HRP20040979A2 - Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof - Google Patents
Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereofInfo
- Publication number
- HRP20040979A2 HRP20040979A2 HR20040979A HRP20040979A HRP20040979A2 HR P20040979 A2 HRP20040979 A2 HR P20040979A2 HR 20040979 A HR20040979 A HR 20040979A HR P20040979 A HRP20040979 A HR P20040979A HR P20040979 A2 HRP20040979 A2 HR P20040979A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- lansoprazole
- crystalline solid
- solid form
- crystalline
- carried out
- Prior art date
Links
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 title claims description 250
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 250
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 83
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 21
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 claims description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Chemical class 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical group O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Reference srodnih prijava
Predmetna prijava poziva se pod 35 U.S.C. § 1.119 (e) privremene prijave serijskog broja 60/367,820, predano 27.3.2002. čije izlaganje je ovdje uključeno putem reference u svojoj potpunosti.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na kristalne čvrste forme lansoprazola i postupke za njihovu preparaciju.
Pozadina izuma
Supstituirani 2-(2-piridilmetil)sulfinil-1H-benzimidazolski derivati su dobro poznati inhibitori gastričke protonske pumpe. Ovi benzimidazolski derivati uključuju lansoprazol, omeprazol, pantoprazol i rabeprazol. Zajednička im je funkcija inhibiranja lučenja želučane kiseline te se tako često koriste kao antiulcerozna sredstva.
Lansoprazol predstavlja jedan od supstituiranih benzimidazolnih derivata i njegov kemijski naziv je (2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluor-etoksi)-2-piridinil]metil]sulfini 1]-1H-benzimidazol).
Kemijska struktura lansoprazola je
[image]
Opisan je amorfni oblik lansoprazola priređen postupkom sušenja u mlazu (Farm. Vest. vol. 50, p. 347 (1999)).
Curin et al. opisuju etanolsku solvatnu formu i etanolsko-hidratnu formu lansoprazola (Farm. Vest. vol. 48, pp. 290-291 (1997)).
Kotar et al. opisuju dva lansoprazol polimorfa, označena kao kristalne lansoprazol forme A i B, (Eur. J. Pharm. Sci. vol. 4, p. 182 (1996 Supp)). Prema Kotaru, svaka od kristalnih lansoprazol formi A i B pokazuje različitu DSC krivulju. U stvari, kristalna lansoprazol forma B je nestabilna i može proći prijelaz iz čvrstog u čvrsto da nastane kristalna lansoprazol forma A. Kotar ne daje XRD podatke za kristalne lansoprazol forme A i B i ne iznosi postupke za preparaciju ovih kristalnih formi.
Supstituirani 2-(2-piridilmetilsulfinil)-benzimidazolski derivativi imaju sklonost da gube stabilnost i da prolaze razgradnju kada sadrže tragove otapala u svojoj kristalnoj strukturi; ovo se naročito događa kada je voda prisutna u kristalima. Specifično, U.S. Pat. broj 6,002,011 i WO 98/21201 iznose kristalne forme lansoprazola bez vode. Sve citirane reference su uključene u svojoj potpunosti putem reference.
Predmetni izum odnosi se na fizikalna svojstva čvrstog stanja lansoprazola. Na ova svojstva može se utjecati kontroliranjem uvjeta u kojima se lansoprazol dobiva u čvrstom stanju. Fizikalna svojstva čvrstog stanja uključuju, na primjer, protočnost mljevene krutine. Protočnost utječe na lakoću kojom se postupa s tvari za vrijeme njenog procesiranja u farmaceutski proizvod. Kada čestice spoja u prahu ne protiču lako jedna pokraj druge stručnjak za formuliranje mora tu činjenicu uzeti u obzir prilikom razvoja formulacije za tablete ili kapsule, što može uzrokovati potrebu za primjenom sredstava za klizanje kao što je koloidni silicij dioksid, talk, škrob ili trobazični kalcijev fosfat.
Drugo važno svojstvo čvrstog stanja farmaceutskog spoja je njegova brzina otapanja u vodenoj tekućini. Brzina otapanja aktivnog sastojka u želučanoj tekućini pacijenta može imati terapeutske posljedice s obzirom da postavlja gornju granicu na brzinu kojom aktivni sastojak koji se daje oralno može doći do krvotoka pacijenta. Brzina otapanja se također treba uzeti u obzir prilikom formuliranja sirupa, napitaka i drugih tekućih medikamenata. Forma čvrstog stanja spoja može također utjecati na njegovo ponašanje prilikom kompaktiranja i stabilnost prilikom skladištenja.
Ove praktičke fizikalne karakteristike su određene konformacijom i orijentacijom molekula u jediničnoj ćeliji koja definira određenu polimorfnu formu tvari. Određena kristalna forma može dovesti do izraženih spektroskopskih svojstava koja se mogu moći otkriti pomoću rendgenske kristalografije praškastog uzorka, ili drugih parametara uključujući 13C NMR spektrometriju čvrstog stanja i infracrvenu spektroskopiju. Različita fizikalna svojstva omogućavaju da se jedna kristalna forma razlikuje od druge kristalne forme kao i od amorfne tvari.
U literaturi nije nađena nikakva naznaka s obzirom na postojanje drugih kristalnih formi lansoprazola osim onih koje su poznate kao forme A, B, etanolat i etanolat-hidrat. Postoji potreba za razvojem kristalnih lansoprazol formi za bolje formuliranje.
Cilj i sažetak izuma
Predmetni izum pruža kristalnu čvrstu formu D lansoprazola karakteriziranu rendgenskim difraktogramom koji ima maksimume na oko 20.7, 23.8, 24.8, 25.2, 25.6 i 29.9 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Također, Forma D može se karakterizirati FTIR spektrom koji ima apsorpcijske vrpce na 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 i 3452 cm-1. Forma D može se dalje karakterizirati FTIR spektrom koji ima apsorpcijske vrpce na 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 i 3014 cm-1.
Predmetni izum također pruža kristalnu čvrstu forme E lansoprazola karakteriziranu rendgenskim difraktogramom koji ima maksimume na oko 18.5 i 19.8±0.2 stupnjeva dva theta. Form E može se dalje karakterizirati rendgenskim difrakcijskim maksimumima na oko 5.9, 9.0, 17.7 i 26.1±0.2 stupnjeva dva theta. Također, Forma E može se karakterizirati FTIR spektrom koji ima apsorpcijske vrpce na 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 i 3452 cm-1. Forma E može se dalje karakterizirati FTIR spektrom koji ima apsorpcijske vrpce na 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 i 3014 cm-1.
Predmetni izum također pruža kristalnu čvrstu formu F lansoprazola karakteriziranu rendgenskim difraktogramom koji ima maksimume na oko 11.4, 14.4, 17.1, 22.9, 28.7 i 34.7±0.2 stupnjeva dva theta. Također, Forma F može se karakterizirati FTIR spektrom koji ima apsorpcijske vrpce na 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985 i 3235 cm-1, Forma F može se dalje karakterizirati FTIR spektrom koji ima apsorpcijske vrpce na 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476 i 1581 cm-1.
Predmetni izum pruža postupke za preparaciju kristalne lansoprazol forme A koji obuhvaća korake: a) pripremanje otopine lansoprazola u otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od niza metanol, n-butanol, aceton, metiletilketon, etil acetat, dimetil sulfoksid, dimetilformamid i njihove smjese opciono s vodom; i b) izoliranje kristalne lansoprazol forme A.
Lansoprazol u koraku preparacije uključuje amorfnu i druge kristalne čvrste forme lansoprazola. Preferirano, lansoprazol u koraku preparacije je kristalna lansoprazol forma A.
Opciono, otapalo može sadržavati vodu. Preferirano, otapalo koje sadrži vodu se izabere iz skupine koja se sastoji od niza metanol, n-butanol, aceton, dimetil sulfoksid i dimetilformamid. Preferirano, otapalo se zagrijava do temperature više od temperature okoline; više preferirano, temperatura je temperatura refluksa otapala. Temperatura refluksa različitih otapala varira ovisno o otapalu, obično temperatura je između oko 55 do oko 80°C. Raspon temperature ovisi o stabilnosti i topljivosti lansoprazola za vrijeme zagrijavanja.
Korak izoliranja dalje obuhvaća korake: c) taloženje lansoprazola; i d) sušenje lansoprazola da se dobije kristalna lansoprazol forma A. Preferirano, korak taloženja se provodi hlađenjem otopine. Preferirano, otapalo se hladi do temperature okoline.
Predmetni izum pruža postupak za pripremu kristalne čvrste lansoprazol forme D koji obuhvaća korake: a) priprema otopine lansoprazola u otapalu koje obuhvaća 2-propanol i vodu; i b) izoliranje kristalne čvrste lansoprazol forme D.
Lansoprazol u koraku preparacije uključuje amorfnu i druge čvrste kristalne forme lansoprazola. Preferirano, lansoprazol u koraku preparacije je kristalna lansoprazol forma A.
Preferirano, 2-propanol i voda u otopini su prisutni u vol./vol. omjeru od oko 97.5/2.5; oko 95/5; oko 80/20; ili oko 60/40. Preferirano, korak izoliranja se provodi filtriranjem u vakuumu.
Preferirano, otopina se zagrijava više od temperature okoline. Više preferirano, kada je vol./vol. omjer 2-propanola i vode u otopini 97.5/2.5 ili 95/5, otopina se zagrijava do temperature refluksa; i kada je vol./vol. omjer 2-propanola i vode u otopini 80/20 ili 60/40, otopina se zagrijava do između oko 55 do oko 80°C.
Predmetni izum pruža postupak preparacije kristalne čvrste lansoprazol forme E koji obuhvaća korake: a) pripremanje otopine lansoprazola u otapalu koje obuhvaća 2-propanol i vodu; b) izoliranje lansoprazola; i c) sušenje izoliranje lansoprazola na temperaturi ispod oko 40°C da se dobije kristalna čvrsta lansoprazol forme E.
Lansoprazol u koraku preparacije uključuje amorfnu i druge čvrste kristalne forme lansoprazola. Preferirano, lansoprazol u koraku preparacije je kristalna lansoprazol forma A. Preferirano, korak preparacije se provodi zagrijavanjem otopine do temperature više od temperature okoline. Preferirano, otopina se zagrijava do temperature refluksa. Preferirano, lansoprazol u koraku {b} je kristalna čvrste lansoprazol forma E. Preferirano, korak izoliranja dalje obuhvaća korak hlađenja lansoprazola. Preferirano, korak hlađenja se provodi hlađenjem otopine do temperature okoline.
Preferirano, korak sušenja se provodi pod sniženim tlakom. Preferirano, korak sušenja se provodi na temperaturi okoline. Više preferirano, korak sušenja se provodi preko noći i na 20 mmHg.
Predmetni izum pruža postupak za preparaciju kristalne čvrste lansoprazol forme E koji obuhvaća korak sušenja kristalne čvrste lansoprazol forme D; preferirano na temperaturi okoline, na sniženom tlaku (npr., 20 mmHg) kroz period vremena (npr., preko noći)).
Predmetni izum pruža postupak preparacije amorfne lansoprazol forme koji obuhvaća korake: a) pripremanje otopine lansoprazola u otapalu koje obuhvaća 2-propanol i vodu; b) izoliranje lansoprazola; i c) sušenje izoliranog lansoprazola na temperaturi između oko 40°C do 50°C da se dobije amorfna lansoprazol forma.
Lansoprazol u koraku preparacije uključuje amorfnu i druge kristalne čvrste forme lansoprazola. Preferirano, lansoprazol u koraku preparacije je kristalna lansoprazol forma A. Preferirano, korak preparacije se provodi zagrijavanjem otopine do temperature više od temperature okoline. Preferirano, otopina se zagrijava do temperature refluksa.
Preferirano, izolirani lansoprazol u koraku (b) je kristalna čvrsta lansoprazol forma D. Preferirano, korak izoliranja dalje obuhvaća korak hlađenja lansoprazola. Preferirano, korak hlađenja se provodi hlađenjem otopine d temperature okoline. Više preferirano, forma D se pretvara u amorfnu formu lansoprazola koja obuhvaća korak sušenja kristalne lansoprazol forme D; preferirano između oko 40 do oko 50°C.
Predmetni izum pruža postupak preparacije smjese kristalne čvrste lansoprazol forme A i forme D koji obuhvaća korake: a) otapanje ili razmuljivanje lansoprazola u otapalu koje obuhvaća otapalo 2-propanol; b) izoliranje smjese kristalne čvrste lansoprazol forme A i forme D.
Lansoprazol u koraku preparacije uključuje amorfnu i druge kristalne čvrste forme lansoprazola. Preferirano, lansoprazol u koraku (a) je kristalna lansoprazol forma A.
P
referirano, korak razmuljivanja se provodi oko 70 sati. Preferirano, korak izoliranja se provodi filtriranjem u vakuumu. Preferirano, produkt sadrži oko 50% tež. kristalne lansoprazol forme A i 50% tež. kristalne lansoprazol forme D.
Predmetni izum pruža postupak za preparaciju lansoprazol forme E koji obuhvaća korak usitnjavanje lansoprazola. Preferirano polazna tvar je kristalna čvrsta lansoprazol forma D. Preferirano lansoprazol se usitni u tarioniku s tučkom.
Predmetni izum pruža postupak za preparaciju lansoprazol forme F koji obuhvaća korake: a) pripremanje otopine lansoprazola u otapalu koje obuhvaća metanol; b) izlaganje otopine zasićenim parama smjese metanol/voda; i c) izoliranje kristalne čvrste lansoprazol forme F.
Lansoprazol u koraku preparacije uključuje amorfnu i druge kristalne čvrste forme lansoprazola. Preferirano, lansoprazol u koraku preparacije je kristalna lansoprazol forma A.
Preferirano, korak izlaganja se provodi držanjem otopine u zatvorenom sistemu zasićenom parom metanola i vode. Preferirano, korak izlaganja se provodi na oko 25°C oko dva tjedna.
Predmetni izum pruža kristalne čvrste lansoprazol forme D, E i F za pripremanje postupcima iznesenima gore.
Predmetni izum pruža farmaceutsku kompoziciju koja obuhvaća efikasnu količinu najmanje jedne kristalne čvrste forme lansoprazola izabrane iz skupine koja se sastoji od niza kristalne čvrste lansoprazol forme D, E i F i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
Kratak opis dijagrama
Slika 1 predstavlja rendgenski difraktogram kristalne lansoprazol forme D.
Slika 2 predstavlja rendgenski difraktogram kristalne lansoprazol forme E.
Slika 3 predstavlja rendgenski difraktogram kristalne lansoprazol forme F.
Slika 4 predstavlja FTIR spektar kristalne lansoprazol forme D.
Slika 5 predstavlja FTIR spektar kristalne lansoprazol forme E.
Slika 6 predstavlja FTIR spektar kristalne lansoprazol forme F.
Detaljan opis izuma
Definicije:
Kako se ovdje koristi, koriste se sljedeće kratice: "DMSO" se odnosi na dimetil sulfoksid; "DMA" se odnosi na dimetilamin; "DMF" se odnosi na dimetilformamid; "FTIR" se odnosi na tehnologiju Fourierovog trans forma, "usitnjavanje" se odnosi na smanjivanje krutine u sitne čestice; "razmuljivanje" se odnosi na stvaranje tekuće suspenzije čestica koja ima konzistenciju kreme.
Temperatura okoline se odnosi na sobnu temperaturu od oko 20°C do oko 25°C.
Predmetni izum odnosi se na kristalne forme lansoprazola. Različite kristalne forme lansoprazola mogu imati različita fizikalna svojstva uključujući, na primjer, protočnost mljevene rutine. Protočnost utječe na lakoću kojom se postupa s tvari za vrijeme njenog procesiranja u lansoprazol. Kada čestice spoja u prahu ne protiču lako jedna pokraj druge stručnjak za formuliranje mora tu činjenicu uzeti u obzir prilikom razvoja formulacije za tablete ili kapsule, što može uzrokovati potrebu za primjenom sredstava za klizanje kao što je koloidni silicij dioksid, talk, škrob ili trobazični kalcijev fosfat.
Drugo važno svojstvo čvrstog stanja farmaceutskog spoja je njegova brzina otapanja u vodenoj tekućini. Brzina otapanja aktivnog sastojka u želučanoj tekućini pacijenta može imati terapeutske posljedice s obzirom da postavlja gornju granicu na brzinu kojom aktivni sastojak koji se daje oralno može doći do krvotoka pacijenta. Brzina otapanja se također treba uzeti u obzir prilikom formuliranja sirupa, napitaka i drugih tekućih medikamenata. Forma čvrstog stanja spoja može također utjecati na njegovo ponašanje prilikom kompaktiranja i stabilnost prilikom skladištenja.
Svojstva ovih kristalnih formi lansoprazola može se razlikovati od one kristalnih lansoprazol formi A, B, etanolat, etanolat-hidrat i amorfni lansoprazol. Ona uključuju topljivost, stabilnost, higroskopičnost (sposobnost uklanjanja vlage iz zraka), mogućnost tabletiranja, bioraspoloživost, trajnost u skladištu (trajnost na polici) i svojstva protočnosti.
Tri kristalne lansoprazol forme iznesene ovdje priređuju se na sljedeće načine:
i) kristalne lansoprazol forme A i D nastaju kristalizacijom kristalne lansoprazol forme A iz otapala;
ii) kristalna lansoprazol forma E nastaje sušenjem kristalne lansoprazol forme D;
iii) kristalna lansoprazol forma F nastaje kristalizacijom gdje se kristalna forma lansoprazola potiče da nastane izlaganjem kristalne forme lansoprazola parama metanola i vode; i
iv) kristalna lansoprazol forma E dalje nastaje usitnjavanjem lansoprazola.
Preferirano, lansoprazol se usitnjava u tarioniku s tučkom. Opciono, usitnjavanje uključuje miješanje lansoprozol forme D s minimalnom količinom otapala (npr., smjesa 2-propanola i vode) nedovoljnom da se otopi lansoprazol forma D. Preferirano, miješanje se postiže miješanjem smjese na sobnoj temperaturi kroz vrijeme potrebno da uzrokuje željenu transformaciju da se dobije kristalna lansoprazol forma E. Preferirano, smjesa se miješa kroz period od 24 sata. Preferirano, nastala krutina se filtrira da se odvoji kristalna lansoprazol forma E.
Rendgenski difraktogrami praškastog uzorka
Svi rendgenski difraktogrami praškastog uzorka (XRD) dobiveni su postupcima poznatima u struci. Korišten je Scintag X'TRA rendgenski difraktometar za praskaste uzorke opremljen Si (Li) detektorom čvrstog stanja, termoelektrički hlađen, uz brzinu snimanja od 3 min-1, raspon snimanja 2-40 stupnjeva dva theta, bakreno zračenje od 1.5418.
FTIR spektroskopija
Svi FTIR spektri za tri kristalne forme lansoprazola skupljani su na spektrometru Perkin-Elmer spectrum One Spectrometer primjenom tehnike difuzne refleksije. FTIR spektri čvrstog stanja mnogih polimorfnih sistema međusobno se često samo malo razlikuju što ukazuje da na način molekulskih vibracija ne utječu značajno razlike u kristalnoj strukturi. (Vidi, Drugs and the Pharmaceutical Sciences vol. 95, page 258, "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" izdavač Harry G. Brittain, 1999).
Prema jednoj izvedbi predmetni izum pruža kristalnu lansoprazol formu D koja je karakterizirana sljedećim XRD maksimumima: 20.7, 23.8, 24.8, 25.2, 25.6 i 29.9±0.2 stupnjeva dva theta. Tipični rendgenski difrakcijski dijagram lansoprazol forme D pokazan je na slici 1.
Kristalna lansoprazol forma D proizvodi FTIR spektar s karakterističnim apsorpcijskim vrpcama na oko 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 i 3452 cm-1. Dalje FTIR vrpce opažene su na oko 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 i 3014 cm-1. FTIR spektrogram lansoprazol forme D pokazan je na slici 4.
Prema jednoj izvedbi predmetni izum pruža kristalnu lansoprazol formu E koja je karakterizirana sljedećim XRD maksimumima: 18.5 i 19.8±0.2 stupnjeva dva theta. Kristalna lansoprazol forma E također pokazuje rendgenske refleksije na 5.9, 9.0, 17.7 i 26.1±0.2 stupnjeva dva theta. Tipični rendgenski difrakcijski dijagram lansoprazol forme E pokazan je na slici 2.
Kristalna lansoprazol forma E proizvodi FTIR spektar s karakterističnim apsorpcijskim vrpcama na oko 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 i 3452 cm-1. Dalje FTIR vrpce opažene su na oko 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 i 3014 cm-1. FTIR spektrogram lansoprazol forme E pokazan je na slici 5.
Prema jednoj izvedbi predmetni izum pruža kristalnu lansoprazol formu F koja je karakterizirana sljedećim XRD maksimumima: 11.4, 14.4, 17.1, 22.9, 28.7 i 34. 7±0.2 stupnjeva dva theta. Tipični rendgenski difrakcijski dijagram lansoprazol forme F pokazan je na slici 3.
Kristalna lansoprazol forma F proizvodi FTIR spektar s karakterističnim apsorpcijskim vrpcama na oko 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985 i 3235 cm-1. Dalje FTIR vrpce opažene su na oko 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476 i 1581 cm-1. FTIR spektrogram lansoprazol forme F prikazan ja na slici 6.
Izum će sada biti prikazan sljedećim neograničavajućim primjerima.
Primjeri
Preparacija lansoprazol forme A
Kristalna lansoprazol forma A dobivena je prekristalizacijom kristalne lansoprazol forme A iz otapala kao što je metanol, n-butanol, aceton, metiletilketon, etil acetat, DMSO ili DMF. Kristalizacijska otapala kao što je metanol, n-butanol, aceton, DMSO i DMF mogu sadržavati vodu.
Primjer 1
Kristalna lansoprazol forma A (5.0 grama) otopljena je u metanolu (30mL). Metanolska otopina zagrijavana je uz refluks. Metanolska otopina je onda ohlađena do temperature okoline da se potakne taloženje lansoprazola. Kristalni lansoprazol je filtriran iz metanolske suspenzije u vakuumu. Talog je sušen na 40°C u vakuumu preko noći da se dobije kristalna lansoprazol forma A (iskorištenje: 2.7 grama).
Preparacija kristalnih lansoprazol formi D i E
Primjer 2
Kristalna lansoprazol forma A (5.0 grama) otopljena je u smjesi za otapanje (65 mL) koja sadrži 2-propanol i vodu (v/v =95 : 5). Smjesa za otapanje zagrijavana je uz refluks do otapanja. Otopinska smjesa je onda ohlađena do temperature okoline da se potakne taloženje lansoprazola. Talog lansoprazola je filtriran iz otopinske smjese u vakuumu. Dobivena je kristalna lansoprazol forma D (uzorak vlažnog taloga).
Uzorak vlažnog taloga je sušen na temperaturi okoline u vakuumu (20mm Hg) preko noći da se dobije kristalna lansoprazol forma E (iskorištenje: 4.9 grama).
Sušenje vlažnog uzorka taloga na 40°C dalo je amorfnu formu lansoprazola.
Primjer 3
Kristalna lansoprazol forma A (5.0 grama) otopljena je u 65 mL otopinske smjese 2-propanola i vode (v/v = 97.5 : 2.5). Otopinska smjesa je zagrijavana uz refluks do otapanja. Otopinska smjesa je onda ohlađena do temperature okoline da se potakne taloženje lansoprazola. Talog lansoprazola je filtriran iz otopinske smjese u vakuumu. Dobivena je kristalna lansoprazol forma D (uzorak vlažnog taloga).
Uzorak vlažnog taloga je sušen na temperaturi okoline u vakuumu (20mm Hg) preko noći da se dobije kristalna lansoprazol forma E (iskorištenje: 4.9 grama).
Sušenje vlažnog uzorka taloga na 40°C dalo je amorfnu formu lansoprazola.
Primjer 4
Kristalna lansoprazol forma A (5.0 grama) otopljena je u 50 mL otopinske smjese 2-propanola i vode (v/v = 80 : 20). Otopinska smjesa je zagrijavana do 80°C do otapanja. Otopinska smjesa je onda ohlađena do temperature okoline da se potakne taloženje lansoprazola. Talog lansoprazola je filtriran iz otopinske smjese u vakuumu. Dobivena je kristalna lansoprazol forma D (uzorak vlažnog taloga).
Uzorak vlažnog taloga je sušen na temperaturi okoline u vakuumu (20mm Hg) preko noći da se dobije kristalna lansoprazol forma E (iskorištenje: 4.9 grama).
Sušenje vlažnog uzorka taloga na 40°C dalo je amorfnu formu lansoprazola.
Primjer 5
Kristalna lansoprazol forma A (5.0 grama) otopljena je u 50 mL otopinske smjese 2-propanola i vode (v/v = 60 : 40). Otopinska smjesa je zagrijavana do 80°C do otapanja. Otopinska smjesa je onda ohlađena do temperature okoline da se potakne taloženje lansoprazola. Talog lansoprazola je filtriran iz otopinske smjese u vakuumu. Dobivena je kristalna lansoprazol forma D (uzorak vlažnog taloga).
Preparacija smjese kristalne lansoprazol forme A i forme D
Primjer 6
Kristalna lansoprazol forma A (1.0 gram) miješana je u otopinskoj smjesi 2-propanola i vode {v/v = 99.9 : 0.1) (10 mL) pri temperaturi okoline oko 70 sati. Suspenzija je filtrirana u vakuumu. Dobiveni vlažni produkt u talogu sastojao se od smjese kristalnih lansoprazol formi A i D. Nastala smjesa sadržavala je otprilike 50% svake kristalne forme.
Konverzija lansorprazol kristalne forme D u formu E
Primjer 7
Vlažni uzorak kristalne lansoprazol forme D dobiven u primjerima 2-5 usitnjen je u tarioniku s tučkom. Dobiveni lansoprazolski kristali označeni su kao kristalna lansoprazol forma E.
Preparacija kristalne lansoprazol forme F
Primjer 8
Kristalna lansoprazol forma A (2 grama) otopljena je u 55 mL metanolske otopine (metanol : voda v/v = 50 : 50) . Metanolska otopina (14 mL) stavljena je u staklenu čašu koja je postavljena u veću posudu (volumen posude 125 mL) koja je sadržavala 14 mL vode. Posuda je držana zatvorena na sobnoj temperaturi dva tjedna. Nastali talog lansoprazola (vlažni) označen je da je kristalna lansoprazol forma F.
Farmaceutska kompozicija lansoprazola
Dodatno uz aktivni sastojak (sastojke), lansoprazolne farmaceutske kompozicije predmetnog izuma mogu sadržavati jedan ili više ekscipijenata.
Ekscipijenti se dodaju u kompoziciju za niz namjena.
Sredstva za razrjeđivanje povećavaju masu čvrste farmaceutske kompozicije i mogu učiniti da farmaceutska forma doziranja koja sadrži kompoziciju bude lakša za postupanje pacijentu i osobi koja se o njemu brine. Sredstva za razrjeđivanje za čvrste kompozicije uključuju, na primjer, mikrokristalnu celulozu (npr. Avicel®), mikrofinu celulozu, laktozu, škrob, predzelatinizirani škrob, kalcijev karbonat, kalcijev sulfat, šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, dibazični kalcijev fosfat dihidrat, tribazični kalcijev fosfat, kaolin, magnezij karbonat, magnezij oksid, maltodekstrin, manitol, polimetakrilate (npr. Eudragit®), kalij klorid, celulozu u prahu, natrij klorid, sorbitol i talk.
Čvrste farmaceutske kompozicije koje se kompaktiraju u formu doziranja kao što je tableta mogu uključivati ekscipijente čije funkcije uključuju pomaganje pri vezivanju aktivnog sastojka i drugih ekscipijenata zajedno nakon prešanja. Veziva za čvrste farmaceutske kompozicije uključuju akaciju, algininsku kiselinu, karbomer (npr. karbopol), karboksimetilceluloza natrij, dekstrin, etil celulozu, želatinu, guar gumu, hidrogenirano biljno ulje, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu (npr. Klucel®), hidroksipropil metil celulozu (npr. Methocel®), tekuću glukozu, magnezij aluminij silikat, maltodekstrin, metilcelulozu, polimetakrilate, povidon (npr. Kollidon®, Plasdone®), predželatinizirani škrob, natrij alginat i škrob.
Brzina otapanja kompaktirane čvrste farmaceutske kompozicije u želucu pacijenta može se povećati dodavanjem sredstva za razgradnju u kompoziciju. Sredstva za razgradnju uključuju algininsku kiselinu, karboksimetilceluloza kalcij, karboksimetilceluloza natrij (npr. Ac-Di-Sol®, PrimeIlose®), koloidni silicij dioksid, kroskarmeloza natrij, krospovidon (npr. Kollidon®, Poliplasdone®), guar gumu, magnezij aluminij silikat, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, polakrilin kalij, celulozu u prahu, predželatinizirani škrob, natrij alginat, natrij šrobni glikolat (npr. Explotab®) i škrob.
Sredstva za klizanje mogu se dodati da se poboljšaju protočna svojstva nekompaktiranih čvrstih kompozicija i da se poboljša preciznost doziranja. Ekscipijenti koji mogu djelovati kao sredstva za klizanje uključuju koloidni silicijev dioksid, magnezij trisilikat, celulozu u prahu, škrob, talk i tribazični kalcijev fosfat.
Kada se forma doziranja kao što je tableta radi kompaktiranjem kompozicije u prahu, kompozicija se podvrgava pritisku preše s klipom. Neki ekscipijenti i aktivni sastojci imaju sklonost da se hvataju na površinu preše s klipom što uzrokuje da produkt ima udubine i druge nepravilnosti površine. Sredstvo za podmazivanje se može dodati u kompoziciju da se smanji adhezija i olakša otpuštanje proizvoda sa klipa. Sredstva za podmazivanje uključuju magnezij stearat, kalcijev stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, hidrogenirano ricinusovo ulje, hidrogenirano biljno ulje, mineralno ulje, polietilen glikol, natrij benzoat, natrij lauril sulfat, natrij stearilfumarat, stearinsku kiselinu, talk i cink stearat.
Sredstva za aromu i pojačivači okusa čine da forma doziranja bude lakše jestiva za pacijenta. Uobičajena sredstva za aromu i pojačivači okusa za farmaceutske proizvode koja mogu biti uključena u kompoziciju predmetnog izuma uključuju maltol, vaniliju, etil vaniliju, mentol, limunsku kiselinu, mravlju kiselinu, etil maltol i vinsku kiselinu.
Kompozicije se također mogu obojati primjenom bilo koje farmaceutski prihvatljive boje da se poboljša njihov izgled i/ili olakša pacijentu identifikacija proizvoda i razina jedinične doze.
Izbor ekscipijenata i količinu za primjenu može lako odrediti stručnjak za formuliranje na temelju iskustva i uzimanjem u obzir standardnih postupaka i referentnih radova u području.
Čvrste kompozicije predmetnog izuma uključuju praškove, granulate, agregate i kompaktirane kompozicije. Doze uključuju doze prikladne za oralno, bukalno, rektalno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno i intravenozno) davanje, davanje putem inhaliranja i oftalmičkim putem. Iako će najprikladniji put u bilo kojem slučaju ovisiti o prirodi i težini stanja koje se liječi, najviše preferirani put predmetnog izuma je oralni. Doze se mogu pogodno predstaviti u formi jedinične doze i prirediti na bilo koji način dobro poznat u farmaceutskoj struci.
Forme doziranja uključuju čvrste forme doziranja kao što su tablete, prašci, kapsule, supozitoriji, sašete, trošeje i lozenge kao i tekuće sirupe, suspenzije i napitke. Naročito preferirana forma doziranja predmetnog izuma je tableta.
Opisan je niz izvedbi izuma. Predmetni izum nije ograničen u dometu ovdje opisanim specifičnim izvedbama. Treba razumjeti da se razne modifikacije mogu učiniti bez odstupanja od duha i dometa izuma.
Claims (74)
1. Kristalna čvrsta forma lansoprazola naznačena time da je karakterizirana podacima izabranim iz skupine koja se sastoji od rendgenskog difraktograma praškastog uzorka koji ima maksimume na oko 20.7, 23.8, 24.8, 25.2, 25.6 i 29.9±0.2 stupnjeva dva theta i FTIR spektra koji ima apsorpcijske vrpce na 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 i 3452 cm-1.
2. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1 naznačena time da je dalje karakterizirana rendgenskim difraktogramom temeljno kako je prikazan na slici 1.
3. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1 naznačena time da je dalje karakterizirana FTIR apsorpcijskim vrpcama na 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 i 3014 cm-1.
4. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1 naznačena time da je dalje karakteriziran FTIR spektrom temeljno kako je prikazan na slici 4.
5. Kristalna čvrsta forma lansoprazola naznačena time da je karakterizirana podacima izabranim iz skupine koja se sastoji od rendgenskog difraktograma praškastog uzorka koji ima maksimume na oko 18.5 i 19.8±0.2 stupnjeva dva theta i FTIR spektrom koji ima apsorpcijske vrpce na 1168, 1186, 1440, 2975, 3301 i 3452 cm-1.
6. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5 naznačena time da je dalje karakterizirana rendgenskim difraktogramom koji ima maksimume na oko 5.9, 9.0, 17.7 i 26.1 + 0.2 stupnjeva dva theta.
7. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5 naznačena time da je dalje karakterizirana rendgenskim difraktogramom temeljno kako je prikazan na slici 2.
8. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5 naznačena time da je dalje karakterizirana FTIR apsorpcijskim vrpcama na 744, 825, 859, 917, 980, 1023, 1083, 1110, 1260, 1275, 1299, 1311, 1460, 1582, 2810, 2883 i 3014 cm-1
9. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5 naznačena time da je dalje karakterizirana FTIR spektrom temeljno kako je prikazan na slici 5.
10. Kristalna čvrsta forma lansoprazola naznačena time da je karakterizirana podacima izabranim iz skupine koja se sastoji od rendgenskog difraktograma praškastog uzorka koji ima maksimume na oko 11.4, 14.4, 17.1, 22.9, 28.7 i 34.7±0.2 stupnjeva dva theta i FTIR spektrom koji ima apsorpcijske vrpce na 922, 1040, 1117, 1163, 1266, 1282, 1402, 1456, 2931, 2985 i 3235cm-1
11. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 10 naznačena time da je dalje karakterizirana rendgenskim difraktogramom temeljno kako je prikazan na slici 3.
12. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 10 naznačena time da je dalje karakterizirana FTIR apsorpcijskim vrpcama na 750, 801, 813, 857, 972, 1087, 1172, 1243, 1254, 1299, 1308, 1443, 1476 i 1581 cm-1.
13. Kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 10 naznačena time da je dalje karakterizirana FTIR spektrom temeljno kako je prikazan na slici 6.
14. Postupak za preparaciju kristalne lansoprazol forme A naznačen time da obuhvaća korake:
a) pripremanje otopine lansoprazola u otapalu izabranom iz skupine koja se sastoji od niza raetanol, n-butanol, aceton, metiletilketon, etil acetat, dimetil sulfoksid, dimetilformamid i njihove smjese opciono s vodom; i
b) izoliranje kristalne lansoprazol forme A.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da lansoprazol koji se koristi u koraku (a) je kristalna lansoprazol forma A.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da se otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od niza metanol, n-butanol, aceton, dimetilsulfoksid, dimetilformamid i njihove smjese s vodom.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da se korak preparacije provodi zagrijavanjem otapala na temperaturi većoj od temperature okoline.
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da se otapalo zagrijava do između oko 55°C i 80°C.
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 14 naznačen time da korak izoliranja dalje obuhvaća korake:
c) taloženje lansoprazola; i
d) sušenje lansoprazola da se dobije kristalna lansoprazol forma A.
20. Postupak prema patentnom zahtjevu 19 naznačen time da se korak taloženja provodi hlađenjem otapala do temperature okoline.
21. Postupak za preparaciju kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da obuhvaća korake:
a) pripremanje otopine lansoprazola u otapalu koje obuhvaća 2-propanol i vodu; i
b) izoliranje kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1.
22. Postupak prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da lansoprazol koji se koristi u koraku (a) je kristalna lansoprazol forma A.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da su 2-propanol i voda u otopini prisutni u vol/vol omjeru od oko 97.5 do oko 2.5.
24. Postupak prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da su 2-propanol i voda u otopini prisutni u vol/vol omjeru od oko 95 do oko 5.
25. Postupak prema patentnim zahtjevima 23 ili 24 naznačen time da se korak preparacije provodi zagrijavanjem otapala na temperaturi većoj od temperature okoline.
26. Postupak prema patentnom zahtjevu 25 naznačen time da se otapalo zagrijava do refluksa.
27. Postupak prema patentnom zahtjevu 25 naznačen time da su 2-propanol i voda u otopini prisutni u vol/vol omjeru od oko 80 do oko 20.
28. Postupak prema patentnom zahtjevu 25 naznačen time da su 2-propanol i voda u otopini prisutni u vol/vol omjeru od oko 60 do oko 40.
29. Postupak prema patentnim zahtjevima 27 ili 28 naznačen time da se korak preparacije provodi zagrijavanjem otapala na temperaturi većoj od temperature okoline.
30. Postupak prema patentnom zahtjevu 29 naznačen time da se otapalo zagrijava do između oko 55°C i 80°C.
31. Postupak prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da korak izoliranja dalje obuhvaća korak hlađenja otopine.
32. Postupak prema patentnom zahtjevu 31 naznačen time da se korak hlađenja provodi hlađenjem otapala do temperature okoline.
33. Postupak prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da se korak izoliranja provodi vakuumskim filtriranjem.
34. Postupak za preparaciju kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5 naznačen time da obuhvaća korake:
a) pripremanje otopine lansoprazola u otapalu koje obuhvaća 2-propanol i vodu;
b) izoliranje lansoprazola; i
c) sušenje izoliranog lansoprazola na temperaturi ispod oko 40°C da se dobije kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5.
35. Postupak prema patentnom zahtjevu 34 naznačen time da lansoprazol koji se koristi u koraku (a) je kristalna lansoprazol forma A.
36. Postupak prema patentnom zahtjevu 34 naznačen time da se korak (a) provodi zagrijavanjem otopine do temperature više od temperature okoline.
37. Postupak prema patentnom zahtjevu 34 naznačen time da se otopina zagrijava do temperature refluksa.
38. Postupak prema patentnom zahtjevu 34 naznačen time da lansoprazol koji se koristi u koraku (b) je kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5.
39. Postupak prema patentnom zahtjevu 34 naznačen time da korak izoliranja dalje obuhvaća korak hlađenja lansoprazola.
40. Postupak prema patentnom zahtjevu 39 naznačen time da se korak hlađenja provodi hlađenjem otopine do temperature okoline
41. Postupak prema patentnom zahtjevu 34 naznačen time da se korak sušenja provodi pod sniženim tlakom.
42. Postupak prema patentnom zahtjevu 41 naznačen time da se korak sušenja provodi na temperaturi okoline.
43. Postupak prema patentnom zahtjevu 42 naznačen time da se korak sušenja provodi preko noći.
44. Postupak prema patentnom zahtjevu 41 naznačen time da je sniženi tlak oko 2 0 mmHg.
45. Postupak za preparaciju amorfnog lansoprazola naznačen time da obuhvaća korake:
a) pripremanje otopine lansoprazola u otapalu koje obuhvaća 2-propanol i vodu;
b) izoliranje lansoprazola; i
c) sušenje izoliranog lansoprazola na temperaturi između oko 40°C do 50°C da se dobije amorfna lansoprazol forma.
46. Postupak prema patentnom zahtjevu 45 naznačen time da lansoprazol koji se koristi u koraku (a) je kristalna lansoprazol forma A.
47. Postupak prema patentnom zahtjevu 45 naznačen time da se korak preparacije provodi zagrijavanjem otapala na temperaturi većoj od temperature okoline.
48. Postupak prema patentnom zahtjevu 47 naznačen time da se otopina zagrijava do temperature refluksa.
49. Postupak prema patentnom zahtjevu 45 naznačen time da izolirani lansoprazol u koraku (b) je kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1.
50. Postupak prema patentnom zahtjevu 45 naznačen time da korak izoliranja dalje obuhvaća korak hlađenja lansoprazola.
51. Postupak prema patentnom zahtjevu 50 naznačen time da se korak hlađenja provodi hlađenjem otopine do temperature okoline.
52. Postupak prema patentnom zahtjevu 45 naznačen time da se korak izoliranja provodi vakuumskim filtriranjem.
53. Postupak za preparaciju smjese kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1 i forme A naznačen time da obuhvaća korake:
a) otapanje ili razmuljivanje lansoprazola u otapalu koje obuhvaća 2-propanol; i
b) izoliranje smjese kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1 i forme A.
54. Postupak prema patentnom zahtjevu 53 naznačen time da lansoprazol koji se koristi u koraku {a} je kristalna lansoprazol forma A.
55. Postupak prema patentnom zahtjevu 53 naznačen time da se korak razmuljivanja provodi oko 70 sati.
56. Postupak prema patentnom zahtjevu 53 naznačen time da se korak izoliranja provodi vakuumskim filtriranjem.
57. Postupak prema patentnom zahtjevu 53 naznačen time da smjesa sadrži oko 50% tež. kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1 i 50% tež. kristalne lansoprazol forme A.
58. Postupak za preparaciju kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5 naznačen time da obuhvaća korak usitnjavanja lansoprazola.
59. Postupak prema patentnom zahtjevu 58 naznačen time da lansoprazol je kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1.
60. Postupak prema patentnom zahtjevu 58 naznačen time da se lansoprazol usitnjava u tarioniku s tučkom.
61. Postupak za preparaciju kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 10 naznačen time da obuhvaća korake:
a) priprema otopine lansoprazola u otapalu koje obuhvaća metanol;
b) izlaganje otopine zasićenim parama metanol/voda; i
c) izoliranje kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 10.
62. Postupak prema patentnom zahtjevu 61 naznačen time da lansoprazol koji se koristi u koraku (a) je kristalna lansoprazol forma A.
63. Postupak prema patentnom zahtjevu 61 naznačen time da se korak izlaganja provodi na oko 25°C.
64. Postupak prema patentnom zahtjevu 61 naznačen time da se korak izlaganja provodi oko dva tjedna.
65. Postupak za preparaciju kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5 naznačen time da obuhvaća korak sušenja kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1 na temperaturi okoline u vakuumu.
66. Postupak prema postupku prema patentnom zahtjevu 65 naznačen time da se korak sušenja provodi preko noći.
67. Kristalna čvrsta forma lansoprazola naznačena time da je priređena postupkom prema patentnom zahtjevu 21.
68. Kristalna čvrsta forma lansoprazola naznačena time da je priređena postupkom prema patentnom zahtjevu 34.
69. Kristalna čvrsta forma lansoprazola naznačena time da je priređena postupkom prema patentnom zahtjevu 53.
70. Kristalna čvrsta forma lansoprazola naznačena time da je priređena postupkom prema patentnom zahtjevu 61.
71. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća efikasnu količinu najmanje jedne kristalne čvrste forme lansoprazola izabrane iz skupine koja se sastoji od kristalne čvrste forme lansoprazola prema patentnim zahtjevima 1, 5 i 10; i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
72. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtjevu 71 naznačena time da kristalna čvrsta forma lansoprazola je kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 1.
73. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtjevu 71 naznačena time da kristalna čvrsta forma lansoprazola je kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 5.
74. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtjevu 71 naznačena time da kristalna čvrsta forma lansoprazola je kristalna čvrsta forma lansoprazola prema patentnom zahtjevu 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36782002P | 2002-03-27 | 2002-03-27 | |
| PCT/US2003/009261 WO2003082857A2 (en) | 2002-03-27 | 2003-03-27 | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040979A2 true HRP20040979A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=28675405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040979A HRP20040979A2 (en) | 2002-03-27 | 2004-10-18 | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040010151A1 (hr) |
| EP (1) | EP1476442A2 (hr) |
| JP (1) | JP2005533755A (hr) |
| KR (1) | KR20040093187A (hr) |
| CN (1) | CN1681802A (hr) |
| AU (1) | AU2003224779A1 (hr) |
| CA (1) | CA2480352A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040979A2 (hr) |
| IL (1) | IL164153A0 (hr) |
| IS (1) | IS7467A (hr) |
| MX (1) | MXPA04009384A (hr) |
| NO (1) | NO20044606L (hr) |
| PL (1) | PL373539A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003082857A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200407799B (hr) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| ES2534713T3 (es) * | 2002-10-16 | 2015-04-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparaciones sólidas estables |
| CN102775388B (zh) | 2004-09-13 | 2016-01-20 | 武田药品工业株式会社 | 氧化化合物的制备方法和制备装置 |
| EP1681056A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| KR100758600B1 (ko) * | 2006-01-05 | 2007-09-13 | 주식회사 대웅제약 | 란소프라졸 결정형 ａ의 제조방법 |
| EP2007768A2 (en) * | 2006-04-20 | 2008-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods for preparing eszopiclone crystalline form a, substantially pure eszopiclone and optically enriched eszopiclone |
| EP2089379A4 (en) * | 2006-12-07 | 2010-04-21 | Hetero Drugs Ltd | NEW CRYSTALLINE SHAPE OF LANSOPRAZOLE |
| WO2008083341A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline forms of solvated ilaprazole |
| IT1391758B1 (it) * | 2008-11-11 | 2012-01-27 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo amorfo |
| IT1392813B1 (it) * | 2009-02-06 | 2012-03-23 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di dexlansoprazolo |
| KR20100101405A (ko) * | 2009-03-09 | 2010-09-17 | 한미홀딩스 주식회사 | 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 |
| WO2011004387A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| CN102108076B (zh) * | 2009-12-23 | 2014-07-23 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 制备无定形右兰索拉唑的方法 |
| WO2011121548A1 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dexlansoprazole |
| WO2012095859A1 (en) * | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of dexlansoprazole salts |
| CR20200220A (es) | 2013-11-15 | 2020-11-18 | Akebia Therapeutics Inc | FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO {[5-(3-CLOROFENIL)-3-HIDROXIPIRIDIN-2-CARBONIL]AMINO}ACÉTICO, COMPOSICIONES, Y USOS DE LAS MISMAS (Divisional 2016-0222) |
| CN103664889B (zh) * | 2013-12-19 | 2014-11-19 | 悦康药业集团有限公司 | 一种兰索拉唑化合物 |
| CN104844576B (zh) * | 2015-04-28 | 2017-03-08 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法 |
| CN104829594A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-12 | 苗怡文 | 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物 |
| CN104958276A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-10-07 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊 |
| CN104997738A (zh) * | 2015-08-10 | 2015-10-28 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂 |
| CN107011328B (zh) * | 2017-05-05 | 2019-10-15 | 广州大光制药有限公司 | 一种兰索拉唑化合物的晶型及其结晶制备方法 |
| CN108794450B (zh) * | 2018-07-24 | 2022-08-19 | 浙江恒康药业股份有限公司 | 制备无定型右旋兰索拉唑的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| TW385306B (en) * | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| TWI289557B (en) * | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| PL333847A1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-01-02 | Inst Farmaceutyczny | Crystalline forms of lansoprozole and method of obtaining lansoprazole in pharmacologically advanthageous crystalline form |
| EP1191025B1 (en) * | 1999-06-30 | 2005-06-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystals of lansoprazole |
| HU229356B1 (en) * | 2000-12-01 | 2013-11-28 | Takeda Pharmaceutical | Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole |
| CN1876647A (zh) * | 2001-02-02 | 2006-12-13 | 特瓦制药工业有限公司 | 苯并咪唑化合物产品 |
-
2003
- 2003-03-27 JP JP2003580323A patent/JP2005533755A/ja active Pending
- 2003-03-27 EP EP03721469A patent/EP1476442A2/en not_active Withdrawn
- 2003-03-27 IL IL16415303A patent/IL164153A0/xx unknown
- 2003-03-27 CA CA002480352A patent/CA2480352A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 PL PL03373539A patent/PL373539A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 KR KR10-2004-7015088A patent/KR20040093187A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 MX MXPA04009384A patent/MXPA04009384A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 AU AU2003224779A patent/AU2003224779A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 US US10/401,057 patent/US20040010151A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 WO PCT/US2003/009261 patent/WO2003082857A2/en active Application Filing
- 2003-03-27 CN CNA038120372A patent/CN1681802A/zh active Pending
-
2004
- 2004-09-23 IS IS7467A patent/IS7467A/is unknown
- 2004-09-28 ZA ZA200407799A patent/ZA200407799B/en unknown
- 2004-10-18 HR HR20040979A patent/HRP20040979A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-26 NO NO20044606A patent/NO20044606L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003224779A1 (en) | 2003-10-13 |
| EP1476442A2 (en) | 2004-11-17 |
| IL164153A0 (en) | 2005-12-18 |
| JP2005533755A (ja) | 2005-11-10 |
| NO20044606L (no) | 2004-10-26 |
| PL373539A1 (en) | 2005-09-05 |
| WO2003082857A3 (en) | 2003-12-18 |
| WO2003082857A2 (en) | 2003-10-09 |
| ZA200407799B (en) | 2006-07-26 |
| IS7467A (is) | 2004-09-23 |
| KR20040093187A (ko) | 2004-11-04 |
| MXPA04009384A (es) | 2005-01-25 |
| CN1681802A (zh) | 2005-10-12 |
| US20040010151A1 (en) | 2004-01-15 |
| CA2480352A1 (en) | 2003-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20040979A2 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| KR100839136B1 (ko) | 클로피도그렐 황산수소염의 다형 | |
| KR20050044450A (ko) | 로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법 | |
| US20110021567A1 (en) | Preparation of lenalidomide | |
| MX2007007301A (es) | Polimorfos de clorhidrato de memantina. | |
| RU2613555C2 (ru) | Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция | |
| HRP20040630A2 (en) | A novel polymorph of sertraline hydrochloride and composition containing thereof, novel methods for preparation of sertraline hydrochloride polymorphs and amorphous form | |
| EP1988899A2 (en) | Aripiprazole co-crystals | |
| SK1592004A3 (sk) | Kryštalické formy valaciklovírus hydrochlóridu | |
| WO2010129636A2 (en) | Lenalidomide polymorph | |
| JP2007145872A (ja) | ランソプラゾール安定化方法 | |
| CA2518999A1 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
| JP2005534633A (ja) | ガチフロキサシンの新規結晶形 | |
| KR20130108326A (ko) | 효능이 강한 ｈｃｖ 억제제의 고체 상태 형태 | |
| CZ20013759A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| WO2015149270A1 (zh) | 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物 | |
| WO2019074908A1 (en) | SULFASALAZINE SALT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE | |
| US20060293375A1 (en) | Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
| US10759798B2 (en) | ABT-199 addition salt and crystal form thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition thereof | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| CN117777056A (zh) | 异阿魏酸哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途 | |
| CN117776908A (zh) | 异阿魏酸半哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途 | |
| CN112812117A (zh) | 一种btk抑制剂的新晶型及其制备方法 | |
| JPH01113383A (ja) | ２，４−ジアミノ−（ｅ）−６−［２−（３−ピリジル）エテニル］−１，３，５−トリアジンおよび該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080325 Year of fee payment: 6 |
|
| OBST | Application withdrawn |