CN118103379A - 螺环apol1抑制剂的固体形式和其使用方法 - Google Patents
螺环apol1抑制剂的固体形式和其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118103379A CN118103379A CN202280069485.2A CN202280069485A CN118103379A CN 118103379 A CN118103379 A CN 118103379A CN 202280069485 A CN202280069485 A CN 202280069485A CN 118103379 A CN118103379 A CN 118103379A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- phosphate
- free form
- signals
- ray powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 463
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 237
- 102100030762 Apolipoprotein L1 Human genes 0.000 title claims abstract description 206
- 101100323521 Homo sapiens APOL1 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 203
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1302
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 314
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 209
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 189
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 187
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 174
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical group O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 164
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 109
- LBDROUOCQSGOFI-UHFFFAOYSA-N methanol;phosphoric acid Chemical compound OC.OP(O)(O)=O LBDROUOCQSGOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 52
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 915
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 430
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 297
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 227
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 127
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 90
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 55
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 44
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 43
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 35
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 31
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 31
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 30
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 14
- -1 2,4, 6-triphenylpyrylium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 13
- QVLTVILSYOWFRM-UHFFFAOYSA-L CC1=C(C)C(C)([Rh](Cl)Cl)C(C)=C1C Chemical class CC1=C(C)C(C)([Rh](Cl)Cl)C(C)=C1C QVLTVILSYOWFRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- UOPFIWYXBIHPIP-NHCUHLMSSA-N n-[(1r,2r)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 UOPFIWYXBIHPIP-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 8
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 claims description 7
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 177
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 95
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 74
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 60
- 208000038001 non-diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 56
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 54
- 101100237637 Bos taurus APOL gene Proteins 0.000 description 38
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 30
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 24
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 23
- ZPLUZNXSYCCJOE-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OP(O)(O)=O ZPLUZNXSYCCJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 20
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 19
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 18
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 9
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- HQFNZPGTJHMTHI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-3-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CSC(Cl)=C1 HQFNZPGTJHMTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 7
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010052469 Apolipoprotein L1 Proteins 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN=C2N(C)CCCN21 OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018757 Apolipoprotein L1 Human genes 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- ZBYYWKJVSFHYJL-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ZBYYWKJVSFHYJL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- RDZHCKRAHUPIFK-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodo-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(I)C(=O)N(I)C1=O RDZHCKRAHUPIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150114038 APOL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000389783 Bulbonaricus brucei Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 101800001509 Large capsid protein Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical group OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000224557 Trypanosoma brucei brucei Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2[N+](=C(N(C)C)N(C)C)N=NC2=N1 SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- WJYJULOBJLLPER-UHFFFAOYSA-N copper(1+);trifluoromethane Chemical compound [Cu+].F[C-](F)F WJYJULOBJLLPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 210000001707 glomerular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- DZVVLBSDPBGJEM-UHFFFAOYSA-N heptane;hydrate Chemical compound O.CCCCCCC DZVVLBSDPBGJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical class [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical class [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开提供了化合物I的新型固态形式，所述新型固态形式选自化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物和化合物I磷酸盐MEK溶剂化物；包括所述新型固态形式的组合物以及其制备和使用方法，包含在治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)方面的用途。本文还提供了化合物II的新型固态形式，所述新型固态形式选自化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A和化合物II游离形式的形式C；包括所述新型固态形式的组合物以及其制备和使用方法，包含在治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)方面的用途。
Description
本申请要求于2021年8月26日提交的美国临时申请第63/237,248号、于2022年2月4日提交的美国临时申请第63/306,831号以及于2022年3月2日提交的美国临时申请第63/315,936号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入。
本公开提供了可以抑制载脂蛋白L1(APOL1)的化合物的固体形式和使用这些固体形式用于治疗APOL1介导的疾病的方法，所述APOL1介导的疾病例如，胰腺癌、APOL1介导的肾脏疾病，包含局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和/或非糖尿病性肾脏疾病(NDKD)。在一些实施例中，FSGS和/或NDKD与常见APOL1遗传变体(G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del)相关。在一些实施例中，胰腺癌与APOL1的水平升高(例如，胰腺癌组织中APOL1的水平升高)相关。
FSGS是一种罕见的肾脏疾病，据估计全球发病率为0.2至1.1/100,000/年。FSGS是造成蛋白尿和肾脏功能进行性下降的足细胞(肾小球内脏上皮细胞)疾病。NDKD是涉及并非由糖尿病引起的足细胞或肾小球血管床的损害的肾脏疾病。NDKD是特征在于高血压和肾脏功能进行性下降的疾病。人类遗传学支持G1和G2 APOL1变体在诱导肾脏疾病中的因果作用。具有2个APOL1风险等位基因的个体患有终末期肾脏疾病(ESKD)的风险增加，包含原发性(特发性)FSGS、人免疫缺陷病毒(HIV)相关FSGS、NDKD、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。参见P.Dummer等人,《肾脏病研讨会(Semin Nephrol.)》35(3):222-236(2015)。
FSGS和NDKD可以根据潜在的病因学分为不同的亚组。FSGS的一个同质亚组的特征在于载脂蛋白L1(APOL1)基因中称为G1和G2的独立常见序列变体的存在，其被称为“APOL1风险等位基因”。G1编码一对相关的非同义氨基酸变化(S342G和I384M)，G2编码蛋白质的C末端附近的2个氨基酸缺失(N388del:Y389del)，而G0为祖先(低风险)等位基因。在具有APOL1遗传风险变体的患者中也发现了NDKD的独特表型。在APOL1介导的FSGS和NDKD中，与没有或仅有1个APOL1遗传风险变体的患者相比，具有两个风险等位基因的患者出现更高水平的蛋白尿和更快的肾脏功能丧失。可替代地，在AMKD中，具有一个风险等位基因的患者也可能出现较高水平的蛋白尿和加速的肾脏功能丧失。参见，G.Vajgel等人,《风湿病学杂志(J.Rheumatol.)》,2019年11月,jrheum.190684。
APOL1是仅在人、大猩猩和狒狒中表达的44kDa蛋白质。APOL1基因在人类的多个器官中表达，包括肝脏和肾脏。APOL1主要由肝脏产生，并且含有允许分泌到血流中的信号肽，在血流中其与高密度脂蛋白亚群结合循环。APOL1负责保护免受侵袭性寄生虫，布氏锥虫指名亚种(Trypanosoma brucei brucei/(T.b.brucei))的侵害。APOL1被布氏锥虫内吞并转运到溶酶体，在溶酶体中它插入溶酶体膜并形成导致寄生虫肿胀和死亡的孔。
虽然所有3种APOL1变体(G0、G1和G2)都具有裂解布氏锥虫的能力，但APOL1 G1和G2变体提供了针对已进化出抑制APOL1 G0的血清抗性相关蛋白(SRA)的寄生虫物种的额外保护；APOL1 G1和G2变体提供了针对引起昏睡病的锥虫的另外的保护。G1和G2变体逃避SRA的抑制；G1提供了针对冈比亚锥虫(T.b.gambiense)的另外的保护，而G2提供了对罗得西亚锥虫(T.b.rhodesiense)的另外的保护。
在肾脏中，APOL1在足细胞、内皮细胞(包含肾小球内皮细胞)和一些肾小管细胞中表达。APOL1 G1或G2(但非G0)在转基因小鼠中的足细胞特异性表达诱导结构和功能变化，包含蛋白尿、肾脏功能降低、足细胞异常和肾小球硬化。与这些数据一致，APOL1的G1和G2变体在诱导FSGS和加速其在人中的进展中起因果作用。具有APOL1风险等位基因(即，对APOL1G1或APOL1 G2等位基因是纯合的或化合物杂合的)的个体发生FSGS的风险增加，并且如果其发生FSGS，则他其将面临肾脏功能迅速下降的风险。因此，抑制APOL1可能对携带APOL1风险等位基因的个体产生积极影响。
尽管APOL1的正常血浆浓度相对较高并且在人中可能变化至少20倍，但循环的APOL1与肾脏疾病没有因果关系。然而，肾脏中的APOL1被认为是肾脏疾病发展的原因，包含FSGS和NDKD。在某些情况下，促炎细胞因子如干扰素或肿瘤坏死因子-α可使APOL1蛋白合成增加大约200倍。另外，若干研究已表明，APOL1蛋白可以在细胞膜中形成pH门控Na+/K+孔，导致细胞内K+的净流出，最终导致局部和全身炎性应答的激活、细胞肿胀和死亡。
与欧洲血统的人相比，近期撒哈拉以南非洲血统的人患终末期肾脏疾病(ESKD)的风险明显更高。在美国，ESKD导致女性寿命损失的年数几乎与乳腺癌一样多，并且男性寿命损失的年数比结肠直肠癌更多。
FSGS和NDKD是由足细胞损伤引起的，所述足细胞是肾小球滤过屏障的一部分，因此导致蛋白尿。患有蛋白尿的患者发生ESKD和发生蛋白尿相关并发症，如感染或血栓栓塞事件的风险更高。对于FSGS或NDKD，没有标准化治疗方案，也没有经批准的药物。目前，FSGS和NDKD采用对症治疗(包含使用肾素血管紧张素系统阻断剂控制血压)进行管理，并且患有FSGS和重度蛋白尿的患者可能会接受大剂量的类固醇。目前对NDKD的治疗选项是基于血压控制和肾素血管紧张素系统的阻断。
皮质类固醇单独使用或与其它免疫抑制剂组合使用可诱导少数患者病情缓解(例如，少数患者出现蛋白尿缓解)，并伴有多种副作用。然而，即使在最初对皮质类固醇和/或免疫抑制剂治疗有应答的患者中，缓解也常常是不可逆转的。因此，患者，特别是具有2个APOL1风险等位基因的近代撒哈拉以南非洲血统的个体，经历了导致终末期肾病(ESRD)的快速疾病进展。因此，对于用于FSGS和NDKD的治疗的医疗需求没有得到满足。说明性地，鉴于APOL1在诱导和加速肾脏疾病的进展中起因果作用的证据，APOL1的抑制应当对患有APOL1介导的肾脏疾病的患者，特别是那些携带两个APOL1风险等位基因(即，对G1或G2等位基因是纯合的或化合物杂合的)的患者具有积极影响。
另外地，APOL1是在多种癌症中异常表达的基因(Lin等人,《细胞死亡和疾病(CellDeath and Disease)》(2021),12:760)。最近，发现与邻近组织相比，APOL1在人胰腺癌组织中异常升高，并且与胰腺癌患者的不良预后相关。在体内和体外实验中，APOL1的敲低显著抑制癌细胞增殖并促进胰腺癌细胞的凋亡。
化合物I、其制备方法和物理化学数据在于2021年8月26日提交的国际申请第PCT/US2021/047754号中公开为化合物181，所述国际申请的全部内容通过引用并入本文。
化合物II、其制备方法和物理化学数据在于2021年8月26日提交的国际申请第PCT/US2021/047754号中公开为化合物174，所述国际申请的全部内容通过引用并入本文。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物I磷酸盐水合物形式A和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物I游离形式一水合物和其制备方法。
本公开的另一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)和其制备方法。
本公开的另一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)和其制备方法。
本公开的另一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)和其制备方法。
本公开的另一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物I游离形式的形式B和其制备方法。
本公开的另一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物I游离形式的形式C和其制备方法。
本公开的另一方面提供了可以用于化合物I的治疗性固体形式的制造的新的固态形式，即化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物和化合物I磷酸盐MEK溶剂化物。
本公开的另一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II磷酸盐半水合物形式A和其制备方法。
本公开的另一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式半水合物形式A和其制备方法。
本公开的另一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式的形式C和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式的形式A和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式的形式B和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式四分之一水合物和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式水合物混合物和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式一水合物和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式二水合物和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II磷酸盐形式A和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的新的固态形式，即化合物II磷酸盐形式C和其制备方法。
本公开的一方面提供了一种可以用于治疗APOL1介导的疾病，如FSGS、NDKD和胰腺癌的无定形游离形式化合物II和其制备方法。
本公开的另一方面提供了可以用于化合物II的治疗性固体形式的制造的化合物II的新的固态形式，包含化合物II游离形式MEK溶剂化物、化合物II游离形式IPA溶剂化物、化合物II游离形式MeOH溶剂化物和化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A。
本公开的另一方面提供了治疗APOL1介导的疾病(例如，胰腺癌、FSGS和/或NDKD)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用选自以下的化合物I的固体形式：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C或包括其的药物组合物。
在一些实施例中，所述受试者具有1个APOL1风险等位基因。在一些实施例中，所述受试者具有2个APOL1风险等位基因。
在一些实施例中，所述治疗方法包含以与化合物I的固体形式相同的药物组合物或作为单独的组合物向有需要的受试者施用至少一种另外的活性剂。
在一些实施例中，化合物I的固体形式和至少一种另外的活性剂以相同的药物组合物共同施用。在一些实施例中，化合物I的固体形式和至少一种另外的活性剂以单独的药物组合物共同施用。在一些实施例中，化合物I的固体形式和至少一种另外的活性剂同时共同施用。在一些实施例中，化合物I的固体形式和至少一种另外的活性剂依次共同施用。
本公开的另一方面提供了治疗APOL1介导的疾病(例如，胰腺癌、FSGS和/或NDKD)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用选自以下的化合物II的固体形式：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C或包括其的药物组合物。
在一些实施例中，所述受试者具有1个APOL1风险等位基因。在一些实施例中，所述受试者具有2个APOL1风险等位基因。
在一些实施例中，所述治疗方法包含以与化合物II的固体形式相同的药物组合物或作为单独的组合物向有需要的受试者施用至少一种另外的活性剂。
在一些实施例中，化合物II的固体形式和至少一种另外的活性剂以相同的药物组合物共同施用。在一些实施例中，化合物II的固体形式和至少一种另外的活性剂以单独的药物组合物共同施用。在一些实施例中，化合物II的固体形式和至少一种另外的活性剂同时共同施用。在一些实施例中，化合物II的固体形式和至少一种另外的活性剂依次共同施用。
本公开还提供了抑制APOL1的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用选自以下的化合物I的固体形式：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C或包括其的药物组合物。
本公开还提供了抑制APOL1的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用选自以下的化合物II的固体形式：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C或包括其的药物组合物。
本公开还提供了一种化合物I的固体形式，所述固体形式选自化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C或包括其的药物组合物，以用于疗法中。在一些实施例中，化合物I的固体形式与至少一种另外的活性剂组合以用于在疗法中同时、分别或依次使用。在一些实施例中，当同时使用时，化合物I的固体形式和至少一种另外的活性剂在单独的药物组合物中。在一些实施例中，当同时使用时，化合物I的固体形式和至少一种另外的活性剂一起在相同的药物组合物中。
本公开还提供了一种化合物II的固体形式，所述固体形式选自化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、无定形游离形式化合物II、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C，以用于疗法中。在一些实施例中，化合物II的固体形式与至少一种另外的活性剂组合以用于在疗法中同时、分别或依次使用。在一些实施例中，当同时使用时，化合物II的固体形式和至少一种另外的活性剂在单独的药物组合物中。在一些实施例中，当同时使用时，化合物II的固体形式和至少一种另外的活性剂一起在相同的药物组合物中。
本公开还提供了一种药物组合物，其包括选自以下的化合物I的固体形式：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C或包括其的药物组合物，以用于疗法中。
本公开还提供了一种药物组合物，其包括选自以下的化合物II的固体形式：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、无定形游离形式化合物II、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C，以用于疗法中。
应当理解，本文对使用一种或多种化合物(例如，如本文所描述的化合物I或化合物II的一种或多种固体形式)处理和/或抑制的方法(例如，治疗FSGS和/或NDKD的方法；抑制APOL1的方法)的引用还应解释为对以下的引用：-用于治疗和/或抑制的方法中的一种或多种化合物(例如，化合物I或化合物II的一种或多种固体形式)；和/或一种或多种化合物(例如，化合物I或化合物II的一种或多种固体形式)在制备用于治疗和/或抑制的药物中的用途。
附图说明
图1描绘了化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的XRPD衍射图。
图2描绘了化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的固态13C NMR图谱。
图3描绘了化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的固态19F NMR图谱。
图4描绘了化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的固态31P NMR图谱。
图5描绘了化合物I磷酸盐水合物形式A在25±2℃和40％RH下的XRPD衍射图。
图6描绘了化合物I磷酸盐水合物形式A在25±2℃和5％RH(黑色迹线)或90％RH(灰色迹线)下的XRPD衍射图。
图7描绘了化合物I磷酸盐水合物形式A在43％RH下的固态13C NMR图谱。
图8描绘了化合物I磷酸盐水合物形式A在43％RH下的固态19F NMR图谱。
图9描绘了相对湿度对化合物I磷酸盐水合物形式A的固态19F NMR图谱的影响。
图10描绘了化合物I磷酸盐水合物形式A在43％RH下的固态31P NMR图谱。
图11描绘了相对湿度对化合物I磷酸盐水合物形式A的固态31P NMR图谱的影响。
图12描绘了化合物I磷酸盐水合物形式A的TGA热分析图。
图13描绘了化合物I磷酸盐水合物形式A的DSC曲线。
图14描绘了化合物I游离形式一水合物的XRPD衍射图。
图15描绘了化合物I游离形式一水合物的固态13C NMR图谱。
图16描绘了脱水化合物I游离形式一水合物的固态13C NMR图谱。
图17描绘了化合物I游离形式一水合物的固态19F NMR图谱。
图18描绘了脱水化合物I游离形式一水合物的固态19F NMR图谱。
图19描绘了化合物I游离形式一水合物的TGA热分析图。
图20描绘了化合物I游离形式一水合物的DSC曲线。
图21描绘了化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的XRPD衍射图。
图22描绘了化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的固态13C NMR图谱。
图23描绘了化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的固态19F NMR图谱。
图24描绘了化合物II磷酸盐半水合物形式A的XRPD衍射图。
图25描绘了化合物II磷酸盐半水合物形式A的固态13C NMR图谱。
图26描绘了脱水化合物II磷酸盐半水合物形式A的固态13C NMR图谱。
图27A描绘了化合物II磷酸盐半水合物形式A的固态31P NMR图谱。
图27B描绘了脱水化合物II磷酸盐半水合物形式A的固态31P NMR图谱。
图28描绘了化合物II磷酸盐半水合物形式A的TGA热分析图。
图29描绘了化合物II磷酸盐半水合物形式A的DSC曲线。
图30A描绘了在环境温度(25±2℃)下测量的化合物II游离形式半水合物形式A的XRPD衍射图。
图30B描绘了在40℃与50℃之间的温度下测量的化合物II游离形式半水合物形式A的XRPD衍射图。
图30C描绘了在60℃与90℃之间的温度下测量的化合物II游离形式半水合物形式A的XRPD衍射图。
图31描绘了化合物II游离形式半水合物形式A的固态13C NMR图谱。
图32有意地留空。
图33描绘了化合物II游离形式半水合物形式A的TGA热分析图。
图34描绘了化合物II游离形式半水合物形式A的DSC曲线。
图35描绘了在室温(25℃±2℃)下测量的化合物II游离形式的形式C的XRPD衍射图。
图36描绘了化合物II游离形式的形式C的TGA热分析图。
图37描绘了化合物II游离形式的形式C的DSC曲线。
图38描绘了化合物II游离形式的形式C的固态13C NMR图谱。
图39描绘了化合物I马来酸盐形式A的XRPD衍射图。
图40描绘了化合物I马来酸盐形式A的TGA热分析图。
图41描绘了化合物I马来酸盐形式A的DSC曲线。
图42描绘了化合物I马来酸盐形式B的XRPD衍射图。
图43描绘了化合物I马来酸盐形式B的TGA热分析图。
图44描绘了化合物I马来酸盐形式B的DSC曲线。
图45描绘了化合物I富马酸形式A的XRPD衍射图。
图46描绘了化合物I富马酸形式A的固态13C CPMAS图谱。
图47描绘了化合物I富马酸形式A的固态19F MAS图谱。
图48描绘了化合物I富马酸形式A的TGA热分析图。
图49描绘了化合物I富马酸形式A的DSC曲线。
图50描绘了化合物I游离形式的形式B的XRPD衍射图。
图51描绘了化合物I游离形式的形式B的固态13C CPMAS图谱。
图52描绘了化合物I游离形式的形式B的固态19F MAS图谱。
图53描绘了化合物I游离形式的形式B的TGA热分析图。
图54描绘了化合物I游离形式的形式B的DSC曲线。
图55描绘了化合物I游离形式的形式C的XRPD衍射图。
图56描绘了化合物I游离形式的形式C的固态13C CPMAS图谱。
图57描绘了化合物I游离形式的形式C的固态19F MAS图谱。
图58描绘了化合物I游离形式的形式C的TGA热分析图。
图59描绘了化合物I游离形式的游离形式的形式C的DSC曲线。
图60描绘了化合物II游离形式的形式A的XRPD衍射图。
图61描绘了化合物II游离形式的形式A的固态13C CPMAS图谱。
图62描绘了化合物II游离形式的形式A的TGA热分析图。
图63描绘了化合物II游离形式的形式A的DSC曲线。
图64描绘了化合物II游离形式的形式B的固态13C CPMAS图谱。
图65描绘了化合物II游离形式四分之一水合物与约19％化合物II游离形式半水合物形式A的物理混合物的固态13C CPMAS图谱。
图66描绘了化合物II游离形式四分之一水合物的固态13C CPMAS图谱，其中减去了化合物II游离形式半水合物形式A的图谱。
图67描绘了化合物II游离形式水合物混合物的XRPD衍射图。
图68描绘了化合物II游离形式一水合物的固态13C CPMAS图谱。
图69描绘了与约29％化合物II游离形式半水合物形式A和约18％化合物II游离形式A混合的化合物II游离形式二水合物的固态13C CPMAS图谱。
图70描绘了化合物II游离形式二水合物的固态13C CPMAS图谱(减去了29％化合物II游离形式半水合物形式A和约18％化合物II游离形式A的图谱)。
图71描绘了化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的XRPD衍射图。
图72描绘了化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的TGA热分析图。
图73描绘了化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的DSC曲线。
图74描绘了化合物II游离形式IPA溶剂化物的XRPD衍射图。
图75描绘了化合物II游离形式IPA溶剂化物的固态13C CPMAS图谱。
图76描绘了化合物II游离形式MEK溶剂化物的固态13C CPMAS图谱。
图77描绘了化合物II游离形式MeOH溶剂化物的XRPD衍射图。
图78描绘了化合物II游离形式MeOH溶剂化物的固态13C CPMAS图谱。
图79描绘了化合物II游离形式MeOH溶剂化物的TGA热分析图。
图80描绘了化合物II游离形式MeOH溶剂化物的DSC曲线。
图81描绘了无定形游离形式化合物II的XRPD衍射图。
图82描绘了无定形游离形式化合物II的固态13C CPMAS图谱。
图83描绘了无定形游离形式化合物II的TGA热分析图。
图84描绘了无定形游离形式化合物II的DSC曲线。
图85描绘了化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的XRPD衍射图。
图86描绘了化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的固态13C CPMAS图谱。
图87描绘了化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的TGA热分析图。
图88描绘了化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的DSC曲线。
图89描绘了化合物II磷酸盐形式A的XRPD衍射图。
图90描绘了化合物II磷酸盐形式A的固态13C CPMAS图谱。
图91描绘了化合物II磷酸盐形式A的固态31P CPMAS图谱。
图92描绘了化合物II磷酸盐形式A的TGA热分析图。
图93描绘了化合物II磷酸盐形式A的DSC曲线。
图94描绘了化合物II磷酸盐形式C的XRPD衍射图。
图95描绘了化合物II磷酸盐形式C的固态13C CPMAS图谱。
图96描绘了化合物II磷酸盐形式C的TGA热分析图。
图97描绘了化合物II磷酸盐形式C的DSC曲线。
图98描绘了化合物I磷酸盐形式B的XRPD衍射图。
图99描绘了化合物I磷酸盐形式B的TGA热分析图。
图100描绘了化合物I磷酸盐形式B的DSC曲线。
图101描绘了化合物I磷酸盐形式B的固态13C NMR图谱。
图102描绘了化合物I磷酸盐形式B的固态19F NMR图谱。
图103描绘了化合物I磷酸盐形式B的固态31P NMR图谱。
图104描绘了化合物I磷酸盐形式C的XRPD衍射图。
图105描绘了化合物I磷酸盐形式C的TGA热分析图。
图106描绘了化合物I磷酸盐形式C的DSC曲线。
图107描绘了化合物I磷酸盐形式C的固态13C NMR图谱。
图108描绘了化合物I磷酸盐形式C的固态19F NMR图谱。
图109描绘了化合物I磷酸盐形式C的固态31P NMR图谱。
图110描绘了化合物I磷酸盐结晶形式混合物的XRPD衍射图。
图111描绘了化合物I磷酸盐结晶形式混合物的TGA热分析图。
图112描绘了化合物I磷酸盐结晶形式混合物的DSC曲线。
图113描绘了化合物I磷酸盐结晶形式混合物的固态13C NMR图谱。
图114描绘了化合物I磷酸盐结晶形式混合物的固态19F NMR图谱。
图115描绘了化合物I磷酸盐结晶形式混合物的固态31P NMR图谱。
定义
如本文所使用的，术语“APOL1”意指载脂蛋白L1蛋白，并且术语“APOL1”意指载脂蛋白L1基因。
术语“APOL1介导的疾病”是指与异常APOL1(例如，某些APOL1遗传变体；APOL1的水平升高)相关的疾病或病状。在一些实施例中，APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。在一些实施例中，APOL1介导的疾病与具有两个APOL1风险等位基因的患者(例如，对G1或G2等位基因是纯合的或化合物杂合的患者)相关。在一些实施例中，APOL1介导的疾病与具有一个APOL1风险等位基因的患者相关。
术语“APOL1介导的肾脏疾病”是指损害肾脏功能并可归因于APOL1的疾病或病状。在一些实施例中，APOL1介导的肾脏疾病与具有两个APOL1风险等位基因的患者(例如，对G1或G2等位基因是纯合的或化合物杂合的患者)相关。在一些实施例中，APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化(arterionephrosclerosis)、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。在一些实施例中，APOL1介导的肾脏疾病是慢性肾脏疾病或蛋白尿。
如本文所使用的，术语“FSGS”意指局灶节段性肾小球硬化，其是造成蛋白尿和肾脏功能进行性下降的足细胞(肾小球内脏上皮细胞)的疾病。在一些实施例中，FSGS与两个APOL1风险等位基因相关。
如本文所使用的，术语“NDKD”是指非糖尿病性肾脏疾病，其特征在于严重的高血压和肾脏功能进行性下降。在一些实施例中，NDKD与两个APOL1风险等位基因相关。
术语“ESKD”和“ESRD”在本文中可互换使用，指终末期肾脏疾病或终末期肾病。ESKD/ESRD是肾脏疾病的最后阶段，即肾脏衰竭，并且意指肾脏已经停止足够好地工作，使得患者在不进行透析或肾脏移植的情况下无法存活。在一些实施例中，ESKD/ESRD与两个APOL1风险等位基因相关。
在提及本公开的化合物时，术语“化合物”是指除了分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外具有相同化学结构的分子的集合，除非另有说明为立体异构体的集合(例如，外消旋体的集合、顺式/反式立体异构体的集合、或(E)和(Z)立体异构体的集合)。因此，本领域技术人员应清楚，由含有指示的氘原子的特定化学结构表示的化合物还将含有较少量的在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。本公开的化合物中此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包含用于制备化合物的试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中同位素的并入效率。然而，如上所示，此类同位素体的相对量将低于化合物的49.9％。在其它实施例中，此类同位素体的总体相对量将小于化合物的47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。
如本文所使用的，术语“稳定的”是指化合物或固体形式在经受允许其被生产、被检测并且优选地被回收、被纯化并且被用于本文所公开的目的中的一个或多个目的条件时，基本上不会发生变化。
如本文所使用的，术语“化学稳定的”意指化合物I或化合物II的固体形式在经受指定条件，例如，40℃/75％相对湿度持续指定时间段，例如，1天、2天、3天、1周、2周或更长时间时，不分解成一种或多种不同的化学化合物。在一些实施例中，小于25％的化合物I或化合物II的固体形式分解。在一些实施例中，小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％的化合物I或化合物II的形式在指定条件下分解。在一些实施例中，可检测量的化合物I或化合物II的固体形式未分解。
如本文所使用的，术语“物理稳定的”意指化合物I或化合物II的固体形式在经受指定条件，例如40℃/75％相对湿度持续指定时间段，例如1天、2天、3天、1周、2周或更长时间时，不会变成一种或多种不同的物理形式的化合物I或化合物II(例如，如通过XRPD、DSC等所测量的不同的固体形式)。在一些实施例中，当经受指定条件时，小于25％的化合物I或化合物II的固体形式变成一种或多种不同的物理形式。在一些实施例中，当经受指定条件时，小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约3％、小于约1％、小于约0.5％的化合物I或化合物II的固体形式变成化合物I或化合物II的一种或多种不同的物理形式。在一些实施例中，可检测量的化合物I或化合物II的固体形式未变成化合物I或化合物II的一种或多种物理上不同的固体形式。
如本文所使用的，术语“水合物”是指在其晶体中含有水的任何结晶化合物I或结晶化合物II。化合物I水合物或化合物II水合物的化学计量可以变化。例如，化合物I或化合物II的水合物可以是四分之一水合物、半水合物、一水合物、二水合物或部分脱水的形式。
例如，化合物的“游离碱”形式不含离子键合的盐。应注意，本文的化合物或其药学上可接受的盐的公开量是基于其游离碱形式。例如，“10mg的选自化合物I和其药学上可接受的盐的至少一种化合物”包含10mg的化合物I和相当于10mg的化合物I的化合物I的药学上可接受的盐的质量。
“选自(selected from)”和“选自(chosen from)”在本文中可互换使用。
如本文所使用的，术语“溶剂”是指其中产物至少部分可溶(产物的溶解度>1g/L)的任何液体。
可以用于本公开的方法中的合适的溶剂的非限制性实例包含水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或“亚甲基氯”(CH2Cl2)、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)、甲基乙基酮(MEK)、叔丁醇、二乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可以用于本公开中的胺碱的非限制性实例包含例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、t-Bu-四甲基胍、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)。
可以用于本公开中的碳酸盐碱的非限制性实例包含例如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸锂(Li2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)和碳酸氢钾(KHCO3)。
可以用于本公开中的醇盐碱的非限制性实例包含例如t-AmOLi(叔戊醇锂)、t-AmONa(叔戊醇钠)、t-AmOK(叔戊醇钾)、叔丁醇钠(NaOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。
可以用于本公开中的氢氧化物碱的非限制性实例包含例如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)。
可以用于本公开中的磷酸盐碱的非限制性实例包含例如磷酸三钠(Na3PO4)、磷酸三钾(K3PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)和磷酸二氢钾(KH2PO4)。
可以用于本公开中的酸的非限制性实例包含例如三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)、磷酸(H3PO4)和硫酸(H2SO4)。
可以用于本公开中的有机酸的非限制性实例包含例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸和丙二酸。
可以用于本公开中的矿物酸的非限制性实例包含例如盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氢氟酸(HF)和硫酸(H2SO4)。
可以用于本公开中的羧酸的非限制性实例是三氯乙酸。
可以用于本公开中的膦酸的非限制性实例是苯基膦酸。
可以用于本公开中的磺酸的非限制性实例包含例如对甲苯磺酸、苯磺酸、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)和甲磺酸。
可以用于本公开中的金属氢氧化物的非限制性实例包含例如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化铯(CsOH)和氢氧化钾(KOH)。
可以用于本公开中的激活剂的非限制性实例包含例如羰基二咪唑、羟基苯并三唑(HOBt)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
可以用于本公开中的溴化剂的非限制性实例包含例如溴(Br2)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。
可以用于本公开中的鏻试剂的非限制性实例包含例如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBOP)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷六氟磷酸鏻(PyAOP)。
可以用于本公开中的肽偶联试剂的非限制性实例包含例如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCl)和1-丙烷膦酸酐(T3P)。
可以用于本公开中的乙酰化试剂的非限制性实例包含例如乙酰氯、乙酰溴和乙酸酐。
可以用于本公开中的碘化试剂的非限制性实例包含例如碘(I2)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)和1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(DIH)。
可以用于本公开中的脲试剂的非限制性实例包含例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)铀六氟磷酸盐(HBTU)。
可以用于本公开中的三氟甲基化试剂的非限制性实例包含例如(1,10-苯胺)(三氟甲基)铜(I)。
可以用于本公开中的亲核甲基的非限制性实例包含例如MeLi和MeMgBr。
如本文所使用的，当与量、体积、反应时间、反应温度等组合使用时，术语“约”和“大约”意指如本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定值。在一些实施例中，术语“约”或“大约”意指在1个、2个、3个或4个标准偏差内。在某些实施例中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％内。如本文所使用的，紧接数值之前出现的符号“～”具有与术语“约”和“大约”相同的含义。
术语“患者”和“受试者”在本文可互换使用并且指包含人的动物。在一些实施例中，受试者是人。
术语“有效剂量”和“有效量”在本文中可互换使用并且是指产生其施用的所期望效果(例如，改善FSGS和/或NDKD的一种或多种症状、减轻FSGS和/NDKD的严重程度或FSGS和/或NDKD的症状和/或减少FSGS和/或NDKD的进展或FSGS和/或NDKD的症状)的化合物的量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如，Lloyd(1999)《药物复合的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technologyof Pharmaceutical Compounding)》)。
如本文所使用的，术语“治疗”和其同源词是指减缓或停止疾病进展。如本文所使用的，“治疗”和其同源词包含但不限于以下：消除或降低任何症状的严重程度、完全或部分缓解、降低肾脏衰竭(例如，ESRD)以及疾病相关并发症(例如，水肿、易感染或血栓栓塞事件)的风险。可以根据本领域已知或随后开发的方法和技术容易地评估APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的任何症状的改善或其严重程度的减轻。在一些实施例中，术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指减轻FSGS和/或NDKD的一种或多种症状的严重程度。
本文所公开的化合物I的固体形式可以每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次，例如用于治疗APOL1介导的疾病(例如，FSGS)。在一些实施例中，选自以下的化合物I的固体形式每天施用一次：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，选自以下的化合物I的固体形式每天施用两次：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，选自以下的化合物I的固体形式每天施用三次：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。
在一些实施例中，2mg至1500mg选自以下的化合物I的固体形式每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。
本文所公开的化合物II的固体形式可以每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次，例如用于治疗APOL1介导的疾病(例如，FSGS)。在一些实施例中，选自以下的化合物II的固体形式每天施用一次：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，选自以下的化合物II的固体形式每天施用两次：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，选自以下的化合物II的固体形式每天施用三次：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。
在一些实施例中，2mg至1500mg选自以下的化合物II的固体形式每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、化合物II游离形式IPA溶剂化物、化合物II游离形式MEK溶剂化物、化合物II游离形式MeOH溶剂化物、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。
如本文所使用的，术语“环境条件”意指室温、露天和不受控制的湿度条件。术语“室温”和“环境温度”意指15℃至30℃。
如本文所使用的，术语“结晶形式”和“形式”可互换地指在晶格中具有特定分子布置排列的晶体结构(或多晶型物)。结晶形式可以通过一种或多种表征技术来鉴定并彼此区分，所述表征技术包含例如X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、固态核磁共振(SSNMR)、差示扫描量热法(DSC)、红外辐射(IR)和/或热重分析(TGA)。因此，如本文所使用的，术语“化合物[Y]的结晶形式[X]”是指可以通过一种或多种表征技术与化合物[Y]的其它结晶形式鉴定和区分的独特结晶形式，所述表征技术包含例如X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、SSNMR、差示扫描量热法(DSC)、红外辐射(IR)和/或热重分析(TGA)。在一些实施例中，化合物[Y]的新型结晶形式[X]的特征在于在一个或多个指定2θ值(°2θ)处具有一个或多个信号的X射线粉末衍射图。
如本文所使用的，术语“SSNMR”是指固态核磁共振的分析表征方法。SSNMR图谱可以在环境条件或非环境条件下(例如，在275K下)对存在于样品中的任何磁活性同位素进行记录。小分子活性药物成分的活性同位素的常见实例包含1H、2H、13C、19F、31P、15N、14N、35Cl、11B、7Li、17O、23Na、79Br和195Pt。
如本文所使用的，术语“XRPD”是指X射线粉末衍射的分析表征方法。可以在环境条件下使用衍射仪以透射或反射几何学记录XRPD图案。
如本文所使用的，术语“X射线粉末衍射图”、“X射线粉末衍射图案”和“XRPD图案”可互换地指实验获得的绘制信号位置(在横坐标上)对信号强度(在纵坐标上)的图案。对于无定形材料，X射线粉末衍射图可以包含一个或多个宽信号；并且对于结晶材料，X射线粉末衍射图可以包含一个或多个信号，每一个信号由其如以度2θ(°2θ)测量的角度值鉴定，描绘在X射线粉末衍射图的横坐标上，所述信号可以表示为“在…度2θ处的信号”、“在…的[a]2θ值处的信号”和/或“在至少…个选自…的2θ值处的信号”。
如本文所使用，“信号”或“峰”是指XRPD图案中以计数测量的强度处于局部最大值的点。本领域的普通技术人员将认识到，XRPD图案中的一个或多个信号(或峰)可重叠，并且可以例如对肉眼不明显。实际上，本领域的普通技术人员将认识到，一些业内认可的方法能够并且适用于确定信号是否存在于图案中，诸如Rietveld精修。
如本文所使用的，“在…度2θ处的信号”、“在…的[a]2θ值[]处的信号”和/或“在至少…个选自……的2θ值处的信号”。是指如在X-射线粉末衍射实验中所测量和观察到的X-射线反射位置(°2θ)。
角度值的可重复性在±0.2°2θ的范围内，即，角度值可以在所列举的角度值+0.2度2θ处、角度值-0.2度2θ处或在这两个终点(角度值+0.2度2θ与角度值-0.2度2θ)之间的任何值处。
如本文所使用的，术语“信号强度”和“峰强度”可互换地指在给定X射线粉末衍射图内的相对信号强度。可影响相对信号或峰强度的因素包含样品厚度和优选定向(例如结晶颗粒不随机分布)。
术语“具有在…2θ值处的信号的X射线粉末衍射图”和“包括在…2θ值处的信号的X射线粉末衍射图”在本文中可互换使用，并且是指含有如在X射线粉末衍射实验中所测量并观察到的X射线反射位置(°2θ)的XRPD图案。
如本文所使用的，当两个衍射图中的信号中的至少90％(如至少95％、至少98％或至少99％)重叠时，X射线粉末衍射图“基本上与[特定]图中的图类似”。在确定“基本类似性”时，本领域的普通技术人员应理解，即使对于相同的结晶形式，XRPD衍射图中的强度和/或信号位置也可存在变化。因此，本领域的普通技术人员将理解，XRPD衍射图中的信号位置(以本文提及的度2θ(°2θ)计)通常意指所报告值是所报告值的±0.2度2θ，其为业内公认的方差。
如本文所使用的，当两个图谱中至少90％，如至少95％、至少98％或至少99％的信号重叠时，SSNMR图谱“基本上与[特定]图中类似”。在确定“基本类似性”时，本领域普通技术人员应理解，即使对于相同的结晶形式，SSNMR图谱中的强度和/或信号位置也可存在变化。因此，本领域的普通技术人员将理解，本文所指的SSNMR图谱中的信号位置(以ppm计)通常意味着所报告值为该所报告值的±0.2ppm，其为业内公认的方差。
如本文所使用的，当两条曲线中至少90％，如至少95％、至少98％或至少99％的特征重叠时，DSC曲线“基本上与[特定]图中类似”。在确定“基本相似性”时，本领域普通技术人员应理解，即使对于相同的固体形式，DSC曲线中的强度和/或峰(例如，吸热或放热)位置也可存在变化。
如本文所使用的，当两个热分析图中至少90％，如至少95％、至少98％或至少99％的特征重叠时，TGA热分析图“基本上与[特定]图中类似”。在确定“基本相似性”时，本领域普通技术人员应理解，即使对于相同的固体形式，TGA热分析图中的强度和/或峰(例如，降解峰)位置也可存在变化。
如本文所使用的，当如通过根据本领域的方法，例如定量XRPD所测定的，结晶形式占样品中所有固体形式的总和的量以重量计等于或大于90％时，所述结晶形式是“基本上纯的”。在一些实施例中，当固体形式占样品中所有固体形式总和的量以重量计等于或大于95％时，其是“基本上纯”的。在一些实施例中，当固体形式占样品中所有固体形式总和的量以重量计等于或大于99％时，其是“基本上纯”的。
如本文所使用的，术语“DSC”是指差示扫描量热法的分析方法。
如本文所使用的，术语“TGA”是指热重量(或热重)分析的分析方法。
如本文所使用的，“结晶水合物”是在晶格中包含化学计量或非化学计量的水的晶体形式。在非化学计量水合物的情况下，存在于结晶水合物中的水的量可以至少随相对湿度(“RH”)而变化。水的存在(或不存在)或不同量的水可能导致X射线衍射图峰位偏移，或者导致峰的出现或消失。水的存在(或不存在)或不同量的水可能导致质子、碳、氟、磷、氮、氯(或其它NMR活性核)固态NMR图谱中的峰移动或甚至新峰的出现。
化合物I在于2021年8月26日提交的国际申请第PCT/US2021/047754号中公开为化合物181，所述国际申请的全部内容通过引用并入本文。
化合物I描绘如下：
化合物II在于2021年8月26日提交的国际申请第PCT/US2021/047754号中公开为化合物174，所述国际申请的全部内容通过引用并入本文。
化合物II描绘如下：
化合物I磷酸盐水合物形式A
本公开的一些实施例提供了化合物I的磷酸盐水合物(化合物I磷酸盐水合物形式A)。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于包括在8.6、19.9和/或28.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于包括在选自8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个)2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于包括在选自8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、20.4±0.2和22.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2和22.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自15.7±0.2、17.2±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2和27.0±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2、27.0±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2、27.0±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的与图6中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自20.4±0.2、21.0±0.2和22.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2和27.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、26.4±0.2和27.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、26.4±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、26.4±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的与图5中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自20.4±0.2、21.0±0.2和27.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2和27.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、25.5±0.2和27.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括在选自8.6±0.2、17.2±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、25.5±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、17.2±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、25.5±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的与图6中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自62.1±0.2ppm、62.7±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、47.3±0.2ppm、62.1±0.2ppm、62.7±0.2ppm、73.2±0.2ppm、73.6±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自16.0±0.2ppm、36.7±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.6±0.2ppm、128.6±0.2ppm、129.4±0.2ppm、139.3±0.2ppm、141.7±0.2ppm、144.0±0.2ppm和145.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在62.1±0.2ppm、62.7±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、47.3±0.2ppm、62.1±0.2ppm、62.7±0.2ppm、73.2±0.2ppm、73.6±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在16.0±0.2ppm、36.7±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.6±0.2ppm、128.6±0.2ppm、129.4±0.2ppm、139.3±0.2ppm、141.7±0.2ppm、144.0±0.2ppm和145.8±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图7中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在选自-57.4±0.2ppm和-53.8±0.2ppm的一个或多个ppm值处的信号的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在-57.4±0.2ppm和-53.8±0.2ppm处的信号的19FNMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图8中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在0％相对湿度(RH)、6％RH、22％、33％RH、43％RH、53％RH、75％RH或100％RH下测量的与图9中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在选自2.6±0.2ppm和4.2±0.2ppm的一个或多个ppm值处的信号的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在2.6±0.2ppm和4.2±0.2ppm处的信号的31PNMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图10中的31P NMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在0％相对湿度(RH)、6％RH、22％、33％RH、43％RH、53％RH、75％RH或100％Rh下测量的与图11中的31P NMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于示出从环境温度到150℃的0.5％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于与图12中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于包括在约226℃和约251℃下的两个吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于与图13中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
在一些实施例中，化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在干燥氮气下在300K下干燥1小时后在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I磷酸盐水合物形式A的方法，所述方法包括在约50℃下干燥化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物。
在一些实施例中，所述方法包括用氮气吹扫在约50℃下干燥化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物约21小时。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I磷酸盐水合物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物I游离形式一水合物和MEK装入反应器中；
搅动所述反应器(例如，在约20℃下)；
将水添加到所述反应器中并进一步搅动；
用化合物I磷酸盐水合物形式A接种所述反应器；
将含0.5M磷酸的MEK/水溶液缓慢添加到所述反应器中；以及
在约20℃下搅动所述反应器。
在一些实施例中，所述方法进一步包括分离湿饼、用MEK洗涤湿饼以及在真空下干燥湿饼。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I磷酸盐水合物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物I一水合物和MEK装入反应器中；
搅动所述反应器；
将水添加到所述反应器中并进一步搅动；
将含0.5M磷酸的MEK/水溶液缓慢添加到所述反应器中；以及
在约20℃下搅动所述反应器。
在一些实施例中，所述方法进一步包括分离湿饼、用MEK洗涤湿饼以及在真空下干燥湿饼。
化合物I游离形式一水合物
本公开的一些实施例提供了化合物I的一水合物形式(化合物I游离形式一水合物)。在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在8.7、12.8、16.7和/或21.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在选自8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个)2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在选自8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在选自8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2。在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2；以及(b)在选自13.8±0.2、19.8±0.2和25.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在选自8.7±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、16.7±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2和25.8±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.7±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、16.7±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2和25.8±0.2。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2；以及(b)在选自13.8±0.2、15.5±0.2、19.8±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在选自8.7±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、15.5±0.2、16.7±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.7±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、15.5±0.2、16.7±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于与图14中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自24.9±0.2ppm、49.8±0.2ppm、74.4±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、47.0±0.2ppm、49.8±0.2ppm、61.6±0.2ppm、68.1±0.2ppm、74.4±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个)选自24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、126.2±0.2ppm、127.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、135.3±0.2ppm、149.4±0.2ppm和149.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在24.9±0.2ppm、49.8±0.2ppm、74.4±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、47.0±0.2ppm、49.8±0.2ppm、61.6±0.2ppm、68.1±0.2ppm、74.4±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、126.2±0.2ppm、127.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、135.3±0.2ppm、149.4±0.2ppm和149.6±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图15中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自25.6±0.2ppm、50.7±0.2ppm、74.7±0.2ppm、135.3±0.2ppm和150±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、135.3±0.2ppm和150±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、47.2±0.2ppm、48.3±0.2ppm、50.7±0.2ppm、61.5±0.2ppm、74.7±0.2ppm、135.3±0.2ppm和150±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个)选自25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、126.6±0.2ppm、127.2±0.2ppm、129.6±0.2ppm、135.3±0.2ppm、150±0.2ppm和150.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括在25.6±0.2ppm、50.7±0.2ppm、74.7±0.2ppm、135.3±0.2ppm和150±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括在25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、135.3±0.2ppm和150±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括在25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、47.2±0.2ppm、48.3±0.2ppm、50.7±0.2ppm、61.5±0.2ppm、74.7±0.2ppm、135.3±0.2ppm和150±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括在25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、126.6±0.2ppm、127.2±0.2ppm、129.6±0.2ppm、135.3±0.2ppm、150±0.2ppm和150.9±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的与图16中的13CNMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在-55.8±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图17中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括在-55.5±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的与图18中的19FNMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于示出从环境温度到100℃的约3％至约4％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于与图19中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在约61℃、约94℃和约111℃下的吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于与图20中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于四方晶体系统、P43空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
在一些实施例中，化合物I游离形式一水合物的特征在于四方晶体系统、P43空间群和在干燥氮气下在325 K下干燥1小时后在配备有Cu Kα辐射 的Bruker衍射仪上以100 K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I游离形式一水合物的方法，所述方法包括：
将无定形化合物I添加到盐水中以产生溶液；
将所述溶液在环境温度下温育；
过滤所述溶液以获得固体材料；以及
干燥所述固体材料。
在一些实施例中，将溶液在环境温度下温育包括将所述溶液在环境温度下温育过夜。
在一些实施例中，干燥所述固体材料包括在约45℃下在真空烘箱中干燥所述固体材料过夜。
化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物
本公开的一些实施例提供了化合物I的磷酸盐甲醇溶剂化物(化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物)。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在12.7、14.8和/或20.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在选自12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在选自12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2；以及(b)在选自8.5±0.2、15.8±0.2和19.5±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个)处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在选自8.5±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、19.5±0.2和20.7±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.5±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、19.5±0.2和20.7±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2；以及(b)在选自8.5±0.2、13.9±0.2、15.8±0.2、18.7±0.2和19.5±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在选自8.5±0.2、12.7±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2和20.7±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.5±0.2、12.7±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2和20.7±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2；以及(b)在选自8.5±0.2、10.2±0.2、13.9±0.2、15.8±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2和22.5±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在选自8.5±0.2、10.2±0.2、12.7±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2和22.5±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.5±0.2、10.2±0.2、12.7±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2和22.5±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于与图1中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、40.5±0.2ppm、61.6±0.2ppm和129.4±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、129.4±0.2ppm和140.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、40.5±0.2ppm、47.1±0.2ppm、48.5±0.2ppm、61.6±0.2ppm、72.2±0.2ppm、73.8±0.2ppm、129.4±0.2ppm和140.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、127.9±0.2ppm、128.5±0.2ppm、129.4±0.2ppm、139.5±0.2ppm和140.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、40.5±0.2ppm、61.6±0.2ppm和129.4±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、129.4±0.2ppm和140.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、40.5±0.2ppm、47.1±0.2ppm、48.5±0.2ppm、61.6±0.2ppm、72.2±0.2ppm、73.8±0.2ppm、129.4±0.2ppm和140.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、127.9±0.2ppm、128.5±0.2ppm、129.4±0.2ppm、139.5±0.2ppm和140.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于与图2中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在选自-57.7±0.2ppm和-54.7±0.2ppm的一个或多个ppm值处的信号的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在-57.7±0.2ppm和-54.7±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于与图3中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在选自1.8±0.2ppm和2.5±0.2ppm的一个或多个ppm值处的信号的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在1.8±0.2ppm和2.5±0.2ppm处的信号的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于与图4中的31P NMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的方法，所述方法包括：
将无定形化合物I添加到MEK中以产生溶液；
将含0.5M H3PO4的MeOH/水添加到所述溶液中；
将所述溶液在环境温度下温育；
过滤所述溶液以分离固体材料；以及
洗涤所述固体材料。
化合物I磷酸盐MEK溶剂化物
本公开的一些实施例提供了化合物I的磷酸盐MEK溶剂化物(化合物I磷酸盐MEK溶剂化物)。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在8.6、15.4和/或20.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在选自8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在选自8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自15.7±0.2、18.2±0.2和19.4±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在选自8.6±0.2、15.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2和20.1±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、15.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2和20.1±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、21.7±0.2和21.9±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在选自8.6±0.2、15.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2和21.9±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、15.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2和21.9±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自13.2±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、21.7±0.2、21.9±0.2和23.8±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在选自8.6±0.2、13.2±0.2、15.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2、21.9±0.2和23.8±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：8.6±0.2、13.2±0.2、15.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2、21.9±0.2和23.8±0.2。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于与图21中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、62.3±0.2ppm、73.2±0.2ppm和73.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自16.0±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm和142.0±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自16.0±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、47.4±0.2ppm、62.3±0.2ppm、66.3±0.2ppm、73.2±0.2ppm、73.7±0.2ppm、126.5±0.2ppm和142.0±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自7.4±0.2ppm、16.0±0.2ppm、36.8±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm、128.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、139.4±0.2ppm和142.0±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、62.3±0.2ppm、73.2±0.2ppm和73.7±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在16.0±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm和142.0±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在16.0±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、47.4±0.2ppm、62.3±0.2ppm、66.3±0.2ppm、73.2±0.2ppm、73.7±0.2ppm、126.5±0.2ppm和142.0±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在7.4±0.2ppm、16.0±0.2ppm、36.8±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm、128.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、139.4±0.2ppm和142.0±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于与图22中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在选自-53.6±0.2ppm、-55.2±0.2ppm和-57.2±0.2ppm的一个或多个(例如，两个或更多个)ppm值处的信号的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在-53.6±0.2ppm、-55.2±0.2ppm和-57.2±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于与图23中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在选自0.1±0.2ppm、2.7±0.2ppm和4.8±0.2ppm的一个或多个(例如，两个或更多个)ppm值处的信号的31P CPMAS图谱。
在一些实施例中，化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在0.1±0.2ppm、2.7±0.2ppm和4.8±0.2ppm处的信号的31P CPMAS图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的方法，所述方法包括：
将化合物I磷酸盐水合物形式A添加到MEK中并混合以形成浆液；
在降低的温度下温育所述浆液以获得固体材料；以及
离心所述固体材料。
在一些实施例中，所述降低的温度为约5℃。
在一些实施例中，将浆液在降低的温度下温育以获得固体材料包括将浆液在约5℃下温育约11天以获得固体材料。
化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)
本公开的一些实施例提供了化合物I的马来酸盐/共晶体形式(化合物I马来酸盐形式A)。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A的特征在于包括在27.6±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A的特征在于包括在27.6±0.2 2θ和20.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A的特征在于包括在27.6±0.22θ处的信号和在选自13.7±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2和20.0±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A的特征在于包括在27.6±0.2 2θ处的信号和在选自13.7±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2和20.0±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A的特征在于包括在27.6±0.2 2θ处的信号和在选自13.7±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2和20.0±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A的特征在于包括在27.6±0.2 2θ处的信号和在选自13.7±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2和20.0±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A的特征在于包括在27.6±0.22θ、13.7±0.2 2θ、14.5±0.2 2θ、15.5±0.2 2θ、18.3±0.2 2θ和20.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)的特征在于与图39中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)的特征在于示出直至降解的最小重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)的特征在于与图40中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)的特征在于在约201℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)的特征在于与图41中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)的方法，所述方法包括：
将化合物I一水合物溶解于乙腈中；
添加马来酸以形成悬浮液并在环境温度下搅拌3天；
离心所述悬浮液并空气干燥所得湿饼；以及
加热至165℃并分离固体。
化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)
本公开的一些实施例提供了化合物I的第二马来酸盐/共晶体形式(化合物I马来酸盐形式B)。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B的特征在于包括在4.9±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B的特征在于包括在26.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B的特征在于包括在4.9±0.2 2θ和26.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在4.9±0.2 2θ处的信号和/或在26.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.8±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、18.3±0.2和19.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在4.9±0.22θ处的信号和/或在26.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.8±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、18.3±0.2和19.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在4.9±0.2 2θ处的信号和/或在26.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.8±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、18.3±0.2和19.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在4.9±0.2 2θ处的信号和/或在26.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.8±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、18.3±0.2和19.6±0.2的四个或更多个2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B的特征在于包括在4.9±0.2 2θ、13.8±0.2 2θ、14.7±0.2 2θ、15.4±0.2 2θ、18.3±0.2 2θ、19.6±0.2 2θ和26.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)的特征在于与图42中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)的特征在于示出直至降解的最小重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)的特征在于与图43中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)的特征在于在约206℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)的特征在于与图44中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)的方法，所述方法包括：
将化合物I一水合物溶解于乙醇中；
添加马来酸并在环境温度下搅拌3天；
快速蒸发5天；以及
加热至150℃并分离固体。
化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)
本公开的一些实施例提供了化合物I的富马酸盐/共晶体形式(化合物I富马酸形式A)。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在21.5±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在14.4±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在14.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在16.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在20.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在20.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在选自14.4±0.2、14.6±0.2、16.9±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2和21.5±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在选自14.4±0.2、14.6±0.2、16.9±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2和21.5±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在选自14.4±0.2、14.6±0.2、16.9±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2和21.5±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在选自14.4±0.2、14.6±0.2、16.9±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2和21.5±0.2的五个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在14.4±0.2 2θ、14.6±0.2 2θ、16.9±0.2 2θ、20.7±0.2 2θ、20.9±0.2 2θ和21.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在21.5±0.2 2θ处的信号和/或在16.9±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、14.4±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2、16.9±0.2、17.3±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.0±0.2、22.5±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2、28.3±0.2和29.4±0.2的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)的特征在于与图45中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)的特征在于示出从环境温度到至多100℃的最小重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)的特征在于与图48中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)的特征在于在约137℃和165℃下具有两个吸热峰的DSC曲线。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)的特征在于与图49中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括一个或多个选自172.4±0.2ppm、128.1±0.2ppm、72.9±0.2ppm和17.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括两个或更多个选自172.4±0.2ppm、128.1±0.2ppm、72.9±0.2ppm和17.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括三个或更多个选自172.4±0.2ppm、128.1±0.2ppm、72.9±0.2ppm和17.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括在172.4±0.2ppm、128.1±0.2ppm、72.9±0.2ppm和17.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个等)选自172.4±0.2ppm、171.4±0.2ppm、148.4±0.2ppm、143.8±0.2ppm、142.1±0.2ppm、135.5±0.2ppm、130.7±0.2ppm、128.1±0.2ppm、127.3±0.2ppm、124.3±0.2ppm、121.5±0.2ppm、72.9±0.2ppm、65.7±0.2ppm、61.8±0.2ppm、50.8±0.2ppm、48.3±0.2ppm、47.3±0.2ppm、42.0±0.2ppm、38.3±0.2ppm、34.6±0.2ppm和17.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A的特征在于与图46中的13CNMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)的特征在于包括单个在-55.8±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
在一些实施例中，化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)的特征在于与图47中的19FMAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)的方法，所述方法包括：
将含有陶瓷珠和水的小瓶添加到含有3:4比率的化合物I一水合物和富马酸的高吞吐量球磨机中；
运行球磨机三个60秒循环，循环之间暂停10秒；
在45℃下置于真空烘箱中过夜；以及
分离固体。
化合物I游离形式的形式B
本公开的一些实施例提供了化合物I的游离形式(化合物I形式B)。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在21.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在13.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在19.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在11.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在14.2±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在24.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的五个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在11.7±0.2 2θ、13.9±0.2 2θ、14.2±0.2 2θ、19.1±0.2 2θ、21.6±0.22θ和24.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自13.1±0.2、20.6±0.2、17.5±0.2、15.8±0.2和18.9±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在13.1±0.2 2θ和20.6±0.2 2θ处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在13.1±0.2 2θ、20.6±0.2 2θ和17.5±0.2 2θ处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在13.1±0.22θ、20.6±0.2 2θ、17.5±0.2 2θ和15.8±0.2 2θ处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在13.1±0.2 2θ、20.6±0.2 2θ、17.5±0.2 2θ、15.8±0.2 2θ和18.9±0.2 2θ处的信号。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于与图50中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于示出从环境温度到至多180℃的最小重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于与图53中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于在约132℃下具有宽吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于与图54中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括一个或多个选自152.2±0.2ppm、148.1±0.2ppm和140.0±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括一个或多个选自73.7±0.2ppm、47.9±0.2ppm和23.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自152.2±0.2ppm、148.1±0.2ppm和140.0±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个选自73.7±0.2ppm、47.9±0.2ppm和23.5±0.2ppm的信号。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在152.2±0.2ppm、148.1±0.2ppm和140.0±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在73.7±0.2ppm、47.9±0.2ppm和23.5±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括在152.2±0.2ppm、148.1±0.2ppm、140.0±0.2ppm、73.7±0.2ppm、47.9±0.2ppm和23.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于与图51中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于包括单个在-54.8±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于与图52中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式B的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以298K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I游离形式的形式B的方法A(方法A)，所述方法包括：
将化合物I游离形式一水合物加热至120℃，持续两小时；
冷却至90℃并在90℃下保持5天；以及
分离固体化合物I游离形式的形式B。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I游离形式的形式B的替代方法(方法B)，所述方法包括：
将无定形游离形式化合物I置于庚烷蒸气中，持续5天；以及
分离固体化合物I游离形式的形式B。
化合物I游离形式的形式C
本公开的一些实施例提供了化合物I的游离形式(化合物I游离形式的形式C)。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在11.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在25.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在14.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在21.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在11.1±0.2 2θ、14.7±0.2 2θ、21.0±0.2和25.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、17.7±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、17.7±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、17.7±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、17.7±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的四个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在17.7±0.2 2θ、12.9±0.2 2θ、15.4±0.2 2θ和18.6±0.2 2θ处的信号。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于与图55中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于示出从环境温度到至多190℃的最小重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于与图58中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于在约134℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于与图59中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括一个或多个选自149.6±0.2ppm、149.2±0.2ppm和137.1±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括一个或多个选自74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、48.3±0.2ppm和24.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自149.6±0.2ppm、149.2±0.2ppm和137.1±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个选自74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、48.3±0.2ppm和24.6±0.2ppm的信号。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在149.6±0.2ppm、149.2±0.2ppm和137.1±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、48.3±0.2ppm和24.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括在149.6±0.2ppm、149.2±0.2ppm、137.1±0.2ppm、74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、48.3±0.2ppm和24.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于与图56中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于包括单个在-54.0±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于与图57中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
在一些实施例中，化合物I游离形式的形式C的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I游离形式的形式C的方法(方法A)，所述方法包括：
通过在TGA盘中对物理混合物化合物I游离形式一水合物和化合物II游离形式的形式C进行热处理来获得化合物I游离形式的形式C的晶种；
用TGA以10℃/分钟升温至120℃进行热处理，在120℃下等温60分钟，并且然后以2℃/分钟冷却至25℃；
将用此热处理产生的晶种添加到化合物I游离形式一水合物庚烷浆液中，并在50℃下保持7天；以及
分离固体化合物I游离形式的形式C。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物I游离形式的形式C的替代方法(方法B)，所述方法包括：
将化合物I游离形式一水合物和庚烷、乙酸乙酯装入反应器中；
将浆液搅动并加热至65℃；
用化合物I游离形式的形式C接种；
在65℃下搅动并分离，持续3天；以及
分离固体并在50℃下在氮气层下真空干燥。
化合物II磷酸盐半水合物形式A
本公开的一些实施例提供了化合物II的磷酸盐半水合物(化合物I磷酸盐半水合物形式A)。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在9.1 2θ、16.72θ和/或18.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在选自9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在选自9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2；以及(b)在选自14.9±0.2、15.7±0.2和20.0±0.2的一个或多个2θ(例如，两个或更多个)值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在选自9.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2和20.0±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：9.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2和20.0±0.2。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2；以及(b)在选自10.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、18.4±0.2和20.0±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在选自9.1±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2和20.0±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：9.1±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2和20.0±0.2。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2；以及(b)在选自10.1±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、15.7±0.2、18.4±0.2、20.0±0.2和20.2±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在选自9.1±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2和20.0±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：9.1±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2和20.2±0.2。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于与图24中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自47.7±0.2ppm、50.5±0.2ppm、72.5±0.2ppm、73±0.2ppm和141.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm和141.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自15.3±0.2ppm、16.6±0.2ppm、46.9±0.2ppm、47.7±0.2ppm、50.5±0.2ppm、63.4±0.2ppm、65.4±0.2ppm、72.5±0.2ppm、73±0.2ppm和141.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、18.4±0.2ppm、38.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、127.1±0.2ppm、136.8±0.2ppm和141.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在47.7±0.2ppm、50.5±0.2ppm、72.5±0.2ppm、73±0.2ppm和141.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm和141.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在15.3±0.2ppm、16.6±0.2ppm、46.9±0.2ppm、47.7±0.2ppm、50.5±0.2ppm、63.4±0.2ppm、65.4±0.2ppm、72.5±0.2ppm、73±0.2ppm和141.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、18.4±0.2ppm、38.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、127.1±0.2ppm、136.8±0.2ppm和141.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于与图25中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自16.5±0.2ppm、48.5±0.2ppm、66.5±0.2ppm、72.2±ppm和73.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自16.5±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、125.6±ppm和127.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自16.5±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、48.5±0.2ppm、64.1±0.2ppm、66.5±0.2ppm、72.2±0.2ppm、73±0.2ppm、73.3±0.2ppm和127.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自16.5±0.2ppm、36.6±0.2ppm、37±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、125.6±0.2ppm、127.5±0.2ppm、136.8±0.2ppm、141.3±0.2ppm和143±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括在16.5±0.2ppm、48.5±0.2ppm、66.5±0.2ppm、72.2±ppm和73.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括在16.5±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、125.6±ppm和127.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括在16.5±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、48.5±0.2ppm、64.1±0.2ppm、66.5±0.2ppm、72.2±0.2ppm、73±0.2ppm、73.3±0.2ppm和127.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括在16.5±0.2ppm、36.6±0.2ppm、37±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、125.6±0.2ppm、127.5±0.2ppm、136.8±0.2ppm、141.3±0.2ppm和143±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的与图26中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在选自-1.8±0.2ppm、-1.1±0.2ppm和3.1±0.2ppm的一个或多个(例如，两个或更多个)ppm值处的信号的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在-1.8±0.2ppm、-1.1±0.2ppm和3.1±0.2ppm处的信号的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于与图27A中的31PNMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括在选自3.0±0.2ppm、3.2±0.2ppm、4.4±0.2ppm和5.6±0.2ppm的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个)ppm值处的信号的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的包括在3.0±0.2ppm、3.2±0.2ppm、4.4±0.2ppm和5.6±0.2ppm处的信号的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在脱水后测量的与图27B中的31P NMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于示出从环境温度到150℃的2.4％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于与图28中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于在约123℃下和在约224℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于与图29中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II磷酸盐半水合物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式半水合物形式A添加到2-MeTHF中以形成溶液；
将H3PO4逐滴添加所述溶液中；
将所述溶液在环境温度下搅拌；
通过离心收集固体材料；以及
干燥所述固体材料。
在一些实施例中，将溶液在环境温度下搅拌包括将所述溶液在环境温度下搅拌约2天。
在一些实施例中，干燥所述固体材料包括在约40℃下在真空烘箱中干燥所述固体材料过夜。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II磷酸盐半水合物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式半水合物和2-MeTHF装入反应器中；
在约40℃下搅动所述反应器；
用化合物II磷酸盐半水合物形式A接种所述反应器；
将磷酸溶液缓慢添加到所述反应器中以形成浆液；
冷却所述浆液；以及
搅动所述冷却的浆液并在真空下过滤以产生湿饼；以及
干燥所述湿饼。
在一些实施例中，冷却浆液包括将浆液冷却至约20℃。
在一些实施例中，冷却浆液包括在约5小时内将浆液冷却至约20℃。
在一些实施例中，搅动冷却的浆液包括在约20℃下搅动冷却的浆液至少约2小时。
化合物II游离形式半水合物形式A
本公开的一些实施例提供了化合物II的半水合物(化合物II游离形式半水合物形式A)。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在17.1、19.1和/或20.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在选自17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在选自17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2；以及(b)在选自5.7±0.2、6.5±0.2和14.4±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在选自5.7±0.2、6.5±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.7±0.2、6.5±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2；以及(b)在选自5.7±0.2、6.5±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2和14.4±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在选自5.7±0.2、6.5±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.7±0.2、6.5±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2；以及(b)在选自5.7±0.2、6.5±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2、12.3±0.2、14.4±0.2和25.5±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在选自5.7±0.2、6.5±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2、12.3±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2、20.4±0.2和25.5±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.7±0.2、6.5±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2、12.3±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2、20.4±0.2和25.5±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的与图30A中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在11.3、19.0和/或20.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在选自11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在选自11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自5.6±0.2、22.3±0.2和25.1±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在选自5.6±0.2、11.3±0.2、19.0±0.2、20.1±0.2、22.3±0.2和25.1±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.6±0.2、11.3±0.2、19.0±0.2、20.1±0.2、22.3±0.2和25.1±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自5.6±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和27.8±0.2的一个或多个2θ(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在选自5.6±0.2、11.3±0.2、19.0±0.2、20.1±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和27.8±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.6±0.2、11.3±0.2、19.0±0.2、20.1±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和27.8±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自5.6±0.2、17.2±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和27.8±0.2的一个或多个2θ(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在选自5.6±0.2、11.3±0.2、17.2±0.2、19.0±0.2、20.1±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和27.8±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.6±0.2、11.3±0.2、17.2±0.2、19.0±0.2、20.1±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和27.8±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的与图30B中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在5.5、19.2和/或19.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在选自5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在选自5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2；以及(b)在选自11.0±0.2、21.8±0.2和27.2±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在选自5.5±0.2、11.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和27.2±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.5±0.2、11.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和27.2±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2；以及(b)在选自11.0±0.2、19.0±0.2、21.8±0.2、24.7±0.2和27.2±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在选自5.5±0.2、11.0±0.2、19.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.7±0.2和27.2±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.5±0.2、11.0±0.2、19.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.7±0.2和27.2±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2；以及(b)在选自11.0±0.2、19.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2和27.2±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在选自5.5±0.2、11.0±0.2、19.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2和27.2±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在以下2θ值处的信号的X射线粉末衍射图：5.5±0.2、11.0±0.2、19.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2和27.2±0.2。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在60℃至90℃的范围内的温度下测量的与图30C中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、67.9±0.2ppm、74.6±0.2ppm和139.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个)选自21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm和140.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、49.7±0.2ppm、65±0.2ppm、67.9±0.2ppm、74.6±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm、140.9±0.2ppm和142.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.4±0.2ppm、124.2±0.2ppm、124.7±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm、140.9±0.2ppm、142.7±0.2ppm和147.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括在21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、67.9±0.2ppm、74.6±0.2ppm和139.8±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括在21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm和140.9±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括在21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、49.7±0.2ppm、65±0.2ppm、67.9±0.2ppm、74.6±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm、140.9±0.2ppm和142.7±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括在21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.4±0.2ppm、124.2±0.2ppm、124.7±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm、140.9±0.2ppm、142.7±0.2ppm和147.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于与图31中的13CNMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于示出从环境温度到150℃的约2.4％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于与图33中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在约77℃、约107℃和约125℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于与图34中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于单斜晶体系统、P21空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式半水合物形式A的方法，所述方法包括：
将无定形游离形式化合物II添加到MEK中以产生溶液；
将水和正庚烷添加到所述溶液中；
将所述溶液在环境温度下搅拌；
过滤所述溶液以获得固体材料；以及
干燥所述固体材料。
在一些实施例中，将溶液在环境温度下搅拌包括将所述溶液在环境温度下搅拌约18小时。在一些实施例中，干燥所述固体材料包括在约60℃下在真空烘箱中干燥所述固体材料过夜。
化合物II游离形式的形式C
本公开的一些实施例提供了化合物II的游离形式(化合物II游离形式的形式C)。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括在11.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括在13.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括在19.8±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括在21.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括在选自11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括在选自11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括信号11.1±0.2 2θ、13.0±0.2 2θ、19.8±0.22θ和21.6±0.2 2θ的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2和23.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2和23.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2和23.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在15.7±0.2 2θ、17.7±0.2 2θ、18.5±0.2 2θ和23.6±0.2 2θ处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在15.7±0.2 2θ、17.7±0.22θ、18.5±0.2 2θ和23.6±0.2 2θ处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在15.7±0.2 2θ、17.7±0.2 2θ、18.5±0.2 2θ和23.6±0.2 2θ处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括信号11.1±0.2 2θ、13.0±0.2 2θ、19.8±0.2 2θ、21.6±0.2 2θ、15.7±0.2 2θ、17.7±0.2 2θ、18.5±0.2 2θ和23.6±0.2 2θ的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值中的两个或更多个2θ值处的信号：11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2；以及(b)在选自11.1±0.2、15.5±0.2和15.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、17.9±0.2、18.5±0.2、22.0±0.2、23.3±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、30.6±0.2的一个或多个2θ(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个等)值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值中的三个或更多个2θ值处的信号：11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2；以及(b)在选自11.1±0.2、15.5±0.2和15.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、17.9±0.2、18.5±0.2、22.0±0.2、23.3±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、30.6±0.2的一个或多个2θ(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个等)值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在2θ值11.1±0.2、13.0±0.2、19.8±0.2和21.6±0.2中的每一个处的信号：(a)(b)在选自15.5±0.2、15.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、17.9±0.2、18.5±0.2、22.0±0.2、23.3±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、30.6±0.2的一个或多个2θ值(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个)处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于与图35中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于示出从环境温度到至多200℃的可忽略不计的重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于与图36中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于在约218℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于与图37中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个等)选自149.3±0.2ppm、144.3±0.2ppm、135.0±0.2ppm、127.2±0.2ppm和124.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括在149.3±0.2ppm、144.3±0.2ppm、135.0±0.2ppm、127.2±0.2ppm和124.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括一个或多个选自66.9±0.2ppm、49.4±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括两个或更多个选自66.9±0.2ppm、49.4±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括三个或更多个选自66.9±0.2ppm、49.4±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括四个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括五个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括六个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括七个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括在74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个等)选自149.3±0.2ppm、144.3±0.2ppm、135.0±0.2ppm、127.2±0.2ppm和124.5±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个等)选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于与图38中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以298K测量的单位晶胞尺寸：
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式C的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式的形式C的方法，所述方法包括：
将0.5ml MEK添加到化合物II游离形式半水合物形式A中；
在20℃下搅拌过夜；以及
分离固体。
化合物II游离形式的形式A
本公开的一些实施例提供了化合物II的游离形式(化合物II游离形式的形式A)。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在9.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在11.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在13.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在14.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在20.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在9.1±0.2 2θ、11.7±0.2 2θ、13.9±0.2 2θ、14.1±0.2 2θ和20.5±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的三个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在9.1±0.22θ、11.7±0.2 2θ、13.9±0.2 2θ、14.1±0.2 2θ和20.5±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于与图60中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于示出从环境温度到至多200℃的可忽略不计的重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于与图62中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于在约130℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于与图63中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个)选自143.6±0.2ppm、134.1±0.2ppm、128.8±0.2ppm和123.4±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在143.6±0.2ppm、134.1±0.2ppm、128.8±0.2ppm和123.4±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个)选自68.3±0.2ppm、48.9±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.6±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于包括在68.3±0.2ppm、48.9±0.2ppm、39.6±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于与图61中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式A的特征在于单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于单斜晶体系统、I2空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以298K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II形式A的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式MeOH溶剂化物在40℃真空烘箱中去溶剂化；以及
分离固体。
化合物II游离形式的形式B
本公开的一些实施例提供了化合物II的游离形式(化合物II游离形式的形式B)。在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、47.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和74.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.5±0.2ppm、132.9±0.2ppm和139.4±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于测量的包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、44.3±0.2ppm、47.3±0.2ppm、47.7±0.2ppm、61.8±0.2ppm、64.1±0.2ppm、67.6±0.2ppm、74.6±0.2ppm和139.4±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、35.3±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.8±0.2ppm、124.4±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.4±0.2ppm、141.5±0.2ppm和142.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、47.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和74.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.5±0.2ppm、132.9±0.2ppm和139.4±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、44.3±0.2ppm、47.3±0.2ppm、47.7±0.2ppm、61.8±0.2ppm、64.1±0.2ppm、67.6±0.2ppm、74.6±0.2ppm和139.4±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、35.3±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.8±0.2ppm、124.4±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.4±0.2ppm、141.5±0.2ppm和142.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、44.3±0.2ppm、47.3±0.2ppm、64.1±0.2ppm、67.6±0.2ppm、74.6±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.4±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于与图64中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式的形式B的特征在于单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于单斜晶体系统、P21空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II形式B的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式半水合物形式A加载到ssNMR转子中；
在80℃烘箱中干燥过夜；以及
在从烘箱中取出固体进行分析之前用转子盖密封。
化合物II游离形式四分之一水合物
本公开的一些实施例提供了化合物II的游离形式(化合物II游离形式四分之一水合物)。在一些实施例中，化合物II游离形式四分之一水合物是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式四分之一水合物的特征在于包括在64.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式四分之一水合物的特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个或四个)选自151.8±0.2ppm、151.5±0.2ppm、121.1±0.2ppm和35.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式四分之一水合物的特征在于包括在151.8±0.2ppm、151.5±0.2ppm、121.1±0.2ppm、64.5±0.2ppm和35.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式四分之一水合物的特征在于包括以下的13CNMR图谱：(a)一个或多个(例如，两个、三个或更多个、四个)选自151.8±0.2ppm、151.5±0.2ppm、ppm、121.1±0.2ppm和35.3±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个)在74.4±0.2ppm、67.6±0.2ppm、64.5±0.2ppm、61.8±0.2ppm、47.5±0.2ppm、47.2±0.2ppm、44.1±0.2ppm和22.1±0.2ppm处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式四分之一水合物的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个)在64.5±0.2ppm处的信号；以及(b)在74.4±0.2ppm、67.6±0.2ppm、61.8±0.2ppm、47.5±0.2ppm、47.2±0.2ppm、44.1±0.2ppm和22.1±0.2ppm处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式四分之一水合物的特征在于与图65或图66中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式四分之一水合物的特征在于单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于单斜晶体系统、P21空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式四分之一水合物的方法，所述方法包括：
在等温80℃TGA中使化合物II游离形式半水合物形式A脱水1小时；
尽快卸载固体以包装在转子中；以及
一旦加载固体进行分析，就用转子盖密封。
化合物II游离形式水合物混合物
在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括在8.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括在24.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括在24.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括在13.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括在3.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括在19.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括在选自3.6±0.2、8.6±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个)2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括在3.6±0.2 2θ、8.6±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ、19.9±0.2 2θ、24.1±0.2 2θ和24.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自3.6±0.2、8.6±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个)2θ值处的信号；以及(b)在选自22.2±0.2、21.6±0.2、17.0±0.2和14.6±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自3.6±0.2、8.6±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个)2θ值处的信号；以及(b)在22.2±0.2 2θ、21.6±0.2 2θ、17.0±0.2 2θ和14.6±0.2 2θ处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式水合物混合物的特征在于与图67中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式水合物混合物的方法，所述方法包括：
在设定为95％RH的润湿室中平衡化合物II纯形式A持续3天；以及
分离固体。
化合物II游离形式一水合物
在一些实施例中，化合物II游离形式一水合物的特征在于包括在134.1±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式一水合物的特征在于包括在21.1±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式一水合物的特征在于包括在134.1±0.2ppm处的信号和在21.1±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式一水合物的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在134.1±0.2ppm处的信号和/或在21.1±0.2ppm处的信号；以及(b)一个或多个选自74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、49.0±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.7±0.2ppm的信号(例如，两个、三个、四个或五个)信号。在一些实施例中，化合物II游离形式一水合物的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在134.1±0.2ppm处的信号和/或在21.1±0.2ppm处的信号；以及(b)在74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、49.0±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.7±0.2ppm处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式一水合物的特征在于与图68中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式一水合物的方法，所述方法包括：
在69％RH室中润湿化合物II纯形式A，在静态条件下在饱和碘化钾中平衡1-2个月；以及
分离固体。
化合物II游离形式二水合物
在一些实施例中，化合物II游离形式二水合物的特征在于包括在143.8±0.2ppm处的信号和在38.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式二水合物的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个或六个)选自143.8±0.2ppm、128.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、68.6±0.2ppm、62.7±0.2ppm和37.8±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)选自131.8±0.2ppm、124.5±0.2ppm、124.1±0.2ppm、38.2±0.2ppm和22.5±0.2ppm的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式二水合物的特征在于与图69或图70中的13CNMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II 94％RH水合物的方法，所述方法包括：
在94％RH室中润湿化合物II纯形式A，在静态条件下在饱和硝酸钾中平衡12天；以及
分离固体。
化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B
本公开的一些实施例提供了化合物II的EtOH溶剂化物形式(化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B)。在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括在11.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括在17.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括在23.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括在11.6±0.2 2θ处的信号和在17.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括在11.6±0.2 2θ处的信号和在23.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括在17.1±0.2 2θ处的信号和在23.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括在11.6±0.2 2θ处的信号、在17.1±0.2 2θ处的信号和在23.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.6±0.2、17.1±0.2和23.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自7.6±0.2、16.6±0.2、23.3±0.2和23.7±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.6±0.2、17.1±0.2和23.8±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自7.6±0.2、16.6±0.2、23.3±0.2和23.7±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)信号11.6±0.2 2θ、17.1±0.2 2θ和23.8±0.2 2θ；以及(b)在选自7.6±0.2、16.6±0.2、23.3±0.2和23.7±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于包括信号7.6±0.2 2θ、11.6±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、17.1±0.2 2θ、23.3±0.2 2θ、23.7±0.2 2θ和23.8±0.2 2θ的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于与图71中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于示出从环境温度到至多200℃的约9％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于与图72中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于在约67℃和约105℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的特征在于与图73中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的方法，所述方法包括：
将EtOH中的化合物II在4℃下缓慢蒸发；以及
分离固体。
化合物II游离形式IPA溶剂化物
本公开的一些实施例提供了化合物II的IPA溶剂化物形式(化合物II游离形式IPA溶剂化物)。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在8.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在11.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在21.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在23.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在选自8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在选自8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在8.4±0.2 2θ、11.7±0.22θ、21.6±0.2 2θ和23.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自17.0±0.2、19.9±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2的三个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自17.0±0.2、19.9±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在8.4±0.2 2θ、11.7±0.2 2θ、21.6±0.22θ和23.3±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自17.0±0.2、19.9±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在8.4±0.2 2θ、11.7±0.2 2θ、17.0±0.2 2θ、19.9±0.2 2θ、21.6±0.2 2θ、21.9±0.2 2θ、22.1±0.22θ和23.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于与图74中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括一个或多个选自147.5±0.2ppm、74.5±0.2ppm和49.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括两个或更多个选自147.5±0.2ppm、74.5±0.2ppm和49.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在147.5±0.2ppm、74.5±0.2ppm和49.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个)选自147.5±0.2ppm、143.0±0.2ppm、74.9±0.2ppm、74.5±0.2ppm、61.7±0.2ppm 49.5±0.2ppm、48.9±0.2ppm、22.4±0.2ppm、22.0±0.2ppm、21.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于包括在147.5±0.2ppm、143.0±0.2ppm、74.9±0.2ppm、74.5±0.2ppm、61.7±0.2ppm、49.5±0.2ppm、48.9±0.2ppm、22.4±0.2ppm、22.0±0.2ppm、21.7±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式IPA溶剂化物的特征在于与图75中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式IPA溶剂化物的方法，所述方法包括：
在50/50IPA/庚烷(体积/体积)中制备化合物II游离形式半水合物形式A的浆液；
在20℃和1000rpm下在振荡器块中振荡过夜；以及
分离固体。
化合物II游离形式MEK溶剂化物
本公开的一些实施例提供了化合物II的MEK溶剂化物形式(化合物II游离形式MEK溶剂化物)。在一些实施例中，化合物II游离形式MEK溶剂化物是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式MEK溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个或更多个)选自8.2±0.2ppm、23.2±0.2ppm、30.0±0.2ppm、35.0±0.2ppm、35.7±0.2ppm、39.3±0.2ppm和63.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式MEK溶剂化物的特征在于包括在8.2±0.2ppm、23.2±0.2ppm、30.0±0.2ppm、35.0±0.2ppm、35.7±0.2ppm、39.3±0.2ppm和63.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式MEK溶剂化物的特征在于与图76中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式MEK溶剂化物的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式半水合物形式A装入夹套反应器中并添加甲基乙基酮；
在45℃下在反应器中以300rpm搅动；
添加化合物II游离形式半水合物形式A作为晶种，并在45℃下保持30分钟；
冷却至20℃持续1小时；以及
分离固体。
化合物II游离形式Meoh溶剂化物
本公开的一些实施例提供了化合物II的MeOH溶剂化物形式(化合物II游离形式MeOH溶剂化物)。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在13.4±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在16.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在24.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在24.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在26.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在13.4±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、24.3±0.2 2θ、24.4±0.2 2θ和26.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自12.0±0.2、21.2±0.2、24.1±0.2和24.2±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的三个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自12.0±0.2、21.2±0.2、24.1±0.2和24.2±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在13.4±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、24.3±0.2 2θ、24.4±0.2 2θ和26.3±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自12.0±0.2、21.2±0.2、24.1±0.2和24.2±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括信号12.0±0.2 2θ、13.4±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、21.2±0.2 2θ、24.1±0.2 2θ和24.2±0.2、24.3±0.2 2θ、24.4±0.2 2θ的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于与图77中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于示出从环境温度到至多150℃的0.87％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于与图79中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于在约79℃、112℃和约266℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于与图80中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个或六个)选自133.6±0.2ppm、74.8±0.2ppm、67.7±0.2ppm、62.6±0.2ppm、49.8±0.2ppm和21.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于包括在133.6±0.2ppm、74.8±0.2ppm、67.7±0.2ppm、62.6±0.2ppm、49.8±0.2ppm和21.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于与图78中的13CNMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于单斜晶体系统、C2空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II游离形式MeOH溶剂化物的方法，所述方法包括：
将无定形游离形式化合物II与MeOH混合，随后旋转蒸发；以及
分离固体。
无定形游离形式化合物II
本公开的一些实施例提供了化合物II的无定形形式(无定形游离形式化合物II)。在一些实施例中，无定形游离形式化合物II是基本上纯的。在一些实施例中，无定形游离形式化合物II的特征在于与图81中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，无定形游离形式化合物II的特征在于示出从环境温度到至多150℃的0.7％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，无定形游离形式化合物II的特征在于与图83中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，无定形游离形式化合物II的特征在于示出玻璃化转变约78-88℃的DSC曲线。
在一些实施例中，无定形游离形式化合物II的特征在于与图84中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，无定形游离形式化合物II的特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个或四个)选自74.3±0.2ppm、63.0±0.2ppm、48.2±0.2ppm和37.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，无定形游离形式化合物II的特征在于包括在74.3±0.2ppm、63.0±0.2ppm、48.2±0.2ppm和37.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II游离形式MeOH溶剂化物的特征在于与图82中的13CNMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A
本公开的一些实施例提供了化合物II的磷酸盐、丙酮溶剂化物形式(化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A)。在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括在8.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括在9.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括在15.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括在18.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括在选自8.7±0.2、9.4±0.2、15.0±0.2和18.4±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括在选自8.7±0.2、9.4±0.2、15.0±0.2和18.4±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.4±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自10.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和22.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中±化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.4±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自10.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和22.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.4±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自10.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和22.6±0.2的三个或更多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于包括信号8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、10.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ、18.4±0.2 2θ、18.8±0.2 2θ、20.8±0.2 2θ和22.6±0.2 2θ的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的特征在于与图85中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物的特征在于示出从环境温度到至多200℃的0.9％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物的特征在于与图87中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物的特征在于在约242℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物的特征在于与图88中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物的特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)选自142.3±0.2ppm、126.3±0.2ppm、73.0±0.2ppm、72.3±0.2ppm、64.8±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.9±0.2ppm和38.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物的特征在于包括在142.3±0.2ppm、126.3±0.2ppm、73.0±0.2ppm、72.3±0.2ppm、64.8±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.9±0.2ppm和38.2±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物的特征在于与图86中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物的方法，所述方法包括：
(a)将化合物II磷酸盐半水合物形式A组合到丙酮和水的混合物中，在环境温度下搅拌三天，以及
分离固体；或
(b)在室温下将化合物II磷酸盐半水合物形式A添加到丙酮和水的混合物中以形成悬浮液；
搅拌过夜并过滤以获得澄清饱和溶液；
将等量的化合物II磷酸盐半水合物形式A和化合物II磷酸盐形式C添加到所述饱和溶液中；
在环境温度下搅拌4天；以及
分离固体。
化合物II磷酸盐形式A
本公开的一些实施例提供了化合物II的磷酸盐形式(化合物II磷酸盐形式A)。在一些实施例中，化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在7.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在9.9±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在14.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在17.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在19.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在7.0±0.2 2θ、9.9±0.2 2θ、14.1±0.2 2θ、17.5±0.2 2θ和19.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号；以及(b)在选自8.9±0.2、16.9±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号；以及(b)在选自8.9±0.2、16.9±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2处的信号；以及(b)在选自8.9±0.2、16.9±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的三个或更多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括信号7.0±0.22θ、8.9±0.2、9.9±0.2 2θ、14.1±0.2 2θ、16.9±0.2、17.5±0.2 2θ、18.5±0.2、19.9±0.2 2θ和21.6±0.2 2θ的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于与图89中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于示出从环境温度到至多200℃的可忽略不计的重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于与图92中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于在约228℃和237℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于与图93中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括一个或多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括两个或更多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括三个或更多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm和49.4±0.2ppm以及17.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个选自72.9±0.2ppm、64.4±0.2ppm和64.1±0.2ppm的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号；以及(b)在72.9±0.2ppm、64.4±0.2ppm和64.1±0.2ppm处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在72.9±0.2ppm、72.1±0.2ppm、64.4±0.2ppm、64.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm和49.4±0.2ppm以及17.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于与图90中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括一个或多个选自3.3±0.2ppm、2.2±0.2ppm和-0.4±0.2ppm的信号的31P CPMAS图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于包括在3.3±0.2ppm、2.2±0.2ppm和-0.4±0.2ppm处的信号的31PCPMAS图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式A的特征在于与图91中的31P CPMAS图谱基本上类似的31P CPMAS图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II磷酸盐形式A的方法，所述方法包括：
将MEK添加到无定形游离形式化合物II中，随后添加磷酸，
在环境温度下搅拌48小时；
过滤并用4:1正庚烷/MEK(v/v)洗涤固体；
在60℃下在真空烘箱中干燥18小时；以及
分离固体。
化合物II磷酸盐形式C
本公开的一些实施例提供了化合物II的磷酸盐形式(化合物II磷酸盐形式C)。在一些实施例中，化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物形式C是基本上纯的。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括在13.5±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括在13.7±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括在15.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括在选自13.5±0.2、13.7±0.2和15.0±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括在13.5±0.2±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ和15.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在13.5±0.2±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ和15.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自9.1±0.2、9.4±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2和18.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在13.5±0.2 2θ、13.7±0.22θ和15.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自9.1±0.2、9.4±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2和18.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在13.5±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ和15.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自9.1±0.2、9.4±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2和18.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括在9.1±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、10.4±0.2 2θ、11.0±0.2 2θ、13.5±0.2±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于与图94中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于示出从环境温度到至多150℃的1.6％重量损失的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于与图96中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于在约244℃下具有吸热峰的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于与图97中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括一个或多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括两个或更多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括三个或更多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括在139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括以下的13CNMR图谱：(a)一个或多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)选自143.0±0.2ppm、140.3±0.2ppm、139.6±0.2ppm、72.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和47.7±0.2ppm的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)两个或更多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)选自143.0±0.2ppm、140.3±0.2ppm、139.6±0.2ppm、72.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和47.7±0.2ppm的信号。在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm处的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)选自143.0±0.2ppm、140.3±0.2ppm、139.6±0.2ppm、72.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和47.7±0.2ppm的信号。
在一些实施例中，化合物II磷酸盐形式C的特征在于与图95中的13CNMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
本公开的一些实施例提供了一种制备化合物II磷酸盐形式C的方法，所述方法包括：
在80℃下在1-丁醇中制备化合物II磷酸盐半水合物形式A的浆液，并且离心浆液以分离固体。
本公开的另一方面提供了药物组合物，其包括选自以下的化合物I的固体形式：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，向有需要的患者施用包括选自以下的化合物I的固体形式的药物组合物：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。
本公开的另一方面提供了包括选自以下的化合物II的固体形式的药物组合物：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，向有需要的患者施用包括选自以下的化合物II的固体形式的药物组合物：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。
药物组合物可以进一步包括至少一种药学上可接受的载体。在一些实施例中，至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施例中，至少一种药学上可接受的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。
还应理解，本公开的药物组合物可以用于组合疗法中；即，本文所描述的药物组合物可以进一步包含至少一种另外的活性治疗剂。可替代地，药物组合物可以作为单独的组合物与包括至少一种其它活性治疗剂的组合物同时施用、在其之前施用或在其之后施用，所述药物组合物包括选自以下的选自化合物I的化合物I的固体形式：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I形式B和化合物I游离形式的形式C；或选自以下的化合物II的固体形式：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，药物组合物可以作为单独的组合物与包括至少一种其它活性治疗剂的组合物同时施用、在其之前施用或在其之后施用，所述药物组合物包括选自以下的化合物I的固体形式：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C；或选自以下的化合物II的固体形式：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。
如上文所描述的，本文所公开的药物组合物可以任选地进一步包括至少一种药学上可接受的载体。至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒剂。如本文所使用的，至少一种药学上可接受的载体包含适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其它液体媒剂、分散助剂、悬浮液助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》,第21版,2005,D.B.Troy编辑,费城的利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia)以及《药剂百科全书(Encyclopediaof Pharmaceutical Technology)》,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988至1999,纽约的马赛尔德克出版社(Marcel Dekker,New York)公开了用于调配药物组合物的各种载体和用于制备其的已知技术。除非任何常规载体与本公开的固体形式不兼容，如通过产生任何不期望的生物效应或另外以有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用，否则其用途被预期在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，人血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸、水、盐和电解质的偏甘油酯混合物(例如，硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如，玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(例如，可可脂和栓剂蜡)、油(例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(例如，丙二醇和聚乙二醇)、酯(例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如，氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸盐缓冲溶液、无毒相容性润滑剂(例如，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。在一些实施例中，药学上可接受的载体是柠檬酸盐缓冲液。
在一些实施例中，化合物I的固体形式是由相对于结晶固体化合物I的总重量1％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成的结晶固体。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量2％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量5％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量10％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量15％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量20％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量25％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量30％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量35％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量45％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量50％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量55％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量60％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量65％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量70％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量75％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量80％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量85％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量90％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量95％至99％的化合物I磷酸盐水合物形式A组成。
在一些实施例中，化合物I的固体形式是由相对于结晶固体化合物I的总重量1％至99％的化合物I游离形式一水合物组成的结晶固体。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量2％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量5％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量10％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量15％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量20％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量25％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量30％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量35％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量45％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量50％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量55％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量60％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量65％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量70％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量75％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量80％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量85％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量90％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量95％至99％的化合物I游离形式一水合物组成。
在一些实施例中，化合物I的固体形式是由相对于结晶固体化合物I的总重量1％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成的结晶固体。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量2％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量5％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量10％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量15％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量20％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量25％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量30％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量35％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量45％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量50％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量55％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量60％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量65％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量70％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量75％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量80％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量85％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量90％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量95％至99％的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物组成。
在一些实施例中，化合物I的固体形式是由相对于结晶固体化合物I的总重量1％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成的结晶固体。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量2％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量5％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量10％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量15％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量20至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量25％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量30％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量35％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量45％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量50％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量55％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量60％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量65％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量70％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量75％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量80％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量85％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量90％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物I的总重量95％至99％的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物组成。
在本公开的一些实施例中，选自以下的化合物I的固体形式用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，APOL1介导的疾病选自ESKD、FSGS、HIV相关肾病、NDKD、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。在一些实施例中，用选自以下的化合物I的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是FSGS：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，用选自以下的化合物I的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是NDKD：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，用选自以下的化合物I的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是ESKD：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，用选自以下的化合物I的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是癌症：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，用选自以下的化合物I的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是胰腺癌：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，将用选自以下的化合物I的固体形式治疗的患有APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的患者具有两个APOL1风险等位基因：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，患有APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的患者对APOL1遗传风险等位基因G1：S342G:I384M是纯合的。在一些实施例中，患有APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的患者对APOL1遗传风险等位基因G2：N388del:Y389del是纯合的。在一些实施例中，患有APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的患者对APOL1遗传风险等位基因G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del是杂合的。
在一些实施例中，化合物II的固体形式是由相对于结晶固体化合物II的总重量1％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成的结晶固体。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量2％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量5％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量10％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量15％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量20％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量25％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量30％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量35％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量45％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量50％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量55％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量60％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量65％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量70％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量75％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量80％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量85％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量90％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量95％至99％的化合物II磷酸盐半水合物形式A组成。
在一些实施例中，化合物II的固体形式是由相对于结晶固体化合物II的总重量1％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成的结晶固体。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量2％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量5％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量10％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量15％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量20％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量25％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量30％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量35％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量45％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量50％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量55％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量60％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量65％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量70％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量75％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量80％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量85％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量90％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量95％至99％的化合物II游离形式半水合物形式A组成。
在一些实施例中，化合物II的固体形式是由相对于结晶固体化合物II的总重量1％至99％的化合物II游离形式的形式C组成的结晶固体。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量2％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量5％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量10％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量15％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量20％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量25％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量30％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量35％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量45％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量50％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量55％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量60％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量65％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量70％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量75％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量80％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量85％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量90％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。在一些实施例中，结晶固体由相对于结晶固体化合物II的总重量95％至99％的化合物II游离形式的形式C组成。
在本公开的一些实施例中，选自以下的化合物II的固体形式用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，APOL1介导的疾病选自ESKD、FSGS、HIV相关肾病、NDKD、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。在一些实施例中，用选自以下的化合物II的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是FSGS：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，用选自以下的化合物II的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是NDKD：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，用选自以下的化合物II的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是ESKD：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、化合物II游离形式IPA溶剂化物、化合物II游离形式MEK溶剂化物、化合物II游离形式MeOH溶剂化物、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，用选自以下的化合物II的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是癌症：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，用选自以下的化合物II的固体形式治疗的APOL1介导的疾病是胰腺癌：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，将用选自以下的化合物II的固体形式治疗的患有APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的患者具有两个APOL1风险等位基因：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，患有APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的患者对APOL1遗传风险等位基因G1：S342G:I384M是纯合的。在一些实施例中，患有APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的患者对APOL1遗传风险等位基因G2：N388del:Y389del是纯合的。在一些实施例中，患有APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的患者对于APOL1遗传风险等位基因G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del是杂合的。
在一些实施例中，本公开的方法包括向有需要的患者施用选自以下的化合物I的固体形式：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I形式B和化合物I游离形式的形式C。在一些实施例中，所述有需要的患者具有APOL1遗传变体，即，G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del。
在一些实施例中，本公开的方法包括向有需要的患者施用选自以下的化合物II的固体形式：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。在一些实施例中，所述有需要的患者具有APOL1遗传变体，即，G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del。
本公开的另一方面提供了抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与选自以下的化合物I的固体形式接触：化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)、化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)、化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)、化合物I形式B和化合物I游离形式的形式C。
本公开的另一方面提供了抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与选自以下的化合物II的固体形式接触：化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B、无定形游离形式化合物II、化合物II磷酸盐形式A和化合物II磷酸盐形式C。
化合物I和化合物II的合成
本公开的特征在于用于制备化合物I、化合物II、化合物I的固体形式和化合物II的固体形式的方法。
在一些实施例中，化合物I根据方案1制备。
方案1.化合物I的合成
在一些实施例中，化合物I以化合物I.H2O的形式分离。
在一些实施例中，化合物I以化合物I I.H3PO4的形式分离。
在一些实施例中，化合物I.H3PO4是通过将化合物I.H2O转化成化合物I.H3PO4来制备的。
在一些实施例中，将化合物I.H2O转化成化合物I.H3PO4在存在甲基乙基酮(MEK)、水(H2O)和磷酸(H3PO4)的情况下进行。
在一些实施例中，化合物I.H3PO4由MEK/MeOH的1:1混合物研磨而成。
在一些实施例中，化合物I.H2O是通过将化合物C153/K13：
转化成化合物I.H2O来制备的。
在一些实施例中，将化合物C153/K13转化成化合物I.H2O在存在氢氧化物碱和质子溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C153/K13转化成化合物I.H2O在存在选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的氢氧化物碱的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C153/K13转化成化合物I.H2O在存在选自甲醇、乙醇和2-丙醇的质子溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C153/K13转化成化合物I.H2O在存在氢氧化物碱和甲醇的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C153/K13转化成化合物I.H2O在存在氢氧化钠和质子溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C153/K13转化成化合物I.H2O在存在氢氧化钠(NaOH)和甲醇(MeOH)的情况下进行。
在一些实施例中，化合物C153/K13是通过将化合物S32/K12：
转化成化合物C153/K13来制备的。
在一些实施例中，将化合物C154/K15转化成化合物S33/K17在存在四水合二乙酸钴(Co(OAc)2·4H2O)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和氧(O2)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物S32/K12转化成化合物C153/K13在存在五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺((R,R)-TsDPEN)、甲酸(HCO2H)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物S32/K12转化成化合物C153/K13在存在0.2mol％的五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物S32/K12转化成化合物C153/K13在存在0.05mol％的五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2的情况下进行。
在一些实施例中，纯化化合物C153/K13包括使用树脂的铑补救。
在一些实施例中，纯化化合物C153/K13包括使用DMT树脂的铑补救。
在一些实施例中，纯化化合物C153/K13包括使用DMT树脂的铑补救。
在一些实施例中，纯化化合物C153/K13包括使用树脂的铑补救。
在一些实施例中，化合物S32/K12是通过将化合物C62/K10：
转化成化合物S32/K12来制备的。
在一些实施例中，将化合物C62/K10转化成化合物S32/K12包括：
(i)将化合物C62/K10转化成化合物K11：
以及
(ii)将化合物K11转化成化合物S32/K12。
在一些实施例中，将化合物C62/K10转化成化合物K11在存在1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和自由基引发剂的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C62/K10转化成化合物K11在存在1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和2,2'-偶氮-双-异丁腈(AIBN)的情况下进行。
溴化还可以在二氯甲烷和其它溶剂中使用催化ZrCl4或ZrBr4代替AIBN来实现，这允许温度可能降低至0℃并去除AIBN，这是热危险责任，因为其具有低热起始温度。
在一些实施例中，将化合物C62/K10转化成化合物K11在75℃下进行。
在一些实施例中，将化合物C62/K10转化成化合物K11在50℃下进行。
在一些实施例中，将化合物K11转化成化合物S32/K12在存在胺碱的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物K11转化成化合物S32/K12在存在三乙胺(Et3N)的情况下进行。
在一些实施例中，化合物C62/K10是通过将化合物L2/K9：
转化成化合物C62/K10来制备的。
在一些实施例中，将化合物L2/K9转化成化合物C62/K10在存在三氟乙酸酐(TFAA)和胺碱的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物L2/K9转化成化合物C62/K10在存在三氟乙酸酐(TFAA)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物L2/K9转化成化合物C62/K10在存在三氟乙酸酐(TFAA)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
在一些实施例中，化合物L2/K9是通过使化合物S26/K7：
与化合物S3/J6/K8：
反应以产生化合物L2/K9来制备的。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在存在酸的情况下进行。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在存在磺酸的情况下进行。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在存在甲磺酸(MsOH)的情况下进行。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在39℃下进行。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在45℃下进行。
在一些实施例中，化合物L2/K9使用MTBE/正庚烷结晶。
在一些实施例中，化合物L2/K9使用9:10MTBE/正庚烷结晶。
在一些实施例中，化合物I使用本公开的化合物来制备。
在一些实施例中，化合物I使用选自以下的化合物来制备：
在一些实施例中，本公开的化合物选自：
根据方案1和上文所描述的实施例形成化合物I存在若干非限制性优点。当以工业规模制造化合物I时，这些优点甚至更明显。步骤3和步骤4(方案1)的参数也已经得到改善，从而导致反应温度显著降低并改善过程安全特性。步骤5(方案1)的参数也已经优化，从而使得铑催化剂的使用量显著减少，并且提供了通过进行铑补救的方法。最后，步骤6(方案1)已经通过添加用于减少产物中的残余溶剂的任选的再研磨程序而得到改善。
在一些实施例中，化合物II根据方案2制备。
方案2.化合物II的合成
在一些实施例中，化合物II以化合物II游离形式的形式C的形式分离。
在一些实施例中，化合物II是通过将化合物C63/K18：
转化成化合物II来制备的。
在一些实施例中，将化合物C63/K18转化成化合物II在存在氢氧化物碱和质子溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C63/K18转化成化合物II在存在选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的氢氧化物碱的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C63/K18转化成化合物II在存在选自甲醇、乙醇和2-丙醇的质子溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C63/K18转化成化合物II在存在氢氧化物碱和甲醇的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C63/K18转化成化合物II在存在氢氧化物碱和2-丙醇的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C63/K18转化成化合物II在存在氢氧化钠和质子溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C63/K18转化成化合物II在存在氢氧化钠(NaOH)和甲醇(MeOH)的情况下进行。
在一些实施例中，在存在MEK/水的情况下结晶化合物II产生化合物II游离形式半水合物形式A。
在一些实施例中，将化合物C63/K18转化成化合物II在存在氢氧化钠(NaOH)和2-丙醇的情况下进行。
在一些实施例中，在存在MEK的情况下结晶化合物II产生化合物II游离形式的形式C。
在一些实施例中，化合物C63/K18是通过将化合物S33/K17：
转化成化合物C63/K18来制备的。
在一些实施例中，将化合物S33/K17转化成化合物C63/K18在存在五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺((R,R)-TsDPEN)、甲酸(HCO2H)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物S33/K17转化成化合物C63/K18在存在0.5mol％的五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物S33/K17转化成化合物C63/K18在存在0.05mol％的五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2的情况下进行。
在一些实施例中，化合物S33/K17是通过将化合物C154/K15：
转化成化合物S33/K17来制备的。
在一些实施例中，将化合物C154/K15转化成化合物S33/K17在存在四水合二乙酸钴(Co(OAc)2·4H2O)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和氧(O2)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C154/K15转化成化合物S33/K17包括：
(i)将化合物C154/K15转化成化合物K16：
(ii)将化合物K16转化成化合物S33/K17。
在一些实施例中，将化合物C154/K15转化成化合物K16在存在1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和自由基引发剂的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C154/K15转化成化合物K16在存在1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和2,2'-偶氮-双-异丁腈(AIBN)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物C154/K15转化成化合物K16在75℃下在氯苯中进行。
在一些实施例中，将化合物C154/K15转化成化合物K16在50℃下在氯苯/1,4-二噁烷混合物中进行。
在一些实施例中，将化合物K16转化成化合物S33/K17在75℃下在存在三乙胺(Et3N)和DMSO的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物K16转化成化合物S33/K17在65℃下在存在三乙胺(Et3N)和DMSO的情况下进行。
在一些实施例中，化合物C154/K15是通过将化合物L1/K14：
转化成化合物C154/K15来制备的。
在一些实施例中，将化合物L1/K14转化成化合物C154/K15在存在三氟乙酸酐(TFAA)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物L1/K14转化成化合物C154/K15在存在三氟乙酸酐(TFAA)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
在一些实施例中，化合物L1/K14是通过使化合物S26/K7：
与化合物S2：
反应以产生化合物L1/K14来制备的。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S2反应在存在酸的情况下进行。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S2反应在存在磺酸的情况下进行。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S2反应在存在甲磺酸(MsOH)的情况下进行。
在一些实施例中，化合物L1/K14通过硅胶色谱法纯化。
在一些实施例中，化合物L1/K14通过从MTBE结晶化来纯化。
在一些实施例中，化合物L1/K14通过从MTBE/正庚烷结晶化来纯化。
在一些实施例中，化合物II使用本公开的化合物来制备。
在一些实施例中，化合物II使用选自以下的化合物来制备：
在一些实施例中，本公开的化合物选自：
根据方案2和上文所描述的实施例形成化合物II存在若干非限制性优点。当以工业规模制造化合物II时，这些优点甚至更明显。例如，步骤1(方案2)的结晶化/分离已经得到改善，从而导致步骤1的浆液特性更好、可扩展性、加工性和吞吐量得到改善。步骤3和步骤4(方案2)的参数也已经以包含通过改变AIBN的量和添加曲线的若干种方式得到改善，从而导致反应温度的显著降低和过程安全曲线的改善。步骤5(方案2)的参数也已经优化，从而使得铑催化剂的使用量显著减少。最后，已经开发步骤6(方案2)的过程以允许分离形式C。
在一些实施例中，化合物I根据方案3制备。
方案3.化合物I的合成
在一些实施例中，化合物I是通过将化合物20a：
转化成化合物I来制备的。
在一些实施例中，将化合物20a转化成化合物I在存在五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺((R,R)-TsDPEN)、甲酸(HCO2H)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物20a转化成化合物I在-15至0℃下进行。
在一些实施例中，化合物20a是通过将化合物L2/K9：
转化成化合物20a来制备的。
在一些实施例中，将化合物L2/K9转化成化合物20a在存在2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐、酸、460nm LED和空气/N2的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物L2/K9转化成化合物20a在存在2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐、甲磺酸(MsOH)、460nm LED和空气/N2的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物L2/K9转化成化合物20a在存在乙酸铜(II)、过硫酸铵和水的情况下进行。
在一些实施例中，化合物L2/K9是通过使化合物S26/K7：
与化合物S3/J6/K8：
反应以产生化合物L2/K9来制备的。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在存在甲磺酸(MsOH)的情况下进行。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在39℃下进行。
在一些实施例中，化合物I使用选自以下的化合物来制备：
在一些实施例中，本公开的化合物选自：
根据方案3制备化合物I使用显著更短的途径(三个总步骤)，这导致更高的产率/吞吐量。
在一些实施例中，化合物II根据方案4制备。
方案4.化合物II的合成
在一些实施例中，化合物II是通过将化合物20b：
转化成化合物II来制备的。
在一些实施例中，将化合物20b转化成化合物II在存在五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺((R,R)-TsDPEN)、甲酸(HCO2H)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物20b转化成化合物II在-15至0℃下进行。
在一些实施例中，化合物20b是通过将化合物L1/K14：
转化成化合物20b来制备的。
在一些实施例中，将化合物L1/K14转化成化合物20b在存在2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐、酸、460nm LED和空气/N2的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物L1/K14转化成化合物20b在存在2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐、甲磺酸(MsOH)、460nm LED和空气/N2的情况下进行。
在一些实施例中，将化合物L1/K14转化成化合物20b在存在乙酸铜(II)、过硫酸铵和水的情况下进行。
在一些实施例中，化合物L1/K14是通过使化合物S26/K7：
与化合物S2：
反应以产生化合物L1/K14来制备的。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S2反应在存在甲磺酸(MsOH)的情况下进行。
在一些实施例中，使化合物S26/K7与化合物S2反应在39℃下进行。
在一些实施例中，化合物II使用选自以下的化合物来制备：
在一些实施例中，本公开的化合物选自：
根据方案4制备化合物II使用显著更短的途径(三个总步骤)，并且导致更高的产率/吞吐量。
非限制性示例性实施例
非限制性地，本公开的一些实施例包含：
1.化合物I磷酸盐水合物形式A。
2.根据实施例1所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于包括在8.6±0.2、19.9±0.2和/或28.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
3.根据实施例1所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于包括在选自8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
4.根据实施例1所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于包括在8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
5.根据实施例1所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、20.4±0.2和22.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
6.根据实施例1所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括在8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2处的信号的X射线粉末衍射图。
7.根据实施例1所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2和22.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
8.根据实施例1所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的包括在8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
9.根据实施例1所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和5％相对湿度(RH)下测量的与图6中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
10.根据实施例1至9中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自20.4±0.2、21.0±0.2和22.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
11.根据实施例1至9中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括在8.6±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2和28.3±0.2处的信号的X射线粉末衍射图。
12.根据实施例1至9中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2和27.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
13.根据实施例1至9中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的包括在8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
14.根据实施例1至9中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和40％相对湿度(RH)下测量的与图5中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
15.根据实施例1至14中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自20.4±0.2、21.0±0.2和27.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
16.根据实施例1至14中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括在8.6±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2处的信号的X射线粉末衍射图。
17.根据实施例1至14中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2；以及(b)在选自17.2±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2和27.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
18.根据实施例1至14中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的包括在8.6±0.2、17.2±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.0±0.2、22.8±0.2、27.8±0.2和28.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
19.根据实施例1至14中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在25±2℃和90％相对湿度(RH)下测量的与图6中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
20.根据实施例1至19中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
21.根据实施例1至19中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括选自16.0±0.2ppm、36.7±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.6±0.2ppm、128.6±0.2ppm、129.4±0.2ppm、139.3±0.2ppm、141.7±0.2ppm、144±0.2ppm和145.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
22.根据实施例1至19中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
23.根据实施例1至19中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在16.0±0.2ppm、36.7±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.6±0.2ppm、128.6±0.2ppm、129.4±0.2ppm、139.3±0.2ppm、141.7±0.2ppm、144±0.2ppm和145.8±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
24.根据实施例1至19中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图7中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
25.根据实施例1至24中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自-57.4±0.2ppm和-53.8±0.2ppm的信号的19F NMR图谱。
26.根据实施例1至24中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在-57.4±0.2ppm和-53.8±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
27.根据实施例1至24中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图8中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
28.根据实施例1至27中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自2.6±0.2ppm和4.2±0.2ppm的信号的31PNMR图谱。
29.根据实施例1至27中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在2.6±0.2ppm和4.2±0.2ppm处的信号的31P NMR图谱。
30.根据实施例1至27中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图10中的31P NMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
31.根据实施例1至30中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A，其特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射 的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
32.一种药物组合物，其包括根据实施例1至31中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A以及药学上可接受的载体。
33.一种治疗APOL1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1至31中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A或根据实施例32所述的药物组合物。
34.根据实施例33所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。
35.根据实施例34所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
36.根据实施例34或35所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS或NDKD。
37.根据实施例34至36中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
38.根据实施例34至36中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
39.根据实施例33所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是癌症。
40.根据实施例33或39所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是胰腺癌。
41.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据实施例1至31中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A或根据实施例32所述的药物组合物接触。
42.根据实施例41所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
43.根据实施例41所述的方法，其中所述APOL1与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
44.一种根据实施例1至31中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A在制造用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的药物中的用途。
45.根据实施例1至31中任一项所述的化合物I磷酸盐水合物形式A用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)。
46.一种制备化合物I磷酸盐水合物形式A的方法，所述方法包括在约50℃下干燥化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物。
47.一种制备化合物I磷酸盐水合物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物I游离形式一水合物和MEK装入反应器中；
搅动所述反应器；
将水添加到所述反应器中并进一步搅动；
用化合物I磷酸盐水合物形式A接种所述反应器；
将磷酸溶液缓慢添加到所述反应器中；以及
在约20℃下搅动所述反应器。
48.一种制备化合物I磷酸盐水合物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物I一水合物和MEK装入反应器中；
搅动所述反应器；
将水添加到所述反应器中并进一步搅动；
将磷酸溶液缓慢添加到所述反应器中；以及
在约20℃下搅动所述反应器。
49.化合物I游离形式一水合物。
50.根据实施例49所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于包括在8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和/或21.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
51.根据实施例49所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于包括选自8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2的两个或更多个2θ值处的X射线粉末衍射图。
52.根据实施例49所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于包括在8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
53.根据实施例49所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2；以及(b)在选自13.8±0.2、19.8±0.2和25.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
54.根据实施例49所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于包括在8.7±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、16.7±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2和25.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
55.根据实施例49所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和21.7±0.2；以及(b)在选自13.8±0.2、15.5±0.2、19.8±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
56.根据实施例49所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于包括在8.7±0.2、12.8±0.2、13.8±0.2、15.5±0.2、16.7±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
57.根据实施例49所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于与图14中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
58.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
59.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、126.2±0.2ppm、127.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、135.3±0.2ppm、149.4±0.2ppm和149.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
60.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
61.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、126.2±0.2ppm、127.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、135.3±0.2ppm、149.4±0.2ppm和149.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
62.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图15中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
63.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括一个或多个选自25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、135.3±0.2ppm和150±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
64.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括一个或多个选自25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、126.6±0.2ppm、127.2±0.2ppm、129.6±0.2ppm、135.3±0.2ppm、150±0.2ppm和150.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
65.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括在25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、135.3±0.2ppm和150±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
66.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括在25.6±0.2ppm、35.8±0.2ppm、36.8±0.2ppm、126.6±0.2ppm、127.2±0.2ppm、129.6±0.2ppm、135.3±0.2ppm、150±0.2ppm和150.9±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
67.根据实施例49至57中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的与图16中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
68.根据实施例49至67中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在-55.8±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
69.根据实施例49至67中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的与图17中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
70.根据实施例49至67中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的包括在-55.5±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
71.根据实施例49至67中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于在脱水后(在转子中80℃过夜(2x)，与P2O5 80℃度周末温育)测量的与图18中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
72.根据实施例49至71中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于四方晶体系统、P43空间群和在配备有Cu Kα辐射 的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
73.根据实施例49至72中任一项所述的化合物I游离形式一水合物，其特征在于四方晶体系统、P43空间群和在干燥氮气下在325K下干燥1小时后在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
74.一种药物组合物，其包括根据实施例49至73中任一项所述的化合物I游离形式一水合物以及药学上可接受的载体。
75.一种治疗APOL1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例49至73中任一项所述的化合物I游离形式一水合物或根据实施例74所述的药物组合物。
76.根据实施例75所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。
77.根据实施例76所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
78.根据实施例76或77所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS或NDKD。
79.根据实施例76至78中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
80.根据实施例76至78中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
81.根据实施例75所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是癌症。
82.根据实施例75或81所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是胰腺癌。
83.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据实施例49至73中任一项所述的化合物I游离形式一水合物或根据实施例74所述的药物组合物接触。
84.根据实施例83所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
85.根据实施例83所述的方法，其中所述APOL1与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
86.一种根据实施例49至73中任一项所述的化合物I游离形式一水合物在制造用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的药物中的用途。
87.根据实施例49至73中任一项所述的化合物I游离形式一水合物用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)。
88.一种制备化合物I游离形式一水合物的方法，所述方法包括：
将无定形化合物I添加到盐水中以产生溶液；
将所述溶液在环境温度下温育；
过滤所述溶液以获得固体材料；以及
干燥所述固体材料。
89.化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物。
90.根据实施例89所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在12.7±0.2、14.8±0.2和/或20.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
91.根据实施例89所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在选自12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2的两个或更多个2θ值处的X射线粉末衍射图。
92.根据实施例89所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
93.根据实施例89所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2；以及(b)在选自8.5±0.2、15.8±0.2和19.5±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
94.根据实施例89所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在8.5±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、19.5±0.2和20.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
95.根据实施例89所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2；以及(b)在选自8.5±0.2、13.9±0.2、15.8±0.2、18.7±0.2和19.5±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
96.根据实施例89所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在8.5±0.2、12.7±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2和20.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
97.根据实施例89所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于与图1中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
98.根据实施例89至97中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括一个或多个选自15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、129.4±0.2ppm和140.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
99.根据实施例89至97中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括一个或多个选自15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、127.9±0.2ppm、128.5±0.2ppm、129.4±0.2ppm、139.5±0.2ppm和140.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
100.根据实施例89至97中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、129.4±0.2ppm和140.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
101.根据实施例89至97中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、127.9±0.2ppm、128.5±0.2ppm、129.4±0.2ppm、139.5±0.2ppm和140.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
102.根据实施例89至97中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于与图2中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
103.根据实施例89至102中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括一个或多个选自-57.7±0.2ppm和-54.7±0.2ppm的信号的19F NMR图谱。
104.根据实施例89至102中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在-57.7±0.2ppm和-54.7±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
105.根据实施例89至102中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于与图3中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
106.根据实施例89至105中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括一个或多个选自1.8±0.2ppm和2.5±0.2ppm的信号的31P NMR图谱。
107.根据实施例89至105中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于包括在1.8±0.2ppm和2.5±0.2ppm处的信号的31P NMR图谱。
108.根据实施例89至105中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于与图4中的31P NMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
109.根据实施例89至108中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，其特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射(λ＝的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
110.一种药物组合物，其包括根据实施例89至109中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物以及药学上可接受的载体。
111.一种治疗APOL1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例89至109中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物或根据实施例110所述的药物组合物。
112.根据实施例111所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。
113.根据实施例112所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
114.根据实施例112或113所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS或NDKD。
115.根据实施例112至114中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
116.根据实施例112至114中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
117.根据实施例111所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是癌症。
118.根据实施例111或117所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是胰腺癌。
119.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据实施例89至109中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物或根据实施例110所述的药物组合物接触。
120.根据实施例119所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
121.根据实施例119所述的方法，其中所述APOL1与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
122.一种根据实施例89至109中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物在制造用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的药物中的用途。
123.根据实施例89至109中任一项所述的化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)。
124.一种化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的方法，所述方法包括：
将无定形化合物I添加到MEK中以产生溶液；
将H3PO4添加所述溶液中；
将所述溶液在环境温度下温育；
过滤所述溶液以分离固体材料；以及
洗涤所述固体材料。
125.化合物I磷酸盐MEK溶剂化物。
126.根据实施例125所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在8.6±0.2、15.4±0.2和/或20.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
127.根据实施例125所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在选自8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2的两个或更多个2θ值处的X射线粉末衍射图。
128.根据实施例125所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
129.根据实施例125所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自15.7±0.2、18.2±0.2和19.4±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
130.根据实施例125所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在8.6±0.2、15.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2和20.1±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。
131.根据实施例125所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：8.6±0.2、15.4±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、21.7±0.2和21.9±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
132.根据实施例125所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在8.6±0.2、15.4±0.2、15.7±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2和21.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
133.根据实施例125所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于与图21中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
134.根据实施例125至133中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括一个或多个选自16.0±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm和142.0±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
135.根据实施例125至133中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括一个或多个选自7.4±0.2ppm、16.0±0.2ppm、36.8±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm、128.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、139.4±0.2ppm和142.0±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
136.根据实施例125至133中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在16.0±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm和142.0±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
137.根据实施例125至133中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在7.4±0.2ppm、16.0±0.2ppm、36.8±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm、128.7±0.2ppm、129.6±0.2ppm、139.4±0.2ppm和142.0±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
138.根据实施例125至137中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于与图22中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
139.根据实施例125至138中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括一个或多个选自-53.6±0.2ppm、-55.2±0.2ppm和-57.2±0.2ppm的信号的19F NMR图谱。
140.根据实施例125至138中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在-53.6±0.2ppm、-55.2±0.2ppm和-57.2±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
141.根据实施例125至138中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于与图23中的19F NMR图谱基本上类似的19F NMR图谱。
142.根据实施例125至141中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括一个或多个选自0.1±0.2ppm、2.7±0.2ppm和4.8±0.2ppm的信号的31P NMR图谱。
143.根据实施例125至141中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，其特征在于包括在0.1±0.2ppm、2.7±0.2ppm和4.8±0.2ppm处的信号的31P NMR图谱。
144.一种药物组合物，其包括根据实施例125至143中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物以及药学上可接受的载体。
145.一种治疗APOL1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例125至143中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物或根据实施例144所述的药物组合物。
146.根据实施例145所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。
147.根据实施例146所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
148.根据实施例146或147所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS或NDKD。
149.根据实施例146至148中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
150.根据实施例146至148中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
151.根据实施例145所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是癌症。
152.根据实施例145或151所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是胰腺癌。
153.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据实施例125至143中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物或根据实施例144所述的药物组合物接触。
154.根据实施例153所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
155.根据实施例153所述的方法，其中所述APOL1与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
156.一种根据实施例125至143中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物在制造用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的药物中的用途。
157.根据实施例125至143中任一项所述的化合物I磷酸盐MEK溶剂化物用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)。
158.一种制备化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的方法，所述方法包括：
将化合物I磷酸盐水合物形式A添加到MEK中并混合以形成浆液；
在降低的温度下温育所述浆液以获得固体材料；以及
离心所述固体材料。
159.化合物II磷酸盐半水合物形式A。
160.根据实施例159所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括在9.1±0.2、16.7±0.2和/或18.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
161.根据实施例159所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括在选自9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2的两个或更多个2θ值处的X射线粉末衍射图。
162.根据实施例159所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括在9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
163.根据实施例159所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2；以及(b)在选自14.9±0.2、15.7±0.2和20.0±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
164.根据实施例159所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括在9.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2和20.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
165.根据实施例159所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：9.1±0.2、16.7±0.2和18.7±0.2；以及(b)在选自10.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、18.4±0.2和20.0±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
166.根据实施例159所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括在9.1±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2和20.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
167.根据实施例159所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于与图24中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
168.根据实施例159至167中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括一个或多个选自15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm和141.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
169.根据实施例159至167中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括一个或多个选自15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、18.4±0.2ppm、38.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、127.1±0.2ppm、136.8±0.2ppm和141.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
170.根据实施例159至167中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括在15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm和141.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
171.根据实施例159至167中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括在15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、18.4±0.2ppm、38.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、127.1±0.2ppm、136.8±0.2ppm和141.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
172.根据实施例159至167中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于与图25中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
173.根据实施例159至172中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于在脱水后测量的包括一个或多个选自16.5±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、125.6±ppm和127.5±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。
174.根据实施例159至172中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于在脱水后测量的包括一个或多个选自16.5±0.2ppm、36.6±0.2ppm、37±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、125.6±0.2ppm、127.5±0.2ppm、136.8±0.2ppm、141.3±0.2ppm和143±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
175.根据实施例159至172中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于在脱水后测量的包括在16.5±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、125.6±ppm和127.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
176.根据实施例159至172中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于在脱水后测量的包括在16.5±0.2ppm、36.6±0.2ppm、37±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.3±0.2ppm、125.6±0.2ppm、127.5±0.2ppm、136.8±0.2ppm、141.3±0.2ppm和143±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
177.根据实施例159至172中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于在脱水后测量的与图26中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
178.根据实施例159至177中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括一个或多个选自-1.8±0.2ppm、-1.1±0.2ppm和3.1±0.2ppm的信号的31P NMR图谱。
179.根据实施例159至177中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于包括在-1.8±0.2ppm、-1.1±0.2ppm和3.1±0.2ppm处的信号的31P NMR图谱。
180.根据实施例159至177中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于与图27A中的31P NMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
181.根据实施例159至180中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于在脱水后测量的包括一个或多个选自3.0±0.2ppm、3.2±0.2ppm、4.4±0.2ppm和5.6±0.2ppm的信号的31P NMR图谱。
182.根据实施例159至180中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于在脱水后测量的包括在3.0±0.2ppm、3.2±0.2ppm、4.4±0.2ppm和5.6±0.2ppm处的信号的31P NMR图谱。
183.根据实施例159至180中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于在脱水后测量的与图27B中的31P NMR图谱基本上类似的31P NMR图谱。
184.根据实施例159至183中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A，其特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
185.一种药物组合物，其包括根据实施例159至184中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A以及药学上可接受的载体。
186.一种治疗APOL1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例159至184中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A或根据实施例185所述的药物组合物。
187.根据实施例186所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。
188.根据实施例187所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
189.根据实施例187或188所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS或NDKD。
190.根据实施例187至189中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
191.根据实施例187至189中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
192.根据实施例186所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是癌症。
193.根据实施例186或192所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是胰腺癌。
194.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据实施例159至184中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A或根据实施例185所述的药物组合物接触。
195.根据实施例194所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
196.根据实施例194所述的方法，其中所述APOL1与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
197.一种根据实施例159至184中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A在制造用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的药物中的用途。
198.根据实施例159至184中任一项所述的化合物II磷酸盐半水合物形式A用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)。
199.一种制备化合物II磷酸盐半水合物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式半水合物形式A添加到2-MeTHF中以形成溶液；
将H3PO4逐滴添加所述溶液中；
将所述溶液在环境温度下搅拌；
通过离心收集固体材料；以及
干燥所述固体材料。
200.一种制备化合物II磷酸盐半水合物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式半水合物形式A和2-MeTHF装入反应器中；
在约40℃下搅动所述反应器；
用化合物II磷酸盐半水合物形式A接种所述反应器；
将磷酸溶液缓慢添加到所述反应器中以形成浆液；
冷却所述浆液；
搅动所述冷却的浆液并在真空下过滤以产生湿饼；以及
干燥所述湿饼。
201.化合物II游离形式半水合物形式A。
202.根据实施例201所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在17.1±0.2、19.1±0.2和/或20.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
203.根据实施例201所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在选自17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2的两个或更多个2θ值处的X射线粉末衍射图。
204.根据实施例201所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
205.根据实施例201所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2；以及(b)在选自5.7±0.2、6.5±0.2和14.4±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
206.根据实施例201所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在5.7±0.2、6.5±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。
207.根据实施例201所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2；以及(b)在选自5.7±0.2、6.5±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2和14.4±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
208.根据实施例201所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在5.7±0.2、6.5±0.2、11.4±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2和20.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
209.根据实施例201所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在环境温度下测量的与图30A中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
210.根据实施例201至209中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在11.3±0.2、19.0±0.2和/或20.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
211.根据实施例201至209中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在选自11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2的两个或更多个2θ值处的X射线粉末衍射图。
212.根据实施例201至209中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。
213.根据实施例201至209中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自5.6±0.2、22.3±0.2和25.1±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
214.根据实施例201至209中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在5.6±0.2、11.3±0.2、19.0±0.2、20.1±0.2、22.3±0.2和25.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
215.根据实施例201至209中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：11.3±0.2、19.0±0.2和20.1±0.2；以及(b)在选自5.6±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和27.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
216.根据实施例201至209中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的包括在5.6±0.2、11.3±0.2、19.0±0.2、20.1±0.2、22.3±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和27.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
217.根据实施例201至209中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在40℃至50℃范围内的温度下测量的与图30B中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
218.根据实施例201至217中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在5.5±0.2、19.2±0.2和/或19.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
219.根据实施例201至217中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在选自5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2的两个或更多个2θ值处的X射线粉末衍射图。
220.根据实施例201至217中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
221.根据实施例201至217中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2；以及(b)在选自11.0±0.2、21.8±0.2和27.2±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
222.根据实施例201至217中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在5.5±0.2、11.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和27.2±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
223.根据实施例201至217中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：5.5±0.2、19.2±0.2和19.8±0.2；以及(b)在选自11.0±0.2、19.0±0.2、21.8±0.2、24.7±0.2和27.2±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
224.根据实施例201至217中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的包括在5.5±0.2、11.0±0.2、19.0±0.2、19.2±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.7±0.2和27.2±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
225.根据实施例201至217中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在60℃至90℃范围内的温度下测量的与图30C中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
226.根据实施例201至225中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于包括一个或多个选自21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm和140.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
227.根据实施例201至225中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于包括一个或多个选自21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.4±0.2ppm、124.2±0.2ppm、124.7±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm、140.9±0.2ppm、142.7±0.2ppm和147.6±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。
228.根据实施例201至225中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于包括在21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm和140.9±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
229.根据实施例201至225中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于包括在21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.4±0.2ppm、124.2±0.2ppm、124.7±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm、140.9±0.2ppm、142.7±0.2ppm和147.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
230.根据实施例201至225中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于与图31中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
231.根据实施例201至230中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在脱水后(在环境温度下度周末并在转子中在约80℃下过夜)测量的包括一个或多个选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.5±0.2ppm、132.9±0.2ppm和139.4±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
232.根据实施例201至230中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在脱水后(在环境温度下度周末并在转子中在约80℃下过夜)测量的包括一个或多个选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、35.3±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.8±0.2ppm、124.4±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.4±0.2ppm、141.5±0.2ppm和142.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
233.根据实施例201至230中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在脱水后(在环境温度下度周末并在转子中在约80℃下过夜)测量的包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.5±0.2ppm、132.9±0.2ppm和139.4±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
234.根据实施例201至230中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在脱水后(在环境温度下度周末并在转子中在约80℃下过夜)测量的包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、35.3±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.8±0.2ppm、124.4±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.4±0.2ppm、141.5±0.2ppm和142.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
235.根据实施例201至230中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于在脱水后(在环境温度下度周末并在转子中在约80℃下过夜)测量的与图32中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
236.根据实施例201至235中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A，其特征在于单斜晶体系统、P21空间群和在配备有Cu Kα辐射 的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
237.一种药物组合物，其包括根据实施例201至236中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A以及药学上可接受的载体。
238.一种治疗APOL1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例201至236中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A或根据实施例237所述的药物组合物。
239.根据实施例238所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。
240.根据实施例239所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
241.根据实施例239或240所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS或NDKD。
242.根据实施例239至241中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
243.根据实施例239至241中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
244.根据实施例238所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是癌症。
245.根据实施例238或244所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是胰腺癌。
246.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据实施例201至236中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A或根据实施例237所述的药物组合物接触。
247.根据实施例246所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
248.根据实施例246所述的方法，其中所述APOL1与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
249.一种根据实施例201至236中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A在制造用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的药物中的用途。
250.根据实施例201至236中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)。
251.一种制备化合物II游离形式半水合物形式A的方法，所述方法包括：
将无定形游离形式化合物II添加到MEK中以产生溶液；
将水和正庚烷添加到所述溶液中；
将所述溶液在环境温度下搅拌；
过滤所述溶液以获得固体材料；以及
干燥所述固体材料。
252.化合物II游离形式的形式C。
253.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于在环境温度下测量的包括在13.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
254.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于在环境温度下测量的包括在18.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
255.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括在21.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
256.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括在2θ值13.0±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2中的每一个处的信号的X射线粉末衍射图。
257.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
258.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
259.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
260.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括在2θ值13.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2处的信号的X射线粉末衍射图。
261.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2和23.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
262.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2和23.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
263.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2和23.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
264.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2和23.6±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
265.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2和23.6±0.2的五个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
266.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括选自13.0±0.2、15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2和23.6±0.2的六个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
267.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括在2θ值13.0±0.2、15.7±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、19.8±0.2、21.6±0.2和23.6±0.2处的信号的X射线粉末衍射图。
268.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值中的一个、两个或三个2θ值处的信号：13.0±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2；以及(b)在选自11.1±0.2、15.5±0.2和15.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、17.9±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、23.3±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、30.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
269.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在2θ值13.0±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2中的每一个处的信号：(b)在选自11.1±0.2、15.5±0.2和15.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、17.9±0.2、19.8±0.2、22.0±0.2、23.3±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、30.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
270.根据实施例252所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于与图35中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
271.根据实施例252至270中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于示出从环境温度到至多200℃的可忽略不计的重量损失的TGA热分析图。
272.根据实施例252至271中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于与图36中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
273.根据实施例252至272中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于在约218℃下具有吸热峰的DSC曲线。
274.根据实施例252至273中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于与图37中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
275.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括一个或多个选自149.3±0.2ppm、144.3±0.2ppm、135.0±0.2ppm、127.2±0.2ppm和124.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
276.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括在149.3±0.2ppm、144.3±0.2ppm、135.0±0.2ppm、127.2±0.2ppm和124.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
277.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括一个或多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
278.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括两个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
279.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括三个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
280.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括四个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
281.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括五个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
282.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括六个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
283.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括七个或更多个选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
284.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括在74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
285.根据实施例252至274中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个等)选自149.3±0.2ppm、144.3±0.2ppm、135.0±0.2ppm、127.2±0.2ppm和124.5±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个等)选自74.0±0.2ppm、66.9±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.8±0.2ppm、37.7±0.2ppm、36.8±0.2ppm和25.9±0.2ppm的信号。
286.根据实施例252至285中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其特征在于与图38中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
287.根据实施例252至286中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其具有单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以298K测量的单位晶胞尺寸：
288.根据实施例252至286中任一项所述的化合物II游离形式的形式C，其具有单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
289.一种制备化合物II游离形式的形式C的方法，所述方法包括：
将0.5ml MEK添加到化合物II游离形式半水合物形式A中；
在20℃下搅拌过夜；以及
分离化合物II游离形式的形式C。
290.一种药物组合物，其包括根据实施例252至288中任一项所述的化合物II游离形式的形式C以及药学上可接受的载体。
291.一种治疗APOL1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例252至288中任一项所述的化合物II游离形式的形式C或根据实施例290所述的药物组合物。
292.根据实施例291所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。
293.根据实施例292所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
294.根据实施例291或292所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病是FSGS或NDKD。
295.根据实施例291至294中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
296.根据实施例291至294中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
297.根据实施例291所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是癌症。
298.根据实施例291或297所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是胰腺癌。
299.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与根据实施例252至288中任一项所述的化合物II游离形式半水合物形式A或根据实施例290所述的药物组合物接触。
300.根据实施例299所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
301.根据实施例299所述的方法，其中所述APOL1与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
302.一种根据实施例252至288中任一项所述的化合物II游离形式的形式C在制造用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)的药物中的用途。
303.根据实施例252至288中任一项所述的化合物II游离形式的形式C用于治疗APOL1介导的疾病(例如，APOL1介导的肾脏疾病)。
304.化合物II游离形式的形式A。
305.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在9.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
306.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在11.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
307.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括在13.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
308.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括在14.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
309.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括在2θ值9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2和14.1±0.2中的两个或更多个处的信号的X射线粉末衍射图。
310.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2和14.1±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
311.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括在9.1±0.2 2θ、11.7±0.2 2θ、13.9±0.2 2θ和14.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
312.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。
313.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。
314.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.1±0.2、11.7±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2和20.5±0.2的三个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。
315.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在9.1±0.2 2θ、11.7±0.2 2θ、13.9±0.22θ、14.1±0.2 2θ和20.5±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。
316.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括在9.1±0.2 2θ、11.7±0.2 2θ、13.9±0.2 2θ、14.1±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、17.3±0.2 2θ、18.3±0.2 2θ、22.1±0.2 2θ、20.5±0.2 2θ和24.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
317.根据实施例304所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于与图60中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
318.根据实施例304至317中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于示出从环境温度到至多200℃的可忽略不计的重量损失的TGA热分析图。
319.根据实施例304至317中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于与图62中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
320.根据实施例304至319中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于在约130℃下具有吸热峰的DSC曲线。
321.根据实施例304至319中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于与图63中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
322.根据实施例304至321中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个)选自143.6±0.2ppm、134.1±0.2ppm、128.8±0.2ppm、123.4±0.2ppm、68.3±0.2ppm、48.9±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
323.根据实施例304至321中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括在143.6±0.2ppm、134.1±0.2ppm、128.8±0.2ppm、123.4±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
324.根据实施例304至321中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括在68.3±0.2ppm、48.9±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
325.根据实施例304至321中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于包括在143.6±0.2ppm、134.1±0.2ppm、128.8±0.2ppm、123.4±0.2ppm、68.3±0.2ppm、48.9±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
326.根据实施例304至321中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其特征在于与图61中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
327.根据实施例304至325中任一项所述的化合物II游离形式的形式A，其具有单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于单斜晶体系统、I2空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以298K测量的单位晶胞尺寸：
328.一种制备化合物II游离形式的形式A的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式MeOH溶剂化物在40℃真空烘箱中去溶剂化；以及
分离化合物II形式A。
329.化合物II游离形式的形式B。
330.根据实施例329所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、47.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和74.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
331.根据实施例329所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于包括在一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.5±0.2ppm、132.9±0.2ppm和139.4±0.2ppm的处的信号的信号的13C NMR图谱。
332.根据实施例329所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于包括在一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、44.3±0.2ppm、47.3±0.2ppm、47.7±0.2ppm、61.8±0.2ppm、64.1±0.2ppm、67.6±0.2ppm、74.6±0.2ppm和139.4±0.2ppm的信号处的信号的13C NMR图谱。
333.根据实施例329所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于包括在一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个)选自22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、35.3±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.8±0.2ppm、124.4±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.4±0.2ppm、141.5±0.2ppm和142.2±0.2ppm的信号处的信号的13C NMR图谱。
334.根据实施例329所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、47.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和74.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
335.根据实施例329所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、38.5±0.2ppm、132.9±0.2ppm和139.4±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
336.根据实施例329所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、44.3±0.2ppm、47.3±0.2ppm、47.7±0.2ppm、61.8±0.2ppm、64.1±0.2ppm、67.6±0.2ppm、74.6±0.2ppm和139.4±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
337.根据实施例329所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于包括在22.4±0.2ppm、22.6±0.2ppm、35.3±0.2ppm、38.5±0.2ppm、39.8±0.2ppm、124.4±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.4±0.2ppm、141.5±0.2ppm和142.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
338.根据实施例329至338中任一项所述的化合物II游离形式的形式B，其特征在于与图64中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
339.根据实施例329至338中任一项所述的化合物II游离形式的形式B，其具有单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于单斜晶体系统、P21空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
340.一种制备化合物II游离形式的形式B的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式半水合物形式A加载到ssNMR转子中；
在80℃烘箱中干燥过夜；以及
在从烘箱中取出固体之前用转子盖密封。
341.化合物II游离形式四分之一水合物。
342.根据实施例341所述的化合物II游离形式四分之一水合物，其特征在于包括在64.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
343.根据实施例341所述的化合物II游离形式四分之一水合物，其特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个或四个)选自151.8±0.2ppm、151.5±0.2ppm、121.1±0.2ppm和35.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
344.根据实施例341所述的化合物II游离形式四分之一水合物，其特征在于包括在151.8±0.2ppm、151.5±0.2ppm、121.1±0.2ppm、64.5±0.2ppm和35.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
345.根据实施例341所述的化合物II游离形式四分之一水合物，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个(例如，两个、三个或更多个、四个)选自151.8±0.2ppm、151.5±0.2ppm、ppm、121.1±0.2ppm和35.3±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个)在74.4±0.2ppm、67.6±0.2ppm、64.5±0.2ppm、61.8±0.2ppm、47.5±0.2ppm、47.2±0.2ppm、44.1±0.2ppm和22.1±0.2ppm处的信号。
346.根据实施例341所述的化合物II游离形式四分之一水合物，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个)在64.5±0.2ppm处的信号；以及(b)在74.4±0.2ppm、67.6±0.2ppm、61.8±0.2ppm、47.5±0.2ppm、47.2±0.2ppm、44.1±0.2ppm和22.1±0.2ppm处的信号。
347.根据实施例341至346中任一项所述的化合物II游离形式四分之一水合物，其特征在于与图66中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
348.根据实施例341至347中任一项所述的化合物II游离形式四分之一水合物，其具有单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于单斜晶体系统、P21空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
349.一种制备化合物II游离形式四分之一水合物的方法，所述方法包括：
在等温80℃TGA中使化合物II游离形式半水合物形式A脱水；
尽快卸载固体以包装在转子中；以及
一旦加载固体，就用转子盖密封。
350.化合物II游离形式水合物混合物。
351.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于在环境温度下测量的包括在8.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
352.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于在环境温度下测量的包括在24.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
353.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于包括在24.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
354.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于包括在13.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
355.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于包括在3.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
356.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于包括在19.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
357.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于包括在选自3.6±0.2、8.6±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个)2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
358.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于包括在3.6±0.2 2θ、8.6±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ、19.9±0.2 2θ、24.1±0.22θ和24.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
359.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自3.6±0.2、8.6±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个)2θ值处的信号；以及(b)在选自22.2±0.2、21.6±0.2、17.0±0.2和14.6±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个)2θ值处的信号。
360.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自3.6±0.2、8.6±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、24.1±0.2和24.5±0.2的一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个)2θ值处的信号；以及(b)在22.2±0.2 2θ、21.6±0.2 2θ、17.0±0.2 2θ和14.6±0.2 2θ处的信号。
361.根据实施例350所述的化合物II游离形式水合物混合物，其特征在于与图67中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
362.一种制备化合物II游离形式水合物混合物的方法，所述方法包括：
在设定为95％RH的润湿室中平衡化合物II纯形式A持续3天；以及
分离固体。
363.化合物II游离形式一水合物。
364.根据实施例363所述的化合物II游离形式一水合物，其特征在于包括在134.1±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
365.根据实施例363所述的化合物II游离形式一水合物，其特征在于包括在21.1±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
366.根据实施例363所述的化合物II游离形式一水合物，其特征在于包括在134.1±0.2ppm处的信号和在21.1±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
367.根据实施例363所述的化合物II游离形式一水合物，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在134.1±0.2ppm处的信号和/或在21.1±0.2ppm处的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)选自74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、49.0±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.7±0.2ppm的信号信号。
368.根据实施例363所述的化合物II游离形式一水合物，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在134.1±0.2ppm处的信号和/或在21.1±0.2ppm处的信号；以及(b)在74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、49.0±0.2ppm、39.1±0.2ppm和21.7±0.2ppm处的信号。
369.根据实施例363所述的化合物II游离形式一水合物，其特征在于与图68中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
370.一种制备化合物II游离形式一水合物的方法，所述方法包括：
在69％RH室中润湿化合物II游离形式A，在静态条件下在饱和碘化钾中平衡1-2个月；以及
分离固体。
371.化合物II游离形式二水合物。
372.根据实施例363所述的化合物II游离形式二水合物，其特征在于包括在143.8±0.2ppm处的信号和在38.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
373.根据实施例363所述的化合物II游离形式二水合物，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自143.8±0.2ppm、128.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、68.6±0.2ppm、62.7±0.2ppm和37.8±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个选自131.8±0.2ppm、124.5±0.2ppm、124.1±0.2ppm、38.2±0.2ppm和22.5±0.2ppm的信号。
374.根据实施例363所述的化合物II游离形式二水合物，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)两个或更多个选自143.8±0.2ppm、128.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、68.6±0.2ppm、62.7±0.2ppm和37.8±0.2ppm的信号；以及(b)两个或更多个选自131.8±0.2ppm、124.5±0.2ppm、124.1±0.2ppm、38.2±0.2ppm和22.5±0.2ppm的信号。
375.根据实施例363所述的化合物II游离形式二水合物，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)三个或更多个选自143.8±0.2ppm、128.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、68.6±0.2ppm、62.7±0.2ppm和37.8±0.2ppm的信号；以及(b)三个或更多个选自131.8±0.2ppm、124.5±0.2ppm、124.1±0.2ppm、38.2±0.2ppm和22.5±0.2ppm的信号。
376.根据实施例363所述的化合物II游离形式二水合物，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)四个或更多个选自143.8±0.2ppm、128.9±0.2ppm、126.6±0.2ppm、68.6±0.2ppm、62.7±0.2ppm和37.8±0.2ppm的信号；以及(b)四个或更多个选自131.8±0.2ppm、124.5±0.2ppm、124.1±0.2ppm、38.2±0.2ppm和22.5±0.2ppm的信号。
377.根据实施例363所述的化合物II游离形式二水合物，其特征在于与图70中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
378.一种制备化合物II游离形式二水合物的方法，所述方法包括：
在94％RH室中润湿化合物II纯形式A，在静态条件下在饱和硝酸钾中平衡12天；以及
分离固体。
379.化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B。
380.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于在环境温度下测量的包括在11.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
381.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于在环境温度下测量的包括在17.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
382.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于包括在23.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
383.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于包括在2θ值11.6±0.2、17.1±0.2和23.8±0.2中的两个或更多个处的信号的X射线粉末衍射图。
384.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于包括在11.6±0.2 2θ、17.1±0.2 2θ和23.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
385.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.6±0.2、17.1±0.2和23.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自7.6±0.2、16.6±0.2、23.3±0.2和23.7±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
386.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.6±0.2、17.1±0.2和23.8±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自7.6±0.2、16.6±0.2、23.3±0.2和23.7±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
387.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在11.6±0.2 2θ、17.1±0.22θ和23.8±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自16.6±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、22.1±0.2和24.4±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号。
388.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于在11.6±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、17.1±0.2 2θ、17.3±0.2 2θ、18.3±0.2 2θ、22.1±0.2 2θ、23.8±0.2 2θ和24.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
389.根据实施例379所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于与图71中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
390.根据实施例379至389中任一项所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于示出从环境温度到至多200℃的约9％重量损失的TGA热分析图。
391.根据实施例379至389中任一项所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于与图72中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
392.根据实施例379至391中任一项所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于在约67℃和105℃下具有吸热峰的DSC曲线。
393.根据实施例379至391中任一项所述的化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B，其特征在于与图73中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
394.一种制备化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的方法，所述方法包括：
将EtOH中的化合物II在4℃下缓慢蒸发；以及
分离固体。
395.化合物II游离形式IPA溶剂化物。
396.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于在环境温度下测量的包括在8.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
397.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于在环境温度下测量的包括在11.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
398.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括在21.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
399.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括在23.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
400.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括在2θ值8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2中的两个或更多个处的信号的X射线粉末衍射图。
401.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括在2θ值8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2中的三个或更多个处的信号的X射线粉末衍射图。
402.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括在8.4±0.2 2θ、11.7±0.2 2θ、21.6±0.2 2θ和23.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
403.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自17.0±0.2、19.9±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
404.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自17.0±0.2、19.9±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
405.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在2θ值8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2处的信号；以及(b)在选自17.0±0.2、19.9±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
406.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自8.4±0.2、11.7±0.2、21.6±0.2和23.3±0.2的三个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自17.0±0.2、19.9±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
407.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于在8.4±0.2 2θ、11.7±0.2 2θ、17.0±0.2 2θ、19.9±0.2 2θ、21.6±0.2 2θ、21.9±0.2 2θ、22.1±0.2 2θ和23.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
408.根据实施例395所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于与图74中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
409.根据实施例395至408中任一项所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括一个或多个(例如，两个或三个)选自147.5±0.2ppm、74.5±0.2ppm和49.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
410.根据实施例395至408中任一项所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括两个选自147.5±0.2ppm、74.5±0.2ppm和49.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
411.根据实施例395至408中任一项所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括在147.5±0.2ppm、74.5±0.2ppm和49.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
412.根据实施例395至408中任一项所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个)选自147.5±0.2ppm、143.0±0.2ppm、74.9±0.2ppm、74.5±0.2ppm、61.7±0.2ppm 49.5±0.2ppm、48.9±0.2ppm、22.4±0.2ppm、22.0±0.2ppm、21.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
413.根据实施例395至408中任一项所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于包括在147.5±0.2ppm、143.0±0.2ppm、74.9±0.2ppm、74.5±0.2ppm、61.7±0.2ppm、49.5±0.2ppm、48.9±0.2ppm、22.4±0.2ppm、22.0±0.2ppm、21.7±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
414.根据实施例395至408中任一项所述的化合物II游离形式IPA溶剂化物，其特征在于与图75中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
415.一种制备化合物II游离形式IPA溶剂化物的方法，所述方法包括：
在50/50IPA/庚烷(体积/体积)中制备化合物II游离形式半水合物形式A的浆液；
在20℃和1000rpm下在振荡器块中振荡过夜；以及
分离固体。
416.化合物II游离形式MEK溶剂化物。
417.根据实施例416所述的化合物II游离形式MEK溶剂化物，其特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个或更多个)选自8.2±0.2ppm、23.2±0.2ppm、30.0±0.2ppm、35.0±0.2ppm、35.7±0.2ppm、39.3±0.2ppm和63.3±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。
418.根据实施例416所述的化合物II游离形式MEK溶剂化物，其特征在于包括在8.2±0.2ppm、23.2±0.2ppm、30.0±0.2ppm、35.0±0.2ppm、35.7±0.2ppm、39.3±0.2ppm和63.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
419.根据实施例416所述的化合物II游离形式MEK溶剂化物，其特征在于与图76中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
420.一种制备化合物II游离形式MEK溶剂化物的方法，所述方法包括：
将化合物II游离形式半水合物形式A装入夹套反应器中并添加甲基乙基酮；
在45℃下在反应器中以300rpm搅动；
添加化合物II游离形式半水合物形式A作为晶种，并在45℃下保持30分钟；
冷却至20℃持续1小时；以及
分离固体。
421.化合物II游离形式MeOH溶剂化物。
422.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于在环境温度下测量的包括在13.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
423.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于在环境温度下测量的包括在16.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
424.根据421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括在24.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
425.根据252所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括在24.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
426a.根据421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括在26.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
426b.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
427.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
428.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
429.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括在13.4±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、24.3±0.2 2θ、24.4±0.2 2θ和26.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
430.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自12.0±0.2、21.2±0.2、24.1±0.2和24.2±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
431.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自13.4±0.2、16.6±0.2、24.3±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2的三个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自12.0±0.2、21.2±0.2、24.1±0.2和24.2±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
432.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在13.4±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、24.3±0.2 2θ、24.4±0.2 2θ和26.3±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自12.0±0.2、21.2±0.2、24.1±0.2和24.2±0.2的一个或多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
433.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括在12.0±0.2 2θ、13.4±0.2 2θ、16.6±0.2 2θ、21.2±0.2 2θ、24.1±0.2 2θ和24.2±0.2、24.3±0.2 2θ、24.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
434.根据实施例421所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于与图77中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
435.根据实施例421至434中任一项所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于示出从环境温度到至多150℃的0.87％重量损失的TGA热分析图。
436.根据实施例421至434中任一项所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于与图79中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
437.根据实施例421至436中任一项所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于在约79℃、112℃和266℃下具有吸热峰的DSC曲线。
438.根据实施例421至436中任一项所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于与图80中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
439.根据实施例421至438中任一项所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个或六个)选自133.6±0.2ppm、74.8±0.2ppm、67.7±0.2ppm、62.6±0.2ppm、49.8±0.2ppm和21.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
440.根据实施例421至438中任一项所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于包括在133.6±0.2ppm、74.8±0.2ppm、67.7±0.2ppm、62.6±0.2ppm、49.8±0.2ppm和21.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
441.根据实施例421至438中任一项所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其特征在于与图78中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
442.根据实施例421至441中任一项所述的化合物II游离形式MeOH溶剂化物，其具有单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于单斜晶体系统、C2空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
443.一种制备化合物II游离形式MeOH溶剂化物的方法，所述方法包括：
将无定形游离形式化合物II与MeOH混合，随后旋转蒸发；以及
分离化合物II游离形式MeOH溶剂化物。
444.化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物形式A。
445.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在8.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
446.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在9.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
447.根据444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括在15.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
448.根据444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括在18.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
449.根据444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括在26.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
450.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括选自8.7±0.2、9.4±0.2、15.0±0.2和18.4±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
451.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括选自8.7±0.2、9.4±0.2、15.0±0.2和18.4±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
452.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.4±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
453a.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.4±0.22θ处的信号；以及(b)在选自10.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和22.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
453b.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.4±0.22θ处的信号；以及(b)在选自10.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和22.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
454.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.4±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自10.4±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2和22.6±0.2的三个或更多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
455.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括在8.7±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、10.4±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ、18.4±0.2 2θ、18.8±0.2 2θ、20.8±0.2 2θ和22.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
456.根据实施例444所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于与图85中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
457.根据实施例444至456中任一项所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于示出从环境温度到至多200℃的0.9％重量损失的TGA热分析图。
458.根据实施例444至456中任一项所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于与图87中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
459.根据实施例444至458中任一项所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于在约242℃下具有吸热峰的DSC曲线。
460.根据实施例444至458中任一项所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于与图88中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
461.根据实施例444至460中任一项所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)选自142.3±0.2ppm、126.3±0.2ppm、73.0±0.2ppm、72.3±0.2ppm、64.8±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.9±0.2ppm和38.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
462.根据实施例444至460中任一项所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于包括在142.3±0.2ppm、126.3±0.2ppm、73.0±0.2ppm、72.3±0.2ppm、64.8±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm、47.9±0.2ppm和38.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
463.根据实施例444至460中任一项所述的化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A，其特征在于与图86中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
464.一种制备化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的方法，所述方法包括：
将化合物II磷酸盐半水合物形式A组合到丙酮和水的混合物中，在环境温度下搅拌三天，以及
分离固体。
465.一种制备化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的方法，所述方法包括：
在室温下将化合物II磷酸盐半水合物形式A添加到丙酮和水的混合物中以形成悬浮液；
搅拌过夜并过滤以获得澄清饱和溶液；
将等量的化合物II磷酸盐半水合物形式A和化合物II磷酸盐形式C添加到所述饱和溶液中；
在环境温度下搅拌4天；以及
分离固体。
466.化合物II磷酸盐形式A。
467.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在7.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
468.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于在环境温度下测量的包括在9.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
469.根据466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括在14.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
470.根据466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括在17.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
471.根据466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括在19.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
472.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
473.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
474.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
475.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括在7.0±0.2 2θ、9.9±0.2 2θ、14.1±0.2 2θ、17.5±0.2 2θ和19.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
476.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号；以及(b)在选自8.9±0.2、16.9±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
477.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)2θ值处的信号；以及(b)在选自8.9±0.2、16.9±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
478.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)(a)在7.0±0.2、9.9±0.2、14.1±0.2、17.5±0.2和19.9±0.2处的信号；以及(b)在选自8.9±0.2、16.9±0.2、18.5±0.2和21.6±0.2的三个或更多个(例如，两个、三个或四个)2θ值处的信号。
479.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括在7.0±0.2 2θ、8.9±0.2、9.9±0.2 2θ、14.1±0.2 2θ、16.9±0.2、17.5±0.22θ、18.5±0.2、19.9±0.22θ和21.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
480.根据实施例466所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于与图89中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
481.根据实施例466至480中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于示出从环境温度到至多200℃的可忽略不计的重量损失的TGA热分析图。
482.根据实施例466至480中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于与图92中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
483.根据实施例466至482中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于在约228℃和237℃下具有吸热峰的DSC曲线。
484.根据实施例466至482中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于与图93中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
485.根据实施例466至484中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括一个或多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
486.根据实施例466至484中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括两个或更多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
487.根据实施例466至484中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括三个或更多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
488.根据实施例466至484中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括在72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
489.根据实施例466至484中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个选自72.9±0.2ppm、64.4±0.2ppm和64.1±0.2ppm的信号。
490.根据实施例466至484中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自72.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm、49.4±0.2ppm和17.5±0.2ppm的信号；以及(b)在72.9±0.2ppm、64.4±0.2ppm和64.1±0.2ppm处的信号。
491.根据实施例466至484中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括在72.9±0.2ppm、72.1±0.2ppm、64.4±0.2ppm、64.1±0.2ppm、62.0±0.2ppm和49.4±0.2ppm以及17.5±0.2ppm处的信号的13CNMR图谱。
492.根据实施例466至484中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于与图90中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
493.根据实施例466至492中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括一个或多个选自3.3±0.2
ppm、2.2±0.2ppm和-0.4±0.2ppm的信号的[g2]31[/g2]P CPMAS图谱。
494.根据实施例466至492中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于包括在3.3±0.2ppm、2.2±0.2ppm和-0.4±0.2ppm处的信号的31P CPMAS图谱。
495.根据实施例466至492中任一项所述的化合物II磷酸盐形式A，其特征在于与图91中的31P CPMAS图谱基本上类似的31P CPMAS图谱。
496.一种制备化合物II磷酸盐形式A的方法，所述方法包括：
将MEK添加到无定形游离形式化合物II中，随后添加磷酸；
在环境温度下搅拌48小时；
过滤并用4:1正庚烷/MEK(v/v)洗涤固体；
在60℃下在真空烘箱中干燥18小时；以及
分离固体。
497.化合物II磷酸盐形式C。
498.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于在环境温度下测量的包括在13.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
499.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于在环境温度下测量的包括在13.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
500.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括在15.0±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。
501.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括选自13.5±0.2、13.7±0.2和15.0±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
502.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括在13.5±0.22θ、13.7±0.2 2θ和15.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
503.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在13.5±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ和15.0±0.22θ处的信号；以及(b)在选自9.1±0.2、9.4±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2和18.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
504.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在13.5±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ和15.0±0.22θ处的信号；以及(b)在选自9.1±0.2、9.4±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2和18.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
505.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在13.5±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ和15.0±0.22θ处的信号；以及(b)在选自9.1±0.2、9.4±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2和18.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。
506.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括在9.1±0.2 2θ、9.4±0.2 2θ、10.4±0.2 2θ、11.0±0.2 2θ、13.5±13.5±0.2 2θ、，13.7±0.2 2θ、15.0±0.2 2θ和18.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
507.根据实施例497所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于与图94中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
508.根据实施例497至507中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于示出从环境温度到至多150℃的1.6％重量损失的TGA热分析图。
509.根据实施例497至507中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于与图96中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
510.根据实施例497至509中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于在约244℃下具有吸热峰的DSC曲线。
511.根据实施例497至509中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于与图97中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
512.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括一个或多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
513.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括两个或更多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
514.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括三个或更多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
515.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括四个或更多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
516.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括在139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
517.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)选自143.0±0.2ppm、140.3±0.2ppm、139.6±0.2ppm、72.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和47.7±0.2ppm的信号。
518.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)两个或更多个选自139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)选自143.0±0.2ppm、140.3±0.2ppm、139.6±0.2ppm、72.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和47.7±0.2ppm的信号。
519.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在139.0±0.2ppm、127.8±0.2ppm、66.5±0.2ppm、62.5±0.2ppm和16.8±0.2ppm处的信号；以及(b)一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)选自143.0±0.2ppm、140.3±0.2ppm、139.6±0.2ppm、72.7±0.2ppm、64.1±0.2ppm和47.7±0.2ppm的信号。
520.根据实施例497至511中任一项所述的化合物II磷酸盐形式C，其特征在于与图95中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
521.一种制备化合物II磷酸盐形式C的方法，所述方法包括：
在80℃下在1-丁醇中制备化合物II磷酸盐半水合物形式A的浆液，以及
离心浆液以分离固体。
522.化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A。
523.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在27.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
524.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在27.6±0.2 2θ和20.0±0.2 2θ处的信号的信号的X射线粉末衍射图。
525.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在8.6±0.2、19.9±0.2和28.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
526.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在27.6±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.7±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2和20.0±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
527.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在27.6±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.7±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2和20.0±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
528.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在27.6±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.7±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2和20.0±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。
529.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在27.6±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.7±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2和20.0±0.2的四个或更多个2θ值处的信号。
530.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在27.6±0.2 2θ、13.7±0.2 2θ、14.5±0.2 2θ、15.5±0.2 2θ、18.3±0.2 2θ和20.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
531.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于与图39中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
532.根据实施例522至531中任一项所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于示出直至降解的最小重量损失的TGA热分析图。
533.根据实施例522至531中任一项所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于与图40中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
534.根据实施例522至533中任一项所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于在约201℃下具有吸热峰的DSC曲线。
535.根据实施例522至531中任一项所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A，其特征在于与图41中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
536.一种制备化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式A的方法，所述方法包括：
将化合物I一水合物溶解于乙腈中；
添加马来酸以形成悬浮液并在环境温度下搅拌3天；
离心所述悬浮液并空气干燥所得湿饼；以及
分离固体。
537.化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B。
538.根据实施例537所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于包括在4.9 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
539.根据实施例537所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于包括在26.0 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
540.根据实施例537所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于包括在4.9±0.2 2θ和26.0±0.2 2θ处的信号的信号的X射线粉末衍射图。
541.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在4.9±0.2 2θ处的信号和/或在26.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.8±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、18.3±0.2和19.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
542.根据实施例537所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在4.9±0.2 2θ处的信号和/或在26.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.8±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、18.3±0.2和19.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
543.根据实施例522所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在4.9±0.2 2θ处的信号和/或在26.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.8±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、18.3±0.2和19.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。
544.根据实施例537所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在4.9±0.2 2θ处的信号和/或在26.0±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自13.8±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、18.3±0.2和19.6±0.2的四个或更多个2θ值处的信号。
545.根据实施例537所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于包括在4.9±0.2 2θ、13.8±0.2 2θ、14.7±0.2 2θ、15.4±0.2 2θ、18.3±0.2 2θ、19.6±0.22θ和26.0±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
546.根据实施例537所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于与图42中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
547.根据实施例537至546中任一项所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于示出直至降解的最小重量损失的TGA热分析图。
548.根据实施例537至546中任一项所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于与图43中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
549.根据实施例537至548中任一项所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于在约206℃下具有吸热峰的DSC曲线。
550.根据实施例537至548中任一项所述的化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B，其特征在于与图44中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
551.一种制备化合物I马来酸盐(盐或共晶体)形式B的方法，所述方法包括：
将化合物I一水合物溶解于乙醇中；
添加马来酸并在环境温度下搅拌3天；
快速蒸发5天；以及
分离固体。
552.化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A。
553.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在21.5 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
554.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在14.4 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
555.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在16.9 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
556.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在20.7 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
557.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括选自14.4±0.2、14.6±0.2、16.9±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2和21.5±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
558.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括选自14.4±0.2、14.6±0.2、16.9±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2和21.5±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
559.根据实施例522所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括选自14.4±0.2、14.6±0.2、16.9±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2和21.5±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
560.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括选自14.4±0.2、14.6±0.2、16.9±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2和21.5±0.2的五个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
561.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在14.4±0.2 2θ、14.6±0.2 2θ、16.9±0.2 2θ、20.7±0.2 2θ、20.9±0.2 2θ和21.5±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。
562.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在21.5±0.2 2θ处的信号和/或在16.9±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、14.4±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2、16.9±0.2、17.3±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.0±0.2、22.5±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2、28.3±0.2和29.4±0.2的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个2θ值处的信号。
563.根据实施例552所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于与图45中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
564.根据实施例552至563中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于示出从环境温度到至多100℃的最小重量损失的TGA热分析图。
565.根据实施例552至563中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于与图48中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
566.根据实施例552至565中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于在约137℃和165℃下具有两个吸热峰的DSC曲线。
567.根据实施例552至565中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于与图49中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
568.根据实施例552至567中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括一个或多个选自172.4±0.2ppm、128.1±0.2ppm、72.9±0.2ppm和17.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
569.根据实施例552至567中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括两个或更多个选自172.4±0.2ppm、128.1±0.2ppm、72.9±0.2ppm和17.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
570.根据实施例552至567中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括三个或更多个选自172.4±0.2ppm、128.1±0.2ppm、72.9±0.2ppm和17.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
571.根据实施例552至567中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括在172.4±0.2ppm、128.1±0.2ppm、72.9±0.2ppm和17.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
572.根据实施例552至567中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括一个或多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个等)选自172.4±0.2ppm、171.4±0.2ppm、148.4±0.2ppm、143.8±0.2ppm、142.1±0.2ppm、135.5±0.2ppm、130.7±0.2ppm、128.1±0.2ppm、127.3±0.2ppm、124.3±0.2ppm、121.5±0.2ppm、72.9±0.2ppm、65.7±0.2ppm、61.8±0.2ppm、50.8±0.2ppm、48.3±0.2ppm、47.3±0.2ppm、42.0±0.2ppm、38.3±0.2ppm、34.6±0.2ppm和17.2±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
573.根据实施例552至567中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于与图46中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
574.根据实施例552至573中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于包括单个在-55.8±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
575.根据实施例552至573中任一项所述的化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A，其特征在于与图47中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
576.一种制备化合物I富马酸(盐或共晶体)形式A的方法，所述方法包括：
将含有陶瓷珠和水的小瓶添加到含有3:4比率的化合物I一水合物和富马酸的高吞吐量球磨机中；
运行球磨机三个60秒循环，循环之间暂停10秒；
在45℃下置于真空烘箱中过夜；以及
分离固体。
577.化合物I游离形式的形式B。
578.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在21.6 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
579.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在13.9 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
580.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在19.1 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
581.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在11.7 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
582.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在14.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
583.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在24.6 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
584.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
585.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
586.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的四个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
587.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的五个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
588.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在11.7±0.2 2θ、13.9±0.2 2θ、14.2±0.2 2θ、19.1±0.2 2θ、21.6±0.2 2θ和24.6±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
589.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自13.1±0.2、20.6±0.2、17.5±0.2、15.8±0.2和18.9±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
590.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在13.1±0.2 2θ和20.6±0.2 2θ处的信号。
591.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在13.1±0.2 2θ、20.6±0.2 2θ和17.5±0.2 2θ处的信号。
592.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在13.1±0.2 2θ、20.6±0.2 2θ、17.5±0.2 2θ和15.8±0.2 2θ处的信号。
593.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.7±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、21.6±0.2和24.6±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在13.1±0.2 2θ、20.6±0.2 2θ、17.5±0.2 2θ、15.8±0.2 2θ和18.9±0.2 2θ处的信号。
594.根据实施例577所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于与图50中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
595.根据实施例577至594中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于示出从环境温度到至多180℃的最小重量损失的TGA热分析图。
596.根据实施例577至594中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于与图53中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
597.根据实施例577至596中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于在约132℃下具有宽吸热峰的DSC曲线。
598.根据实施例577至596中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于与图54中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
599.根据实施例577至598中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括一个或多个选自152.2±0.2ppm、148.1±0.2ppm和140.0±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
600.根据实施例577至598中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括一个或多个选自73.7±0.2ppm、47.9±0.2ppm和23.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
601.根据实施例577至598中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自152.2±0.2ppm、148.1±0.2ppm和140.0±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个选自73.7±0.2ppm、47.9±0.2ppm和23.5±0.2ppm的信号。
602.根据实施例577至598中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在152.2±0.2ppm、148.1±0.2ppm和140.0±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
603.根据实施例577至598中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在73.7±0.2ppm、47.9±0.2ppm和23.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
604.根据实施例577至598中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括在152.2±0.2ppm、148.1±0.2ppm、140.0±0.2ppm、73.7±0.2ppm、47.9±0.2ppm和23.5±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
605.根据实施例577至598中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于与图51中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
606.根据实施例577至605中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于包括单个在-54.8±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
607.根据实施例577至605中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于与图52中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
608.根据实施例577至605中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射 的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
609.根据实施例577至605中任一项所述的化合物I游离形式的形式B，其特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射 的Bruker衍射仪上以298K测量的单位晶胞尺寸：
610.一种制备化合物I游离形式的形式B的方法，所述方法包括：
将化合物I一水合物加热至120℃，持续两小时；
用烘箱中的无定形材料将烘箱冷却至90℃并在90℃下保持5天；以及
分离固体化合物I游离形式的形式B。
611.化合物I游离形式的形式C。
612.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在11.1 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
613.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在25.7 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
614.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在14.7 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
615.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在11.7 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
616a.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在21.092θ处的信号的X射线粉末衍射图。
616b.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在25.9 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
617.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
618.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的三个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
619.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在11.1±0.2 2θ、14.7±0.2 2θ、21.0±0.2和25.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
620.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、17.7±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
621.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、17.7±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
622.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、17.7±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的三个或多个2θ值处的信号。
623.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、17.7±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的四个或更多个2θ值处的信号。
624.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自11.1±0.2、14.7±0.2、21.0±0.2和25.7±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自9.5±0.2、12.9±0.2、15.4±0.2、17.7±0.2、18.6±0.2和25.9±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
625.根据实施例611所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于与图55中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
626.根据实施例611至625中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于示出从环境温度到至多190℃的最小重量损失的TGA热分析图。
627.根据实施例611至625中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于与图58中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
628.根据实施例611至627中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于在约134℃下具有吸热峰的DSC曲线。
629.根据实施例611至627中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于与图59中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
630.根据实施例611至629中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括一个或多个选自149.6±0.2ppm、149.2±0.2ppm和137.1±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
631.根据实施例611至629中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括一个或多个选自74.7±0.2ppm、62.4±0.2ppm、48.3±0.2ppm和24.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
632.根据实施例611至629中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自149.6±0.2ppm、149.2±0.2ppm和137.1±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个选自74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、48.3±0.2ppm和24.6±0.2ppm的信号。
633.根据实施例611至629中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在149.6±0.2ppm、149.2±0.2ppm和137.1±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
634.根据实施例611至629中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、48.3±0.2ppm和24.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
635.根据实施例611至629中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括在149.6±0.2ppm、149.2±0.2ppm、137.1±0.2ppm、74.5±0.2ppm、62.4±0.2ppm、48.3±0.2ppm和24.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
636.根据实施例611至629中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于与图56中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
637.根据实施例611至636中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于包括单个在-54.0±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
638.根据实施例611至636中任一项所述的化合物I游离形式的形式C，其特征在于与图57中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
639.根据实施例611至638中任一项所述的化合物I游离形式游离形式的形式C，其特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
640.一种制备化合物I游离形式的形式C的方法，所述方法包括：
通过在TGA盘中对物理混合物化合物I一水合物和化合物II游离形式的形式C进行热处理来获得化合物I游离形式的形式C的晶种；
用TGA以10℃/分钟升温至120℃进行热处理，在120℃下等温60分钟，并且然后以2℃/分钟冷却至25℃；
将用此热处理产生的晶种添加到化合物I一水合物庚烷浆液中，并在50℃下保持7天；以及
分离固体化合物I游离形式的形式C。
641.化合物I磷酸盐形式B。
642.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在9.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
643.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在13.9±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
644.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在17.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
645.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括选自9.7±0.2、13.9±0.2和17.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
646.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在9.7±0.2 2θ、13.9±0.2 2θ和17.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
647.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.7±0.2、13.9±0.2和17.3±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自6.9±0.2、16.6±0.2、17.0±0.2、20.9±0.2和22.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
648.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.7±0.2、13.9±0.2和17.3±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自6.9±0.2、16.6±0.2、17.0±0.2、20.9±0.2和22.8±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
649.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.7±0.2、13.9±0.2和17.3±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自6.9±0.2、16.6±0.2、17.0±0.2、20.9±0.2和22.8±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。
650.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自9.7±0.2、13.9±0.2和17.3±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自6.9±0.2、16.6±0.2、17.0±0.2、20.9±0.2和22.8±0.2的四个或更多个2θ值处的信号。
651a.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自99.7±0.2、13.9±0.2和17.3±0.2的两个或更多个2θ值处的信号；以及(b)在选自6.9±0.2、16.6±0.2、17.0±0.2、20.9±0.2和22.8±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
651b.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在9.7±0.2、13.9±0.2、17.3±0.2、6.9±0.2、16.6±0.2、17.0±0.2、20.9±0.2和22.8±0.2的2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
652.根据实施例641所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于与图98中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
653.根据实施例641至652中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于示出从环境温度到至多210℃的最小重量损失的TGA热分析图。
654.根据实施例641至652中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于与图99中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
655.根据实施例641至654中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于在约218℃下和在约235℃下具有吸热峰的DSC曲线。
656.根据实施例641至654中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于与图100中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
657.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在48.2±0.2ppm或37.4±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
658.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在48.2±0.2ppm和37.4±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
659.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在48.2±0.2ppm或37.4±0.2ppm处的信号；以及(b)一个或多个选自128.0±0.2ppm、74.2±0.2ppm和66.2±0.2ppm的信号。
660.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在48.2±0.2ppm和37.4±0.2ppm处的信号；以及(b)一个或多个选自128.0±0.2ppm、74.2±0.2ppm和66.2±0.2ppm的信号。
661.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在48.2±0.2ppm和37.4±0.2ppm处的信号；以及(b)两个或更多个选自128.0±0.2ppm、74.2±0.2ppm和66.2±0.2ppm的信号。
662.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在48.2±0.2ppm、37.4±0.2ppm、128.0±0.2ppm、74.2±0.2ppm和66.2±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
663.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于与图101中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
664.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括单个在-55.2±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
665.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于与图102中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
666.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在6.1±0.2ppm或4.5±0.2ppm处的信号的31P CPMAS图谱。
667.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于包括在6.1±0.2ppm和4.5±0.2ppm处的信号的31P CPMAS图谱。
668.根据实施例641至656中任一项所述的化合物I磷酸盐形式B，其特征在于与图103中的31P CPMAS图谱基本上类似的31P CPMAS图谱。
669.一种制备化合物I磷酸盐形式B的方法，所述方法包括：
将1-戊醇添加到化合物I磷酸盐水合物形式A中；
在环境温度下搅拌2周；
在40℃下离心和真空干燥7天；以及
分离固体化合物I磷酸盐形式B。
670.化合物I磷酸盐形式C。
671.根据实施例670所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括在5.8±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
672.根据实施例670所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在5.8±0.2 2θ处的信号；(b)一个或多个选自8.2±0.2、10.4±0.2和14.5±0.2的信号。
673.根据实施例670所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在5.8±0.2 2θ处的信号；(b)两个或更多个选自8.2±0.2、10.4±0.2和14.5±0.2的信号。
674.根据实施例670所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括在5.8±0.2 2θ、8.2±0.2 2θ、10.4±0.2 2θ和14.5±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
675.根据实施例670所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在5.9±0.2 2θ、8.2±0.2 2θ、10.4±0.2 2θ和14.5±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自12.4±0.2、18.8±0.2、11.6±0.2和25.0±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
676.根据实施例670所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在5.8±0.2 2θ、8.2±0.2 2θ、10.4±0.2 2θ和14.5±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自12.4±0.2、18.8±0.2、11.6±0.2和25.0±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
677.根据实施例670所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在5.8±0.2 2θ、8.2±0.2 2θ、10.4±0.2 2θ和14.5±0.2 2θ处的信号；以及(b)在选自12.4±0.2、18.8±0.2、11.6±0.2和25.0±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。
679.根据实施例670所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于与图104中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
680.根据实施例670至679中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于示出从环境温度到至多200℃的最小重量损失的TGA热分析图。
681.根据实施例670至680中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于与图105中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
682.根据实施例670至681中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于在约113℃下和在约184℃下具有吸热峰的DSC曲线。
683.根据实施例670至682中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于与图106中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
684.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括一个或多个选自39.7±0.2ppm、46.8±0.2ppm和72.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
685.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括在39.7±0.2ppm、46.8±0.2ppm化物72.3±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
686.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自39.7±0.2ppm、46.8±0.2ppm和72.3±0.2ppm的信号；以及(b)一个或多个选自67.3±0.2ppm、74.6±0.2ppm、137.1±0.2ppm和143.2±0.2ppm的信号。
687.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自39.7±0.2ppm、46.8±0.2ppm和72.3±0.2ppm的信号；以及(b)两个或更多个选自67.3±0.2ppm、74.6±0.2ppm、137.1±0.2ppm和143.2±0.2ppm的信号。
688.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)一个或多个选自39.7±0.2ppm、46.8±0.2ppm和72.3±0.2ppm的信号；以及(b)三个或更多个选自67.3±0.2ppm、74.6±0.2ppm、137.1±0.2ppm和143.2±0.2ppm的信号。
689.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括以下的13C NMR图谱：(a)在39.7±0.2ppm、46.8±0.2ppm和72.3±0.2ppm处的信号；以及(b)一个或多个选自67.3±0.2ppm、74.6±0.2ppm、137.1±0.2ppm和143.2±0.2ppm的信号。
690.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于与图107中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
691.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括一个或多个选自-56.6±0.2ppm、-57.6±0.2ppm、-58.3±0.2ppm和-59.0±0.2ppm的信号的19F MAS图谱。
692.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括在-56.6±0.2ppm、-57.6±0.2ppm、-58.3±0.2ppm和-59.0±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
693.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于与图108中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
694.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括一个或多个选自5.3±0.2ppm、4.3±0.2ppm、3.2±0.2ppm、2.3±0.2ppm、1.5±0.2ppm和0.6±0.2ppm的信号的31P CPMAS图谱。
695.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于包括在5.3±0.2ppm、4.3±0.2ppm、3.2±0.2ppm、2.3±0.2ppm、1.5±0.2ppm和0.6±0.2ppm处的信号的31P CPMAS图谱。
696.根据实施例670至683中任一项所述的化合物I磷酸盐形式C，其特征在于与图109中的31P CPMAS图谱基本上类似的31P CPMAS图谱。
697.一种制备化合物I磷酸盐形式C的方法，所述方法包括：
将1,4-二噁烷添加到化合物I磷酸盐水合物形式A中；
在环境温度下搅拌2周；
在40℃下离心和真空干燥7天；以及
分离固体化合物I磷酸盐形式C。
700.化合物I磷酸盐结晶形式混合物。
701.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括在13.3 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
702.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括在27.1 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
703.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括在13.3±0.2 2θ和27.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
704.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自13.3±0.2和27.1±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自7.3±0.2、10.6±0.2、14.8±0.2、20.3±0.2、21.0±0.2和21.9±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
705.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自13.3±0.2和27.1±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自7.3±0.2、10.6±0.2、14.8±0.2、20.3±0.2、21.0±0.2和21.9±0.2的两个或更多个2θ值处的信号。
706.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自3.3±0.2和27.1±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自7.3±0.2、10.6±0.2、14.8±0.2、20.3±0.2、21.0±0.2和21.9±0.2的三个或更多个2θ值处的信号。
707.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在选自13.3±0.2和27.1±0.2的一个或多个2θ值处的信号；以及(b)在选自7.3±0.2、10.6±0.2、14.8±0.2、20.3±0.2、21.0±0.2和21.9±0.2的四个或更多个2θ值处的信号。
708.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括在7.3±0.2、10.6±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、20.3±0.2和27.1±0.2的2θ值处的信号的X射线粉末衍射图。
709.根据实施例700所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于与图110中的X射线粉末衍射图基本上类似的X射线粉末衍射图。
710.根据实施例700至709中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于示出从环境温度到至多200℃的最小重量损失的TGA热分析图。
711.根据实施例700至709中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于与图111中的TGA热分析图基本上类似的TGA热分析图。
712.根据实施例700至711中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于在约237℃下具有吸热峰的DSC曲线。
713.根据实施例700至711中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于与图112中的DSC曲线基本上类似的DSC曲线。
714.根据实施例700至713中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括一个或多个选自15.7±0.2ppm、15.8±0.2ppm、45.4±0.2ppm、64.2±0.2ppm、126.8±0.2ppm和127.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
715.根据实施例700至713中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括两个或更多个选自15.7±0.2ppm、15.8±0.2ppm、45.4±0.2ppm、64.2±0.2ppm、126.8±0.2ppm和127.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
716.根据实施例700至713中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括三个或更多个选自15.7±0.2ppm、15.8±0.2ppm、45.4±0.2ppm、64.2±0.2ppm、126.8±0.2ppm和127.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
717.根据实施例700至713中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括四个或更多个选自15.7±0.2ppm、15.8±0.2ppm、45.4±0.2ppm、64.2±0.2ppm、126.8±0.2ppm和127.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
718.根据实施例700至713中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括在15.7±0.2ppm、15.8±0.2ppm、45.4±0.2ppm、64.2±0.2ppm、126.8±0.2ppm和127.6±0.2ppm处的信号的13C NMR图谱。
719.根据实施例700至714中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于与图113中的13C NMR图谱基本上类似的13C NMR图谱。
720.根据实施例700至715中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括一个或多个选自-54.2±0.2和-57.0±0.2ppm的信号的19F MAS图谱。
721.根据实施例700至715中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括在-54.2±0.2ppm和-57.0±0.2ppm处的信号的19F MAS图谱。
722.根据实施例700至715中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于与图114中的19F MAS图谱基本上类似的19F MAS图谱。
723.根据实施例700至718中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括一个或多个选自6.4±0.2ppm、5.0±0.2ppm、4.0±0.2ppm和3.5±0.2ppm的信号的31P CPMAS图谱。
724.根据实施例700至718中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于包括在6.4±0.2ppm、5.0±0.2ppm、4.0±0.2ppm和3.5±0.2ppm处的信号的31PCPMAS图谱。
725.根据实施例700至718中任一项所述的化合物I磷酸盐结晶形式混合物，其特征在于与图115中的31P CPMAS图谱基本上类似的31P CPMAS图谱。
726.一种制备化合物I磷酸盐结晶形式混合物的方法，所述方法包括：
将2-MeTHF添加到化合物I游离形式一水合物；
在从环境温度加热至30℃的同时搅拌溶液；
在2小时内添加磷酸和2-MeTHF的溶液；
在2小时内将浆液冷却至环境温度；
在环境温度下真空干燥过夜；
在50℃下在氮气排放下用2-MeTHF洗涤湿饼；以及
分离固体化合物I磷酸盐结晶形式混合物。
实例
为了可以更充分地理解本文描述的公开内容，阐述了以下实例。应理解，这些实例仅用于说明性目的，并且不应解释为以任何方式限制本公开。
在于2021年8月26日提交的国际申请第PCT/US2021/047754号中报告了化合物I和化合物II的制备方法以及结构和物理化学数据，所述文献的内容通过引用整体并入本文。
本公开的化合物可以根据标准化学实践或如本文所述来制备。在下列合成方案和用于制备化合物的描述中，使用了下列缩写：
缩写
ACN或MeCN＝乙腈
AcOH＝乙酸
AIBN＝偶氮二异丁腈
ARP＝即用型测定板(assay ready plate)
BBBPY＝4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶
CBzCl＝氯甲酸苄酯
CDI＝羰基二咪唑
CDMT＝2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪
CMOS＝互补金属氧化物半导体
CPAD＝电荷集成像素阵列
CPMAS＝交叉极化魔角旋转
CPME＝环戊基甲醚
DCC＝N,N'-二环己基碳二亚胺
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺或N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMA或DMAc＝二甲基乙酰胺
DME＝二甲氧基乙烷
DMEM＝杜氏改良Eagle培养基
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
DSC＝差示扫描量热法
EDCL＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
e.r.＝对映异构体比率
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
FBS＝胎牛血清
FLU＝荧光值
GC＝气相色谱法
HATU＝[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(六氟化磷离子)
HBSS＝Hank平衡盐溶液
HCl＝盐酸
HDMC＝N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
HEPES＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBt＝羟基苯并三唑
HPLC＝高效液相色谱法
IPA＝异丙醇
iPrOAc＝乙酸异丙酯
KMOS＝K波段多对象图谱仪
LCMS＝液相色谱法质谱法
LDA＝二异丙基酰胺锂
LED＝发光二极管
MAS＝魔角旋转
MEK＝甲基乙基酮
MeOH＝甲醇
MFSDA＝氟磺酰二氟乙酸甲酯
MsOH＝甲磺酸
MTBE＝甲基叔丁基醚
NaCl＝氯化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaOH＝氢氧化钠
NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺
NMM＝N-甲基吗啉
NMP＝N-甲基吡咯烷
NOE＝核欧沃豪斯效应
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
Pd(dppf)2Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
PP＝聚丙烯
PTSA＝对甲苯磺酸一水合物
PVDF＝聚偏二氟乙烯
qNMR＝定量核磁共振
RH＝相对湿度
RPM＝每分钟转数
SCXRD＝单晶体X射线衍射
SFC＝超临界流体色谱法
ssNMR＝固态核磁共振
T3P＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物TBAB＝四丁基溴化铵
TBAF＝四正丁基氟化铵
TEA＝三乙胺
Tet＝四环素
TFA＝三氟乙酸
TFAA＝三氟乙酸酐
TGA＝热重分析
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃
TLC＝薄层色谱法
TMSS＝三(三甲基甲硅烷基)硅烷
(R,R)-TsDPEN＝(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺
XRPD＝X射线粉末衍射
实例1：化合物I的合成
1.化合物I合成前体的制备
K2的制备
将THF(3720mL，6.2体积)装入到5L玻璃烧瓶中，然后在20℃下添加K1(600g，3.47mol，576.92mL，通过qNMR测得的纯度为92.6％，1当量)。将混合物冷却至0℃并将Mg(OEt)2(198.46g，1.73mol，0.5当量)装入到反应器中。将所得混合物在0-5℃下搅拌10分钟，然后升温至20℃并搅拌18小时，以得到乳白色悬浮液。将混浊的溶液在40℃下在减压下蒸馏以去除THF(3.1L)。添加正己烷(3.1L)，并且将混合物搅拌2小时，以得到浓稠浆液。将浆液过滤，并将滤饼用正己烷(1x 300mL)洗涤。将固体在40℃下在真空下干燥16小时，以提供533.6g的K2-Mg盐(89.8％产率)。除了Mg-盐之外，K2的其它盐，例如Na、K和Ca可以制备并用于后续步骤中，例如K7的制备。
K7的制备
步骤1.将K3(600g，2.85mol，1当量，通过qNMR测得的纯度为96.5％)溶解于5000mL玻璃烧瓶中的无水THF(3660mL)中。在15分钟内将CDI(508.15g，3.13mol，1.1当量)分5份装入到烧瓶中，以得到溶液。任选地，该步骤可以用其它肽偶联剂，如碳二亚胺(例如，EDCl或DCC)和合适的激活剂(例如，HOBt或DMAP)的组合；鏻和脲试剂；亚硫酰氯；和草酰氯进行。将所得反应混合物在18℃下搅拌2.5小时。在8分钟内将K2-Mg盐(755.77g，2.02mol，91.7％纯度，0.71当量)分5份装入到反应器中。将所得悬浮液在18℃下搅拌18小时。将反应混合物用甲基叔丁基醚(1.8L，3体积)稀释并用2N HCl(7.1L)处理以将pH调节至2.0-3.0。将有机层分离。将有机层合并并用饱和碳酸氢钠(3.3L)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液在40℃下在减压下蒸发，以得到862.3g的K4(96.9％产率)。
步骤2和3.将K4(570.0g，1.83mol，通过qNMR测得的纯度为96.7％，1当量)于二氯甲烷(2850mL，5体积)中的溶液冷却至5℃。在0-5℃下并在80分钟内装入三氟乙酸(859.15g，7.54mol，557.89mL，4.12当量)。可替代地，该步骤可以用其它有机酸，如磺酸(例如，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸)、膦酸和羧酸或无机酸，如HCl或H3PO4来完成。将所得溶液在5℃下搅拌持续1小时，然后升温至20℃并搅拌18小时。一次性装入呈固体的K5(180.76g，1.59mol，97.8％纯度，0.87当量)，并将所得溶液在20℃下搅拌18小时。将反应混合物用饱和盐水(1.14L，2体积)稀释，冷却至5℃至10℃，并且然后用6N氢氧化钠(950mL)调节至pH10。将有机层分离并经硫酸钠(400g)干燥。在30℃下在减压下蒸馏所得溶液，以去除DCM(1L)。装入MTBE(1.14L)，并将混合物在减压下蒸发至干燥，以得到灰白色固体533.5g。将残余物用甲基叔丁基醚(3.2L，6体积)稀释并在10-20℃下搅拌24小时。将混合物过滤，并将滤饼用新鲜的甲基叔丁基醚(453mL，0.85体积)洗涤并在真空下在45℃下干燥1小时，以提供290.4g的K6(62.0％产率)。
步骤4.在30-35℃下在3000mL三颈圆底烧瓶中向HCl水溶液(6M，1.52L，8.83当量)中分九份添加K6(303g，1.03mol，1当量)。将混合物在35℃下搅拌1小时。获得浅黄色溶液。TLC和LCMS分析指示K6完全反应。HPLC指示剩余约0.03％的K6。当反应完成时，将混合物冷却至5℃并装入3g固体K3PO4。以将温度保持小于30℃的速率装入1.11g的45％KOH溶液。装入156g的45％KOH，导致pH为11-12。将混合物用DCM(6x 900mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(300g)干燥并在真空下在25℃下浓缩，直到获得产物的雾状浆液。添加正庚烷(200mL)，并将混合物在25℃下进一步浓缩，以去除溶剂(200mL)。过滤所得溶液，并将滤饼用正庚烷(200mL)洗涤。将固体在真空下在40℃下干燥10小时，以得到186g的K7(92.9％产率)。
K8的制备
步骤1(J2)：在1000L反应器中，在氮气下在搅拌下，将J1(85.0kg，663.1mol，1.0当量)溶解于DMF(162.3kg)中，并且然后冷却至-10-0℃。在单独的500L反应器中在搅拌下在氮气下，将N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(122.7kg，689.6mol，1.04当量)溶解于DMF(241.0kg)中。任选地，其它溴化剂，例如溴、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲等可以用于该步骤。在5小时内将NBS溶液缓慢添加到1000L反应器中，同时将温度维持在-10-0℃之间。添加后，将反应混合物在-10-0℃下保持1-2小时。将饱和NaCl水溶液(480kg)添加到反应混合物中，随后添加EtOAc(460.7kg)，并将反应混合物搅拌30分钟。将有机层分离并将水层用EtOAc(230.4kg)萃取。将有机层合并并用0.5N HCl(420.0kg)洗涤。分离后，添加饱和NaCl溶液(300kg)，并将混合物搅拌30分钟。分离各相并将有机层在40-50℃下浓缩，以得到呈棕色液体的J2(147.95kg，92.3％纯度，75％qNMR，80.78％产率)。
步骤2(J3)：在1000L反应器中在搅拌下在氮气下，将J2(147.95kg，qNMR 75％，535.8mol，1.0当量)用AcOH(349.65kg)和Ac2O(82.05kg，803.7mol，1.5当量)处理。可以使用合适的乙酰化试剂如乙酰氯代替Ac2O。将混合物加热至90-100℃持续5-10小时，并且直到通过GC剩余少于0.5％J2。将混合物冷却至35-40℃，将N-异琥珀酰亚胺(NIS)(138.6kg，616.2mol，1.15当量)添加到1000L反应器中，并将混合物在35-40℃下搅拌6-10小时。可替代地，不同的碘化试剂，例如碘(I2)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲等可以用于该步骤。当剩余少于0.5％的中间体时，将混合物冷却至20-30℃并转移到3000L反应器中。添加MTBE/庚烷(250kg/226.4kg)和水(333kg)的混合物。将混合物搅拌30分钟并且然后分离。将水层用MTBE/庚烷(250kg/226.4kg)的混合物萃取。将有机层合并，并添加13％NaHSO3水溶液(510.6kg)。在将混合物搅拌30分钟后，分离各层，并将有机层用1M NaOH(461.8kg)和水(333kg)洗涤。将有机层在40-60℃下浓缩，以得到呈棕色液体的J3(220.75kg，92.3％纯度，85.57％qNMR，94％产率)。
步骤3(J4)：在3000L反应器中在搅拌下在氮气下，将J3(111kg，85.57％qNMR，252.2mol，1.0当量)、碘化亚铜(CuI)(12.06kg，63.3mol，0.25当量)和2,6-二甲基吡啶(6.78kg，63.3mol，0.25当量)溶解于DMAc(356.25kg)中，并且然后加热至85-100℃。将氟磺酰二氟乙酸甲酯(MFSDA，194.65kg，1013.2mol，4.0当量)添加到3000L反应器中，同时将温度维持在85-100℃之间。可替代地，其它合适的三氟甲基化试剂可以用于该步骤。在将反应混合物在90-95℃下保持1-4小时后，剩余小于5.0％J3并将反应混合物冷却至5-15℃。在另一个3000L反应器中，装入水(1140kg)和正庚烷(439.3kg)，并将混合物冷却至10-20℃。将反应物在10-20℃下淬灭到该反应器中，并将所得混合物搅拌30分钟。将各层过滤并且然后分离。将水相用正庚烷(220kg)萃取，并将合并的有机物用20％NaCl(570kg)洗涤并用MgSO4(9.5kg，10％w/w)干燥。将混合物过滤并在35-45℃下浓缩，以得到粗J4。对另外三批J4(109.8kg，qNMR 85.57％)+(110.2kg，qNMR 85.1％)+(108.15kg，qNMR 85.1％)重复该相同程序。将总共四批粗J4合并并蒸馏，以得到呈黄色液体的J4(246.5kg，89.6％纯度，87％qNMR，67.7％产率)。
步骤4(J5)：在3000L反应器中在搅拌下将NaOH(61.63kg，1540.8mol，2.28当量)溶解于水(493kg)中。装入J4(246.5kg，87％qNMR，676.2mol，1.0当量)和四丁基溴化铵(TBAB，12.33kg，38.25mol，0.057当量)，随后装入2-MeTHF(1059.95kg)。任选地，金属氢氧化物，例如KOH、CsOH和LiOH，可以用于该步骤中。将反应混合物加热至65-75℃并在该温度下保持1-4小时，此时通过HPLC分析剩余少于1.0％J4。将反应混合物冷却至30℃，并分离各相。将有机层用水(739.5kg)洗涤两次并经MgSO4(36.98kg)干燥。将混合物过滤并在40-50℃下浓缩至干燥。添加正庚烷(167.6kg)，并将混合物再次浓缩，以去除残余水。将该过程重复一次，以得到呈黄色液体的J5(203.2kg，89.46％qNMR，94.57％纯度，97.72％产率)。
步骤5(J6/K8)：在2000L反应器中在搅拌下在氮气下，将J5(203.2kg，89.46％qNMR，660.8mol，1.0当量)溶解于THF(817.2kg)中。将溶液冷却至-50至-30℃，并装入n-BuLi(377.5kg，1387.7mol，2.1当量)，同时将温度维持在-50至-30℃之间。在将反应混合物在-50至-30℃下保持1-2小时后，剩余少于1.0％J5。在15℃下将混合物淬灭到20％NH4Cl水溶液(671.9kg)中，并将所得混合物搅拌30分钟并分离。将水相用EtOAc(817kg)萃取。将合并的有机相用20％NH4Cl水溶液(671.9kg)洗涤两次，随后用20％NaCl水溶液(408.6kg)洗涤，并且然后在40-55℃下浓缩至干燥。添加THF(100kg)，并将混合物浓缩，以去除残余水。将该过程重复一次，以得到呈黄色液体的J6/K8(147.8kg，89.71％纯度，83.62％qNMR，95.41％产率)。
步骤6(J7)：在3000L反应器中在搅拌下在氮气下，将J6/K8(147.8kg，83.62％qNMR，627.0mol，1.0当量)和三乙胺(95.2kg，940.5mol，1.5当量)溶解于THF(587.0kg)中。将混合物冷却至-10-0℃。在单独的1000L反应器中，将3,5-二硝基苯甲酰氯(173.5kg，752.4mol，1.2当量)溶解于THF(587.0kg)中，并将所得溶液在-10-5℃下转移到3000L反应器中。在将反应混合物升温至10-20℃并搅拌1.5-2小时后，剩余少于1.0％J6/K8。将8％NaHCO3水溶液(667.4kg)和EtOAc(500kg)添加到3000L反应器中。将混合物搅拌30分钟并且然后分离。将有机层用8％NaHCO3水溶液(667.4kg)洗涤，随后用10％NaCl水溶液(680kg)洗涤，并且然后在40-55℃下浓缩。添加正庚烷(168kg)，并将混合物在40-55℃下浓缩。添加EtOAc(300kg)和正庚烷(420kg)，并在搅拌下将混合物加热至65-75℃持续1-2小时。将浆液冷却至15-25℃，搅拌1-2小时，并且然后过滤。将固体用EtOAc(450kg)和EtOH(352kg)的组合处理，并将所得混合物加热至65-75℃，同时搅拌1-2小时。将混合物冷却至5-10℃，搅拌1-2小时，并过滤。将滤饼用EtOH(50kg)洗涤并在40-50℃下干燥，以得到呈浅黄色固体的J7(206.4kg，99.04％纯度，83.59％产率)。
步骤7(K8)：在3000L反应器中在搅拌下将LiOH·H2O(66.57kg，1586.5mol，3.0当量)溶解于水(619.2kg)中。装入J7(206.4kg，528.8mol，1.0当量)和THF(928.8kg)。任选地，其它金属氢氧化物，例如NaOH、KOH和CsOH，可以用于该步骤中。在将混合物在30-40℃下搅拌3小时后，剩余少于1％J7。分离各层，并将THF层在40-55℃下浓缩。添加MTBE(1548kg)，并将所得混合物用8％NaHCO3水溶液(668.7kg)洗涤两次，并且然后用20％NaCl水溶液(743kg)洗涤。将混合物经MgSO4(20.64kg，10％w/w)干燥1-2小时并过滤。将有机相在40-50℃下浓缩。添加正庚烷(138kg)，并将混合物浓缩，以去除残余MTBE。将该过程重复一次，并将所得溶液浓缩，以产生呈浅黄色、棕色液体的K8(89.9kg，98.61％qNMR，99.24％纯度，86.72％产率)。
S3/J6/K8的替代性制备
步骤1(J9)：将4-溴-噻吩-2-甲酸(化合物J8，250g，1.207mol，1.0当量)装入到15L高压釜中并进行过夜压力测试。将无水氢氟酸(aHF，250mL，1体积)冷却至-78℃，并在静态真空下在-32℃下在25分钟的过程中装入到容器中。在40分钟的过程中在氮气下添加SF4(391g，3.622mol，3.0当量)。将反应物加热至75℃持续36小时，然后使容器冷却至室温。将挥发物通过KOH洗涤器排出，并且使用氮气将容器的内容物倒入在冰(500g)上，并将反应器用DCM(3体积)冲洗。将混合物用3N KOH(7.5体积)淬灭，直到实现pH为13。将各层分离，并且将水层用DCM(2体积)洗涤。将合并的有机层蒸馏，以产生粗残余物。通过分馏将粗物质纯化，以得到170.1g(61％，99.4％HPLC纯度)期望的化合物J9。
步骤2(S3/J6/K8)：在N2气氛下，将化合物J9(50g，0.216mol，1.0当量)于甲苯(600mL，12体积)中的溶液冷却至-80℃。在60分钟的过程中装入n-BuLi(2.5M于己烷中，93.3mL，0.233mol，1.08当量)，将内部反应温度保持低于-78℃。在添加完成后，将反应混合物在-80℃下搅拌2小时。在45分钟的过程中将环氧乙烷(37.6g，0.853mol，3.95当量)吹扫到反应容器中，将内部温度保持低于-75℃。将反应物搅拌20分钟。在60分钟的过程中逐滴添加BF3OEt3(39.9g，0.281mol，1.3当量)，将内部温度保持低于-75℃。将反应混合物在-80℃下搅拌90分钟。在通过HPLC确认完全转化后，将反应用2N HCl(200mL，4体积)缓慢淬灭，将内部温度保持低于-60℃。将内部温度调节至25℃并搅拌30分钟。将有机相收集并蒸馏，以产生粗残余物。将残余物溶解于甲苯(300mL，6体积)中，并用5％NaHCO3溶液(150mL，3体积)和水(150mL，3体积)洗涤。将所得有机层在真空下浓缩，以产生粗残余物。粗物质的级分蒸馏得到23.2g(55％，99.8％HPLC纯度)期望的化合物。
S3/J6/K8.S3的制备
2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇(S3)
步骤1.2-[2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙氧基]四氢吡喃(C5)的合成
向4-溴-2-(三氟甲基)噻吩C3(9g，38.96mmol)、二环己基-[2-(2,6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷；甲磺酸酯；N-甲基-2-苯基-苯胺；钯(2+)(1.8g，2.117mmol)和三氟(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)硼化钾C4(10g，42.36mmol)的混合物中添加甲苯(75mL)和水(25mL)。使氮气穿过反应物顶部，之后添加Cs2CO3(40g，122.8mmol)。添加回流冷凝器，并将反应物在100℃下加热48小时。将反应物用EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释。分离两层并将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：含0-20％EtOAc的庚烷)，产生产物2-[2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙氧基]四氢吡喃C5(9g，82％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.37(t,J＝1.3Hz,1H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),4.62(dd,J＝4.2,2.8Hz,1H),3.96(dt,J＝9.6,6.7Hz,1H),3.75(ddd,J＝11.3,8.0,3.4Hz,1H),3.62(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),3.55-3.41(m,1H),2.93(t,J＝6.6Hz,2H),1.83(ddd,J＝14.2,6.6,3.4Hz,1H),1.73(td,J＝9.0,4.2Hz,1H),1.66-1.50(m,4H)。
步骤2.2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇(S3)的合成
在室温下向2-[2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙氧基]四氢吡喃C5(1.8g，6.100mmol)于MeOH(25mL)中的经搅拌的溶液中添加4-甲基苯磺酸一水合物(1.2g，6.309mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用MTBE(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用稀的NaHCO3(10mL的NaHCO3和10mL水)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下蒸发，以得到粗化合物。通过硅胶色谱法纯化(梯度：含0-30％EtOAc的庚烷)，产生产物2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇S3(820mg，69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35(p,J＝1.3Hz,1H),7.23(dt,J＝1.7,0.9Hz,1H),3.85(td,J＝7.1,6.5,2.7Hz,2H),2.87(td,J＝6.4,0.8Hz,2H),2.06(d,J＝4.3Hz,1H)。
S3的替代性制备
2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇(S3)
将4-溴-2-(三氟甲基)噻吩C3(50.13g，217.0mmol)于Et2O(500mL)中的溶液冷却至-78℃并以适于将温度保持低于-68℃的速率添加nBuLi(91mL的2.48M，225.7mmol)。将反应物搅拌20分钟并以将温度保持低于-70℃的速率添加环氧乙烷(14g，317.8mmol)。以将温度保持低于-68℃的速率添加BF3.OEt2(28mL，226.9mmol)。BF3.OEt2添加是高度放热的。将反应物在-78℃下搅拌一小时并且然后倒入到500mL的1N HCl中并用500mL的Et2O萃取。将萃取物用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。通过柱色谱法纯化(1600g：等度梯度：10％CH3CN-DCM)，得到2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇S3(22.48g，53％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(t,J＝1.3Hz,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),3.88(q,J＝6.0Hz,2H),2.90(t,J＝6.3Hz,2H),1.55(t,J＝5.4Hz,1H)ppm。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-55.36ppm。
S23的制备
(3S)-3-氨基丁酸(S23)
(3S)-3-氨基丁酸(S23)从商业来源获得。
S25的制备
(4S)-4-氨基戊-2-酮盐酸盐(S25)
步骤1.(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(C53)的合成
在15分钟内向(3S)-3-氨基丁酸S23(100g，969.7mmol)于二噁烷(600mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(950mL的1M，950.0mmol)，随后添加Boc2O(300g，1.375mol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应物分配于MTBE(1L)与水(300mL)之间。分离各层，并将水层再次用MTBE(500mL)萃取。然后将水层用1N HCl酸化直到pH＝2并用DCM(3x 600mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以产生呈白色固体的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸C53(176g，89％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.92(s,1H),4.04(s,1H),2.56(dd,J＝5.5,2.9Hz,2H),1.44(s,9H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2.N-[(1S)-3-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(C54)的合成
向(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)丁酸C53(160g，787.3mmol)于DCM(1.5L)中的溶液中添加N-甲氧基甲胺(盐酸盐)(81g，830.4mmol)，随后在10分钟内添加DIPEA(560mL，3.215mol)。将反应混合物冷却至0℃并在45分钟内添加T3P(600g的50％(w/w)于EtOAc，942.9mmol)。可替代地，其它肽偶联试剂可以用于该步骤。在添加后，去除冷却浴并将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至10℃并添加1N NaOH水溶液(700mL)并将溶液搅拌15分钟。将有机相分离，用饱和氯化铵水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥，通过硅胶塞过滤，并在真空中浓缩，以得到呈澄清的无色粘性油的N-[(1S)-3-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯C54(180g，93％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.30(s,1H),4.06(ddd,J＝14.3,9.7,6.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.17(s,3H),2.71(dd,J＝15.6,5.2Hz,1H),2.54(dd,J＝15.7,5.7Hz,1H),1.43(s,9H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3.N-[(1S)-1-甲基-3-氧代-丁基]氨基甲酸叔丁酯(C55)的合成
在40分钟内在0℃下向N-[(1S)-3-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-3-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯C54(220g，893.2mmol)于THF(4L)中的溶液中添加碘(甲基)镁(900mL的3M，2.700mol)。亲核甲基的其它来源，例如MeLi和MeMgBr，可以任选地用于该步骤。将所得反应混合物在0℃下搅拌4小时。将反应物用饱和氯化铵溶液(2L)淬灭，随后用MTBE(1L)和水(2L)淬灭。将混合物搅拌30分钟并将有机层分离。将水相用MTBE(1L)萃取并将合并的有机层用饱和氯化铵溶液(1L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：含0-70％EtOAc的庚烷)，产生呈白色固体的产物N-[(1S)-1-甲基-3-氧代-丁基]氨基甲酸叔丁酯C55(115g，64％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.83(s,1H),4.12-3.87(m,1H),2.69(dd,J＝16.5,5.2Hz,1H),2.63-2.47(m,1H),2.15(d,J＝2.3Hz,3H),1.43(d,J＝2.4Hz,9H),1.20(dd,J＝6.8,2.4Hz,3H)。
步骤4.(4S)-4-氨基戊-2-酮(盐酸盐)(S25)的合成
在3分钟内向N-[(1S)-1-甲基-3-氧代-丁基]氨基甲酸叔丁酯C55(16.3g，80.18mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加氯化氢(50mL的4M于二噁烷中，200.0mmol)。任选地，其它矿物酸或有机酸可以用于该步骤。将反应物在室温下搅拌5小时并且然后在减压下浓缩。将残余物与EtOH(2x 30mL)共蒸发并在真空下干燥，以得到呈粉色粘性油的(4S)-4-氨基戊-2-酮(盐酸盐)S25(12g，98％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.06(s,3H),3.48(d,J＝6.8Hz,1H),2.88(dd,J＝18.0,5.8Hz,1H),2.75(dd,J＝18.0,7.2Hz,1H),2.13(s,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)。
S26的制备(方法A)
(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮(S26)
步骤1.(2S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮(C56)的合成
向(4S)-4-氨基戊-2-酮(盐酸盐)S25(12g，78.48mmol)于EtOH(300mL)中的混合物中添加1-甲基三唑-4-甲醛S17(9g，81.01mmol)、L-脯氨酸(2g，17.37mmol)、硫酸镁(12g，99.69mmol)和TEA(13mL，93.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并在减压下浓缩。将粗残余物用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)淬灭并用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0-60％含20％MeOH/DCM的DCM)，产生呈5:1顺式与反式的比率的产物(2S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮C56(6.7g，44％)。另外地，来自S25的立体中心处的e.r.减小至约85％。
C56中的主要(顺式)立体异构体的NMR：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.47(s,1H),4.26(dd,J＝10.3,4.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.17(dqd,J＝12.2,6.2,3.0Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.47(ddd,J＝14.2,3.0,1.6Hz,1H),2.21(dd,J＝14.2,11.7Hz,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H)。
C56中的立体异构体分配的NMR合理化：应注意，C56中的主要组分使用4.26ppm处的峰的NMR偶联常数数据(C5-亚甲基质子)分配为顺式立体异构体。假定C6处的三唑占据最低能量构型中的赤道轴位置。在C4处的轴CH与C5处的CH质子之一(J＝10.3Hz)之间的偶联指示如由卡普拉斯方程(Karplus equation)所定义的180°关系。在后续重结晶化步骤中去除微量反式产物，以得到S26。
步骤2.(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮(S26)的合成
将呈5:1顺式与反式的比率的(2S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮C56(6.7g)于MTBE(100mL)中的溶液加热至回流持续30分钟。缓慢添加乙醇，直到所有固体均溶解(20mL)。将溶液回流30分钟并使其缓慢冷却过夜。结晶出固体，将其用MTBE(30mL)稀释，过滤，并在真空下干燥，以得到呈白色固体的(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮S26(3.2g，48％)，其对映异构体比率为≥85％，除非另有说明(不包括经历SFC纯化的实例)，否则其被携带到利用S26作为起始材料的所有另外的化合物中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.45(s,1H),4.23(dd,J＝10.3,4.9Hz,1H),4.09(s,3H),3.14(ddp,J＝12.2,6.1,3.1Hz,1H),2.71-2.52(m,2H),2.44(ddd,J＝14.1,3.0,1.5Hz,1H),2.27-2.00(m,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)。
S26的替代性制备(方法B)
(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮(S26)
步骤1.双[(3-叔丁氧基-3-氧代-丙酰基)氧基]镁(C109)的合成
将3-叔丁氧基-3-氧代-丙酸C108(321.51g，1.907mol)于THF(2L)中的溶液在冰浴中冷却至5℃并添加Mg(OEt)2(111.33g，953.5mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，从冷却浴中去除并在室温下搅拌过夜。通过塞过滤反应物并将塞用另外的THF洗涤。将澄清的无色滤液在真空中蒸发，以得到糊状固体。将固体用1L二乙醚研磨并过滤。将滤饼用Et2O洗涤并在真空中干燥。将滤液再次在真空中蒸发并然后用小体积的Et2O研磨并过滤，以得到第二批产物。将所述批次合并并在真空中干燥，以得到呈白色固体的双[(3-叔丁氧基-3-氧代-丙酰基)氧基]镁C109(294.49g，90％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ4.92(s,4H),1.48(s,18H)ppm。
步骤2.(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-己酸叔丁酯(C111)的合成
向(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸C110(170.15g，837.2mmol)于THF(1.5L)中的溶液中添加CDI(149.8g，923.8mmol)。乳状悬浮液在接下来的几分钟内变澄清。观察到气体逸出。将反应物在室温下搅拌3小时。添加双[(3-叔丁氧基-3-氧代-丙酰基)氧基]镁C109(172.19g，502.6mmol)。形成另一种乳状悬浮液，其在搅拌30分钟后变澄清。将反应物搅拌48小时。将反应物倒入到1.5L的1N HCl中并用MTBE(1L)萃取。确认pH为大约pH 3。将萃取物用饱和水溶液NaHCO3洗涤，分离，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，以得到(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-己酸叔丁酯C111(248.5g，98.5％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.90(d,J＝18.1Hz,1H),4.04(dt,J＝13.8,6.6Hz,1H),3.47-3.22(m,2H),2.76(qd,J＝17.0,5.7Hz,2H),1.48(s,9H),1.44(s,9H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
步骤3.(2S,3R,6S)-6-甲基-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸叔丁酯(C112)的合成
向(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-己酸叔丁酯C111(248.5g，824.5mmol)于DCM(1.5L)中的溶液中添加TFA(240mL，3.115mol)并将反应物搅拌过夜。将反应物在25℃下在真空中蒸发。将剩余的固体用500mL戊烷研磨并过滤。将滤饼用戊烷洗涤并从滤饼中挤出大部分溶剂。将饼转移回到反应烧瓶中并溶解于1L的DCM中。
添加1-甲基三唑-4-甲醛S17(120.7g，1.086mol)。将反应物在室温下搅拌过夜。添加盐水(100mL)并添加6N NaOH，直到在振荡漏斗时水层保持碱性。将有机层分离，并将水层用DCM(1L)萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，并经硅胶塞过滤。将塞用含10％MeOH的EtOAc洗脱。将滤液在真空中蒸发，以得到固体，将其用MTBE(500mL)研磨并过滤。将滤饼用MTBE洗涤并在真空中干燥，以得到一批产物。将来自研磨的母液浓缩。过滤所沉淀的固体，以提供第二批产物。将所述批次合并，以得到(2S,3R,6S)-6-甲基-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸酯C112(105.45g，43％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.48(s,1H),4.52(d,J＝11.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.61(dd,J＝11.0,1.0Hz,1H),3.21(ddd,J＝11.7,6.1,2.9Hz,1H),2.55(dd,J＝13.7,2.9Hz,1H),2.37-2.13(m,1H),1.98(s,1H),1.39(s,9H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
步骤4.(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮(S26)的合成
向(2S,3R,6S)-6-甲基-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸叔丁酯C112(70.59g，239.8mmol)于DCM(750mL)中的溶液中添加MsOH(62mL，955.4mmol)并将反应物加热至回流6小时。将反应物冷却并倒入到分液漏斗中。添加盐水(大约100mL)。添加6N NaOH，直到在振荡后水层保持碱性。将有机层分离并用DCM(2x 500mL)萃取水层。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，以得到(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮S26(43.74g，94％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.46(s,1H),4.20(dd,J＝10.1,5.1Hz,1H),4.06(s,3H),3.11(dqd,J＝12.3,6.2,3.0Hz,1H),2.73-2.48(m,2H),2.40(ddd,J＝14.1,3.0,1.5Hz,1H),2.25-2.00(m,2H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H)ppm。
L2的制备(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-
c]吡喃-7,4'-哌啶](L2)
向(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮S26(250mg，1.287mmol)和2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇S3(350mg，1.748mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加MsOH(500μL，7.705mmol)并将反应物加热至40℃。在16小时后，添加另外的MsOH(200μL，3.082mmol)并将反应物继续加热过夜。将混合物用水(4mL)和DCM(5mL)稀释并用NaOH水溶液(2mL的6M，12.00mmol)淬灭。将混合物分离，用DCM(2x 5mL)萃取，使其穿过相分离器，并将有机物在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：含0-10％MeOH的DCM)，产生呈白色固体的(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]L2(445mg，93％)。应注意，化合物L2中的相对立体化学通过NOENMR研究来分配。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.46(s,1H),7.14(s,1H),4.47(d,J＝11.6Hz,1H),4.08(d,J＝3.3Hz,3H),4.00(s,2H),3.36(s,1H),2.72(d,J＝5.6Hz,2H),2.41(d,J＝14.2Hz,1H),2.12(d,J＝13.7Hz,1H),1.86(t,J＝12.7Hz,1H),1.49(d,J＝12.8Hz,1H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS m/z 373.07[M+H]+。
S32的制备(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-2'-(三氟甲基)螺
[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-酮(S32)
步骤1.2,2,2-三氟-1-[(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙酮(C62)的合成
向溶解于DCM(25mL)中并冷却至-15℃的(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]L2(1260mg，3.352mmol)的溶液中添加DIPEA(800μL，4.593mmol)，随后添加TFAA(550μL，3.957mmol)。5分钟后，将混合物用1N HCl(25mL)淬灭，并分离各相。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：含0-50％EtOAc的庚烷)，产生2,2,2-三氟-1-[(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙酮C62(1444mg，90％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(s,1H),7.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.63(s,1H),4.46(h,J＝7.1Hz,1H),4.11(d,J＝1.4Hz,3H),3.96(td,J＝5.6,1.7Hz,2H),3.04(s,1H),2.79-2.70(m,3H),2.51(s,1H),2.09(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),1.23(q,J＝9.6,8.4Hz,3H)。LCMS m/z469.14[M+H]+。
步骤2.(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-酮(S32)的合成
向2,2,2-三氟-1-[(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙酮C62(708mg，1.511mmol)于乙腈(10mL)中的混合物中添加N-羟基苯邻二甲酰亚胺(165mg，1.011mmol)和四水合二乙酸钴(35mg，0.1405mmol)并且然后将混合物用氧气气球真空吹扫三次。将混合物加热至60℃并搅拌。一个半小时后，将反应物冷却至室温。将混合物用氮气真空吹扫三次并且然后用MTBE(25mL)和饱和碳酸氢盐水溶液(25mL)稀释。分离各层，并将有机层用NaHCO3水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：含0-50％EtOAc的庚烷)，得到(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-酮S32(207mg，26％)，1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,1H),5.70(s,1H),4.48(s,1H),4.45(s,2H),4.12(s,3H),2.95(dd,J＝14.8,9.8Hz,1H),2.73(s,1H),2.22(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),1.29(s,1H),1.19(d,J＝14.9Hz,3H).。LCMS m/z 483.45[M+H]+。
2.化合物I磷酸盐水合物形式A的合成(2S,4S,4'S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氢螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-醇(化合物I)磷酸盐水合物
步骤1.将K7(70g，0.360mol，1.0当量)和2-[5-三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇K8(74.2g，0.378mol，1.05当量)于二氯甲烷(210mL，3体积)中的溶液冷却至5℃。将甲磺酸(210.6mL，3.24mol，9当量)装入到反应器中，同时将内部温度维持低于30℃。任选地，其它有机酸或无机酸可以用于该步骤。将所得反应混合物加热至39℃。在18小时后，HPLC分析指示大于99％转化为K9。将反应混合物冷却至30℃，装入二氯甲烷(280mL，4体积)，并进一步冷却至0℃。将pH用4N氢氧化钠(830mL)调节至约pH10。将有机层分离，并将水相用DCM(350mL，5体积)反萃取。将合并的有机物用水(350mL，5体积)洗涤并在减压下浓缩至3.5总体积。将所述批次装入MTBE(5体积)并在减压下浓缩至3.5总体积。将该放入/取出循环再重复三次，并将所得3.5体积混合物用MTBE(6.5体积)稀释，以提供10体积混合物。将浆液加热至50℃并搅拌5小时，然后在2小时内装入正庚烷(700mL，10体积)。将所得悬浮液在5小时内冷却至20℃并搅拌18小时。将悬浮液过滤，用1:2MTBE/正庚烷(2x 140mL，2x 2体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到103g的K9(77％产率)。
步骤2.将K9(50g，0.134mol，1.0当量)和三乙胺(22.5mL，0.161mol，1.2当量)于二氯甲烷(380mL，7.6体积)中的溶液冷却至5℃。可替代地，其它胺碱可以用于该步骤。在5℃下，向反应器中装入三氟乙酸酐(20.5mL，0.148mol，1.1当量)，同时将内部温度保持低于15℃。将所得反应混合物在5℃下搅拌1小时，此时HPLC显示99.8％转化为K10。在5℃下向反应混合物中装入水(200mL，4体积)。将有机层分离并依次用5％NaHCO3(200mL，4体积)、2N HCl(2x 200mL，2x 4体积)和水(2x 200mL，2x 4体积)洗涤。将有机层在减压下浓缩至3.5总体积。装入MTBE(400mL，8体积)，并将所述批次在减压下浓缩至3.5体积。将该放入/取出循环再重复两次，并在最后循环后将混合物浓缩至3体积。将溶液加热至40℃并在1小时内装入正庚烷(190mL，2体积)。在2小时内将所述批次冷却至20℃，以产生悬浮液。在2小时内装入正庚烷(500mL，10体积)，并将所得悬浮液搅拌18小时。将悬浮液过滤，用5％MTBE/正庚烷(2x 125mL，2x 2.5体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到53g的K10(84％产率)。
步骤3和4.将K10(70g，149.4mmol，1.0当量)和1,3-二溴-5,5'-二甲基乙内酰脲(29.9g，104.6mmol，0.7当量)于无水氯苯(280L，4体积)中的悬浮液用次表面氮气气泡鼓泡60分钟。可替代地，其它溴化剂，例如NBS，可以用于该步骤。溴化还可以在二氯甲烷和其它溶剂中使用催化ZrCl4或ZrBr4代替AIBN来实现，这允许温度可能降低至0℃并去除AIBN，这是热危险责任，因为其具有低热起始温度。将混合物加热至75℃并在60分钟内在该温度下装入偶氮二异丁腈(0.49g，3mmol，0.02当量)于无水氯苯(70mL，1体积)中的制备溶液。该步骤也可以在50℃下进行。在搅拌2小时后，在75℃下，HPLC分析显示转化为K11。将反应混合物冷却至60℃并在30分钟内装入无水脱气的DMSO(350mL，5体积)，随后在30分钟内添加无水脱气三乙胺(104mL，747mmol，5当量)。任选地，其它胺碱可以用于影响该转化。将反应器顶部空间用氮气充分吹扫，并将所述批次加热至75℃。15小时后，HPLC分析显示>99％K11转化为K12。将所述批次冷却至20℃并用二氯甲烷(210mL，3体积)稀释。将所述批次进一步冷却至5℃并装入水(350mL，5体积)，同时将溶液温度保持低于30℃。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷(210mL，3体积)反萃取。将有机相合并并依次用2N HCl(350mL，5体积)和水(2x350mL，2x 5体积)洗涤。将有机相在减压下浓缩至3总体积。向溶液中装入IPA(560mL，8体积)并在减压下浓缩至3体积。将该放入/取出循环再重复两次，得到3体积溶液，将其进一步用IPA(70mL，1体积)稀释。将所得4体积混合物加热至75℃，以提供均匀溶液并且然后冷却至50℃。将溶液在50℃下接种(0.1wt％)，搅拌1小时，并在2小时内进一步冷却至20℃。在20℃下再搅拌18小时后，在1小时内向浆液中装入正庚烷(70mL，1体积)。将浆液在20℃下搅拌4小时，过滤，用1:1IPA/正庚烷(2x 70mL，2x 2体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到31.2g的K12(43％产率，来自K10)。将干燥的K12悬浮于IPA(93mL，3体积)中，加热至80℃，并在该温度下搅拌2小时。在1小时内将溶液冷却至70℃并搅拌1小时。在5小时内将悬浮液冷却至20℃并在该温度下搅拌18小时。将悬浮液过滤，用1:1IPA/正庚烷(2x 35mL，2x 0.5体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到28.8g的K12(40％产率，来自K10)。
步骤5.将五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二聚体(154mg，0.002当量)和(R,R)-TsDPEN(182mg，0.004当量)合并于乙腈(240mL，4体积)中，并将混合物用氮气鼓泡，同时在20℃下搅拌1小时。将混合物冷却至-15℃并在30分钟内添加制备的甲酸(27.0mL，5.5当量)和三乙胺(38.1mL，2.2当量)的混合物并且将所得红色/橙色溶液在-15℃下搅拌15分钟。单独制备K12(60g，1.0当量)于乙腈(240mL，4体积)中的溶液并在45分钟内将其添加到冷的催化剂溶液中。可替代地，可以制备K12、五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二聚体和(R,R)-TsDPEN于乙腈中的溶液，并且将其装入甲酸和三乙胺的制备溶液。将混合物用此次表面氮气气泡鼓泡15分钟，在-15℃下搅拌20小时，升温至0℃，并再搅拌20小时。将温度调节至约20℃并将混合物装入MTBE(360mL，6体积)和18％NaCl(水溶液)(360mL，6体积)中。将各相混合，并分离各相。将有机相依次用18％NaCl(水溶液)(2x 360mL，6体积)、4％NaHCO3(水溶液)(360mL，6体积)和18％NaCl(水溶液)(180mL，3体积)洗涤。将反应溶液在减压下浓缩至3总体积，然后通过添加MTBE(360mL，6体积)并在减压下浓缩至3体积来将溶剂转换为MTBE。将该放入/取出循环再重复3次。将所得溶液用MTBE稀释至4总体积并装入DCM(240mL，4体积)和MTBE预洗涤的SiliaMetS DMT树脂(30g，50wt％)。将混合物在20℃下剧烈搅拌2小时。在真空下过滤树脂浆液。将反应烧瓶用2:1DCM:MTBE(120mL，2体积)溶液冲洗并将冲洗液转移到树脂。将所得浆液混合，然后在真空下过滤。通过将2:1DCM:MTBE(120mL，2体积)的溶液添加到树脂、混合、然后在真空下过滤来将树脂用所述溶液再冲洗一次。将冲洗液和初始滤液合并并转移回反应烧瓶中，在转移后使用2:1DCM:MTBE(30mL，0.5体积)作为最终冲洗液。将滤液与MTBE预洗涤的SiliaMetSDMT树脂(30g，50wt％)合并并在20℃下剧烈搅拌2小时。树脂浆液是在真空下。将2:1DCM:MTBE(120mL，2体积)的溶液用于冲洗反应烧瓶，并将冲洗液转移到玻璃料的树脂中。将浆液混合并在真空下过滤。将2:1DCM:MTBE(120mL，2体积)的溶液装入到玻璃料的树脂中并将浆液混合，然后在真空下过滤。将合并的滤液转移回反应烧瓶，使用2:1DCM:MTBE(30mL，0.5体积)作为冲洗液。将滤液与MTBE预洗涤的SiliaMetSDMT树脂(30g，50wt％装载)合并并剧烈搅拌18小时。将所得树脂浆液在真空下过滤。将反应烧瓶用2:1DCM:MTBE(120mL，2体积)溶液冲洗。将冲洗液添加到玻璃料的树脂，并将浆液混合，然后在真空下过滤。将2:1DCM:MTBE(120mL，2体积)的溶液添加到玻璃料的树脂，并将浆液混合，然后在真空下过滤。SiliaMetSDMT可以用Florisil或其它助滤剂、树脂或活性炭替换。将合并的滤液转移到烧瓶，然后浓缩至3总体积(180mL)的溶液。添加MTBE(480mL，8体积)，并将溶液浓缩至3总体积(180mL)。将该放入/取出循环再重复两次。将所得溶液用MTBE稀释至5体积(300mL)，加热至50℃并搅拌3小时。在60分钟内添加正庚烷(240mL，4体积)，并将浆液在50℃下再保持1小时。在3小时内将浆液冷却至20℃并搅拌过夜。将浆液在真空下过滤。将滤饼用1:1MTBE:庚烷(2x 60mL，2x 1体积)冲洗，并将固体在真空下在50℃下干燥18小时，以产生58.5g的K13(83％产率)。
步骤6.将K13(43.5g，89mmol，1当量)和甲醇(150.0mL，3体积)合并并搅动，直到观察到完全溶解。在30分钟内逐滴添加6N NaOH(89mL,6当量)，并将混合物加热至60℃并搅拌1小时，此时实现完全转化为化合物I。任选地，其它金属氢氧化物如LiOH、KOH和CsOH，可以用于该步骤。将反应溶液冷却至15℃并用乙酸异丙酯(250mL，5.75体积)处理。然后添加水(100mL，2.3体积)，并将混合物搅动30分钟。将各相分离，并将水相用乙酸异丙酯(250mL，5.75体积)反萃取。将有机物合并并用10％NaCl(水溶液)(2x 250mL，2x 5.75体积)和水(250mL，5.75体积)洗涤。将有机物浓缩至4.0总体积(174mL)。向溶液中装入MTBE(11.5体积，500mL)并再次浓缩至4.0体积。将该放入/取出循环再重复三次。添加MTBE(75mL，1.75体积)，以得到5.75体积(250mL)溶液。在20℃下搅拌时，在2小时内添加水(3.2mL，180mmol，2当量)，从而诱导结晶化。将浆液在20℃下搅拌1小时，然后加热至50℃并在该温度下搅拌3小时。将悬浮液冷却至20℃并搅拌18小时。将浆液在真空下过滤，并将滤饼用MTBE(100mL，2.3体积)洗涤。将固体在50℃下在真空下干燥18小时，以提供29g的化合物I游离形式一水合物(化合物I.H2O)(81％产率)。
步骤7.方法A.将1当量的化合物I游离形式一水合物装入到反应器中，随后装入6体积的MEK。在20℃下开始搅动。一旦获得澄清溶液，就精良过滤溶液并将其装回反应器中。将水(0.2体积)添加到澄清溶液中并继续搅动。添加1wt％的化合物I磷酸盐作为晶种。在单独的容器中，将1.02当量的85wt％磷酸用3.8体积的MEK稀释。然后在3小时内将该磷酸溶液缓慢添加到反应器中。将最终浆液在20℃下搅动2小时，然后在真空下过滤。将所得湿饼用3体积的MEK洗涤。将湿饼在真空下在氮气排放下在80℃下干燥，以产生化合物I磷酸盐水合物形式A(化合物I.H3PO4)(约90％产率)。
方法B.将1当量的化合物I游离形式一水合物装入到反应器中，随后装入6体积的MEK。在20℃下开始搅动，并且一旦获得澄清溶液，就精良过滤溶液并将其装回反应器中。将水(0.2体积)添加到澄清溶液中并继续搅动。在单独的容器中，将1.02当量的85wt％磷酸用3.8体积的MEK稀释。然后在3小时内将该磷酸溶液缓慢添加到反应器中。将最终浆液在20℃下搅动2小时，然后在真空下过滤。将所得湿饼用3体积的MEK洗涤。将湿饼在真空下在氮气排放下在80℃下干燥，以产生化合物I磷酸盐水合物形式A(化合物I.H3PO4)(约90％产率)。
注意：化合物I磷酸盐水合物形式A是结晶水合物。
3.化合物I(无定形)的合成
(2S,4S,4'S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氢螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-醇(化合物I)，无定形形式
化合物
步骤1.2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4-羟基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙酮(C153)的合成
向含(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-酮S32(2.23g，4.63mmol)的DCM(20mL)中添加1,2,3,4,5五甲基环戊烷四氯化铑(2+)(7mg，0.002mmol)和N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(8.5mg，0.005mmol)于DCM(2mL)中的溶液，随后添加甲酸(0.9mL，5.15mmol)和三乙胺(1.3mL，2.01mmol)的溶液。向烧瓶装备空气球，捕获CO2废气副产物。三小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将有机相分离，使其穿过相分离器，并浓缩。硅胶纯化(柱：40g硅胶，梯度：含0-50％EtOAc的庚烷)，得到呈白色固体的2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4-羟基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙酮C153(2.27g，100％)。LCMSm/z 485.11[M+H]+。
步骤2.(2'S,4S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-4-醇(化合物I)的合成
向2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4-羟基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙酮C153(2.27g，4.63mmol)于MeOH(45mL)中的溶液中添加NaOH(8mL的6M，48.00mmol)并将混合物在60℃下搅拌。在75分钟后，将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释直到pH 10(约40mL)、用水(40mL)稀释，并用MTBE(100mL)萃取。将水层用另外的MTBE(2x50mL)萃取，并将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，以得到无定形(2'S,4S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-4-醇I(1.84g，88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(s,1H),7.39(q,J＝1.2Hz,1H),4.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.09(s,4H),4.01(dd,J＝12.5,2.7Hz,1H),3.43(ddd,J＝11.2,6.4,2.5Hz,1H),2.48(dt,J＝13.8,2.6Hz,1H),2.16-2.07(m,2H),1.77(dd,J＝13.9,11.8Hz,1H),1.63(s,1H),1.28(s,1H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS m/z 389.09[M+H]+。
实例2：化合物I的固体形式
固态NMR实验-适用于本文所公开的化合物I的所有固体形式
使用配备有Bruker-Biospin 4mm HFX探头的Bruker-Biospin 400MHz宽口径谱仪。将样品装填至4mm ZrO2转子中并在魔角旋转(MAS)条件下以通常设定为12.5kHz的旋转速度旋转。使用1H MAS T1饱和恢复弛豫实验测量质子弛豫时间以设定13C和31P交叉极化(CP)MAS实验的适当循环延迟。使用19F MAS T1饱和恢复弛豫实验测量氟弛豫时间以设定19FMAS实验的适当循环延迟。将碳以及磷CPMAS实验的CP接触时间设定为2毫秒。采用具有线性斜坡(50％至100％)的CP质子脉冲。在外部参考样品(甘氨酸)上优化碳Hartmann-Hahn匹配，同时在实际样品上优化磷Hartmann-Hahn匹配。使用TPPM15去耦序列在大约100kHz的场强下利用质子去耦记录所有碳、磷和氟图谱。
1.化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物
A.合成程序
将无定形化合物I(50mg)添加到MEK(0.3mL)中。向其中添加0.27mL的0.5M H3PO4于MeOH中的储备溶液。将样品在环境温度下搅拌过夜。使用0.22μm PVDF Eppendorf过滤管过滤固体并用在冰上冷冻的4:1正庚烷/MEK(v/v)洗涤。用正庚烷进行后续洗涤，从而产生固体白色粉末。湿材料的XRPD显示产物是化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 3D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司(Malvern PANalytical Inc,Westborough,Massachusetts))，在室温下以透射模式获取化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的粉末X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜(mylar film)的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的XRPD衍射图提供于图1中，并且数据汇总于下表1中。
表1：来自化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的13C CPMAS(图2)。下表2中列出了这些峰。
表2：来自化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的13C CPMAS的峰列表
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的19F MAS(图3)，其中减去19F背景。下表3中列出了这些峰。
表3：来自化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -54.7 | 11.8 |
| 2 | -57.7 | 12.5 |
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的31P CPMAS(图4)。下表4中列出了这些峰。
表4：来自化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的31P CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 2.5 | 93.9 |
| 2 | 1.8 | 100.0 |
D.单晶体阐明
具有化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物结构的单晶体在室温(25±2℃)下从2-丁酮(MEK)、甲醇和水溶液中生长。在配备有Cu Kα辐射 和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报(Acta Cryst.)》,(2008)A64,112-122)。峰汇总于下表5中。
表5：化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的单晶体阐明
2.化合物I磷酸盐水合物形式A
A.合成程序
通过上文所描述的方法A或B制备化合物I磷酸盐水合物形式A。
可替代地，在N2吹扫下将2.05g化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物在50℃下干燥21小时。所得固体是化合物I磷酸盐水合物形式A。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式获取化合物I磷酸盐水合物形式A的粉末X-射线粉末衍射(XRPD)衍射图(图5)。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末置于样品台AP CHC台和CHC室中。将CHC室连接至水泵，所述水泵收集相对湿度。以一定增量逐步改变室内的相对湿度，以5％开始，持续1小时，然后增加至10％并保持一小时，随后将10％相对湿度(RH)逐步增加至60％并且每次保持一小时，从60％升高至90％并保持1小时。然后将CHC室在90％下再保持一小时，然后从90％减小至80％并保持3小时，然后从80％减小至70％并保持3小时，然后从70％减小至60％并保持3小时，然后从60％以10％RH逐步减小至10％并且每一步保持一小时，并且最后从10％减小至5％并保持一小时。在该小时时间点，在约3°至约40°2θ的范围内运行XRPD收集，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
可变湿度XRPD(VH-XRPD)：观察到化合物I磷酸盐水合物形式A在5-90％相对湿度下具有连续峰位移(在±0.2°2θ内)(图6，表6)。
表6：来自化合物I磷酸盐水合物形式A的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K和43％相对湿度(RH)下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐水合物形式A的13C CPMAS(图7)。下表7中列出了这些峰。
表7：来自化合物I磷酸盐水合物形式A的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 146.3 | 42.1 |
| 2 | 145.8 | 45.6 |
| 3 | 144.0 | 42.5 |
| 4 | 141.7 | 58.3 |
| 5 | 139.3 | 51.8 |
| 6 | 129.4 | 46.4 |
| 7 | 128.6 | 52.3 |
| 8 | 126.6 | 46.8 |
| 9 | 73.6 | 87.5 |
| 10 | 73.2 | 83.2 |
| 11 | 66.1 | 38.9 |
| 12 | 64.3 | 43.7 |
| 13 | 62.7 | 55.1 |
| 14 | 62.1 | 62.3 |
| 15 | 48.9 | 44.6 |
| 16 | 47.3 | 70.8 |
| 17 | 45.4 | 50.6 |
| 18 | 43.0 | 39.6 |
| 19 | 41.6 | 48.8 |
| 20 | 38.4 | 100.0 |
| 21 | 36.7 | 48.3 |
| 22 | 16.0 | 94.4 |
在275K和0％、6％、22％、43％、53％、75％以及100％相对湿度(RH)下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐水合物形式A的19F MAS(图8、9)。下表8和9中列出了这些峰。
表8：来自在43％RH下的化合物I磷酸盐水合物形式A的19FMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -53.8 | 11.0 |
| 2 | -57.4 | 12.5 |
表9：相对湿度对化合物I磷酸盐水合物的19F MAS的影响
在275K和0％、6％、22％、43％、53％、75％以及100％相对湿度(RH)下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐水合物形式A的31P CPMAS(图10、11；表10和11)。
表10：来自在43％RH下的化合物I磷酸盐水合物形式A的31P CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 4.2 | 46.4 |
| 2 | 2.6 | 100.0 |
表11：相对湿度对化合物I磷酸盐水合物的31P CPMAS的影响
| RH[％] | 峰1[ppm] | 峰2[ppm] |
| 0 | 6.1 | 2.6 |
| 6 | 5.1 | 2.6 |
| 22 | 4.4 | 2.6 |
| 33 | 4.2 | 2.6 |
| 43 | 4.2 | 2.6 |
| 53 | 4.1 | 2.5 |
| 75 | 4.0 | 2.5 |
| 100 | 3.8 | 2.5 |
D.热重分析
使用TA仪器公司(TA Instruments)Q5000 TGA对化合物I磷酸盐水合物形式A进行热重分析(TGA)。从环境温度至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。TGA热分析图显示从环境温度升温直到150℃的约0.5％重量损失(图12)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC对化合物I磷酸盐水合物形式A进行差示扫描量热法(DSC)分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以调节每60秒0.32°，然后以2℃/分钟的速率将温度加热至300℃。热分析图显示约226℃和251℃的两个吸热峰(图13)。
F.单晶体阐明
具有化合物I磷酸盐水合物形式A结构的单晶体在40℃下从丙酮溶液中生长。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)。结果汇总于下表12中。
表12：化合物I磷酸盐水合物形式A的单晶体阐明
通过在300K下在干燥氮气下将化合物I磷酸盐水合物形式A的晶体干燥1小时来获得具有化合物I磷酸盐水合物形式A(干燥)结构的单晶体。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)。结果汇总于下表13中。
表13：化合物I磷酸盐水合物形式A(干燥)的单晶体阐明
3.化合物I游离形式一水合物
A.合成程序
化合物I游离形式一水合物可以如上文所描述制备。可替代地，化合物I游离形式一水合物可以如下制备。
将无定形化合物I(30mg)添加到盐水(1mL)中。在轻度涡旋以查看材料是否溶解后，形成白色乳状沉淀。将样品置于环境温度下过夜。使用0.22μm PVDF Eppendorf过滤管过滤固体材料，用冰冷水冲洗。在真空烘箱中在45℃下干燥样品过夜。湿饼和干燥的材料两者是结晶化合物I游离形式一水合物。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以透射模式获取化合物I游离形式一水合物的粉末X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303并且每步为49秒。化合物I游离形式一水合物的XRPD衍射图提供于图14中，并且数据汇总于下表14中。
表14：来自化合物I游离形式一水合物的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K和43％相对湿度(RH)下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取在275K下来获取化合物I游离形式一水合物的13C CPMAS(图15)。下表15中列出了这些峰。另外地，在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取脱水后(80℃在转子中过夜(2x)，80℃与P2O5度周末温育)的化合物I游离形式一水合物的13C CPMAS(图16)。下表16中列出了这些峰。
表15：来自化合物I游离形式一水合物的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 149.6 | 57.4 |
| 2 | 149.4 | 33.3 |
| 3 | 135.3 | 63.4 |
| 4 | 129.6 | 28.0 |
| 5 | 127.7 | 23.3 |
| 6 | 126.2 | 26.9 |
| 7 | 74.4 | 100.0 |
| 8 | 68.1 | 40.7 |
| 9 | 61.6 | 47.1 |
| 10 | 49.8 | 47.2 |
| 11 | 47.8 | 33.0 |
| 12 | 47.0 | 36.0 |
| 13 | 39.3 | 41.7 |
| 14 | 35.1 | 43.2 |
| 15 | 24.9 | 55.8 |
表16：来自脱水化合物I游离形式一水合物的13C CPMAS的峰列表
在275K和43％相对湿度(RH)下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I游离形式一水合物的19F MAS(图17)，其中减去19F背景。下表17中列出了这些峰。另外地，在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取脱水后(80℃在转子中过夜(2x)，80℃与P2O5度周末温育)的化合物I游离形式一水合物的19F MAS(图18)，其中减去19F背景。下表18中列出了这些峰。
表17：来自化合物I游离形式一水合物的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -55.8 | 12.5 |
表18：来自脱水化合物I游离形式一水合物的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -55.5 | 12.5 |
D.热重分析
使用TA5500 Discovery TGA对化合物I游离形式一水合物进行热重分析。从环境温度至250℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。TGA热分析图显示从环境温度升温直到100℃的约约3-4％重量损失(图19)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC对化合物I游离形式一水合物进行差示扫描量热分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以调节每60秒0.32°，然后以2℃/分钟的速率将温度加热至300℃。热分析图显示约61℃、94℃和111℃的三个吸热峰(图20)。
F.单晶体阐明
从盐水中结晶出具有化合物I游离形式一水合物结构的单晶体。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)。结果汇总于下表19中。
表19：化合物I游离形式一水合物的单晶体阐明
通过在325K下在干燥氮气下将化合物I游离形式一水合物的单晶体干燥1小时来获得具有化合物I游离形式结构的单晶体。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》(2008)A64,112-122)。结果汇总于下表20中。
表20：化合物I游离形式一水合物的单晶体阐明
4.化合物I磷酸盐MEK溶剂化物
A.合成程序
将化合物I磷酸盐水合物形式A(25mg)添加到HPLC小瓶中的2-丁酮(MEK)(1mL)中。将样品混合并形成浆液。将浆液置于5℃冷室中，用小搅拌棒搅拌11天。将固体材料离心并在室温下使用0.22μm PVDF Eppendorf过滤管过滤。湿饼样品的XRD显示其是化合物I磷酸盐MEK溶剂化物。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式获取化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的粉末X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜以及样品上的聚酰亚胺胶带的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的XRPD衍射图提供于图21中，并且数据汇总于下表21中。
表21：来自化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的13C CPMAS(图22)。下表22中列出了这些峰。
表22：来自化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的13C CPMAS的峰列表
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的19F MAS(图23)，其中减去19F背景。下表23中列出了这些峰。
表23：来自化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -53.6 | 10.0 |
| 2 | -55.2 | 5.2 |
| 3 | -57.2 | 12.5 |
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的31P CPMAS。下表24中列出了这些峰。
表24：来自化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的31P CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 4.8 | 94.7 |
| 2 | 2.7 | 15.7 |
| 3 | 0.1 | 100.0 |
5.化合物I马来酸盐形式A(盐或共晶体)
A.合成程序
将约105mg的化合物I游离形式一水合物溶解于7ml乙腈中。将约31.5mg的马来酸添加到相同溶液中，观察悬浮液并在环境温度下搅拌3天。离心悬浮液并空气干燥湿饼。在TGA上取固体并将固体加热至165℃并运行XRPD确认的化合物I马来酸盐形式A。
B.X射线粉末衍射
使用PANalytical X'Pert粉末系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以反射模式获取化合物I马来酸盐形式A的粉末X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于Si零背景架上并装载至仪器中。在发散狭缝固定为1/8°的情况下扫描样品，并且扫描模式在约3°至约40°2θ的范围内是连续的，其中步长为0.0131°并且每扫描步骤为18.87秒。
化合物I马来酸盐形式A的XRPD衍射图提供于图39中，并且数据汇总于表25中。
表25：来自化合物I马来酸盐形式A的XRPD衍射图的峰列表
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| *1 | 18.3 | 100.0 |
| 2 | 13.7 | 70.9 |
| 3 | 14.5 | 30.5 |
| 4 | 27.6 | 20.2 |
| *5 | 20.0 | 15.3 |
| 6 | 15.5 | 10.3 |
C.热重分析
使用TA仪器公司550TGA对化合物I马来酸盐形式A进行热重分析。在开放铂盘中重量为大约1-10mg的样品。设定程序以在氮气吹扫下以10℃/分钟的加热速率从环境温度加热至300℃。TGA热分析图显示直到降解的最小重量损失(图40)。
D.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC测量化合物I马来酸盐形式A的DSC分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以10℃/分钟的加热速率从环境温度加热至300℃。热分析图显示在201℃处的一个吸热峰(图41)。
6.化合物I马来酸盐形式B(盐或共晶体)
A.合成程序
将约105mg的化合物I游离形式一水合物溶解于7ml乙醇中。将约31.5mg的马来酸添加到相同溶液中，然后将其在环境温度下搅拌3天。然后将溶液快速蒸发5天，并且观察到固体。在TGA上取固体并将固体加热至150℃并运行XRPD确认的化合物I马来酸盐形式B。
B.X射线粉末衍射
使用PANalytical X'Pert粉末系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以反射模式获取化合物I马来酸盐形式B的粉末X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于Si零背景架上并装载至仪器中。在发散狭缝固定为1/8°的情况下扫描样品，并且扫描模式在约3°至约40°2θ的范围内是连续的，其中步长为0.0131°并且每扫描步骤为18.87秒。
化合物I马来酸盐形式B的XRPD衍射图提供于图42中，并且数据汇总于表26中。
表26：来自化合物I马来酸盐形式B的XRPD衍射图的峰列表
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 18.3 | 100.0 |
| 2 | 15.4 | 34.3 |
| 3 | 19.6 | 34.3 |
| 4 | 13.8 | 12.0 |
| 5 | 14.7 | 10.5 |
| 6 | 26.0 | 10.0 |
| *7 | 4.9 | 10.0 |
C.热重分析
使用TA仪器公司550TGA对化合物I马来酸盐形式B进行热重分析。在开放铂盘中重量为大约1-10mg的样品。设定程序以在氮气吹扫下以10℃/分钟的加热速率从环境温度加热至300℃。TGA热分析图显示直到降解的最小重量损失(图43)。
D.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC测量化合物I马来酸盐形式B的DSC分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以10℃/分钟的加热速率从环境温度加热至300℃。热分析图显示一个吸热峰206℃(图44)。
7.化合物I富马酸形式A(盐或共晶体)
A.合成程序
在高通量球磨机中，将3:4摩尔比的化合物I一水合物和富马酸(约75mg至约30mg)添加到具有2.8mm陶瓷(氧化锆)珠粒和15ul的水的2ml小瓶中。将小瓶置于以7500RPM运行60秒的高通量球磨机中，暂停10秒，循环3次。然后通过XRPD分析固体，然后在℃下置于真空烘箱中过夜，并且再次通过XRPD分析，并且确认为化合物I富马酸形式A。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 3D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以透射模式获取化合物I富马酸形式A的粉末X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物I富马酸形式A的XRPD衍射图提供于图45中，并且数据汇总于表27中。
表27：来自化合物I富马酸形式A的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I富马酸形式A的13CCPMAS(图46)。下表28中列出了这些峰。
表28：来自化合物I富马酸形式A的13C CPMAS的峰列表
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I富马酸形式A的19FMAS(图47)，其中减去19F背景。下表29中列出了这些峰。
表29：来自化合物I富马酸形式A的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -55.8 | 10.0 |
D.热重分析
使用TA5500 Discovery TGA对化合物I富马酸形式A进行热重分析。从环境温度至250℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。TGA热分析图显示从环境温度升温直到100℃的最小重量损失(图48)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC对化合物I富马酸形式A进行差示扫描量热分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以调节每60秒0.32°，然后以2℃/分钟的速率将温度加热至300℃。热分析图显示在137℃和165℃处的两个吸热峰(图49)。
8.化合物I游离形式的形式B
A.合成程序
将约200mg的化合物I一水合物在烘箱中加热至120℃持续2小时，并且然后在烘箱中用无定形材料冷却至90℃，并将烘箱保持在90℃下持续5天。取固体并通过XRD进行分析，并且获得化合物I游离形式的形式B。
将约10mg的无定形化合物I置于庚烷蒸气室中7天。取固体并通过XRD进行分析，并且获得化合物I游离形式的形式B。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以透射模式获取化合物I游离形式的形式B的粉末X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物I游离形式的形式B的XRPD衍射图提供于图50中，并且数据汇总于表30中。
表30：来自化合物I游离形式的形式B的XRPD衍射图的峰列表
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| *1 | 13.1 | 100.0 |
| *2 | 20.6 | 76.1 |
| *3 | 17.5 | 47.2 |
| 4 | 21.6 | 34.5 |
| *5 | 15.8 | 33.6 |
| 6 | 26.9 | 33.4 |
| 7 | 23.6 | 28.6 |
| *8 | 18.9 | 27.5 |
| *9 | 13.9 | 25.0 |
| 10 | 19.1 | 24.5 |
| 11 | 11.7 | 18.0 |
| 12 | 14.2 | 14.0 |
| 13 | 22.1 | 13.3 |
| 14 | 24.6 | 11.8 |
| 15 | 20.1 | 11.1 |
| 16 | 9.2 | 10.9 |
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I游离形式的形式B的13C CPMAS(图51)。下表31中列出了这些峰。
表31：来自化合物I游离形式的形式B的13C CPMAS的峰列表
在275K和43％相对湿度(RH)下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I游离形式的形式B的19F MAS(图52)，其中减去19F背景。下表32中列出了这些峰。
表32：来自化合物I游离形式的形式B的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -54.8 | 10.0 |
D.热重分析
使用TA5500 Discovery TGA测量化合物I游离形式的形式B的热重分析。从环境温度至250℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。TGA热分析图显示从环境温度升温直到180℃的最小重量损失(图53)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC测量化合物I游离形式的形式B的差示扫描量热分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以调节每60秒0.32°，然后以2℃/分钟的速率将温度加热至275℃。热分析图显示在132℃处的两个吸热峰(图54)。
F.单晶体阐明
具有化合物I游离形式的形式B结构的单晶体从干燥的90℃烘箱中结晶。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表33中。
表33：在100K下获取的化合物I游离形式的形式B的单晶体阐明
具有化合物I游离形式的形式B结构的单晶体从干燥的90℃烘箱中结晶。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在298K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表34中。
表34：在298K下获取的化合物I游离形式的形式B的单晶体阐明
9.化合物I游离形式的形式C
A.合成程序
通过在TGA盘中对约100mg化合物I一水合物和约10mg化合物II游离形式的形式C的物理混合物进行热处理来获得化合物I游离形式的形式C的晶种。用TGA以10℃/分钟升温至120℃进行热处理，在120℃下等温60分钟，然后以2℃/分钟冷却至25℃。然后将通过这种热处理产生的晶种添加到化合物I一水合物庚烷浆液中。将浆液在50℃下保持7天。分离固体用于XRPD和ssNMR分析，并确认为纯化合物I游离形式的形式C。
向反应器中装入4g的化合物I一水合物，随后装入85体积％的庚烷于乙酸乙酯中的混合物。将浆液加热至65℃，同时搅动，其在65℃下保持浆液。向该浆液中添加化合物I游离形式的形式C晶种(1w％)，并在65℃下继续搅动至少72小时以实现完全形式转化。然后将浆液热过滤，并将湿固体在真空下在50℃下在氮气排放下干燥，以产生3.72g，通过XRPD分析化合物I游离形式的形式C的固体。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以透射模式获取化合物I游离形式的形式C的X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物I游离形式的形式C的XRPD衍射图提供于图55中，并且数据汇总于表35中。
表35：来自化合物I游离形式的形式C的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I游离形式的形式C的13C CPMAS(图56)。下表36中列出了这些峰。
表36：来自化合物I游离形式的形式C的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 149.6 | 5.4 |
| 2 | 149.2 | 3.9 |
| 3 | 137.1 | 6.2 |
| 4 | 130.1 | 4.8 |
| 5 | 128.6 | 2.4 |
| 6 | 124.2 | 3.5 |
| 7 | 74.5 | 9.8 |
| 8 | 66.7 | 5.2 |
| 9 | 62.4 | 7.0 |
| 10 | 49.9 | 4.6 |
| 11 | 48.3 | 10.0 |
| 12 | 37.4 | 6.5 |
| 13 | 24.6 | 7.2 |
在275K和43％相对湿度(RH)下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I游离形式的形式C的19F MAS(图57)，其中减去19F背景。下表37中列出了这些峰。
表37：来自化合物I游离形式的形式C的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -54.0 | 10.0 |
D.热重分析
使用TA5500 Discovery TGA测量化合物I游离形式的形式C的热重分析。从环境温度至250℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。TGA热分析图显示从环境温度升温直到约190℃的最小重量损失(图58)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC测量化合物I游离形式的形式C的差示扫描量热分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以调节每60秒0.32°，然后以2℃/分钟的速率将温度加热至200℃。热分析图显示在134℃处的一个吸热峰(图59)。
F.单晶体阐明
具有化合物I游离形式的形式C结构的单晶体从庚烷中生长。在配备有Cu Kα辐射和CPAD检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表38中。
表38：化合物I游离形式的形式C的单晶体阐明
10.化合物I磷酸盐形式B
A.合成程序
在21-23℃下将约20mg的化合物I磷酸盐水合物形式A添加到300μl的1-戊醇中，其中获得以800RPM混合两周的浆液。将浆液离心并真空干燥，以在40℃下形成湿饼7天。真空干燥的固体的特征在于XPRD，其确认化合物I磷酸盐形式B。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 3D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以透射模式获取化合物I磷酸盐形式B的X射线粉末衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒(图98)。
表80：来自化合物I磷酸盐形式B的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐形式B的13CCPMAS(图101)。下表81中列出了这些峰。
表81：来自化合物I的13C CPMAS的峰列表
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐形式B的19FMAS(图102)。下表82中列出了这些峰。另外地，在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐形式B的31P CPMAS(图103)。下表83中列出了这些峰。
表82：来自化合物I磷酸盐形式B的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -55.2 | 12.5 |
表83：来自化合物I磷酸盐形式B的31P CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 6.1 | 96.2 |
| 2 | 4.5 | 100.0 |
D.热重分析
使用TA5500 Discovery TGA测量化合物I磷酸盐形式B的热重分析。从环境温度至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。TGA热分析图显示从环境温度升温直到210℃的最小重量损失(图99)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC测量化合物I磷酸盐形式B的DSC分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以调节每60秒0.32°，然后以2℃/分钟的速率将温度加热至300℃。热分析图显示在218℃和235℃处的两个吸热峰(图100)。
11.化合物I磷酸盐形式C
A.合成程序
在21-23℃下将约20mg的化合物I磷酸盐水合物形式A在300μl的1,4-二噁烷中浆化2周。将浆液离心并真空干燥，以在40℃下形成湿饼7天。真空干燥的固体的特征在于XRPD，其确认化合物I磷酸盐形式C。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 3D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以透射模式获取化合物I磷酸盐形式C的X射线粉末衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒(图104)。
表84：来自化合物I磷酸盐形式C的XRPD衍射图的峰列表
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 14.5 | 100.0 |
| 2 | 10.4 | 79.6 |
| 3 | 12.4 | 66.1 |
| 4 | 18.7 | 63.6 |
| 5 | 11.6 | 56.3 |
| 6 | 18.3 | 48.8 |
| 7 | 25.0 | 47.4 |
| 8 | 20.7 | 46.3 |
| 9 | 11.4 | 45.8 |
| 10 | 18.9 | 41.0 |
| 11 | 25.9 | 37.5 |
| 12 | 5.8 | 26.5 |
| 13 | 19.8 | 25.9 |
| 14 | 16.0 | 24.5 |
| 15 | 15.2 | 24.0 |
| 16 | 15.7 | 21.6 |
| 17 | 8.2 | 20.2 |
| 18 | 19.6 | 20.1 |
| 19 | 20.0 | 19.0 |
| 20 | 20.5 | 18.5 |
| 21 | 14.9 | 18.5 |
| 22 | 24.6 | 17.4 |
| 23 | 22.8 | 17.0 |
| 24 | 20.9 | 15.1 |
| 25 | 11.0 | 13.8 |
| 26 | 26.5 | 13.2 |
| 27 | 23.0 | 11.0 |
| 28 | 21.2 | 10.3 |
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐形式C的13CCPMAS(图107)。下表85中列出了这些峰。
表85：来自化合物I磷酸盐形式C的13C CPMAS的峰列表
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐形式C的19FMAS(图108)。下表86中列出了这些峰。另外地，在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐形式C的31P CPMAS(图109)。下表87中列出了这些峰。
表86：来自化合物I磷酸盐形式C的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -56.6 | 5.3 |
| 2 | -57.6 | 12.5 |
| 3 | -58.3 | 9.3 |
| 4 | -59.0 | 2.6 |
表87：来自化合物I磷酸盐形式C的31P CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 5.3 | 17.3 |
| 2 | 4.3 | 100.0 |
| 3 | 3.2 | 24.9 |
| 4 | 2.3 | 29.3 |
| 5 | 1.5 | 36.3 |
| 6 | 0.6 | 7.1 |
D.热重分析
使用TA5500 Discovery TGA测量化合物I磷酸盐形式C的热重分析。在开放铂盘中重量为大约1-10mg的样品。设定程序以在氮气吹扫下以10℃/分钟的加热速率从环境温度加热至300℃。TGA热分析图显示从环境温度到50℃的0.5％重量损失，然后是直到200℃的最小重量损失(图105)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC测量化合物I磷酸盐形式C的DSC分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以调节每60秒0.32°，然后以2℃/分钟的速率将温度加热至300℃。热分析图显示在113℃和184℃处的两个吸热峰(图106)。
12.化合物I磷酸盐结晶形式混合物
A.合成程序
将1当量的化合物I游离形式一水合物装入到反应器中，随后装入5体积的2-MeTHF。在20℃下开始搅动。将温度升高至30℃，并在反应器中获得澄清溶液。在单独的容器中，将1.06当量的85wt％磷酸用2.7体积的2-MeTHF稀释。然后在2小时内将磷酸溶液缓慢添加到反应器中。添加另外2体积的2-MeTHF以制备更薄的浆液。将最终浆液在2小时内在20℃下冷却回，然后保持过夜并在真空下过滤。将所得湿饼用2体积的2-MeTHF洗涤。将湿饼在真空下在氮气排放下在50℃下干燥，以产生化合物I磷酸盐结晶形式混合物。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以透射模式获取化合物I磷酸盐结晶形式混合物的X射线粉末衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒(图110)。
表88：来自化合物I磷酸盐结晶形式混合物的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐结晶形式混合物的13C CPMAS(图113)。下表89中列出了这些峰。
表89：来自化合物I磷酸盐结晶形式混合物的13C CPMAS的峰列表
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐结晶形式混合物的19F MAS(图114)。下表90中列出了这些峰。另外地，在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物I磷酸盐结晶形式混合物的31P CPMAS(图115)。下表91中列出了这些峰。
表90：来自化合物I磷酸盐结晶形式混合物的19F MAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | -54.2 | 12.5 |
| 2 | -57.0 | 12.3 |
表91：来自化合物I磷酸盐结晶形式混合物的31P CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 6.4 | 25.2 |
| 2 | 5.0 | 50.7 |
| 3 | 4.0 | 100.0 |
| 4 | 3.5 | 40.0 |
D.热重分析
使用TA5500 Discovery TGA测量化合物I磷酸盐结晶形式混合物的热重分析。从环境温度至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。TGA热分析图显示从环境温度直到200℃的0.9％逐步重量损失(图111)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC测量化合物I磷酸盐结晶形式混合物的差示扫描量热分析。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元，并使氮气流穿过所述单元。设定程序以调节每60秒0.32°，然后以2℃/分钟的速率将温度加热至300℃。热分析图显示在237℃处的一个吸热峰(图112)。
实例3：化合物II的合成
1.化合物II合成前体的制备
S1的制备
2-(3-噻吩基)乙醇(S1)
2-(3-噻吩基)乙醇(S1)从商业来源获得。
S2的制备
2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇(S2)
步骤1.叔丁基-二甲基-[2-(3-噻吩基)乙氧基]硅烷(C1)的合成
向2-(3-噻吩基)乙醇S1(18g，140.4mmol)于DMF(100mL)中的溶液中依次添加咪唑(12g，176.3mmol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(24g，159.2mmol)。任选地，醇可以被保护为三苯基(三苯甲基)醚或其它合适的醇保护基团。观察到放热。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用MTBE(500mL)稀释并用水(200mL)、0.5N HCl(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥，过滤，并在真空中浓缩。将有机层溶解于庚烷中并使其穿过硅胶塞，将其用1-5％MTBE/庚烷洗涤。去除溶剂，以得到叔丁基-二甲基-[2-(3-噻吩基)乙氧基]硅烷C1(34g，99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28-7.13(m,1H),7.04-6.91(m,2H),3.80(t,J＝6.9Hz,2H),2.90-2.75(m,2H),0.88(s,9H),-0.00(s,6H)。
步骤2.叔丁基-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙氧基]-二甲基-硅烷(C2)的合成
向冷却至0℃的2,2,6,6-四甲基哌啶(36mL，213.3mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加己基锂溶液(92mL的2.3M，211.6mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。在20分钟内将叔丁基-二甲基-[2-(3-噻吩基)乙氧基]硅烷C1(34g，138.8mmol)于THF(150mL)中的溶液添加到反应物中。将反应物在-30℃下搅拌45分钟。将反应物冷却至-78℃并分份添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(54g，228.1mmol)。亲电氯化物的其它来源可以任选地用于该步骤。将反应物升温至室温并搅拌过夜。将反应物用饱和氯化铵(125mL)淬灭，用水(100mL)稀释，用EtOAc(500mL)萃取，并用EtOAc(100mL)反萃取。将合并的有机层用0.5N HCl(200mL)、水(300mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以得到粗产物叔丁基-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙氧基]-二甲基-硅烷C2。
步骤3.2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇(S2)的合成
向叔丁基-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙氧基]-二甲基-硅烷C2(12.5g，42.89mmol)于2-Me-THF(120mL)中的溶液中添加TBAF(63mL的1M于THF中，63.00mmol)。这些条件可以根据醇保护基团的性质进行调节。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物分配于EtOAc(400mL)与水(400mL)之间。分离各层，并将有机层用EtOAc(200mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：含0-50％EtOAc的庚烷)，产生产物2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇S2(4.5g，58％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.82(d,J＝0.9Hz,2H),3.89-3.71(m,2H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.05(s,1H)。LCMS m/z 162.91[M+H]+。
L1的制备(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶](L1)
向(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮S26(1380mg，7.11mmol，通过方法A制备)于DCM(30mL)中的溶液中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇S2(1100μL，8.894mmol)，随后添加MsOH(3mL，46.23mmol)。将反应物加热至回流90分钟，此时将其冷却至室温并用2NNaOH淬灭，直到pH达到14。将混合物用DCM(20mL)稀释并将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0-25％的含20％MeOH/DCM的DCM)，产生呈>8:1比率的淡黄色油的产物(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]L1(1162mg，48％)。据推断所观察到的次要异构体是L1的对映异构体，因为通过方法A制备的S26含有微量其它顺式对映异构体。应注意，L1中的相对立体化学通过NOE NMR研究来分配。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(s,1H),6.58(s,1H),4.41(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),4.06(s,3H),4.02-3.86(m,2H),3.30(ddt,J＝12.7,6.3,3.2Hz,1H),2.70-2.49(m,2H),2.35(dt,J＝13.6,2.6Hz,1H),2.06(dt,J＝13.7,2.5Hz,1H),1.79(dd,J＝13.6,11.8Hz,1H),1.42(dd,J＝13.7,11.3Hz,1H),1.31-1.19(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS m/z 339.0[M+H]+。
L1(HCl盐)的替代性制备
(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]盐酸盐(L1)
向含(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮S26(205mg，1.055mmol)的DCM(5mL)中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇S2(150μL，1.213mmol)，随后添加MsOH(300μL，4.623mmol)。将混合物加热至回流10分钟，此时将其冷却至室温并用2N NaOH淬灭，直到pH达到14。将混合物用DCM(5mL)稀释并将有机层分离并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0-25％的含20％MeOH/DCM的DCM)，产生产物，立即将其溶解于少量DCM中并用HCl(100μL的4M于二噁烷中，0.4000mmol)处理。将混合物在真空中浓缩并将残余物与DCM(5mL)共沸并干燥，以产生呈淡黄色固体的(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶](盐酸盐)L1(171.6mg，43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(s,1H),6.95(s,1H),4.67(t,J＝11.1Hz,1H),4.09(s,3H),3.95(t,J＝5.4Hz,2H),3.72(s,1H),2.61(t,J＝5.3Hz,2H),2.46-2.32(m,2H),2.25(d,J＝15.1Hz,1H),2.01-1.86(m,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMSm/z 339.0[M+H]+。
S33的制备
步骤1.1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮(C154)的合成
向冷却至3℃的(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]L1(15.0g，43.82mmol)和DIPEA(10mL，57.41mmol)于DCM(150mL)中的混合物中添加TFAA(6.4mL，46.04mmol)。5分钟后，将混合物用1N HCl(100mL)淬灭，并分离各相。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将固体悬浮于TBME(100mL)并加热至回流。30分钟后，将混合物冷却至0℃，并在10分钟后，将材料过滤并用另外的冷TBME冲洗。将产物干燥，以产生1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮C154(15.532g，81％)。LCMS m/z计算值435.18[M+H]+。
步骤2.(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-酮(S33)的合成
向1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮(C154)(4.5g，10.24mmol)于乙腈(70mL)中的混合物中添加N-羟基苯邻二甲酰亚胺(1.2g，7.36mmol)和四水合二乙酸钴(550mg，0.216mmol)并且然后将混合物用氧气气球真空吹扫三次。将混合物加热至45℃并搅拌18小时，之后冷却至室温。将反应物用DCM、水和饱和碳酸氢钠稀释，然后用DCM(3x150mL)萃取并通过相分离器收集。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：含0-50％EtOAc的庚烷)，得到(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-酮S33(3.50g，68％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.61(s,1H),7.19(s,1H),5.61(s,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.31(s,2H),4.12(s,3H),3.34(dd,J＝15.1,6.2Hz,1H),2.78(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),2.70-2.43(m,1H),2.16(s,1H),1.27(d,J＝7.3Hz,3H)。LCMS m/z 449.12[M+H]+。
2.化合物II的合成(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-4-醇(化合物II)无定形
步骤1.1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-4-羟基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮(C63)的合成
向含(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-4'-酮S33(3.5g，7.025mmol)的DCM(60mL)中添加1,2,3,4,5五甲基环戊烷四氯化铑(2+)(24mg，0.03821mmol)和N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(27mg，0.074mmol)于DCM(7mL)中的溶液，随后添加甲酸(1.4mL，37.11mmol)和三乙胺(2.1mL，15.07mmol)的溶液。向烧瓶装备空气球，捕获CO2废气副产物。两小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤。将有机相分离，使其穿过相分离器，并浓缩。硅胶纯化(柱：120g硅胶，梯度：含0-45％EtOAc的庚烷)，得到呈淡灰白色泡沫的1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-4-羟基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮C63。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.59(s,1H),6.83(s,1H),5.53(s,1H),4.46(dt,J＝9.1,3.1Hz,2H),4.10(s,3H),4.03-3.80(m,2H),3.10(dd,J＝15.1,7.3Hz,1H),2.65(ddd,J＝15.1,8.1,2.2Hz,1H),2.47(s,1H),2.21-2.08(m,1H),2.08(d,J＝9.2Hz,1H),1.40-1.19(m,3H)。LCMS m/z 451.05[M+H]+。
应注意，醇C63的立体化学使用NMR NOE研究和还原的文献理解使用该催化剂和配体系统来分配。(参考文献：具有手性二胺配体的新型手性铑和铱配合物用于芳香族酮的不对称转移氢化(New Chiral Rhodium and Iridium Complexes with Chiral DiamineLigands for Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aromatic Ketones.)KunihikoMurata,Takao Ikariya和Ryoji Noyori.《有机化学杂志(The Journal of OrganicChemistry)》1999 64(7),2186-2187)。
步骤2.(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-4-醇(化合物II)的合成
向1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-4-羟基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮C63(3.33g，100％)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NaOH(40mL的2M，80.00mmol)并将混合物在60℃下搅拌。在40分钟后，将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释直到pH 10(约50mL)，并用MTBE(5x 100mL)和乙酸乙酯(1x 75mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于EtOH并汽提(3x)，以得到白色固体。将固体转移到小瓶中并在真空下在55℃下干燥过夜，以得到无定形(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡喃-7,4'-哌啶]-4-醇(化合物II)(2.1817g，87％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82(s,1H),6.88(s,1H),4.46(t,J＝3.8Hz,1H),4.34-4.28(m,1H),4.08(s,3H),4.04(dd,J＝12.2,3.6Hz,1H),3.81(dd,J＝12.2,4.1Hz,1H),3.36-3.25(m,1H),2.39(dt,J＝13.8,2.6Hz,1H),2.17(dt,J＝13.7,2.6Hz,1H),1.71(dd,J＝13.9,11.9Hz,1H),1.45(dd,J＝13.7,11.4Hz,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS m/z 355.03[M+H]+。
化合物II游离形式半水合物形式A的制备
步骤1.在0℃下在1小时内将K7(4153g，1当量，通过qNMR测得的纯度为81.11％，21.53mmol，1当量)和K8(3651g，22.45mmol，1.05当量)于二氯甲烷(33.2L，8体积)中的溶液用甲磺酸(14384g，149.7mol，7当量)处理。将所得混合物在40℃下加热。在14小时后，分析显示K7的>99％消耗。将反应混合物冷却至10℃并用4N氢氧化钠(40L)调节至pH 10。将有机层分离，经硫酸钠(1.5kg)干燥，并在25℃下在减压下蒸发，以得到呈灰白色固体的粗K14(8.1kg)。将该固体悬浮于甲基叔丁基醚(22L)，在10℃下搅拌2.5小时，并且然后过滤。将滤饼用甲基叔丁基醚(4L)洗涤并在真空下干燥，同时在20℃下用氮气冲洗18小时，以得到经纯化的5950g的K14(96.8％产率)。
步骤2.将K14(5937g，17.52mol，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3967mL，22.78mol，1.3当量)于二氯甲烷(59L，10体积)中的溶液冷却至0-5℃并在40分钟内用三氟乙酸酐(2680mL，19.27mol，1.1当量)处理，同时将反应温度保持低于14℃。将所得反应混合物在0-10℃下搅拌。在2小时后，HPLC分析指示>99.5％转化。将反应混合物冷却至5℃并用饱和盐水(27L)稀释。将所得混合物用6N氢氧化钠溶液(5L)调节至约pH 10，同时将温度保持低于12℃。将所得混合物20分钟搅拌，然后分离各层。将有机层依次用2N HCl(3x 22L)、水(3x22L)和盐水(22L)洗涤，然后经硫酸钠(1kg)干燥并在减压下在30℃下蒸发，以得到粗K15(7519g)。在50℃下将粗物质悬浮于甲基叔丁基醚(16L)和正庚烷(8L)的混合物中持续5小时，然后在5小时内冷却至20℃。在20℃下搅拌18小时后，将悬浮液过滤。将滤饼用甲基叔丁基醚(8L)和正庚烷(4L)的混合物洗涤，然后在真空下干燥，同时在20℃下用氮气冲洗18小时，以得到6824g的K15(94.1％产率)。
步骤3和4.在100L夹套玻璃反应器中将K15(5879g，13.52mol，1当量)、偶氮二异丁腈(178g，1.082mol，0.08当量)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2900g，10.14mol，0.75当量)于氯苯(41.2L，7体积)中的悬浮液用氮气鼓泡20分钟。将反应混合物然后加热至70℃。在30分钟后，HPLC分析指示>99％转化为K16。将反应物冷却至45℃，用无水二甲基亚砜(41.2L，7体积)和三乙胺(9.42L，67.55mol，5当量)处理，并在65℃下加热。在12小时后，HPLC分析指示K16完全消耗。将反应混合物冷却至0℃并分成两个相等的半部分。将每个半部分用冰冷水(22L)处理，将温度保持低于15℃，然后用乙酸乙酯(2x 20L)萃取。将水层用乙酸乙酯(18L)萃取。将合并的有机层用水(2x 24L)、盐水(24L)洗涤，经无水硫酸钠(2kg)干燥，然后在减压下在50℃下蒸发，以得到半固体残余物，将其与甲醇(2x 4L)在50℃下共蒸发，以得到呈深棕色固体的粗产物(6.65kg)。将残余物在65℃下用甲醇(32L)研磨5小时，在5小时内冷却至15℃，然后过滤，以得到3643g的K17。将该固体在65℃下用丙酮和甲醇的1:2混合物(18L)研磨5小时，在5小时内冷却至20℃，然后过滤。将滤饼用丙酮和甲醇的1:2混合物(2x 3L)冲洗，随后在20℃下用甲醇(3L)冲洗。将产物在氮气对流下在20℃下干燥18小时，以得到2780g的K17(45.8％产率)。
步骤5.将N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(22.1g，0.06mol，0.01当量)和二氯-(1,2,3,4,5-五甲基环戊-2,4-二烯-1-基)铑二聚体(18.26g，0.03mol，0.005当量)于乙腈(12L)中的溶液在20℃下搅拌30分钟，然后冷却至-5℃。在0℃下将该溶液添加到K17(2704g，6.024mol，1当量)于乙腈(16L)以及甲酸(1.25L，33.13mol，5.5当量)和三乙胺(1.85L，13.25mol，2.2当量)的混合物(预混合并预冷却至0℃)中的悬浮液中。将所得混合物在0℃下搅拌并通过HPLC监测反应进程。在31小时后，HPLC分析指示>99.9％转化为K18。将反应混合物用碳酸氢钠(2.1kg)于水(30L)中的溶液稀释。将所得混合物在10℃下搅拌15分钟，然后升温至15℃并用甲基叔丁基醚(12L)稀释。将所得混合物在15℃下搅拌15分钟。将各层分离并将水层用甲基叔丁基醚(12L)萃取。将合并的有机层依次用1N HCl(2x 11L)和盐水(2x 11L)洗涤。在第二次盐水洗涤期间，将盐水层的pH用固体碳酸氢钠(288g)调节至约8。将有机层经无水硫酸钠(2kg)干燥并在减压下蒸发，以得到3.4kg粗K18。将粗K18于甲基叔丁基醚(35L)中的溶液在20℃下用SiliaMetSDMT(1.7kg)处理18小时，然后过滤。将滤饼用甲基叔丁基醚(5L)冲洗。在3次连续运行中在50℃下将合并的滤液用SiliaMetSDMT(1.7kg，0.5体积)处理5小时。在各处理之间将混合物冷却至20℃并过滤。将在最终研磨后的滤液在45℃下在减压下蒸发，以得到2.4kg的K18(68.9％产率)。
步骤6.在20℃下将K18(1785.8g(对NMR纯度进行校正)，3.96mol)于甲醇(12.5L，7体积)中的溶液用6N氢氧化钠(5.0L，29.71mol，7.5当量，预冷却至5℃)处理，在100L夹套玻璃反应器中在20分钟内分4等份添加。将所得溶液在40℃下搅拌。在1.5小时后，LC-MS分析指示>99.9％转化。将反应混合物冷却至5-10℃并用6N HCl(4L)调节至约pH 10至11。将反应混合物在减压下在37℃下部分蒸发，以去除甲醇。将混合物用乙酸异丙酯(18L)和水(2L)稀释。将所得悬浮液加热至46℃，以得到澄清相。在46℃下搅拌15分钟后，分离各层。将水层在40℃下用乙酸异丙酯(10L)萃取。将合并的有机层用半饱和盐水(10L)洗涤，随后在40℃下用水(5L)洗涤。将有机层在减压下在40℃下蒸发至干燥，以得到1298g粗化合物II(约92％产率)。
步骤7.在40℃下在减压下将化合物II(1207g，3.4mol(对约90％1HNMR纯度进行校正)，1当量)与甲基乙基酮(4L)共蒸发。将残余物溶解于甲基乙基酮(6L)中并过滤(约8μm多孔性)。将滤液连同水(40mL，2.2mol，0.65当量)装入到反应器中。将所得溶液加热至60-62℃。在一小时内将正庚烷(6L，5体积)装入到热溶液中，将温度维持在60-62℃下。将所得混合物接种(1g，约0.1％wt)并在62℃下加热一小时。在5小时内将所得溶液冷却至20℃。在20℃下搅拌18小时后，在20℃下通过Whatman#113滤纸过滤悬浮液。将滤饼用正庚烷和甲基乙基酮(3L)的4:1混合物以2等份洗涤。将产物在氮气对流下在20℃下干燥3小时，以得到1091.5g的呈白色粉末的化合物II游离形式半水合物形式A(化合物II.0.5H2O)(86.1％产率)。
实例4：化合物II的固体形式
固态NMR实验-适用于本文所公开的化合物II的所有固体形式
使用配备有Bruker-Biospin 4mm HFX探头的Bruker-Biospin 400MHz宽口径谱仪。将样品装填至4mm ZrO2转子中并在魔角旋转(MAS)条件下以通常设定为12.5kHz的旋转速度旋转。使用1H MAS T1饱和恢复弛豫实验测量质子弛豫时间以设定13C和31P交叉极化(CP)MAS实验的适当循环延迟。使用19F MAS T1饱和恢复弛豫实验测量氟弛豫时间以设定19FMAS实验的适当循环延迟。将碳以及磷CPMAS实验的CP接触时间设定为2毫秒。采用具有线性斜坡(50％至100％)的CP质子脉冲。在外部参考样品(甘氨酸)上优化碳Hartmann-Hahn匹配，同时在实际样品上优化磷Hartmann-Hahn匹配。使用TPPM15去耦序列在大约100kHz的场强下利用质子去耦记录所有碳、磷和氟图谱。
1.化合物II磷酸盐半水合物形式A
A.合成程序
在10mL小瓶中称取628mg的化合物II游离形式半水合物形式A，随后添加大约7.6mL 2-MeTHF。将通过约0.42mL 6M H3PO4(水溶液)和约4.6mL MeOH的混合来预调配的约3.7mL的0.5M H3PO4逐滴添加到小瓶中。将小瓶的内容物与磁力搅拌棒在环境温度下搅拌两天，然后通过离心收集固体并在40℃真空烘箱中干燥过夜。回收670mg的总固体(化合物II磷酸盐半水合物形式A)。
可替代地，将1当量的化合物II游离形式半水合物形式A装入到反应器中，随后装入8体积的2-MeTHF。将反应混合物搅动并加热至40℃。在40℃下获得的澄清溶液用1wt％的化合物II磷酸盐半水合物形式A接种。在单独的容器中，将1.02当量的85wt％磷酸用0.35体积的水、3体积的2-MeTHF和0.6体积的丙酮稀释。然后在2小时内将磷酸溶液缓慢添加到反应器中。在5小时内将所得浆液冷却至20℃。将最终浆液在20℃下搅动不少于2小时，然后在真空下过滤。将所得湿饼用3体积的2-MeTHF洗涤。将湿饼在真空下在氮气排放下在50℃下干燥，以产生约94％的化合物II磷酸盐半水合物形式A。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 3D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)图谱。利用铜辐射 在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。化合物II磷酸盐半水合物形式A的XRPD衍射图提供于图24中，并且数据汇总于下表39中。
表39：来自化合物II磷酸盐半水合物形式A的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II磷酸盐半水合物形式A的13C CPMAS(图25)。下表26中列出了这些峰。另外地，在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取脱水后的化合物II磷酸盐半水合物形式A的13C CPMAS(图26)。下表40中列出了这些峰。
表40：来自化合物II磷酸盐半水合物形式A的13C CPMAS的峰列表
表41：来自脱水化合物II磷酸盐半水合物形式A的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 144.7 | 23.3 |
| 2 | 144.1 | 18.6 |
| 3 | 143.0 | 33.0 |
| 4 | 141.3 | 31.2 |
| 5 | 140.7 | 17.7 |
| 6 | 140.2 | 27.1 |
| 7 | 139.5 | 14.1 |
| 8 | 138.6 | 16.1 |
| 9 | 138.3 | 18.2 |
| 10 | 136.8 | 29.8 |
| 11 | 129.0 | 22.5 |
| 12 | 127.5 | 53.1 |
| 13 | 125.6 | 42.3 |
| 14 | 124.7 | 27.6 |
| 15 | 123.9 | 22.3 |
| 16 | 73.3 | 100.0 |
| 17 | 73.0 | 55.6 |
| 18 | 72.2 | 58.5 |
| 19 | 66.5 | 60.3 |
| 20 | 65.0 | 46.4 |
| 21 | 64.1 | 57.4 |
| 22 | 62.4 | 10.5 |
| 23 | 61.2 | 46.6 |
| 24 | 50.2 | 34.2 |
| 25 | 48.5 | 60.9 |
| 26 | 47.6 | 39.0 |
| 27 | 46.5 | 39.4 |
| 28 | 46.1 | 29.9 |
| 29 | 45.3 | 26.1 |
| 30 | 44.0 | 20.1 |
| 31 | 42.9 | 46.8 |
| 32 | 40.6 | 32.6 |
| 33 | 39.3 | 53.4 |
| 34 | 38.5 | 54.1 |
| 35 | 37.0 | 33.9 |
| 36 | 36.6 | 29.5 |
| 37 | 34.5 | 21.6 |
| 38 | 16.5 | 89.0 |
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II磷酸盐半水合物形式A的31P CPMAS(图27A)。下表42A中列出了这些峰。另外地，在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取脱水后的化合物II磷酸盐半水合物形式A的31P CPMAS(图27B)。下表42B中列出了这些峰。
表42A：来自化合物II磷酸盐半水合物形式A的31P CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 3.1 | 100.0 |
| 2 | -1.1 | 70.6 |
| 3 | -1.8 | 28.0 |
表42B：来自脱水化合物II磷酸盐半水合物形式A的31P CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 5.6 | 81.9 |
| 2 | 4.4 | 100.0 |
| 3 | 3.2 | 85.0 |
| 4 | 3.0 | 96.7 |
D.热重分析
使用来自TA仪器公司的TA Discovery 550TGA对化合物II磷酸盐半水合物形式A进行热重分析。从25℃至350℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司(TA Instruments,New Castle,DE))进行分析。热分析图显示从环境温度升温至150℃的2.4％重量损失(图28)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA Discovery 550DSC对化合物II磷酸盐半水合物形式A进行DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用10℃/分钟的加热速率将样品加热至250℃的温度。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示约123℃和224℃的两个吸热峰(图29)。
F.单晶体阐明
具有化合物II磷酸盐半水合物形式A结构的单晶体从2-MeTHF、水和丙酮的混合物中生长。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)。结果汇总于下表43中。
表43：化合物II磷酸盐半水合物形式A的单晶体阐明
2.化合物II游离形式半水合物形式A
A.合成程序
将100mg的无定形游离形式化合物II添加到玻璃小瓶中。向其中添加0.4mL MEK，并且所有固体溶解。然后添加3μL水以帮助半水合物的形成。向该混合物中直接添加0.25mL正庚烷。在环境温度下搅拌18小时后，过滤固体，用1:4MEK/正庚烷(v/v)冲洗，随后用100％正庚烷冲洗。收集固体，在真空烘箱(60℃)中干燥过夜，并表征。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)图谱。利用铜辐射 在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。化合物II游离形式半水合物形式A的XRPD衍射图提供于图30A中，并且数据汇总于下表44中。
表44：来自化合物II游离形式半水合物形式A的XRPD衍射图的峰列表(室温)
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 17.1 | 100.0 |
| 2 | 20.4 | 87.3 |
| 3 | 19.1 | 74.1 |
| 4 | 6.5 | 66.2 |
| 5 | 5.7 | 46.8 |
| 6 | 14.4 | 32.6 |
| 7 | 12.1 | 25.6 |
| 8 | 11.4 | 22.3 |
| 9 | 25.5 | 22.0 |
| 10 | 12.3 | 20.5 |
| 11 | 18.9 | 19.9 |
| 12 | 9.4 | 19.9 |
| 13 | 22.4 | 19.7 |
| 14 | 21.8 | 18.8 |
| 15 | 15.8 | 17.7 |
| 16 | 22.7 | 14.5 |
| 17 | 22.4 | 14.2 |
| 18 | 20.8 | 12.9 |
| 19 | 25.0 | 12.4 |
| 20 | 26.1 | 12.1 |
| 21 | 29.0 | 12.0 |
| 22 | 26.1 | 11.8 |
| 23 | 27.0 | 11.8 |
| 24 | 19.3 | 11.5 |
| 25 | 25.1 | 11.2 |
| 26 | 25.3 | 11.1 |
| 27 | 6.2 | 10.9 |
| 28 | 27.9 | 10.9 |
| 29 | 28.4 | 10.7 |
| 30 | 15.7 | 10.0 |
另外地，在原位变温XRPD(VT-XRPD)的一项测试中，观察到化合物II游离形式半水合物形式A在升高的温度下显示峰位移。使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-2检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在30-90℃下以反射模式记录变温X射线粉末衍射(VT-XRPD)图谱。从30℃至90℃以10℃的增量逐步改变温度，在每个温度下保持1小时，随后进行XRD收集。将样品室用室内氮气吹扫。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49.725秒。
发现三种不同的XRPD模式，分别在以下温度下：(1)环境温度至30℃；(2)40-50℃；和(3)60-90℃。在环境温度和湿度下重新平衡后，样品恢复到其初始形式。从环境温度至30℃的XRPD图谱与在室温(25±2℃)下收集的XRPD图谱相同(在±0.2°2θ内)。表45列出了在40-50℃之间观察到的峰，并且表46列出了在60-90℃之间观察到的峰。
表45：来自化合物II游离形式半水合物形式A的XRPD衍射图的峰列表(40-50℃)
表46：来自化合物II游离形式半水合物形式A的XRPD衍射图的峰列表(60-90℃)
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II游离形式半水合物形式A的13C CPMAS(图31)。下表47中列出了这些峰。
表47：来自化合物II游离形式半水合物形式A的13C CPMAS的峰列表
D.热重分析
使用来自TA仪器公司的TA Discovery 550TGA对化合物II游离形式半水合物形式A进行热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至150℃的2.4％重量损失(图33)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Q2000 DSC对化合物II游离形式半水合物形式A进行DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用10℃/分钟的加热速率将样品加热至300℃的温度。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示约77℃、107℃和125℃的吸热峰(图34)。
F.单晶体阐明
具有化合物II游离形式半水合物形式A结构的单晶体在4℃下从氯苯和己烷的混合物中生长。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)。结果汇总于下表48中。
表48：化合物II游离形式半水合物形式A的单晶体阐明
3.化合物II游离形式的形式C
A.合成程序
在小瓶中称取100mg的化合物II游离形式半水合物形式A，随后添加0.5ml MEK。使样品在20℃下搅拌过夜并分离固体用于形式分析。
可替代地，化合物II游离形式的形式C通过以下程序制备：
将1.99g化合物II游离形式半水合物测量到配备有顶置式搅拌器和温度探针的50mL反应器中。将3.98mL乙醇和3.98mL水添加到反应器中。将温度设定为55℃。在系统变成澄清溶液后，将0.019g化合物II游离形式的形式C添加到反应器中。在30分钟内添加7.96mL水。在1.5小时内将系统冷却至20℃并保持在该温度下，直到分离固体用于分析。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射图谱。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物II游离形式的形式C的XRPD衍射图提供于图35中，并且数据汇总于表49中。
表49：来自化合物II游离形式的形式C的XRPD衍射图的峰列表(室温)
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 13.0 | 100.0 |
| 2 | 21.6 | 98.4 |
| 3 | 18.5 | 79.0 |
| 4 | 17.9 | 65.1 |
| 5 | 19.8 | 32.1 |
| 6 | 15.7 | 32.0 |
| 7 | 23.6 | 30.5 |
| 8 | 11.1 | 26.7 |
| 9 | 22.0 | 24.3 |
| 10 | 26.7 | 24.2 |
| 11 | 30.6 | 20.3 |
| 12 | 15.5 | 14.1 |
| 13 | 17.7 | 13.4 |
| 14 | 26.3 | 13.0 |
| 15 | 24.0 | 12.9 |
| 16 | 17.1 | 12.4 |
| 17 | 16.5 | 12.2 |
| 18 | 23.3 | 12.1 |
| 19 | 26.8 | 10.9 |
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II游离形式的形式C的13C CPMAS(图38)。下表50中列出了这些峰。
表50：来自化合物II游离形式的形式C的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 149.3 | 4.2 |
| 2 | 144.3 | 4.3 |
| 3 | 135.0 | 5.3 |
| 4 | 130.4 | 0.4 |
| 5 | 127.2 | 3.4 |
| 6 | 124.5 | 4.5 |
| 7 | 74.0 | 10.0 |
| 8 | 66.9 | 6.6 |
| 9 | 62.0 | 7.4 |
| 10 | 49.4 | 5.5 |
| 11 | 47.8 | 9.6 |
| 12 | 37.7 | 4.7 |
| 13 | 36.8 | 5.8 |
| 14 | 149.3 | 4.2 |
D.热重分析
使用来自TA仪器公司的TGA Q5000测量化合物II游离形式的形式C的热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至200℃的忽略不计的重量损失(图36)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Discovery DSC 2500测量化合物II游离形式的形式C的DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用10℃/分钟的加热速率将样品加热至300℃的温度。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示在218℃处的吸热峰(图37)。
F.单晶体阐明
具有化合物II游离形式的形式C结构的单晶从MEK中生长。在配备有Cu Kα辐射和CPAD检测器的Bruker衍射仪上在298K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表51中。
表51：化合物II游离形式的形式C的单晶体阐明
具有化合物II游离形式的形式C的单晶体从MEK中生长。在配备有Cu Kα辐射和CPAD检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表52中。
表52：化合物II游离形式的形式C的单晶体阐明
4.化合物II游离形式的形式A
A.合成程序
通过将MeOH溶剂化物在40℃真空烘箱中去溶剂化过夜或更长时间并且分离固体用于形式分析来获得化合物II游离形式的形式A。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)图谱。利用铜辐射 在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物II游离形式的形式A的XRPD衍射图提供于图60中，并且数据汇总于表53中。
表53：来自化合物II游离形式的形式A的XRPD衍射图的峰列表
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 9.1 | 100.0 |
| 2 | 16.6 | 91.2 |
| 3 | 11.7 | 76.6 |
| 4 | 13.9 | 54.7 |
| 5 | 22.1 | 53.3 |
| 6 | 20.5 | 51.0 |
| 7 | 14.1 | 50.5 |
| 8 | 18.3 | 49.2 |
| 9 | 24.4 | 34.7 |
| 10 | 17.3 | 32.4 |
| 11 | 23.2 | 29.2 |
| 12 | 10.6 | 25.6 |
| 13 | 22.7 | 25.5 |
| 14 | 23.5 | 24.5 |
| 15 | 23.8 | 21.7 |
| 16 | 8.3 | 19.2 |
| 17 | 27.2 | 18.4 |
| 18 | 23.6 | 18.2 |
| 19 | 18.0 | 13.3 |
| 20 | 15.5 | 13.1 |
| 21 | 26.0 | 10.5 |
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II游离形式的形式A的13C CPMAS(图61)。下表54中列出了这些峰。
表54：来自化合物II游离形式的形式A的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 147.4 | 54.3 |
| 2 | 143.6 | 55.2 |
| 3 | 134.1 | 63.6 |
| 4 | 128.8 | 49.0 |
| 5 | 123.4 | 46.0 |
| 6 | 74.0 | 100.0 |
| 7 | 68.3 | 75.1 |
| 8 | 62.0 | 83.0 |
| 9 | 48.9 | 65.0 |
| 10 | 48.1 | 60.6 |
| 11 | 46.9 | 61.0 |
| 12 | 39.6 | 51.6 |
| 13 | 39.1 | 65.1 |
| 14 | 21.6 | 73.9 |
D.热重分析
使用TA仪器公司的Discovery TGA 5500测量化合物II游离形式的形式A的热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过TRIOS软件收集数据，并通过TRIOS和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至200℃的忽略不计的重量损失(图62)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Discovery DSC 2500测量化合物II游离形式的形式A的DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用2℃/分钟的加热速率(在0.3200℃下的调制温度振幅，时间段60秒)将样品加热至300℃。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示在130℃处的吸热峰(图63)。
F.单晶体阐明
通过化合物II游离形式半水合物形式A于庚烷中的浆液在80℃下来获得具有化合物II游离形式的形式A结构的单晶体。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在209K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表55中。
表55：化合物II游离形式的形式A的单晶体阐明
5.化合物II游离形式的形式B
A.合成
将化合物II游离形式半水合物形式A装载到ssNMR转子中，并在80℃烘箱下干燥过夜。转子在离开干燥烘箱用于分析前不久用盖密封。
B.固态NMR在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获得化合物II游离形式的形式B的13C CPMAS(图64)。下表56中列出了这些峰。
表56：来自化合物II游离形式的形式B的13C CPMAS的峰列表
C.单晶体阐明
通过在70℃下在氮气流下保持化合物II游离形式半水合物形式A的单晶体2小时来获得具有化合物II游离形式的形式B结构的单晶体。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表57中。
表57：化合物II游离形式的形式B的单晶体阐明
6.化合物II游离形式四分之一水合物
A.合成
将化合物II游离形式半水合物形式A在等温80℃TGA中脱水1小时，随后尽快卸载固体以包装在转子中。在装载固体后不久，将转子用盖密封。
B.固态NMR
在ssNMR上捕获一种部分脱水的化合物II游离形式半水合物形式A，如以下差异图谱所示。这种部分脱水的半水合物A具有等于3或4的z'，显示出相对于化合物II游离形式半水合物形式A，z'增加的趋势与在SCXRD上的四分之一水合物中观察到的单位细胞扩增类似。因此，在ssNMR上的部分脱水的游离形式半水合物形式A已被鉴定为化合物II游离形式四分之一水合物。
下面示出了两个图谱和化学位移表。首先是化合物II游离形式四分之一水合物与化合物II游离形式半水合物形式A的约19％混合物的图谱(如在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考获取的)。峰在图65中示出并且在下表58中列出。第二是仅四分之一水合物的图谱(在减去半水合物形式A的图谱后)。峰在图66中示出并且在下表59中列出。
表58：来自化合物II游离形式四分之一水合物与化合物II游离形式半水合物形式A的约19％物理混合物的13C CPMAS的峰列表
表59：来自在减去化合物II游离形式半水合物形式A后的化合物II游离形式四分之一水合物的13C CPMAS的峰列表
C.单晶体阐明
通过在40℃下在氮气流下保持化合物II游离形式半水合物形式A的单晶体40分钟来获得具有化合物II游离形式四分之一水合物结构的单晶体。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表60中。
表60：化合物II游离形式四分之一水合物的单晶体阐明
7.化合物II游离形式水合物混合物
A.合成程序
将化合物II游离形式的形式A置于设定为95％RH的润湿室中3天。将固体收集并进行分析。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-2检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温下以反射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于润湿室内部的样品架中，这能够精确控制室温度和湿度。将整个单元装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49.725秒。
化合物II游离形式水合物混合物的XRPD衍射图提供于图67中，并且数据汇总于表61中。
表61：来自化合物II游离形式水合物混合物的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
通过在69％RH室中润湿化合物II游离形式的形式A固体在静态条件下在饱和碘化钾中平衡1-2个月来制备化合物II游离形式一水合物。在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II游离形式一水合物的13C CPMAS(图68)。下表62中列出了化合物II游离形式一水合物的峰。
通过在94％RH室中润湿化合物II游离形式的形式A固体在静态条件下用饱和硝酸钾溶液平衡12天来制备化合物II游离形式二水合物。该程序提供了化合物II游离形式二水合物与约29％游离形式半水合物形式A和约18％游离形式的形式A的混合物。在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II游离形式二水合物与化合物II游离形式半水合物形式A和化合物II游离形式的形式A的混合物的13C CPMAS(图69)。下表63中列出了混合物的这些峰。纯化合物II游离形式二水合物的峰列表(即，其中减去了29％半水合物形式A和约18％游离形式的形式A的图谱)在图70和下表64中示出。
表62：来自化合物II游离形式一水合物的13C CPMAS的峰列表
表63：来自化合物II游离形式二水合物/半水合物形式A/游离形式的形式A混合物的13C CPMAS的峰列表
表64：来自在减去化合物II游离形式半水合物形式A和化合物II游离形式的形式A后的化合物II游离形式二水合物的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 147.2 | 48.1 |
| 2 | 144.5 | 43.3 |
| 3 | 133.6 | 49.6 |
| 4 | 126.6 | 36.1 |
| 5 | 125.5 | 44.3 |
| 6 | 74.8 | 79.9 |
| 7 | 74.5 | 43.8 |
| 8 | 67.8 | 63.1 |
| 9 | 62.7 | 68.5 |
| 10 | 49.4 | 100.0 |
| 11 | 46.2 | 45.9 |
| 12 | 45.5 | 15.4 |
| 13 | 38.9 | 23.1 |
| 14 | 38.2 | 59.1 |
| 15 | 37.8 | 64.3 |
| 16 | 21.4 | 63.9 |
8.化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B
A.合成程序
通过在4℃下缓慢蒸发含化合物II的EtOH来制备化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B。
B.X射线粉末衍射
在Si零背景架上利用Panalytical X'Pert3粉末XRPD进行XRPD。针对PanalyticalSi参考标准圆盘对2θ位置进行校准。下表中列出了所使用的参数。
表：XRPD测试的参数
化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的XRPD衍射图提供于图71中，并且数据汇总于下表65中。
表65：来自化合物II EtOH溶剂化物的XRPD衍射图的峰列表
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| 1* | 11.6 | 100.0 |
| 2* | 23.8 | 38.5 |
| 3 | 23.7 | 34.2 |
| 4* | 16.6 | 28.6 |
| 5 | 17.1 | 27.0 |
| 6 | 7.6 | 18.7 |
| 7 | 23.3 | 14.9 |
C.热重分析
使用来自TA仪器公司的TA Discovery 550TGA测量化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至200℃的约9％重量损失(图72)。
D.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Discovery DSC 2500测量化合物II游离形式EtOH溶剂化物形式B的DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用10℃/分钟的加热速率将样品加热至300℃的温度。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示约67℃和105℃的吸热峰(图73)。
9.化合物II游离形式IPA溶剂化物
A.合成程序
通过化合物II游离形式半水合物形式A于50/50IPA/庚烷(体积/体积)中的浆液来制备化合物II游离形式IPA溶剂化物。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射(XRPD)图谱。利用铜辐射 在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物II游离形式IPA溶剂化物的XRPD衍射图提供于图74中，并且数据汇总于表66中。
表66：来自化合物II游离形式IPA溶剂化物的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II游离形式IPA溶剂化物的13C CPMAS(图75)。下表67中列出了这些峰。
表67：来自化合物II游离形式IPA溶剂化物的13C CPMAS的峰列表
10.化合物II游离形式MEK溶剂化物
A.合成程序
通过以下程序将化合物II游离形式MEK溶剂化物鉴定为化合物II游离形式的形式C的次要相：
将50.07g化合物II游离形式半水合物形式A装入到配备有退缩曲线机械搅拌器、轮毂微调器、findenser、N2鼓泡器和RX-10的500mL夹套反应器中；
将甲基乙基酮(250.35mL)添加到反应器中；
将反应温度设定为45℃并以300rpm搅动；
添加0.488g化合物II游离形式半水合物形式A作为晶种，并保持温度45℃持续30分钟；
将反应温度设定为20℃并在1小时内冷却。
B.固态NMR
在275K下以15kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II游离形式MEK溶剂化物的13C CPMAS(图76)。下表68中列出了这些峰。
表68：来自化合物II游离形式MEK溶剂化物的13C CPMAS的峰列表
11.化合物II游离形式MeOH溶剂化物
A.合成程序
通过将无定形游离形式化合物II与MeOH以200-300mg/ml混合，随后旋转蒸发来制备化合物II游离形式MeOH溶剂化物。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射图谱。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物II游离形式MeOH溶剂化物的XRPD衍射图提供于图77中，并且数据汇总于表69中。
表69：来自化合物II游离形式MeOH溶剂化物的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II游离形式MeOH溶剂化物的13C CPMAS(图78)。下表70中列出了这些峰。
表70：来自化合物II游离形式MeOH溶剂化物的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 146.9 | 44.7 |
| 2 | 144.6 | 49.0 |
| 3 | 133.6 | 62.1 |
| 4 | 127.2 | 46.1 |
| 5 | 126.6 | 46.7 |
| 6 | 74.8 | 100.0 |
| 7 | 67.7 | 78.7 |
| 8 | 62.6 | 78.8 |
| 9 | 49.8 | 93.3 |
| 10 | 46.4 | 49.4 |
| 11 | 38.1 | 58.5 |
| 12 | 37.0 | 55.0 |
| 13 | 21.2 | 83.1 |
D.热重分析
使用来自TA仪器公司的TGAQ5000测量化合物II游离形式MeOH溶剂化物的热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至150℃的0.87％重量损失(图79)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Discovery DSC 2500测量化合物II游离形式MeOH溶剂化物的DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用10℃/分钟的加热速率将样品加热至300℃的温度。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示79℃、112℃和266℃的吸热峰(图80)。
F.单晶体阐明
具有化合物II游离形式MeOH溶剂化物结构的单晶体通过从甲醇缓慢蒸发生长。在配备有Cu Kα辐射和CMOS检测器的Bruker衍射仪上在100K下获取X射线衍射数据。使用SHELX程序对结构进行解析和精修(Sheldrick,G.M.,《晶体学报》,(2008)A64,112-122)，并且结果汇总于下表71中。
表71：化合物II游离形式MeOH溶剂化物的单晶体阐明
12.无定形游离形式化合物II
A.合成程序
通过以上实例3中所公开的方法来制备无定形游离形式化合物II。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射图谱。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。无定形游离形式化合物II的XRPD衍射图提供于图81中。
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取无定形游离形式化合物II的13C CPMAS(图82)。下表72中列出了这些峰。
表72：来自无定形游离形式化合物II的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 150.2 | 21.7 |
| 2 | 142.8 | 15.8 |
| 3 | 136.1 | 13.9 |
| 4 | 126.1 | 36.7 |
| 5 | 74.3 | 57.4 |
| 6 | 65.6 | 32.1 |
| 7 | 63.0 | 40.4 |
| 8 | 48.2 | 100.0 |
| 9 | 43.8 | 28.5 |
| 10 | 37.2 | 42.7 |
| 11 | 22.4 | 33.1 |
D.热重分析
使用来自TA仪器公司的TGA Q5000测量无定形游离形式化合物II的热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至150℃的0.7％重量损失(图83)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Discovery DSC 2500测量无定形游离形式化合物II的DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用10℃/分钟的加热速率将样品加热至300℃的温度。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示玻璃化转变发生在78-88℃(图84)。
13.化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A
A.合成程序
通过将351mg的无定形游离形式化合物II和20mg的化合物II磷酸盐半水合物形式A混合在3.5ml丙酮和0.5ml水的混合物中来制备化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A。将样品在环境温度下搅拌3天，然后将固体分离用于分析。
可替代地，制备体积比为0.984/0.016的丙酮和水，随后在室温下将化合物II磷酸盐半水合物形式A添加到溶剂体系中以形成悬浮液。在将样品搅拌过夜后，将其过滤以获得澄清饱和溶液。将等量的化合物II磷酸盐半水合物形式A和化合物II磷酸盐形式C添加到饱和溶液中。将样品进一步在室温下搅拌4天，直到将固体分离用于分析。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射图谱。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的XRPD衍射图提供于图85中，并且数据汇总于下表73中。
表73：来自化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的13C CPMAS(图86)。下表74中列出了这些峰。
表74：来自化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的13C CPMAS的峰列表
D.热重分析
使用来自TA仪器公司的TGA Q5000测量化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至200℃的0.9％重量损失(图87)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司Discovery DSC 2500测量化合物II磷酸盐丙酮溶剂化物形式A的DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用10℃/分钟的加热速率将样品加热至300℃的温度。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示吸热峰242℃(图88)。
14.化合物II磷酸盐形式A
A.合成程序
将无定形游离形式化合物II(30mg)称重到闪烁小瓶中。向其中添加MEK(0.178mL)，随后添加0.178mL的0.5M磷酸储备溶液(1.05当量)。通过首先用3.026ml水稀释1.974ml 15.2M H3PO4来制备6M储备溶液，随后用4.583ml MeOH稀释0.417ml的6M储备溶液来制备0.5M磷酸溶液。
将样品在环境温度下搅拌。沉淀在24小时后开始发生。在48小时后，将固体过滤，用4:1正庚烷/MEK(v/v)洗涤。用正庚烷进行后续洗涤，从而产生固体白色粉末。将该样品在真空烘箱中在60℃下干燥18小时。
B.X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(马萨诸塞州韦斯特伯勒的马尔文帕纳科公司)，在室温(25±2℃)下以透射模式记录X射线粉末衍射图谱。利用铜辐射在45kV的电压和40mA的电流下运行X射线发生器。将粉末样品置于具有麦拉膜的96孔样品架上并装载至仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且每步为49秒。
化合物II磷酸盐形式A的XRPD衍射图提供于图89中，并且数据汇总于下表75中。
表75：来自化合物II磷酸盐形式A的XRPD衍射图的峰列表
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II磷酸盐形式A的13C CPMAS(图90)。下表76中列出了这些峰。
表76：来自化合物II磷酸盐形式A的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 144.1 | 23.6 |
| 2 | 143.3 | 27.3 |
| 3 | 142.5 | 41.6 |
| 4 | 141.4 | 35.4 |
| 5 | 139.9 | 12.2 |
| 6 | 136.4 | 45.6 |
| 7 | 129.1 | 27.0 |
| 8 | 126.6 | 55.5 |
| 9 | 125.9 | 55.2 |
| 10 | 72.9 | 100.0 |
| 11 | 72.1 | 73.9 |
| 12 | 68.5 | 14.3 |
| 13 | 65.4 | 49.0 |
| 14 | 64.4 | 64.0 |
| 15 | 64.1 | 73.5 |
| 16 | 62.0 | 78.1 |
| 17 | 49.4 | 80.1 |
| 18 | 48.4 | 49.9 |
| 19 | 47.6 | 56.8 |
| 20 | 46.5 | 42.9 |
| 21 | 44.2 | 26.3 |
| 22 | 43.1 | 37.5 |
| 23 | 39.7 | 28.7 |
| 24 | 38.4 | 55.0 |
| 25 | 37.4 | 41.9 |
| 26 | 36.2 | 47.2 |
| 27 | 34.4 | 8.2 |
| 28 | 33.0 | 24.1 |
| 29 | 30.6 | 8.7 |
| 30 | 17.5 | 63.8 |
| 31 | 16.2 | 29.7 |
| 32 | 14.9 | 45.9 |
| 33 | 9.3 | 12.4 |
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II磷酸盐形式A的31P CPMAS(图91和表77)。
表77：来自化合物II磷酸盐形式A的31P CPMAS的峰列表
D.热重分析
使用来自TA仪器公司的TGA Q5000测量化合物II磷酸盐形式A的热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至200℃的忽略不计的重量损失(图92)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司DSC Q2000测量化合物II磷酸盐形式A的DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用2℃/分钟的加热速率(在0.3200℃下的调制温度振幅，时间段60秒)将样品加热至300℃。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示约228℃和237℃的吸热峰(图93)。
15.化合物II磷酸盐形式C
A.合成程序
化合物II磷酸盐形式C在80℃下从化合物II磷酸盐半水合物形式A于1-丁醇中的浆液获得。
B.X射线粉末衍射
在Si零背景架上利用Panalytical X'Pert3粉末XRPD进行XRPD。针对PanalyticalSi参考标准圆盘对2θ位置进行校准。下表中列出了所使用的参数。
表：XRPD测试的参数
化合物II磷酸盐形式C的XRPD衍射图提供于图94中，并且数据汇总于下表78中。
表78：来自化合物II磷酸盐形式C的XRPD衍射图的峰列表
| 编号 | 位置[±0.2，°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 9.1 | 100.0 |
| 2 | 15.0 | 76.8 |
| 3 | 11.0 | 55.5 |
| 4 | 9.4 | 46.8 |
| 5 | 10.4 | 46.1 |
| 6 | 18.6 | 44.4 |
| 7 | 18.3 | 39.6 |
| 8 | 21.4 | 38.8 |
| 9 | 13.5 | 32.3 |
| 10 | 20.9 | 25.6 |
| 11 | 21.2 | 23.1 |
| 12 | 15.5 | 22.4 |
| 13 | 20.7 | 21.8 |
| 14 | 18.8 | 20.8 |
| 15 | 22.6 | 18.6 |
| 16 | 24.3 | 18.5 |
| 17 | 13.7 | 17.0 |
| 18 | 27.5 | 15.7 |
| 19 | 23.2 | 14.3 |
| 20 | 27.3 | 14.1 |
| 21 | 16.5 | 13.9 |
| 22 | 21.7 | 13.4 |
| 23 | 26.5 | 11.2 |
| 24 | 22.8 | 11.1 |
C.固态NMR
在275K下以12.5kHz旋转并使用金刚烷作为参考来获取化合物II磷酸盐形式C的13C CPMAS(图95)。下表79中列出了这些峰。
表79.来自化合物II磷酸盐形式C的13C CPMAS的峰列表
| 峰编号 | 化学位移[ppm] | 强度[相对] |
| 1 | 143.0 | 8.4 |
| 2 | 140.3 | 9.5 |
| 3 | 139.6 | 6.6 |
| 4 | 139.0 | 5.5 |
| 5 | 129.2 | 3.3 |
| 6 | 127.8 | 4.5 |
| 7 | 127.0 | 3.3 |
| 8 | 125.5 | 4.1 |
| 9 | 124.6 | 3.7 |
| 10 | 73.0 | 10.0 |
| 11 | 72.7 | 9.7 |
| 12 | 66.5 | 5.6 |
| 13 | 64.1 | 4.3 |
| 14 | 62.5 | 4.5 |
| 15 | 50.4 | 3.9 |
| 16 | 47.7 | 6.0 |
| 17 | 45.2 | 3.5 |
| 18 | 43.5 | 4.9 |
| 19 | 39.6 | 3.2 |
| 20 | 39.0 | 3.4 |
| 21 | 38.2 | 9.0 |
| 22 | 16.8 | 6.7 |
| 23 | 16.2 | 6.6 |
D.热重分析
使用来自TA仪器公司的TGA Q5000测量化合物II磷酸盐形式C的热重分析。从25℃至300℃以10℃/分钟的加热速率在氮气吹扫下对重量为大约1-10mg的样品进行扫描。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)进行分析。热分析图显示从环境温度升温至150℃的约1.6％重量损失(图96)。
E.差示扫描量热法分析
使用TA仪器公司DSC Q2000测量化合物II磷酸盐形式C的DSC。将重量为1-10mg之间的样品称量到带有针孔的铝卷边密封盘中。将该盘置于量热计单元的样品位置中。将空盘置于参考位置。关闭量热计单元并使氮气流穿过所述单元。设定加热程序以用2℃/分钟的加热速率(在0.3200℃下的调制温度振幅，时间段60秒)将样品加热至300℃。当运行完成时，通过Trios和/或通用分析软件(德国新城堡的TA仪器公司)分析数据。热分析图显示约244℃的吸热峰(图97)。
实例5：化合物I和化合物II的替代性合成
步骤1(化合物L2/K9)：将化合物S26/K7(70g，0.360mol，1.0当量)和2-[5-三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇(化合物S3/J6/K8)(74.2g，0.378mol，1.05当量)于DCM(210mL，3体积)中的溶液冷却至5℃。将甲磺酸(210.6mL，3.24mol，9当量)装入到反应器中，同时将内部温度维持<30℃。将所得反应混合物加热至39℃。在18小时后，HPLC分析指示>99％转化为化合物L2/K9。将反应混合物冷却至30℃，装入DCM(280mL，4体积)，并进一步冷却至0℃。将pH用4M氢氧化钠(830mL)调节至约pH 10。将有机层分离，并将水相用DCM(350mL，5体积)反萃取。将合并的有机物用水(350mL，5体积)洗涤并在减压下浓缩至3.5总体积。将混合物装入MTBE(350mL，5体积)并在减压下浓缩至3.5总体积。将该放入/取出循环再重复三次，并将所得3.5体积混合物用MTBE(455mL，6.5体积)稀释，以提供10体积混合物。将浆液加热至50℃，搅拌5小时，然后在2小时内装入正庚烷(700mL，10体积)。将所得悬浮液在5小时内冷却至20℃并搅拌18小时。将悬浮液过滤，用1:2MTBE/正庚烷(2x140mL，2x2体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到103g的化合物L2/K9(77％产率)。
步骤1(化合物L1/K14)：向20L夹套反应器中装入化合物S26/K7(500.0g，2.58mol，1.0当量)、DCM(3000mL，6体积)和化合物S2(440.1g，2.71mol，1.05当量)。将设备用另外的DCM(500mL，1体积)冲洗，将其装入到反应器中。将混合物冷却至0℃，并在2.5小时内添加甲磺酸(1734g，18.04mol，7.0当量)，同时将内部温度维持低于15℃。将混合物加热至38℃并在该温度下搅拌16小时，此时HPLC分析指示完全转化为化合物L1/K14。将混合物冷却至0℃，并添加4M氢氧化钠(3000mL，6体积)将pH调节至pH 10。将有机层分离并用水(2000mL，4.0体积)洗涤。将所得有机相在30℃下在减压下浓缩至3.5体积。装入MTBE(5000mL，10体积)，并将混合物在30℃下在减压下浓缩至7.0体积。将该放入/取出循环再重复两次。将所得悬浮液用MTBE(1000mL，2体积)稀释，以得到9总体积的悬浮液。将悬浮液加热至50℃持续2小时，然后在2小时内装入正庚烷(4500mL，9体积)。将悬浮液在50℃下搅拌12小时，然后在3小时内冷却至20℃。在20℃下再搅拌2小时后，将浆液过滤，用1:1MTBE/正庚烷(1000mL，2.0体积)洗涤，并在50℃下在真空下用氮气流干燥16小时，以得到700g的化合物L1/K14(92％产率)。通过将化合物L1/K14(8.2kg)悬浮于MTBE(41L，5体积)和DCM(12L，1.5体积)的混合物中并将悬浮液加热至55℃来进行重结晶化。在2小时内添加正庚烷(16L，2.0体积)。装入化合物L1/K14(0.05wt％)晶种，并将所得浆液在50℃下搅拌1小时。在3小时内装入正庚烷(25L，3.0体积)，并将混合物在50℃下再搅拌1小时。将混合物在4小时内冷却至20℃并在该温度下搅拌16小时。将固体过滤，用1:1MTBE/正庚烷(16L，2体积)洗涤，并在真空下在氮气排放下在50℃下干燥18小时，以得到6632g的化合物L1/K14。(81％产率，来自8.2kg的化合物L1/K14)。
步骤2.方法A(化合物20a)：在0℃下，在保持容器中将化合物L2/K9(4.5g，12.1mmol)、2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐(48mg，0.12mmol，1mol％)和MsOH(0.94mL，14.5mmol，1.2当量)溶解于MeCN(36mL，8V)中。然后将反应混合物流动通过流动再循环回路(1/8"英寸内径管，10mL，0.26分钟停留时间)，在20℃下用460nm LED辐照之前，穿过具有80标准立方厘米/分钟的干燥空气和N2的1:1混合物的直插式气体/液体混合器。在再循环期间，以6mol％小时-1(总催化剂装料为13mol％)的速率将催化剂连续添加到保持容器中。在2小时后，停止催化剂添加，并允许反应混合物继续再循环。在15分钟后，停止辐照，并且HPLC指示60％测定产率。将反应混合物用水(18mL，4V)稀释，并在减压下蒸馏至总共4体积。添加2-MeTHF(36mL，8V)，并将混合物的内部温度调节至10℃。将水相的pH使用NaOH(2M，9.1mL，18.2mmol，1.5当量)调节至6-7，然后使用Na2CO3(1M，9.1mL，9.1mmol，0.75当量)调节至9-10。然后将混合物在搅拌下升温至20℃持续30分钟，并且然后停止搅拌，允许各相沉降不少于30分钟。去除水层，并将有机相在减压下蒸馏至4.0体积。通过用IPA(36mL，8V)稀释三次并在减压下蒸馏至总共4体积，将2-MeTHF换成IPA。将IPA溶液的内部温度调节至50℃并搅动不少于30分钟。在50℃下在30分钟内添加MsOH(0.82mL，12.7mmol，1.05当量)，并且在6小时内将溶液冷却至20℃。将所得浆液在20℃下搅拌15小时，并且然后将批次真空过滤。将滤饼用IPA(4.5mL，1V)冲洗两次，然后在真空烘箱中在50℃下干燥18小时，直到实现恒定重量，得到化合物20a(2.4g，41％)。
步骤2.方法B(化合物20a)：将化合物L1/K14(1g，1当量)与乙酸铜(0.146g，0.806mmol，0.3当量)合并，用乙腈(5.00mL，5体积)和水(5.00mL，5体积)稀释，并在氮气下搅拌，直到形成澄清蓝色溶液。分别制备过硫酸铵(2.14g，9.40mmol，3.5当量)于水(10.0mL，555mmol，10体积)中的溶液，并逐滴添加到化合物L1/K14的溶液中。将所得溶液在氮气下加热至50℃并搅拌过夜。然后将反应溶液冷却至20℃，并装入乙酸异丙酯(10mL，10体积)和30％氢氧化铵溶液(10mL，10体积)。装入另外的乙酸异丙酯，并将各相混合，然后分离。将有机相用30％市售氢氧化铵溶液(3x 10mL，3x 10体积)和饱和氯化铵溶液(1mL，1体积)的混合物洗涤。将合并的水性洗涤液用乙酸异丙酯(2x 10mL，2x 10体积)反萃取。将有机相组合，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物从MeCN浓缩，并且然后从DCM浓缩，以得到泡沫，将其溶解于DMF(2mL)中并通过反相和正相色谱法纯化，以得到产率为33％的呈TFA盐的化合物20a(440mg)。可以通过在DCM中摄取化合物20aTFA盐，用1M NaOH(水溶液)洗涤并将水相用另外的DCM反萃取来获得化合物20a的游离碱。然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并在真空下干燥，以得到化合物20a。
步骤2.方法A(化合物20b)：在0℃下，在保持容器中将化合物L1/K14(4.5g，13.3mmol)、2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐(52.6mg，0.13mmol，1mol％)和甲磺酸(MsOH，1.04mL，16.0mmol，1.2当量)溶解于MeCN(36mL，8V)中。然后将反应混合物流动通过流动再循环回路(1/8英寸内径管，10mL，0.26分钟停留时间)，在20℃下用460nm LED辐照之前，穿过具有80标准立方厘米/分钟的干燥空气和N2的1:1混合物的直插式气体/液体混合器。在再循环期间，以6mol％小时-1(总催化剂装料为13mol％)的速率将催化剂连续添加到保持容器中。在2小时后，停止催化剂添加，并允许反应混合物继续再循环。在15分钟后，停止辐照，并且HPLC指示30％测定产率。进行水溶液处理并分离期望的产物。
步骤2.方法B(化合物20b)：根据类似于实例5步骤2方法B(化合物20a)的程序来制备化合物20b。
步骤2.方法C(化合物20b)：在20℃下，将化合物1b(1.0g，3.0mmol)、2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐(11.7mg，0.03mmol，1mol％)和甲磺酸(MsOH，0.23mL，3.5mmol，1.2当量)溶解于AcOH(28.8mL，28.8V)中。然后将反应混合物流动通过流动再循环回路(2mL内部体积，15mL/分钟液体流速)，在20℃下用450nm LED辐照之前，穿过具有干燥空气和N2的1:1混合物的直插式气体/液体混合器(7.5毫升/分钟气体流速)。在再循环期间，在30分钟内(24mol％小时-1)将2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐(140.3mg，0.35mmol，12mol％)于MeCN(3.2mL，3.2V)中的溶液连续添加到保持容器中。在总共45分钟再循环后，停止辐照，并且qNMR指示65％测定产率。化合物20b的检查和分离程序预期与化合物20a的检查和分离程序密切匹配。
步骤3.方法A(化合物I)：通过合并三乙胺(356uL，2.56mmol)和甲酸(96.5uL，2.56mmol)来制备1:1三乙胺/甲酸溶液。将所得混合物用(R,R)-TsDPEN(1.12mg，0.00307mmol，0.003当量)和五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二聚体(0.62mg，0.001mmol，0.001当量)于DCM(1体积，0.40mL)中的制备溶液处理，并在氮气下搅拌。在单独的烧瓶中，制备化合物20a(401mg，1.02mmol)于DCM(4mL，10体积)中的溶液。然后将化合物20a于DCM中的溶液在20℃下在几分钟内逐滴添加到催化剂混合物中。将所得混合物在20℃下搅拌过夜，之后HPLC分析指示97％转化为化合物I。将混合物用DCM(0.8mL，2体积)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2mL，5体积)洗涤。将所得水相用DCM(0.8mL，2体积)反萃取，并将合并的有机物用水(2mL，5体积)洗涤。将所得水相用DCM(1.6mL，4体积)反萃取，并将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(1.6mL，4体积)洗涤。将所得有机相浓缩至干燥，以得到化合物I。
步骤3.方法B(化合物I)：向100mL反应器中装入化合物20a(5.00g，12.9mmol，1当量)、(五甲基环戊二烯基)二氯化铑(III)二聚体(4.0mg，0.0065mmol，0.0005当量)和(1R,2R)-(-)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(5.7mg，0.015mmol，0.0012当量)。在用氮气冲洗顶部空间5分钟后，装入乙腈(21.5mL，4.3体积)并开始搅动(200rpm)。将溶液在20℃下搅拌30分钟，然后在30分钟内冷却至5℃。向单独的20mL小瓶中装入乙腈(3.5mL，0.7体积)和三乙胺(2.16mL，15.5mmol，1.2当量)，并将所得溶液在冰水浴中搅拌5分钟。然后在5分钟内装入甲酸(0.54mL，14.2mmol，1.1当量)。将甲酸/三乙胺溶液通过注射器在3小时内装入基质溶液中。将所得溶液在5℃下搅拌19小时，此时通过HPLC观察到>99.5％转化为化合物I。将悬浮液加热至55℃，以得到同质溶液，将其在55℃下在减压下浓缩至4.0体积。装入乙腈(15mL，3体积)，并将溶液在55℃下再次在减压下浓缩至4.0体积。在10分钟内将溶液冷却至52℃，添加化合物I的晶种(25mg，相对于化合物20a为0.05wt％)。将悬浮液在52℃下保持1小时，在3小时内冷却至20℃，并在20℃下保持18小时。将悬浮液过滤并将固体用乙腈(3x3mL，1.8体积)洗涤。将固体在过滤漏斗上干燥10分钟，并在真空烘箱中在50℃下进一步干燥16小时，以提供3.78g的化合物I(74％产率)。
步骤3(化合物II)：根据类似于实例5步骤3方法B(化合物I)的程序来制备化合物II。
实例6：化合物I的替代性合成
步骤1：将S26/K7(70g，0.360mol，1.0当量)和2-[5-三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇(S3/J6/K8)(74.2g，0.378mol，1.05当量)于DCM(210mL，3体积)中的溶液冷却至5℃。将甲磺酸(210.6mL，3.24mol，9当量)装入到反应器中，同时将内部温度维持<30℃。任选地，其它有机酸或无机酸可以用于该步骤。将所得反应混合物加热至39℃。在18小时后，HPLC分析指示>99％转化为L2/K9。将反应混合物冷却至30℃，装入DCM(280mL，4体积)，并进一步冷却至0℃。将pH用4N氢氧化钠(830mL)调节至约pH 10。将有机层分离，并将水相用DCM(350mL，5体积)反萃取。将合并的有机物用水(350mL，5体积)洗涤并在减压下浓缩至3.5总体积。将混合物装入MTBE(350mL，5体积)并在减压下浓缩至3.5总体积。将该放入/取出循环再重复三次，并将所得3.5体积混合物用MTBE(455mL，6.5体积)稀释，以提供10体积混合物。将浆液加热至50℃，搅拌5小时，然后在2小时内装入正庚烷(700mL，10体积)。将所得悬浮液在5小时内冷却至20℃并搅拌18小时。将悬浮液过滤，用1:2MTBE/正庚烷(2x 140mL，2x 2体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到103g的L2/K9(77％产率)。
步骤2：将L2/K9(50g，0.134mol，1.0当量)和三乙胺(22.5mL，0.161mol，1.2当量)于DCM(380mL，7.6体积)中的溶液冷却至5℃。可替代地，其它胺碱可以用于该步骤。在5℃下，向反应器中装入三氟乙酸酐(20.5mL，0.148mol，1.1当量)，同时将内部温度保持低于15℃。将所得反应混合物在5℃下搅拌1小时，此时HPLC显示99.8％转化为C62/K10。在5℃下向反应混合物中装入水(200mL，4体积)。将有机层分离并依次用5％NaHCO3(200mL，4体积)、2NHCl(2x 200mL，2x 4体积)和水(2x 200mL，2x 4体积)洗涤。将有机层在减压下浓缩至3.5总体积。装入MTBE(400mL，8体积)，并将所述批次在减压下浓缩至3.5体积。将该放入/取出循环再重复两次并在最后循环后将混合物浓缩至3体积。将溶液加热至40℃，在1小时内装入正庚烷(190mL，2体积)，然后在2小时内冷却至20℃，以产生悬浮液。在2小时内装入正庚烷(500mL，10体积)，并将所得悬浮液搅拌18小时。将悬浮液过滤，用5％MTBE/正庚烷(2x125mL，2x 2.5体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到53g的C62/K10(84％产率)。
步骤3和4：在反应器中合并C62/K10(20.0g，42.7mmol，1当量)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(8.54g，29.9mmol，0.70当量)并用氯苯(80.0mL，787mmol，4体积)稀释。将所得浆液在表面下用氮气喷射15分钟。可替代地，其它溴化剂，例如NBS，可以用于该步骤。然后在30分钟内将浆液加热至50℃。在单独的烧瓶中，制备2,2'-偶氮-双-异丁腈(0.561g，3.42mmol，0.08当量)于氯苯(20.0mL，197mmol，1体积)中的溶液，并在1小时内添加到含有C62/K10溶液的反应器中。将所得混合物在50℃下在N2下搅拌过夜。将反应溶液在表面下用N2喷射15分钟，然后添加无水二甲基亚砜(100mL，1410mmol，5体积)，随后添加无水三乙胺(29.8mL，213mmol，5当量)。任选地，其它胺碱可以用于影响该转化。将溶液在表面下用N2喷射30分钟，然后加热至70℃并搅拌过夜。将反应物冷却至5℃并用DCM(40mL，2体积)稀释。添加水(60mL，3体积)，随后添加DCM(20mL，1体积)。将各相混合并且然后分离各相。将水相用二氯甲烷(60mL，3体积)萃取并将合并的有机物依次用2N HCl(100mL，5体积)和水(2x100mL，2x 5体积)洗涤。将有机相在减压下浓缩至3总体积。向溶液中装入IPA(160mL，8体积)并在减压下浓缩至3体积。将该放入/取出循环再重复两次，得到3体积溶液，将其进一步用IPA(20mL，1体积)稀释。将所得4体积混合物加热至75℃，以提供均匀溶液并冷却至50℃。将溶液在50℃下用S32/K12(0.05wt％)接种，搅拌1小时，并在2小时内进一步冷却至20℃。在20℃下再搅拌18小时后，在1小时内向浆液中装入正庚烷(20mL，1体积)。将浆液在20℃下搅拌4小时，过滤，用1:1IPA/正庚烷(2x 20mL，2x 1体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到S32/K12(46％产率，来自C62/K10)。将干燥的S32/K12(31.0g)悬浮于IPA(93mL，3体积)中，加热至80℃，并在该温度下搅拌2小时。在1小时内将溶液冷却至70℃并搅拌1小时。在5小时内将悬浮液冷却至20℃并在该温度下搅拌18小时。将悬浮液过滤，用1:1IPA/正庚烷(2x 35mL，2x 0.5体积)洗涤，并在真空下干燥，同时在50℃下用氮气冲洗18小时，以得到28.8g的S32/K12(93％产率，来自S32/K12)。
步骤5：向400L夹套哈氏合金(Hastelloy)反应器中装入S32/K12(15.01kg，31.11mol)、五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp)2(10.37g，0.016mol，0.0005当量)、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(R,R-TsDPEN，12.0g，0.032mol，0.001当量)和ACN(105L，7体积)。将所得溶液在冷却至-20℃的同时搅拌。一旦处于温度下，在2小时时间段内缓慢添加(1:1)含甲酸/三乙胺(25L，11.4kg，77.6mol，2.5当量)的ACN(15L，1体积)。将所得溶液在-20℃下搅拌8小时，然后缓慢升温至-10℃并保持1小时。然后将反应物缓慢升温至0℃并保持3小时，然后升温至20℃并搅拌过夜。当HPLC分析指示反应完成时，装入MTBE(90L，6体积)，随后装入10％NaCl(75L，5体积)。将所得混合物剧烈搅拌30分钟，然后使各相分离。将有机层用0.5N HCl(75L，5体积)洗涤，并将所得水层用MTBE(20L，1.2体积)反萃取。将合并的有机物用10％NaCl(75L，5体积)洗涤并在减压下浓缩至50L(3.3体积)。装入MTBE(120L，8体积)，并将所得溶液在减压下再次浓缩至50L(3.3体积)。将该放入/取出循环再重复四次，并将所得有机层用DCM(50L，3.3体积)稀释。装入Florisil(8kg，50wt％)，并将所得浆液在20℃下搅拌2.5小时，然后过滤掉固体。将分离的固体用2:1DCM/MTBE(2x 16L，2x 1体积)冲洗两次。向合并的滤液和洗涤液中添加Florisil(8kg，50wt％)，并将所得浆液在20℃下搅拌过夜。将固体再次过滤并用2:1DCM/MTBE(2x 16L，2x 1体积)冲洗。将合并的有机物在减压下浓缩至50L(3体积)。添加MTBE(120L，8体积)，并将所得溶液在减压下再次浓缩至50L(3.3体积)。将该放入/取出循环再重复三次，并将所得混合物用MTBE稀释至5总体积。将浆液搅拌并加热至50℃，并在该温度下保持1小时，然后在1小时内添加正庚烷(64L，4体积)。将所得浆液在50℃下搅拌一小时，然后在2小时内冷却至20℃。将浆液在20℃下搅拌过夜，然后过滤。将固体用1:1IPA/正庚烷(32L，2体积)冲洗。将固体在加热氮气喷射下用另外的真空干燥48小时，以得到88％产率的化合物C153/K13。
步骤6.方法A：将C153/K13(43.5g，89mmol，1当量)和甲醇(150.0mL，3体积)合并并搅动，直到观察到完全溶解。在30分钟内添加6N NaOH(89mL，6当量)并将混合物加热至60℃。在60℃下搅拌1小时后，HPLC指示完全转化为化合物I。任选地，其它金属氢氧化物如LiOH、KOH和CsOH，可以用于该步骤。将反应溶液冷却至15℃并用乙酸异丙酯(250mL，5.75体积)处理。然后添加水(100mL，2.3体积)，并将混合物搅动30分钟。将各相分离，并将水相用乙酸异丙酯(250mL，5.75体积)反萃取。将有机物合并并用10％NaCl(水溶液)(2x 250mL，2x5.75体积)和水(250mL，5.75体积)洗涤。将有机物在减压下浓缩至4.0总体积(174mL)。将溶液装入MTBE(500mL，11.5体积)并再次浓缩至4.0体积。将该放入/取出循环再重复三次。添加MTBE(75mL，1.75体积)，以得到5.75总体积溶液。在20℃下搅拌时，在2小时内添加水(3.2mL，180mmol，2当量)，从而诱导结晶化。将浆液在20℃下搅拌1小时，然后加热至50℃并在该温度下搅拌3小时。将悬浮液冷却至20℃，并在该温度下搅拌18小时。将浆液在真空下过滤并将滤饼用MTBE(100mL，2.3体积)洗涤。将固体在50℃下在真空下干燥18小时，以提供29g的化合物I.H2O(81％产率)。
步骤6.方法B：将C153/K13(25.00g，42.27mmol；81.9％效力(20.48g用于体积计算))装入到3颈500mL圆底烧瓶中。添加乙醇(46.1mL，2.25体积)，随后添加3M NaOH(28.2mL，2当量)，以得到浆液。当HPLC显示完全转化为化合物I时，将浆液加热至50℃并搅拌2小时。在50℃下，在1小时内向反应溶液中添加水(81.9mL，4体积)，维持溶液。将所得溶液用化合物I晶种(0.16g)接种。将接种的溶液在50℃下搅拌1小时，其中晶种保持并发生最小的另外的结晶化。在1小时内添加另外的水(165.9mL，8.1体积)，以得到浆液。在1小时内将浆液冷却至20℃并在20℃下搅拌过夜。将所得浆液在真空过滤下过滤。将反应烧瓶用水:EtOH(6:1v/v，25mL，1.2体积)的预混合溶液冲洗，并将冲洗液添加到玻璃料中的固体中并过滤。将固体用水:EtOH的预混合溶液(6:1v/v，3x 25mL，3x 1.2体积)再冲洗三次。将固体化合物I在真空过滤下进一步干燥，以提供16.4g的化合物I(91.7％)。
步骤7.将(化合物I.H3PO4):化合物I.H2O(50.02g，119.627mmol，1当量)装入到配备有退缩曲线机械搅拌器、轮毂微调器、findenser和N2鼓泡器的500mL夹套反应器中。将MEK(300mL，6体积)和水(10.5mL，0.2体积)添加到反应器中，并将混合物在20℃下搅拌。在单独的容器中，将磷酸(14.067g，85w/w％，122.02mmol，1.02当量)与MEK(190mL，3.8体积)混合。向反应器中的澄清溶液中添加化合物I.H3PO4(0.582g，1.196mmol，0.01当量)作为晶种。还将一部分10mL(0.2体积)制备的磷酸溶液添加到反应器中，并将所得浆液搅拌1小时。在12小时内以线性速率添加剩余的磷酸溶液(188mL)。将浆液在20℃下搅动过夜，并且然后过滤。将湿饼用含2体积％水的MEK(150mL，0.797M，3体积)洗涤。将固体转移到干燥皿中，并在氮气排放下在80℃下置于真空烘箱中，并干燥24小时，以产生58.63g的化合物I.H3PO4(97％产率)。根据需要，通过将化合物I.H3PO4(2718.7g)悬浮于MEK/甲醇(13.6L，5体积)的1:1混合物中来再处理。将悬浮液加热至50℃并在该温度下搅拌3小时。然后将悬浮液在1小时内冷却至20℃并搅拌30分钟。将所得固体过滤，用正庚烷(13.6L x 2，5体积x 2)洗涤，并在80°下在真空下在氮气排放下干燥，以得到2641.9g的化合物I.H3PO4(97％产率，来自2718.7g的化合物I.H3PO4)。
实例7：化合物II的替代性合成
步骤1：向20L夹套反应器中装入S26/K7(500.0g，2.58mol，1.0当量)、DCM(3000mL，6体积)和S2(440.1g，2.71mol，1.05当量)。将设备用另外的DCM(500mL，1体积)冲洗，将其装入到反应器中。将混合物冷却至0℃，并在2.5小时内添加甲磺酸(1734g，18.04mol，7.0当量)，同时将内部温度维持低于15℃。将混合物加热至38℃并在该温度下搅拌16小时，此时HPLC分析指示完全转化为L1/K14。将混合物冷却至0℃，并添加4M氢氧化钠(3000mL，6体积)将pH调节至pH 10。将有机层分离并用水(2000mL，4.0体积)洗涤。将所得有机相在30℃下在减压下浓缩至3.5体积。装入MTBE(5000mL，10体积)，并将混合物在30℃下在减压下浓缩至7.0体积。将该放入/取出循环再重复两次。将所得悬浮液用MTBE(1000mL，2体积)稀释，以得到9总体积的悬浮液。将悬浮液加热至50℃持续2小时，然后在2小时内装入正庚烷(4500mL，9体积)。将悬浮液在50℃下搅拌12小时，然后在3小时内冷却至20℃。在20℃下再搅拌2小时后，将浆液过滤，用1:1MTBE/正庚烷(1000mL，2.0体积)洗涤，并在50℃下在真空下用氮气流干燥16小时，以得到700g的L1/K14(92％产率)。通过将L1/K14(8.2kg)悬浮于MTBE(41L，5体积)和DCM(12L，1.5体积)的混合物中并将悬浮液加热至55℃来进行重结晶化。在2小时内添加正庚烷(16L，2.0体积)。装入L1/K14(0.05wt％)晶种，并将所得浆液在50℃下搅拌1小时。在3小时内装入正庚烷(25L，3.0体积)，并将混合物在50℃下再搅拌1小时。将混合物在4小时内冷却至20℃并在该温度下搅拌16小时。将固体过滤，将固体用1:1MTBE/正庚烷(16L，2体积)洗涤，并在真空下在氮气排放下在50℃下干燥18小时，以得到6632g的L1/K14。(81％产率，来自8.2kg的L1/K14)。
步骤2：向20L夹套反应器中装入L1/K14(600.0g，1775.14mmol，1.0当量)、DCM(3600mL，6体积)和三乙胺(299mL，2130.17mmol，1.2当量)。将设备用另外的DCM(600mL，1.0体积)冲洗，然后将其添加到反应器中。将混合物冷却至5℃，并在60分钟内添加三氟乙酸酐(273mL，1952.65mmol，1.1当量)，同时将内部温度保持低于15℃。将反应混合物在15分钟内升温至20℃，搅拌2小时并再次冷却至5℃。装入水(2400mL，4.0体积)，并将混合物升温至23℃并搅拌30分钟。在分离各相后，将有机相依次用2M HCl(2x 2400mL，2x 4.0体积)、1M碳酸钠(2400mL，4.0体积)和水(2400mL，4.0体积)洗涤。然后将有机层在30℃下在减压下浓缩至3.5体积。装入MTBE(4200mL，7体积)，并将混合物在减压下浓缩至7.0体积。将该放入/取出循环再重复四次。向所得悬浮液中装入MTBE(600mL，1体积)并加热至50℃。在50℃下搅拌2小时后，在2小时内装入正庚烷(4200mL，7.0体积)。将悬浮液在50℃下搅拌12小时，然后在3小时内冷却至20℃。在20℃下再搅拌2小时后，将悬浮液过滤，用1:1MTBE/正庚烷(1200mL，2.0体积)洗涤，并在50℃下在真空下用氮气流干燥16小时，以得到733g的C154/K15(95％产率)。
步骤3和4：向20L夹套反应器中装入C154/K15(4651g，10.70mol，1.0当量)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2293.5g，8.02mol，0.75当量)、氯苯(18.6L，4.0体积)和1,4-二噁烷(2.3mL，0.5体积)。将混合物用氮气喷射30分钟。在单独的烧瓶中，将2,2'-偶氮-双-异丁腈(AIBN，228.3g，1.39mol，0.13当量)溶解于氯苯(4.7L，1.0体积)中，并将溶液用氮气喷射30分钟。将C154/K15的悬浮液加热至50℃，在该温度下，在2小时内添加AIBN溶液。在7.5小时后，转化为K16是完全的，并将混合物冷却至45℃。在45℃下在30分钟内向混合物中装入二甲基亚砜(用氮气预喷射30分钟，23.3L，5体积)，随后在30分钟内装入三乙胺(用氮气预喷射30分钟，4870.2g，6.7L，48.13mol，4.5体积)。将混合物加热至65℃并在该温度下搅拌14小时，此时HPLC指示完全转化为S33/K17。将混合物冷却至20℃，装入氯苯(4.7L，1.0体积)和DCM(32.6L，7.0体积)，然后进一步冷却至5℃。装入水(35L，7.5体积)，同时将内部温度保持低于15℃。将混合物升温至20℃，混合并分离各层。将有机相依次用1.0M HCl(35L，7.5体积)、水(37L，8.0体积)和5％碳酸氢钠溶液(37L，8.0体积)洗涤。将有机物在35℃下在减压下浓缩至3.0体积。添加甲醇(23.5L，5.0体积)，并将混合物在35℃下在减压下浓缩至3.0体积。将该放入/取出循环再重复四次。向所得悬浮液中装入甲醇(9.3L，2体积)，加热至50℃并搅拌5小时。将悬浮液在15小时内冷却至20℃。将固体过滤，用甲醇(2.3L，0.5体积)洗涤，并在50℃下在真空下在氮气排放下干燥16小时，以得到2687g的S33/K17(56％产率)。通过合并S33/K17(8302g)、甲醇(28L，3.3体积)和丙酮(14L，1.7体积)来进行重结晶化。将混合物加热至50℃并在该温度下搅拌5小时。将悬浮液在3小时内冷却至20℃并再搅拌15小时。将固体过滤，用2:1甲醇/丙酮(9L，1.0体积)和甲醇(8L，1体积)洗涤，然后在50℃下在真空下在氮气排放下干燥15小时，以得到6880.5g的S33/K17(83％产率，来自8302g的S33/K17)。
步骤5.方法A：向反应器中装入S33/K17(6594.8g，14.69mol，1当量)，随后装入DCM(66L，10体积)。开始搅拌并将溶液冷却至0℃。向单独的反应器中装入(五甲基环戊二烯基)二氯化铑(III)二聚体(4.5g，0.0073mol，0.0005当量)、(1R,2R)-(-)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(5.4g，0.015mol，0.001当量)和DCM(6.6L，1.0体积)。将溶液在氮气下在20℃下搅拌2小时。向单独的容器中装入DCM(6.9L，1.05体积)，然后将其用氮气喷射20分钟并冷却至0℃。然后向冷DCM中装入三乙胺(3716.9g，5120mL，36.73mol，2.5当量)，随后装入甲酸(1670.8g，1386mL，36.73mol，2.5当量)，同时将内部温度保持低于20℃。将所得溶液冷却至0℃并搅拌10分钟。将先前制备的催化剂溶液(在20°下)在30分钟内装入到三乙胺/甲酸溶液(在0℃下)中。将所得混合物在氮气下在0℃下搅拌20分钟，冷却至-5℃，然后在0℃下在30分钟内转移到含有含搅拌溶液S33/K17的二氯甲烷的反应器中。使用二氯甲烷(2x6.6L，2x 1体积)的冲洗来完成转移。将所得金黄色溶液在0℃下搅拌8小时，然后在3小时内升温至10℃，并在10℃下搅拌13小时。此时，HPLC指示98.9％转化为C63/K18。向反应器中装入3M氯化钠溶液(40L，6.0体积)，随后装入CPME(40L，6.0体积)。将各层混合30分钟，然后分离。将有机相依次用3.0M氯化钠溶液(3x 40L，3x 6体积)、0.6M碳酸氢钠溶液(40L，6.0体积)、3.0M氯化钠溶液(40L，6体积)和水(40L，6.0体积)洗涤。将有机相在35℃下在减压下浓缩至3.0体积。将所得溶液装入四氢呋喃(33L，5.0体积)和SiliaMetSDMT树脂(3.3kg，相对于S33/K17为50wt％)。将所得悬浮液在20℃下搅拌16小时。将悬浮液过滤并且将树脂饼用1:2CPME/THF(13.2L，2.0体积)洗涤。将滤液和树脂洗涤液合并并转移到2L夹套反应器中。装入SiliaMetSDMT树脂(3.3kg，相对于S33/K17为50wt％)，并将所得悬浮液在50℃下搅拌5小时。将悬浮液在30分钟内冷却至20℃，并在20℃下再搅拌12小时。将悬浮液过滤并且将树脂用1:2CPME/THF(13.2L，2.0体积)洗涤。将滤液合并并在35℃下在减压下浓缩至3.0体积。装入CPME(33L，5.0体积)，并将混合物在减压下浓缩至4.0体积，产生薄黄色浆液。装入四氢呋喃(1319g，相对于S33/K17为20wt％)，随后装入C63/K18晶种(3.8g，相对于S33/K17为0.05wt％)。将悬浮液加热至44℃并在该温度下搅拌30分钟。在42℃下在2小时内装入正庚烷(15.2L，2.3体积)，产生厚悬浮液，将其在加热至50℃之前再搅拌30分钟。在50℃下搅拌5小时后，将浆液在3小时内冷却至20℃并在该温度下再保持5小时。将固体过滤，用1:1CPME/正庚烷(20L，3.0体积)洗涤。将固体在50℃下在真空下用氮气流干燥12小时，以得到6670.7g(效力校正后5516g)的C63/K18作为CPME溶剂化物(83.6％产率)。
步骤5.方法B：将S33/K17(25.05g，53.02mmol，1当量)装入到500mL夹套反应器中，然后用DCM(200mL，8体积)稀释以部分溶解固体。将(RhCl2Cp*)2(16.5mg，0.0267mmol，0.0005当量)和(R,R)-TsDPEN(20.2mg，0.0551mmol，0.010当量)添加到反应器中，然后用DCM(50.0mL，2体积)冲洗。将混合物冷却至0℃，同时用N2喷射30分钟。在单独的100mL烧瓶中，装入DCM(30.0mL，1.2体积)，随后装入TEA(18.47mL，132.5mmol，2.50当量)和甲酸(5.00mL，132.5mmol，2.50当量)。在喷射完成后，在0℃下在30分钟内将TEA/甲酸溶液添加到500mL反应器中，以产生澄清金/黄色溶液。将反应物在0℃下搅拌7天，然后升温至10℃并搅拌过夜。在搅拌28小时后，HPLC分析指示>99％转化为C63/K18。将反应混合物升温至20℃，用CPME(150.0mL，6体积)稀释并用3M盐水(150.0mL，6体积)淬灭。将各相混合、沉降并分离。将有机层用盐水(3M，2x 150.0mL，2x 6体积)洗涤，随后用碳酸氢钠(0.6M，150.0mL，6体积)和水(150.0mL，6体积)洗涤。将有机相浓缩至3体积(约75mL)。装入THF(125.0mL，5.0体积)和Florisil(12.50g，50wt％)，并将溶液在20℃下搅拌过夜。在16小时后，将混合物过滤，并将收集的固体用1:2CPME/THF(50.0mL，2体积)洗涤。将滤液和洗涤液合并。向溶液中装入Florisil(12.50g，50wt％)，并将所得混合物在N2下在20℃下搅拌72小时。在72小时后，将混合物过滤，并将收集的固体用1:2CPME/THF(50.0mL，2体积)洗涤。将滤液和洗涤液合并并浓缩至75mL(3体积)总体积。添加CPME(125mL，5体积)，并将溶液浓缩至75mL(3体积)。最后一次重复放入/取出循环，以产生75mL(3体积)浆液。装入CPME(25mL，1体积)和THF(42.5mL，1.7体积)，并将所得混合物加热至65℃。将溶液冷却至50℃并用C63/K18 THF溶剂化物晶种(12.5mg，0.05wt％)接种。将混合物在50℃下搅拌1小时，在2小时内装入正庚烷(57.5mL，2.3体积)。在50℃下再搅拌5小时后，将浆液进一步冷却至20℃并搅拌过夜。将浆液过滤，并将分离的固体用1:1CPME/庚烷(3x 25mL，3x 1体积)洗涤。将固体干燥，以提供22.16g的C63/K18 THF溶剂化物(86％产率)。
步骤6.方法A：向反应器中装入C63/K18(5299.4g(调整的效力)，11.75mol，1当量)和2-丙醇(12.5L，7体积)。将混合物加热至40-45℃，产生同质溶液。在40℃下，在20分钟内向溶液中装入2N氢氧化钠(16.2L，35.26mol，3当量)，并将所得浑浊混合物搅拌3小时，此时HPLC分析指示完全转化为化合物II。将反应混合物冷却至20℃，并依次装入水(18.5L，3.5体积)、iPrOAc(34.4L，6.5体积)和2-丙醇(4.8L，0.9体积)。在混合30分钟并分离各层后，将有机相依次用10％NaCl(2x 34.4L，2x 6.5体积)和水(20.7L，3.9体积)洗涤。将有机相在减压下浓缩至3体积。装入MEK(42L，8体积)并将混合物浓缩至3体积。将该放入/取出循环再重复3次，并将所得混合物用MEK(7体积)稀释，以得到10体积悬浮液。将浆液加热至78℃并在该温度下搅拌1小时。在30分钟内将浆液冷却至65℃并用化合物II(20.9g，0.059mol，0.005当量)接种。将混合物在65℃下再搅动1小时，然后在12小时内冷却至20℃。在再搅拌5小时后，将固体过滤，用MEK(15.9L，3体积)洗涤，并在50℃下在真空下在氮气排放下干燥，以得到2907.3g的化合物II(69％产率)。通过合并化合物II(2894.6g)和MEK(57.9L，20体积)并将悬浮液加热至78℃来进行重结晶化。在78℃下，将溶液抛光过滤，然后冷却至65℃并用化合物II(14.5g，0.04mol，0.005当量)接种。将所得悬浮液在65℃下搅拌1小时，然后在12小时内冷却至20℃。在20℃下再搅拌5小时后，将固体过滤，用MEK(8.7L，3体积)洗涤，并在真空下在50℃下在氮气排放下干燥19小时，以得到2165.5g的化合物II(75％产率，来自2894.6g的化合物II形式C)。
步骤6.方法B：将C63/K18 THF溶剂化物(18.4g，0.04084mol，调整的效力，1当量)装入到500mL 3颈圆底烧瓶中，并用乙醇(46mL，2.5体积)、3M的含氢氧化钠的水(23.1mL，0.0693mol，1.7当量)稀释，以得到浆液。将浆液加热至65℃，形成澄清溶液，并搅拌2小时。2小时的HPLC分析显示完全转化为化合物II。在30分钟内将反应溶液冷却至50℃。在1小时内在50℃下向反应溶液中添加水(27.6mL，1.5体积)，维持溶液。然后将反应溶液用化合物II形式C晶种(0.144g)接种，并在50℃下搅拌1小时。然后在1小时内将水(225.3mL，12.2体积)添加到反应浆液中，产生具有沉淀固体的薄浆液。在1小时内将浆液冷却至20℃温度并搅拌过夜。将浆液在真空下通过玻璃料过滤。将反应烧瓶用水:乙醇(6:1v/v，20mL，1.1体积)的预混合溶液冲洗，并将冲洗液添加到玻璃料中的固体中并过滤。然后将玻璃料中的固体依次用水:乙醇的预混合溶液(6:1v/v，3x 20mL，3x 1.1体积)冲洗。将固体在真空过滤下进一步干燥，然后在50℃真空烘箱中干燥8小时，以提供12.84g的化合物II形式C(91％产率)。
其它实施例
本公开仅提供了所公开的主题的非限制性示例性实施例。所属领域的技术人员将从本公开以及权利要求书中容易地认识到，在不脱离如以下权利要求书中限定的本主题的精神和范围的情况下，可在其中进行各种改变、修改和变化。
Claims (121)
1.一种化合物I的固体形式，所述固体形式选自化合物I磷酸盐水合物形式A、化合物I游离形式一水合物、化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物和化合物I磷酸盐MEK溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐水合物形式A，所述化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于包括在8.6±0.2、19.9±0.2和/或28.3±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐水合物形式A，所述化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自16.0±0.2ppm、38.4±0.2ppm、128.6±0.2ppm、139.3±0.2ppm和141.7±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐水合物形式A，所述化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自-57.4±0.2ppm和-53.8±0.2ppm的信号的19F NMR图谱。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐水合物形式A，所述化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自2.6±0.2ppm和4.2±0.2ppm的信号的31P NMR图谱。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐水合物形式A，所述化合物I磷酸盐水合物形式A的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射 的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
aα90°
bβ90°
cγ90°。
7.根据权利要求1所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I游离形式一水合物，所述化合物I游离形式一水合物的特征在于包括在8.7±0.2、12.8±0.2、16.7±0.2和/或21.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
8.根据权利要求1或权利要求7所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I游离形式一水合物，所述化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括一个或多个选自24.9±0.2ppm、35.1±0.2ppm、39.3±0.2ppm、135.3±0.2ppm和149.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
9.根据权利要求1、权利要求7或权利要求8所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I游离形式一水合物，所述化合物I游离形式一水合物的特征在于在43％相对湿度(RH)下测量的包括在-55.8±0.2ppm处的信号的19F NMR图谱。
10.根据权利要求1或权利要求7至9中任一项所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I游离形式一水合物，所述化合物I游离形式一水合物的特征在于四方晶体系统、P43空间群和在配备有Cu Kα辐射 的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
aα90°
bβ90°
cγ90°。
11.根据权利要求1所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，所述化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括在12.7±0.2、14.8±0.2和/或20.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
12.根据权利要求1或权利要求11所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，所述化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括以下的X射线粉末衍射图：(a)在以下2θ值处的信号：12.7±0.2、14.8±0.2和20.7±0.2；以及(b)在选自8.5±0.2、15.8±0.2和19.5±0.2的一个或多个2θ值处的信号。
13.根据权利要求1、权利要求11或权利要求12所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，所述化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括一个或多个选自15.7±0.2ppm、17.7±0.2ppm、38.9±0.2ppm、129.4±0.2ppm和140.6±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
14.根据权利要求1或权利要求11至13中任一项所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，所述化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括一个或多个选自-57.7±0.2ppm和-54.7±0.2ppm的信号的19F NMR图谱。
15.根据权利要求1或权利要求11至14中任一项所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，所述化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于包括一个或多个选自1.8±0.2ppm和2.5±0.2ppm的信号的31P NMR图谱。
16.根据权利要求1或权利要求11至13中任一项所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物，所述化合物I磷酸盐甲醇溶剂化物的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
aα90°
bβ90°
cγ90°。
17.根据权利要求1所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，所述化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括在8.6±0.2、15.4±0.2和/或20.1±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
18.根据权利要求1或权利要求17所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，所述化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括一个或多个选自16.0±0.2ppm、37.5±0.2ppm、38.4±0.2ppm、126.5±0.2ppm和142.0±0.2ppm的信号的13CNMR图谱。
19.根据权利要求1、权利要求17或权利要求18所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，所述化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括一个或多个选自-53.6±0.2ppm、-55.2±0.2ppm和-57.2±0.2ppm的信号的19F NMR图谱。
20.根据权利要求1或权利要求17至19中任一项所述的化合物I的固体形式，其中所述形式是化合物I磷酸盐MEK溶剂化物，所述化合物I磷酸盐MEK溶剂化物的特征在于包括一个或多个选自0.1±0.2ppm、2.7±0.2ppm和4.8±0.2ppm的信号的31P NMR图谱。
21.一种化合物II的固体形式，所述固体形式选自化合物II磷酸盐半水合物形式A、化合物II游离形式半水合物形式A、化合物II游离形式的形式A、化合物II游离形式的形式B、化合物II游离形式的形式C、化合物II游离形式四分之一水合物、化合物II游离形式水合物混合物、化合物II游离形式一水合物、化合物II游离形式二水合物、化合物II EtOH溶剂化物、化合物II游离形式IPA溶剂化物、化合物II游离形式MEK溶剂化物、化合物II游离形式MeOH溶剂化物、化合物II磷酸盐、丙酮溶剂化物、化合物II磷酸盐形式A、化合物II磷酸盐形式C、化合物I马来酸盐/共晶体形式A、化合物I马来酸盐/共晶体形式B、化合物I富马酸盐/共晶体形式A、化合物I游离形式的形式B和化合物I游离形式的形式C。
22.根据权利要求21所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II磷酸盐半水合物形式A，所述化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括在9.1±0.2、16.7±0.2和/或18.7±0.2 2θ处的信号的X射线粉末衍射图。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II磷酸盐半水合物形式A，所述化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括一个或多个选自15.3±0.2ppm、15.8±0.2ppm、16.6±0.2ppm、39.9±0.2ppm和141.3±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
24.根据权利要求21、权利要求22或权利要求23所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II磷酸盐半水合物形式A，所述化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于包括一个或多个选自-1.8±0.2ppm、-1.1±0.2ppm和3.1±0.2ppm的信号的31P NMR图谱。
25.根据权利要求21或权利要求22至24中任一项所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II磷酸盐半水合物形式A，所述化合物II磷酸盐半水合物形式A的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
aα90°
bβ90°
cγ90°。
26.根据权利要求21所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II游离形式半水合物形式A，所述化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于在环境温度下测量的包括在17.1±0.2、19.1±0.2和/或20.4±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。
27.根据权利要求21或权利要求26所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II游离形式半水合物形式A，所述化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于包括一个或多个选自21.9±0.2ppm、22.6±0.2ppm、133.2±0.2ppm、139.8±0.2ppm和140.9±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
28.根据权利要求21、权利要求26或权利要求27所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II游离形式半水合物形式A，所述化合物II游离形式半水合物形式A的特征在于单斜晶体系统、P21空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
aα90°
bβ100.2°
cγ90°。
29.根据权利要求21所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II游离形式的形式C，所述化合物II游离形式的形式C的特征在于在环境温度下测量的包括13.0±0.22θ处的信号的X射线粉末衍射图。
30.根据权利要求21或权利要求29所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II游离形式的形式C，所述化合物II游离形式的形式C的特征在于包括一个或多个选自149.3±0.2ppm、144.3±0.2ppm、135.0±0.2ppm、127.2±0.2ppm和124.5±0.2ppm的信号的13C NMR图谱。
31.根据权利要求21、权利要求29或权利要求30所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II游离形式的形式C，并且具有单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以298K测量的单位晶胞尺寸：
aα90°
bβ90°
cγ90°。
32.根据权利要求21或权利要求29至31中任一项所述的化合物II的固体形式，其中所述形式是化合物II游离形式的形式C，并且具有单晶体单位晶胞，所述单晶体单位晶胞的特征在于正交晶体系统、P212121空间群和在配备有Cu Kα辐射的Bruker衍射仪上以100K测量的单位晶胞尺寸：
aα90°
bβ90°
cγ90°。
33.一种药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1至32中任一项所述的固体形式以及药学上可接受的载体。
34.一种治疗APOL1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用至少一种根据权利要求1至32中任一项所述的固体形式或根据权利要求33所述的药物组合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是APOL1介导的肾脏疾病。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病选自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相关肾病、动脉肾硬化(arterionephrosclerosis)、狼疮性肾炎、微量白蛋白尿和慢性肾脏疾病。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与选自以下的一个或两个APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述APOL1介导的肾脏疾病与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389delAPOL1遗传等位基因。
39.根据权利要求34所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是癌症。
40.根据权利要求34或39所述的方法，其中所述APOL1介导的疾病是胰腺癌。
41.一种抑制APOL1活性的方法，所述方法包括使所述APOL1与至少一种根据权利要求1至32中任一项所述的固体形式或根据权利要求33所述的药物组合物接触。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的一个或两个APOL1遗传等位基因相关：纯合G1：S342G:I384M和纯合G2：N388del:Y389del。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述APOL1与以下相关：化合物杂合G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del APOL1遗传等位基因。
44.一种用于制备化合物I的方法：
所述方法包括将化合物C153/K13：
转化成化合物I。
45.根据权利要求44所述的方法，其中化合物I以化合物I.H2O的形式分离。
46.根据权利要求44所述的方法，其中化合物I以化合物I.H3PO4的形式分离。
47.根据权利要求46所述的方法，其中化合物I.H3PO4是通过将化合物I.H2O转化成化合物I.H3PO4来制备的。
48.根据权利要求47所述的方法，其中将化合物I.H2O转化成化合物I.H3PO4在存在甲基乙基酮(MEK)、水(H2O)和磷酸(H3PO4)的情况下进行。
49.根据权利要求45、47和48中任一项所述的方法，其中化合物I.H2O是通过将化合物C153/K13转化成化合物I.H2O来制备的。
50.根据权利要求49所述的方法，其中将化合物C153/K13转化成化合物I.H2O在存在氢氧化物碱和质子溶剂的情况下进行。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述氢氧化物碱是氢氧化钠(NaOH)。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述质子溶剂是甲醇(MeOH)。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述氢氧化物碱是氢氧化钠(NaOH)，并且所述质子溶剂是甲醇(MeOH)。
54.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中化合物C153/K13是通过将化合物S32/K12：
转化成化合物C153/K13来制备的。
55.根据权利要求54所述的方法，其中将化合物S32/K12转化成化合物C153/K13在存在五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺((R,R)-TsDPEN)、甲酸(HCO2H)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
56.根据权利要求54或55所述的方法，其中将化合物S32/K12转化成化合物C153/K13在-15℃下进行。
57.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中化合物S32/K12是通过将化合物C62/K10：
转化成化合物S32/K12来制备的。
58.根据权利要求57所述的方法，其中将化合物C62/K10转化成化合物S32/K12包括：
(i)将化合物C62/K10转化成化合物K11：
以及
(ii)将化合物K11转化成化合物S32/K12。
59.根据权利要求58所述的方法，其中步骤(i)包括使化合物C62/K10与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和2,2'-偶氮-双-异丁腈(AIBN)反应以产生化合物K11。
60.根据权利要求58或59所述的方法，其中步骤(i)在50℃下进行。
61.根据权利要求58至60中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括使化合物K11与胺碱反应。
62.根据权利要求58至61中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括使化合物K11与三乙胺(Et3N)反应。
63.根据权利要求58至62中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在75℃下进行。
64.根据权利要求57至63中任一项所述的方法，其中化合物C62/K10是通过将化合物L2/K9：
转化成化合物C62/K10来制备的。
65.根据权利要求64所述的方法，其中将化合物L2/K9转化成化合物C62/K10在存在三氟乙酸酐(TFAA)和胺碱的情况下进行。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述胺碱是三乙胺(Et3N)。
67.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中将化合物L2/K9转化成化合物C62/K10在5℃下进行。
68.根据权利要求64至67中任一项所述的方法，其中化合物L2/K9是通过使化合物S26/K7：
与化合物S3/J6/K8：
反应以产生化合物L2/K9来制备的。
69.根据权利要求68所述的方法，其中使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在存在酸的情况下进行。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述酸是甲磺酸(MsOH)。
71.根据权利要求68至70中任一项所述的方法，其中使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在45℃下进行。
72.一种制备化合物I的方法，所述方法包括将选自以下的化合物：
转化成化合物I。
73.一种化合物，其选自：
74.一种用于制备化合物II的方法：
所述方法包括将化合物C63/K18：
转化成化合物II。
75.根据权利要求74所述的方法，其中化合物II以化合物II游离形式的形式C的形式分离。
76.根据权利要求74所述的方法，其中将化合物C63/K18转化成化合物II在存在氢氧化物碱和质子溶剂的情况下进行。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述氢氧化物碱是氢氧化钠(NaOH)。
78.根据权利要求76所述的方法，其中所述质子溶剂是2-丙醇。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述氢氧化物碱是氢氧化钠(NaOH)，并且所述质子溶剂是2-丙醇。
80.根据权利要求74至79中任一项所述的方法，其中化合物C63/K18是通过将化合物S33/K17：
转化成化合物C63/K18来制备的。
81.根据权利要求80所述的方法，其中将化合物S33/K17转化成化合物C63/K18在存在五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺((R,R)-TsDPEN)、甲酸(HCO2H)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
82.根据权利要求80或81所述的方法，其中将化合物S33/K17转化转化成化合物C63/K18在-15至0℃下进行。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的方法，其中化合物S33/K17是通过将化合物C154/K15：
转化成化合物S33/K17来制备的。
84.根据权利要求83所述的方法，其中将化合物C154/K15转化成化合物S33/K17包括：
(i)将化合物C154/K15转化成化合物K16：
以及
(ii)将化合物K16转化成化合物S33/K17。
85.根据权利要求84所述的方法，其中步骤(i)包括使化合物C154/K15与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和2,2'-偶氮-双-异丁腈(AIBN)反应以产生化合物K16。
86.根据权利要求84或85所述的方法，其中步骤(i)在50℃下进行。
87.根据权利要求84至86中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括使化合物K16与胺碱反应。
88.根据权利要求84至86中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括使化合物K16与三乙胺(Et3N)反应。
89.根据权利要求84至86中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在75℃下进行。
90.根据权利要求83至89中任一项所述的方法，其中化合物C154/K15是通过将化合物L1/K14：
转化成化合物C154/K15来制备的。
91.根据权利要求90所述的方法，其中将化合物L1/K14转化成化合物C154/K15在存在三氟乙酸酐(TFAA)和胺碱的情况下进行。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述胺碱是三乙胺(Et3N)。
93.根据权利要求90至92中任一项所述的方法，其中将化合物L1/K14转化成化合物C154/K15在5℃下进行。
94.根据权利要求90至93中任一项所述的方法，其中化合物L1/K14是通过使化合物S26/K7：
与化合物S2：
反应以产生化合物L1/K14来制备的。
95.根据权利要求94所述的方法，其中使化合物S26/K7与化合物S2反应在存在酸的情况下进行。
96.根据权利要求96所述的方法，其中所述酸是甲磺酸(MsOH)。
97.根据权利要求94至96中任一项所述的方法，其中使化合物S26/K7与化合物S2反应在39℃下进行。
98.一种制备化合物II的方法，所述方法包括将选自以下的化合物：
转化成化合物II。
99.一种化合物，其选自：
100.一种用于制备化合物I的方法：
所述方法包括将化合物20a：
转化成化合物I。
101.根据权利要求100所述的方法，其中化合物I以化合物I.H2O的形式分离。
102.根据权利要求100所述的方法，其中化合物I以化合物I.H3PO4的形式分离。
103.根据权利要求100至102中任一项所述的方法，其中将化合物20a转化成化合物I在存在五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺((R,R)-TsDPEN)、甲酸(HCO2H)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
104.根据权利要求100至103中任一项所述的方法，其中将化合物20a转化成化合物I在-15至0℃下进行。
105.根据权利要求100至104中任一项所述的方法，其中化合物20a是通过将化合物L2/K9：
转化成化合物20a来制备的。
106.根据权利要求105所述的方法，其中将化合物L2/K9转化成化合物20a在存在2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐、甲磺酸(MsOH)、460nm LED和空气/N2的情况下进行。
107.根据权利要求105或106所述的方法，其中化合物L2/K9是通过使化合物S26/K7：
与化合物S3/J6/K8：
反应以产生化合物L2/K9来制备的。
108.根据权利要求105至107中任一项所述的方法，其中使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在存在甲磺酸(MsOH)的情况下进行。
109.根据权利要求105至108中任一项所述的方法，其中使化合物S26/K7与化合物S3/J6/K8反应在39℃下进行。
110.一种用于制备化合物I的方法，所述方法包括将化合物20a：
转化成化合物I。
111.一种化合物20a：
112.一种用于制备化合物II的方法：
所述方法包括将化合物20b：
转化成化合物II。
113.根据权利要求112所述的方法，其中将化合物20b转化成化合物II在存在五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(RhCl2Cp*)2、(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺((R,R)-TsDPEN)、甲酸(HCO2H)和三乙胺(Et3N)的情况下进行。
114.根据权利要求112或113所述的方法，其中将化合物20b转化成化合物II在-15至0℃下进行。
115.根据权利要求112至114中任一项所述的方法，其中化合物20b是通过将化合物L1/K14：
转化成化合物20b来制备的。
116.根据权利要求115所述的方法，其中将化合物L1/K14转化成化合物20b在存在2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐、甲磺酸(MsOH)、460nm LED和空气/N2的情况下进行。
117.根据权利要求115或116所述的方法，其中化合物L1/K14是通过使化合物S26/K7：
与化合物S2：
反应以产生化合物L1/K14来制备的。
118.根据权利要求117所述的方法，其中使化合物S26/K7与化合物S2反应在存在甲磺酸(MsOH)的情况下进行。
119.根据权利要求117或118所述的方法，其中使化合物S26/K7与化合物S2反应在39℃下进行。
120.一种制备化合物II的方法，所述方法包括将化合物20b：
转化成化合物I。
121.一种化合物20b：
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/237248 | 2021-08-26 | ||
| US63/306831 | 2022-02-04 | ||
| US202263315936P | 2022-03-02 | 2022-03-02 | |
| US63/315936 | 2022-03-02 | ||
| PCT/US2022/041534 WO2023028237A1 (en) | 2021-08-26 | 2022-08-25 | Solid forms of spirotricyclic apol1 inhibitors and methods of using same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118103379A true CN118103379A (zh) | 2024-05-28 |
Family
ID=91149565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280069485.2A Pending CN118103379A (zh) | 2021-08-26 | 2022-08-25 | 螺环apol1抑制剂的固体形式和其使用方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118103379A (zh) |
-
2022
- 2022-08-25 CN CN202280069485.2A patent/CN118103379A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021211993B2 (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| KR20240051990A (ko) | 스피로트리시클릭 apol1 억제제의 고형분 형태 및 이의 사용 방법 | |
| KR20220064366A (ko) | Cftr 조절제의 결정질 형태 | |
| IL297860A (en) | Processes for the production of crystalline forms of mdm2 inhibitor | |
| CN113453760A (zh) | Apol1抑制剂及其使用方法 | |
| CN116547287A (zh) | Apol1的抑制剂及其使用方法 | |
| KR20200043407A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물 | |
| CN115867543A (zh) | Apol1抑制剂的固体形式及其使用方法 | |
| KR20240131345A (ko) | Apol1 억제제로서의 4-페닐-2-(1h-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-4-올 유도체 및 이를 사용하는 방법 | |
| CN118632850A (zh) | Apol1的螺环抑制剂和其使用方法 | |
| US20240002386A1 (en) | Solid forms of 4-(5-(4-fluorophenyl)-6-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]indazol-7-yl)benzoic acid | |
| CN118103379A (zh) | 螺环apol1抑制剂的固体形式和其使用方法 | |
| WO2020052628A1 (zh) | 含有呋喃并[3,4-b]吡咯的BTK抑制剂 | |
| JP2007277241A (ja) | （２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形体 | |
| WO2022089604A1 (en) | New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound | |
| US20150119398A1 (en) | Form 2 polymorph of 7-(tert-butyl-d9)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-((1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine | |
| KR20240155228A (ko) | (6a,12a)-17-아미노-12-메틸-6,15-비스(트리플루오로메틸)-13,19-디옥사-3,4,18-트리아자트리시클로[12.3.1.12,5]노나데카-1(18),2,4,14,16-펜타엔-6-올의 결정질 형태를 제조하는 방법 | |
| TW202342484A (zh) | Ｃｆｔｒ調節劑之製備方法及結晶形式 | |
| CN118574809A (zh) | 作为apol1抑制剂的4-苯基-2-(1h-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-4-醇衍生物和其使用方法 | |
| JP2022523196A (ja) | Ｆｌｎａ結合化合物及びその塩酸塩の固体多形 | |
| WO2024214044A1 (en) | Multicomponent complexes, including salts and hydrates and solvates, of inupadenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |