾燥させた。その固体の粉末X線回折図(図4)は、それが主にII型ロサルタン・カリウムであることを示した。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、エタノール(8.5ml)中、室温でロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を約2〜3℃に冷やし、そしてその溶液に酢酸エチル(75ml)を約45分間にわたりゆっくり加えた。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、エタノール(7.5ml)中、室温でロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を約2〜3℃に冷やし、そしてその溶液にトルエン(80ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰エタノール(6ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そしてアセトン(100ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
丸底フラスコ(50ml)内で、沸騰エタノール・カリウム(5.5ml)中にロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に約45分間以内に徐々に冷やした。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰エタノール(5.5ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そしてメチルエチル・ケトン(50ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰エタノール(5ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そして塩化メチレン(75ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰エタノール(5ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そしてアセトニトリル(50ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰エタノール(5ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そして炭酸ジメチル(25ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰エタノール(5.5ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そしてヘキサン(25ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰イソプロピルアルコール(30ml)中、ロサルタン・カリウム(3g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やした。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰イソプロピルアルコール(27ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そしてトルエン(100ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰イソプロピルアルコール(27ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そして酢酸エチル(100ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰イソプロピルアルコール(27ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そして炭酸ジメチル(100ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰イソプロピルアルコール(29ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そして塩化メチレン(100ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
冷却器及び温度計を備えた3つ首丸底フラスコ(100ml)内で、沸騰イソプロピルアルコール(27ml)中、ロサルタン・カリウム(5g)を室温で溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約2〜3℃に徐々に冷やし、そしてヘキサン(100ml)を約45分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約2時間攪拌し、次に濾過し、そして真空(〜0.1mmHg)下、約40℃で一晩乾燥させて、I型ロサルタン・カリウムを得た。
Claims (81)
- 非結晶性ロサルタン・カリウム。
- 結晶性ロサルタン・カリウムを約10%未満しか含まない
、請求項1に記載の非結晶性ロサルタン・カリウム。 - 結晶性ロサルタン・カリウムを本質的に含まない、請求項1に記載の非結晶性ロサルタン・カリウム。
- 請求項1に記載の非結晶性ロサルタン・カリウム、及び少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物を含む医薬投与形態。
- 前記投与形態が経口投与形態である、請求項5に記載の医薬投与形態。
- 前記経口投与形態がカプセル剤又は錠剤である、請求項6に記載の医薬投与形態。
- 高血圧症に冒された患者における高血圧症の治療方法であって、上記患者に請求項5に記載の投与形態を投与することによる上記方法。
- 以下のステップ:
ロサルタン・カリウムを溶剤中に溶かして、溶液を形成させ、そして
上記溶液から上記溶剤を取り除いて、非結晶性ロサルタン・カリウムを得る、
を含む非結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法。 - 前記溶剤が凍結乾燥によって取り除かれる、請求項9に記載の方法。
- 前記溶剤が水性溶剤である、請求項10に記載の方法。
- 前記水性溶剤が水である、請求項11に記載の方法。
- 前記溶剤がC1−C6アルコールである、請求項10に記載の方法。
- 前記溶剤が蒸留によって取り除かれる、請求項9に記載の方法。
- 前記溶剤が水性溶剤である、請求項14に記載の方法。
- 前記溶剤がC1−C6アルコールである、請求項14に記載の方法。
- 前記C1−C6アルコールがメタノールである、請求項16に記載の方法。
- 前記蒸留が、約300mmHg以下の圧力で実施される、請求項14に記載の方法。
- 前記蒸留が、約100mmHg以下の圧力で実施される、請求項18に記載の方法。
- 前記蒸留が、約20〜約100mmHgの圧力で実施される、請求項14に記載の方法。
- 水和物である結晶形態のロサルタン・カリウム。
- 請求項21に記載の水和物である結晶形態のロサルタン・カリウム、及び少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項22に記載の医薬組成物を含む医薬投与形態。
- 前記投与形態が経口投与形態である、請求項23に記載の医薬投与形態。
- 前記経口投与形態がカプセル剤又は錠剤である、請求項24に記載の医薬投与形態。
- 高血圧症に冒された患者における高血圧症の治療方法であって、請求項23に記載の投与形態を上記患者に投与することによる上記方法。
- III型ロサルタン・カリウムである、請求項21に記載のロサルタン・カリウム。
- 前記III型ロサルタン・カリウムが四水和物である、請求項27に記載のロサルタン・カリウム。
- 約12〜約16%の水分含量を特徴とする、請求項28に記載のロサルタン・カリウム。
- 約14%の水分含量を特徴とする、請求項29に記載のロサルタン・カリウム。
- 約5.7、8.9、13.3、17.5、20.0、及び21.1±0.2度の2θにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態のロサルタン・カリウム。
- 図4に詳述する粉末X線回折パターンを有する、請求項31に記載のロサルタン・カリウム。
- 以下のステップ:
非結晶性ロサルタン・カリウム又はI型ロサルタン・カリウムを、約60%より高い相対湿度をもつ雰囲気に曝露する、
を含む水和物である結晶形態のロサルタン・カリウムの製造方法。 - 前記水和物である結晶形態が、III型の少なくとも1つの特徴を有する、請求項33に記載の方法。
- 前記相対湿度が約80%より高い、請求項33に記載の方法。
- 前記曝露ステップが、約1〜約5日間実施される、請求項33に記載の方法。
- IV型ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物。
- 前記溶媒和物がエタノラートである、請求項37に記載のロサルタン・カリウム。
- 請求項37に記載のIV型ロサルタン・カリウムとその溶媒和物、及び少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項39に記載の医薬組成物を含む医薬投与形態。
- 前記投与形態が経口投与形態である、請求項40に記載の医薬投与形態。
- 前記経口投与形態がカプセル剤又は錠剤である、請求項41に記載の医薬投与形態。
- 高血圧症に冒された患者における高血圧症の治療方法であって、請求項40に記載の投与形態を上記患者に投与することによる上記方法。
- 約4.3、15.6、及び23.4±0.2度の2θにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態のロサルタン・カリウム及びその溶媒和物。
- 図6に詳述する粉末X線回折パターンを有する、請求項44に記載のロサルタン・カリウム。
- 約78℃、218℃、240℃、及び255℃に吸熱ピークをもつ示差走査熱量サーモグラムを有する結晶性ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物。
- 図7に詳述されるような示差走査熱量サーモグラムを有する、請求項46に記載のロサルタン・カリウム。
- IV型の少なくとも1つの特徴を有するロサルタン・カリウム及びその溶媒和物の製造方法であって、以下のステップ:
約135℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成させるための溶剤によりロサルタン・カリウムの溶液を提供し、
上記溶液に塩化メチレンを加えることで懸濁液を形成させ、そして
IV型ロサルタン・カリウムを単離する、
を含む前記方法。 - 前記溶剤がC1−C6アルコールである、請求項48に記載の方法。
- 前記C1−C6アルコールがエタノールである、請求項49に記載の方法。
- 前記懸濁液の温度を下げ、そして上記懸濁液を、保持時間、下げた温度に維持するステップをさらに含む、請求項48に記載の方法。
- 前記懸濁液の温度を約2〜3℃に下げ、そして上記懸濁液を、約1〜約3時間の保持時間、約2〜3℃に維持する、請求項51に記載の方法。
- V型ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物。
- 前記溶媒和物がエタノラートである、請求項53に記載のロサルタン・カリウム。
- 請求項53に記載のV型ロサルタン・カリウムとその溶媒和物、及び少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項55に記載の医薬組成物を含む医薬投与形態。
- 前記投与形態が経口投与形態である、請求項56に記載の医薬投与形態。
- 前記経口投与形態がカプセル剤又は錠剤である、請求項57に記載の医薬投与形態。
- 高血圧症に冒された患者における高血圧症の治療方法であって、請求項56に記載の投与形態を上記患者に投与することによる上記方法。
- 約6.4、12.2、20.7、21.5、及び22.5±0.2度の2θにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする結晶形態のロサルタン・カリウム及びその溶媒和物。
- 図8に詳述する粉末X線回折パターンを有する、請求項60に記載のロサルタン・カリウム。
- V型の少なくとも1つの特徴を有するロサルタン・カリウム及びその溶媒和物の製造方法であって、以下のステップ:
約135℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成させるための溶剤によりロサルタン・カリウム溶液を提供し、
ヘキサンを加えて混合物を形成させ、そして
V型ロサルタン・カリウムを単離する、
を含む前記方法。 - 前記溶剤がC1−C6アルコールである、請求項62に記載の方法。
- 前記C1−C6アルコールがエタノールである、請求項63に記載の方法。
- 前記混合物の温度を下げ、そして上記混合物を、保持時間、下げた温度に維持するステップをさらに含む、請求項62に記載の方法。
- 前記混合物の温度を約2〜3℃に下げ、そして上記混合物を、約1〜約3時間の保持時間、約2〜3℃に維持する、請求項65に記載の方法。
- 以下のステップ:
室温で最低でも溶液1mlあたり約0.1gの濃度でロサルタン・カリウムを溶解する能力、及び約135℃以下の沸点をもつことをも特徴とする、溶液を形成させるための溶剤によりロサルタン・カリウム溶液を提供し、
上記溶液をキシレンに加えて混合物を形成させ、
上記混合物から上記溶剤を蒸発させ、そして
II型ロサルタン・カリウムを単離する、
を含むII型ロサルタン・カリウムの製造方法。 - 前記溶剤がC1−C6アルコールである、請求項67に記載の方法。
- 前記C1−C6アルコールがエタノールである、請求項68に記載の方法。
- 以下のステップ:
(a)約135℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成させるための最初の溶剤によりロサルタン・カリウム溶液を提供し、
(b)上記溶液の温度を下げ、そして
(c)I型ロサルタン・カリウムを単離する、
を含むI型ロサルタン・カリウムの製造方法。 - 前記溶剤の温度を約2〜3℃に下げ、そして前記混合物を約2〜3℃で約1〜約3時間維持する、請求項70に記載の方法。
- 前記溶液の温度を下げることによってスラリーが生じる、請求項70に記載の方法。
- 前記最初の溶剤がC1−C6アルコールである、請求項70に記載の方法。
- 前記C1−C6アルコールが、エタノール又はイソプロパノールである、請求項73に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の後に、酢酸エチル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、アセトニトリル、炭酸ジメチル及びヘキサンから成る群から選ばれる2番目の溶剤を加えて混合物を形成させ、前記最初の溶剤の温度を下げた後に、それにより沈殿物を形成させるステップをさらに含む、請求項70に記載の方法。
- 前記混合物の温度を約2〜3℃に下げ、そして上記混合物を、約1〜約3時間、約2〜3℃に維持する、請求項75に記載の方法。
- 以下のステップ:
溶液の温度を減らして、約135℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成するための最初の溶剤によりロサルタン・カリウム溶液を提供し、
上記溶液の温度を下げ、
上記溶液に、酢酸エチル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、アセトニトリル、炭酸ジメチル、及びヘキサンから成る群から選ばれる2番目の溶剤を加えることで懸濁液を形成させ、そして
I型ロサルタン・カリウムを単離する、
を含むI型ロサルタン・カリウムの製造方法。 - 前記溶液の温度を下げることによってスラリーが生じる、請求項77に記載の方法。
- 以下のステップ:
III型ロサルタン・カリウムを加熱する、
を含むI型ロサルタン・カリウムの製造方法。 - 前記III型ロサルタン・カリウムを、少なくとも約50℃の温度まで加熱する、請求項79に記載の方法。
- 前記温度が少なくとも約100℃である、請求項80に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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