KR20230110313A - 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산의 고형분 형태 - Google Patents

4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산의 고형분 형태 Download PDF

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Abstract

알파-1 항트립신(AAT) 활성을 조절할 수 있는 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 고형분 형태; 및 하나 이상의 이러한 형태를 투여함으로써 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 방법; 및 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)의 치료를 위해 이러한 형태를 사용하는 방법 및 제조하는 방법.

Description

4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산의 고형분 형태
본 출원은 2020년 11월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/114,742호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시는 알파-1 항트립신(AAT) 활성을 조절할 수 있는 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 고형분 형태 및 하나 이상의 이러한 형태를 투여함으로써 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 방법을 제공한다.
AATD는 AAT의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애이다. AATD에 대한 치료법이 존재하지만, 현재로서는 완전한 치유책이 없다. AAT는 주로 간 세포에서 생산되어 혈액 내로 분비되지만, 폐 상피 세포 및 특정 백혈구 세포를 포함하는 다른 세포 유형에 의해서도 만들어된다. AAT는 염증 세포에 의해 분비되는 여러가지 세린 프로테아제(특히 호중구 엘라스타아제[NE], 프로테이나제 3, 및 카텝신 G)를 억제하므로, 특히 염증 기간 동안 폐와 같은 기관을 프로테아제-유도 손상으로부터 보호한다.
AATD와 가장 흔히 연관된 돌연변이는 AAT 단백질을 암호화하는 SERPINA1 유전자에서 리신과 글루탐산(E342K)의 치환을 수반한다. Z 대립유전자의 Z 돌연변이로서 알려진 이러한 돌연변이는 번역된 단백질의 잘못 접힘을 초래하므로, 단백질이 혈류 내로 분비되지 않고 생산 세포 내에서 중합화될 수 있다. 결과적으로, Z 대립유전자(PiZZ)에 대해 동형접합성인 개체에서 순환하는 AAT 수준이 현저하게 감소되고; 돌연변이 Z AAT 단백질의 약 15%만이 정확하게 접히고 세포에 의해 분비된다. Z 돌연변이의 추가적인 중요성은, 분비된 Z-AAT가 야생형 단백질에 비해 활성을 감소시켰다는 것이며, 정상 항프로테아제 활성의 경우 40% 내지 80%를 감소시켰다(미국 흉부학회/유럽 호흡기학회의 문헌[Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900]; 및 Ogushi 등의 문헌[J Clin Invest. 1987;80(5):1366-74]).
중합화된 Z-AAT 단백질이 간세포 내에 축적되면 세포독성 기능이 획득되는데, 이는 추후에 간경화증 또는 간암의 원인이 될 수 있고, 환자의 12%에서 신생아 간 질환을 초래할 수 있다. 이러한 축적은 자발적으로 사라질 수 있지만, 소수의 소아에서 치명적일 수 있다. 순환하는 AAT의 결핍은 프로테아제 활성 조절 장애를 초래하고, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 한 형태인 폐기종을 초래한다. 이러한 효과는 PiZZ 개체에서 심하게 나타나며, 일반적으로는 중년기에 나타나 삶의 질 저하시키고 수명을 단축(평균 68세)시킨다(Tanash 등의 문헌[Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2016;11:1663-9). 이 효과는 흡연자인 PiZZ 개체에서 더 두드러지며, 수명을 훨씬 더 단축시킨다(58세). (Piitulainen 및 Tanash의 문헌[COPD 2015;12(1):36-41]). PiZZ 개체는 임상적으로 관련된 AATD 폐 질환을 가진 개체의 대부분을 차지한다. 따라서, AATD에 대한 추가적이고 효과적인 치료제가 필요하다.
보다 온화한 형태의 AATD는 Z-대립유전자가 S-대립유전자와 합쳐진 SZ 유전자형과 연관된다. S 대립유전자는 순환하는 AAT의 수준이 다소 감소한 것과 연관되지만, 간 세포에서 세포독성을 야기하지는 않는다. 그 결과는 임상적으로 유의한 폐 질환이지만 간 질환은 아니다. (Fregonese 및 Stolk의 문헌[Orphanet J Rare Dis. 2008; 33:16]). ZZ 유전자형과 마찬가지로, SZ 유전자형을 가진 대상체에서 순환하는 AAT의 결핍은 프로테아제 활성 조절 장애를 초래하며, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여, 특히 흡연자에서 폐기종을 초래할 수 있다.
유의한 폐 또는 간 질환이 발병했거나 발병 징후를 보이는 AAT 결핍 개체에 대한 현재의 표준 치료는 증강 요법(augmentation therapy) 또는 단백질 대체 요법이다. 증강 요법은 풀링된 공여자 혈장으로부터 정제한 인간 AAT 단백질 농축물을 투여하여 소실된 AAT를 증강시키는 것을 포함한다. 혈장 단백질의 주입은 생존률을 개선하거나 폐기종 진행 속도를 늦추는 것으로 나타났지만, 까다로운 병태(예컨대 활성 폐 감염 기간)에 대해서도 증강 요법이 일반적으로 충분한 것은 아니다. 유사하게, 단백질 대체 요법이 질환의 진행을 지연시키는 데 있어서 유망한 것으로 보이지만, 증강 요법은 환자에서 AAT의 정상적인 생리학적 조절을 회복시키지 못하고, 효능을 입증하기가 어려웠다. 또한, 증강 요법은 치료를 위해 매주 방문을 필요로 하며, 증강 요법은 Z 대립유전자의 독성 기능 획득에 의해 유발되는 간 질환을 해결할 수 없다. 따라서, AATD에 대한 새롭고 보다 효과적인 치료제에 대한 지속적인 필요성이 존재한다.
4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산 또는 화합물 1은 국제 공개 제WO 2020/247160호로서 공개된 국제 특허 출원 제PCT/US2020/032832호(그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 AATD의 치료를 위한 AAT 활성의 강력한 조절제(a potent modulator of AAT activity for treatment of AATD)로서 개시되어 있다:
(화합물1).
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 순수한 형태 C이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 Na 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Na 염 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Na 염 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Na 염 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Na 염 형태 D이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 Ca 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Ca 염 형태 A이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 HCl 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 HCl 염 형태 A이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 DMSO 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 DMSO 용매화물 형태 A이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 ETOH 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 ETOA 용매화물 형태 A이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 염 또는 공결정이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 하나 이상의 고형분 형태, 및 중합체 담체를 포함하는 고형분 분산액이다. 일부 구현예에서, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태, 및 중합체 담체를 포함하는 분무 건조된 분산액이다. 일부 구현예에서, 고형분 분산액은 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 고형분 분산액 내의 하나 이상의 중합체는 피롤리돈, 셀룰로오스, 폴록사머, 폴리메타크릴레이트계 공중합체, 및 삼중 블록 공중합체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비정질 화합물 1을 포함하는 고형분 분산액은 HPMCAS도 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 AATD를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 1의 적어도 하나의 고형분 형태, 또는 화합물 1의 적어도 하나의 고형분 형태를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 화합물 1의 적어도 하나의 고형분 형태와 동일한 약학적 조성물로 또는 별도의 조성물로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 화합물 1의 적어도 하나의 고형분 형태와 동일한 약학적 조성물로 또는 별도의 조성물로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 건강한 인간 공여자로부터 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)이다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 화합물 1의 적어도 하나의 고형분 형태와 동일한 약학적 조성물로 또는 별도의 조성물로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 재조합 AAT이다.
도 1a는 화합물 1의 순수한 형태 C의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 1b는 화합물 1의 순수한 형태 C의 고상 19F NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 1c는 화합물 1의 순수한 형태 C의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 1d는 화합물 1의 순수한 형태 C의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 2a는 화합물 1의 Na 염 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 2b는 화합물 1의 Na 염 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 2c는 화합물 1의 Na 염 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 3a는 화합물 1의 Na 염 형태 B의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 3b는 화합물 1의 Na 염 형태 B의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 3c는 화합물 1의 Na 염 형태 B의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 4a는 화합물 1의 Na 염 형태 C의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 4b는 화합물 1의 Na 염 형태 C의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 4c는 화합물 1의 Na 염 형태 C의 고상 23Na NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 4d는 화합물 1의 Na 염 형태 C의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 4c는 화합물 1의 Na 염 형태 C의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 5a는 화합물 1의 Na 염 형태 D의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 5b는 화합물 1의 Na 염 형태 D의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 5c는 화합물 1의 Na 염 형태 D의 고상 23Na NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 6a는 화합물 1의 Ca 염 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 6b는 화합물 1의 Ca 염 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 6c는 화합물 1의 Ca 염 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 7a는 화합물 1의 HCl 염 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 7b는 화합물 1의 HCl 염 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 7c는 화합물 1의 HCl 염 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 8a는 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 8b는 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 8c는 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 9a는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 9b는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 9c는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 9d는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 10a는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 10b는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 10c는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 11a는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 11b는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 11c는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 12a는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 12b는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 12c는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 13은 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D의 XRPD 회절도를 보여준다.
I. 정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AAT"는 알파-1 항트립신 또는 이의 돌연변이를 의미하며, 이에는 Z 돌연변이와 같은 AAT 유전자 돌연변이가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “Z-AAT”는 Z 돌연변이를 갖는 AAT 돌연변이를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “돌연변이(mutations)”는 SERPINA1 유전자(AAT를 암호화하는 유전자)에서의 돌연변이, 또는 유전자 서열의 변형이 AAT 단백질에 미치는 효과를 지칭할 수 있다. “SERPINA1 유전자 돌연변이”는 SERPINA1 유전자에서의 돌연변이를 지칭하고, “AAT 단백질 돌연변이”는 AAT 단백질의 아미노산 서열의 변경을 초래하는 돌연변이를 지칭한다. 유전자 결함 또는 돌연변이, 또는 일반적으로 유전자 내 뉴클레오티드의 변화는, 해당 유전자로부터 번역된 AAT 단백질에 돌연변이를 초래한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 “동형접합체”인 환자는 각각의 대립유전자 상에서 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, PiZZ 유전자형을 갖는 환자는 AAT 단백질에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합체인 환자이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 “AATD”는 AAT의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애인 알파-1 항트립신 결핍증을 의미한다.
용어 “환자(patient)” 및 “대상체(subject)”는 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 “유효 투여량(effective dose)” 및 “유효량(effective amount)”은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 원하는 효과(예: AATD 또는 AATD의 증상을 개선하는 것, AATD의 중증도 또는 AATD의 증상을 완화시키는 것, 및/또는 AATD 또는 AATD의 증상의 발병률 또는 발생률을 감소시키는 것)를 생성하기 위해 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 유효 투여량의 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라지게 되며, 당업자가 공지된 기술을 사용해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd의 문헌[(1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료(treatment)” 및 이의 동의어는 대상체에서 AATD 또는 이의 증상을 개선하는 것, 대상체에서 AATD 또는 이의 증상의 발병을 지연시키는 것, 또는 대상체에서 AATD의 중증도 또는 이의 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 “치료” 및 이의 동의어는: 간 및/또는 비장 기능의 개선, 황달의 완화, 폐 기능의 개선, 폐 질환 및/또는 폐 악화(예를 들어, 폐기종)의 완화, 피부 질환(예를 들어, 괴사성 지방층염)의 완화, 아동의 성장 증가, 식욕 개선, 및 피로 감소를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 증상 중 어느 하나의 중증도에 있어서의 개선 또는 이를 완화시키는 것은 당업계에 공지되어 있거나 후속하여 개발되는 방법 및 기술에 따라 용이하게 평가될 수 있다.
용어 “약” 및 “대략”은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 “약”은 언급된 수치의 최대 10%, 최대 5%, 또는 최대 2%의 변화를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 일부 구현예에서, “약 10”은 10 ± 1, 10 ± 0.5, 또는 10 ± 0.2를 의미한다.
화합물 1의 고형분 형태 중 어느 하나 또는 그 이상은 AATD의 치료를 위해 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 적어도 하나의 고형분 형태가 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 적어도 하나의 고형분 형태가 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 적어도 하나의 고형분 형태가 매일 3회 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태의 화합물 10 mg 내지 1,500 mg, 100 mg 내지 1800 mg, 100 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 600 mg, 200 mg 내지 800 mg, 400 mg 내지 2,000 mg, 400 mg 내지 2,500 mg, 또는 400 mg 내지 600 mg이 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 투여된다.
화합물 1의 고형분 형태 중 어느 하나 또는 그 이상은 AAT 강화 요법 또는 AATD의 치료를 위한 AAT 증강 요법 또는 AAT 대체 요법과 병용 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “AAT 증강 요법”은 혈액에서 순환하는 알파-1 항트립신 수준을 증가시키기 위해 건강한 인간 공여자의 혈액 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)을 사용하는 것을 지칭한다. “AAT 대체 요법”은 재조합 AAT를 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “주변 조건(ambient condition)”은 실온, 개방 대기 조건, 및 조절되지 않은 습도 조건을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “결정질 형태(crystalline form)” 및 “형태(Form)”는 결정 격자 내에 특정 분자 충진 배열을 갖는 결정 구조(또는 다형체)를 상호 교환적으로 지칭한다. 결정질 형태들은, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 고상 핵 자기 공명(ssNMR), 시차주사 열량측정(DSC), 동적 증기 수착(DVS), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 동정되고 서로 구별될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “화합물 ([Y])의 결정질 형태[X]” 및 “화합물 ([Y])의 [약학적으로 허용 가능한] 염의 결정질 형태[C]”는, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, ssNMR, 시차주사 열량측정(DSC), 동적 증기 수착(DVS), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 동정되고 서로 구별될 수 있는 고유한 결정질 형태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 신규한 결정질 형태는 하나 이상의 특정된 2-θ 값(° 2θ)에서 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “용매화물(solvate)”은 본 개시의 화합물의 하나 이상의 분자, 및 결정 격자에 혼입된 용매(들)의 하나 이상의 분자를 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 포함하는 결정 형태를 지칭한다. 용매가 물일 때, 용매화물은 “수화물(hydrate)”로서 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “공결정”은 동일한 결정 격자에 있는 둘 이상의 상이한 분자, 통상적으로 화합물 및 공결정 형성제(또는 공형성제)로 이루어진 결정질 물질이다. 공결정 성분은 중성 상태이고, 비이온적으로 상호작용한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “ssNMR”은 고상 핵 자기 공명의 분석적 특성화 방법을 지칭한다. ssNMR 스펙트럼은 주변 조건에서 샘플에 존재하는 임의의 자기 활성 동위원소에 대해 기록될 수 있다. 저분자 활성 약학적 성분을 위한 활성 동위원소의 전형적인 예는 1H, 2H, 13C, 19F, 31P, 15N, 14N, 35Cl, 11B, 7Li, 17O, 23Na, 79Br, 및 195Pt를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “XRPD”는 X-선 분말 회절의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. XRPD 패턴은 투과 또는 반사 기하학적 구조에 있어서의 주변 조건에서 회절계를 사용하여 기록될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “X-선 분말 회절도”, “X-선 분말 회절 패턴”, 및 “XRPD 패턴”은 세포 좌표 상의 신호 강도에 대한 (가로 좌표 상의) 신호 위치를 도표화하는, 실험적으로 수득한 패턴을 상호 교환적으로 지칭한다. 비정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 넓은 신호를 포함할 수 있고; 결정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 신호를 포함할 수 있고, 이들 신호 각각은 …도 2θ(° 2θ)에서 측정했을 때의 이들의 각도 값에 의해 식별되며, “…도 2θ에서의 신호”, “…의 [a] 2θ 값(들)에서의 신호” 및/또는 “…로부터 선택된 적어도 …2θ 값(들)에서의 신호”로서 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 “신호(signal)” 또는 “피크(peak)”는 계수(count)로서 측정된 강도가 국지적 최대인, XRPD 패턴의 지점을 지칭한다. 당업자는, XRPD 패턴 내의 하나 이상의 신호(또는 피크)가 중첩될 수 있고, 예를 들어 육안으로는 명백하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 실제로, 당업자는 당업계에서 인식된 일부 방법이 리트벨트 정제(Rietveld refinement)와 같은 패턴으로 신호가 존재하는지 여부를 결정할 수 있고 이에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는, “...도 2-θ에서의 신호”, “...의 [a] 2-θ 값[]에서의 신호”, 및/또는 “...로부터 선택된 적어도 ...2-θ 값(들)에서의 신호”는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 지칭한다.
각도 값의 반복성은 ± 0.2° 2θ의 범위 내에 있다. 즉, 각도 값은 인용된 각도 값 + 0.2도 2θ, 각도 값 -0.2도 2θ, 또는 이들 2개의 단부 지점(각도 값 +0.2도 2θ 및 각도 값 -0.2도 2θ) 사이의 임의의 값일 수 있다.
용어 “신호 강도(signal intensities)” 및 “피크 강도(peak intensities)”는 주어진 X-선 분말 회절도 내의 상대 신호 강도를 상호 교환적으로 지칭한다. 상대 신호 또는 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 바람직한 배향(예를 들어, 결정질 입자는 무작위로 분포되지 않음)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “... 2-θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도”는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 포함하는 XRPD 패턴을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “비정질(amorphous)”은 분자의 위치에서 긴 범위 순서를 갖지 않는 고형분 물질을 지칭한다. 비정질 고형분은 일반적으로 분자가 무작위 방식으로 배열되는 초냉방된 액체이므로, 잘 정의된 배열, 예를 들어 분자 패킹이 없고, 장거리 순서가 없다.
예를 들어, 비정질 물질은 이의 X-선 분말 회절도에서 두드러지는 특징적 신호(들)를 갖지 않는 고형 물질이다(즉, XRPD에 의해 결정했을 때 결정질이 아님). 대신에, 하나 이상의 넓은 피크(예를 들어, 할로)가 이의 회절도에 나타난다. 넓은 피크는 비정질 고형분의 특징이다. 비정질 물질 결정질 물질의 회절도의 비교는, 예를 들어, US 2004/0006237을 참조한다. 또한, 비정질 물질의 13C NMR, 19F NMR, 및 23Na NMR 스펙트럼에서의 신호 폭은 일반적으로 결정질 물질의 13C NMR, 19F NMR, 및 23Na NMR 스펙트럼에서의 신호 폭보다 실질적으로 더 넓다.
본원에서 사용되는 바와 같이, X-선 분말 회절도는 2개의 회절도에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 “[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다”. “실질적 유사도”를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 XRPD 회절도에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 XRPD 회절도(본원에서 2θ도(o 2θ)로 지칭됨)에서의 신호 최대값이 보고된 2θ 값±0.2도 값(당업계에서 인지된 편차)을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, ssNMR 스펙트럼은 2개의 스펙트럼에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 “[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다”. “실질적 유사도”를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 ssNMR 스펙트럼에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 ssNMR 스펙트럼(ppm 단위)에서의 신호 최대값이 보고된 값±0.2 ppm 값(당업계에서 인지된 편차)을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 결정질 형태는, 정량적 XRPD와 같은 당업계의 방법에 의해 결정했을 때, 결정질 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 90% 이상을 차지하는 경우, “실질적으로 순수”하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 95% 이상을 차지하는 경우, “실질적으로 순수”하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 99% 이상을 차지하는 경우, “실질적으로 순수”하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “실질적으로 비정질 화합물 1”이라는 문구는 “비정질 화합물 1” 및 “결정질 화합물 1이 실질적으로 없는 비정질 화합물 1”이라는 문구와 상호 교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 실질적으로 비정질 화합물 1은 약 30% 미만의 결정질 화합물 1, 예를 들어 약 30% 미만의 결정질 화합물 1, 예를 들어 약 25% 미만의 결정질 화합물 1, 약 20% 미만의 결정질 화합물 1, 약 15% 미만의 결정질 화합물 1, 약 10% 미만의 결정질 화합물 1, 약 5% 미만의 결정질 화합물 1, 약 2% 미만의 결정질 화합물 1을 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “DSC”는 시차주사 열량측정의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “TGA”는 열중량 분석(Thermo Gravimetric Analysis 또는 thermogravimetric Analysis)의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “분산액(dispersion)”은 분산상인 하나의 물질이 제2 물질(연속상 또는 비히클) 전체에 걸쳐 이산 단위로 분포되는 분산 시스템을 지칭한다. 분산상의 크기는 매우 다양할 수 있다(예를 들어, 크기가 나노미터 단위에서 수 미크론 단위인 콜로이드 입자). 일반적으로, 분산상은 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고형 분산액의 경우, 분산상과 연속상은 모두 고형분이다. 약학적 응용예에서, 고형 분산액은 비정질 중합체(연속상) 내에 결정질 약물(분산상)을 포함하거나, 대안적으로 비정질 중합체(연속상) 내에 비정질 약물(분산상)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비정질 고형 분산액은 분산상을 구성하는 중합체 및 연속상을 구성하는 약물을 포함한다. 일부 구현예에서, 분산액은 비정질 화합물 1 또는 실질적으로 비정질 화합물 1을 포함한다.
용어 “고형 비정질 분산액”은 일반적으로 2개 이상의 성분(일반적으로 약물 및 중합체)으로 이루어지지만 가능하게는 계면활성제 또는 다른 약학적 부형제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있는 고형 분산액을 지칭하며, 여기서 화합물 1은 비정질이거나 실질적으로 비정질이며(예를 들어, 결정질 화합물 1이 실질적으로 없음), 비정질 약물의 물리적 안정성 및/또는 용해 및/또는 용해도는 다른 성분에 의해 향상된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “호변이성질체(tautomer)”는 평형으로 함께 존재하는 화합물의 2개 이상의 이성질체 중 하나를 지칭하며, 분자 내의 원자(예: 수소 원자) 또는 기의 이동에 의해 쉽게 상호 교환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “중수소화된 유도체(deuterated derivative)”는 기준 화합물과 동일한 화학 구조를 갖지만, 중수소 원자(“D” 또는 “2H”)에 의해 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 화합물을 지칭한다. 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 일부 천연 동위원소 풍부함이 발생한다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 변화에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 동위원소의 농도는 본원에 기술된 중수소화된 유도체의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교하여 작고 중요하지 않다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 “중수소화된 유도체”에 대한 참조가 이루어질 경우, 적어도 하나의 수소는 그의 천연 동위원소 풍부도(통상적으로 약 0.015%임)를 훨씬 초과하는 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 중수소화된 유도체는 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500개(각각의 지정된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4500개(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000개(75% 중수소 혼입), 적어도 5500개(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000개(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3개(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7개(97% 중수소 혼입), 또는 적어도 6600개(99% 중수소 혼입)의 동위원소 풍부화 인자를 갖는다.
용어 “선택된(selected from 및 chosen from)”은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
II. 화합물 1의 고형분 형태
일부 구현예에서, 화합물 1은 비정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 순수한 형태 C이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 Na 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Na 염 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Na 염 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Na 염 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Na 염 형태 D이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 Ca 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 Ca 염 형태 A이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 HCl 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 HCl 염 형태 A이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 DMSO 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 DMSO 용매화물 형태 A이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 ETOH 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 ETOA 용매화물 형태 A이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 염 또는 공결정이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 이의 공결정의 고형분 형태를 포함하는 고형분 분산액이다. 일부 구현예에서, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 포함하는 분무 건조된 분산액이다. 일부 구현예에서, 고형분 분산액은 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 고형 분산액 내의 하나 이상의 중합체는 피롤리돈, 셀룰로오스, 폴록사머, 폴리메타크릴레이트계 공중합체, 및 삼중 블록 공중합체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비정질 화합물 1을 포함하는 고형분 분산액은 HPMCAS도 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 전술한 것 중 임의의 2개 이상의 혼합물이다.
1. 화합물 1의 순수한 형태 C
일부 구현예에서, 화합물 1은 순수한 결정질 형태 C를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 순수한 결정질 화합물 1의 형태 C를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 1a는 실온에서 화합물 1의 순수한 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.1 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.1 ± 0.2도 2θ 중 둘 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ 및, 21.1 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는, (a) 9.4 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.1 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 18.2 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 도 1a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 -107.5 ± 0.2 ppm에서의 19F ssNMR 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 도 1b와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 도 1c와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 도 1d와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 순수한 형태 C를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 순수한 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 순수한 형태 C로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 순수한 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 순수한 형태 C는 다음에 의해 제조된다:
(a) 화합물 1을 유기 용매(예: DMSO)와 접촉시켜 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 제1 반응 혼합물을 가열하고 교반하는 단계; 및
(c) 단계 (b)로부터 고형분 부분을 단리하고, 불활성 환경에서 고형분 부분을 가열하여 화합물 1의 순수한 형태 C를 수득하는 단계.
2. 화합물 1의 Na 염 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 결정질 Na 염 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 2a는 실온에서의 화합물 1의 Na 염 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 7.3 ± 0.2도 2θ 및 11.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 7.3 ± 0.2도 2θ 및 11.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖고, 17.8 ± 0.2도 2θ 및 20.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 7.3 ± 0.2도 2θ 및 11.6 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 17.8 ± 0.2도 2θ 및 20.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 7.3 ± 0.2도 2θ, 11.6 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.6 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 (a) 7.3 ± 0.2도 2θ, 11.6 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.6 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 16.4 ± 0.2도 2θ, 23.2 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 도 2a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 도 2b와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 도 2c와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 Na 염 형태 A로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Na 염 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 A는 다음에 의해 제조된다:
(a) 아세톤이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 NaOH와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 Na 염 형태 A를 수득하는 단계.
일부 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 국제 특허 출원 제PCT/US2020/032832호에 기술된 방법을 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 Na 염 형태 A로 본질적으로 구성된다. 화합물 1의 형태 A 는 다음 단계로 이루어지는 방법을 사용해 제조된다:
(i) 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 접촉시켜 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 물과 제1 산을 제1 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 유기 부분을 단리하고, 알코올과 임의로 물을 유기 부분에 첨가하고, 혼합물을 증류에 의해 농축시키는 단계; 및
(iv) 화합물 1을 단계 (iii)의 혼합물로부터 단리하고, 물질을 건조시켜 모든 수분 함량을 제거하여 화합물 1 형태 A를 수득하는 단계.
3. 화합물 1의 Na 염 형태 B
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 B는 결정질 Na 염 형태 B를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 3a는 실온에서의 화합물 1의 Na 염 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 B는 3.1 ± 0.2도 2θ 및 8.9 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 B는 3.1 ± 0.2도 2θ, 8.9 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.9 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 B는 도 3a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 B는 도 3b와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 B는 도 3c와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 Na 염 형태 B로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Na 염 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 B는 다음에 의해 제조된다:
(a) 아세트산 에틸이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 NaOH와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 Na 염 형태 B를 수득하는 단계.
4. 화합물 1의 Na 염 형태 C
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 결정질 Na 염 형태 C를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 4a는 실온에서의 화합물 1의 Na 염 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 19.7 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 및 13.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 (a) 19.7 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 및 13.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 10.4 ± 0.2도 2θ, 11.9 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 17.7 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 23.9 ± 0.2도 2θ, 26.6 ± 0.2도 2θ, 26.7 ± 0.2도 2θ, 및 27.2 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 도 4a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 138.1 ± 0.2 ppm, 121.5 ± 0.2 ppm, 117.4 ± 0.2 ppm, 115.2 ± 0.2 ppm, 36.7 ± 0.2 ppm, 및 32.1 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 138.1 ± 0.2 ppm, 121.5 ± 0.2 ppm, 117.4 ± 0.2 ppm, 115.2 ± 0.2 ppm, 36.7 ± 0.2 ppm, 및 32.1 ± 0.2 ppm 중 2개, 3개, 또는 4개에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 138.1 ± 0.2 ppm, 121.5 ± 0.2 ppm, 117.4 ± 0.2 ppm, 115.2 ± 0.2 ppm, 36.7 ± 0.2 ppm, 및 32.1 ± 0.2 ppm에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 (a) 138.1 ± 0.2 ppm, 121.5 ± 0.2 ppm, 117.4 ± 0.2 ppm, 115.2 ± 0.2 ppm, 36.7 ± 0.2 ppm, 및 32.1 ± 0.2 ppm에서 13C ssNMR 피크를 갖고; (b) 173.7 ± 0.2 ppm, 172.3 ± 0.2 ppm, 145.0 ± 0.2 ppm, 144.5 ± 0.2 ppm, 103.4 ± 0.2 ppm, 99.6 ± 0.2 ppm, 72.4 ± 0.2 ppm, 70.9 ± 0.2 ppm, 70.2 ± 0.2 ppm, 68.5 ± 0.2 ppm, 61.6 ± 0.2 ppm, 60.3 ± 0.2 ppm, 및 31.3 ± 0.2 ppm 중 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 도 4b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 -11.2 ± 0.2 ppm 및/또는 -14.0 ± 0.2 ppm에서 23Na ssNMR 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 도 4c와 실질적으로 유사한 23C Na ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 도 4d와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 도 4e와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 Na 염 형태 C로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Na 염 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 다음에 의해 제조된다:
(a) 폴리에틸렌 글리콜(예: 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 수용액 또는 TPGS)이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 NaOH와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하여 화합물 1의 Na 염 형태 C를 수득하는 단계.
5. 화합물 1의 Na 염 형태 D
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 결정질 Na 염 형태 D를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 D는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 5a는 실온에서의 화합물 1의 Na 염 형태 D의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 D는 3.5 ± 0.2도 2θ 및 16.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 3.5 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 18.7 ± 0.2도 2θ 및 17.5 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 3.5 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 및 17.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 (a) 3.5 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 및 17.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 13.7 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 17.2 ± 0.2도 2θ, 19.3 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 21.3 ± 0.2도 2θ, 21.8 ± 0.2도 2θ, 22.7 ± 0.2도 2θ, 28.8 ± 0.2도 2θ, 및 30.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 도 5a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 175.8 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 134.0 ± 0.2 ppm, 119.3 ± 0.2 ppm, 97.9 ± 0.2 ppm, 67.7 ± 0.2 ppm, 및 37.2 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 175.8 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 134.0 ± 0.2 ppm, 119.3 ± 0.2 ppm, 97.9 ± 0.2 ppm, 67.7 ± 0.2 ppm, 및 37.2 ± 0.2 ppm 중 2개, 3개, 또는 4개, 또는 그 이상에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 C는 175.8 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 134.0 ± 0.2 ppm, 119.3 ± 0.2 ppm, 97.9 ± 0.2 ppm, 67.7 ± 0.2 ppm, 및 37.2 ± 0.2 ppm에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 도 5b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 5.3 ± 0.2 ppm, 2.1 ± 0.2 ppm, -5.0 ± 0.2 ppm, 및 -6.3 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 피크를 갖는 23Na ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 5.3 ± 0.2 ppm, 2.1 ± 0.2 ppm, -5.0 ± 0.2 ppm, 및 -6.3 ± 0.2 ppm 중 2개 이상에서 피크를 갖는 23Na ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 5.3 ± 0.2 ppm, 2.1 ± 0.2 ppm, -5.0 ± 0.2 ppm, 및 -6.3 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 23Na ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 도 5c와 실질적으로 유사한 23Na ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 Na 염 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 Na 염 형태 D로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Na 염 형태 D를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Na 염 형태 D는 다음에 의해 제조된다:
(a) 화합물 1의 형태 A를 4~10℃(예: 5℃)에서 NaOH와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하여 화합물 1의 Na 염 형태 D를 수득하는 단계.
6. 화합물 1의 Ca 염 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 결정질 Ca 염 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 6a는 실온에서의 화합물 1의 Ca 염 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 17.9 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고 11.7 ± 0.2도 2θ 및 20.5 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 17.9 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 (a) 17.9 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 5.2 ± 0.2도 2θ, 7.3 ± 0.2도 2θ, 9.9 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 12.4 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 16.4 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.9 ± 0.2도 2θ, 22.0 ± 0.2도 2θ, 23.5 ± 0.2도 2θ, 24.1 ± 0.2도 2θ, 및 24.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 도 6a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 도 6b와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 도 6c와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 Ca 염 형태 A로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 Ca 염 형태 A는 다음에 의해 제조된다:
(a) 제2 유기 용매(예: THF 또는 THF/물 혼합물)가 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 Ca(OH)2와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 수득하는 단계.
7. 화합물 1의 HCl 염 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 결정질 HCl 염 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 7a는 실온에서의 화합물 1의 HCl 염 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 8.1 ± 0.2도 2θ, 7.8 ± 0.2도 2θ, 및 9.0 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 8.1 ± 0.2도 2θ, 7.8 ± 0.2도 2θ, 및 9.0 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는, (a) 8.1 ± 0.2도 2θ, 7.8 ± 0.2도 2θ, 및 9.0 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 및 23.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 도 7a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 도 7b와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 도 7c와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 HCl 염 형태 A로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 HCl 염 형태 A는 다음에 의해 제조된다:
(a) 제2 유기 용매(예: 아세토니트릴)가 존재하는 가운데 슬러리를 통해 화합물 1의 형태 A를 HCl과 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 수득하는 단계.
8. 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 결정질 DMSO 용매화물 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 이용해 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 8a는 실온에서 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 9.9 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.8 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 9.9 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.8 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 (a) 9.9 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.8 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 4.9 ± 0.2도 2θ, 7.1 ± 0.2도 2θ, 11.0 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 도 8a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 도 8b와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 도 8c와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A는 다음에 의해 제조된다:
(a) 화합물 1의 형태 A를 DMSO와 반응시켜 90~110℃(예: 100℃)의 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 수득하는 단계.
9. 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 결정질 EtOH 용매화물 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 9a는 실온에서 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 23.4 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 23.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 (a) 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 23.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 7.5 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 12.6 ± 0.2도 2θ, 13.8 ± 0.2도 2θ, 15.9 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 19.8 ± 0.2도 2θ, 21.0 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 22.4 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 24.6 ± 0.2도 2θ, 26.4 ± 0.2도 2θ, 26.7 ± 0.2도 2θ, 28.6 ± 0.2도 2θ, 29.2 ± 0.2도 2θ, 및 29.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 도 9a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 126.6 ± 0.2 ppm, 111.5 ± 0.2 ppm, 57.9 ± 0.2 ppm, 34.4 ± 0.2 ppm, 27.9 ± 0.2 ppm, 및 19.0 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 126.6 ± 0.2 ppm, 111.5 ± 0.2 ppm, 57.9 ± 0.2 ppm, 34.4 ± 0.2 ppm, 27.9 ± 0.2 ppm, 및 19.0 ± 0.2 ppm에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 도 9b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 도 9c와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 도 9d와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A는 다음에 의해 제조된다:
(a) 화합물 1을 유기 용매(예: THF 또는 THF/물 혼합물, 예컨대 THF:H2O(9:1))에 용해시켜 55~65℃(예를 들어, 60℃)에서 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 반응 혼합물에 물을 첨가하여 제1 고형분 부분을 침전시키는 단계;
(c) 제1 고형분 부분을 단리하고 제1 고형분 부분을 EtOH에 재현탁하여 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(d) 제2 반응 혼합물로부터 제2 고형분 부분을 단리하고 제2 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 수득하는 단계.
10. 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 1의 타트타르산 염 또는 공결정 형태 A는 결정질 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 10a는 실온에서 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는 19.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는, (a) 19.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 19.4 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 26.5 ± 0.2도 2θ, 및 26.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는 도 10a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는 도 10b와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는 도 10c와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A는 다음에 의해 제조된다:
(a) 제2 염기(예: NaOH) 및 THF/물(예: 9:1 v/v)이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 타르타르산과 반응시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 반응 혼합물로부터 고형분 부분을 증발시켜 화합물 1 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 수득하는 단계.
11. 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B
일부 구현예에서, 화합물 1의 타트타르산 염 또는 공결정 형태 B는 결정질 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 11a는 실온에서 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 8.9 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 22.7 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 (a) 8.9 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 22.7 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 6.6 ± 0.2도 2θ, 11.9 ± 0.2도 2θ, 12.9 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.3 ± 0.2도 2θ, 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 20.3 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 21.7 ± 0.2도 2θ, 22.0 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 24.7 ± 0.2도 2θ, 26.0 ± 0.2도 2θ, 26.5 ± 0.2도 2θ, 및 23.6 ± 0.2도 2θ, 및 29.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 도 11a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 도 11b와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 도 11c와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B는 다음에 의해 제조된다:
(a) 제2 염기(예: Ca(OH)2) 및 아세트산 에틸이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 타르타르산과 반응시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 반응 혼합물로부터 고형분 부분을 증발시켜 화합물 1 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 수득하는 단계.
12. 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C
일부 구현예에서, 화합물 1의 타트타르산 염 또는 공결정 형태 C는 결정질 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 12a는 실온에서 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 12.4 ± 0.2도 2θ, 13.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 (a) 12.4 ± 0.2도 2θ, 13.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 15.8 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.5 ± 0.2도 2θ, 27.1 ± 0.2도 2θ, 29.2 ± 0.2도 2θ, 및 29.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 도 12a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 도 12b와 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 도 12c와 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C는 다음에 의해 제조된다:
(a) Ca(OH)2 및 THF(예: THF/물의 9:1 v/v 혼합물)가 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 타르타르산과 반응시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 반응 혼합물로부터 고형분 부분을 증발시켜 화합물 1 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 수득하는 단계.
13. 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D
일부 구현예에서, 화합물 1의 타트타르산 염 또는 공결정 형태 D는 결정질 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 1의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 13은 실온에서 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D는 13.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D는 13.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D는 (a) 13.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 12.5 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 21.9 ± 0.2도 2θ, 22.5 ± 0.2도 2θ, 23.9 ± 0.2도 2θ, 24.5 ± 0.2도 2θ, 27.7 ± 0.2도 2θ, 및 28.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D는 도 13과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D로 본질적으로 구성된다.
본 개시의 또 다른 양태는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D는 다음에 의해 제조된다:
(a) Mg(OH)2 및 THF(예: THF/물의 9:1 v/v 혼합물)가 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 타르타르산과 반응시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 반응 혼합물로부터 고형분 부분을 증발시켜 화합물 1 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 수득하는 단계.
III. 화합물 1의 고형분 분산액
또 다른 양태에서, 본 개시는, 국제 특허 출원 제PCT/US2020/032832호에 기술된 바와 같은, 본원에 기술된 고형분 형태 중 어느 하나 또는 그 이상을 포함하여, 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 적어도 하나의 고형분 형태, 및 중합체 담체를 포함하는 고형분 분산액을 포함한다. 본 개시의 고형분 분산액은 화합물 1의 고형분 형태 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 용매 시스템에 용해시켜 제조되며, 여기서 용매 시스템은 시스템 내에 다양한 용매를 특정 중량비 또는 부피비로 갖거나 범위로 갖는다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 본원에 기술된 용매비가 분산액 및/또는 보다 바람직한 분무 건조 프로세스 공간에서 약물의 개선된 용해도 및 안정성을 유도하며, 이에 따라 더 넓은 범위의 공급 속도(예를 들어, 15~45 kg/시간 대 약 20~34 kg/시간)를 탐색할 수 있음을 발견하였다. 분무 건조 프로세스 동안 더 넓은 범위의 공급 속도가 주는 장점은, SDD를 제조하기 위한 프로세스의 규모를 확장할 때, 본 발명자가 SDD의 다양한 물질 특성(예: 입자 크기, 분말 밀도, 표면 형태, 결정도)에 임의의 변화가 있는지 여부를 결정할 수 있게 한다는 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 하나 이상의 고형분 형태를 제1 유기 용매, 제2 유기 용매, 및 임의로 물을 포함하는 용매 시스템에 용해시켜 제조되며, 여기서 용매 시스템에 물이 없는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매의 부피비는 약 55/45 v/v 내지 약 90/10 v/v(예를 들어, 약 55/45 v/v, 약 60/40 v/v, 약 65/35 v/v, 약 70/30 v/v, 약 75/25 v/v, 약 80/20 v/v, 약 85/15 v/v, 또는 약 90/10 v/v)이고; 용매 시스템에 물이 있는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 및 물의 중량비는 약 55/35/10 w/w 내지 약 80/10/10(예를 들어, 약 55/35/10, 약 56/34/10, 약 57/34/9, 약 60/30/10, 약 60/31/9, 약 65/25/10, 약 65/26/9, 약 70/20/10, 약 70/21/9, 약 75/15/10, 약 75/16/9, 약 80/10/10, 또는 약 80/11/9)이거나 약 55/35/10 w/w 내지 약 65/34.5/0.5 w/w이고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w인 경우, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고형분 형태를 약 50% w/w를 초과하여 포함한다. 일부 구현예에서, 용매 시스템에 물이 없는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매의 부피비는 약 60/40 v/v 내지 약 80/20 v/v이다. 일부 구현예에서, 용매 시스템에 물이 없는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매의 부피비는 약 60/40 v/v 또는 약 80/20 v/v이고; 용매 시스템이 물이 있는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비는 약 56.8/33.7/9.5 w/w이거나 약 75/15/10 w/w이고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 56.8/33.7/9.5 w/w인 경우, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고형분을 50% w/w를 초과하여 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w 이하로 포함하고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w이거나 약 56.8/33.7/9.5 w/w인 경우, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w를 초과하여 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w 이상 내지 약 80% w/w로 포함하고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w이거나 약 56.8/33.7/9.5 w/w인 경우, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 50% w/w를 초과하여 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w 이상 내지 약 80% w/w로 포함하고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w이거나 약 56.8/33.7/9.5 w/w인 경우, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 50% w/w를 초과하여 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w 내지 약 80% w/w로 포함하고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w이거나 약 56.8/33.7/9.5 w/w인 경우, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 80% w/w로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 고형분 분산액을 제조하는 데 사용되는 용매 시스템 내의 제1 유기 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 적절한 제1 유기 용매의 비제한적인 예는 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(Me-THF), 아세트산에틸(EtOAc), 아세톤, 아세토니트릴(MeCN), 및 디메틸포름아미드(DMF)이다. 일부 구현예에서, 제1 유기 용매는 DCM, THF, 및 Me-THF로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 고형분 분산액을 제조하는 데 사용되는 용매 시스템 내의 제2 유기 용매는 알코올이다. 적절한 제1 유기 용매의 비제한적인 예는 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), n-부탄올, 터트-부탄올, 이소프로필 알코올(IPA), 및 2-프로판올이다. 일부 구현예에서, 제2 유기 용매는 MeOH 또는 EtOH이다. 다른 적절한 예시적인 용매는 국체 특허 출원 제WO 2011/119984호에 기술된 것과 같으며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
일부 구현예에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이다. 또 다른 구현예에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 PVPVA이다. 또 다른 구현예에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 다른 적절한 예시적인 중합체는 국제 특허 출원 제WO 2011/119984호에 기술된 것과 같다.
일뷰 구현예에서, 중합체는 (건조 또는 고형화 이전) 분산액의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 중합체는 (건조 또는 고형화 이전) 분산액의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 7.5 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 중합체는 (건조 또는 고형화 이전) 분산액의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 고형분 분산액 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 중합체 없이 분무 건조된, 순수하고 실질적으로 비정질인 화합물 1을 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
화합물 1의 고형분 분산액을 제조하는 방법
화합물 1 또는 이 화합물의 염, 용매화물, 또는 공결정으로부터 시작하여, 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 이의 공결정을 포함하는 고형분 분산액. 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정은 회전 증발 방법에 의하거나 분무 건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시의 일부 구현예는 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 포함하는 조성물은 분무 건조된 분산액이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 고형분 분산액은 화합물 1, 이의 염, 용매화물 또는 공결정을 전술한 것과 같은 중량비 또는 부피비 또는 범위로 적절한 용매 시스템에 용해시키고, 용매 혼합물을 회전 증발시켜, 비정질 형태를 생산하기 위한 발포체를 남김으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 증발을 촉진하기 위해 따뜻한 수조가 사용된다.
고형분 분산액은 분무 건조 방법을 사용하여 화합물 1 및 화합물 1의 염, 용매화물, 및 공결정 중 어느 하나로부터 제조될 수도 있다. 분무 건조는 액체 공급물을 건조된 미립자 형태로 변환하는 공정이다. 임의로, 유동층 건조 또는 진공 건조와 같은 이차 건조 공정을 사용하여 잔류 용매를 약학적으로 허용 가능한 수준까지 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 고도로 분산된 액체 현탁액 또는 용액과 충분한 부피의 고온 공기와 접촉시켜 증발을 생성하고 액체 액적을 건조시키는 단계를 포함한다. 분무 건조시킬 제제는 선택된 분무 건조 장치를 사용하여 분무될 수 있는 임의의 용액, 미정제 현탁액, 슬러리, 콜로이드 분산액, 또는 페이스트일 수 있다. 표준 절차에서, 상기 제제는 용매를 증발시키고 건조된 생성물을 수집기(예를 들어, 사이클론)에 전달하는 여과된 따뜻한 기류 내로 분무된다. 그런 다음 사용된 공기는 용매와 함께 배기되거나, 대안적으로 사용된 공기는 응축기에 보내져 용매를 포획하고 잠재적으로 재순환시킨다. 상업적으로 이용 가능한 유형의 장치가 분무 건조를 수행하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상업용 분무 건조기는 Buchi Ltd. And Niro에 의해 제조된다(예를 들어, Niro에 의해 제조된 PSD 계열의 분무 건조기) (US 2004/0105820; US 2003/0144257 참조).
분무 건조는 일반적으로 약 3중량% 내지 약 30중량%, 예를 들어 약 4중량% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 적어도 약 10중량%의 물질의 고형분 로드(약물 및 부형제)를 사용한다. 일반적으로, 고형분 로드의 상한은 생성된 용액의 점도(예를 들어, 펌핑 능력) 및 용액 중 성분의 용해도에 의해 좌우된다. 일반적으로, 생성된 분말 생성물 중 입자의 크기는 용액의 점도에 의해 결정될 수 있다.
분무 건조를 위한 기술 및 방법은 Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R.H. Perry, D. W. Green & J. 0. Maloney, eds., McGraw-Hill book co. (1984); 및 Marshall의 문헌["Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에서 확인할 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 약 60℃ 내지 약 200℃, 예를 들어, 약 95℃ 내지 약 185℃, 약 110℃ 내지 약 182℃, 약 96℃ 내지 약 180℃, 예를 들어, 약 145℃의 유입구 온도로 수행된다. 분무 건조는 일반적으로 약 30℃ 내지 약 90℃, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 80℃, 약 45℃ 내지 약 80℃, 예를 들어 약 75℃의 유출구 온도로 수행된다. 무화 유속은 일반적으로 약 4 kg/시간 내지 약 12 kg/시간, 예를 들어, 약 4.3 kg/시간 내지 약 10.5 kg/시간, 예를 들어, 약 6 kg/시간 또는 약 10.5 kg/시간이다. 공급 유속은 일반적으로 약 3 kg/시간 내지 약 10 kg/시간, 예를 들어, 약 3.5 kg/시간 내지 약 9.0 kg/시간, 예를 들어, 약 8 kg/시간 또는 약 7.1 kg/시간이다. 무화비(atomization ratio)는 일반적으로 약 0.3 내지 1.7, 예를 들어, 약 0.5 내지 1.5, 예를 들어, 약 0.8 또는 약 1.5이다.
용매의 제거는 (예를 들어, 약 실온 내지 약 100℃에서의) 트레이 건조, 유동층 건조, (예를 들어, 약 실온 내지 약 200℃에서의) 진공 건조, 마이크로파 건조, 회전 드럼 건조, 또는 이원추 진공 건조와 같은 후속 건조 단계를 필요로 할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1) 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태, 및 중합체 담체를 포함하는 고형분 분산액을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은:
(a) 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 제1 유기 용매, 제2 유기 용매, 및 임의로 물을 포함하는 용매 시스템에 용해시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 중합체 담체를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 교반하는 단계; 및
(c) 반응 혼합물을 분무 건조시켜 고형분 분산액을 최종 생성물로서 수득하는 단계를 포함하며; 여기서 용매 시스템에 물이 없는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매의 부피비는 약 55/45 v/v 내지 약 90/10 v/v이고; 용매 시스템이 물이 있는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비는 약 55/35/10 w/w 내지 약 80/10/10이고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w인 경우, 최종 생성물로서의 고형 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정을 약 50% w/w를 초과하여 포함한다. 용매 시스템 내의 추가의 예시적인 중량비 및 부피비 또는 이의 범위뿐만 아니라 용매의 유형, 중합체, 및 반응 조건은 전술한 것과 같다.
IV. 신규한 AAT 조절제
본 개시의 추가 양태는 화합물 2 및 화합물 3:
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이들 화합물을 제조하는 방법은 실시예 4에 기술되어 있다.
V. 약학적 조성물
본 개시의 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 제제는 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 및 윤활제로부터 선택된다.
본 개시의 약학적 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있다는 것; 즉, 본원에 기술된 약학적 조성물이 적어도 하나의 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다는 것도 이해할 수 있을 것이다. 대안적으로, 고형분 분산액 및/또는 본원에 개시된 고형분 형태 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제를 포함하는 조성물과 별도의 조성물로서 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 개시의 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. D.B. Troy(ed.)의 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 J. Swarbrick 및 J. C. Boylan(ed.)의 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
VI. 치료 방법 및 의학적 용도
본 개시의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물 1, 및 화합물 2 및 3(또는 이의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염)의 고형분 형태, 전술한 것 중 어느 하나 또는 그 이상을 포함하는 약학적 조성물이 AATD를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물을 이용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물을 이용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
본 개시의 또 다른 양태에서, AATD를 치료하는 방법은 화합물 1의 고형분 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, AATD를 치료하는 방법에서 투여되는 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 순수한 형태 C, 화합물 1의 Na 염 형태 A, 화합물 1의 Na 염 형태 B, 화합물 1의 Na 염 형태 C, 화합물 1의 Na 염 형태 D, 화합물 1의 Ca 염 형태 A, 화합물 1의 HCl 염 형태 A, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C, 및 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 알파-1 항트립신 유전자에 Z 돌연변이를 갖는다. 본 개시의 또 다른 양태에서, AATD를 치료하는 방법은 화합물 2 또는 화합물 3(또는 이의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, AATD를 치료하는 방법은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 포함하는 고형분 분산액을 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, AATD를 치료하는 방법은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 포함하는 분무 건조된 고형분 분산액을 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 알파-1 항트립신 유전자에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
본 개시의 또 다른 양태는 AATD를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 화합물 1, 또는 화합물 2 또는 화합물 3(또는 이의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들의 약학적으로 허용 가능한 염)의 고형분 형태의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 순수한 형태 C, 화합물 1의 Na 염 형태 A, 화합물 1의 Na 염 형태 B, 화합물 1의 Na 염 형태 C, 화합물 1의 Na 염 형태 D, 화합물 1의 Ca 염 형태 A, 화합물 1의 HCl 염 형태 A, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C, 및 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 개시는 AATD를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 포함하는 고형분 분산액의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 AATD를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 포함하는 분무 건조된 분산액의 용도를 제공한다.
본 개시의 또 다른 양태는 알파-1 항트립신(AAT) 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 알파-1-항트립신을 화합물 1, 또는 화합물 2 또는 화합물 3(또는 이의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염)의 고형분 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, AAT 활성을 조절하는 방법에 사용된 화합물 1의 고형분 형태는 화합물 1의 순수한 형태 C, 화합물 1의 Na 염 형태 A, 화합물 1의 Na 염 형태 B, 화합물 1의 Na 염 형태 C, 화합물 1의 Na 염 형태 D, 화합물 1의 Ca 염 형태 A, 화합물 1의 HCl 염 형태 A, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C, 및 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D로부터 선택된다. 일부 구현예에서, AAT 활성을 조절하는 방법은 상기 알파-1-항트립신을 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 포함하는 고형분 분산액과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, AAT 활성을 조절하는 방법은 상기 알파-1-항트립신을 화합물 1 또는 이의 염, 또는 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 포함하는 분무 건조된 분산액과 접촉시키는 단계를 포함한다.
VII. 비제한적인 예시적인 구현예
본 개시의 일부 구현예는 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다:
1. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 순수한 형태 C.
2. 구현예 1에 있어서, 9.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.1 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 순수한 형태 C.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 9.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.1 ± 0.2도 2θ 중 2개 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 순수한 형태 C.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 9.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.1 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 순수한 형태 C.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, (a) 9.4 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.1 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 18.2 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 순수한 형태 C.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 도 1a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 순수한 형태 A.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, -107.5 ± 0.2 ppm에서 19F ssNMR 피크를 특징으로 하는, 화합물 1의 순수한 형태 A.
8. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 도 1b와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 1의 순수한 형태 A.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 순수한 형태 C를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 화합물 1을 유기 용매와 접촉시켜 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 제1 반응 혼합물을 가열하고 교반하는 단계; 및
(c) 단계 (b)로부터 고형분 부분을 단리하고, 불활성 환경에서 고형분 부분을 가열하여 화합물 1의 순수한 형태 C를 수득하는 단계.
10. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Na 염 형태 A.
11. 구현예 10에 있어서, 7.3 ± 0.2도 2θ 및 11.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 A.
12. 구현예 10 또는 11에 있어서, 7.3 ± 0.2도 2θ 및 11.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖고, 17.8 ± 0.2도 2θ 및 20.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 A.
13. 구현예 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 7.3 ± 0.2도 2θ 및 11.6 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 17.8 ± 0.2도 2θ 및 20.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 A.
14. 구현예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 7.3 ± 0.2도 2θ, 11.6 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.6 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 A.
15. 구현예 10 내지 14 중 어느 하나에 있어서, (a) 7.3 ± 0.2도 2θ, 11.6 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.6 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 16.4 ± 0.2도 2θ, 23.2 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 A.
16. 구현예 10 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 도 2a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 A.
17. 구현예 10 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 아세톤이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 NaOH와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 Na 염 형태 A를 수득하는 단계.
18. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Na 염 형태 B.
19. 구현예 18에 있어서, 3.1 ± 0.2도 2θ 및 8.9 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 B.
20. 구현예 18 또는 19에 있어서, 3.1 ± 0.2도 2θ, 8.9 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.9 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 B.
21. 구현예 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 도 3a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 B.
22. 구현예 18 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 형태 B를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 아세트산 에틸이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 NaOH와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 Na 염 형태 B를 수득하는 단계.
23. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Na 염 형태 C.
24. 구현예 23에 있어서, 19.7 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 및 13.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 C.
25. 구현예 23 또는 24에 있어서, (a) 19.7 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 및 13.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 10.4 ± 0.2도 2θ, 11.9 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 17.7 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 23.9 ± 0.2도 2θ, 26.6 ± 0.2도 2θ, 26.7 ± 0.2도 2θ, 및 27.2 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 C.
26. 구현예 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 도 4a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 C.
27. 구현예 23 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 138.1 ± 0.2 ppm, 121.5 ± 0.2 ppm, 117.4 ± 0.2 ppm, 115.2 ± 0.2 ppm, 36.7 ± 0.2 ppm, 및 32.1 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 C.
28. 구현예 23 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 도 4b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 C.
29. 구현예 23 내지 28 중 어느 하나에 있어서, -11.2 ± 0.2 ppm 및/또는 -14.0 ± 0.2 ppm에서 23Na ssNMR 피크를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 C.
30. 구현예 23 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 도 4c와 실질적으로 유사한 23Na ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 C.
31. 구현예 23 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 C를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 폴리에틸렌 에틸이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 NaOH와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하여 화합물 1의 Na 염 형태 C를 수득하는 단계.
32. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Na 염 형태 D.
33. 구현예 32에 있어서, 3.5 ± 0.2도 2θ 및 16.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
34. 구현예 32 또는 33에 있어서, 3.5 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 18.7 ± 0.2도 2θ 및 17.5 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
35. 구현예 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 3.5 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 및 17.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
36. 구현예 32 또는 35 중 어느 하나에 있어서, (a) 19.7 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 및 13.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 3.5 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 및 17.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 13.7 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 17.2 ± 0.2도 2θ, 19.3 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 21.3 ± 0.2도 2θ, 21.8 ± 0.2도 2θ, 22.7 ± 0.2도 2θ, 28.8 ± 0.2도 2θ, 및 30.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
37. 구현예 32 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 도 5a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
38. 구현예 32 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 175.8 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 134.0 ± 0.2 ppm, 119.3 ± 0.2 ppm, 97.9 ± 0.2 ppm, 67.7 ± 0.2 ppm, 및 37.2 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
39. 구현예 32 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 도 5b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
40. 구현예 32 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 5.3 ± 0.2 ppm, 2.1 ± 0.2 ppm, -5.0 ± 0.2 ppm, 및 -6.3 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 23Na ssNMR 피크를 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
41. 구현예 32 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 도 5c와 실질적으로 유사한 23Na ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 1의 Na 염 형태 D.
42. 구현예 32 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 D를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 화합물 1의 형태 A를 4~10℃에서 NaOH와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하여 화합물 1의 Na 염 형태 D를 수득하는 단계.
43. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Ca 염 형태 A.
44. 구현예 43에 있어서, 17.9 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고 11.7 ± 0.2도 2θ 및 20.5 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Ca 염 형태 A.
45. 구현예 43 또는 44에 있어서, 17.9 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Ca 염 형태 A.
46. 구현예 43 내지 45 중 어느 하나에 있어서, (a) 17.9 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 5.2 ± 0.2도 2θ, 7.3 ± 0.2도 2θ, 9.9 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 12.4 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 16.4 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.9 ± 0.2도 2θ, 22.0 ± 0.2도 2θ, 23.5 ± 0.2도 2θ, 24.1 ± 0.2도 2θ, 및 24.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Ca 염 형태 A.
47. 구현예 43 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 도 6a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 Ca 염 형태 A.
48. 구현예 43 내지 47 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 제2 유기 용매가 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 Ca(OH)2와 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 Ca 염 형태 A를 수득하는 단계.
49. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 HCl 염 형태 A.
50. 구현예 49에 있어서, 8.1 ± 0.2도 2θ, 7.8 ± 0.2도 2θ, 및 9.0 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 HCl 염 형태 A.
51. 구현예 49 또는 50에 있어서, 8.1 ± 0.2도 2θ, 7.8 ± 0.2도 2θ, 및 9.0 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 HCl 염 형태 A.
52. 구현예 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, (a) 8.1 ± 0.2도 2θ, 7.8 ± 0.2도 2θ, 및 9.0 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 및 23.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 HCl 염 형태 A.
53. 구현예 49 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 도 7a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 HCl 염 형태 A.
54. 구현예 49 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 제2 유기 용매가 존재하는 가운데 슬러리를 통해 화합물 1의 형태 A를 HCl과 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 HCl 염 형태 A를 수득하는 단계.
55. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 DMSO 용매화물 형태 A.
56. 구현예 55에 있어서, 9.9 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.8 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A.
57. 구현예 55 또는 56에 있어서, 9.9 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.8 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A.
58. 구현예 55 내지 57 중 어느 하나에 있어서, (a) 9.9 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.8 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 4.9 ± 0.2도 2θ, 7.1 ± 0.2도 2θ, 11.0 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A.
59. 구현예 55 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 도 8a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A.
60. 구현예 55 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 화합물 1의 형태 A를 DMSO와 반응시켜 90~110℃의 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 단계 (a)로부터 고형분 부분을 단리하고 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A를 수득하는 단계.
61. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 EtOH 용매화물 형태 A.
62. 구현예 61에 있어서, 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 23.4 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A.
63. 구현예 61 또는 62에 있어서, 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 23.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A.
64. 구현예 61 내지 63 중 어느 하나에 있어서, (a) 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 23.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 7.5 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 12.6 ± 0.2도 2θ, 13.8 ± 0.2도 2θ, 15.9 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 19.8 ± 0.2도 2θ, 21.0 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 22.4 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 24.6 ± 0.2도 2θ, 26.4 ± 0.2도 2θ, 26.7 ± 0.2도 2θ, 28.6 ± 0.2도 2θ, 29.2 ± 0.2도 2θ, 및 29.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A.
65. 구현예 61 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 도 9a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A.
66. 구현예 61 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 126.6 ± 0.2 ppm, 111.5 ± 0.2 ppm, 57.9 ± 0.2 ppm, 34.4 ± 0.2 ppm, 27.9 ± 0.2 ppm, 및 19.0 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크를 특징으로 하는, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A.
67. 구현예 61 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 도 9b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A.
68. 구현예 61 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 화합물 1을 유기 용매에 용해시켜 55~65℃의 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 반응 혼합물에 물을 첨가하여 제1 고형분 부분을 침전시키는 단계;
(c) 제1 고형분 부분을 단리하고 제1 고형분 부분을 EtOH에 재현탁하여 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(d) 제2 반응 혼합물로부터 제2 고형분 부분을 단리하고 제2 고형분 부분을 건조시켜 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A를 수득하는 단계.
69. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A.
70. 구현예 69에 있어서, 19.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A.
71. 구현예 69 또는 70에 있어서, (a) 19.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 19.4 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 26.5 ± 0.2도 2θ, 및 26.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A.
72. 구현예 69 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 도 10a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A.
73. 구현예 69 내지 72 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 제2 염기 및 THF/물이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 타르타르산과 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 제2 반응 혼합물로부터 고형분 부분을 증발시켜 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A를 수득하는 단계.
74. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B.
75. 구현예 74에 있어서, 8.9 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 22.7 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B.
76. 구현예 74 또는 75에 있어서, (a) 8.9 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 22.7 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, (b) 6.6 ± 0.2도 2θ, 11.9 ± 0.2도 2θ, 12.9 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.3 ± 0.2도 2θ, 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 20.3 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 21.7 ± 0.2도 2θ, 22.0 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 24.7 ± 0.2도 2θ, 26.0 ± 0.2도 2θ, 26.5 ± 0.2도 2θ, 23.6 ± 0.2도 2θ, 및 29.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B.
77. 구현예 74 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 도 11a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B.
78. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) 염기 및 아세트산 에틸이 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 타르타르산과 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 제2 반응 혼합물로부터 고형분 부분을 증발시켜 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B를 수득하는 단계.
79. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C.
80. 구현예 79에 있어서, 12.4 ± 0.2도 2θ, 13.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C.
81. 구현예 79 또는 80에 있어서, (a) 12.4 ± 0.2도 2θ, 13.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 15.8 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.5 ± 0.2도 2θ, 27.1 ± 0.2도 2θ, 29.2 ± 0.2도 2θ, 및 29.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C.
82. 구현예 79 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 도 12a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C.
83. 구현예 79 내지 82 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) Ca(OH)2 및 THF가 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 타르타르산과 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 제2 반응 혼합물로부터 고형분 부분을 증발시켜 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C를 수득하는 단계.
84. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D.
85. 구현예 84에 있어서, 13.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D.
86. 구현예 84 또는 85에 있어서, 13.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D.
87. 구현예 84 내지 86 중 어느 하나에 있어서, (a) 13.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고; (b) 12.5 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 21.9 ± 0.2도 2θ, 22.5 ± 0.2도 2θ, 23.9 ± 0.2도 2θ, 24.5 ± 0.2도 2θ, 27.7 ± 0.2도 2θ, 및 28.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D.
88. 구현예 84 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 도 13과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D.
89. 구현예 84 내지 88 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
(a) Mg(OH)2 및 THF가 존재하는 가운데 화합물 1의 형태 A를 타르타르산과 반응시켜 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 제2 반응 혼합물로부터 고형분 부분을 증발시켜 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D를 수득하는 단계.
90. 구현예 17, 22, 31, 42, 48, 54, 60, 73, 78, 83, 및 89 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1의 형태 A는 다음 단계를 포함하는 방법을 사용해 제조되는, 방법:
(i) 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 접촉시켜 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 물과 제1 산을 제1 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 유기 부분을 단리하고, 알코올과 임의로 물을 유기 부분에 첨가하고, 혼합물을 증류에 의해 농축시키는 단계; 및
(iv) 화합물 1을 단계 (iii)의 혼합물로부터 단리하고, 물질을 건조시켜 모든 수분 함량을 제거하여 화합물 1 형태 A를 수득하는 단계.
91. 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1) 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태, 및 중합체 담체를 포함하는 고형분 분산액으로서, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 제1 유기 용매, 및 제2 용매를 포함하고, 임의로 물을 포함하는 용매 시스템에 용해시켜 제조되며; 여기서:
용매 시스템에 물이 없는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매의 부피비는 약 55/45 v/v 내지 약 90/10 v/v이고;
용매 시스템이 물이 있는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비는 약 55/35/10 w/w 내지 약 80/10/10이고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w인 경우, 고형 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w를 초과하여 포함하는, 고형분 분산액.
92. 구현예 91에 있어서, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w 이상으로 포함하고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 및 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w인 경우, 고형 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w를 초과하여 포함하는, 고형분 분산액.
93. 구현예 91 또는 92에 있어서, 중합체는 PVP-VA 또는 HPMCAS-H인, 고형분 분산액.
94. 구현예 91 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 제1 유기 용매는 DCM, THF, 및 Me-THF로부터 선택되는, 고형분 분산액.
95. 구현예 91 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 제2 유기 용매는 MeOH 또는 EtOH인, 고형분 분산액.
96. 구현예 91 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 고형분 분산액은 분무 건조된 분산액인, 고형분 분산액.
97. 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중합체 담체를 포함하는 고형분 분산액을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 제1 유기 용매, 제2 유기 용매, 및 임의로 물을 포함하는 용매 시스템에 용해시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 중합체 담체를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 교반하는 단계; 및
(c) 반응 혼합물을 분무 건조시켜 고형분 분산액을 최종 생성물로서 수득하는 단계를 포함하되;
용매 시스템에 물이 없는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매의 부피비는 약 55/45 v/v 내지 약 90/10 v/v이고;
용매 시스템에 물이 있는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비는 약 55/35/10 w/w 내지 약 80/10/10이고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w인 경우, 최종 생성물로서의 고형 분산액은 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w를 초과하여 포함하는, 방법.
98. 다음의 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
99. 다음을 포함하는 약학적 조성물: 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 순수한 형태 C; 또는 구현예 10 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 A; 또는 구현예 18 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 B; 또는 구현예 23 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 C; 또는 구현예 32 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 D; 또는 구현예 43 내지 47 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Ca 염 형태 A; 또는 구현예 49 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물의 HCl 염 형태 A; 또는 구현예 55 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A; 또는 구현예 61 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A; 또는 구현예 69 내지 72 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A; 또는 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B; 또는 구현예 79 내지 82 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C; 또는 구현예 84 내지 88 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D; 또는 구현예 91 내지 96 중 어느 하나에 따른 고형분 분산액; 또는 구현예 98에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체.
100. 알파-1-항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 순수한 형태 C; 또는 구현예 10 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 A; 또는 구현예 18 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 B; 또는 구현예 23 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 C; 또는 구현예 32 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 D; 또는 구현예 43 내지 47 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Ca 염 형태 A; 또는 구현예 49 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물의 HCl 염 형태 A; 또는 구현예 55 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A; 또는 구현예 61 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A; 또는 구현예 69 내지 72 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A; 또는 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B; 또는 구현예 79 내지 82 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C; 또는 구현예 84 내지 88 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D; 또는 구현예 91 내지 96 중 어느 하나에 따른 고형분 분산액; 또는 구현예 98에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
101. 구현예 100에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
102. 구현예 100에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
103. 구현예 100에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
104. 알파-1-항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 순수한 형태 C; 또는 구현예 10 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 A; 또는 구현예 18 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 B; 또는 구현예 23 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 C; 또는 구현예 32 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 D; 또는 구현예 43 내지 47 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 Ca 염 형태 A; 또는 구현예 49 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물의 HCl 염 형태 A; 또는 구현예 55 내지 59 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A; 또는 구현예 61 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A; 또는 구현예 69 내지 72 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A; 또는 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B; 또는 구현예 79 내지 82 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C; 또는 구현예 84 내지 88 중 어느 하나에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D; 또는 구현예 91 내지 96 중 어느 하나에 따른 고형분 분산액; 또는 구현예 98에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 99에 따른 약학적 조성물과 상기 알파-1-항트립신을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시예
본원에 기술된 개시 내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 임의의 방식으로 본 개시를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1. 화합물 1 및 화합물 1의 형태 A의 제조
화합물 1의 제조
화합물 1은 표준 화학 지침에 따라 제조되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 다음의 합성 반응식 및 화합물 1의 고형분 형태를 제조하는 것에 대한 설명 전반에 걸쳐 다음의 약어가 사용된다:
약어
18-crown-6 = 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸
BrettPhos Pd G1 = 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2′,4′, 6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 또는 (BrettPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드
BrettPhos Pd G4 = 디시클로헥실-[3,6-디메톡시-2-[2,4,6-트리(프로판-2-일)페닐]페닐]포스판;메탄설폰산;N-메틸-2-페닐아닐린;팔라듐
CBzCl = 클로로포름산벤질
Cphos = 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노)바이페닐
Cs2CO3 = 탄산세슘
DCE = 1,2-디클로로에탄
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민
DMAP = 디메틸아미노 피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭시드
Dppf = 1,1′-페로센디일-비스(디페닐포스핀)
DTBPF = 1,1′-비스(디-터트-부틸포스피노)페로센
EtOAc = 아세트산에틸
HATU = [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 (6불화인 이온)
IPA = 이소프로필 알코올
KOtBu = 칼륨 터트-부톡시드
K3PO4 = 제3인산칼륨
MeOH = 메탄올
MP-TMT 소거제 수지 = 2,4,6-트리머캅토트리아진(TMT)의 수지 결합 등가물인 거대 다공성 폴리스티렌-결합 트리메르캅토트리아진.
MTBE = 메틸 터트-부틸 에테르
NaCNBH3 = 나트륨 시아노보로하이드라이드
NMM = N-메틸 모폴린
NaOtBu = 나트륨 터트-부톡시드
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
Pd(dppf)2Cl2 = [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 2염화물
Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(tBu3P)2 = 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)
PivCl = 피발로일 클로라이드
PTSA = p-톨루엔설폰산 1수화물
rac-BINAP = (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
[Rh(COD)Cl]2 = 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체
SEMCl = 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SPhos = 2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시바이페닐
SPhos Pd G4 = 디시클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판;메탄설폰산;N-메틸-2-페닐알라닌;팔라듐
SPM32 = 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카
TBAB = 테트라부틸암모늄 브롬화물
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오르화물
tBuXPhos Pd G1 = 클로로[2-(디-터트-부틸포스피노)-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 또는 t-BuXPhos 팔라듐(II) 펜에틸아민 염화물
tBuXPhos Pd G3 = [(2-디-터트-부틸포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-바이페닐)-2-(2’-아미노-1,1’-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설폰산염
tBuXPhos Pd G4 = 메탄설포나토(2-디-t-부틸포스피노-2’,4’,6’-트리-이-프로필-1,1’-바이페닐)(2’-메틸아미노-1,1’-바이페닐-2-일)팔라듐(II) 디클로로메탄
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
THP = 테트라하이드로피란
TMSI = 요오드트리메틸실란
XantPhos Pd G3 = [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2’-아미노-1,1’-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설폰산염
XPhos Pd G1 = (2-디시클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 염화물 또는 (XPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 염화물
XPhos Pd G3 = (2-디시클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-바이페닐)[2-(2’-아미노-1,1’-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설폰산염
일부 구현예에서, 화합물 1을 제조하기 위한 방법은 아래 반응식 1~3에 도시된 반응을 포함한다:
반응식 1
단계 1. 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2)의 합성
1,4-디옥산(500 mL) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸(C1, 100 g, 294.2 mmol)의 용액에 Et3N(500 mL, 3.6 mol), 요오드화구리(3.4 g, 17.9 mmol), CsF(89.4 g, 588.5 mmol), H2O(10.6 mL, 588.4 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(6.2 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란(67 g, 367.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징한 다음, 80℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 Et3N 및 1,4-디옥산을 제거하였다. 물(200 mL) 및 염수(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(1.4 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 건조시키고 농축시켰다. 아세트산에틸(120 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고, EtOAc로 세척하여(x 2) 원하는 생성물을 고형분(43 g)으로서 수득하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 800 g 실리카 겔, 용리액: 헵탄 중 25% CH2Cl2에 이어서 헵탄 중 0~90% CH2Cl2의 구배)로 정제하여 추가 생성물을 갈색 고형분(29 g)으로서 수득하였다. 생성물 배치(batch)를 합쳐 생성물을 갈색 고형분(72 g, 80%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 11.6, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.2 Hz, 2H), 2.98 (tt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.82 (dtd, J = 13.4, 7.7, 3.5 Hz, 2H). LCMS m/z 306.8 [M+H]+.
단계 2 및 3. 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C13)의 합성
40℃의 tBuOH(2.1 L) 중 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2, 160 g, 524.3 mmol), 4-플루오로아닐린(75 mL, 791.7 mmol), NaOtBu(90 g, 936.5 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, tBuXPhos Pd G1(10.8 g, 15.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열한 다음, 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2(1.5 L), 포화 NH4Cl(1 L), 및 HCl(6 M의 62 mL, 372.0 mmol)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, CH2Cl2(160 mL)에 재용해시켰다. 혼합물을 여과하여 백색 무기 고형분을 제거하였다. 그런 다음, 여액을 실리카 크로마토그래피(컬럼: 3 kg 실리카 겔, 구배: 헵탄 중 0 내지 90% EtOAc)로 정제하여 4-플루오로아닐린으로 오염된 생성물을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc(1.5 L)에 용해시키고, 1N HCl(2 x 250 mL)로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 끈끈한 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(160 g, 91%). LCMS m/z 336.1 [M+H]+.
DMSO(550 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민(C12)의 용액을 1.5시간 동안 160℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 Na2CO3(500 mL) 및 물(1.5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 생성된 회색 고형분 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물(x 3)로 세척한 다음, 헵탄(x 3)으로 세척하였다. 필터 케이크를 TBME(300 mL)에 현탁시켜 교반하였다. 그런 다음, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 고형분을 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다(134 g, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 - 7.35 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 5.2 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 10.1, 4.8 Hz, 4H). LCMS m/z 336.1 [M+H]+.
반응식 2
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4)의 합성
단계 1. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C14)의 합성
0℃의 THF(320 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C13, 10 g, 29.8 mmol)의 용액에 KOtBu(7.4 g, 65.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 2,2-디메틸프로판 클로라이드(14.5 mL, 117.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL) 및 CH2Cl2(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. Na2SO4를 이용해 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~5% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(10.7 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.89 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 1.3 Hz, 9H). LCMS m/z 420.3 [M+H]+.
단계 2. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4)의 합성
1-요오드피롤리딘-2,5-디온(7.4 g, 31.2 mmol)을 CH2Cl2(110 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C14, 10.7 g, 25.4 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 오렌지색 고형분을 수득하고, 이를 헵탄으로 분말화하였다. 그런 다음, 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 고형분을 여과하고, 과량의 물로 세척한 다음, CH2Cl2(250 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(250 mL)로 세척하고 유기상을 건조시키고(상 분리기), 진공에서 농축시켜 생성물을 연갈색 고형분(11.7 g, 84%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H). LCMS m/z 546.33 [M+H]+.
1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(S6)의 제조
단계 1. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(C15)의 합성
0℃에서 THF(120 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C13, 10 g, 29.8 mmol)의 용액에 KOtBu(4.2 g, 37.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 염화 벤젠 설포닐(4.4 mL, 34.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 포화 NH4Cl 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~60% CH2Cl2/EtOAc)로 정제하여 생성물을 약 5%의 C13을 함유하는 백색 고형분으로서 수득하였다(11.8 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.82 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 5H). LCMS m/z 476.2 [M+H]+.
단계 2. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(S6)의 합성
0℃로 냉각된 CH2Cl2(1.52 L) 중 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(C15, 151.8 g, 319.2 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(74.5 g, 321.2 mmol)을 거의 같은 양으로 4등분하고, 45분에 걸쳐 15분 간격으로 첨가하였다. 각각의 첨가 후, 약간의 발열이 관찰되었는데, 내부 온도는 약 2℃까지 상승하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. CH2Cl2(500 mL)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 물(1 L)에 이어서 1 M 수성 티오황산나트륨(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨, 및 염수(각각 1.5 L)로 연속 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜 고형분 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE(500 mL)로 처리한 다음, 90분 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과를 통해 단리하고, MTBE(2 x 200 mL)로 세척하고, 30분 동안 흡인을 통해 건조시켰다. 고형분을 진공(2 mbar, 75℃) 하에 30분 동안 추가로 건조시켜 생성물을 옅은 크림색 결정으로서 수득하였다. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(181.4 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.22 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.29 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -111.78. LCMS m/z 602.1 [M+H]+.
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4)의 대안적인 제조
단계 1. 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2)의 합성
N2 하의 반응기 A에 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C1, 12.0 kg), PdCl2(PPh3)2(0.26 kg), 및 CuI(0.35 kg)를 채웠다. 반응기 A를 탈기하였다(진공/질소 퍼징 x 2). 반응기 B에 (트리메틸((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란의 전달을 돕기 위해) EtOH(52.1 kg)를 채우고, 탈기하였다(진공/질소 퍼징 x 2). 반응기 A에 트리메틸((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란(7.42 kg) 및 EtOH(4.7 kg)를 채웠다. 반응기 A에 45 wt% KOH(9.72 kg) 및 (45 wt% KOH의 전달을 돕기 위해) EtOH(4.6 kg)를 채웠다. 교반기를 반응기 A에서 작동시킨 다음, 용기를 탈기하고(진공/질소 퍼징 x 4), 반응기 A의 내용물을 75 ± 5℃까지 가열하였다. 반응을 76.5 내지 77.0℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 20분에 걸쳐 40.1℃까지 냉각시켰다. 반응기 A의 내용물을 35.1℃의 최대 온도로 진공 증류하여 24 L의 부피로 농축시켰다. 반응기 A의 내용물을 13.5℃로 조정하였다. 드럼에 물(73.9 kg)과 농축된 HCl(4.1 kg)을 첨가하였다. HCl 전달 라인을 물(4.7 kg)로 헹구고 드럼에 채웠다. 드럼의 내용물을 혼합하였다(0.5 M HCl 용액). 0.5 M HCl 용액(73.9 kg)을 21분에 걸쳐 반응기 A에 옮겨 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2)을 침전시켰으며, 첨가하는 동안의 최대 온도는 20.9℃(사양 20 ± 5℃)였다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 2.0이었다. KOH(45 wt%, 0.3 kg)를 반응기 A에 채우고 15.4℃ 반응 온도를 제공하였다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 10.3이었다. HCl(0.5 M, 1.2 kg)을 2분에 걸쳐 최대 온도 13.8℃의 반응기 A에 옮겼다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 6.03이었다. 반응기 A의 내용물을 22.1℃까지 조정하고 22.1℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응기 A의 내용물을 여과하고(여과 시간 27분), 물(2 x 36 kg)로 세척하였다. 고형분을 필터 상에서 50분 동안 건조시킨 다음, 트레이 상에서 50 내지 55℃에서 16시간 동안 건조시켜 생성물 C2를 수득하였다.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C13 )의 합성
NaOtBu, 97%(39.2 g, 407.4 mmol, 2.1당량)를 반응기에 첨가하였다. 에탄올(355.2 mL, 6부피)을 첨가하고(참고: 발열 반응) 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 5-브로모-6-[2-(옥산-4-일)에티닐]-1H-인다졸(C2, 59.2 g, 194 mmol, 1당량)을 20℃에서 반응기에 첨가하였다. 그런 다음, 4-플루오로아닐린(23.71 g, 20.3 mL, 213.4 mmol, 1.1당량)을 첨가하고 혼합물을 탈기하였다(진공 및 질소 퍼징 사이클 x 3). 20℃에서 t-BuXPhos Pd G1(4.0 g, 5.82 mmol, 0.03당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기하였다(진공 및 질소 퍼징 사이클 x 3). 반응기를 65℃의 내부 온도로 2시간 동안 가열한 다음, 60℃까지 냉각시켰다. 60℃에서 AcOH(55.3 g, 52.8 mL, 921.5 mmol, 4.75당량)를 첨가하고(참고: 발열 반응, 첨가 도중 고형분이 침전됨), 반응물을 60 내지 63℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄(8부피)을 혼합물에 첨가하였다. 0.5 M NaOH(5부피)를 첨가하고, 상을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 0.5 M NaOH를 추가로 첨가하여 pH를 pH 6 내지 7로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성상을 분리하고 디클로로메탄(4 부피)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 약 3 부피가 되도록 증류시켰다. 디클로로메탄(6 부피)을 추가로 첨가하고 3 부피가 되도록 반복 증류시켰다. 디클로로메탄을 첨가한 다음, 잔류 EtOH가 NMR에 의해 1% 미만으로 감소될 때까지 반복 증류시켰다. 3 부피의 디클로로메탄 잔류 용액을 38℃로 가열하였다. 헵탄(3 부피)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 3시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 1:1 v/v 디클로로메탄:헵탄으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(75% 수율).
단계 3. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C14)의 합성
질소 하의 반응기 A에 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C13, 8.3 kg) 및 THF(99.4 kg)를 채웠다. 교반기를 반응기 A에서 가동시켰다. 화합물 C13을 용해시키고, 용액을 1.7℃까지 냉각시켰다. THF(15.9 kg) 중 KotBu를 9분에 걸쳐 반응기 A에 채웠다(첨가 동안의 온도 범위: 0.2℃ 내지 1.6℃). 전달 라인을 THF(1.0 kg)로 헹구고 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 1.6℃에서 10분 동안 교반하였다. 피발로일 클로라이드(3.3 kg)를 반응기 A에 32분에 걸쳐 충전하였고, 최대 온도는 2.3℃에 도달하였다. 전달 라인을 THF(0.5 kg)로 헹구고 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 0.7℃ 내지 2.1℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 드럼에 NaHCO3(2.3 kg) 및 물(32.0 kg)을 채웠다. 내용물을 가볍게 혼합하여 NaHCO3을 용해시켰다. 반응기 A의 내용물을 2시간 10분에 걸쳐 19.0℃로 가온시켰다. NaHCO3 용액을 반응기 A에 10분에 걸쳐 채웠다(첨가하는 동안 최대 온도 19.4℃). MTBE(29.3 kg)를 반응기 A에 채웠다. 반응기 A의 내용물을 25 ± 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시키고 33분 동안 상을 분리하였다. 수성상을 제거하였다. 반응기 A 내의 교반기를 가동시켰다. 드럼에 염화나트륨(6.2 kg) 및 물(26.1 kg)을 첨가하였다. 드럼을 교반하여 용액을 수득하였다. 염수 용액을 반응기 A로 옮겼다. 내용물을 25 ± 5℃에서 19분 동안 교반하였다. 반응기 A 내의 교반기를 정지시키고, 상을 20분 동안 가라앉혔다. 수성상을 제거하였다. 교반기를 가동시키고, 최대 증류 온도가 26.2℃인 상태로 진공 증류에 의해 유기상을 30 L로 농축시켰다. 반응기 A에 n-헵탄(21.9 kg)을 채웠다. 반응기 A의 내용물을 진공 증류에 의해 30 L로 농축시켰다(최대 온도 25.8℃). 반응기 A에 n-헵탄(21.8 kg)을 17분에 걸쳐 채웠다. 반응기 A의 내용물을 진공 증류에 의해 30 L로 농축시켰다(최대 온도 29.3℃). 반응기 A에 n-헵탄(23.0 kg)을 16분에 걸쳐 채웠다. 반응기 A의 내용물을 20℃ ± 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 반응기 A에 n-헵탄(11.2 kg)을 채우고 필터로 옮겼다. 이를 반복하고 n-헵탄(11.2 kg)으로 다시 헹궜다. 케이크를 질소압 하에 5시간 동안 건조시킨 다음 트레이에 로딩하고 3일 동안 건조시켜 생성물 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C14)을 1H NMR 기준으로 THF(5 wt%)를 포함하는 용매화물로서 수득하였다(6.9 kg, 68%, 갈색 고형분).
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4)의 합성
질소 하의 반응기 A에 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C14, 4.75 kg) 및 CH2Cl2(29 L)를 첨가하였다. 교반기를 가동시키고 재킷을 -10℃로 설정하였다. 용액을 ≤ 5.0℃로 냉각시키고, N-요오드숙신이미드(2.73 kg)를 동일한 양으로 3번에 나눠 첨가하였다. 3.0℃에서, 첫 번째 양을 첨가하였고, 4.1℃까지 발열하였다. 19분 후, 반응 온도를 0.9℃로 냉각시켰다. 두 번째 양을 0.9℃에서 첨가하였고, 2.3℃까지 발열하였다. 15분 후, 반응 온도를 1.4℃로 냉각시켰다. 세 번째 양을 1.4℃에서 첨가하였고, 2.1℃까지 발열하였다. CH2Cl2(1 L)를 반응기 A에 채워 N-요오드숙신이미드를 헹구었다. 재킷 온도를 0℃로 설정하고, 반응물을 50분 동안 교반하였고, 최종 반응 온도는 3.2℃였다. 용기에 티오황산나트륨 5수화물(0.85 kg) 및 물(14.5 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용액을 수득하였다. 티오황산나트륨 용액(실온)을 반응 용액(3.4℃, 재킷 온도 0℃)에 8분에 걸쳐 나누어 채웠고, 11.6℃까지 발열하였다. 혼합물을 20℃까지 가온하고 15분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시켜 35분 동안 방치하여 상을 분리시켰다. 수성상을 제거하고 CH2Cl2(5 L)로 역 추출하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하고 교반기를 정지시켰다. 상을 10분 동안 가라앉히고 수성상을 제거하였다. 유기상을 합치고 반응기 A에 다시 채웠다. 교반기를 가동시켰다. 용기에 KHCO3(0.90 kg) 및 물(14.1 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용액을 수득하였다. KHCO3 수용액을 반응기 A에 첨가하고 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시켰고, 유화액이 형성되었다. 밤새 상이 분리되었고, 수성 상을 제거하였다. 유기상을 반응기에 다시 채우고 CH2Cl2(1 L)로 헹구었다. 용기에 NaCl(3.0 kg) 및 물(12.0 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용해시키고 염수 용액을 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 20℃에서 10분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시켰고, 유화액이 형성되었다. 2시간 동안 가라앉힌 후, 대부분의 유기 CH2Cl2 바닥 상을 제거하여 약 18 L의 유화액을 남겼다. 물(7.5 L)을 반응기 A에 첨가하면서 서서히 교반(50 rpm)하고, 이를 통해 염수 세척액을 20 wt%에서 약 12 wt%로 희석하였다. 20분 후에 상이 분리되었고, CH2Cl2 바닥층을 제거하였다. 유기상을 절반으로 나누어 2개의 플라스크에서 농축시켰다. 각각의 플라스크를 5 부피로 농축시켰다. 각각의 플라스크에 MeOH(10 L)를 나누어 채우고 4 부피로 증류하였다. 각각의 플라스크에 MeOH(4 L)를 채우고 2 부피로 증류하였다. 각각의 플라스크의 내용물을 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 2개의 플라스크의 내용물을 하나의 필터 내로 합치고 신속하게 여과하였다. 필터 케이크를 0 내지 10℃의 MeOH(2 x 5 L)로 세척하고 신속하게 여과하였다. 진공 여과를 통해 1시간 동안 케이크를 탈수한 다음 건조 트레이에 로딩하였다. 45℃의 건조 트레이에서 고형분을 밤새 건조시켜 S4를 갈색 고형분(5.75 kg, 8.98 wt% 용매화물)으로서 수득하였다.
반응식 3
S6 으로부터 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 1) 제조하기
단계 1. 에틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C57)의 합성
1,4-디옥산( 1 L) 중 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(S6, 103.8 g, 172.6 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(67 g, 345.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(6.4 g, 7.8 mmol), 및 Na2CO3(2 M의 270 mL, 540 mmol)의 혼합물을 질소로 20분 동안 퍼징한 다음 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(500 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축 건조시켰다. EtOAc(1 L) 및 물(300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 Celite®를 통해 여과하였다. 그런 다음, 유기층을 1 M NaOH(300 mL x 2)로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 용액을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (컬럼: 3 kg 실리카 겔. 구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)를 이용하여 생성물을 백색의 포말성 고형분(약 102 g)으로 수득하였다. TBME(550 mL)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하였다(200 mL MTBE로 세척함). CH2Cl2(300 mL) 및 EtOAc(400 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하고, 이를 MP-TMT Pd 수지(45 g)로 처리하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 고형분으로 수득하였다(96 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 12.2, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 624.3 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 1)
THF(1800 mL) 및 MeOH(1800 mL) 중 에틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C57, 170 g, 272.6 mmol)의 용액에 피페리딘(54 mL, 546.0 mmol) 및 NaOH(1 M의 1350 mL, 1.350 mol)를 첨가하고 혼합물을 50℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, HCl(2 M의 700 mL, 1.40 mol)을 첨가하여 혼합물을 pH = 2로 조정하였다. 진공에서 농축시켜 용매 부피를 (약 3 L만큼) 감소시켰다. 연황색 침전물을 여과하고, 여과 케이크를 물(x 3), TBME(250 mL x 2), 및 EtOAc(250 mL x 2)로 세척하였다. 고형분 필터 케이크를 진공 하에 건조시켰다. 그런 다음, 고형분을 EtOAc(1.2 L)에 용해시키고, 용액을 가열하여 10분 동안 환류시켰다. 진공 하에 농축시켜 약 600 mL의 용매를 제거하였다. 추가로 600 mL의 EtOAc를 첨가하고, 10분 동안의 환류에 이어서 1 L의 용매 제거 공정을 반복하였다. 마지막으로, EtOAc(1 L)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 밤새 냉각시킨 후, 생성된 고형분을 여과하고, EtOAc(1 x)로 세척하였다. 그런 다음, 이 고형분을 진공 하에 60℃에서 4시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(97.4 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 3H), 1.66 (h, J = 4.2 Hz, 4H). LCMS m/z 456.0 [M+H]+.
S4 로부터 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 1) 제조하기
단계 1. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C58)의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4, 1.0 g, 1.83 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(556.9 mg, 2.87 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(76.3 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 두었다. 1,4-디옥산(8.8 mL)과 탄산나트륨(2 M의 3.2 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 30분 동안 가열하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중 0~5% EtOAc)로 정제하여 연한 황갈색 고형분을 수득하였다. 최소 Et2O 및 헵탄을 고형분에 첨가하고, 백색 고형분 침전물을 여과하였다. 고형분을 디클로로메탄(약 25 mL)에 용해시켰다. MP-TMT 수지(1.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 고형분으로 수득하였다(681.7 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 568.5 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 1)의 합성
THF(14 mL) 및 MeOH(7 mL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C58, 682 mg, 1.20 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 6 mL, 6.0 mmol) 및 피페리딘(260 μL, 2.629 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 최소의 물에 재용해시켰다. HCl(6 mL의 1 M, 6.0 mmol)을 첨가하자 침전물을 형성되었다. 고형분을 여과하고 과량의 물로 세척하여 생성물을 회백색 고형분으로서 수득하였다(455.7 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 4H). LCMS m/z 456.4 [M+H]+.
S4 로부터 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 1)의 대안적으로 제조하기
단계 1. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C58)의 합성
질소 하에 반응기 A에 S4(5.42 kg), 4-메톡시카보닐 벤젠 보론산(1.786 kg), Na2CO3(2.986 kg), 1,4-디옥산(36 L), 및 음용수(12.5 L)를 첨가하였다. 교반기를 작동시키고 반응기 A를 1 사이클의 진공/질소로 탈기시켰다. 실온에서 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 반응 혼합물의 바닥을 통해 질소를 버블링하고, 반응기의 상단을 통해 질소를 환기시켰다. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(0.186 kg)을 고형분으로서 반응기 A에 채웠다. (5분 동안의 질소 버블링을 통해) 1,4-디옥산(1 L)을 탈기시키고, 이를 사용해 반응기 A의 벽으로부터 고형분을 헹구었다. 반응기 A를 74℃ 내지 78℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 20℃에서 밤새 유지시킨 다음, 38.1℃로 가열하였다. 온도를 36.0℃ 내지 38.1℃로 유지하면서 18분에 걸쳐 음용수(24 L)를 반응기 A에 첨가하였다. 슬러리를 2.5시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고 여과하였다(여과 시간 25분). 케이크를 음용수(2 L x 2)로 세척한 다음, 밤새 탈수하였다. 습식 필터 케이크 고형분 및 CH2Cl2(25 L)를 반응기 A에 넣었다. 용기에 NaCl(1.1 kg) 및 음용수(9.9 kg)를 채웠다. 내용물을 혼합하여 NaCl을 용해시켰다. 염수 용액을 반응기 A에 채웠다. 교반기를 작동시키고 반응기 A의 내용물을 22℃에서 15분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시키고, 층을 22분 동안 분리하였다. 유기층을 제거하였다(유화액 없음). 반응기 A에 CH2Cl2(5 L)를 채워서 수층을 다시 추출하였다. 교반기를 작동시키고 15분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시키고, 상을 15분 동안 가라앉혔다. CH2Cl2 층을 제거하여 제1 CH2Cl2 층과 합쳤다. 반응기 B에 활성탄(1 kg) 및 CH2Cl2중 생성물 C58의 용액을 채웠다. 교반기를 작동시키고 실온에서 23.5시간 동안 교반하였다. Celite® 플러그와 함께 필터를 설치하고 반응기 B의 내용물을 Celite® 필터를 통해 여과하였다. Celite® 케이크를 CH2Cl2(6 L)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 2개의 별도 플라스크에서 진공 증류에 의해 2.5부피까지 농축시켰다. 각각의 플라스크를 회전하면서 헵탄(7 L)을 채워, 걸쭉한 슬러리를 형성시켰다. 두 플라스크 모두를 밤새 실온에서 유지하고, 4 부피까지 농축시켰다. 각각의 플라스크를 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 회전시켰다. 각 플라스크의 내용물을 합치고 여과하였다. 케이크를 CH2Cl2:헵탄(1:5) 용액으로 세척하였다. 고형분을 트레이 내에 로딩하고 50℃의 진공 오븐에서 3일 동안 건조시켜 생성물 C58을 갈색 고형분으로서 수득하였다(5.3 kg, 88% 수율, 8.0 wt% 1,4-디옥산 용매화물).
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 1)의 합성
파트 A. 가수분해
질소 하에 반응기 A에 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C58, 5.2 kg), 에탄올(26 L, 5부피), 물(14.3 L, 2.7당량), 및 45% KOH(6.12 kg, 49.1 mol, 5.2당량)를 첨가하였다. 교반기를 작동시키고 반응 혼합물을 70~75℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®의 플러그를 통해 여과하였다. 반응기 A를 에탄올(5 L, 1부피)로 헹구고, 이를 사용해 Celite®를 헹구었다. 반응기 A에 아세트산(2.968 kg, 49.5 mol, 5.2당량) 및 물(17 L, 3.3부피)을 첨가하였다. 아세트산/물을 46℃로 가열하고 200 rpm으로 교반하였다. 에탄올 중 C58의 용액을 아세트산/물에 22분에 걸쳐 첨가하여 미세한 슬러리를 수득하였다. 온도는 46.3℃였고, pH는 6.36이었다. 아세트산 (1.176 kg, 19.7 mol, 2당량)을 첨가하고, pH 프로브로 측정한 pH는 5.86이었다. 50℃에서 9시간 동안 유지시키고, 20℃까지 냉각시키고, 20℃에서 밤새 유지하는 프로파일로 재킷을 설정하였다. 슬러리를 20℃에서 6시간 동안 교반한 후 여과하였다. 슬러리를 24시간 동안 여과하였다. 물을 채워 케이크(16 L, 3부피)를 세척하고, 이를 1일 동안 추가로 여과하여 화합물 1을 칼륨 염으로서 수득하였다(갈색 고형분, 대략 80% 수율).
파트 B. 유리산 형성
반응기 A에 습식 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 1) 칼륨 염(3.4 kg)을 첨가하였다. 음용수(44 L)를 반응기 A에 첨가하고 교반기를 작동시켰다. 먼저 혼합물을 천천히 교반하고, 이어서 133 rpm으로 교반하여 양호한 슬러리를 수득하였다. 1M HCl(7.4 L)(화합물 1의 칼륨 염의 80%를 단리하여 수득하는 것에 기초하여 0.1당량 초과)을 반응기 A에 채웠다. 25℃에서 3시간 동안 계속하여 교반한 다음 밤새 방치하였다. 혼합물의 배치를 반으로 나누어 2개의 필터 상에서 여과하였다. 8시간 동안 여과한 후, 각 필터별로 케이크를 음용수(2 L)로 세척하였다. 여과를 밤새 계속하고, 케이크를 진공 여과로 20시간 동안 건조시켰다. 화합물 1을 진공 하에 50℃에서 2일 동안 건조시킨 다음 30℃에서 2일 동안 건조시켜 생성물(유리산)을 갈색 고형분으로서 수득하였다(3.4 kg, 80% 수율).
파트 C. 팔라듐 스캐빈징
질소 하에 반응기 A에 화합물 1(3.4 kg, 7.47 mol), MeTHF(34 L), PhosphonicsS SPM32(0.686 kg)(PhosphonicsS SPM32 = 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카, 금속 스캐빈징 작용화된 실리카), 및 탄소(0.682 kg)를 채웠다. 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 68℃로 가열하였다. 혼합물을 43℃까지 냉각시키고 2 인치 실리카 겔 패드를 덧댄 필터를 통해 여과하였다. 실리카를 MeTHF(6 L)로 헹구었다. SPM32(0.68 kg), 탄소(0.681 kg), 및 MeTHF 중 화합물 1의 여액을 질소 하의 100 L 반응기에 채워 2차 처리를 수행하였다. MeTHF 중 화합물 1의 용액을 반응기로 다시 옮기는 것을 돕기 위해 MeTHF(4 L)를 사용했다. 교반을 개시하고, 혼합물을 68℃로 가열하였다. 혼합물을 23시간 동안 교반하고, 50 내지 60℃로 냉각시키고, 전술한 바와 같이 여과하였다. 이 과정을 2회 더 반복하였다. 0.2 미크론 필터를 통해 여액을 회전증발기(rotovap) 플라스크 내로 여과하고, 습식 고형분으로 농축시켰다. EtOH(8 L)를 첨가하고 진공 증류를 계속하여 고형분을 수득하였다. 50℃에서 진공 하에 고형분을 건조시켜 화합물 1을 수득하였다(1.95 kg, 8% 에탄올 용매화물).
파트 D. 건조 절차
화합물 1(1.95 kg, 8 wt% 에탄올 용매화물)이 담긴 플라스크에 무수 CH2Cl2(10 L)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 증류시켜 점성 슬러리로 만들었다. CH2Cl2(10 L)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 다시 증류시켜 습식 고형분을 수득하였다. CH2Cl2(10 L)를 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 반응기 A로 옮기고, 추가의 CH2Cl2(10 L)를 사용하여 플라스크의 잔여 내용물을 반응기 A로 옮겼다. 교반기를 작동시키고, 슬러리를 37℃로 가열하고, 35 내지 37℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 그런 다음, 슬러리를 30분에 걸쳐 18℃로 냉각시키고, 18℃에서 30분 동안 유지시켰다. 슬러리를 여과하고, 실온에서 2시간에 걸쳐 CH2Cl2(2 L x 2)로 세척하였다. 여과된 고형분 물질을 트레이 내에 로딩하고 70℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 고형분을 미세한 분말로 분쇄하고, 4시간 동안 추가로 건조시켜 화합물 1을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(1.36 kg, 72% 수율, EtOH 용매화물 및 0.4% 물에 대해 보정함).
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 1)의 대안적인 제조
단계 1. 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸(C2)의 합성
에탄올(270 mL, 6부피) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸(C1, 45.0 g, 139.35 mmol, 1당량)을 분배한다. 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란(27.95 g, 153.28 mmol, 1.1당량) 및 수산화칼륨 40% w/v 용액(41.05 mL, 292.63 mmol, 2.1당량)을 채운다.
반응기를 배출시키고 질소를 여러 번 살포한다. 팔라듐-비스(트리페닐포스핀) 이염화물(0.978 g, 1.39 mmol, 0.01당량) 및 요오드화구리(1.34 g, 6.97 mmol, 0.05당량)를 반응물에 첨가한다. 반응기를 배출시키고 질소를 여러 번 살포한다. 반응물을 75℃로 가열한다. 반응 완료 시, 반응물을 냉각시키고 DCM(270 ml, 6부피)에 이어서 염화암모늄 수용액[9.2 wt%](270 mL, 6부피)을 채운다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. 유기층을 염화암모늄 수용액[9.2중량%](270mL, 6부피)으로 세척한다. 유기층이 담긴 반응기에 염화수소[0.125M](60 mL, 0.054당량)를 채워 pH를 5~6으로 만들고 30분 이상 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. NaCl 수용액[8.7 wt%](270 mL, 6부피)으로 유기층을 세척한다. 유기층을 증류하고, DCM(270 mL, 6부피)을 채우고, 계속 증류하는 것을 2회 반복한다. 생성된 슬러리를 가열하여 환류시키고 시클로헥산[90 mL, 2부피]을 첨가한다. 반응물을 20℃까지 5시간에 걸쳐 냉각시킨다. 슬러리를 여과하고, DCM/시클로헥산의 1:1 혼합물[1부피]로 반응기를 헹군다. 습식 케이크를 45℃의 진공 오븐에서 질소를 흘리면서 건조시킨다. 생성물인 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸(C2)을 80% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 1에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: 1-부탄올, 이소프로필 알코올(IPA), THF/알코올 혼합물, MeTHF/알코올과 같은 알코올 용매;
염기: NaOH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 NaOtBu, KOtBu;
촉매: Pd(PPh3)4;
CuI 또는 CuI/PPh3을 사용해 팔라듐이 없는 가운데 염기로서의 KOH와의 반응;
염기로서 DBU가 포함된 DMF애서 촉매인 H2O와의 반응.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C13)의 합성
에탄올(900 mL, 6부피)가 담긴 반응기에 나트륨 터트-부톡시드, 97%(99.2 g, 1032.2 mmol, 2.1당량)를 첨가한다. 탈기하고, 질소를 용액에 여러 번 살포한다. 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸(C2, 150 g, 193.99 mmol, 1당량) 및 4-플루오로아닐린(60.08 g, 52.22 mL, 540.67 mmol, 1.1당량)을 첨가한다. 진공 상태로 만들어 질소 퍼지 사이클을 3회 반복한다.
클로로(2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-이-프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II)(11.796 g, 17.203 mmol, 0.035당량)을 첨가하고, 탈기하고 질소를 3회 이상 살포한다. 반응기를 65℃로 가열한다. 반응 완료 시, 아세트산(140.2 g, 133.65 mL, 2334.7 mmol, 4.75당량)을 60℃에서 첨가하고 3시간 이상 계속 교반한다. 반응 완료 후, 반응기를 20℃로 냉각시키고 NaOH[0.5M](900 mL, 6부피) 및 DCM(600 mL, 4부피)을 반응기에 첨가한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. DCM으로 수층을 역 추출한다. 유기층을 합치고 유기 용액을 3부피가 되도록 증류시킨다. DCM(900 mL, 6부피)을 반응기에 채우고 계속 증류시키되, 이 공정을 2회 더 반복한다. 반응기를 38℃로 가열하고 n-헵탄(450 mL, 3부피)을 2시간에 걸쳐 첨가한다. 반응기를 20℃까지 3시간에 걸쳐 냉각시킨다. 슬러리를 여과하고, 1:1 비율의 DCM/n-헵탄(1부피)으로 습식 케이크를 헹군다. 습식 케이크를 45℃로 설정된 진공 오븐으로 건조시킨다. 생성물인 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C13)을 85% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 2에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: 1-부탄올, 터트-부탄올, 이소프로필 알코올(IPA), tAmOH, THF, MeTHF, CPMe, 톨루엔, DMF, ACN, DMA, 디글라임과 같은 알코올 용매;
염기: NaOH, K3PO4, K2CO3, NaOtBu, KOtBu; NaOEt;
일반적으로 촉매는 모든 세대의 촉매가 무방하다: PdtBuXPhos G1-4 (시험됨); (PdOAc)2 Pd(신나밀)Cl2 (리간드 포함): BrettPhos, SPHos, XPhos, XantPhos, dppf, JosiPhos; cataCXium® A (주: N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸로 고리화함;
시약: 산, 구리염과 같은 루이스 산, 및 열.
단계 3. 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(C14)의 합성
5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C13, 367.5 g,1.09 mol, 1당량)을 THF(5.15 L, 14부피)에 용해시킨다. 반응기를 -6℃로 냉각시키고 KOtBu[THF 중 2M](0.71 L, 1.3당량)를 첨가한다. 용액을 20분 이상 교반한다. -6℃~0℃에서 트리메틸아세틸 클로라이드(0.193 L, 1.43당량)를 반응기에 첨가하고 내용물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, 반응기를 1시간에 걸쳐 18~20℃로 가열한다. NaHCO3 용액(101 g, 1.1당량 1.5 L, 4부피의 물) 및 MtBE(1.5 L, 4부피)의 수용액을 반응기에 첨가한다. 20℃에서 30분 이상 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. NaCl(301 g, 4.7당량)을 정제수(1.5 L, 4부피)에 혼합하여 NaCl 수용액을 제조한다. NaCl 수용액을 유기층에 첨가하고 30분 이상 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. MP-TMT 수지(73.5 g, 20 wt%)를 반응기에 첨가하고, 반응기를 50℃로 가열하고, 12시간 이상 동안 교반한다. 반응기 내용물을 셀라이트상을 이용해 여과하고, MtBE(0.7 L, 2부피)로 셀라이트를 세척한다. 유기 여액을 2~3부피가 되도록 증류시킨다. 반응기에 메탄올(0.91 L, 2.5부피)을 첨가하고 반응기를 60℃로 가열한다. 1시간 동안 교반하고 메탄올(0.184 L, 0.5부피)을 반응기에 첨가한다. 내용물을 40℃로 냉각시킨다. 40℃에서 1시간 동안 내용물을 교반한다. 4시간에 걸쳐 메탄올(1.64 L, 4.5부피)을 첨가한다. 내용물을 적어도 4시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고 10℃에서 적어도 18시간 동안 내용물을 에이징한다. 배치를 여과하고, 메탄올(1.38 L, 3.75부피)과 THF(0.46 L, 1.25부피)의 혼합물로 습식 케이크를 헹군다. 습식 케이크를 진공 하에 45℃에서 건조시킨다. 생성물 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(C14)을 80% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 3에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: MeTHF, DCM;
염기: Li/ Na/ K OtBu, Na / K/ LiOtAm.
단계 4. 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(S4)의 합성
1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(C14, 30.76 g, 73.3 mmol, 1당량, 제한 시약)을 메틸렌 클로라이드(307.6 mL, 10부피)에 용해시킨다. 반응기를 -5℃까지 냉각시키고, -5.0℃~0℃에서 N-요오드숙신이미드(18.23 g, 76.99 mmol, 1.05당량)를 첨가한다. 반응물을 -5℃에서 30분 이상 교반한다. 반응이 완료된 후, 0℃에서 정제수(0.1 L, 2.4부피) 중 티오황산나트륨 수용액(Na2S2O3·5H2O 9 g, 0.037 mmol, 0.5당량)을 반응물에 첨가한다. 내용물을 0℃에서 30분 이상 교반한 다음 20℃까지 가온한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. 정제수(0.12 L, 3.7부피)에 용해시킨 NaHCO3 수용액(NaHCO3 8.7 g, 0.1 mmol, 1.3당량)을 유기층에 첨가한다. 30분 이상 교반한 후 교반을 중단하고, 층을 분리한다. NaCl 수용액(NaCl 20 g, 0.34 mmol, 4.7당량)을 정제수(133 mL, 4.3부피)에 첨가한다. 30분 이상 교반한 후 교반을 중단하고, 층을 분리한다. 유기층을 2~3부피가 되도록 증류시킨다. THF(0.15 L, 5부피)를 반응기에 첨가하고 2~3부피가 되도록 증류시키고, 이를 2~3회 반복한다. THF(최대 2부피)를 반응기에 첨가하여 총 4부피를 수득한다. 슬러리의 내부 온도가 56~58℃가 되도록 가열한다. 56℃에서 1시간에 걸쳐 MeOH(0.061 L, 2부피)를 반응기에 첨가한다. 반응기 내용물을 52℃까지 냉각시키고 30분 이상 교반한다. 52℃에서 3시간에 걸쳐 MeOH(0.25 L, 8부피)를 반응기에 첨가한다. 슬러리를 5℃/시간의 속도로 20℃까지 냉각시킨다. 반응기 내용물을 20℃에서 30분 이상 교반한다. 슬러리를 여과하고, MeOH(0.03 L, 1부피)로 습식 케이크를 헹군다. 습식 케이크를 진공 하에 60℃에서 건조시킨다. 생성물 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(S4)을 90% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 4에서 사용될 수 있는 대안적인 용매의 예는 THF, MeTHF, CAN, EtOAc, DMF, 디클로로에탄(DCM)이다.
단계 5. 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(C58)의 합성
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(S4, 10.0 g, 18.3 mmol, 1.0당량), 4-(메톡시카보닐)-페닐)보론산(3.80 g, 21.1 mmol, 1.15당량), 및 테트라하이드로푸란(100 mL, 10부피)을 반응기에 첨가하고 교반을 시작한다. 25℃에서 탄산칼륨(8.11 g, 58.7 mmol, 3.2당량)을 물(70 mL, 7부피)에 첨가하여, 물 중 탄산칼륨 용액을 별도의 용기에서 제조한다. 3회의 진공-질소 사이클을 사용하여 혼합물을 탈산소화한다. 탄산칼륨 수용액을 반응기에 첨가한다. 생성된 이상성 혼합물을 3회 연속 진공-질소 사이클로 탈산소화한다. 별도의 용기에서, 트리에틸아민(74 mg, 0.73 mmol, 0.04당량)을 Pd(dppf)Cl2(0.30 g, 0.37 mmol, 0.020당량) 및 테트라하이드로푸란(10 mL, 1부피)의 혼합물에 첨가한다. 3회의 진공-질소 사이클을 사용하여 탈산소화하고, 혼합물을 약 1~2시간 동안 교반한다. 촉매 슬러리를 반응기에 첨가하고, 추가의 테트라하이드로푸란(10 mL, 1부피)으로 전방으로 헹구고[반응 혼합물 중의 총 테트라히드로푸란(120 mL, 12부피)], 3회의 진공-질소 사이클을 추가로 수행한다. 반응물을 65℃로 가열한다. 반응이 완료되면, 반응기 내용물을 55℃로 냉각시키고 층을 분리한다. 테트라하이드로푸란(180 mL, 18부피) 및 셀라이트(100 wt%, 10.00 g)를 반응기에 첨가하고 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 테트라하이드로푸란(20 mL, 2부피)으로 케이크를 헹군다. SEM26(2 g; 20 wt%)을 반응기에 채우고 혼합물을 30~35℃로 18시간 이상 가열한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 5부피가 되도록 증류시킨다. THF(150 mL, 15부피)를 첨가하고 약 7~8부피가 되도록 증류시킨다. 반응기 내용물을 60~65℃로 가열한다. 반응기 내용물을 50℃로 냉각시킨다. 50℃에서 2~3시간에 걸쳐 에탄올(140 mL, 14부피)을 첨가하고 30분 동안 계속 교반한다. 혼합물을 5℃/시간의 속도로 10℃까지 냉각시킨다. 10℃에서 1시간 이상 슬러리를 교반하고 혼합물을 여과한다. 습식 케이크를 에탄올(20 mL, 2 x 1부피)로 헹군다. 고형분을 65℃에서 진공 하에 12시간 이상 건조시킨다. 생성물인 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(C58)를 80% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 5에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: 디옥산, MeTHF, IPA, 톨루엔, ACN, DMSO, EtOH;
촉매 한자리 리간드: PCy3 P(tBu)3, DavePhos, SPhos Pd(PPh3)2Cl2, Xphos, CataCXium; Pd(AmPhos)Cl2, RuPhos;
두자리 리간드: Pd(dippf)Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(DPEPhos)Cl2, Pd(dppf)Cl2
Figure pct00007
CH2Cl2, Pd(Xantphos)Cl2, Pd(dppb)Cl2;
염기: K2CO3, Na2CO3, K3PO4.
단계 6. 잔여 아릴 이량체를 퍼징하기 위한 임의 재결정화 절차
메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 반응기에 채운다. THF(9부피)를 첨가하고 반응기 내용물을 60℃로 가열한다. 반응기 내용물을 50℃로 냉각시킨다. 에탄올(18부피)을 2~3시간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 묽은 슬러리를 50℃에서 30분 동안 교반한다. 슬러리의 내부 온도가 10℃가 되도록 5℃/시간의 속도로 냉각시킨다. 10℃에서 1시간 이상 슬러리를 교반하여 혼합물을 여과한다
에탄올(2 x 1~2부피)|(2 x 1~2부피)로 습식 케이크를 헹군다. 65℃에서 진공 하에 고형분을 12시간 이상 건조시킨다. 생성물인 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 85% 수율로 단리한다.
메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(C58, 25.1 g, 45.337 mmol, 1당량, 제한 시약) 및 THF(326.3 mL, 13부피)를 반응기에 첨가한다. 수산화나트륨[2N](5.44 g, 68.0 mL, 136.01 mmol, 3당량)을 반응기에 첨가하고 58℃로 가열한다. 반응이 완료되면, 반응기를 20℃로 냉각시킨다. 물(75.3 mL, 3부피), 아세트산(10.89 g, 10.38 mL, 181.35 mmol, 4당량) 및 2-MeTHF(251 mL, 10부피)를 반응기에 첨가하고 30분 이상 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. 유기층에 물(75.3 mL, 3부피)을 첨가하고 추출한다. 층을 분리하고, 물(0.120 L, 4.7부피) 중 6.5 wt% 염화나트륨 수용액(NaCl 8.2g, 0.14 mmol, 3.1당량)을 유기층에 첨가한다. 30분 이상 교반한 다음, 교반을 중단하고 층을 분리한다. 유기층을 2~3부피가 되도록 증류시킨다. EtOH(0.176 mL, 7부피)를 반응기에 첨가하고 증류를 계속한다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 첨가하고 슬러리를 2~3부피가 되도록 증류시킨다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 반응기에 첨가하고 슬러리를 3부피가 되도록 증류를 계속한다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 반응기에 첨가하고 40℃에서 30분 이상 교반한다. 반응기를 5℃/시간의 속도로 20~25℃까지 냉각시킨다. 반응기 내용물을 20℃에서 적어도 30분 동안 교반한다. 슬러리를 여과하고, EtOH/H2O 1:1 혼합물(50 mL, 2부피)로 습식 케이크를 헹군다. 습식 케이크를 66℃로 설정된 진공 오븐에 옮기고 12시간 이상 물질을 건조시킨다. 생성물인 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)을 90% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 6에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: MeTHF, EtOH, MeOH, IPA;
염기: LiOH, NaOH, KOH
후처리(work up): 아세트산, HCl.
일부 구현예에서, 화합물 1을 제조하기 위한 방법은 아래 반응식 4 및 5에 도시된 반응을 포함한다: 반응식 5는 1-(6-브로모-5-니트로-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(A1)을 출발 물질로서 사용하는 화합물 1의 대규모 합성을 도시한 것이다. 이 방법은 적어도 약 100 kg의 양으로 화합물 1의 고형분 형태 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득할 것으로 예상된다. 반응식 4는 출발 물질 A1의 제조를 도시한다.
반응식 4
-26℃에서 THF(35 L) 중 상업적으로 이용 가능한 A0(3.1 kg, 11.9 mol)에 나트륨 t-아밀레이트(THF 중 33.4 wt%, 4.55 kg, 13.8 mol)를 15분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 THF(300 mL)로 헹구었다. 혼합물을 15분에 걸쳐 -26℃로 재-냉각시킨 다음, 피발로일 클로라이드(Piv-Cl)(1.75 kg, 14.5 mol)를 4분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 THF(300 mL)로 헹구었다. 혼합물을 55분에 걸쳐 15℃로 가온하고 30분 동안 유지시켰다. 물(2 L) 중 중탄산나트륨(150 g)의 용액을 첨가하고, 이어서 물(9 L)을 첨가하였다. 생성된 이상성 슬러리를 진공 하에 약 25-L 부피로 농축시킨 다음 메탄올(11.2 L)로 희석하였다. 슬러리를 30분 동안 40℃로 가열하고, 30분에 걸쳐 물(11.3 L)로 희석한 다음 실온으로 냉각시켰다. 3.1 kg의 A0으로부터 두 번째 런을 유사하게 수행하였다. 2개의 슬러리를 합치고, 여과하고, 1:1 메탄올:물(20 L)로 세척하였다. 고형분을 가열된 질소로 건조시켜 A1(7.69 kg, 23.6 mol, 99%)을 황갈색 고형분으로서 수득하였다.
반응식 5
단계 1: 1-[6-브로모-5-((4-플루오로페닐)아미노)-1H-인다졸-1-일]-2,2-디메틸프로판-1-온(B1)의 합성
A1(15.3 g, 46.911 mmol, 1당량)을 반응기에 첨가한다. (4-플루오로페닐)보론산(8.533 g, 60.984 mmol, 1.3당량)을 반응기에 첨가한다. 1,2,2,3,4,4-헥사메틸포스페탄 1-옥사이드(1.127 g, 7.037 mmol, 0.15당량)를 반응기에 첨가한다. 톨루엔(153 mL, 0.307 M, 10 부피)을 반응기에 첨가한다. 디메틸실릴옥시(디메틸)실란(TMDS) (18.904 g, 24.873 mL, 0.76 g/mL, 140.733 mmol, 3당량)을 18.5℃에서 반응기에 첨가한다. 반응물을 90℃의 내부 온도가 되도록 가열한다. 완료 후(약 7시간, >97% 변환), 내부 온도를 20℃로 설정한다. 반포화 수성 중탄산나트륨(NaHCO3)(76.5 mL, 0.613 M, 5부피)을 20~25℃에서 반응기에 첨가한다. 테트라하이드로푸란(THF)을 첨가하고(2부피, 30 mL) 15분 동안 교반한다. 교반을 중단하고 상을 분리한다. 유기층을 5부피의 반 포화 염수로 세척한다. 그런 다음, 유기층을 2부피가 되도록 증류시킨다. THF를 첨가하고 1~2부피가 되도록 증류시킨다. 이를 3회 반복한다. THF는 총 3부피로 첨가된다. 메탄올(MeOH)(45.9 mL, 1.022 M, 3부피)을 반응기에 첨가한다. 생성된 슬러리를 55~60℃의 내부 온도로 가열한 다음 45~50℃까지 냉각시켜 시드 베드(seed bed)를 수득한다. MeOH(92 mL, 6부피)를 180분에 걸쳐 첨가한다. 반응기를 4시간에 걸쳐 20~25℃까지 냉각시킨다. 슬러리를 여과하고 반응기를 MeOH로 헹군다. 헹굼액을 습식 케이크 상에 적가한다. 그런 다음, 습식 케이크를 진공 오븐에 옮기고 50℃에서 건조시켜 1-(6-브로모-5-((4-플루오로페닐)아미노)-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 (B1)을 베이지색 고형분으로서 수득한다(예상 수율 70%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
단계 2: 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(C58B)의 합성
B1(0.50 g, 1.28 mmol, 1당량) 및 메틸 4-(2-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤조에이트(0.51 g, 1.95 mmol, 1.5당량)를 반응기에 첨가한다. 탄산칼륨, 325 메쉬(0.44 g, 2.5당량), 및 2-메틸테트라하이드로푸란(2-Me-THF)(5 mL, 10부피)을 반응기에 첨가한다. 반응물을 3사이클의 진공화/퍼징를 사용하여 질소로 탈기시킨다. 비스(트리-t-부틸포스핀) Pd(0.033 g, 0.05당량)를 첨가하고, 반응물을 3사이클의 진공화/퍼징을 사용하여 질소로 탈기시킨다. 반응물을 75℃의 내부 온도로 가열한다. 완전한 변환이 이루어진 후, 내부 온도를 20℃로 설정한다. 물(2.5 mL, 5부피)을 20~25℃에서 반응기에 첨가하고 15분 동안 교반한다. 교반을 중단하고 상을 분리한다. 0.1 N HCl(2.5 mL, 5부피)을 20~25℃에서 반응기에 첨가하고 15분 동안 교반한다. 교반을 중단하고 상을 분리한다. 유기층을 2부피가 되도록 증류시킨다. THF(7부피)를 첨가하고, 생성된 용액을 1~2부피가 되도록 증류시키고, 이를 3회 반복한다. THF는 총 15부피로 첨가한다. 셀라이트(100 wt%, 0.50 g)를 반응기에 첨가하고, 55℃에서 1시간 동안 교반한다. THF 헹굼액(2 mL, 4부피)을 (필요한 경우 별도의 반응기에서) 45~50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 뜨거운 THF로 전방으로 2회 헹군다(각 헹굼은 1 mL, 2부피와 같은 양임). 여액을 헹굼액과 함께 반응기에 다시 채운다. 혼합물을 30~35℃로 가열한다. 2-메르캅토에틸 에틸 설파이드 실리카(SEM26)(0.1 g; 20 wt%)를 반응기에 채운다. 혼합물을 30~35℃의 내부 온도로 18시간 이하로 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 전방으로 2회 헹군다(각 헹굼은 1 mL, 2부피와 같은 양임). 여액을 헹굼액과 함께 반응기에 다시 채운다. 여액을 최소 부피(약 5 부피)까지 농축시킨다. THF(7.5 mL, 15부피)를 첨가하고, 휘발성 물질을 약 7~8부피가 되도록 다시 제거한다. 반응기 내용물을 60~65℃의 내부 온도로 가열한다. 반응기 내용물을 50℃로 냉각시킨다. 에탄올(7 mL, 14부피)을 2~3시간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 묽은 슬러리를 50℃에서 30분 동안 교반한다. 슬러리의 내부 온도가 10℃가 되도록 5℃/시간의 속도로 냉각시킨다. 슬러리를 10°C에서 1시간 이하로 교반한다. 혼합물을 여과한다. 반응기 내용물을 에탄올(2 x 1~2 부피)로 2회 헹구고, 헹굼액을 습식 케이크 상에 적가한다. 필터를 통해 공기를 풀링하여 습식 케이크를 30분 이하 동안 건조시켰다. 습식 케이크 고형분을 건조 접시에 옮긴다. 고형분을 진공 하에(질소 스위핑, 20 mmHg) 65℃에서 16시간 동안 건조시켜 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트( C58B )를 70% 수율로 수득한다.
메틸 4-(2-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤조에이트의 제조
반응기에 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(500 mg, 2.401 mmol, 1당량) 및 테트라하이드로푸란(4.0 mL, 8부피)을 채우고, 이어서 칼륨 터트-부톡시드(2.8 mL, 1.0 M, 1.2당량)를 주변 온도에서 채웠다. 생성된 슬러리를 옥산-4-카르보닐 클로라이드(0.59 mL, 2당량) 및 테트라하이드로푸란(1.0 mL, 1부피)의 용액에 옮겼다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄(5.0 mL, 10부피)으로 퀀칭시키고, 아세트산 에틸(5.0 mL, 10부피)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 50% 포화 수성 염화나트륨(10.0 mL, 20부피)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 메틸 4-(1-메톡시-1,3-디옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.14 (td, J = 12.1, 2.0 Hz, 2H), 2.69 (tt, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H).
반응기에 메틸 4-(1-메톡시-1,3-디옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)벤조에이트(489 mg, 1.528 mmol, 1당량), 디메틸 설폭시드(4.9 mL, 10부피), 및 수성 염화나트륨(0.68 mL, 4.5 M, 2.0당량)을 채웠다. 혼합물을 3시간 동안 150℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O(4.9 mL, 10부피)로 희석하고 아세트산에틸(4.9 mL, 10부피)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 메틸 4-(2-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (dt, J = 11.5, 3.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 4H).
단계 3: 화합물 1의 합성
메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(C58B, 25.1 g, 45.337 mmol, 1당량, 제한 시약) 및 THF(326.3 mL, 13부피)를 반응기에 첨가한다. 수산화나트륨 [2N](5.44 g, 68.0 mL, 136.01 mmol, 3당량)을 반응기에 첨가하고 58℃로 가열한다. 반응이 완료된 후, 반응기를 20℃로 냉각시킨다. 물(75.3 mL, 3부피), 아세트산(10.89 g, 10.38 mL, 181.35 mmol, 4당량) 및 2-MeTHF(251 mL, 10부피)를 반응기에 첨가하고 30분 이하로 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리시켰다. 유기층에 물(75.3 mL, 3부피)을 첨가하고 추출한다. 층을 분리하고, 물(0.120 L, 4.7부피) 중 6.5 wt% 염화나트륨 수용액(NaCl 8.2g, 0.14 mmol, 3.1당량)을 유기층에 첨가한다. 반응물을 30분 이하로 교반한 다음, 교반을 중단하고 층을 분리하였다. 유기층을 2~3부피까지 증류시켰다. EtOH(0.176 mL, 7부피)를 반응기에 첨가하고 증류를 계속한다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 첨가하고, 슬러리를 2~3부피까지 증류시켰다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 반응기에 첨가하고 3부피까지 계속 증류하였다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 반응기에 첨가하고 40℃에서 30분 이하로 교반하였다. 반응기를 5℃/시간의 속도로 20~25℃까지 냉각시켰다. 반응기 내용물을 20℃에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 습식 케이크를 EtOH/H2O 1:1 혼합물(50 mL, 2부피)로 헹구었다. 습식 케이크를 66℃로 설정된 진공 오븐에 옮기고, 물질을 12시간 이하로 건조시켰다. 생성물인 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)을 90% 수율로 단리하였다.
전술한 것과 같이 C58B를 화합물 1로 변화시키는 데 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: MeTHF, EtOH, MeOH, IPA;
염기: LiOH, NaOH, KOH
후처리(work up): 아세트산, HCl.
화합물 1 및 중간체 C13의 대안적인 제조
실시예 1에 기술된 중간체 1-(6-브로모-5-((4-플루오로페닐)아미노)-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(B1)은 C13을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 반응식 1B~1C에 도시된 바와 같이, C13은 화합물 1의 합성에서 주요 중간체이다. 따라서, 본 개시는 화합물 1 및 C13의 대안적인 제조를 제공하며, 여기서 B1은 아래 반응식 6에 도시된 바와 같이, 그리고 하기에 기술된 바와 같이 출발 물질로서 사용된다:
반응식 6
반응기에 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민(6.3 g, 20.579 mmol, 1당량), 요오드화 구리 99.9%(0.274 g, 1.441 mmol, 0.07당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물(0.144 g, 0.206 mmol, 0.01당량)을 채웠다. 반응 혼합물에 2-프로판올(50.4 mL, 0.408 M, 8부피)를 채우고, 교반을 개시하였다. 시스템을 배기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 수산화 칼륨(2.887 g, 7.216 mL, 40 w/v%, 51.448 mmol, 2.5당량)을 첨가하고, 이어서 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란(4.878 g, 26.753 mmol, 1.3당량)을 첨가하였다. 시스템을 배기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 반응물을 75~80℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물에 아세트산(5.87 g, 5.596 mL, 1.049 g/mL, 97.752 mmol, 4.75당량)을 채우고, 75~80℃에서 계속 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 50℃까지 냉각시키고 물(50.4 mL, 0.408 M, 8부피)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 23℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 습식 케이크를 물로 세척하였다. 물질을 진공 하에 55℃에서 건조시켰다. 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 94% 수율로 단리하였다.
B1에서 C13으로의 변환에 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: 1-부탄올, 에탄올과 같은 다른 알코올 용매
염기: NaOH
화합물 1을 제조하기 위한 후속 반응 단계는 반응식 1B 및 1C에 도시되어 있고, 국제 특허 출원 제PCT/US2020/032832호에도 기술되어 있다.
화합물 1의 형태 A의 제조
메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(25.1 g, 45.337 mmol)를 THF(326.3 mL, 13부피)에 용해시켰다. 수산화나트륨[2N](5.44 g, 68.0 mL, 136.01 mmol, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 55~60℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물(75.3 mL, 3부피) 및 아세트산(10.89 g, 10.38 mL, 181.35 mmol, 4당량)을 첨가하였다. 2-MeTHF(251 mL, 10부피)를 첨가하여 수성 후처리를 수행하였다. 유기층을 물(75.3 mL, 3부피)로 세척하고, 이어서 NaCl(8.2 g, 0.14 mmol, 3.1당량)을 물(0.120 L, 4.7부피)에 용해시킨 6.5 wt% 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층과 용매 교환을 에탄올로 증류시켰다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)의 혼합물을 첨가하고, 증류를 계속하였고, 이 단계를 1회 반복하였다. EtOH(0.150 L, 6부피) 및 물(25.1 mL, 1부피)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 20~25℃로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 화합물 1을 진공 하에 66℃에서 질소를 흘리면서 건조시켰다. 화합물 1을 > 99.8% 면적에서 90% 수율로 단리하였다.
실시예 2. 화합물 1의 고형분 형태
X-선 분말 회절 (XRPD): XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다.
고상 NMR (ssNMR):Bruker-Biospin 4 mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 대구경 분광계를 사용하였다. 샘플을 4 mm ZrO2 로터에 충진하고, 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning, MAS) 조건 하에, 일반적으로 12.5 kHz로 설정된 회전 속도로 회전시켰다. 13C 교차 편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 양성자 완화 시간을 측정하였다. 19F MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 19F MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 플루오르 완화 시간을 측정하였다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2 ms로 설정하였다. (50%에서 100%까지) 선형 경사를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 탄소 하르트만-한 정합(Hartmann-Hahn match)을 외부 기준 샘플(글리신)에 대해 최적화하였다. 대략 100 kHz의 전계 강도로 TPPM15 디커플링 시퀀스를 사용하여 양성자 디커플링으로 탄소와 플루오르 스펙트럼 둘 다를 기록하였다. 모든 탄소, 불소, 및 나트륨 스펙트럼을 29.5 ppm에서 아다만탄의 업필드 탄소 피크에 대해 (자기 회전비를 통해) 간접적으로 참조하였다.
형태 분석에 대안적인 기기를 사용한 경우, 추가 기기 정보가 제공된다.
1. 화합물 1의 순수한 형태 C
합성 절차: 약 10 mg의 DMSO 용매화물 형태 A를 10℃/분의 가열 속도로 RT에서 300℃까지 가열한 다음, 질소로 퍼징하여 주변 온도로 냉각시켰다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 1a는 화합물 1의 순수한 형태 C의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 2는 화합물 1의 순수한 형태 A에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
고상 NMR (ssNMR): 도 1b는 화합물 1의 순수한 형태 C에 대한 고상 19F NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 3은 화합물 1의 순수한 형태 C에 대한 19F ssNMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 순수한 형태 C의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 290℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 1c의 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 250℃까지 최소 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 순수한 형태 C의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 346℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 1d는 약 327 및 342℃에서 2개의 흡열 피크를 보여주었다.
2. 화합물 1의 Na 염 형태 A
합성 절차:화합물 1의 Na 염 형태 A는 RT의 3 mL 아세톤에서 20 mg의 화합물 1의 순수 형태 A를 1.76 mg의 NaOH와 2~4일 동안 교반 하에 반응시켜 제조하였다(즉, 1:1 몰비의 유리 형태/카운터 이온). 고형분을 여과하고 공기 건조시킨 후 형태를 분석하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 2a는 화합물 1의 Na 염 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 4는 화합물 1의 Na 염 형태 A에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 Na 염 형태 A의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 370℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 2b의 온도 변화도는 주변 온도에서 250℃까지 23.5%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 Na 염 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 375℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 2c는 약 132℃에서 흡열 피크를 보여주었다.
3. 화합물 1의 Na 염 형태 B
합성 절차:화합물 1의 Na 염 형태 B는 RT의 6 mL 아세트산 에틸에서 20 mg의 화합물 1의 순수 형태 A를 3.52 mg의 NaOH와 반응시키고 2~4일 동안 교반하여 제조하였다(즉, 1:2 몰비의 유리 형태/카운터 이온). 고형분을 여과하고 공기 건조시킨 후 추가로 분석하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 3a는 화합물 1의 Na 염 형태 B의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 5는 화합물 1의 Na 염 형태 B에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 Na 염 형태 B의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 375℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 3b의 온도 변화도는 주변 온도에서 300℃까지 9.0%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 Na 형태 B의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 375℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 3c는 약 85, 100, 및 252℃에서 3개의 흡열 피크를 보여주었다.
4. 화합물 1의 Na 염 형태 C
합성 절차: 1 g의 화합물 1의 순수 형태 A를 13.413 g의 폴리(에틸렌 글리콜) 400(PEG400) 수용액(PEG400 및 35:65 w/w의 물)과 함께 첨가하였다. 2.238 g의 1당량 NaOH를 교반하면서 용액에 적가하였다. 용액을 알루미늄 호일지로 덮은 상태로 RT에서 또는 4℃에서 400 rpm으로 5일 동안 교반하였다. 형태 분석을 위해 침전물을 수집하였다.
약 40 mg의 화합물 1의 순수 형태 A를 칭량하여 4 mL 바이알에 넣은 다음, 870 mg의 5 wt% TPGS 수용액 및 88 μl의 NaOH 1 N 용액을 첨가하였다. 샘플을 5℃의 냉장실에 방치하여 2일 동안 교반하였다. 그런 다음, 추가 분석을 위해 원심 분리를 통해 고형분을 수집하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): XRPD 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. 도 4a는 화합물 1의 Na 염 형태 C의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 6은 화합물 1의 Na 염 형태 C에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
고상 NMR (ssNMR): 도 4b는 화합물 1의 Na 염 형태 C에 대한 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 7은 화합물 1의 Na 염 형태 C에 대한 13C ssNMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다. 도 4c는 화합물 1의 Na 염 형태 C에 대한 고상 23Na NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 8은 화합물 1의 Na 염 형태 C에 대한 23Na ssNMR 화학적 이동 데이터를 인용한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 화합물 1의 Na 염 형태 C의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~10 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 370℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 4d의 온도 변화도는 주변 온도에서 200℃까지 2.7%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 Na 형태 C의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 4e는 약 47, 66, 81, 176, 및 292℃에서 흡열 피크를 보여주었다.
5. 화합물 1의 Na 염 형태 D
합성 절차: 약 40 mg의 화합물 1의 순수 형태 A를 칭량하여 4 mL 바이알에 넣은 다음, 870 mg의 탈이온수 및 88 μl의 NaOH 1 N 용액을 첨가하였다. 샘플을 5℃의 냉장실에서 2일 동안 교반하였다. 그런 다음, 추가 분석을 위해 원심 분리를 통해 고형분을 수집하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): XRPD 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. 도 5a는 화합물 1의 Na 염 형태 D의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 9는 화합물 1의 Na 염 형태 D에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
고상 NMR (ssNMR): 도 5b는 화합물 1의 Na 염 형태 D에 대한 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 10은 화합물 1의 Na 염 형태 D에 대한 13C ssNMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다. 도 5c는 화합물 1의 Na 염 형태 D에 대한 고상 23Na NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 11은 화합물 1의 Na 염 형태 D에 대한 23Na ssNMR 화학적 이동 데이터를 인용한다.
6. 화합물 1의 Ca 염 형태 A
합성 절차:화합물 1의 Ca 염 형태 A는 RT의 0.3 mL THF/물(9:1, v/v)에서 20 mg의 화합물 1의 순수 형태 A를 1.4 mg의 Ca(OH)2와 2~4일 동안 교반 하에 반응시켜 제조하였다(즉, 2:1 몰비의 유리 형태/카운터 이온). 고형분을 여과하고 공기 건조시킨 후 추가로 분석하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 6a는 화합물 1의 Na 염 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 12는 화합물 1의 Ca 염 형태 A에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 Ca 염 형태 A의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 375℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 6b의 온도 변화도는 주변 온도에서 250℃까지 15.6%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 Ca 염 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 375℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 6c는 약 140, 200, 및 250℃에서 흡열 피크를 보여주었다.
7. 화합물 1의 HCl 염 형태 A
합성 절차:화합물 1의 HCl 염 형태 A는 RT의 2 mL ACN에서 20 mg의 화합물 1의 순수 형태 A를 4.33 mg의 HCl과 2~4일 동안 반응시켜 제조하였다(즉, 1:1 몰비의 유리 형태/카운터 이온). 고형분을 여과하고 공기 건조시킨 후 추가로 분석하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 7a는 화합물 1의 HCl 염 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 13은 화합물 1의 HCl 염 형태 A에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 HCl 염 형태 A의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 375℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 7b의 온도 변화도는 주변 온도에서 250℃까지 6.9%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 HCl 염 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 375℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 7c는 약 208 및 328℃에서 흡열 피크를 보여주었다.
8. 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A
합성 절차: 2-mL 유리 바이알에서 약 20 mg의 화합물 1의 순수 형태 A를 0.3 mL DMSO에 현탁시켰다. 현탁액을 100℃에서 2일 동안 자기 교반한 후, 분석을 위해 남아있는 고형분을 단리하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 8a는 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 14는 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 290℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 8b는 주변 온도에서 200℃까지 최소 중량 손실이 있었고, 200 내지 250℃에서는 14% 중량 손실이 있었음을 보여주었다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 8c는 약 100, 155, 및 257℃에서 흡열 피크를 보여주었다.
9. 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A
합성 절차:화합물 1을 60℃에서 THF:H2O(9:1)에 용해시켰다. 물을 첨가하여 화합물 1을 침전시키고, 이어서 1시간 혼합하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 케이크를 30분 동안 혼합하여 EtOH에 재현탁시켰다. 여과에 의해 고형분을 다시 수집하고, 66℃에서 18시간 동안 진공 하에 건조시켰다.
X-선 분말 회절 (XRPD): XRPD 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원과 PIXcel 1D Medipix-2 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온에서 반사 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 후면이 막힌 샘플 홀더에 배치하고 기기 내로 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49.725초였다. 도 9a는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 15는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
고상 NMR (ssNMR): 도 9b는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A에 대한 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 16은 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A에 대한 13C ssNMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
열중량 분석 (TGA): TA Instruments TGA Q5000을 사용하여 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~10 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 250℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 9c의 온도 변화도는 주변 온도에서 200℃까지 9.0%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 375℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 9d는 약 116, 140, 및 350℃에서 흡열 피크를 보여주었다.
10. 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A
합성 절차: 9.5 mg의 화합물 1의 순수한 형태 A와 22 μl의 1 M NaOH를 먼저 혼합하고, 실온에서 교반하는 동안 3.2 mg의 타르타르산 및 0.5 mL의 THF/물(9:1, v:v)을 (1:1:1의 몰 충진 비율의 순수한 형태/염기/산)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 가용화시키고, 이어서 실온에서 교반하고 용액을 증발시켜 생성물을 수득하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 10a는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 17은 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 타르타르산 또는 공결정 형태 A의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 280℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 10b의 온도 변화도는 주변 온도에서 200℃까지 3.9%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 타르타르 산 염 또는 공결정 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 295℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 10c는 약 120 및 250℃에서 흡열 피크를 보여주었다.
11. 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B
합성 절차: 9.9 mg의 화합물 1의 순수한 형태 A와 0.8 mg의 Ca(OH)2를 먼저 칭량하고, 실온에서 교반하는 동안 3.2 mg의 타르타르산 및 0.5 mL의 EtOAc를 첨가하였다(2:1:1의 몰 충진 비율의 순수한 형태/염기/산). 혼합물을 60℃에서 가용화시키고, 이어서 실온에서 교반하고 용액을 증발시켜 생성물을 수득하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 11a는 화합물 1의 염 또는 공결정 형태 B의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 18은 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 타르타르산 또는 공결정 형태 B의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 280℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 11b의 온도 변화도는 주변 온도에서 200℃까지 10.8%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 타르타르 산 염 또는 공결정 형태 B의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 295℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 11c의 온도 변화도는 약 180℃에서의 흡열 피크 및 약 182℃에서의 발열 피크를 보여준다.
12. 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C
합성 절차: 10.3 mg의 화합물 1의 순수한 형태 A와 0.8 mg의 Ca(OH)2를 먼저 칭량하고, 실온에서 교반하는 동안 3.4 mg의 타르타르산 및 0.5 mL의 THF/H2O(9:1, v/v)를 첨가하였다(2:1:1의 몰 충진 비율의 순수한 형태/염기/산). 혼합물을 60℃에서 가용화시키고, 이어서 실온에서 교반하고 용액을 증발시켜 생성물을 수득하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 12a는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 19는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
열중량 분석 (TGA): TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 화합물 1의 타르타르산 또는 공결정 형태 C의 TGA를 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 질소를 퍼징하면서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 280℃까지 스캔하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q Series™ 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 12b의 온도 변화도는 주변 온도에서 200℃까지 19%의 중량 손실을 나타냈다.
시차주사 열량측정 분석 (DSC): TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 1의 타르타르 산 염 또는 공결정 형태 C의 DSC를 측정하였다. 중량이 0.5~5 mg인 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고 크림핑하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 295℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 12c의 온도 변화도는 약 119및 142℃에서 2개의 흡열 피크를 보여주었다.
13. 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D
합성 절차: 9.7 mg의 화합물 1의 순수한 형태 A와 0.6 mg의 Mg(OH)2를 먼저 칭량하고, 실온에서 교반하는 동안 3.4 mg의 타르타르산 및 0.5 mL의 THF/H2O(9:1, v/v)를 첨가하였다(2:1:1의 몰 충진 비율의 순수한 형태/염기/산). 혼합물을 60℃에서 가용화시키고, 이어서 실온에서 교반하고 용액을 증발시켜 생성물을 수득하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 도 13은 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 20는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
실시예 3. 화합물 1의 고형분 분산액
화합물 1의 다양한 분무 건조된 분산액(SDD)은 50% 또는 80% 약물 로딩(DL), 상이한 중합체(예: HPMCAS-H, PVPVA), 상이한 유기 용매 시스템(예: DCM, MeOH, EtOH, THF, Me-THF), 및 상이한 양의 물을 특정 중량비 또는 부피비로 사용하여 제조하였다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 본원에 기술된 것과 같은 용매비를 사용해 제조한 화합물 1의 SDD가 분산액 및/또는 보다 바람직한 분무 건조 프로세스 공간에서 약물의 개선된 용해도 및 안정성을 유도하며, 이에 따라 더 넓은 범위의 공급 속도(예를 들어, 15~45 kg/시간 대 약 20~34 kg/시간)를 탐색할 수 있음을 발견하였다. 분무 건조 프로세스 동안 더 넓은 범위의 공급 속도가 주는 장점은, SDD를 제조하기 위한 프로세스의 규모를 확장할 때, 본 발명자가 SDD의 다양한 물질 특성(예: 입자 크기, 분말 밀도, 표면 형태, 결정도)에 임의의 변화가 있는지 여부를 결정할 수 있게 한다는 것이다.
1. 화합물 1 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [80/20 v/v의 DCM/MeOH + HPMCAS-H]
합성 절차. 10 g의 화합물 1을 칭량하여 병에 넣었다. 500 mL의 80/20 v/v DCM/MeOH를 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 교반하였다. 10 g의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염 H 등급(HPMCAS-H)을 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 1을 제조하였다.
2. 화합물 1 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [60/40 v/vdm DCM/EtOH + HPMCAS-H]
합성 절차. 30 g의 화합물 1을 칭량하여 병에 넣었다. 1000 mL의 60/40 v/v DCM/EtOH를 첨가하였다. 맑은 용액이 생성되면, 병의 뚜껑을 덮고 내용물을 주변 온도에서 약 0.5시간 동안 교반하였다. 30 g의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염 H 등급(HPMCAS-H)을 첨가하였다. 맑은 용액이 생성되면, 병의 뚜껑을 덮고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 1을 제조하였다.
3. 화합물 1 80%DL 비정질 분무 건조된 분산액 [75/15/10 w/w의 THF/MeOH/H 2 O + HPMCAS-H]
합성 절차. 1.2 g의 화합물 1을 칭량하여 병에 넣었다. 17.3 g의 75/15/10 w/w THF/MeOH/물을 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 교반하였다. 0.3 g의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염 H 등급(HPMCAS-H)을 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 1을 제조하였다.
4. 화합물 1 80%DL 비정질 분무 건조된 분산액 [56.8/33.7/9.5 w/w의 DCM/EtOH/H 2 O + PVP-VA]
합성 절차. 8 g의 화합물 1을 칭량하여 병에 넣었다. 156.7 g의 56.8/33.7/9/5 w/w DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성되면, 병의 뚜껑을 덮고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 2 g의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트(PVP-VA)를 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 1을 제조하였다.
5. 화합물 1 50%DL 비정질 분무 건조된 분산액 [67.8/31.3/0.9 w/w 의 DCM/MeOH/H2O + HPMCAS-H]
합성 절차. 359 g의 화합물 1을 칭량하여 병에 넣었다. 11688 g의 67.8/31.3/0.9 w/w DCM/MeOH/H2O를 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 교반하였다. 359 g의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염 H 등급(HPMCAS-H)을 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 1을 제조하였다.
6. 화합물 1 80%DL 비정질 분무 건조된 분산액 [56.8/33.7/9.5 w/w의 DCM/MeOH/H 2 O + HPMCAS-H]
합성 절차. 8020.8 g의 56.8/33.7/9.5 w/w DCM/MeOH/H2O를 칭량하여 적절한 크기의 병에 넣었다. 250 g의 화합물 1을 병에 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 교반하였다. 62.5 g의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염 H 등급(HPMCAS-H)을 첨가하였다. 병의 뚜껑을 덮고, 맑은 용액이 생성될 때까지 내용물을 주변 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 1을 제조하였다.
실시예 4. AAT 조절제 화합물 2 및 3
화합물 2의 제조
4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(3,4-디플루오로페닐)-2,4,10-트리아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤조산 (화합물 2)
반응식 7
단계 1. 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민의 합성
반응식 8
5-브로모-6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(944.5 mg, 4.080 mmol), t-부틸 XPhos 팔라다사이클 4세대(362 mg, 0.4052 mmol), 칼륨 t-부톡시드(1.372 g, 12.23 mmol), 및 디터트-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐] 포스판(362 mg, 0.8525 mmol)을 칭량하여 40 mL 바이알에 넣었다. t-부탄올(21 mL)을 첨가하고 30℃ 가열 블록에서 가온시켰다. N2로 1분 동안 탈기시켰다. 3,4-디플루오로아닐린(425 μL, 4.286 mmol)을 첨가하고 30℃에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하였다. 0.5 M HCl 수용액(50 mL)으로 유기물을 세척하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올(100 mL)로 수성상을 세척하였다. 유기상을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 셀라이트를 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 골드 카르리지에 담긴 80 g 실리카를 이용해 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다: (구배: 0~100% 아세트산에틸/헵탄). 원하는 분획을 감압 하에 농축 건조시켜 생성물, 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(620 mg, 53%)을 백색 고형분으로서 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 6.63 (ddd, J= 13.2, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.41 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 279.03748, 확인된 값 280.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.83분. 최종 순도는 역상 UPLC로 결정하였다(컬럼: Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC Acquity CSH C18(2.1 × 50 mm, 1.7 μm 입자); 용리 구배: 0.6분에 걸쳐 5~95% 이동상 B의 이중 구배; 이동상 A = H2O (0.1 % CF3CO2H); 이동상 B = CH3CN (0.1 % CF3CO2H); 유속 = 0.6 mL/분, 주입 부피 = 2.0 μL).
단계 2. 4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(3,4-디플루오로페닐)-2,4,10-트리아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤조산의 합성
반응식 9
6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(49.9 mg, 0.1756 mmol) 및 메틸 4-(4-시아노-3,3-디메틸-부트-1-이닐)벤조에이트(약 69.3 mg, 0.273 mmol)를 1,4-디옥산(1 mL) 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(101.6 mg, 111.4 μL, 0.5201 mmol)에 용해시켰다. N2로 용액을 10분 동안 탈기한 다음, 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)(8.9 mg, 0.0175 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응이 완료되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 미정제물에 메탄올(2 mL), THF(2 mL), 및 LiOH(1 mL의 2 M, 2.0 mmol)을 직접 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 디메틸 설폭시드(3 mL)를 첨가하였다. C18 RP 컬럼(50 g) 상에 주입하였다: 역상 크로마토그래피(컬럼: C18; 구배: 10~100% 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 포함))로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였지만, 순도가 충분하지 않았다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축 건조시켰다. 디클로로메탄(3 mL) 및 몇 방울의 메탄올로 희석하고, 정상상 실리카 카트리지(24 g)를 이용해 정제하였다. 실리카 구배: 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 감압 하에 원하는 분획을 농축 건조시켜 4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(3,4-디플루오로페닐)-2,4,10-트리아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤조산(8.0 mg, 9%)을 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.87 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.75 (q, J= 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (t, J= 2.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.27 (d, J= 4.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 470.15543, 확인된 값 471.47 (M+1)+; 유지 시간: 0.67분. 최종 순도는 역상 UPLC로 결정하였다(컬럼: Water에 의해 제조된 Acquity UPLC Acquity CSH C18(2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자); 구배: 0.6분에 걸쳐 5~95% 이동상 B의 이중 구배; 이동상 A = H2O (0.1 % CF3CO2H); 이동상 B = CH3CN (0.1 % CF3CO2H); 유속 = 0.6 mL/분, 주입 부피 = 2.0 μL).
화합물 3을 제조하기 위한 방법은 아래 반응식 10~11에 도시된 반응을 포함한다:
화합물 3의 제조
S7의 제조
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 ( S7 )
반응식 10
단계 1. 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸(C16)의 합성
Et3N (100 mL) 및 1,4-디옥사(100 mL) 중 3-메틸부트-1-인(10.7 mL, 104.6 mmol), 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸(C6, 10.4 g, 44.9 mmol), 및 CuI(497 mg, 2.6 mmol)의 질소로 퍼징한 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(1.7 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 파르 병에 넣고 90℃에서 밤새 교반하고, Celite® 및 메탄올을 첨가한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Celite® 흡착 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(7.0 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.88 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 219.04 [M+H]+.
단계 2. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민(C17)의 합성
4-플루오로-3-메틸-아닐린(2.1 g, 16.8 mmol), 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸(C16, 2.3 g, 10.5 mmol), 나트륨 t-부톡시드(3.9 g, 40.6 mmol), 및 BrettPhos Pd G4 촉매(280 mg, 0.3 mmol)가 담긴 플라스크에 t-부탄올(45 mL) 및 1,4-디옥산(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.9 g, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 308.2 [M+H]+.
단계 3. 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C18)의 합성
DMSO(2.3 mL) 중 N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민(C17, 254 mg, 0.83 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL) 속에 붓고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다(143 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 308.2 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C19)의 합성
THF(600 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C18, 60 g, 204.5 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. KotBu(29.8 g, 265.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(34 mL, 276.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(640 mL) 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 단리하고, EtOAc로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 1.5 kg 실리카 겔; 구배: 0~30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 생성물을 황색 고형분으로서 수득하였다(64 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 378.17 [M+H]+.
단계 5. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S7)의 합성
0℃로 냉각된 CH2Cl2(710 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C19, 71 g, 188.1 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(49 g, 206.9 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 500 mL의 CH2Cl2를 추가로 첨가하였다. 1M Na2S3O4 용액(100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(300 mL)도 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3(300 mL)으로 추가로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용해 건조시켜 생성물을 갈색 고형분(93 g, 98%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.18 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 504.2 [M+H]+.
중간체 49의 제조
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메톡시-벤조산(49)의 합성
반응식 11
단계 1. 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메톡시-벤조에이트 (C76)
1,4-디옥산(43 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S7, 4.90 g, 9.50 mmol), 메틸 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(5.11 g, 17.5 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(604 mg, 0.74 mmol)의 용액에 탄산나트륨(2 M의 17 mL, 34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 용액을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 물(100 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% 디클로로메탄)에 의한 정제. 디클로로메탄(150 mL) 중 순수한 물질의 용액에 MP-TMT 팔라듐 스캐빈징 수지(3.09 g)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다(2.98 g, 58%). LCMS m/z 542.5 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메톡시-벤조산(49)의 합성
THF(24 mL) 및 MeOH(12 mL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메톡시-벤조에이트(C76, 1.2 g, 2.15 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 12.84 mL, 12.84 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소의 물에 용해시켰다. HCl(1 M의 12.8 mL, 12.8 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 최소 DMSO를 현탁액에 첨가하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.2% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(1.29 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (hept, J = 7.6, 6.9 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS m/z 444.4 [M+H]+.
4-(5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)-2-하이드록시벤조산(화합물 3)의 제조
화합물 49를 메틸 2-하이드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트와 반응시켜 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)-2-하이드록시벤조산(화합물 3)을 수득하였다.
실시예 5. 화합물1의 고형분 형태, 및 화합물 2 및 3의 AAT 조절제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정
A. AAT 기능 검정 (MSD 검정 NL20-SI 세포주)
알파-1 항트립신(AAT)은 효소에 공유 결합하여 효소를 불활성화시키는 SERPIN(세린 프로테아제 억제제)이다. 이 검정에서는, 인간 호중구 엘라스타아제(hNE)와 함께 비가역적 복합체를 형성하는 AAT의 능력을 결정함으로써, 개시된 화합물 1의 고형분 형태 및 화합물 2 및 3의 존재 하에 샘플에서 기능적으로 활성인 AAT의 양을 측정하였다. 실제로, 샘플(세포 상청액, 혈액 샘플, 또는 기타)을 과량의 hNE와 함께 인큐베이션하여, 샘플 내 모든 기능적 AAT로 AAT-엘라스타아제 복합제를 형성시켰다. 그런 다음, 이 복합체를 항-AAT 항체로 코팅된 마이크로플레이트에 포획하였다. 플레이트에 포획된 복합체를 표지된 항-엘라스타아제 항체로 검출하고, 샘플에 존재하는 농도 범위에 걸치는 AAT 표준의 세트를 사용해 정량화하였다. Meso Scale Discovery(MSD) 플레이트 판독기, Sulfo-tag 표지화, 및 마이크로플레이트를 사용해 높은 감수성과 넓은 동적 범위를 제공하였다.
검정 프로토콜
1일차 세포 배양
1. 페니실린/스트렙토마이신 (P/S)이 포함된 OptiMEM™에서 인간 Z-AAT를 발현하는 NL20 인간 기관지 상피 세포를 수확한다.
2. 30 μL 중 16,000개 세포/웰로 시딩한다(384 웰 플레이트).
3. 원심분리 판의 속도를 잠시 높이고(1200 rpm) 37℃의 인큐베이터 내에 밤새 넣어 둔다.
2일차: 화합물 첨가 및 포획 항체로 플레이트 코팅
화합물 첨가:
1. 후드 내의 멀티드롭 콤비(multidrop Combi)를 사용해 40 μL의 OptiMEM™ (P/S)을 독시시클린(1:1000 모액 = 0.1 μM 최종)과 함께 화합물 플레이트의 각 웰에 분배한다.
2. 인큐베이터에서 세포 플레이트를 꺼내고, 플립/블롯팅하고 즉시 Bravo로 옮겨 화합물을 옮긴다.
3. 플레이트를 인큐베이터에 넣고 밤새 방치한다.
MSD 플레이트 코팅
1. PBS(BSA 없음) 중에서 포획 항체(다클론 염소 항-AAT)를 5 μg/mL(1:200)로 희석한다.
2. 표준 카세트가 구비된 멀티드롭을 사용해 25 μL의 희석된 포획 항체를 MSD 384-웰 고 결합 플레이트의 모든 웰에 분배한다.
3. 4℃에서 밤새 인큐베이션 함
차단제 A(BSA) 용액의 제조
1. 제조업체의 지침에 따라 5% MSD 차단제 A(BSA) 용액을 제조한다.
2. 필요에 따라, PBS 중 5% MSD 차단제 A를 1%(차단제 A)까지 추가로 희석한다.
3일차: MSD 검정 실행
차단 플레이트
1. 50 μL 세척 완충액(PBS + 0.5% Tween 20)으로 플레이트를 1회 세척하고, 35 μL 5% 차단제 A 완충액을 첨가하여 세척액 분배기에 대한 비특이적 결합을 차단한다.
2. 진탕기를 이용해 600 rpm으로 플레이트를 1시간 동안 회전시킨다.
M-AAT 표준의 제조
1. 1% BSA 차단제 A(-70℃의 모액) 중에서 M-AAT 모액을 1.6 μg/mL로 희석한 다음; 1% 차단제 A 중에서 12 x 1:2 연속 희석물을 제조한다.
2. MSD 플레이트 상의 가장 높은 시작 최종 농도는 320 ng/mL이다. 이들 희석물은 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.312, 0.156 ng/mL의 최종 농도에 상응한다.
희석 플레이트
1. 멀티드롭 콤비로 컬럼가 있는 컬럼 1/24(표준)를 제외한 모든 웰에 80 μL의 1% 검정 완충액 첨가한다.
2. 희석된 표준을 컬럼 1과 24에 첨가한다.
3. 희석 플레이트 1200 rpm으로 잠시 원심분리한다.
세포 플레이트
1. 16-핀 흡인기를 사용하여 후드 내의 세포 플레이트로부터 표준을 갖게 되는 컬럼을 흡인한다.
인간 호중구 엘라스타아제(hNE)의 제조
1. 1% 차단제 A를 희석하여 1 μg/mL 인간 호중구 엘라스타아제를 제조한다.
a. 작은 100 μg 바이알 - 1 mL PBS(100 μg/mL)를 첨가한다.
i. 그런 다음, 이를 1% 검정 완충액에서 1:100으로 희석하여 최종 1 μg/mL 농도를 만들 수 있다.
MSD - hNE (20 μL/웰) 첨가
1. MSD 플레이트가 적어도 1시간 동안 차단된 후, 50 μL 세척 완충액(PBS + 0.5% Tween 20)으로 플레이트를 1회 세척한 다음, 20 μL hNE를 각 웰에 첨가한다.
Bravo - 세포 플레이트 - 희석 플레이트 - MSD 플레이트
Bravo를 사용해 세포 플레이트로부터 10 μL를 흡인하여, 희석 플레이트로 옮긴다(9배 희석).
1. 25 μL를 3x 혼합한 다음, 5 μL를 흡인하고, MSD 플레이트로 옮긴다(5배 희석물).
2. 10 μL를 3x 혼합한다. 총 희석물은 45배 희석물이다.
3. 플레이트를 600 rpm에서 1.5시간 동안 진탕한다.
기능적 검출 hNE 항체의 첨가
1. 세척 완충액으로 플레이트를 1회 세척한다.
2. 세척기/분배기를 사용하여 1% 차단제 A에서 0.45 μg/mL(1:2000)로 희석된 25 μL의 Sulfo-표지된 항엘라스타아제(단클론 마우스 항엘라스타아제)를 기능적 활성 MSD 플레이트의 모든 웰에 첨가한다.
참고: 충분한 신호에 필요한 희석은 표지된 항체의 각각의 새로운 로트에 대해 반드시 결정되어야 한다.
3. RT에서 600 rpm으로 1시간 동안 진탕하여 인큐베이션한다.
최종 세척 및 MSD 영상기 판독
1. 플레이트를 1회 세척하고, 25 μL의 세척 완충액을 플레이트에 첨가한다.
2. 2x 판독 완충액을 제조한다.
3. MSD 플레이트에서 세척 완충액을 제거한다.
4. Bravo를 사용해 35 μL의 2x 판독 완충액을 MSD 플레이트로 옮기고, MSD로 옮겨 즉시 판독한다.
MSD Discovery Workbench 4.0 소프트웨어에서의 데이터 분석 및 EC50 값은 Genedata를 사용해 결정하였다.
B. 생화학적 검정 (Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정)
이 검정을 통해, 정제된 Z-AAT 단백질 및 정제된 인간 호중구 엘라스타아제(hNE)를 사용해 Z-AAT SERPIN 활성에 대한 본원에 개시된 화합물 1의 고형분 형태의 조절을 측정하였다. 일반적으로, 활성 단량체 Z-AAT가 트립신 또는 엘라스타아제와 같은 프로테아제를 만날 때, 이는 1:1 공유 “자살” 복합체(suicide complex)를 형성하는데, 여기서 AAT 및 프로테아제 둘 다가 비가역적으로 불활성화된다. 그러나, Z-AAT에 결합하는 화합물은 SERPIN 활성을 감소시킬 수 있다. 이러한 경우에, 프로테아제가 화합물-결합된 Z-AAT와 마주칠 때, 프로테아제는 자신은 불활성화되지 않으면서 Z-AAT를 절단하고 불활성화시킨다.
물질
시약
PBS 완충액(배지 제조) + 0.01% BRIJ35 세제(Calbiochem 카탈로그 #203728)
Opti-MEM 배지 (Fisher 11058-021)
인간 호중구 엘라스타아제(hNE, Athens Research #16-14-051200)
50 mM 아세트산나트륨, pH 5.5, 150 mM NaCl에서 제조한 3.4 μM 모액 (0.1 mg/mL), -80℃에서 보관함.
엘라스타아제 기질 V (ES V, 형광 펩티드 기질 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem catalog #324740)
DMSO 중 20 mM 모액, -20℃에서 보관함.
인간 혈장 유래의 정제된 Z-AAT 단백질;
환자 #061-SSN에서 유래된 12.9 μM(0.67 mg/mL)의 Z-AAT Vertex Cambridge 샘플 4942, -80℃에서 보관함.
플레이트
Corning 4511 (384 웰 블랙, 낮은 볼륨)
기기
PerkinElmer® EnVisionTM
검정 프로토콜
화합물과 함께 Z-AAT의 사전 인큐베이션
1. 실온의 GCA 플레이트에서 7.5 μL의 Z-AAT(20 nM)를 화합물 1의 고형분 형태와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다.
hNE의 첨가
1. 7.5 μl의 HNE 용액(PBS+0.01% BRIJ35 중 3 nM)을 GCA 플레이트 내에 첨가하였다.
2. 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하여 Z-AAT/HNE 자살 복합체를 형성한다.
PE Envision 상에 기질과 판독 플레이트 첨가
1. 7.5 μL의 기질(PBS+0.01% BRIJ35 중 300 μM의 엘라스타아제 기질(ES V) 용액)을 GCA 플레이트 내로 웰 당 분배하였다.
2. Envision에서 즉시 판독한다.
기타 구현예
본 개시는 본 개시의 단지 예시적인 구현예를 제공한다. 당업자는 다음의 청구범위에서 정의된 것과 같은 개시된 주제의 사상 및 범주를 벗어나지 않고도 다양한 변화, 변형, 및 변경이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 본 개시 및 첨부된 도면 및 청구범위로부터 쉽게 인식할 것이다.

Claims (35)

  1. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 순수한 형태 C.
  2. 제1항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 순수한 형태 C:
    9.4 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖고, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.1 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도;
    도 1a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도;
    -107.5 ± 0.2 ppm에서 19F ssNMR 피크; 및/또는
    도 1b와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼.
  3. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Na 염 형태 A.
  4. 제3항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 Na 염 형태 A:
    7.3 ± 0.2도 2θ 및 11.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 2a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도.
  5. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Na 염 형태 B.
  6. 제5항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 Na 염 형태 B:
    3.1 ± 0.2도 2θ 및 8.9 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 3a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도.
  7. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Na 염 형태 C.
  8. 제7항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 Na 염 형태 C:
    19.7 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 및 13.3 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 4a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도; 및/또는
    138.1 ± 0.2 ppm, 121.5 ± 0.2 ppm, 117.4 ± 0.2 ppm, 115.2 ± 0.2 ppm, 36.7 ± 0.2 ppm, 및 32.1 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크; 및/또는
    도 4b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼; 및/또는
    -11.2 ± 0.2 ppm 및/또는 -14.0 ± 0.2 ppm에서 23Na ssNMR 피크; 및/또는
    도 4c와 실질적으로 유사한 23Na ssNMR 스펙트럼.
  9. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Na 염 형태 D.
  10. 제9항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 Na 염 형태 D:
    3.5 ± 0.2도 2θ 및 16.2 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 5a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도; 및/또는
    175.8 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 134.0 ± 0.2 ppm, 119.3 ± 0.2 ppm, 97.9 ± 0.2 ppm, 67.7 ± 0.2 ppm, 및 37.2 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크; 및/또는
    도 5b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼; 및/또는
    5.3 ± 0.2 ppm, 2.1 ± 0.2 ppm, -5.0 ± 0.2 ppm, 및 -6.3 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 23Na ssNMR 피크; 및/또는
    도 5c와 실질적으로 유사한 23Na ssNMR 스펙트럼.
  11. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 Ca 염 형태 A.
  12. 제11항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 Ca 염 형태 A:
    17.9 ± 0.2도 2θ, 및 11.7 ± 0.2도 2θ 및 20.5 ± 0.2도 2θ 중 적어도 하나에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 6a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도.
  13. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 HCl 염 형태 A.
  14. 제13항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 HCl 염 형태 A:
    8.1 ± 0.2도 2θ, 7.8 ± 0.2도 2θ, 및 9.0 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 7a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도.
  15. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 DMSO 용매화물 형태 A.
  16. 제15항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A:
    9.9 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.8 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 8a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도.
  17. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 EtOH 용매화물 형태 A.
  18. 제17항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A:
    20.2 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 23.4 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 9a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도; 및/또는
    126.6 ± 0.2 ppm, 111.5 ± 0.2 ppm, 57.9 ± 0.2 ppm, 34.4 ± 0.2 ppm, 27.9 ± 0.2 ppm, 및 19.0 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 13C ssNMR 피크; 및/또는
    도 9b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼.
  19. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A.
  20. 제19항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A:
    19.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 10a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도.
  21. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B.
  22. 제21항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B:
    8.9 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 및 22.7 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 11a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도.
  23. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C.
  24. 제23항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C:
    12.4 ± 0.2도 2θ, 13.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.5 ± 0.2도 2θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도; 및/또는
    도 12a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도.
  25. 실질적으로 순수한 결정질 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1)의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D.
  26. 제25항에 있어서, 13.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D.
  27. 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 1) 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태, 및 중합체 담체를 포함하는 고형분 분산액으로서, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 제1 유기 용매, 및 제2 용매를 포함하고, 임의로 물을 포함하는 용매 시스템에 용해시켜 제조되며; 여기서:
    용매 시스템에 물이 없는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매의 부피비는 약 55/45 v/v 내지 약 90/10 v/v이고;
    용매 시스템이 물이 있는 경우, 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비는 약 55/35/10 w/w 내지 약 80/10/10 w/w이거나 약 55/35/10 w/w 내지 약 65/34.5/0.5 w/w이고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 대 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w인 경우, 고형 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w를 초과하여 포함하는, 고형분 분산액.
  28. 제27항에 있어서, 고형분 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w 이상으로 포함하고; 제1 유기 용매 대 제2 유기 용매 및 물의 중량비가 약 55/35/10 w/w인 경우, 고형 분산액은 화합물 1 또는 이의 염, 용매화물, 또는 공결정의 고형분 형태를 약 50% w/w를 초과하여 포함하는, 고형분 분산액.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    중합체는 PVP-VA 또는 HPMCAS-H이고/이거나;
    제1 유기 용매는 DCM, THF, 및 Me-THF로부터 선택되고/되거나;
    제2 유기 용매는 MeOH 또는 EtOH인, 고형분 분산액.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 고형분 분산액은 분무 건조된 분산액인, 고형분 분산액.
  31. 다음의 구조식 중 하나로 표시되는 화합물:

    이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 다음을 포함하는 약학적 조성물: 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 1의 순수한 형태 C; 또는 제3항 또는 제4항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 A; 또는 제5항 또는 제6항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 B; 또는 제7항 또는 제8항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 C; 또는 제9항 또는 제10항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 D; 또는 제11항 또는 제12항에 따른 화합물 1의 Ca 염 형태 A; 또는 제13항 또는 제14항에 따른 화합물의 HCl 염 형태 A; 또는 제15항 또는 제16항에 따른 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A; 또는 제17항 또는 제18항에 따른 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A; 또는 제19항 또는 제20항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A; 또는 제21항 또는 제22항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B; 또는 제23항 또는 제24항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C; 또는 제25항 또는 제26항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D; 또는 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 고형분 분산액; 또는 제31항에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체.
  33. 알파-1-항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 1의 순수한 형태 C; 또는 제3항 또는 제4항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 A; 또는 제5항 또는 제6항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 B; 또는 제7항 또는 제8항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 C; 또는 제9항 또는 제10항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 D; 또는 제11항 또는 제12항에 따른 화합물 1의 Ca 염 형태 A; 또는 제13항 또는 제14항에 따른 화합물의 HCl 염 형태 A; 또는 제15항 또는 제16항에 따른 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A; 또는 제17항 또는 제18항에 따른 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A; 또는 제19항 또는 제20항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A; 또는 제21항 또는 제22항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B; 또는 제23항 또는 제24항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C; 또는 제25항 또는 제26항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D; 또는 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 고형분 분산액; 또는 제31항에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체; 또는 제32항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖거나;
    환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖거나;
    환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
  35. 알파-1-항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 1의 순수한 형태 C; 또는 제3항 또는 제4항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 A; 또는 제5항 또는 제6항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 B; 또는 제7항 또는 제8항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 C; 또는 제9항 또는 제10항에 따른 화합물 1의 Na 염 형태 D; 또는 제11항 또는 제12항에 따른 화합물 1의 Ca 염 형태 A; 또는 제13항 또는 제14항에 따른 화합물의 HCl 염 형태 A; 또는 제15항 또는 제16항에 따른 화합물 1의 DMSO 용매화물 형태 A; 또는 제17항 또는 제18항에 따른 화합물 1의 EtOH 용매화물 형태 A; 또는 제19항 또는 제20항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 A; 또는 제21항 또는 제22항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 B; 또는 제23항 또는 제24항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 C; 또는 제25항 또는 제26항에 따른 화합물 1의 타르타르산 염 또는 공결정 형태 D; 또는 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 고형분 분산액; 또는 제31항에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체; 또는 제32항에 따른 약학적 조성물과 상기 알파-1-항트립신을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
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