TW202415662A - ２－［３－［４－胺基－３－（２－氟－４－苯氧基－苯基）吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶－１－基］哌啶－１－羰基］－４－甲基－４－［４－（氧雜環丁烷－３－基）哌𠯤－１－基］戊－２－烯腈的固體形式 - Google Patents

２－［３－［４－胺基－３－（２－氟－４－苯氧基－苯基）吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶－１－基］哌啶－１－羰基］－４－甲基－４－［４－（氧雜環丁烷－３－基）哌𠯤－１－基］戊－２－烯腈的固體形式 Download PDF

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Abstract

本文提供了2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（本文中鑒定為化合物 (I)，並且還稱為PRN 1008或利紮魯替尼）作為選自HCl、草酸鹽和/或馬來酸鹽的醫藥上可接受的鹽或者可替代地作為醫藥上可接受的對羥基苯甲酸甲酯共晶的實質上結晶固體形式，和包含所述實質上結晶形式的醫藥組成物。

Description

2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的固體形式
本公開文本涉及2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（本文中標識為化合物 (I) 並且還稱為PRN 1008或利紮魯替尼（rilzabrutinib））的固體形式，其是布魯頓酪胺酸激酶（「BTK」）的強效抑制劑，可用於治療癌症和包括自體免疫疾病的其他病症。本公開文本進一步涉及包含所述形式的醫藥組成物。
酶BTK是非受體酪胺酸激酶的Tec家族的成員。BTK在大多數造血細胞（包括B細胞、肥大細胞和巨噬細胞）中表現。BTK在B細胞的發育和活化中起作用。BTK活性牽涉在幾種障礙（disorders）和病症的發病機制中，所述障礙和病症包括B細胞相關的血液癌症（如非霍奇金淋巴瘤和B細胞慢性淋巴細胞白血病）和自體免疫疾病（如免疫性血小板減少症（ITP）、類風濕性關節炎、舍葛籣症候群、天皰瘡、發炎性腸道疾病（IBD）、狼瘡性腎炎、異位性皮膚炎、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、氣喘和其他急性呼吸窘迫和慢性自發性蕁麻疹）。
因此，包含治療有效量的BTK抑制劑的醫藥組成物可以用於治療某些癌症和自體免疫疾病。
當用BTK抑制劑治療某些癌症和自體免疫疾病時，還需要所述治療可以以易於被人體吸收並且還耐儲藏的形式投予。用於準備治療的醫藥活性物質應盡可能地純，並且應在各種環境條件下保證其長期儲存的穩定性。這些特性對於防止醫藥組成物中出現非計畫中的降解產物是有用的，所述降解產物可能具有潛在毒性或者僅僅導致所述組成物的效力降低。
此外，醫藥化合物的大規模生產的常見問題在於，活性物質具有結晶形態以確保一致的加工參數和醫藥品質。就此而言，使醫藥組成物變為固態以改善其物理和化學穩定性可以給出優於穩定性較低的形式之相同藥物的顯著優勢。
當化合物從溶液或漿液中結晶時，它可以以不同的空間晶格排列結晶，該特性被稱為「同質多晶形性（polymorphism）」。每種晶型都是一種「同質異晶物（polymorph）」。雖然給定物質的同質異晶物具有相同的化學組成，但它們可能關於一種或多種物理特性（如溶解度、解離、真密度、溶解、熔點、晶形、壓實行為、流動特性和/或固態穩定性）彼此不同。因此，不同的同質異晶物可能在醫藥組成物的製備中呈現顯著優勢或劣勢。
化合物 (I) 是一種具有以下結構的BTK抑制劑： ( I)，
其中*C是立體化學中心。化合物 (I) 優選地實質上呈現為(R)-鏡像異構物（enantiomer），所述化合物還被稱為PRN 1008或可替代地稱為利紮魯替尼（rilzabrutinib）。
在美國專利號9,266,895（其實例31）（對應於WO 2014/039899）中披露並要求保護化合物 (I)。U.S. 9,266,895中描述的程序在溶劑萃取後提供呈白色無定形固體的化合物 (I)，其中存在的殘留溶劑的水準高於適合於製備醫藥組成物的限值。
用於產生化合物 (I) 及其固體形式的替代性程序披露於WO 2015/127310和美國公開號2021/0198264中。該'264公開案披露了製備化合物 (I) 的方法，其產生殘留有醫藥上可接受水準的殘餘溶劑（例如，甲醇、乙酸異丙酯和庚烷）的無定形形式的所述化合物。在'264公開案中描述的一些實施例中，最終產物中沒有殘留可檢測水準的此類殘餘溶劑。
化合物 (I) 的某些結晶形式披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）中，包括其中表示為形式A、形式B和形式C的結晶形式。
然而，產生用於有效治療疾病的醫藥組成物還需要可以以如下形式產生化合物，所述形式是耐儲藏的並且易於配製成組成物，所述組成物不僅可以經由立即吸收而且可以用改良和延長釋放的配方（formulations）被人體容易地吸收。用於準備治療的醫藥活性物質應盡可能地純，並且在各種環境條件下在長期儲存中維持其穩定性。這些特性可用於預防醫藥組成物中降解產物的形成，所述降解產物可能具有潛在毒性或僅僅導致所述組成物的效力降低。
如果使用不穩定的結晶形式，晶體形態可能在製造和/或儲存期間改變，導致品質控制問題和配方不規則。這種變化可能影響製造工藝的再現性並且因此導致最終配方不符合對醫藥組成物的配方的高品質和嚴格要求。
因此，仍然需要具有足夠穩定性和生物吸收的化合物 (I) 的結晶形式，以適合於製備有效的醫藥配方和治療（包括設計用於延長和改良釋放的組成物）。
本公開文本涉及化合物 (I) 的新的固體形式，與披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B相比，或與先前披露的化合物 (I) 的其他固體形式、鹽形式或結晶形式相比，所述化合物 (I) 的新的固體形式提供了溶解度和穩定性一些驚人的改進。
本文公開了化合物 (I) 的實質上結晶形式，所述實質上結晶形式選自HCl鹽形式、草酸鹽形式和馬來酸鹽形式。
本文還公開了化合物 (I) 的共結晶形式，任選地，作為共晶的化合物 (I) 的實質上結晶形式，所述共晶包含實質上結晶化合物 (I) 和共構體（coformer），在一個實施例中，其中所述共構體是對羥基苯甲酸甲酯。
本公開文本還涉及一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含至少一種如本文所述的化合物 (I) 的固體形式和醫藥上可接受的賦形劑。
本公開文本進一步涉及醫藥組成物，所述醫藥組成物包含與選自填充劑、藥物釋放調節劑、崩解劑和滑潤劑的至少一種賦形劑一起配製的本文公開的化合物 (I) 的實質上結晶形式，以提供固體劑量配方用來投予需要治療的受試者，與披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B相比，所述固體劑量配方提供了改進的溶解度、穩定性和/或生物吸收。
本公開文本還進一步涉及包含如本文所述的化合物 (I) 的實質上結晶形式的醫藥組成物。
本文還公開了治療受試者的由BTK活性介導的疾病的方法，所述方法通過向所述受試者投予包含至少一種如本文所述的化合物 (I) 的實質上結晶形式的醫藥組成物來進行。
將以下簡要描述的附圖併入本文並且構成本說明書的一部分。附圖說明了本公開文本的幾種實施例並且應連同說明書一起考慮。
現在將詳細參考以下實例和附圖中所說明的某些實施例。雖然本公開文本提供了示例性的實施例，但是應該理解，所述實例並不旨在將本公開文本限制於那些實施例。相反，本公開文本旨在覆蓋本領域技術人員可以從本公開文本中瞭解的所有替代方案、修改和等同物。
本文使用的任何章節標題僅用於組織目的並且不應被解釋為以任何方式限制所期望的主題。 I. 定義
除非另有說明，否則如本文所用，「一個/一種（a）」或「一個/一種（an）」實體是指該實體中的一個或多個/一種或多種，例如，「一種化合物（a compound）」是指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一個/一種（a）」（或「一個/一種（an）」）、「一個或多個/一種或多種」以及「至少一個/至少一種」在本文中可互換使用。
如本文所用，在一個或多個特定數值之前的「約」旨在表示一系列值被包含在特定值內，其程度是本領域普通技術人員會認為該範圍等同於特定的所述值（例如，具有相同的功能或結果）。當「約」位於數值或範圍列表之前時，該術語修飾列表中提供的所有值或範圍。
例如，當在本文中關於XRPD譜圖的峰點使用「約」時表示，所述峰點的數值可以在所示特定數位的± 0.2以內。如本領域技術人員將理解的，特定的XRPD峰是不精確的，但是可以隨著實驗條件（包括樣品的大小和純度）在任一方向變化。
如本文所用，「雙折射」是指具有兩種折射率的晶體。雙折射（birefringence）還稱為雙折射（double refraction），並且它以各向異性結晶形式出現。
如本文所用的「共晶」、「化合物 (I) 的共晶」或「化合物 (I) 共晶」意指化合物 (I) 以結晶形式存在並且在晶格中與至少一種共構體以化學計量比非共價鍵結。
「共構體」意指包含共晶的晶格中除化合物 (I) 以外的一種或多種化合物。例如，關於本文製備的化合物 (I) 的共晶，所述共構體是共晶中除了化合物 (I) 外的分子，例如對羥基苯甲酸甲酯。共晶還可以含有與化合物 (I) 和對羥基苯甲酸甲酯相比的化學計量的水，如具有一水合物或二水合物。
如本文所用的化合物 (I) 意指2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈，其具有以下結構：
如本文所用的化合物 (I) 表示其所有立體異構體或鏡像異構物，以及立體異構體和鏡像異構物的所有混合物。在本文中，化合物 ( I) 可以稱為「藥物」、「活性劑」、「治療活性劑」或「API」。
如本文所用的「形式B」、「化合物 (I) 的形式B」或「化合物 (I) 形式B」是指在US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）中描述為形式B的化合物 (I) 的結晶形式，本領域技術人員將瞭解可以用特性化數據（characterization data）和/或通過參考出版物中披露的程序對其進行確認。披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的「形式B」是不同於本文公開的草酸鹽的形式B和/或馬來酸鹽的形式B的結晶形式。
「實質上結晶」或「實質上結晶形式」意指，與樣品中化合物的一種或多種無定形形式相比，樣品中一種或多種化合物的一種或多種結晶形式（包括結晶化合物的混合物）以按重量計多於50%的量存在，任選地按重量計至少60%或更多，或至少70%或更多，其可以用本領域技術人員可用的分析工具容易地測量。
「實質上純的」或「實質上純的結晶」意指，與樣品中的所有其他成分（包括化合物的所有其他結晶或無定形形式和/或殘餘溶劑或賦形劑）相比，化合物的單一結晶形式按重量計以90%或更多的量存在於樣品中；與所有其他成分相比，任選地，以95%或更多的量，還任選地，以99%或更多的量存在。
如本文所用，「醫藥上可接受的賦形劑」是指可用於製備醫藥組成物的載劑或賦形劑。例如，醫藥上可接受的賦形劑通常是安全的，並且包括通常被認為是哺乳動物藥用可接受的載劑和賦形劑。
如本文所用，術語「室溫」或「環境條件」是指室溫、戶外和不受控制的濕度條件，通常在範圍為約15ºC至約30ºC的溫度。
如本文所用，術語「抑制（inhibit）」、「抑制（inhibition）」或「抑制（inhibiting）」是指對給定病症、症狀或障礙或疾病的減輕或壓制，或者生物活性或過程的基線活性的顯著降低。
如本文所用，術語「治療（treat）」、「治療（treating）」或「治療（treatment）」在與障礙或病症結合使用時包括導致所述障礙或病症改善的任何效果，例如減輕、減少、調節、改善或消除。可以根據本領域已知的標準方法和技術容易地評估障礙或病症的任何症狀的改善或其嚴重程度的減輕。
如本文所用，術語「固體形式」是指不主要處於液態或氣態的化合物的物理形式，包括無定形和結晶形式。
如本文所用，術語「無定形」是指在其分子位置沒有長程序化（long-range order）的固體材料。無定形固體通常是過冷液體，其中分子以隨機方式排列，使得沒有明確的排列（例如，分子堆積）並且沒有長程序化。例如，無定形材料是一種固體材料，其X射線粉末衍射圖中沒有一個或多個尖銳的特徵信號（即，由XRPD確定不是結晶的）。相反，其衍射圖中出現一個或多個寬峰（例如，暈圈（halo））。寬峰是無定形固體的特徵。參見例如，US 2004/0006237，有關無定形材料和結晶材料的衍射圖的比較。
如本文所用，術語「DSC」是指微差掃描熱量法的分析方法。
如本文所用，術語「TGA」是指熱重分析（也稱為熱重）的分析方法。 II. 實施例
本公開文本涉及化合物 (I) 的新的固體形式，與披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B相比，或與先前披露的化合物 (I) 的其他固體形式、鹽形式或結晶形式相比，所述化合物 (I) 的新的固體形式提供了溶解度和/或穩定性驚人的改進。
在一個實施例中，本公開文本包含選自其HCl鹽、草酸鹽或馬來酸鹽形式的2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的實質上結晶形式。
在一些實施例中，本公開文本包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl雙折射結晶鹽的實質上結晶形式。在一些實施例中，上述HCl雙折射結晶鹽之特徵在於與本文圖1中的XRPD譜圖實質上相同的XRPD譜圖。
在一些實施例中，本公開文本的實質上結晶形式是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl結晶鹽水合物。在一些實施例中，上述HCl結晶鹽水合物之特徵在於以下中的至少一種：與本文的圖2實質上相同的XRPD譜圖；和/或與本文的圖3實質上相同的DSC/TGA曲線圖。
在一些實施例中，本公開文本的實質上結晶形式是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl結晶鹽形式A。在一些實施例中，上述HCl結晶鹽形式A之特徵在於以下中的至少一種：與圖4實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖5實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖6實質上相同的DSC曲線圖；和/或與圖7實質上相同的TGA曲線圖。在一些實施例中，上述HCl結晶鹽形式A之特徵在於如下XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含以2θ°表示的選自以下位置的峰的四個或更多個峰：約9.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2、17.6 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、21.6 ± 0.2、22.3 ± 0.2和29.3 ± 0.3。
在一個實施例中，本公開文本包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽雙折射結晶鹽形式A的實質上結晶形式。在一些實施例中，上述草酸鹽雙折射結晶鹽形式A之特徵在於以下中的至少一種：與圖8實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖9實質上相同的DSC/TGA曲線圖。
在一個實施例中，本公開文本包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽雙折射結晶鹽的實質上結晶形式。在一些實施例中，上述馬來酸鹽雙折射結晶鹽之特徵在於以下中的至少一種：與圖10實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖11實質上相同的DSC/TGA曲線圖。
在一個實施例中，本公開文本包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽結晶鹽水合物形式A的實質上結晶形式。在一些實施例中，上述草酸鹽結晶鹽水合物形式A之特徵在於以下中的至少一種：與圖14實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖15A實質上相同的DSC曲線圖。在一些實施例中，上述草酸鹽結晶鹽水合物形式A之特徵在於以下中的至少一種：與圖16實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖17實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖18實質上相同的TGA曲線圖；和/或與圖19實質上相同的DCS/TGA曲線圖。在一些實施例中，上述草酸鹽結晶鹽水合物形式A之特徵在於如下XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含以2θ°表示的選自以下位置的峰的四個或更多個峰：約4.8 ± 0.2、9.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、14.2 ± 0.2、17.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.6 ± 0.2和22.6 ± 0.2。
在一個實施例中，本公開文本包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽結晶鹽水合物形式B。在一些實施例中，上述草酸鹽結晶鹽水合物形式B之特徵在於以下中的至少一種：與圖12實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖13實質上相同的DSC/TGA曲線圖；和/或與圖15B實質上相同的DSC曲線圖。
在一個實施例中，本公開文本包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽結晶鹽形式B · MeCN溶劑合物的實質上結晶形式。在一些實施例中，上述馬來酸鹽結晶鹽形式B · MeCN溶劑合物之特徵在於以下中的至少一種：與圖20實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖21實質上相同的DSC/TGA曲線圖。
在一個實施例中，本公開文本包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽結晶鹽形式A的實質上結晶形式。在一些實施例中，上述馬來酸鹽結晶鹽形式A之特徵在於以下中的至少一種：與圖22實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖23實質上相同的TGA曲線圖。在一些實施例中，上述馬來酸鹽結晶鹽形式A之特徵在於如下XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含以2θ°表示的選自以下位置的峰的四個或更多個峰：約9.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2、17.6 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、21.6 ± 0.2、22.3 ± 0.2和22.8 ± 0.2。
在一個實施例中，本公開文本包含2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的實質上結晶形式，其是對羥基苯甲酸甲酯共晶。在一些實施例中，上述本公開文本的對羥基苯甲酸甲酯共晶之特徵在於以下中的至少一種：與圖27實質上相同的XRPD譜圖；和/或與圖28實質上相同的DCS/TGA曲線圖。在一些實施例中，上述對羥基苯甲酸甲酯共晶之特徵在於如下XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含以2θ°表示的選自以下位置的峰的四個或更多個峰：約4.6 ± 0.2、10.8 ±0.2、16.6 ± 0.2、18.3 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.2 ± 0.2、21.6 ± 0.2和22.5 ± 0.2。在其他實施例中，2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的實質上結晶形式選自HCl鹽、草酸鹽、馬來酸鹽或對羥基苯甲酸甲酯共晶，其是至少50%結晶，諸如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
本文公開的另外的實施例涉及醫藥組成物，所述醫藥組成物包含本文的替代性實施例中的任一個的至少一種實質上結晶形式，和醫藥上可接受的賦形劑；任選地，將所述醫藥組成物配製用於2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的鹽形式對受試者的修飾或延長釋放；任選地，用於治療受試者的由BTK激酶介導的疾病。 醫藥組成物
本文所述的結晶形式可用作活性醫藥成分（API），以及用於製備醫藥組成物的材料，所述醫藥組成物摻入一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，並且適合用於投予人類受試者。在一些實施例中，這些醫藥組成物將是醫藥產品，例如，固體口服劑型，如片劑和/或膠囊。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含選自HCl鹽、草酸鹽、馬來酸鹽或對羥基苯甲酸甲酯共晶的化合物 (I) 的至少一種結晶形式。在一些實施例中，本公開文本提供了一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含至少一種如本文所述的化合物 (I) 結晶形式和至少一種另外的醫藥上可接受的賦形劑。在與主題組成物相容並且其組分對患者無害的意義上，每種賦形劑必須是「醫藥上可接受的」。除非任何常規醫藥上可接受的賦形劑與化合物 (I) 不相容，諸如通過產生任何不希望的生物效應或在其他方面以有害方式與醫藥上可接受的組成物的任何一種或多種其他組分相互作用，否則預期所述賦形劑的使用在本公開文本的範圍內。
在一些實施例中，本公開文本提供了一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含選自HCl鹽、草酸鹽、馬來酸鹽或對羥基苯甲酸甲酯共晶的化合物 (I) 的至少一種結晶形式，與一種或多種賦形劑一起配製，用於在向受試者提供延長釋放或改良釋放劑量投予時使用。
可以用作醫藥上可接受的賦形劑的材料的一些非限制性例子包括：(1) 糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4) 粉狀黃芪膠；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；(9) 油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇，諸如丙二醇；(11) 多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12) 酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原（pyrogen free）水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格氏溶液（Ringer’s solution）；(19) 乙醇；(20) 磷酸鹽緩衝溶液；以及 (21) 用於醫藥配方的其他無毒性的相容性物質。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2005, 編輯D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 編輯. J. Swarbrick和J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, 紐約州（其內容通過引用併入本文）還披露了醫藥上可接受的賦形劑的其他非限制性例子，以及用於其製備和使用的已知技術。
本文公開的醫藥組成物可以口服、腸胃外、通過吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或通過植入的儲器投予。如本文所用的術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內以及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，本公開文本的組成物口服、腹膜內或靜脈內投予。本公開文本的醫藥組成物的無菌可注射形式可以是水性或油性懸浮液。可以根據本領域已知的技術使用合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配製這些懸浮液。無菌可注射製劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1,3 丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒劑和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規地將無菌的不揮發性油用作溶劑或助懸介質。
為此目的，可以採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備可注射劑，天然的醫藥上可接受的油諸如橄欖油或蓖麻油、尤其是它們的聚氧乙烯化的形式也是如此。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於配製醫藥上可接受的劑型（包括乳劑和懸浮液）的類似分散劑。出於配製的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，諸如Tween、Span和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們通常用於製造醫藥上可接受的固體、液體或其他劑型。
本文公開的醫藥組成物也可以以任何口服可接受的劑型口服投予，所述劑型包括但不限於膠囊、片劑、水性懸浮液、或溶液。當需要口服使用水性懸浮液時，典型地將活性成分與乳化劑和/或助懸劑組合。如果希望，還可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
在一些實施例中，包含本文公開的結晶鹽形式的醫藥組成物可以用作布魯頓酪胺酸激酶（BTK）的抑制劑以及用於治療有需要的哺乳動物的由BTK介導的疾病。此類疾病和用本文公開的晶體治療的方法可以選自急性壞死出血性白質腦炎、急性播散性腦脊髓炎、自體免疫內耳病（AIED）、自體免疫視網膜病變、軸突和神經元神經病、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病（CIDP）、脫髓鞘性神經病、德維克病（視神經脊髓炎）、實驗性過敏腦脊髓炎、巨大細胞動脈炎（顳動脈炎）、格林-巴利症候群（Guillain-Barre syndrome）、蘭伯特-伊頓症候群、慢性梅尼埃爾氏病、重症肌無力、神經性肌強直、斜視性眼陣攣-肌陣攣症候群、視神經炎、副腫瘤性小腦變性、周圍神經病、靜脈周腦脊髓炎、不寧腿症候群、僵人症候群、交感性眼炎、Takayasu氏動脈炎、顳動脈炎/巨大細胞動脈炎、橫貫性脊髓炎、多發性硬化、自主神經障礙（dysautonomia）、年齡相關性黃斑變性（濕性和乾性）、角膜移植、腦炎、腦膜炎、血管炎或系統性紅斑狼瘡（SLE）；類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、異位性皮膚炎、狼瘡、葡萄膜炎、重症肌無力、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、免疫性血小板減少症（ITP）、韋氏肉芽腫病、舍葛籣病、舍葛籣白澀症（Sjogren's dry eye）、非舍葛籣白澀症、銀屑病、天皰瘡、蕁麻疹（如慢性自發性蕁麻疹）、氣喘、與IgG4調節相關的疾病、彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞幼淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、多發性骨髓瘤、B細胞非霍奇金淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞性骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤樣肉芽腫病。 實例
如在以下實例或本文中其他地方所使用，以下縮寫表可能有用。 縮寫
AcOEt 乙酸乙酯
Al 鋁
CI 相對離子
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIEA 二乙胺
DIPEA 二異丙基乙胺
DMC 碳酸二甲酯
DMF/DMA 二甲基甲醯胺/二甲基乙醯胺
DSC 微差掃描熱量法
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Eq.或equiv. 當量
EV 蒸發
FEV 快速蒸發
FT 傅立葉轉換
1HNMR 質子核磁共振
HPLC 高效液相層析
hr 小時
IPE 異丙基醚
iPrOAc 乙酸異丙酯
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MIBK 4-甲基-2-戊酮
min 分鐘
mM 毫莫耳
MTBE 甲基第三丁基醚
PLM 偏光顯微術
Pt 鉑
RC 快速冷卻
RT 室溫（或環境溫度）
T3P 丙基膦酸酐
TA Texas Analytics
TC 溫度循環
TG 熱重法
TGA 熱重分析
vol. 體積
Wt. 重量
XRPD X射線粉末衍射
儀器
以下儀器和程序用於收集本文實例中所述的資料。本領域的技術人員可以理解，如對於熟練技術人員可選擇使用現有並且已知的可選擇的儀器和程序用以收集特性化數據，如NMR、PLM、XRPD、TGA和DSC/TGA數據。 選項 A 儀器
XRPD.使用Ni過濾的Cu Ka（45 kV/40 mA）輻射和0.02° 2θ步長和X'celerator TMRTMS（即時多條帶）檢測器用PANalytical X'Pert Pro衍射儀收集XRPD資料。入射光束側的配置：固定發散狹縫（0.25°）、0.04拉德索勒狹縫（rad Soller slits）、防散射狹縫（0.25°）和10 mm光束掩模。衍射光束側的配置：固定發散狹縫（0.25°）和0.04拉德索勒狹縫。將樣品平裝在零背景矽晶圓上。
DSC.用配備有自動進樣器和冷藏冷卻系統的TA Instruments Q100或Q2000微差掃描熱量儀在40 mL/min N 2吹掃下收集資料。在捲曲的Al盤中以10ºC/min獲得樣品的DSC熱譜圖。
TGA.在Pt或Al盤中，在40 mL/min N 2吹掃下，用TA Instruments Q50熱重分析儀收集資料。以10ºC/min獲得樣品的TGA熱譜圖。 選項 B 儀器
XRPD.  可替代地，使用Cu Kα輻射（40 kV，40 mA），自動化的XYZ台，用於自動樣品定位的鐳射視頻顯微鏡和Våntec-500 2維面檢測器用Bruker AXS C2通用面檢測器衍射系統（GADDS）衍射儀收集XRPD資料。X射線光學元件由與0.3 mm針孔型准直器耦合的Göbel多層反射鏡組成。光束發散度，即X射線光束在樣品上的有效大小，為大約4 mm。採用θ-θ連續掃描模式，樣品 - 檢測器距離為20 cm，其給出1.5°-32.5°的有效2θ範圍。通常，將樣品暴露於X射線光束120秒。用於資料收集和分析的軟體分別是用於Win7/XP的Bruker GADDS和Diffrac PlusEVA。使用不經研磨的收到後原樣的粉末將在環境條件下運行的樣品製備為平板樣本。通過輕壓粉末以獲得用於分析的平坦表面，在載玻片上製備並分析樣品。
DSC.  可替代地，在配備有50位自動進樣器的TA Instruments Discovery DSC上收集資料。通常，將在針孔鋁盤中的0.5-3 mg的每個樣品以10ºC/min從25ºC加熱至230ºC左右。在樣品上維持50 ml/min的乾燥氮氣吹掃。儀器控制軟體為TRIOS，並且使用TRIOS或Universal Analysis對資料進行分析。
TGA.  在配備有25位自動進樣器的TA Instruments Discovery TGA上收集TGA資料。通常，將5-10 mg的每個樣品裝載到預先配衡的鋁DSC盤上，並且以10ºC/min從環境溫度加熱到350ºC。在樣品上維持25 ml/min的氮氣吹掃。儀器控制軟體為TRIOS，並且使用TRIOS或Universal Analysis對資料進行分析。
PLM.  在具有用於圖像捕獲的數位攝像機的Leica LM/DM偏振光顯微鏡上分析樣品。將少量的每個樣品放置在有或沒有浸油的載玻片上，並且用玻璃片覆蓋。以適當的放大倍率和部分偏振光查看樣品，與λ假彩色濾色器（false-color filter）耦合。使用Studio Capture或Image ProPlus軟體拍攝圖像。
NMR.  在配備有自動進樣器並且由DRX400控制台控制的Bruker 400 MHz儀器上收集 1H NMR光譜。通常在DMSO-d6溶劑中製備樣品。使用標準Bruker載入實驗（1H），使用Topspin軟體中的ICON-NMR配置獲得自動化實驗。使用ACD Spectrus Processo進行離線分析。 起始材料 - 化合物 (I) 形式 B 的示例性合成
將披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B用作以下實例1至9中描述的每個程序中的起始材料，並且用作實例10至14中的比較性樣品。化合物 (I) 的形式B可以根據US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的實例2至4（任選地，根據其中的實例4）中所述的程序製備，所述文獻通過引用併入本文。
提供了披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B的以下製備以使本領域技術人員能夠製備BTK抑制劑化合物。合成途徑不應被視為限制本公開文本的範圍，而僅僅是說明和代表本公開文本。
在一個替代方案中，將96 mg無定形(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-l-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-5烯腈溶解在0.3 mL乙酸乙酯中。將獲得的溶液用NaCl接種（seeded）並在室溫下攪拌。攪拌過夜之後，獲得混濁溶液並用超聲處理5分鐘。在另外攪拌兩天后，獲得懸浮液並且過濾（離心單元過濾器，PTFE，0.22 μm）以獲得披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的結晶形式B。
在另一個替代方案中，將430 g的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈（化合物 ( I)）的形式C與乙醇（4.1 L）在大約15ºC下合併以形成漿液。然後添加披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的形式B晶種（至大約5 wt. %），並且攪拌漿液大約兩天。過濾漿液並且在真空下加熱乾燥，以獲得大約300 g的披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 ( I) 的結晶形式B（74%產率）。
形式C還可以根據US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的實例5至8中所述的（例如，如其中的實例5中所述的）程序製備，所述文獻通過引用併入本文。將100 mg無定形的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-l-基]哌啶-l-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-l-基]戊-2-烯腈與乙腈（0.5 mL）合併。將溶液用披露於US 2021/0221818（對應於WO2021/150723）的化合物 (I) 的結晶形式B接種並且在室溫下攪拌48 h。在約48 h，獲得濃稠白色自由流動漿液並且將其確定為結晶形式C（估計產率＞ 50%）。 實例 1 - 溶解度和溶劑評估
評估披露於US 2021/0221818（對應於WO2021/150723）的化合物 (I) 的形式B晶體在各種各樣的溶劑中的溶解度以便於為實例2的後續篩選實驗選擇溶劑系統和對應的用劑策略。在室溫下目視估計在12種常見溶劑中的溶解度。將披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的形式B晶體（約20 mg）稱量到12個小瓶的每一個中，然後在室溫下添加200 µL溶劑並且觀察15 min。如果固體在室溫下沒有溶解在200 µL中，在室溫下添加第二等份的800 µL溶劑並且目視檢查溶解。結果示於表1中。 表 1 - 化合物 (I) 的形式 B 晶體的目測溶解度
# 溶劑 室溫下的溶解度 [mg/mL]
1 丙酮 ＞ 100
2 二氯甲烷（DCM） ＞ 100
3 四氫呋喃（THF） ＞ 100
4 乙腈（MeCN） 20-100
5 乙酸乙酯（EtOAc） 20-100
6 碳酸二甲酯（DMC） 20-100
7 環己酮 20-100
8 4-甲基-2-戊酮（MIBK） 20-100
9 甲苯 ＜ 20
10 甲基第三丁基醚（MTBE） ＜ 20
11 異丙基醚（IPE） ＜ 20
12 環己烷 ＜ 20
  實例 2 - 化合物 (I):HCl 雙折射結晶鹽 2.1 HCl 晶體篩選.
使用披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B晶體進行了十二（12）項實驗，著重於HCl鹽。設計實驗以產生關於以下的資料：是否可以在不同的溶劑體系和實驗條件中獲得HCl結晶鹽以及在什麼條件下可以獲得HCl結晶鹽，以及所產生的產物的性質。使用從實例1的溶解度實驗產生的溶液/膠/懸浮液作為起始材料進行這項實驗。將1,4-二㗁烷中的一當量4M HCl摻入在所述評估（實例1）期間在12種非質子溶劑（MeCN、丙酮、DCM、MIBK、EtOAc、THF、IPE、甲苯、環己烷、DMC、MTBE、環己酮）中產生的12個樣品中，然後利用五步結晶程序。按以下進行實驗： 1.    將1,4-二㗁烷中的一當量HCl添加到獲自實例1的12個溶解度實驗的溶液/膠/懸浮液中； 2.    在溫度在25ºC與5ºC之間循環的同時，攪拌溶液/膠/懸浮液，持續兩天（TC1結晶）； 3.    將溶劑經由GeneVac在減壓下快速蒸發並且將200 µL溶劑再分配（FEV）； 4.    在溫度在25ºC與5ºC之間循環的同時，攪拌溶液/膠/懸浮液，持續五天（TC2結晶）； 5.    將溶液/膠/凝膠在25ºC下攪拌一小時，冷卻至4ºC並且在4ºC下保持兩天（RC）； 6.    將溶劑在N 2放氣室（bleed chamber）中在室溫下蒸發五天（EV）。
在每種結晶方式（TC1、FEV、TC2、RC和EV）下，對12個樣品中的每一個原位進行PLM和XRPD分析。結果報告於下表2中。基於PLM和XRPD結果，僅在以下兩種情況中獲得雙折射（birefringent）（即，「雙折射（double refraction）」）晶體：(1) 在使用MeCN作為溶劑進行的TC2（步驟4）之後，和 (2) 在使用DMC作為溶劑進行的EV（步驟5）之後。其餘的實驗產生披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的形式B晶體或化合物 (I) 的無定形形式。獲得兩種雙折射樣品的XRPD譜圖並且將其報告於圖1中。如通過XRPD譜圖指示的，兩種樣品具有實質上相同的形式。熱分析還表明它們包含水合形式。 表 2 - 來自用 HCl 的晶體篩選實驗的結果
樣品編號 溶劑 結晶方式 結果
1 MeCN TCI、FEV、TC2 雙折射晶體
2 丙酮 TCI、FEV、TC2、RC、EV 無定形
3 DCM TCI、FEV、TC2、RC、EV 無定形
4 MIBK TCI 無定形
5 EtOAc TCI 無定形
6 THF TCI、FEV、TC2、RC、EV 無定形
7 IPE TCI 形式B
8 甲苯 TCI 無定形
9 環己烷 TCI 無定形
10 DMC TCI、FEV、TC2、RC、EV 雙折射晶體
11 MTBE TC1 形式B
12 環己酮 TCI、FEV、TC2、RC、EV 無定形
2.2. 化合物 (I):HCl 結晶鹽形式 A 的擴大規模和表徵 .
將獲自實例2.1的雙折射結晶HCl鹽產物擴大規模至100 mg和1.4 g並且進一步表徵。對於100 mg規模，將約100.6 mg披露於US 2021/0221818（對應於WO2021/150723）的化合物 (I) 形式B晶體在室溫下在MeCN（1 mL）中混合以形成漿液。向漿液中添加1,4-二㗁烷中的4M HCl溶液（1 eq）。將所得溶液用獲自實例2.1的雙折射HCl結晶鹽產物（1 mg）接種；晶種（seed）持續存在。將漿液在室溫下攪拌2天。將固體過濾並且空氣乾燥2 h以產生78 mg化合物 (I) HCl結晶鹽形式A。 2.3. 化合物 (I):HCl 結晶鹽水合物的製備和表徵 .
將約1.6 g的披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B在室溫下在MeCN（16 mL）中混合。向該漿液中添加1,4-二㗁烷中的4M HCl（1 eq）。將溶液用化合物 (I) HCl結晶鹽形式A（70 mg）接種；晶種持續存在。將漿液在室溫下攪拌3天。將固體過濾並且空氣乾燥16 h以產生1.4 g包含作為水合物的化合物 (I) 單HCl結晶鹽（1.9當量）的產物（90%產率）。樣品的XRPD示於圖2中，證實結晶產物。DSC和TGA熱分析圖的結果示於圖3中；DSC示出了在25ºC-140ºC之間的寬吸熱和在160.8ºC開始的吸熱。TGA示出了在25ºC-140ºC之間的水的4.6%重量損失（1.9 eq.）。HPLC純度為99.4%的E-異構體。 實例 3 - 化合物 (I) HCl 結晶鹽形式 A 的製備和表徵 .
將大約10 g披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B游離鹼在乙腈（大約100 mL）中攪拌，得到懸浮液。添加異丙醇中的飽和HCl溶液（大約3 mL）。大約3 min後，形成懸浮液。將漿液攪拌大約3天，然後過濾並且用乙腈洗滌。將生成的晶體在30ºC下在真空下乾燥，以提供呈無水白色固體的7.8 g化合物 (I) 的HCl結晶鹽形式A，其中化合物 (I) 的E-異構體的純度為99.7%且合併的E和Z異構體的純度為99.8%。 3.1. 實例 3 （化合物 (I) HCl 結晶鹽形式 A ）的 XRPD.
用先前儀器部分（選項A）所述的儀器和程序獲得化合物 (I):HCl結晶鹽形式A的XRPD衍射圖。圖4和圖5中所示的XRPD譜圖在重複實驗中獲得，其中圖5顯示峰編號。圖5中標識的峰包括下表3A和表3B中列出的峰；任選地，表3B中報告的峰可以被認為具有代表性。 表 3A - 實例 3 （化合物 (I) HCl 結晶鹽形式 A ）的 XRPD 資料
位置 [°2θ] 高度 [cts] 晶面間距 [Å] 相對強度 [%]
9.7465 1562.11 9.07496 17.54
10.4788 1105.89 8.44242 12.41
13.6342 873.57 6.49482 9.81
14.4184 1073.08 6.14329 12.05
14.8560 1454.21 5.96329 16.32
15.7268 891.13 5.63501 10.00
17.2514 1142.97 5.14030 12.83
17.5655 2512.19 5.04909 28.20
17.9223 820.16 4.94938 9.21
18.9759 3010.34 4.67689 33.79
19.5772 8908.41 4.53456 100.00
20.9373 890.00 4.24298 9.99
21.5990 6909.03 4.11446 77.56
22.3540 3830.81 3.97716 43.00
22.7954 1963.33 3.90114 22.04
25.3508 1192.24 3.51340 13.38
26.4252 939.75 3.37294 10.55
27.4237 505.54 3.25236 5.67
29.1370 936.56 3.06490 10.51
29.3288 1526.16 3.04529 17.13
表 3B - 實例 3 （化合物 (I) HCl 結晶鹽形式 A ）的 XRPD 資料
位置 [°2θ] 高度 [cts] 晶面間距 [Å] 相對強度 [%]
9.7465 1562.11 9.07496 17.54
14.8560 1454.21 5.96329 16.32
17.5655 2512.19 5.04909 28.20
18.9759 3010.34 4.67689 33.79
19.5772 8908.41 4.53456 100.00
21.5990 6909.03 4.11446 77.56
22.3540 3830.81 3.97716 43.00
22.7954 1963.33 3.90114 22.04
29.3288 1526.16 3.04529 17.13
3.2. 實例 3 （化合物 (I) HCl 結晶鹽形式 A ）的 TGA 曲線圖 .
用上文儀器部分（選項A）中所述的儀器和程序獲得實例3（化合物 (I) HCl結晶鹽形式A）的TGA熱譜圖。結果示於圖6中。 3.3. 化合物 (I):HCl 結晶鹽形式 A 的 DSC/TGA 熱譜圖
[00120 ]使用上文儀器部分（選項A）中所述的儀器和程序對實例3的樣品進行DSC。結果示於圖7中；經由DSC分析記錄的放熱和吸熱轉變的溫度作為起始值示於圖7中。 實例 4 - 初始相對離子研究：草酸鹽和馬來酸鹽結晶鹽
利用八（8）種相對離子和六（6）種溶劑，用披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 結晶形式B進行四十八（48）項結晶實驗。使用化合物 (I) 結晶形式B的實質上純的E-異構體進行鹽研究實驗。化合物 (I) 形式B具有兩個可電離的鹼性位點，其pK a計算值為5.3和3.6。選擇表現出合適的pK a值的總計8種相對離子，並且將其作為無水固體（1 eq.）用劑以研究鹽形成。表4總結了所使用的相對離子和當量。 表 4 - 48 項鹽研究實驗中使用的相對離子
編號 相對離子 Eq 用劑方法 pKa 6
1 帕莫酸（pamoic acid） 1 無水固體 2.5、3.1
2 檸檬酸 1 無水固體 3.1、4.8、6.4
3 (+)-L-酒石酸 1 無水固體 3.0、4.4
4 L-麩胺酸 1 無水固體 2.2、4.3、9.7（B）
5 丙二酸 1 無水固體 2.8、5.7
6 富馬酸 1 無水固體 3.0、4.4
7 草酸 1 無水固體 1.3、4.3
8 馬來酸 1 無水固體 1.9、6.2
考慮到披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B晶體的溶解度（實例1，表1）、極性和化學多樣性，選擇六種非質子溶劑（MeCN、甲苯、MIBK、EtOAc、DMC、丙酮）用於鹽研究實驗。使用以下所述的五步程序，並且在每一步驟通過PLM原位檢查樣品的雙折射。如果樣品是雙折射的，則分離、分析晶體，並按XRPD譜圖進行分組。將所有XRPD譜圖與披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B晶體和適當相對離子的XRPD譜圖進行比較，用於鑒定： 1.    將呈無水固體的一當量的相對離子添加到含有形式B晶體（約20 mg）的2 mL HPLC小瓶中； 2.    將200-300 µL溶劑（選自MeCN、甲苯、MIBK、EtOAc、DMC和丙酮）分配到2 mL HPLC小瓶中，根據步驟1每個小瓶含有形式B與相對離子的混合物； 3.    在溫度在25ºC與5ºC之間循環的同時，攪拌溶液/懸浮液/膠，持續十五天（TC）； 4.    將獲自步驟3的溶液/膠在25ºC下攪拌一小時，冷卻至4ºC並且在4ºC下保持三天（RC）；並且 5.    將溶劑在室溫下在N 2放氣室中蒸發長達10天（EV）。
表5顯示來自該鹽研究的結局。在48項實驗中，只有兩項產生了化合物 (I) 的新結晶形式，即以乙腈為溶劑的含有馬來酸和草酸相對離子的小瓶。熱分析揭示，命中（hit）是水合形式。在31項實驗中觀察到並且分離出其他雙折射產物；然而，它們經由XRPD被確認為披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B晶體、結晶相對離子或化合物 (I) 形式B與反離子的混合物（在表4中命名為「混合物」）。
其餘實驗產生了無定形產物，如表5所示。 表 5 - 48 項鹽實驗的結果
相對離子 溶劑
MeCN 甲苯 MIBK EtOAc DMMC 丙酮
帕莫酸 相對離子 混合物 混合物 相對離子 相對離子 相對離子
檸檬酸 相對離子 混合物 混合物 相對離子 相對離子 無定形
{+)-L-酒石酸 相對離子 形式B 混合物 相對離子 相對離子 無定形
L-麩胺酸 混合物 混合物 混合物 混合物 混合物 混合物
丙二酸 無定形 無定形 無定形 無定形 無定形 無定形
富馬酸 相對離子 混合物 混合物 相對離子 相對離子 無定形
草酸 雙折射晶體 形式B 無定形 形式B 無定形 無定形
馬來酸 雙折射晶體 混合物 相對離子 無定形 無定形 無定形
  4.1 草酸鹽雙折射鹽形式 A
在乙腈中產生的化合物 (I):草酸鹽雙折射晶體是水合物（2.7% wt.水）。XRPD譜圖示於圖8中，並且DSC和TGA熱譜圖示於圖9中。DSC熱譜圖顯示在25ºC-90ºC之間的寬吸熱和在156.2ºC開始的吸熱。HPLC純度為99.8%的E-異構體。 4.2 馬來酸鹽雙折射鹽
在乙腈中產生的化合物 (I):馬來酸鹽雙折射晶體是結晶不良固體，如通過圖10中所示的XRPD譜圖所反映。馬來酸鹽的DSC和TGA熱譜圖示於圖11中。DSC熱譜圖顯示在25ºC-100ºC之間的寬吸熱和在120.9ºC開始的吸熱。HPLC純度為99.8%的E-異構體。   實例 5 - 化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式 A 和 B 5.1 化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式 A
來自實例4.1的草酸鹽的擴大規模和表徵產生了兩種形式的結晶鹽產物，本文中命名為化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A和化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式B。
通過在室溫下在MeCN（1 mL）中攪拌披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B（100.4 mg）和草酸固體（1 eq.）來進行100 mg的擴大規模。將漿液用實例4.1的草酸鹽產物（1 mg）接種；晶種持續存在。將混合物在室溫下攪拌2天。等分試樣的XRPD顯示新的化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式B，其在30ºC下乾燥7 h後轉化為形式A。將固體過濾並且空氣乾燥4 h，以得到草酸化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A。產率為70%（80 mg）。 5.2 化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式 B
進行了另外的製備和表徵。在MeCN（16 mL）中在室溫下攪拌披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B（1.57 g）和草酸固體（1 eq.），將漿液用實例4.1的草酸鹽（70 mg）接種；晶種持續存在。將混合物在室溫下攪拌3天。等分試樣的XRPD顯示化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式B。將固體過濾並且空氣乾燥16小時，仍然產生化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式B（1.52 g；85%產率），其還是水合物（4.8% wt水），並且特徵在於圖12中所示的XRPD譜圖。化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式B的DSC和TGA熱譜圖示於圖13中。化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A和B的XRPD譜圖的疊加示於圖14中。化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A和B的DSC分別示於圖15A和圖15B中。
化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式B的DSC熱譜圖顯示在25ºC-110ºC之間的寬吸熱和在158.2ºC開始的吸熱。HPLC純度為99.5%的E-異構體。離子層析資料指示單草酸鹽（理論值11.78% wt CI與實驗值11.42% wt CI）。通過將放大規模產物在真空（10-in Hg）下在30ºC下用N 2放氣乾燥24 h，由草酸鹽結晶鹽形式B（如實例5.2中所述來製備）製備化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式A的嘗試產生結晶不良固體，所述固體為實例4.1（草酸鹽雙折射鹽形式A）、實例5.2（草酸鹽結晶鹽水合物形式B）與無定形產物的混合物。 實例 6 - 化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式 A
將大約1 g披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B游離鹼添加到乙腈（大約10 mL）中以形成溶液。添加草酸（大約135 mg），並且將溶液攪拌大約3天。將所得晶體過濾並且用乙腈（大約15 mL）洗滌，並且在室溫下在真空下乾燥以提供627 mg呈水合物的化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式A，其純度為99.7%的E-異構體（55%產率）。 6.1 化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式 A 的 XRPD.
用上文的儀器部分（選項A）中描述的儀器和程序獲得化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A的XRPD衍射圖。獲得的XPRD結果如圖16和圖17所示。圖16和圖17中標識的峰包括下表6A和表6B中列出的峰；任選地，表6B中報告的峰可以被認為具有代表性。 表 6A - 實例 6 （化合物 (I) 草酸鹽水合物形式 A ）的 XRPD 資料
位置[°2θ] 高度[cts] 晶面間距[Å] 相對強度[%]
4.8032 2143.56 18.39795 41.38
9.3276 3189.81 9.48161 61.58
9.5140 2217.79 9.29628 42.81
11.0266 2235.53 8.02417 43.16
13.9852 2631.09 6.33259 50.79
14.1670 2587.30 6.25175 49.95
15.5804 670.61 5.68764 12.95
17.0073 3235.25 5.21352 62.45
17.9527 2320.57 4.94105 44.80
18.6866 5180.16 4.74862 100.00
19.5534 4662.80 4.54004 90.01
22.1479 2187.14 4.01371 42.22
22.6234 3805.00 3.93041 73.45
23.2344 1543.15 3.82842 29.79
26.4468 2065.79 3.37024 39.88
28.2146 1207.67 3.16296 23.31
29.9486 1024.30 2.98367 19.77
30.6226 417.23 2.91952 8.05
31.7225 1132.99 2.82076 21.87
表 6B - 實例 6 （化合物 (I) 草酸鹽水合物形式 A ）的任選的 XRPD 資料
位置[°2θ] 高度[cts] 晶面間距[Å] 相對強度[%]
4.8032 2143.56 18.39795 41.38
9.3276 3189.81 9.48161 61.58
13.9852 2631.09 6.33259 50.79
14.1670 2587.30 6.25175 49.95
17.0073 3235.25 5.21352 62.45
18.6866 5180.16 4.74862 100.00
19.5534 4662.80 4.54004 90.01
22.6234 3805.00 3.93041 73.45
6.2.  TGA 和 DSC/TGA.
使用上文儀器部分（選項A）中所述的儀器和程序獲得如本文所述製備的化合物 (I) 的草酸鹽結晶鹽水合物形式A的另外的資料。獲得的結果報告於圖18（TGA）和圖19（DSC/TGA）中。 實例 7 - 化合物 (I) 馬來酸鹽結晶鹽形式 B · MeCN 溶劑合物
在室溫下在MeCN（1 mL）中攪拌披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B（102.7 mg）和馬來酸相對離子（17.9 mg，1 eq.）。將所得溶液用實例4.2的馬來酸鹽水合物（1 mg）接種；晶種持續存在。將漿液在室溫下攪拌2天。將固體過濾並且空氣乾燥4 h，產生新結晶形式 - 化合物 (I) 馬來酸鹽結晶鹽形式B · MeCN溶劑合物，將其通過XRPD分析加以確認（100 mg；80%產率）。
馬來酸鹽的另外的製備和表徵如下進行。將披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B（1.3 g）和馬來酸固體（1 eq.）在室溫下在MeCN（13 mL）中攪拌。將所得漿料用如本文所述製備的化合物 (I) 馬來酸鹽結晶鹽形式B · MeCN溶劑合物接種；晶種持續存在。將混合物在室溫下攪拌3天。將固體過濾並且空氣乾燥4 h，以產生馬來酸鹽結晶鹽形式B · MeCN溶劑合物（1.44 g，94%產率）。化合物 (I) 馬來酸鹽晶型B · MeCN溶劑合物的XRPD譜圖示於圖20中。化合物 (I) 馬來酸鹽結晶鹽形式B是MeCN溶劑合物。該形式的DSC和TGA熱譜圖示於圖21中。DSC顯示在132.2ºC開始吸熱。HPLC純度為99.5%的E-異構體。質子NMR指示它是含MeCN的單馬來酸鹽（0.7 eq）。 實例 8 - 化合物 (I) 馬來酸鹽結晶鹽形式 A
在20ºC下在10.0 mL（10 vol.）乙腈中攪拌披露於US 2021/0221818（對應於WO2021/150723）的化合物 (I) 的形式B（1.50 mmol）。將馬來酸（1.50 mmol，1.00 eq.）在單次添加中添加到懸浮液中。將所得混合物在20ºC下攪拌72 h。然後，進行真空過濾以去除母液。然後將產生的濕濾餅用乙腈（3 x 5 mL，5 vol.）洗滌。收集固體材料並且在25ºC下在真空中乾燥24 h。獲得呈白色固體的化合物 (I) 的馬來酸鹽（1.17 mmol，78%產率）。將該材料鑒定為馬來酸鹽結晶鹽形式A。 8.1 實例 8 （化合物 (I) 形式 A 的馬來酸鹽結晶鹽）的 XRPD.使用儀器部分（選項B）中所述的儀器和程序收集實例8的XRPD衍射圖。所獲得的實例8的馬來酸鹽結晶鹽形式A的XRPD譜圖示於圖22中，示為馬來酸和披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B的XRPD譜圖的疊加。 表 7 - 實例 8 （化合物 (I) 馬來酸鹽形式 A ）的 XRPD 資料
位置[°2θ] 高度[cts] 晶面間距[Å] 相對強度[%]
9.7465 1562.11 9.07496 17.54
14.856 1454.21 5.96329 16.32
17.5655 2512.19 5.04909 28.2
18.9759 3010.34 4.67689 33.79
19.5772 8908.41 4.53456 100
21.599 6909.03 4.11446 77.56
22.354 3830.81 3.97716 43
22.7954 1963.33 3.90114 22.04
8.2.  TGA.使用上文儀器部分中描述的程序獲得化合物 (I) 的馬來酸鹽結晶鹽形式A的額外資料。將獲得的結果報告於圖23（TGA）中。 實例 9 - 化合物 (I) 的 HCl 、草酸鹽和馬來酸鹽結晶鹽的比較溶解度分析
上文的實例顯示了獲得化合物 (I) 的新型結晶鹽形式的程序，與無定形形式和披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 先前報導的化合物 (I) 的形式B相比，所述化合物 (I) 的新型結晶鹽形式具有增強的溶解度。本文所述的本發明的結晶鹽的更高溶解度可能在開發持續釋放或改良釋放的配方和/或提供改進的生物吸收的配方方面是有用的。本實例報告了關於晶體的比較溶解度的說明性資料。在225 nm分析本實例中使用的HPLC層析圖。 9.1. 校準 .
為了獲得比較溶解度數據，首先使用在容量瓶中製備的披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B（20.0 mg）在甲醇（10 mL）中的儲備溶液生成校準曲線。使用所述儲備溶液，根據下表8生成用於HPLC定量目的的稀釋系列。 表 8 - 用於校準曲線的稀釋系列
儲備液（µL） 10 25 50 100 250 500 1000
MeOH（µL） 990 975 950 900 750 500 0
化合物 (I) 的形式B（mg/mL） 0.020 0.050 0.100 0.200 0.500 1.000 2.000
使用披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的形式B的純度（面積%），通過將測量的面積除以1 mg/mL和2 mg/mL溶液的平均純度（面積%）來校正HPLC上的面積。使用線性回歸，匯出線性最佳擬合方程，該方程將化合物 (I) 形式B的濃度（mg/mL）表示為HPLC上記錄的面積的函數。 9.2. 在 Milli-Q 純化水中的比較溶解度 .
然後使用以下五步方法比較披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B、化合物 (I) 的無定形形式以及實例3、實例6和實施8的HCl、草酸鹽和馬來酸鹽在通過Milli-Q逆滲透系統純化的水中的溶解度。首先，將一定量的測試樣品放置在配備有攪拌棒的2打蘭小瓶中。對於披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B、無定形 (I) 和HCl結晶鹽中的每一種，在該第一步中使用30 mg測試樣品；對於草酸鹽，使用60 mg測試樣品；並且對於馬來酸鹽，使用約100 mg或更多的測試樣品。在第二步中，在攪拌下向小瓶中添加Milli-Q水，然後測量所得懸浮液/溶液的pH。對於披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的形式B、無定形化合物 (I) 和HCl結晶鹽中的每一種，添加足夠體積的Milli-Q水以溶解測試樣品；例如，對於HCl鹽，添加3 mL Milli-Q水，並且對於草酸鹽，在該第二步中添加2 mL Milli-Q水，並且對於馬來酸鹽，添加更大體積的Milli-Q水。攪拌1 h後，取出足夠量的樣品以使得能夠進行進一步過濾和表徵（例如，對於披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的形式B、無定形和HCl結晶鹽，取出500 µL樣品，並且對於草酸鹽獲得150 µL）。在每種情況下，樣品均通過0.2 µm過濾器進行過濾。將所得溶液適當稀釋以落入HPLC上的校準濃度範圍內。在3 h和24 h後以相同的方式重複取樣。取得最後一個樣品後，再次記錄pH值。通過使用已確立的校準方程將HPLC上記錄的面積轉換為濃度（mg/mL）來確定溶解的樣品。 9.3. 水性緩衝液中的比較溶解度 .
調整實例9.2中描述的程序以確定測試樣品在pH 4.5和6.8的水性緩衝液中的比較溶解度。如第9.2節中，在第一個步驟中，將測試樣品（30 mg披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的形式B、無定形或HCl鹽；20 mg草酸鹽）放置在配備有攪拌棒的2打蘭小瓶中。接下來，該經修改的程序的第二步包括在攪拌下向小瓶中添加緩衝液（5 mL），然後測量所得懸浮液的pH。如果pH值從目標pH值漂移超過0.1個單位，則使用10 µL等份的1M NaOH（aq.）將pH值重新調整至原始值。攪拌1 h後，取出樣品（1000 µL的披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的形式B、無定形或HCl鹽；150 µL草酸鹽）。如上文9.2中，將樣品通過0.2 µm過濾器過濾，並且將所得溶液適當稀釋以落入HPLC上的校準濃度範圍內。在3 h和24 h後以相同的方式重複取樣，並且在取得最後一個樣品後，再次記錄pH值。通過使用已確立的校準方程將HPLC上記錄的面積轉換為濃度（mg/mL）來確定溶解的樣品。 9.4 溶解度數據 .
應用實例9.1-9.3的程序，獲得如表9-表11所示的溶解度數據。圖24A-圖24C說明了呈圖表形式的資料，其表明與無定形固體形式和披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B固體形式相比，化合物 (I) 的HCl結晶鹽形式的溶解度顯著增強。圖25和圖26說明呈圖表形式的資料，其分別顯示化合物 (I) 的草酸鹽和馬來酸鹽結晶鹽形式在不同pH中隨時間變化的溶解度。 表 9- 表 11 ：與化合物 (I) 結晶形式 B 和化合物 (I) 無定形形式相比，實例 3 、實例 6 和實例 8 的結晶鹽形式跨溶劑體系的溶解度數據 表 9 （在水中）
介質 樣品 溶解度（mg/mL） pH
1 h 3 h 24 h 0 h 24 h
水 HCl鹽 0.9 3.8 5.8 N/A 4.0
草酸鹽 11.0 10.9 12.8 N/A 2.9
馬來酸鹽 ＞ 105 ＞ 104 ＞ 106 N/A 3.5
化合物 (I) 無定形 0.9 0.01 0.01 N/A 8.3
化合物 (I) 形式B 0.9 0.01 0.01 N/A 7.8
表 10 （在 50 mM 乙酸鹽中）
介質 樣品 溶解度（mg/mL） pH
1 h 3 h 24 h 0 h 24 h
50 mM 乙酸鹽 HCl鹽 1.6 3.4 4.0 4.5 4.4
草酸鹽 4.5 3.0 2.4 4.5 4.27
馬來酸鹽 ＞ 25 ＞ 25 ＞ 24 4.5 4.0
化合物 (I) 無定形 2.4 0.8 0.8 4.5 4.5
化合物 (I) 形式B 1.7 0.3 0.4 4.5 4.5
表 11 （在 100 mM 乙酸鹽中）
介質 100 mM乙酸鹽 樣品 溶解度（mg/mL） pH
1 h 3 h 24 h 0 h 24 h
草酸鹽 2.6 2.7 2.3 4.5 4.5
馬來酸鹽 ＞ 16 ＞ 16 ＞ 16 4.5 4.5
實例 10 - 化合物 (I) 對羥基苯甲酸甲酯共晶
將披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B（大約1 g）稱量到100 mL圓底燒瓶中，並且添加對羥基苯甲酸甲酯（1.0 eq.，228.52 mg）以形成混合物。然後將樣品和共構體（對羥基苯甲酸甲酯）在攪拌的輔助下溶解在10 vol.丙酮（10 mL）中。向形成的透明溶液中添加30體積的正庚烷（30 mL），得到淺色懸浮液。懸浮液開始溶解，並且添加另外的20 vol（20 mL）正庚烷。樣品仍是混濁溶液，在燒瓶底部具有棕色雙層。將其保持攪拌過夜。將過夜形成的白色固體過濾並且空氣乾燥，之後通過XRPD進行分析。確認樣品是化合物 (I) 的對羥基苯甲酸甲酯共晶。允許材料在25ºC下在真空下在烘箱中乾燥4 h，以提供通過HPLC的80.7%產率與97.5%純度。DSC熱譜圖顯示在133.5ºC開始，焓熱為42 J/g；TGA熱譜圖顯示在25ºC與250ºC之間2.6%的重量損失。
進一步分析後，發現對羥基苯甲酸甲酯共晶是吸濕性的，在0與90% RH之間吸收2.3% w/w的水。在GVS分析、靜態儲存條件、研磨和壓縮研究後，以及在動力學溶解度分析後，所述材料還保持相同的XRPD譜圖。總體而言，如通過本文的實例11、實例12和實例13中所述的比較研磨研究、壓縮研究和靜態儲存分析所示，與披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B結晶形式相比，化合物 (I) 的對羥基苯甲酸甲酯共結晶形式的固態特性是非常正面的。共晶還很容易由反溶劑添加製備並且產生良好的產率。 10.1.     XRPD.
使用儀器部分（選項B）中描述的儀器和程序獲取XRPD衍射圖。對羥基苯甲酸甲酯共晶的XRPD譜圖示於圖27中。圖27中標識的峰包括下表12A和表12B中列出的峰；任選地，表12B中報告的峰被認為具有代表性。 表 12A - 實例 10 （對羥基苯甲酸甲酯共晶）的 XRPD 峰
強度 % 角度 d 值
96 2-θ° 埃
93.2 4.6 19.068
19.9 9.3 9.488
18.7 13.1 6.751
30.1 14.4 6.131
20.0 15.4 5.735
40.8 16.6 5.346
32.8 17.7 5.010
55.4 18.3 4.837
100.0 19.3 4.584
33.1 20.2 4.401
25.7 21.0 4.229
33.5 21.6 4.114
49.8 22.5 3.941
24.3 25.5 3.486
20.3 26.0 3.418
19.7 26.9 3.314
20.7 27.4 3.249
18.3 28.0 3.187
16.1 29.2 3.053
39.4 10.8 8.183
27.4 11.2 7.922
15.4 14.0 6.314
20.3 16.2 5.482
16.6 16.9 5.232
25.7 17.3 5.134
32.0 22.2 3.997
20.0 23.3 3.811
26.0 23.7 3.754
22.9 23.9 3.714
14.3 25.3 3.517
表 12B ：實例 10 （對羥基苯甲酸甲酯共晶）的 XRPD 峰
強度 % 角度 （ ° 2θ ） d 值 埃
93.2 4.6 19.068
39.4 10.8 8.183
40.8 16.6 5.346
55.4 18.3 4.837
100 19.3 4.584
33.1 20.2 4.401
33.5 21.6 4.114
49.8 22.5 3.941
10.2.  DSC/TGA.
[00146]使用上文儀器部分（選項B）中描述的程序獲得化合物 (I) 的對羥基苯甲酸甲酯共結晶鹽形式的另外的資料。獲得的結果報告於圖28（DSC/TGA熱譜圖）中。 實例 11 - 化合物 (I) 形式 B 和化合物 (I): 對羥基苯甲酸甲酯共晶的比較研磨研究
對於所述研究，將40 mg披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B結晶形式和40 mg實例10的對羥基苯甲酸甲酯共晶稱量到單獨的鋼製容器中，並且將大小相等的鋼球軸承添加到每個容器中。將樣品各自以30 Hz研磨30 min，然後通過XRPD重新分析。XRPD分析證明，對羥基苯甲酸甲酯共晶保留了其共結晶結構模式，僅觀察到總體結晶度的有限降低，此可以見於圖29中，圖29顯示研磨前和研磨後的對羥基苯甲酸甲酯的XRPD譜圖。相比之下，包含披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 的形式B結晶形式的樣品在研磨後變成無定形，此可以見於圖30（圖30顯示研磨前和研磨後的化合物 (I) 形式B的XRPD譜圖）。 實例 12 - 實例 10 的對羥基苯甲酸甲酯共晶的壓縮研究
在真空烘箱中乾燥後，將化合物 (I) 的對羥基苯甲酸甲酯共結晶形式在2 min的100 kg壓力壓縮成6 mm凹盤。通過XRPD分析盤表面，其產生示於圖31中的結果。如可見，在乾燥和壓縮後，對羥基苯甲酸甲酯共晶保留其共結晶結構模式，僅觀察到總體結晶度的有限降低。 實例 13 - 化合物 (I): 對羥基苯甲酸甲酯共晶的靜態儲存分析
將化合物 (I) 的對羥基苯甲酸甲酯共結晶形式（實例10）的樣品在真空烘箱中乾燥後在25ºC和40ºC下儲存一周。儲存後，進行XPRD分析，其產生圖32中的結果，表明化合物 (I) 的對羥基苯甲酸甲酯共結晶形式在儲存和升高溫度後保持其結晶結構。 實例 14 - 對羥基苯甲酸甲酯共晶的溶解度
還使用pH 4.5和6.8的緩衝溶液以1 h、3 h和24 h的時間間隔檢查實例10的對羥基苯甲酸甲酯共晶的溶解度。將樣品懸浮在1.5 mL培養基中以實現大約30 mg/mL的化合物 (I) 的游離形式的最大預期濃度。然後將所得懸浮液在25ºC/750 rpm下振盪24 h。在1 h、3 h和24 h的平衡後，將0.5 mL樣品等分，記錄外觀，並且測量飽和溶液的pH。然後將樣品以13,400 rpm離心2 min。將上清液用於HPLC分析。將懸浮在pH 4.5緩衝液中的樣品用pH 4.5緩衝液以1:1（1 h和3 h樣品）和1:8（24 h樣品）稀釋。將懸浮在pH 6.8緩衝液中的樣品在未稀釋的情況下進行分析。參照大約0.15 mg/mL的標準溶液，通過HPLC進行定量。注射不同體積的標準稀釋和未稀釋樣品溶液。使用通過在與標準注射物中的主峰相同的保留時間發現的峰的積分而確定的峰面積來計算溶解度。
對羥基苯甲酸甲酯共晶顯示在pH 4.5下隨時間增加的溶解度，在1 h時間點從0.65 mg/mL開始並且在24 h時間點增加到3.9 mg/mL。在pH 6.8下的總溶解度在所有三個時間點都保持相同為0.04 mg/mL。獲自該溶解度評估的資料示於下表13、表14和表15中。XRPD分析反映溶解後分析的模式無變化（例如，關於表12A和/或表12B中所述的峰）。 表 13 ：對羥基苯甲酸甲酯共晶溶解度 1 小時結果
介質 外觀 pH 溶解度（mg/mL） 平均溶解度（mg/mL）
pH 4.5緩衝液 懸浮液，殘餘固體 4.6 0.65 0.65
懸浮液，殘餘固體 4.6 0.64
pH 6.8緩衝液 懸浮液，殘餘固體 6.8 0.04 0.04
懸浮液，殘餘固體 6.8 0.04
表 14 ：對羥基苯甲酸甲酯共晶溶解度 3 小時結果
介質 外觀 pH 溶解度（mg/mL） 平均溶解度（mg/mL）
pH 4.5緩衝液 懸浮液，殘餘固體，小瓶側面固體 4.7 0.98 0.97
懸浮液，殘餘固體，小瓶側面固體 4.6 0.97
pH 6.8緩衝液 懸浮液，殘餘固體 6.8 0.04 0.04
懸浮液，殘餘固體 6.8 0.04
表 15 ：對羥基苯甲酸甲酯共晶溶解度 24 小時結果
介質 外觀 pH 溶解度（mg/mL） 平均溶解度（mg/mL）
pH 4.5緩衝液 乳狀懸浮液，殘餘固體 4.7 4.0 3.9
乳狀懸浮液，殘餘固體 4.7 3.7
pH 6.8緩衝液 懸浮液，殘餘固體 6.8 0.04 0.04
懸浮液，殘餘固體 6.9 0.04
如實例9和實例14所示的化合物 (I) 的結晶形式的增強的溶解度使得它們能夠用於配製化合物 (I) 的修飾釋放和/或延長釋放劑型。 等效內容
前述書面說明書被認為足以使本領域技術人員能夠實施本實施例。前述描述和實例詳述了某些實施例並描述了諸位發明人設想的最佳模式。然而應理解的是，不管文本中顯現前述如何詳細，仍可以以許多方式來實現實施例，並且應該根據所附申請專利範圍及其任何等同物來解釋。
無
圖 1顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):HCl結晶鹽的兩種不同雙折射結晶形式的XRPD譜圖的疊加。
圖 2顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):HCl結晶鹽水合物的XRPD譜圖。
圖 3顯示化合物 (I):HCl結晶鹽水合物的DSC/TGA熱譜圖。
圖 4顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):HCl結晶鹽形式A的XRPD譜圖。
圖 5顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):HCl結晶鹽形式A的另外的XRPD譜圖，將峰編號。
圖 6顯示化合物 (I):HCl結晶鹽形式A的TGA熱譜圖。
圖 7顯示化合物 (I):HCl結晶鹽形式A的DSC/TGA熱譜圖。
圖 8顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):草酸鹽雙折射結晶鹽水合物形式A的XRPD譜圖。
圖 9顯示化合物 (I):草酸鹽雙折射結晶鹽水合物形式A的DSC/TGA熱譜圖。
圖 10顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):馬來酸鹽雙折射結晶鹽的XRPD譜圖。
圖 11顯示化合物 (I):馬來酸鹽雙折射結晶鹽的DSC/TGA熱譜圖。
圖 12顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式B的XRPD譜圖。
圖 13顯示化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式B的DSC/TGA熱譜圖。
圖 14顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A和化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式B的XRPD譜圖的疊加。
圖 15A 和圖 15B顯示化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式A（15A）和形式B（15B）的DSC熱譜圖。
圖 16顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A的XRPD譜圖。
圖 17顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A的另外的XRPD譜圖，將峰編號。
圖 18顯示化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽水合物形式A的TGA熱譜圖。
圖 19顯示化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式A的DSC/TGA熱譜圖。
圖 20顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):馬來酸鹽結晶鹽形式B（MeCN溶劑合物）的XRPD譜圖。
圖 21顯示化合物 (I):馬來酸鹽結晶鹽形式B（MeCN溶劑合物）的DSC/TGA熱譜圖。
圖 22顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):馬來酸鹽結晶鹽形式A、馬來酸和披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B的XRPD譜圖的疊加。
圖 23顯示化合物 (I):馬來酸鹽結晶鹽形式A的TGA熱譜圖。
圖 24A- 圖 24C顯示化合物 (I) 的HCl結晶鹽（圖24A）、披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的結晶化合物 (I) 形式B（圖24B）和化合物 (I) 無定形形式B（圖24C）的比較溶解度評估資料。
圖 25 以圖表形式顯示的資料，其展示化合物 (I) 草酸鹽結晶鹽形式A在不同pH中隨時間變化的溶解度。
圖 26 以圖表形式顯示的資料，其展示化合物 (I) 馬來酸鹽結晶鹽在不同pH中隨時間變化的溶解度。
圖 27顯示使用CuKα輻射獲得的化合物 (I):對羥基苯甲酸甲酯共晶的XRPD譜圖。
圖 28顯示化合物 (I):對羥基苯甲酸甲酯共晶的DSC/TGA熱譜圖。
圖 29顯示使用CuKα輻射獲得的如實例11所述在研磨前和研磨後收集的化合物 (I):對羥基苯甲酸甲酯共晶的XRPD譜圖。
圖 30顯示使用CuKα輻射獲得的如實例11所述在研磨前和研磨後收集的披露於US 2021/0221818（對應於WO 2021/150723）的化合物 (I) 形式B的XRPD譜圖。
圖 31顯示使用CuKα輻射獲得的如實例12所述在壓縮前和壓縮後收集的化合物 (I):對羥基苯甲酸甲酯共晶的XRPD譜圖。
圖 32顯示使用CuKα輻射獲得的如實例13所述在儲存前和儲存後收集的化合物 (I):對羥基苯甲酸甲酯共晶的XRPD譜圖。
無。

Claims (28)

  1. 一種2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的實質上結晶形式，所述實質上結晶形式選自其HCl鹽、草酸鹽或馬來酸鹽（maleate salt）形式。
  2. 如請求項1所述的實質上結晶形式，所述實質上結晶形式是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl雙折射結晶鹽。
  3. 如請求項2所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl雙折射結晶鹽之特徵在於與圖1中的XRPD譜圖實質上相同的XRPD譜圖。
  4. 如請求項1所述的實質上結晶形式，是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl結晶鹽水合物。
  5. 如請求項4所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl結晶鹽水合物之特徵在於以下中的至少一種： 與圖2實質上相同的XRPD譜圖； 與圖3實質上相同的DSC/TGA曲線圖。
  6. 如請求項1所述的實質上結晶形式，是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl結晶鹽形式A。
  7. 如請求項6所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl結晶鹽形式A之特徵在於以下中的至少一種： 與圖4實質上相同的XRPD譜圖； 與圖5實質上相同的XRPD譜圖； 與圖6實質上相同的DSC曲線圖； 與圖7實質上相同的TGA曲線圖。
  8. 如請求項6或7所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:HCl結晶鹽形式A之特徵在於如下的XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含以2θ°表示的選自以下位置的峰的四個或更多個峰：約9.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2、17.6 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、21.6 ± 0.2、22.3 ± 0.2和29.3 ± 0.3。
  9. 如請求項1所述的實質上結晶形式，是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽雙折射結晶鹽形式A。
  10. 如請求項9所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽雙折射結晶鹽形式A之特徵在於以下中的至少一種： 與圖8實質上相同的XRPD譜圖； 與圖9實質上相同的DSC/TGA曲線圖。
  11. 如請求項1所述的實質上結晶形式，是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽雙折射結晶鹽。
  12. 如請求項11所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽雙折射結晶鹽之特徵在於以下中的至少一種： 與圖10實質上相同的XRPD譜圖； 與圖11實質上相同的DSC/TGA曲線圖。
  13. 如請求項1所述的實質上結晶形式，是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽結晶鹽水合物形式A。
  14. 如請求項13所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽結晶鹽水合物形式A之特徵在於以下中的至少一種： 與圖14實質上相同的XRPD譜圖； 與圖15A實質上相同的DSC曲線圖； 與圖16實質上相同的XRPD譜圖； 與圖17實質上相同的XRPD譜圖； 與圖18實質上相同的TGA曲線圖； 與圖19實質上相同的DCS/TGA曲線圖。
  15. 如請求項1所述的實質上結晶形式，是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽結晶鹽水合物形式B。
  16. 如請求項15所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽結晶鹽水合物形式B之特徵在於以下中的至少一種： 與圖12實質上相同的XRPD譜圖； 與圖13實質上相同的DSC/TGA曲線圖； 與圖15B實質上相同的DSC曲線圖。
  17. 如請求項13或14所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:草酸鹽結晶鹽水合物形式A之特徵在於如下XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含以2θ°表示的選自以下位置的峰的四個或更多個峰：約4.8 ± 0.2、9.3 ± 0.2、14.0 ± 0.2、14.2 ± 0.2、17.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.6 ± 0.2和22.6 ± 0.2。
  18. 如請求項1所述的實質上結晶形式，是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽結晶鹽形式B · MeCN溶劑合物。
  19. 如請求項18所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽結晶鹽形式B · MeCN溶劑合物之特徵在於以下中的至少一種： 與圖20實質上相同的XRPD譜圖； 與圖21實質上相同的DSC/TGA曲線圖。
  20. 如請求項1所述的實質上結晶形式，是2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽結晶鹽形式A。
  21. 如請求項20所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽結晶鹽形式A之特徵在於以下中的至少一種： 與圖22所示實質上相同的XRPD譜圖； 與圖23實質上相同的TGA曲線圖。
  22. 如請求項20或21所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:馬來酸鹽結晶鹽形式A之特徵在於如下XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含以2θ°表示的選自以下位置的峰的四個或更多個峰：約9.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2、17.6 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、21.6 ± 0.2、22.3 ± 0.2和22.8 ± 0.2。
  23. 一種2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的實質上結晶形式，其為對羥基苯甲酸甲酯共晶。
  24. 如請求項23所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:對羥基苯甲酸甲酯共晶之特徵在於以下中的至少一種： 與圖27實質上相同的XRPD譜圖； 與圖28實質上相同的DCS/TGA曲線圖。
  25. 如請求項23或24所述的實質上結晶形式，其中所述2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈:對羥基苯甲酸甲酯共晶之特徵在於如下XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含以2θ°表示的選自以下位置的峰的四個或多個峰：約4.6 ± 0.2、10.8 ±0.2、16.6 ± 0.2、18.3 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.2 ± 0.2、21.6 ± 0.2和22.5 ± 0.2。
  26. 如請求項1至25中任一項所述的實質上結晶形式，其為至少50%結晶形式，諸如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
  27. 一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含至少一種如前述請求項中任一項所述的實質上結晶形式和醫藥上可接受的賦形劑。
  28. 一種治療需要治療的受試者中由BTK活性介導的疾病的方法，所述方法包括向所述受試者投予如請求項1至26中任一項所述的2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈的結晶形式，或如請求項27所述的醫藥組成物。
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US11708370B2 (en) 2019-12-20 2023-07-25 Principia Biopharma Inc. Solid forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
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