MXPA04009384A - Polimorfos de lansoprazol y proceso para la preparacion de los mismos. - Google Patents

Polimorfos de lansoprazol y proceso para la preparacion de los mismos.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con tres formas solidas cristalinas de lansoprazol denominadas formas D, E y F. Se describen procesos para preparar estas formas solidas cristalinas de lansoprazol.

Description

POLIMORFOS DE LANSOPRAZOL Y PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas sólidas cristalinas de lansoprazol y con métodos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los derivados del 2- (2-piridilmetil) sulfinil - lH-bencimidazol sustituido son inhibidores de la bomba de protones gástrica muy conocidos. Estos derivados de bencimidazol incluyen lansoprazol, omeprazol , pantoprazol, y rabeprazol . Comparten la misma función de inhibir la secreción de los ácidos gástricos y por lo tanto se utilizan comúnmente como agentes antiúlcera.
Lansoprazol representa uno de los derivados de bencimidazol sustituido y su nombre químico es (2- [ [ [3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -2 -piridinil] metil] sulfinil] - lH-bencimidazol ) . La estructura química de lansoprazol es: Se ha descrito una forma amorfa de lansoprazol preparada mediante el método de secado por aspersión (Farm. Vest. Vol . 50, página 347 (1999) ) .
Curin et al describen una forma de etanol solvatado y una forma de etanol hidratado de lansoprazol (Farm. Vest. Vol. 48, páginas 290-291 (1997) .
Kotar et al describen dos polimorfos de lansoprazol, denominados formas A y B de lansoprazol cristalino, (Eur. J. Pharm. Sci . Vol. 4, página 182 (Suppl. 1996)) . Según Kotar, cada una de las formas A y B cristalinas de lansoprazol presenta una curva de DSC diferente. De hecho, la forma B cristalina de lansoprazol es inestable y puede pasar por una transición de sólido a sólido para formar la forma A cristalina de lansoprazol. Kotar no proporciona ningún dato de XRD para las formas A y B cristalinas de lansoprazol, y no inventa procesos para preparar estas formas cristalinas .
Los derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol sustituido tienden a perder estabilidad y a sufrir la descomposición cuando contienen vestigios de solvente en su estructura cristalina; esto es así particularmente cuando hay agua en los cristales. Específicamente, la Patente Estadounidense N° 6.002.011 y WO 98/21201 describen formas cristalinas libres de solvente de lansoprazol . La totalidad de las referencias citadas se incorporan en la presente como referencia,en su totalidad.
La presente invención se relaciona con las propiedades físicas del estado sólido de lansoprazol . Estas propiedades pueden influenciarse controlando las condiciones en las cuales se obtiene lansoprazol en la forma sólida. Las propiedades físicas del estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluibilidad del sólido molido. La fluibilidad afecta la facilidad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen unas junto a otras fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar en cuenta ese hecho al desarrollar una formulación de tableta o cápsula, que puede requerir el uso de deslizantes tales como dióxido de silicona coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra importante propiedad del estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en el fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado oralmente puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución es también una consideración al formular jarabes, . eXixires_ y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto puede también afectar su comportamiento al compactarlo y su estabilidad en almacenamiento.
Estas características físicas prácticas se determinan mediante la conformación y la orientación de las moléculas en la célula unitaria, que definen una forma polimórfica particular de una sustancia. Una forma cristalina particular puede dar origen a diferentes propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables mediante cristalografía de rayos X de polvo, u otros parámetros que incluyen espectrometría de 13C R y espectrometría infrarroja. Las diferentes propiedades físicas permiten que una forma cristalina sea distinguible de otra forma cristalina así como aquella del material amorfo.
No se halló ninguna indicación en la bibliografía referida a la existencia de otras formas cristalinas de lansoprazol excepto las formas las formas A, B, etanolato y etanolato-hidrato . Es necesario desarrollar formas cristalinas de lansoprazol para una mejor formulación.
OBJETIVOS Y EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una forma D sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 20,7, 23,8, 24,8, 25,2, 25,6 y 29,9 ± 0,2 grados dos theta. Además, la forma D puede caracterizarse por un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 1168, 1186, 144, 2975, 3301 y 3452 cm"1. La Forma D puede caracterizarse además por bandas de absorción de FTIR a 744, 825, 917, 980, 1023, 1073, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 281, 2883, y 3014 cm"1.
La presente invención también proporciona una forma E sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 18,5 y 19,8 ± 0,2 grados dos theta. La Forma E puede caracterizarse además por picos de rayos X a 5,9, 9,0, 17,7 y 26,1 ± 0,2 grados dos theta. Además, la Forma E puede caracterizarse por un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 y 3452 era"1. La forma E puede además caracterizarse mediante bandas de absorción de FTIR a 744, 825, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883, y 3014 cm"1.
La presente invención también proporciona una Forma F sólida cristalina de lansoprazol , caracterizada por_ un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 11,4, 14,4, 17,1, 22,9, 28,7 y 34,7 ± 0,2 grados dos theta. Además, la Forma F puede caracterizarse por un espectro de FITR que tiene bandas de absorción a 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985, y 3235 cm"1. La Forma F puede caracterizarse además por bandas de absorción de FTIR a 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476, y 1581 cm"1.
La presente invención proporciona métodos preparar la forma A cristalina de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que se selecciona del grupo formado por metanol, n-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y sus mezclas optativamente con agua, y b( aislar la forma A cristalina de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación también incluye formas amorfas y otras formas sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en le paso de preparación es la Forma A cristalina de lansoprazol.
Optativamente, el solvente puede contener agua. Preferentemente el solvente que contiene agua se_ selecciona jel grupo formado por metanol, n-butanol, acetona, sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida . Preferentemente, el solvente se calienta a una temperatura más alta que la temperatura ambiente; más preferentemente la temperatura es la temperatura de reflujo del solvente. La temperatura de reflujo para diferentes solventes varía según el solvente, generalmente la temperatura se entre 55 °C y 80°C. La gama de temperaturas depende de la estabilidad y solubilidad de lansoprazol mientras se calienta.
El paso de aislamiento además comprende los pasos de: c) precipitar el lansoprazol; y d) secar el lansoprazol para dar la forma A cristalina de lansoprazol. Preferentemente, el paso de precipitación se realiza enfriando la solución. Preferentemente, el solvente se enfría a temperatura ambiente. La presente invención proporciona un método de preparación de al forma D sólida cristalina de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; y b) aislar la forma D sólida cristalina de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye formas amorfas y otras formas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en el paso de preparación es la forma A cristalina de lansoprazol .
Preferentemente, el 2 -propanol y agua en la solución está presente en una relación de volumen/volumen de 97,5/2,5; y 95/5; y 80/20; o 60/40. Preferentemente, el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío.
Preferentemente, la solución se calienta a una temperatura más alta que la temperatura ambiente. Más preferentemente, cuando la relación de volumen/ olumen de 2 -propanol y agua en la solución es de 97,5/2,5 o 96/5, la solución se calienta a la temperatura de reflujo; y cuando la relación de volumen/volumen de 2-propanol y agua en la solución es de 80/20 o 60/40, la solución se calienta a una temperatura de entre 55 °C y 80 °C.
La presente invención proporciona un método de preparación de la forma E sólida cristalina de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; b) aislar el lansoprazol; y c) secar el lansoprazol aislado a una temperatura inferior a 40 °C para dar la forma E sólida cristalina de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye formas amorfas y sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol _en_el paso de preparación..es., la forma A cristalina de-lansoprazol. Preferentemente, el paso de preparación se realiza calentando la solución a una temperatura más alta que la temperatura ambiente. Preferentemente, la solución se calienta a la temperatura de reflujo. Preferentemente, el lansoprazol del paso (b) es la forma E sólida cristalina de lansoprazol. Preferentemente, el paso de enfriamiento se realiza enfriando la solución a temperatura ambiente.
Preferentemente, el paso de secado se realiza bajo presión reducida. Preferentemente, el paso de secado se realiza a temperatura ambiente. Más preferentemente, el paso de secado se realiza durante toda la noche y a 20 mmHg.
La presente invención proporciona un proceso para preparar la forma E sólida cristalina de lansoprazol, que comprende el paso de secar la forma D sólida cristalina de lansoprazol; preferentemente a temperatura ambiente, a presión reducida (por ejemplo, 20 mmHg) durante un período de tiempo (por ejemplo, durante toda la noche) .
La presente invención proporciona un método de preparación de la forma amorfa de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; b) aislar el J.ansoprazol; y c) s.ecar_ el lansoprazol aislado a una temperatura de entre 40 °C y 50 °C para dar la forma amorfa de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye formas amorfa y otras formas sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en el paso de preparación es la Forma A cristalina de lansoprazol. Preferentemente, el paso de preparación se realiza calentando la solución a una temperatura más alta que la temperatura ambiente. Preferentemente la solución se calienta a la temperatura de relujo.
Preferentemente, el lansoprazol aislado en el paso (b) es la forma D sólida cristalina de lansoprazol. Preferentemente, el paso de aislamiento además comprende el paso de enfriar el lansoprazol. Preferentemente, el paso de enfriamiento se realiza enfriando la solución a temperatura ambiente . Más preferentemente, la forma D se convierte en una forma amorfa de lansoprazol que comprende el paso de secar la forma D cristalina de lansoprazol; preferentemente entre 40CC y 50°C.
La presente invención proporciona un método de preparación de una mezcla de la forma A y la forma D sólidas cristalinas de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) disolver ó suspender lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol ,y agua; b) aislar la mezcla de la forma A y la forma D sólidas cristalinas de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye la forma amorfa y otras formas sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol.
Preferentemente, el paso de suspensión se realiza durante 70 horas. Preferentemente, el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío. Preferentemente, el producto contiene un 50% en peso de la forma A cristalina y un 50% en peso de la forma D cristalina de lansoprazol.
La presente invención proporciona un método de preparación de la forma E de lansoprazol, que comprende el paso de moler lansoprazol. Preferentemente el material inicial es la forma D sólida cristalina de lansoprazol. Preferentemente el lansoprazol se muele con un mortero y una mano de mortero.
La presente invención proporciona un método de preparación de la forma F de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende metanol; b) exponer la solución a metanol saturado/vapor de agua,-- y e) aislar la forma F sólida cristalina de lansoprazol.
El lansoprazol en el paso de preparación incluye la forma amorfa y otras formas sólidas cristalinas de lansoprazol. Preferentemente, el lansoprazol en el paso de preparación es la forma A cristalina de lansoprazol.
Preferentemente, el paso de exposición se realiza manteniendo la solución en un sistema cerrado saturado con metanol y vapor de agua. Preferentemente, el paso de exposición se realiza a 25°C durante dos semanas .
La presente invención proporciona las formas D, E y F sólidas cristalinas que deben prepararse mediante los procesos que se describieron anteriormente .
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos una forma sólida cristalina de lansoprazol que se selecciona del grupo formado por las formas D, E y F sólidas cristalinas de lansoprazol, y un excipiente aceptable farmacéutico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa el patrón de difracción de rayos X de la forma D cristalina de lansoprazol.
La Figura 2 representa el patrón de difracción de rayos X de la forma E cristalina de lansoprazol.
La Figura 3 representa el patrón de difracción de rayos X de la forma F cristalina de lansoprazol.
La Figura 4 representa el espectro de FTIR de la forma D cristalina de lansoprazol.
La Figura 5 representa el espectro de FTIR de la forma E cristalina de lansoprazol.
La Figura 6 representa el espectro de FTIR de la forma F cristalina de lansoprazol.
DESCRI CIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones : Como se utilizan aquí, la siguientes abreviaturas:... "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo; "DMA" se refiere a dimetilamina; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "FTIR" se refiere a Tecnología de Transformación de Fourier, "moler" se refiere a reducir un sólido en partículas finas; "suspender" se refiere a formar una suspensión final de partículas que tiene la consistencia de una crema.
La temperatura ambiente se refiere a una temperatura ambiente de 20°C a 25°C.
La presente invención se refiere a las formas cristalinas de lansoprazol. Las formas cristalinas diferentes de lansoprazol pueden poseer diferentes propiedades físicas que incluyen, por ejemplo, la fluibilidad del sólido molido. La fluibilidad afecta la facilidad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en lansoprazol . Cuando las partículas del compuesto (? en polvo no fluyen una junto a otra fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar en cuenta ese hecho al desarrollar una formulación de tableta o cápsula, que puede requerir el uso de deslizantes tales como un dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad física importante de las formas cristalinas de lansoprazol puede relacionarse con su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la velocidad a la cual el ingrediente activo administrado oralmente puede llegar al torrente sanguíneo. La velocidad de disolución también es una consideración en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto puede también afectar su comportamiento al compactarla y su estabilidad en almacenamiento.
Las propiedades de estas formas cristalinas de lansoprazol pueden diferir de aquellas de las formas A, B cristalinas de lansoprazol, etanolato, etanolato-hidrato y lansoprazol amorfo. Éstas incluyen solubilidad, estabilidad, higroscopicidad (capacidad de remover la humedad del aire) , capacidad de formar tabletas, biodisponibilidad, duración en almacenamiento (duración en el estante) y propiedades de flujo.
Las tres formas cristalinas de lansoprazol que se describen aquí se preparan mediante los siguientes métodos: i) las formas A y D cristalinas de lansoprazol se forman mediante la cristalización de la forma A cristalina de lansoprazol desde un solvente; _ ii) la forma E cristalina de lansoprazol se forma secando la forma D cristalina de lansoprazol; iii) la forma F cristalina de lansoprazol se forma mediante cristalización por lo cual se induce la formación de la forma cristalina de lansoprazol exponiendo la forma cristalina de lansoprazol a metanol vapor de agua; y iv) la forma E cristalina de lansoprazol se forma también moliendo lansoprazol.
Preferentemente, el lansoprazol se muele con un mortero y una mano de mortero. Optativamente, el molido incluye mezclar la forma D de lansoprazol con una cantidad mínima de solvente (por ejemplo, una mezcla de 2 -propanol y agua) insuficiente para disolver la forma D de lansoprazol. Preferentemente, la mezcla se logra agitando la mezcla a temperatura ambiente durante el tiempo necesario para producir la transformación deseada para dar (' 17 la forma E cristalina de lansoprazol. Preferentemente, la mezcla se agita durante un período de 24 horas. Preferentemente, el sólido resultante se filtra para separar la forma E cristalina de lansoprazol .
Patrones de Difracción de Polvo de Rayos X Todos los patrones de difracción de polvo de rayes X (XRD) se obtuvieron mediante métodos conocidos en el arte. Se utilizó un difractómetro de polvo de rayos X Scintag X'TRA, equipado con un detector de Si(Li) de estado sólido, enfriado termoeléctricamente, a una velocidad de exploración de 3°min"1, una gama de exploración de 2-40 grados dos theta, con radiación de cobre de 1,5418.
Espectroscopia de FTIR Todos los espectros de FTIR para las tres formas cristalinas de lansoprazol se recogieron sobre un Espectrómetro de espectro Uno de Perkin-Elmer, utilizando la Técnica de Reflectancia Difusa. Generalmente se halla que los espectros de FTIR de estado sólido de muchos sistemas polimórficos son sólo ligeramente diferentes, lo cual indica que el patrón de vibraciones moleculares no se ve afectado en forma importante por las diferencias en la estructura cristalina. (Véase, Drogas y las Ciencias Farmacéuticas volumen 95, página 258, "Polimorfismo en Sólidos Farmacéuticos" editado por Harry G. Brittain, 1999) .
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona la forma D cristalina de lansoprazol, que se caracteriza por los siguientes picos de XRD: 20,7, 23,8, 24,8, 25,2, 25,6 y 29,9 ± 0,2 grados dos thet . Un diagrama de difracción de rayos X típi-eo-de la forma D de lansoprazol se muestra en la Figura 1.
La forma D cristalina de lansoprazol produce un espectro de FTIR con bandas de absorción características a 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 y 3452 era"1. Otras bandas de FTIR se observaron a 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 13111, 1460, 1582, 2810, 2883 y 3014 era"1. El espectrograma de FTIR de la forma D de lansoprazol se muestra en la Figura 4.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona la forma E cristalina de lansoprazol, que se caracteriza por los siguientes picos de XRD: 18,5 y 19,8+0,2 grados dos theta. La forma E cristalina de lansoprazol también presenta reflexiones de rayos X a 5,9, 9,0, 17,7 y 26,1 + 0,2 grados dos theta. Un diagrama de difracción de rayos X típico de la forma E de lansoprazol se muestra en la Figura 2.
La forma E cristalina de lansoprazol produce un espectro de FTIR con bandas de absorción características a 1168, 1186, 1440, 3301 y 3452 cm"1. otras bandas de FTIR se observaron a 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 y_ 3014 cm"1. El espectrograma de FTIR de la forma E de lansoprazol se muestra en la Figura 5.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona la forma F cristalina de lansoprazol, que se caracteriza por los siguientes picos de XRD: 11,4, 14,4, 17,1, 22,9, 28,7 y 34,7±0,2 grados dos theta. Un diagrama de difracción de rayos X típico de la forma F de lansoprazol se muestra en la Figura 3.
La forma F cristalina de lansoprazol produce un espectro de FTIR con las bandas de absorción características a 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985 y 3235 cm"1. otras bandas de FTIR se observaron a 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476 y 1581 cm"1. El espectrograma de FTIR de la forma F de lansoprazol se muestra en la Figura 6. ?. 20 La invención se ejemplifica ahora con los siguientes Ejemplos no taxativos .
EJEMPLOS Preparación de la Forma ? de Lansoprazol La forma A cristalina de lansoprazol se obtuvo mediante recristalización de la forma A cristalina de lansoprazol desde solventes tales como metanol, n-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, DMSO o DMF. Los solventes de cristalización tales como metanol, n-butanol, acetona, DMSO y DMF pueden contener agua.
Ejemplo 1 La forma A cristalina de lansoprazol (5,0 gramos) se disolvió en metanol (30 mi) . La solución en metanol se calentó a reflujo. La solución en metanol luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol . El lansoprazol cristalino se filtró fuera de la suspensión en metanol bajo vacío. El precipitado se secó a 40°C bajo vacío toda la noche para dar la forma A cristalina de lansoprazol (rendimiento: 2,7 gramos) .
Preparación de las Formas D y E Cristalinas de Lansoprazol Ejemplo 2 La Forma A cristalina de lansoprazol (5, 0 gramos) se__disolvió_en una mezcla de solución (65 mi) que contiene 2 -propanol y agua (v/v= 95:5) . La mezcla de la reacción se calienta a reflujo para disolverla. La mezcla de la solución luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol. El lansoprazol precipitado se filtró fuera de la mezcla de solución bajo vacío. Se obtuvo la forma D cristalina de lansoprazol (muestra de precipitado húmedo) .
La muestra de precipitado húmedo se secó a temperatura ambiente bajo vacío (20 mmHg) toda la noche para dar la forma E cristalina de lansoprazol (rendimiento: 4,9 gramos).
El secado de la muestra de precipitado húmedo a 40 °C dio la forma amorfa de lansoprazol .
Ej emplo 3 La forma A cristalina de lansoprazol (5,0 gramos) se disolvió en 65 mi de una mezcla de solución de 2 -propanol y agua (v/v= 5:2,5) . La mezcla de solución se calentó a reflujo hasta la disolución. La mezcla de solución luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol . El lansoprazol precipitado se filtró fuera de la mezcla de solución bajo vacío. Se obtuvo la forma D cristalina de lansoprazol (muestra de precipitado húmedo) .
La muestra de precipitado húmedo se secó a temperatura ambiente bajo vacío (20 mmHg) toda la noche para dar la forma E cristalina de lansoprazol (rendimiento: 4,9 gramos).
El secado de la muestra de precipitado húmedo a 40 °C dio la forma amorfa de lansoprazol.
Ejemplo 4 La forma A cristalina de lansoprazol (5,0 gramos) se disolvió en 50 mi de una mezcla de solución de 2 -propanol y agua (v/v= 80:20). La mezcla de solución se calentó a 80°C hasta la disolución. La mezcla de solución luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol. El lansoprazol precipitado se filtró fuera de la mezcla de solución bajo vacío. Se obtuvo la forma D cristalina de lansoprazol (muestra de precipitado húmedo) .
La muestra de precipitado húmedo se secó a temperatura ambiente bajo vacío (20 mmHg) toda la noche para dar la forma E cristalina de lansoprazol (rendimiento : 4,9 gramps)_.
El secado de la muestra de precipitado húmedo a 40°C dio la forma amorfa de lansoprazol .
Ejemplo 5 La forma A cristalina de lansoprazol (5,0 gramos) se disolvió en (50 mi) de una mezcla de solución de 2-propanol y agua (v/v= 60:40) . La mezcla de solución se calentó a 80 °C hasta la disolución. La mezcla de solución luego se enfrió a temperatura ambiente para inducir la precipitación de lansoprazol. El lansoprazol precipitado se filtró fuera de la mezcla de solución bajo vacío. Se obtuvo la forma D cristalina de lansoprazol (muestra de precipitado húmedo) .
Preparación de una mezcla de la Forma A y la Forma D Cristalinas de Lansoprazol Ejemplo 6 La forma A cristalina de lansoprazol (1,0 gramo) se agitó en una mezcla de solución de 2-propanol y agua (v/v = 99,9:0,1) (10 mi) a temperatura ambiente durante 70 horas. La suspensión se filtró bajo vacío. El producto precipitado húmedo obtenido consistía en una mezcla de las formas A y D cristalinas de lansoprazol . La mezcla resultante contenía aproximadamente un 50% de cada forma cristalina .
Conversión de la Forma D en la Forma E Cristalina de Lansoprazol Ejemplo 7 Una muestra húmeda de la forma D cristalina de lansoprazol obtenida en los ejemplos 2-5 se molió con un mortero y una mano de mortero. Los cristales de lansoprazol obtenidos se designaron como la forma E cristalina de lansoprazol.
Preparación de la Forma F Cristalina de Lansoprazol Ejemplo 8 La forma A cristalina de lansoprazol (2 gramos) se disolvió en 55 mi de una solución de metanol (metanol : agua v/v= 50:50). La solución de metanol (14 mi) se colocó en un vaso de precipitado de vidrio, que se introdujo en un recipiente de mayor__tamaño (volumen del recipiente de 125 mi), que contenía 14 mi de agua. El recipiente se mantuvo cerrado a temperatura ambiente durante dos semanas. El precipitado (húmedo) de lansoprazol resultante se designó como la forma F cristalina de lansoprazol.
Composición Farmacéutica de Lansoprazol Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de lansoprazol de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Se agregan excipientes a la composición con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y puede hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición, más fácil de manipular para el paciente y su médico. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel7) , celulosa microcristalina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizada, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit7) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodicv, sorbito!L_y talco.
Las composiciones sólidas que se compactan en una forma de dosificación como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel7) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel7) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon7, Plasdone7) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón. «· 27 La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-sol7, Primellose7) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon7, Polyplasdone7) , goma guar^_ silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab7) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar las propiedades de flujo de composiciones sólidas no compactadas y mejoran la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y el troquel, lo cual puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel . Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , benzoato de__sodio_,.. lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y mej oradores de sabor hacen a la forma de dosificación agradables al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes comunes y los mej oradores del sabor para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico .
Las composiciones pueden colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria por el paciente.
La selección de excipientes y las cantidades que deben utilizarse pueden ser determinados fácilmente por el científico de formulaciones basado en la experiencia y la consideración de procedimientos estándar y obras de referencia del campo. Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, Jbucal , rectal, parenteral Ique ..incluye.. subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalante y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la gravedad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en la forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pastillas y tabletas así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos. Una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención es una tableta.
Se han descrito numerosas realizaciones de la presente invención. El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descritas aquí. Se debe entender que se pueden hacer diferentes modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (74)

REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por los datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 20,7, 23,8, 24,8, 25,2, 25,6 y 29,9 ± 0,2 grados dos theta y un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 y 3452 cm .
2. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además por un patrón de difracción de rayos X que se representa sustancialmente en la Figura 1.
3. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1, además caracterizada por bandas de absorción de FTIR a 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 y 3014 cm"1.
4. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1, además caracterizada por un espectro de FTIR sustancialmente representado en la Figura 4.
5. Una forma sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 18,5 y 19,8 ± 0,2 grados dos theta y un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 y 3452 era'1.
6. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, además caracterizada por picos— del patrón de— difracción de rayos X a 5,9, 9,0, 17,7 y 26,1 ± 0,2 grados dos theta.
7. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente representado en la Figura 2.
8. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizad además por bandas de absorción de FTIR a 744, 825, 859, 917, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 y 3014 cm"1.
9. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además por un espectro de FTIR sustancialmente representado en la Figura 5.
10. Una forma sólida cristalina de lansoprazol, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 11,4, 14,4, 17,1, 22,9, 28,7 y 34,7 + 0,2 grados dos theta y un espectro de FTIR que tiene bandas de absorción a 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985 y 3235 era'1.
11. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 10, además caracterizada por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente representado en la Figura 3.
12. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada además por bandas de absorción de FTIR a 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476 y 1581 cm"1.
13. La forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 10, además caracterizada por un espectro de FTIR sustancialmente representado en la Figura 6.
14. Un método de preparación de la forma A cristalina de lansoprazol, que comprende los pasos de: a) procesar una solución de lansoprazol en un solvente que se seleccioné! del grupo formado por metanol.,. n-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y sus mezclas optativamente con agua,- y b) aislar la forma A cristalina de lansoprazol.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el lansoprazol que se utiliza en el paso (a) se la forma A cristalina de lansoprazol.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por metanol, n-butanol, acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y sus mezclas con agua.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el paso de preparación se realiza calentando el solvente a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el solvente se calienta a una temperatura de entre 55°C y 80°C.
19 ¦ El método de acuerdo con la reivindicación_._14_,. en donde el paso de aislamiento además comprende los pasos de: c) precipitar el lansoprazol ,- y d) secar el lansoprazol para dar la forma A cristalina de lansoprazol .
20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el paso de precipitación se realiza enfriando el solvente a temperatura ambiente .
21. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; y b) aislar la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el lansoprazol utilizado en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
23. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el 2-propanol y el agua en la solución están presentes en una relación de volumen/volumen de 97,5_a 2,5.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el 2-propanol y agua en la solución están presentes en una relación de volumen/ olumen de 95 a 5.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde el paso de preparación se realiza calentando el solvente a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde le solvente se calienta a reflujo.
27. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el 2-propanol y agua en la solución están presentes en una relación de volumen/volumen de 80 a 20.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el 2-propanol y agua en la solución están presentes en una relación de volumen/volumen de 60 a 40.
29. El método de acuerdo con la reivindicación 27 o 28, en donde el paso de precipitación se realiza calentando el solvente a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el solvente se calienta a una temperatura de entre 55°C y 80°C.
31. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el paso de aislamiento además comprende el paso de enfriar la solución.
32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el paso de enfriamiento se realiza enfriando el solvente a temperatura ambiente.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío.
34. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende los pasos de : a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; b) aislar el lansoprazol; y c) secar el lansoprazol aislado a una temperatura inferior a 40°CjDara dar la forma ^ólida cristalina__jie lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5.
35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el lansoprazol que se utiliza en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
36. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el paso (a) se realiza calentando la solución a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
37. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la solución se calienta a la temperatura de reflujo.
38. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el lansoprazol en el paso (b) es la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5.
39. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde paso de aislamiento además comprende el paso de enfriamiento lansoprazol .
40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde paso de enfriamiento se realiza enfriando la solución temperatura ambiente .
41. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el paso de secado se realiza bajo presión reducida.
42. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el paso de secado se realiza a temperatura ambiente.
43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el paso de secado se realiza toda la noche.
44. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la presión reducida es de 20 mmHg.
45. Un método de preparación de lansoprazol amorfo, que comprende los pasos de: a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol y agua; b) aislar el lansoprazol; y c) secar el lansoprazol aislado a una temperatura de entre 40°C y 50°C para dar la forma amorfa de lansoprazol.
46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el lansoprazol utilizado en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
47. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el paso de preparación se realiza calentando la solución a una temperatura más alta que la temperatura ambiente.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la solución se calienta a la temperatura de reflujo.
49. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el lansoprazol aislado en el paso (b) es la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1.
50. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el paso de aislamiento además comprende el paso de enfriar el lansoprazol .
51. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el paso de enfriamiento se realiza enfriando la solución a temperatura ambiente .
52. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío.
53. El método de preparación de una mezcla de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1 y la forma A, que comprende los pasos de: a) disolver o suspender lansoprazol en un solvente que comprende 2 -propanol; y b) aislar la mezcla de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1 y la Forma A.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el lansoprazol utilizado en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
55. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el paso de suspensión se realiza durante 70 horas.
56. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el paso de aislamiento se realiza filtrando bajo vacío.
57. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la mezcla contiene el 50%_en peso de la forma sólida cristalina de . lansoprazol de la reivindicación 1 y el 50% en peso de la forma A cristalina de lansoprazol.
58. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende el paso de moler lansoprazol .
59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el lansoprazol es la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el lansoprazol se muele con un mortero y una mano de mortero.
61. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende los pasos de : a) preparar una solución de lansoprazol en un solvente que comprende metanol ; b) exponer la solución a metanolsaturado/vapor de agua; y c) aislar la forma sólida cristalina de lansoprazol de la reivindicación 10.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el lansoprazol usado en el paso (a) es la forma A cristalina de lansoprazol .
63. El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el paso de exposición se realiza a 25°C.
64. El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el paso de exposición se realiza durante dos semanas.
65. Un método de preparación de la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende el paso de secar la forma sólida cristalina de lansoprazol de acuerdo con la reivindicación 1 a temperatura ambiente bajo vacío .
66. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el paso de secado se realiza durante toda la noche.
67. La forma sólida cristalina de lansoprazol preparada mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 21.
68. La forma sólida cristalina de^ lansoprazol preparada mediante el proceso de la reivindicación 34.
69. La forma sólida cristalina de lansoprazol preparada mediante el proceso de la reivindicación 53.
70. La forma sólida cristalina de lansoprazol preparada mediante el proceso de la reivindicación 61.
71. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos una forma sólida cristalina de lansoprazol que se selecciona del grupo formado por la forma sólida cristalina de lansoprazol de las reivindicaciones 1, 5 y 10; y un excipiente aceptable farmacéutico.
72. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la forma sólida cristalina de lansoprazol es la forma sólida cristalina de lansoprazol de la reivindicación 1.
73. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la forma sólida cristalina de lansoprazol es la forma sólida cristalina de lansoprazol de la reivindicación 5.
74. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 71, en donde la forma sólida cristalina de lansoprazol es la forma sólida cristalina de lansoprazol de la reivindicación 10.
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