TW202342484A - Ｃｆｔｒ調節劑之製備方法及結晶形式 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示製備化合物 I之製程及方法。亦揭示化合物 I之結晶形式、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及共晶體；包含其之醫藥組合物；使用其治療囊腫纖維化之方法；及製造其之方法。

Description

CFTR調節劑之製備方法及結晶形式
本申請案主張2022年2月3日申請之美國臨時申請案第63/306,443號及2022年2月9日申請之美國臨時申請案第63/308,456號的權利，該等申請案內容以全文引用之方式併入。
本文揭示製備囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)之調節劑及CFTR調節劑之結晶及非晶形固體形式、其醫藥組合物的製程及方法、用前述任一者治療囊腫纖維化之方法及製造結晶及非晶形式之製程。
囊腫纖維化(CF)為影響全世界大約88,000名兒童及成人之隱性遺傳疾病。儘管在CF治療方面有進展，但未有治癒方法。
在患有CF之患者中，在呼吸道上皮中內源性表現之CFTR之突變導致頂端陰離子分泌減少，從而造成離子及流體輸送中之不平衡。所導致之陰離子輸送減少促成肺中之黏液積聚增加及伴隨的微生物感染，最終造成CF患者死亡。除呼吸道疾病之外，CF患者通常患有不加以治療就會導致死亡之腸胃問題及胰臟機能不全。另外，大部分患有囊腫纖維化之男性不育，且患有囊腫纖維化之女性之生育力降低。
CFTR基因之序列分析已揭露多種致病突變(Cutting, G. R.等人(1990) Nature 346:366-369；Dean, M.等人(1990) Cell 61:863:870；及Kerem, B-S等人(1989) Science 245:1073-1080；Kerem, B-S等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，已鑑別出CF基因之超過2000種突變；當前，CFTR2資料庫含有關於至少322種此等經鑑別突變之資訊，具有足夠證據將至少281種突變定義為致病性的。最普遍的致病突變為CFTR胺基酸序列之位置508處之苯丙胺酸缺失且通常稱為F508del突變。此突變發生在囊腫纖維化之許多病例中，且與嚴重疾病相關。
CFTR為在包括吸收性及分泌性上皮細胞之多種細胞類型中表現的cAMP/ATP介導之陰離子通道，其中其調控跨膜之陰離子通量，以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常運作對維持全身，包括呼吸道及消化組織之電解質輸送而言至關重要。CFTR由編碼由跨膜域之串聯重複序列構成之蛋白質的1480個胺基酸構成，各跨膜域含有六個跨膜螺旋及核苷酸結合域。兩個跨膜域由具有調節通道活性及細胞遷移的多個磷酸化位點之大型極性調節(R)-域連接。
氯離子輸送藉由存在於頂端膜上之上皮鈉離子通道(epithelial sodium channel；ENaC)及CFTR，及在細胞底外側表面上表現之Na +-K +-ATP酶泵及Cl -通道的協調活性發生。來自內腔側之氯離子的二級主動輸送導致胞內氯離子累積，其可接著經由Cl -通道被動離開細胞，引起向量輸送。Na +/2Cl -/K +共轉運體、Na +-K +-ATP酶泵及底外側表面上之底外側膜K +通道及內腔側上之CFTR之配置協調氯離子分泌。因為水絕不可能自己主動輸送，所以其跨上皮之流動視鈉及氯離子總體流動產生的微小經上皮滲透梯度而定。
最近已鑑別出多種CFTR調節劑。此等調節劑之特徵可為例如增效劑、校正劑、增效劑增強劑/輔增效劑、擴增劑、通讀藥劑及核酸療法。增加上皮細胞表面處之突變型及野生型CFTR之通道閘控活性之CFTR調節劑被稱為增效劑。校正劑改良錯誤的蛋白質加工且引起向上皮細胞表面運輸。Ghelani及Schneider-Futschik (2020) ACS Pharmacol. Transl. Sci. 3:4-10。存在三種經美國FDA批准用於治療囊腫纖維化之CFTR校正劑。然而，尚未發現利用一些CFTR校正劑之單一療法足夠有效，且因此需要與增效劑的組合療法來增強CFTR活性。當前僅存在一種經批准用於治療囊腫纖維化之CFTR增效劑。因此，儘管囊腫纖維化之治療已藉由此等新的小分子CFTR調節劑轉型，但需要新的且更佳的調節劑來預防疾病進展、降低囊腫纖維化之嚴重程度及其他CFTR介導之疾病，以及治療此等疾病之更嚴重形式。
化合物(6 R,12 R)-17-胺基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-6-醇(化合物 I)為CFTR活性之調節劑且因此可用於治療CFTR介導之疾病，諸如CF。化合物 I具有以下結構： 化合物 I。 化合物 I揭示於PCT國際申請案第PCT/US2021/044895號中，其作為WO 2022/032068公開且以全文引用之方式併入本文中。然而，仍然需要例如以相對於已知製程更高產率、以更高選擇性或以更高純度得到化合物 I或其醫藥學上可接受之鹽的用於合成此化合物之高效製程。
因此，本發明之一個態樣提供製備化合物 I、化合物 I之立體異構物、化合物 I及其立體異構物之氘化衍生物以及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的方法。
本發明之另一個態樣提供化合物 I及其醫藥學上可接受之鹽之固體形式。化合物 I於WO 2022/032068中作為庚烷溶劑合物首次描述。
結晶形式在醫藥行業中具有重要性，其中可能需要或甚至必須控制活性成分之結晶形式。因為不同結晶形式可具有不同特性，用於以高純度產生具有特定結晶形式之化合物之可複製製程對於意欲用於醫藥中之化合物可為所需的。舉例而言，不同結晶形式可具有不同化學、物理及/或醫藥特性。在一些實施例中，相比於在WO 2022/032068中產生之形式，本文中所揭示之一或多種結晶形式可展現較高水平之純度、化學穩定性及/或物理穩定性。某些結晶形式(例如化合物 I之結晶游離形式、結晶鹽、結晶鹽溶劑合物及結晶鹽水合物形式(統稱為「結晶形式」))可展現的吸濕性低於WO 2022/032068中產生之形式。因此，本發明之結晶形式可在原料藥製造、儲存及處置期間提供優於WO 2022/032068中產生之非晶形式的優勢。因此，化合物I之醫藥學上可接受之結晶形式可尤其可用於生產用於治療CFTR介導之疾病的藥物。
在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I純形式A。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I純形式B。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I半水合物形式C。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I純形式D。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I純形式E。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I乙酸溶劑合物。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I庚烷溶劑合物形式B。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I庚烷溶劑合物形式C。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I辛烷溶劑合物。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I環己烷溶劑合物形式A。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I環己烷溶劑合物形式B。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I環己烷溶劑合物形式C。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I乙醇溶劑合物。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I溶劑合物/水合物(濕)。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 IL-離胺酸共晶體。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 IL-精胺酸共晶體。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 IL-苯丙胺酸共晶體。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I丁二酸共晶體(濕)。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I丁二酸共晶體(乾)。在一些實施例中，化合物 I之結晶形式係化合物 I甲醇溶劑合物/水合物。
在一些實施例中，化合物 I之固體形式為非晶形式。在一些實施例中，化合物 I之固體非晶形式為化合物 I純非晶形式。
本發明之另一個態樣提供醫藥組合物，其包含至少一種選自本文中所揭示之化合物 I之固體形式、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之氘化衍生物之固體形式，該等組合物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種載劑。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物包含呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體形式中之任一者的化合物 I。在一些實施例中，包含呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物 I之組合物可視情況進一步包含至少一種選自以下之化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X，及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。
本發明之另一態樣提供治療CFTR介導之疾病囊腫纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體形式中之任一者的化合物 I，視情況作為醫藥組合物之一部分，該醫藥組合物包含至少一種額外組分(諸如載劑或額外活性劑)。在一些實施例中，治療CFTR介導之疾病囊腫纖維化之方法包含投與呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體形式中之任一者之化合物 I，及視情況進一步投與一或多種選自以下之額外CFTR調節劑：( R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)- N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物 II)、 N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺(化合物 III)或 N-(2-(三級丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(化合物 III-d)、3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物 IV)、 N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 V)、 N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 VI)、(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮(化合物 VII)、(11 R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己-5-基}-9-氧雜-2λ 6-硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九-1(17),4(19),5,7,14(18),15-六烯-2,2,13-三酮(化合物 VIII)； N-(苯磺醯基)-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 IX)及 N-[(6-胺基-2-吡啶基)磺醯基]-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物 X)。
本發明之另一個態樣提供製造本文中所揭示之化合物 I之固體形式之製程。
本發明之另一態樣提供本文中所揭示之化合物 I之固體形式、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之氘化衍生物，其用於本文中所描述之方法中之任一者中。
定義
如本發明通篇所使用之「化合物 I」係指(6 R,12 R)-17-胺基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-6-醇，其可描繪為具有以下結構： (化合物 I)。
化合物 I可為異構物之外消旋混合物或對映體增濃(例如＞90% ee、＞95% ee、＞98% ee)混合物。化合物 I可呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或水合物形式。化合物 I及用於製造及使用化合物 I之方法、化合物 I之立體異構物、化合物 I及其立體異構物之氘化衍生物以及前述中之任一者的醫藥學上可接受之鹽揭示於WO 2022/032068中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 II」係指( R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)- N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺，其可用以下結構來描繪： (化合物 II)。 化合物 II可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 II及製備及使用化合物 II之方法揭示於WO 2010/053471、WO 2011/119984、WO 2011/133751、WO 2011/133951及WO 2015/160787中，其各自以引用之方式併入本文中。
如在貫穿本發明使用時，「化合物 III」係指 N-(5-羥基-2,4-二-三級丁基-苯基)-4-側氧基-1 H-喹啉-3-甲醯胺，其用以下結構描繪： (化合物 III)。 化合物 III亦可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 III及製備及使用化合物 III之方法揭示於WO 2006/002421、WO 2007/079139、WO 2010/108162及WO 2010/019239中，其各自以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文揭示之組合物及方法中採用化合物 III之氘化衍生物(化合物 III-d)。化合物 III-d之化學名稱為 N-(2-(三級丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺，如由以下結構描繪： (化合物 III-d)。 化合物 III-d可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 III-d及製備及使用化合物 III-d之方法揭示於WO 2012/158885、WO 2014/078842及美國專利案第8,865,902號中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 IV」係指3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其用以下化學結構描繪： (化合物 IV)。 化合物 IV可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 IV及製備及使用化合物 IV之方法揭示於WO 2007/056341、WO 2009/073757及WO 2009/076142中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 V」係指 N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其用以下化學結構描繪： (化合物 V)。 化合物 V可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 V及製備及使用化合物 V之方法揭示於WO 2018/107100及WO 2019/113476中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 VI」係指 N-(苯磺醯基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其用以下化學結構描繪： (化合物 VI)。 化合物 VI可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 VI及製備及使用化合物 VI之方法揭示於WO 2018/064632中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 VII」係指(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1 H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮，其用以下化學結構描繪： (化合物 VII)。 化合物 VII可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 VII及製備及使用化合物 VII之方法揭示於WO 2019/161078、WO 2020/102346及PCT申請案第PCT/US2020/046116號中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 VIII」係指(11 R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己-5-基}-9-氧雜-2λ 6-硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九碳-1(17),4(19),5,7,14(18),15-六烯-2,2,13-三酮，其用以下化學結構描繪： (化合物 VIII)。 化合物 VIII可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 VIII及製備及使用化合物 VIII之方法揭示於WO 2020/206080中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 IX」係指 N-(苯磺醯基)-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其用以下化學結構描繪： (化合物 IX)。 化合物 IX可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 IX及製備及使用化合物 IX之方法揭示於WO 2016/057572中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「化合物 X」係指 N-[(6-胺基-2-吡啶基)磺醯基]-6-(3-氟-5-異丁氧基-苯基)-2-[(4 S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺，其用以下化學結構描繪： (化合物 X)。 化合物 X可呈醫藥學上可接受之鹽形式。化合物 X及製造及使用化合物 X之方法揭示於以引用的方式併入本文中之WO 2016/057572中。
如本文所使用之「CFTR」意謂囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白。
如本文所用，術語「CFTR調節劑」及「CFTR調節化合物」可互換地指直接或間接地增加CFTR活性之化合物。由CFTR調節劑引起之活性提高包括但不限於校正、增效、穩定及/或擴增CFTR之化合物。
如本文所用，術語「CFTR校正劑」係指有助於CFTR之加工及運輸以增加細胞表面處CFTR之量的化合物。
如本文所用，術語「CFTR增效劑」係指增加位於細胞表面處之CFTR蛋白之通道活性，從而增強離子輸送之化合物。
如本文所用，術語「CFTR增效劑增強劑」、「CFTR增效作用增強劑」及「CFTR共增強劑」可互換地使用且係指增強CFTR增效作用之化合物。
如本文所用，術語「活性醫藥成分」 (「API」)或「治療劑」係指生物活性化合物。
術語「患者」及「個體」可互換使用且係指包括人類之動物。
術語「有效劑量」及「有效量」在本文中可互換使用且係指產生其投與所期望之效果(例如改善CF或CF症狀，或減輕CF或CF症狀之嚴重度)之化合物的量。有效劑量之精確量將視治療目的而定且將可由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」及其類似術語一般意謂改善個體之CF或其一或多種症狀或減輕CF或其一或多種症狀的嚴重程度。如本文所用，「治療」包括(但不限於)以下：個體生長增加、增加之重量增加、肺中黏液減少、改善胰臟及/或肝功能、減少胸部感染情況及/或減少咳嗽或呼吸短促。改善此等症狀中之任一者或減輕其嚴重程度可容易地根據此項技術中已知之標準方法及技術評定。
如本文所用，當提及兩種或更多種化合物、藥劑或額外活性醫藥成分時，術語「與……組合」意謂兩種或更多種化合物、藥劑或活性醫藥成分在彼此之前、與彼此同時或在彼此之後向患者投與。
如本文所用，「突變」可指CFTR基因或CFTR蛋白質中之突變。「CFTR基因突變」係CFTR基因之突變，且「CFTR蛋白突變」係指CFTR蛋白之突變。一般而言，基因中之核苷酸之遺傳缺陷或突變或改變引起自彼基因轉譯之CFTR蛋白之突變或框移。
如本文所用，術語「F508del」係指位置508處缺乏胺基酸苯丙胺酸之突變CFTR蛋白，或係指編碼位置508處缺乏胺基酸苯丙胺酸之CFTR蛋白的突變CFTR基因。
如本文所用，術語「烷基」意謂含有碳原子(諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子)之飽和或部分飽和、分支鏈或非分支鏈脂族烴，其中一或多個相鄰碳原子間雜有雙(烯基)或三(炔基)鍵。烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，術語「不飽和」意謂部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「π鍵」意謂藉由相鄰原子之p軌道形成之共價鍵。在兩個原子之間存在多重鍵，亦即雙鍵或參鍵之情況下，π鍵存在。舉例而言，碳-碳雙鍵由一個π鍵組成，且碳-碳參鍵由兩個π鍵組成。
如本文所用，術語「脂族基」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族的單環烴或雙環烴(在本文中亦稱作「環脂族基」、「碳環」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另外說明，否則脂族基含有1-20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-8個脂族碳原子。在再其他實施例中，脂族基含有1-6個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指單環C 3-8烴或雙環或三環C 8-14烴，其完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但並非芳族，其具有與分子之其餘部分之單一連接點，其中該雙環系統中之任何個別環具有3至7個成員。適合脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基及(環烷基)烯基。適合的環脂族基團包括環烷基、雙環環烷基(例如，十氫萘)；橋連雙環烷基，諸如降 基或[2.2.2]二環-辛基；及橋連三環，諸如金剛烷基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」意謂F、Cl、Br或I。
如本文所使用之術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基，例如氟烷基，氟烷基係指經一或多個氟原子取代之烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指共價鍵結至氧原子之烷基或環烷基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所用，術語「鹵脂族基」及「鹵烷氧基」意謂視具體情況可經一或多個鹵原子取代之脂族基或烷氧基。鹵脂族基之實例包括-CHF 2、-CH 2F、-CF 3、-CF 2-及全鹵烷基，諸如-CF 2CF 3。
如本文所用，「環烷基」係指在環中含有3至12個碳(諸如3至10個碳)的環狀非芳族烴基。環烷基涵蓋單環、雙環、三環、橋連環、稠合環及螺環，包括單螺環及二螺環。環烷基之非限制性實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、降 基、螺[2.2]戊烷及二螺[2.0.2.1]庚烷。環烷基可經取代或未經取代。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽的任何氧化形式；任何鹼性氮的四級銨化形式；及雜環的可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中的)、NH (如在吡咯啶基中的)或NR +(如在經 N-取代的吡咯啶基中的))。
如本文所用，術語「雜脂族基」意謂其中一或兩個碳原子獨立地經一或多個雜原子，例如氧、硫、氮、磷或矽置換之脂族基。雜脂族基可經取代或未經取代、分支鏈或非分支鏈、環狀或非環狀，且包括「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環脂族」及「雜環(heterocyclic)」基團。
如本文所用，術語「雜環基」、「雜環(heterocycle)」、「雜環脂族」或「雜環(heterocyclic)」意謂非芳族單環、雙環、三環、多環、橋連、稠合及螺環系統，包括單螺環及二螺環系統，其中一或多個環成員為獨立選擇之雜原子。在一些實施例中，「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環脂族」或「雜環(heterocyclic)」基團具有三個至十四個環成員，其中一或多個環成員為獨立地選自氧、硫、氮及磷之雜原子，且系統中之各環含有三個至七個環成員。
如本文所用，術語「芳基」為衍生自芳族環之官能基或取代基，且涵蓋單環芳族環及雙環、三環及稠環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族的。芳基可視情況經一或多個取代基取代。芳基之非限制性實施例包括苯基、萘基及1,2,3,4-四氫萘基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指包含至少一個為雜原子，諸如O、N或S之環原子的芳族環。雜芳基涵蓋具有總計五至十四個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環，該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子，且其中該系統中之各環含有三至七個環成員。雜芳基環之非限制性實施例包括吡啶、喹啉、吲哚及吲哚啉。雜芳基可視情況經一或多個取代基取代。在某些實施例中，術語「雜芳環」涵蓋具有各種氧化態之雜芳基環，諸如含有 N-氧化物及亞碸之雜芳基環。此類雜芳基環之非限制性實例包括嘧啶 N-氧化物、喹啉 N-氧化物、噻吩S-氧化物及嘧啶 N-氧化物。
如本文所用，術語「穩定」係指當經歷允許其生產、偵測且較佳其回收、純化及使用以達成本文所揭示之目的中之一或多者的條件時不實質上改變的化合物。
如本文所用，術語「化學穩定」意謂化合物 I的固體形式在經歷特定條件，例如40℃/75%相對濕度一段特定時間後，例如1天、2天、3天、1週、2週或更長時間後，不會分解成一或多種不同的化合物。在一些實施例中，小於25%之化合物 I之固體形式分解。在一些實施例中，小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%、小於約3%、小於約1%、小於約0.5%之化合物 I形式在指定條件下分解。在一些實施例中，無可偵測量之化合物 I之固體形式分解。
如本文所用，術語「物理穩定」意謂化合物 I之固體形式在經歷特定條件，例如40℃/75%相對濕度一段特定時間後，例如1天、2天、3天、1週、2週或更長時間後，不變為化合物 I之一或多種不同物理形式(例如，藉由XRPD、DSC等所量測之不同固體形式)。在一些實施例中，當經歷指定條件時，小於25%之化合物 I之固體形式變成一或多種不同物理形式。在一些實施例中，當經歷指定條件時，小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%、小於約3%、小於約1%、小於約0.5%之化合物 I之固體形式變為化合物 I之一或多種不同物理形式。在一些實施例中，無可偵測量之化合物 I之固體形式變為化合物 I之一或多種物理上不同之固體形式。
「選自(selected from)」及「選自(chosen from)」在本文中可互換使用。
如本文所用，術語「環境條件」意指室溫、開放大氣條件及未經控制之濕度條件。如本文所用，術語「室溫」及「環境溫度」意謂15℃至30℃。
如本文所使用之術語「溶劑」係指其中產物為至少部分可溶(產物之溶解度＞ 1 g/L)之任何液體。
可用於本發明中之適合溶劑之非限制性實例包括例如水(H 2O)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane，DCM；CH 2Cl 2)、乙腈(MeCN；CH 3CN)、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丙酯(IPAc)、乙酸三級丁酯( t-BuOAc)、異丙醇(IPA)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、甲基乙基酮(MEK)、三級丁醇、二乙醚(Et 2O)、甲基三級丁醚(MTBE)、1,4-二 烷及 N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
如本文所用，術語「保護基」係指藉由官能基之化學改質引入至分子中以獲得在後續化學反應中之化學選擇性的任何化學基團。
添加(通常被稱為「保護」之程序)及移除(通常被稱為「脫除保護基」之程序)保護基的方法為此項技術中熟知的且可用的，例如在P. J. Kocienski, Protecting Groups, 第3版(Thieme, 2005)及Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第4版(John Wiley & Sons, New York, 2007)中，其均以全文引用的方式併入本文中。
可用於本發明中之胺之有用保護基團的非限制性實例包括單價保護基，例如三級丁氧基羰基(Boc)、苯甲基(Bn)、β-甲氧基乙氧基三苯甲基(MEM)、四氫哌喃基(THP)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、甲醯基、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、三苯甲基(Tr)及對-甲苯磺醯基(Ts)；及二價保護基，例如苯亞甲基、4,5-二苯基-3- 唑啉-2-酮、 N-鄰苯二甲醯亞胺、 N-二氯鄰苯二甲醯亞胺、 N-四氯鄰苯二甲醯亞胺、 N-4-硝基鄰苯二甲醯亞胺、 N-硫代二乙二醇醯基胺、 N-二硫雜丁二醯亞胺、 N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、 N-2,3-二甲基順丁烯二醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-2,5-雙(三異丙基矽烷氧基)吡咯(BIPSOP)、 N-1,1,4,4-四甲基二矽基(silyl)氮雜環戊烷(STABASE)、 N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚啉(Benzostabase，BSB)、 N-二苯基矽基二乙醚、 N-5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、 N-5-取代之1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮及1,3,5-二 。
可用於本發明之醇的有用保護基團之非限制性實例包括例如乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、 β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、對-甲氧基苯甲基(PMB)、特戊醯基(Piv)、四氫哌喃基(THP)、三苯甲基(Tr)、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、三級丁基二甲基矽基(TBS)及三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。
可用於本發明之羧酸之有用保護基團的非限制性實例包括例如甲酯或乙酯，經取代之烷基酯，諸如9-茀基甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、四氫哌喃基(THP)、四氫呋喃基、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)、苯甲氧基甲基(BOM)、特戊醯基氧基甲基(POM)、苯基乙醯氧基甲基及氰基甲基、乙醯基(Ac)、苯甲醯甲基、經取代之苯甲醯甲基酯、2,2,2-三氯乙基、2-鹵基乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基矽基)乙基、2-甲硫基乙基、三級丁基、3-甲基-3-戊基、二環丙基甲基、環戊基、環己基、烯丙基、甲基烯丙基、苯烯丙基、苯基(Ph)、矽基酯、苯甲基及經取代之苯甲基酯、2,6-二烷基苯基及五氟苯基(PFP)。
可用於本發明之胺鹼的非限制性實例包括例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、 N-甲基 啉(NMM)、三乙胺(Et 3N；TEA)、二異丙基乙胺( i-Pr 2EtN；DIPEA)、吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、三級丁基-四甲基胍、吡啶、 1,5- 二氮雜雙環 [4.3.0] 壬 -5- 烯 (DBN)及雙(三甲基矽基)醯胺鉀(KHMDS)。
可用於本發明之碳酸鹽鹼的非限制性實例包括例如碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、及碳酸氫鉀(KHCO 3)。
可用於本發明之烷氧化物鹼之非限制性實例包括例如三級戊醇化鋰( t-AmOLi)、三級戊醇化鈉( t-AmONa)、三級戊醇化鉀( t-AmOK)、三級丁氧化鈉(NaO tBu)、三級丁氧化鉀(KO tBu)及甲氧化鈉(NaOMe；NaOCH 3)。
可用於本發明之氫氧化物鹼的非限制性實例包括例如氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)及氫氧化鉀。
可用於本發明之磷酸鹽鹼的非限制性實例包括例如三鹼基磷酸鈉(Na 3PO 4)、三鹼基磷酸鉀(K 3PO 4)、二鹼基磷酸鉀(K 2HPO 4)及單鹼基磷酸鉀(KH 2PO 4)。
可用於本發明之酸的非限制性實例包括例如三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、甲烷磺酸(MsOH)、磷酸(H 3PO 4)及硫酸(H 2SO 4)。
如本文所用，術語「還原劑(reductant)」及「還原劑(reducing agent)」可互換使用。可用於本發明中之還原劑及還原條件之非限制性實例包括例如H 2及鈀/碳；H 2及鈀/氧化鋁；連二亞磺酸鈉(Na 2S 2O 4)；鐵(Fe)及乙酸(AcOH)；及鐵(Fe)及氯化銨(NH 4Cl)。
如本文所用，術語「氧化劑(oxidant)」及「氧化劑(oxidizing agent)」可互換使用。可用於本發明之氧化劑及氧化條件之非限制性實例包括例如二氧化錳(MnO 2)；氯化釕(III) (RuCl 3)、過碘酸鈉(NaIO 4)及水(H 2O)；及四氧化鋨(OsO 4)及過碘酸鈉(NaIO 4)。
如本文所用，術語「鹵化劑」意謂藉由將某些官能基轉化成鹵化物而將一或多個鹵素引入化合物中的試劑。在一些實施例中，鹵化劑將烯烴或炔烴轉化為鹵化物。在一些實施例中，鹵化劑將羥基轉化成鹵化物。可用於本發明中之鹵化劑之非限制性實例包括例如溴(Br 2)、碘(I 2)及三溴吡錠。
如本文所用，術語「烷基鹵化物」及「鹵代烷」可互換使用。烷基鹵化物為其中未經取代或經取代之烷烴中之一或多個氫原子已經一或多個鹵素原子置換之化合物。烷基鹵化物之非限制性實例包括例如1-鹵丙烷及苯甲基鹵化物(例如溴甲苯)。
如本文所用，術語「三氟甲磺酸烷基酯」意謂其中未經取代或經取代之烷烴中之一或多個氫原子已經一或多個三氟甲磺酸酯基(例如-OSO 2CF 3)置換的化合物。三氟甲磺酸烷基酯之非限制性實例包括例如1-丙基三氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸烯丙酯及三氟甲磺酸苯甲酯。
如本文所用，術語「甲苯磺酸烷基酯」意謂其中未經取代或經取代之烷烴中之一或多個氫原子已經一或多個甲苯磺酸酯基團置換的化合物(例如，4-MeC 6H 4SO 2O-)。甲苯磺酸烷基酯之非限制性實例包括例如1-丙基甲苯磺酸酯、甲苯磺酸烯丙基酯及甲苯磺酸苯甲基酯。
如本文所用，術語「磺醯氯」意謂其中磺醯基(-SO 2-)單獨鍵結至氯原子的化合物(例如，RSO 2Cl)。磺醯氯之非限制性實例包括例如甲磺醯氯(MeSO 2Cl)、三氟甲磺醯氯(F 3CSO 2Cl)、苯磺醯氯(PhSO 2Cl)、 對-甲苯磺醯氯(4-MeC 6H 4SO 2Cl或TsCl)、2-硝基苯甲基磺醯氯(2-NO 2C 6H 4SO 2Cl或2-NsCl)及4-硝基苯甲基磺醯氯(4-NO 2C 6H 4SO 2Cl或4-NsCl)。
可用於本發明中的適合磺酸酯-OSO 2R的非限制性實例包括例如甲磺醯基(R=Me)、三氟甲磺醯基(R=CF 3)、苯磺醯基(R=Ph)、對-甲苯磺醯基(R=4-MeC 6H 4-)、2-硝基苯甲基磺醯基(R=2-NO 2C 6H 4−)及4-硝基苯甲基磺醯基(R=4-NO 2C 6H 4−)。
當提及本發明化合物時，術語「化合物」係指除了在分子之組成性原子之間可能存在同位素變化外，具有相同化學結構之分子的集合。
本文所描述之化合物可視情況經一或多個取代基取代，諸如上文大體上說明，或如本發明之特定類別、子類及物種所例示。應瞭解片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代之」無論前面是否有術語「視情況」，均指示「經取代之」基團之至少一個氫經取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之各可取代位置處具有合適的取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自規定群組之取代基取代時，在各位置處之取代基可相同或不同。由本發明設想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。
如本文所用，術語「穩定化合物」係指擁有足以允許其製造且維持化合物之完整性足夠時段以可用於本文中詳述之目的(例如，調配成治療產品、用於產生治療化合物之中間物、可分離或可儲存中間物、及/或治療對治療劑起反應之疾病或病狀)之穩定性的化合物。
如本文所用，術語「立體異構物」係指鏡像異構物及非鏡像異構物。
應瞭解，某些本發明化合物可以單獨立體異構物或鏡像異構物及/或彼等立體異構物或鏡像異構物之混合物之形式存在。如本文揭示之化學結構中所用，與立體源原子之「楔狀物」 ( )或「雜湊(hash)」 ( )鍵指示已知絕對立體化學之對掌性中心(亦即一種立體異構物)。如本文揭示之化學結構中所用，與立體源原子之「波浪」鍵( )指示未知絕對立體化學之對掌性中心(亦即一種立體異構物)。如本文揭示之化學結構中所用，與雙鍵碳之「波浪」鍵( )指示 E/ Z異構物之混合物。如本文揭示之化學結構中所用，與立體源原子之 (「直線」)鍵指示其中存在混合物(例如外消旋物或富集)。如本文所用，與雙鍵碳之兩個 (「直線」)鍵指示雙鍵具有如所繪製之 E/ Z立體化學。如本文揭示之化學結構中所用， (亦即，垂直於與基團「A」之「直線」鍵之「波浪」線)指示基團「A」為其連接點位於以「波浪」線終止之鍵的末端的取代基。
當與組合物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比結合使用時，術語「約」及「大約」包括指定劑量、量或重量百分比之值，或由一般熟習此項技術者認可提供等效於獲自指定劑量、量或重量百分比之藥理學作用的藥理學作用的劑量、量或重量百分比範圍。如本文所用，術語「約」及「大約」當在方法或製程中與量、體積、反應時間、反應溫度等結合使用時，可指熟習此項技術者所判定之特定值可接受的誤差，其部分取決於值的量測或測定方式。在一些實施例中，術語「約」及「大約」係指在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」及「大約」意謂在指定值或範圍之30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%內。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意謂在既定值或範圍之15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%內。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意謂在既定值之15%內。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意謂在既定值之10%內。如本文所用，緊接在數值之前出現之符號「~」與術語「約」及「大約」具有相同含義。
本文所揭示之某些化合物可以互變異構物之形式存在，且預期兩種互變異構形式，即使僅描繪單個互變異構結構。舉例而言，化合物A之描述應理解為包括其互變異構物化合物B，且反之亦然，以及其混合物： 。 除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。
除非另有說明，否則本文所描繪的結構亦意欲包括該結構的所有異構物形式，例如幾何(或構形)形式，諸如( Z)及( E)雙鍵異構物、以及( Z)及( E)構形異構物。因此，本發明化合物之幾何及構形混合物在本發明之範疇內。
「三級(Tert)」及「 t‑」可互換使用且意謂三級。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之鹽的製程。
本發明之化合物之鹽形成於酸與化合物的鹼基，諸如胺基官能基之間；或鹼與化合物之酸基，諸如羧基官能基之間。在一些實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在投與接受者時能夠直接或間接提供本發明化合物的任何無毒鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適的無機酸及有機酸以及無機鹼及有機鹼之醫藥學上可接受之鹽。「醫藥學上可接受之相對離子」為當自向接受者投與之鹽中釋放時非毒性之鹽的離子部分。一般熟習此項技術者將認識到，當揭示「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式之量為等效於該化合物之游離鹼之濃度的量。
化合物之「游離鹼」形式不含有離子鍵結鹽類。應注意，本文所揭示之該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量係基於其游離鹼形式。舉例而言，「10 mg選自化合物 I及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物」包括10 mg之化合物 I及等效於10 mg之化合物 I的化合物 I之醫藥學上可接受之鹽的濃度。
適合之醫藥學上可接受之鹽係揭示於例如S. M. Berge等人， J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19中的鹽。舉例而言，該論文之表1提供以下醫藥學上可接受之鹽： 表 1. 醫藥學上可接受之鹽
乙酸鹽 碘化物 苄星青黴素(Benzathine)
苯磺酸鹽 羥乙磺酸鹽 氯普魯卡因(Chloroprocaine)
苯甲酸鹽 乳酸鹽 膽鹼
碳酸氫鹽 乳糖酸鹽 二乙醇胺
酒石酸氫鹽 蘋果酸鹽 乙二胺
溴化物 順丁烯二酸鹽 葡甲胺
依地酸鈣 杏仁酸鹽 普魯卡因(Procaine)
樟腦磺酸鹽 甲磺酸鹽 鋁
碳酸鹽 甲基溴 鈣
氯化物 甲基硝酸鹽 鋰
檸檬酸鹽 甲基硫酸鹽 鎂
二鹽酸鹽 半乳糖二酸鹽 鉀
依地酸鹽 萘磺酸鹽 鈉
乙二磺酸鹽 硝酸鹽 鋅
依託酸鹽 雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(Embonate)) 三乙基碘
乙磺酸鹽 泛酸鹽   
反丁烯二酸鹽 磷酸鹽/二磷酸鹽   
葡庚糖酸鹽 聚半乳糖醛酸鹽   
葡糖酸鹽 柳酸鹽   
麩胺酸鹽 硬脂酸鹽   
乙內醯胺苯胂酸鹽 次乙酸鹽   
己基間苯二酚酸鹽 丁二酸鹽   
海卓胺(Hydrabamine) 硫酸鹽   
氫溴酸鹽 單寧酸鹽(Tannate)   
鹽酸鹽 酒石酸鹽   
羥萘甲酸鹽 8-氯茶鹼鹽(Teociate)   
衍生自適當酸之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括：由無機酸形成之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸；及藉由使用此項技術中所使用之其他方法，諸如離子交換形成的鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N +(C 1-4烷基) 4鹽。本發明亦涵蓋本文所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之合適的非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之銨、四級銨及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽之其他合適的非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。
在一些實施例中，本發明亦關於製備前文提及之化合物之同位素標記化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製程，其中此類化合物及鹽之式及變數各自且獨立地如上文或上文所描述之任何其他實施例所描述，其限制條件為其中一或多個原子已經具有與通常天然存在之原子的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之一或多個原子置換(經同位素標記)。市售且適用於本發明之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。
在本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子意在表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。
如本文所用，術語「衍生物」係指具有與本發明化合物一致之化學結構的分子集合，但其中一或多個分子原子可已經另一原子取代。此外，除非另有說明，否則本文所描述的結構亦旨在包括僅因一或多個同位素富集的原子存在而不同的化合物。舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳 13C或 14C置換之外具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此類化合物可用作例如生物分析中之分析工具、探針或具有改良之治療概況之化合物。
如本文所使用之「(多種)氘化衍生物」係指與參考化合物具有相同化學結構之化合物，其中一或多個氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，經氘置換之一或多個氫為烷基之一部分。在一些實施例中，經氘置換之一或多個氫為甲基之一部分。在化學結構中，氘可表示為「D」。
如本文所用，片語「[化合物]及其立體異構物之氘化衍生物及前述中之任一者的醫藥學上可接受之鹽」意欲包括所指定化合物之氘化衍生物、該化合物之任何立體異構物之氘化衍生物及所指定化合物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之立體異構物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽，以及所指定化合物或其立體異構物之氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，衍生物為矽衍生物，其中經揭示化合物中之至少一個碳原子已經矽置換。在一些實施例中，至少一個經矽置換之碳原子可為非芳族碳。在一些實施例中，至少一個經矽置換之碳原子可為芳族碳。在某些實施例中，本發明之矽衍生物亦可具有一或多個經氘及/或鍺置換之氫原子。
在其他實施例中，衍生物為鍺衍生物，其中經揭示化合物中之至少一個碳原子已經鍺置換。在某些實施例中，本發明之鍺衍生物亦可具有一或多個經氘及/或矽置換之氫原子。
因為矽及鍺之一般特性類似於碳之一般特性，所以藉由矽或鍺置換碳可產生具有類似於含碳原始化合物之生物活性的化合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之固體形式」係指本發明之化合物 I之固體形式，其中化合物 I之固體形式(例如，結晶游離形式、結晶鹽、結晶鹽溶劑合物、結晶鹽水合物及非晶形式)係無毒的且適用於醫藥組合物中。
如本文所用，術語「非晶形」係指在其分子之位置中不具有長程有序之固體材料。非晶形固體一般為過冷液體，其中分子以隨機方式排列，使得不存在界限分明的排列(例如分子封裝)且不存在長程有序。非晶形固體一般為各向同性的，亦即在所有方向上展現類似特性且不具有明確熔點。舉例而言，非晶形材料為在其X射線粉末繞射(XRPD)圖中不具有急劇特徵結晶峰(亦即，如由XRPD所測定不為結晶)的固體材料。實際上，其XRPD圖案中出現一個或若干個寬峰(例如，暈圈)。寬峰為非晶形固體之特徵。關於非晶形材料及結晶材料之XRPD之比較，參見US 2004/0006237。在一些實施例中，固體材料可包含非晶形化合物，且材料之特徵可在於例如在其XRPD譜中缺乏急劇特徵結晶峰值(亦即，材料不為結晶但為非晶形，如藉由XRPD所測定)。實際上，在材料之XRPD圖中可出現一個或若干個寬峰(例如暈圈)。關於非晶形材料及結晶材料之XRPD之比較，參見US 2004/0006237。包含非晶形化合物之固體材料的特徵可在於例如相較於純結晶固體之熔融範圍，更寬的固體材料之熔融溫度範圍。亦可使用諸如固態NMR之其他技術來表徵結晶或非晶形式。
如本文所用，術語「結晶形式(crystal form/crystalline form)」及「形式(Form)」可互換地指在晶格中具有特定分子封裝排列之晶體結構(或多晶型物)。結晶形式可藉由一或多種表徵技術來鑑別及彼此區分，包括例如X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction；XRPD)、單晶X射線繞射及 13C固態核磁共振( 13C SSNMR)。因此，如本文所用，術語「化合物( I)之結晶形式[X]」及「化合物( I)之結晶形式[C]鉀鹽」係指可藉由一或多種表徵技術，包括例如XRPD、單晶X射線繞射及 13C SSNMR鑑別及區別於彼此之獨特結晶形式。在一些實施例中，新穎結晶形式藉由在一或多個指定度2θ值(°2θ)處具有一或多個信號之X射線粉末繞射圖表徵。
如本文所用，術語「游離形式」係指呈固態之化合物之非離子化形式。游離形式之實例包括游離鹼及游離酸。
如本文所用，術語「純形式」係指呈固態之化合物之未溶劑化及未水合自由形式。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指包含一或多個本發明化合物分子及以化學計量或非化學計量量將一或多個一或多種溶劑分子併入晶格中的結晶形式。當溶劑為水時，溶劑合物稱為「水合物」。
在一些實施例中，固體材料可包含結晶固體及非晶形固體之混合物。包含非晶形化合物之固體材料亦可例如含有至多30%之結晶固體。在一些實施例中，經製備以包含非晶形化合物之固體材料亦可例如含有至多25%、20%、15%、10%、5%或2%之結晶固體。在其中固體材料含有結晶固體及非晶形固體之混合物之實施例中，表徵資料(諸如XRPD)可含有結晶及非晶形固體之指示物。在一些實施例中，本發明之結晶形式可含有至多30%非晶形化合物。在一些實施例中，化合物 I之結晶製劑可含有至多25%、20%、15%、10%、5%或2%之非晶形固體。
如本文所用，術語「實質上非晶形」係指其分子位置中具有很少或沒有長程有序之固體材料。舉例而言，實質上非晶形材料具有小於15%結晶度(例如小於10%結晶度、小於5%結晶度或小於2%結晶度)。亦應注意，術語「實質上非晶形」包括描述詞「非晶形」，其係指不具有(0%)結晶度之材料。
如本文所用，術語「實質上結晶」係指具有很少或沒有非晶形分子之固體材料。舉例而言，實質上結晶材料具有小於15%非晶形分子(例如小於10%非晶形分子、小於5%非晶形分子或小於2%非晶形分子)。亦應注意，術語「實質上結晶」包括描述詞「結晶」，其係指100%結晶形式之材料。
如本文所用，當如藉由根據此項技術之方法(諸如定量XRPD)所測定，結晶形式占等於或大於90重量%之量之樣品中的所有固體形式總和時，該結晶形式為「實質上純的」。在一些實施例中，當固體形式占等於或大於95重量%之量之樣品中之所有固體形式的總和時，該固體形式為「實質上純的」。在一些實施例中，當固體形式占等於或大於99重量%之量之樣品中之所有固體形式的總和時，該固體形式為「實質上純的」。
如本文所用，術語「X射線粉末繞射圖(X-ray powder diffractogram/X-ray powder diffraction pattern)」、「XRPD圖」、「XRPD譜」可互換地指以實驗方式獲得的繪製信號位置(在橫座標上)相對於信號強度(在縱座標上)的圖案。
如本文所用，「信號」或「峰」係指在XRPD圖中如以計數形式量測之強度處於局部最大值處的點。XRPD峰藉由以度2θ (°2θ)量測之其角度值鑑別，該值描繪於X射線粉末繞射圖之橫座標上，可例如表述為「…度2θ處之信號」、「…之[一]2θ值處之信號」及/或「選自…之至少…2θ值處之信號」。
所量測角度值之可重複性在±0.2° 2θ之範圍內，亦即角度值可係所敍述角度值+ 0.2度2θ、角度值- 0.2度2θ或彼等兩個端點(角度值+ 0.2度2θ及角度值- 0.2度2θ)之間的任何值。
一般熟習此項技術者應認識到，XRPD圖中之一或多個信號(或峰)可重疊且可例如不為肉眼顯而易見的。實際上，一般熟習此項技術者應認識到，一些此項技術中公認的方法能夠且適合於測定信號是否在圖案中存在，諸如雷特韋德精修(Rietveld refinement)。
術語「信號強度」及「峰強度」可互換地指在既定X射線粉末繞射圖內之相對信號強度。可影響相對信號或峰強度之因素包括樣品厚度及較佳取向(例如結晶顆粒不隨機分佈)。
如本文所用，當兩個繞射圖中之至少90%，諸如至少95%、至少98%或至少99%之信號重疊時，X射線粉末繞射圖「實質上類似於[特定]圖中之彼X射線粉末繞射圖」。在判定「實質上相似性」中，一般熟習此項技術者應理解，XRPD繞射圖中之強度及/或信號位置可存在變化，即使對於相同結晶形式。因此，一般熟習此項技術者應理解，XRPD繞射圖中之信號最大值(以度2θ為單位)一般意謂，值標識為所報導值之±0.2度2θ，此為此項技術中公認的偏差。
如本文所用，術語「TGA」係指熱重分析，且「TGA/DSC」係指熱重分析及示差掃描量熱法。
如本文所用，術語「DSC」係指示差掃描量熱法之分析方法。
如本文所用，術語「玻璃轉移溫度」或「Tg」係指高於該溫度硬及脆性「玻璃態」非晶形固體變得黏稠或有彈性的溫度。
如本文所用，術語「熔融溫度」、「熔點」或「Tm」係指材料自固相過渡至液相時之溫度。
如本文所用，術語「分散體」係指分散系統，其中一種物質(分散相)以離散單元分佈在整個第二種物質(連續相或媒劑)中。分散相之尺寸可顯著變化(例如，尺寸為奈米維度至數微米之膠態粒子)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。就固體分散體而言，分散相及連續相皆為固體。在醫藥應用中，固態分散體可包括非晶形聚合物(連續相)中之結晶藥物(分散相)；或替代地，非晶形聚合物(連續相)中之非晶形藥物(分散相)。在一些實施例中，固態分散體包括構成分散相之聚合物及構成連續相之藥物。或，固態分散體包括構成分散相之藥物及構成連續相之聚合物。 實施例之詳細描述
本發明之另一個態樣提供化合物 I之固體形式(例如結晶形式、非晶形式、溶劑合物、水合物、共晶體)，其可用於本文所述之治療方法及醫藥組合物中。在一些實施例中，本發明提供化合物 I之純非晶形式。在一些實施例中，本發明提供化合物 I之純結晶形式。在一些實施例中，本發明提供化合物 I之溶劑合物結晶形式。在一些實施例中，本發明提供化合物 I之水合物結晶形式。在一些實施例中，本發明提供化合物 I之半水合物結晶形式。在一些實施例中，本發明提供化合物 I之溶劑合物/水合物結晶形式。在一些實施例中，本發明提供化合物 I之共晶體結晶形式。 A. 化合物 I 純非晶形式
在一些實施例中，本發明提供化合物 I之純非晶形式。在一些實施例中，本發明提供化合物 I純非晶形式。 圖 1提供在室溫下化合物 I純非晶形式之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物 I純非晶形式為實質上純的。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式為實質上非晶形的。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，化合物 I純非晶形式藉由實質上類似於 圖 1的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：163.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：151.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：137.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：125.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：120.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：117.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：77.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：73.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：34.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：31.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：26.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：19.5 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：163.8 ± 0.2 ppm、151.9 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、117.8 ± 0.2 ppm、77.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、34.5 ± 0.2 ppm、31.4 ± 0.2 ppm、26.3 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：163.8 ± 0.2 ppm、151.9 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、117.8 ± 0.2 ppm、77.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、34.5 ± 0.2 ppm、31.4 ± 0.2 ppm、26.3 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物 I純非晶形式藉由實質上類似於 圖 4的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物 I純非晶形式經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-77.4 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物 I純非晶形式C經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一或兩個選自以下之峰：-64.6 ± 0.2 ppm及-77.4 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，化合物 I純非晶形式藉由實質上類似於 圖 5的 19F SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造化合物 I純非晶形式之方法。在一些實施例中，製造化合物 I純非晶形式之方法包含：(i)使 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯溶解於乙醇中，(ii)添加10% Pd/C，(iii)在室溫下在氫氣下攪拌，(iv)分離及蒸發液相，(v)再溶解於二氯甲烷中，(vi)在冰浴中冷卻溶液並用三氟乙酸處理，(viii)在室溫下攪拌2小時，(ix)用庚烷稀釋溶液，蒸發且乾燥以產生固體，(x)將該固體溶解於二氯甲烷中且用庚烷稀釋，(xi)在室溫下攪拌懸浮液，(xii)過濾出固體，(xiii)濃縮母液且藉由逆相層析純化所得固體，得到化合物 I純非晶形式。
B. 結晶化合物 I 純形式 A
在一些實施例中，本發明提供化合物 I之純結晶形式。在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I純形式A。 圖 6提供結晶化合物 I純形式A之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.8 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A藉由在以下中之一或兩者處具有信號之X射線粉末繞射圖表徵：4.6 ± 0.2度2θ及20.8 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)以下中之一或兩者處的信號：4.6 ± 0.2度2θ及20.8 ± 0.2度2θ，及(b)以下中之一或兩者處的信號：9.2 ± 0.2度2θ及18.4 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A藉由在以下中之兩者、三者或四者處具有信號之X射線粉末繞射圖表徵：4.6 ± 0.2度2θ、9.2 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ及20.8 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式A藉由實質上類似於 圖 6的X射線粉末繞射圖表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I純形式A之方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I純形式A之方法包含：(i)將化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於甲醇中，(ii)添加水，(iii)在室溫下攪拌五天，(iv)收集固體且在真空下在40℃下乾燥24小時，得到結晶化合物 I純形式A。 C. 結晶化合物 I 純形式 B
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I純形式B。 圖 9提供結晶化合物 I純形式B之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：12.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者或六者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.7 ± 0.2度2θ、6.1 ± 0.2度2θ、7.6 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、10.6 ± 0.2度2θ及12.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者或六者處的信號：5.7 ± 0.2度2θ、6.1 ± 0.2度2θ、7.6 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、10.6 ± 0.2度2θ及12.3 ± 0.2度2θ，及(b)以下中之一或兩者處的信號：9.3 ± 0.2度2θ及16.1 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下兩者、三者、四者、五者、六者、七者或八者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.7 ± 0.2度2θ、6.1 ± 0.2度2θ、7.6 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、10.6 ± 0.2度2θ、12.3 ± 0.2度2θ及16.1 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.7 ± 0.2度2θ、6.1 ± 0.2度2θ、7.6 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、10.6 ± 0.2度2θ、12.3 ± 0.2度2θ及16.1 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由實質上類似於 圖 9的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：165.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：154.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：151.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：140.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：138.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：136.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：134.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：131.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：129.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：125.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：123.0  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：120.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：117.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：78.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：73.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：37.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：34.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：29.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：27.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：21.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：18.9 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：165.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：165.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：165.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個或三個選自以下的峰：164.7 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm及74.4 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：165.8 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、74.4 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：165.8 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、74.4 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由實質上類似於 圖 12的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-65.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-76.5 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一或兩個選自以下之峰：-64.3 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm及-76.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.3 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm及-76.5 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式B藉由實質上類似於 圖 13的 19F SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I純形式B之方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I純形式B之方法包含：(i)在室溫下將化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於二氯甲烷中，及(ii)在室溫下緩慢地蒸發二氯甲烷，得到結晶化合物 I純形式B。 D. 結晶化合物 I 半水合物形式 C
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I半水合物形式C。 圖 14提供結晶化合物 I半水合物形式C之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：9.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：11.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：12.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：16.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：22.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：23.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：24 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：24.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：25.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：27.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：29.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：33.4 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下中之一者、兩者、三者或四者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、19.3 ± 0.2度2θ及21.1 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者或五者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.1 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ及21.1 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或十者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.3 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、24.0 ± 0.2度2θ、24.6 ± 0.2度2θ及27.1 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、11.2 ± 0.2度2θ、12.5 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.3 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.8 ± 0.2度2θ、23.5 ± 0.2度2θ、24.0 ± 0.2度2θ、24.6 ± 0.2度2θ、25.8 ± 0.2度2θ、27.1 ± 0.2度2θ、29.6 ± 0.2度2θ及33.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、11.2 ± 0.2度2θ、12.5 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.3 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.8 ± 0.2度2θ、23.5 ± 0.2度2θ、24 ± 0.2度2θ、24.6 ± 0.2度2θ、25.8 ± 0.2度2θ、27.1 ± 0.2度2θ、29.6 ± 0.2度2θ及33.4 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由實質上類似於 圖 14的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：163.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：151.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：139.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：137.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：127.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：125.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：119.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：118.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：75.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：73.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：35.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：32.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：29.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：24.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：19.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：163.8 ± 0.2 ppm、151.3 ± 0.2 ppm、139.1 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、119.9 ± 0.2 ppm、118.4 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、35.8 ± 0.2 ppm、32.2 ± 0.2 ppm、29.6 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及19.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：163.8 ± 0.2 ppm、151.3 ± 0.2 ppm、139.1 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、119.9 ± 0.2 ppm、118.4 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、35.8 ± 0.2 ppm、32.2 ± 0.2 ppm、29.6 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及19.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由實質上類似於 圖 17的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-65.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-77.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-65.5 ± 0.2 ppm及-77.4 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由實質上類似於 圖 18的 19F SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I半水合物形式C藉由以下表徵：單斜晶晶體系統，P 2 1空間群，及利用Cu K α輻射(λ=1.54178 Å)在布魯克(Bruker)繞射儀上在100 K下量測的以下單位晶胞尺寸：
a 12.1 ± 0.1 Å α 90°
b 8.6 ± 0.1 Å β 98.2 ± 0.1°
c 18.9 ± 0.1 Å γ 90°。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I半水合物形式C的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I半水合物形式C之方法包含：(i)在25℃下將化合物 I溶解於乙醇中，(ii)經10至12小時添加水(乙醇相對於水比率大約1:4 v/v)，(iii)將漿料加熱至60℃持續4小時，(iv)經3小時將漿料冷卻至20℃，(v)攪拌至少2小時，(vi)過濾固體且用乙醇/水溶液(1:4 v/v)洗滌，(vii)在真空烘箱中在50℃下在輕微氮氣泄逸(slight nitrogen bleed)下乾燥固體，產生結晶化合物 I半水合物形式C。 E. 結晶化合物 I 純形式 D
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I純形式D。 圖 19提供結晶化合物 I純形式D之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：14.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：14.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：16.77 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：16.85 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.0 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：22.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：24.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：25.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.45 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.52 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：27.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：28.8 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、16.77 ± 0.2度2θ、16.85 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.3 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、24.7 ± 0.2度2θ、25.2 ± 0.2度2θ、26.2 ± 0.2度2θ、26.45 ± 0.2度2θ、26.52 ± 0.2度2θ、27.8 ± 0.2度2θ及28.8 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處的信號：8.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、16.77 ± 0.2度2θ、16.85 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.3 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、24.7 ± 0.2度2θ、25.2 ± 0.2度2θ、26.2 ± 0.2度2θ、26.45 ± 0.2度2θ、26.52 ± 0.2度2θ、27.8 ± 0.2度2θ及28.8 ± 0.2度2θ，及(b)在以下中之一者、兩者或三者處的信號：16.0 ± 0.2度2θ、18.55 ± 0.2度2θ及18.64 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下中之三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ、16.77  ± 0.2度2θ、16.85 ± 0.2度2θ、18.55 ± 0.2度2θ、18.64 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.3 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、24.7 ± 0.2度2θ、25.2 ± 0.2度2θ、26.2 ± 0.2度2θ、26.45 ± 0.2度2θ、26.52 ± 0.2度2θ、27.8 ± 0.2度2θ及28.8 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ、16.77 ± 0.2度2θ、16.85 ± 0.2度2θ、18.55 ± 0.2度2θ、18.64 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.3 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、24.7 ± 0.2度2θ、25.2 ± 0.2度2θ、26.2 ± 0.2度2θ、26.45 ± 0.2度2θ、26.52 ± 0.2度2θ、27.8 ± 0.2度2θ及28.8 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由實質上類似於 圖 19的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：152.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：137.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：127.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：120.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：118.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：75.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：35.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：30.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：17.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個選自以下的峰：152.2 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、35.9 ± 0.2 ppm、30.4 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下的峰：152.2 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、35.9 ± 0.2 ppm、30.4 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個或三個選自以下的峰：164.6 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm及74.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.6 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、152.2 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.2 ± 0.2 ppm、35.9 ± 0.2 ppm、30.4 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：164.6 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、152.2 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.2 ± 0.2 ppm、35.9 ± 0.2 ppm、30.4 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由實質上類似於 圖 23的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-62.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-77.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-62.4 ± 0.2 ppm及-77.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由實質上類似於 圖 24的 19F SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式D藉由以下表徵：單斜晶晶體系統，P 2 1空間群，及利用Cu K α輻射(λ=1.54178 Å)在布魯克繞射儀上在250 K下量測的以下單位晶胞尺寸：
a 7.9 ± 0.1 Å α 90°
b 11.5 ± 0.1 Å β 90.02 ± 0.10°
c 21.0 ± 0.2 Å γ 90°。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I純形式D的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I純形式D之方法包含：(i)將結晶化合物 I半水合物形式C溶解於乙醇中，(ii)將溶液置於氮氣下持續半小時，及(iii)將溶液置於烘箱中在80℃下持續約5天，得到結晶化合物 I純形式D。在一些實施例中，製造結晶化合物 I純形式D之方法包含：(i)使化合物 I半水合物形式C在正庚烷中漿化，(ii)將漿料加熱至85℃，(iii)添加結晶化合物 I純形式D之晶種，(iv)使漿料保持在85+5℃下，(v)經4小時將漿料冷卻至65℃，(vi)收集固體且用正庚烷洗滌固體，及(vii)在真空烘箱中在50℃下在輕微氮氣泄逸下乾燥固體，得到結晶化合物 I純形式D。 F. 結晶化合物 I 純形式 E
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I純形式E。
在一些實施例中，結晶化合物 I純形式E藉由以下表徵：斜方晶晶體系統，P 2 12 12 1空間群，及利用Cu K α輻射(λ=1.54178 Å)在布魯克繞射儀上在100 K下量測的以下單位晶胞尺寸：
a 8.3 ± 0.1 Å α 90°
b 11.2 ± 0.1 Å β 90°
c 20.2 ± 0.1 Å γ 90°。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I純形式E的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I純形式E之方法包含將結晶化合物 I純形式D冷卻至低於-40℃之溫度，得到結晶化合物 I純形式E。 G. 結晶化合物 I 乙酸溶劑合物
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I乙酸溶劑合物。 圖 25提供結晶化合物 I乙酸溶劑合物之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：11.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：14.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：16.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：17.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.0 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：22.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：25.0 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：25.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者或五者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、14.2 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ及20.2 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或十者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、14.2 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、18.5  ± 0.2度2θ、19.5  ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.2 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ及21.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ、8.3 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、10.4 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、13.2 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、14.2 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、17.5 ± 0.2度2θ、18.0 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.9 ± 0.2度2θ、19.5 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.2 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、25.0 ± 0.2度2θ、25.3 ± 0.2度2θ及26.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ、8.3 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、10.4 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、13.2 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、14.2 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、17.5 ± 0.2度2θ、18.0 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.9 ± 0.2度2θ、19.5 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.2 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、25.0 ± 0.2度2θ、25.3 ± 0.2度2θ及26.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙酸溶劑合物藉由實質上類似於 圖 25的X射線粉末繞射圖表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I乙酸溶劑合物的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I乙酸溶劑合物之方法包含：(i)將化合物 I半水合物形式C與乙酸合併，及(ii)在7500 rpm下球磨2個10秒循環，各循環後各自暫停60秒，得到結晶化合物 I乙酸溶劑合物。 H. 結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 B
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B。 圖 27提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：11.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：14.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：14.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：23.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：23.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：24.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：25.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、7.3 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、14.7 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.2 ± 0.2度2θ、23.8 ± 0.2度2θ、24.5 ± 0.2度2θ及25.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：(a) 4.4 ± 0.2度2θ、7.3 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、14.7 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.2 ± 0.2度2θ、23.8 ± 0.2度2θ、24.5 ± 0.2度2θ及25.6 ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者，及(b) 8.1 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ及20.4 ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者或四者。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下中之四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、7.3 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、14.7 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.2 ± 0.2度2θ、23.8 ± 0.2度2θ、24.5 ± 0.2度2θ及25.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、7.3 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、14.7 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.2 ± 0.2度2θ、23.8 ± 0.2度2θ、24.5 ± 0.2度2θ及25.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由實質上類似於 圖 27的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：137.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：117.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：126.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：75.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：34.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰：137.5 ± 0.2 ppm、126.3 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、75.5 ± 0.2 ppm及34.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有：(a)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰：137.5 ± 0.2 ppm、126.3 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、75.5 ± 0.2 ppm及34.2 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.4 ± 0.2 ppm、163.0 ± 0.2 ppm、151.0 ± 0.2 ppm、139.5 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.0 ± 0.2 ppm、74.7 ± 0.2 ppm、74.1 ± 0.2 ppm、73.0 ± 0.2 ppm、31.1 ± 0.2 ppm、28.2 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.8 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及13.8 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有十二個或更多個選自以下之峰：164.4 ± 0.2 ppm、163.0 ± 0.2 ppm、151.0 ± 0.2 ppm、139.5 ± 0.2 ppm、137.5 ± 0.2 ppm、126.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.0 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、75.5 ± 0.2 ppm、74.7 ± 0.2 ppm、74.1 ± 0.2 ppm、73.0 ± 0.2 ppm、34.2 ± 0.2 ppm、31.1 ± 0.2 ppm、28.2 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.8 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及13.8 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：164.4 ± 0.2 ppm、163.0 ± 0.2 ppm、151.0 ± 0.2 ppm、139.5 ± 0.2 ppm、137.5 ± 0.2 ppm、126.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.0 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、75.5 ± 0.2 ppm、74.7 ± 0.2 ppm、74.1 ± 0.2 ppm、73.0 ± 0.2 ppm、34.2 ± 0.2 ppm、31.1 ± 0.2 ppm、28.2 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.8 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及13.8 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由實質上類似於 圖 29的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-78.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有：(a)一或兩個選自以下之峰：-78.4 ± 0.2 ppm及-64.2 ± 0.2 ppm，及(b)一或兩個選自以下之峰：-63.4 ± 0.2 ppm及-77.4 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有三或四個選自以下之峰：-78.4 ± 0.2 ppm、-77.4 ± 0.2 ppm、-64.2 ± 0.2 ppm及-63.4 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B藉由實質上類似於 圖 30的 19F SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之方法包含：(i)添加1-丁醇/庚烷(75 v%庚烷)至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪混合物2天，得到結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B。 I. 結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 C
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C。 圖 31提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：9.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：32.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由在以下中之一或兩者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：9.3 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：9.3 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：(a) 9.3 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ中之一者、兩者或三者，及(b) 5.5 ± 0.2度2θ、8.0 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、11.6 ± 0.2度2θ及20.4 ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者、四者或五者。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由在以下中之五者或六者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.5 ± 0.2度2θ、8.0 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、11.6 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.5 ± 0.2度2θ、8.0 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、11.6 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物I庚烷溶劑合物形式C藉由實質上類似於 圖 31的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：126.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：124.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：121.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：118.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：71.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：36.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：24.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：14.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個選自以下之峰：126.9 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、118.8 ± 0.2 ppm、71.5 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、24.3 ± 0.2 ppm及14.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個選自以下之峰：126.9 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、118.8 ± 0.2 ppm、71.5 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、24.3 ± 0.2 ppm及14.2 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.4 ± 0.2 ppm、163.6 ± 0.2 ppm、163.1 ± 0.2 ppm、151.1 ± 0.2 ppm、139.4 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、117.9 ± 0.2 ppm、76.1 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、33.6 ± 0.2 ppm、30.9 ± 0.2 ppm、27.9 ± 0.2 ppm、23.3 ± 0.2 ppm、21.0 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm及18.1 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有十七個或更多個選自以下之峰：164.4 ± 0.2 ppm、163.6 ± 0.2 ppm、163.1 ± 0.2 ppm、151.1 ± 0.2 ppm、139.4 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、126.9 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、118.8 ± 0.2 ppm、117.9 ± 0.2 ppm、76.1 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、71.5 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、33.6 ± 0.2 ppm、30.9 ± 0.2 ppm、27.9 ± 0.2 ppm、24.3 ± 0.2 ppm、23.3 ± 0.2 ppm、21.0 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及14.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：164.4 ± 0.2 ppm、163.6 ± 0.2 ppm、163.1 ± 0.2 ppm、151.1 ± 0.2 ppm、139.4 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、126.9 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、118.8 ± 0.2 ppm、117.9 ± 0.2 ppm、76.1 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、71.5 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、33.6 ± 0.2 ppm、30.9 ± 0.2 ppm、27.9 ± 0.2 ppm、24.3 ± 0.2 ppm、23.3 ± 0.2 ppm、21.0 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及14.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C藉由實質上類似於 圖 34的 13C SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之方法包含：(i)添加乙酸乙酯/庚烷(25 v%庚烷)至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪2天，得到結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C。 J. 結晶化合物 I 辛烷溶劑合物
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I辛烷溶劑合物。 圖 35提供結晶化合物 I辛烷溶劑合物之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：11.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.5 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者或五者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.6 ± 0.2度2θ、5.9 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ及18.2 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者或七者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.6 ± 0.2度2θ、5.9 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、18.2 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ及20.5 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由實質上類似於 圖 35的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：166.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：164.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：164.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：153.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：152.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：151.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：140.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：137.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：135.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：134.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：131.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：130.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：127.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：125.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：122.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：120.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：120.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：118.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：75.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：74.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：73.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：40.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：37.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：36.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：32.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：29.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：28.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：27.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：25.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：20.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：17.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：14.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：13.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：12.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：166.3 ± 0.2 ppm、164.6 ± 0.2 ppm、164.1 ± 0.2 ppm、153.8 ± 0.2 ppm、152.2 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.3 ± 0.2 ppm、134.8 ± 0.2 ppm、131.1 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、122.7 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.1 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.4 ± 0.2 ppm、73.8 ± 0.2 ppm、40.2 ± 0.2 ppm、37.5 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、32.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、28.5 ± 0.2 ppm、27.0 ± 0.2 ppm、25.1 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、17.7 ± 0.2 ppm、14.1 ± 0.2 ppm、13.5 ± 0.2 ppm及12.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：166.3 ± 0.2 ppm、164.6 ± 0.2 ppm、164.1 ± 0.2 ppm、153.8 ± 0.2 ppm、152.2 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.3 ± 0.2 ppm、134.8 ± 0.2 ppm、131.1 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、122.7 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.1 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.4 ± 0.2 ppm、73.8 ± 0.2 ppm、40.2 ± 0.2 ppm、37.5 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、32.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、28.5 ± 0.2 ppm、27.0 ± 0.2 ppm、25.1 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、17.7 ± 0.2 ppm、14.1 ± 0.2 ppm、13.5 ± 0.2 ppm及12.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由實質上類似於 圖 36的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-62.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-65.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-65.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-66.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-67.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-75.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-76.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-77.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個選自以下的峰：-62.5 ± 0.2 ppm、-65.0 ± 0.2 ppm、-65.6 ± 0.2 ppm、-66.2 ± 0.2 ppm、-67.1 ± 0.2 ppm、-75.1 ± 0.2 ppm、-76.5 ± 0.2 ppm及-77.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-62.5 ± 0.2 ppm、-65.0 ± 0.2 ppm、-65.6 ± 0.2 ppm、-66.2 ± 0.2 ppm、-67.1 ± 0.2 ppm、-75.1 ± 0.2 ppm、-76.5 ± 0.2 ppm及-77.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I辛烷溶劑合物藉由實質上類似於 圖 37的 19F SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I辛烷溶劑合物的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I辛烷溶劑合物之方法包含在35℃下在辛烷中振盪結晶化合物 I半水合物形式C約一週，得到結晶化合物 I辛烷溶劑合物。 K. 結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 A
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A。 圖 38提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：16.0 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：33.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由在以下中之一或兩者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.1 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.1 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：(a) 5.1 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ中之一者、兩者或三者，及(b) 5.6 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ及21.6 ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者、四者或五者。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由在以下中之五者、六者、七者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.1 ± 0.2度2θ、5.6 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.1 ± 0.2度2θ、5.6 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由實質上類似於 圖 38的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：166.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：152.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：150.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：140.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：137.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：135.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：127.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：125.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：123.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：119.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：74.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：37.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：36.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：30.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：27.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：17.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：166.6 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：166.6 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：166.6 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.7 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、154.4 ± 0.2 ppm、138.8 ± 0.2 ppm、131.5 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、73.4 ± 0.2 ppm、21.9 ± 0.2 ppm及19.4 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有十二個或更多個選自以下之峰：166.6 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、154.4 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、138.8 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、131.5 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、73.4 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm、21.9 ± 0.2 ppm、19.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：166.6 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、154.4 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、138.8 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、131.5 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、73.4 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm、21.9 ± 0.2 ppm、19.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由實質上類似於 圖 39的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-62.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-65.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-66.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-75.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-77.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一個、兩個、三個或四個選自以下之峰：-62.6 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-62.6 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有：(a)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰：-62.6 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm，及(b)一或兩個選自以下之峰：-64.5 ± 0.2 ppm及-76.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有三個、四個、五個、六個或七個選自以下之峰：-62.6 ± 0.2 ppm、-64.5 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm、-76.6 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-62.6 ± 0.2 ppm、-64.5 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm、-76.6 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A藉由實質上類似於 圖 40的 19F SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之方法包含：(i)添加環己烷至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪混合物3天，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A。 L. 結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 B
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B。 圖 41提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：23.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.7 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下中之一者、兩者或三者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.5 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.5 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：(a) 15.5 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者或四者，及(b) 7.8 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、16.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ及21.6  ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者或七者。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下中之五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.8 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、15.5 ± 0.2度2θ、16.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.6  ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.8 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、15.5 ± 0.2度2θ、16.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.6  ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由實質上類似於 圖 41的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：128.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：34.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：31.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：26.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：19.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰：128.0 ± 0.2 ppm、34.7 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、26.5 ± 0.2 ppm及19.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有：(a)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰：128.0 ± 0.2 ppm、34.7 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、26.5 ± 0.2 ppm及19.0 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.7 ± 0.2 ppm、150.9 ± 0.2 ppm、138.7 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有九個、十個或更多個選自以下的峰：164.7 ± 0.2 ppm、150.9 ± 0.2 ppm、138.7 ± 0.2 ppm、128.0 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm、34.7 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、26.5 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及19.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：164.7 ± 0.2 ppm、150.9 ± 0.2 ppm、138.7 ± 0.2 ppm、128.0 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm、34.7 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、26.5 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及19.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由實質上類似於 圖 43的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-75.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.3 ± 0.2 ppm及-75.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B藉由實質上類似於 圖 44的 19F SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之方法包含：(i)添加環己烷至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在80℃下振盪混合物3天，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B。 M. 結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 C
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C。 圖 45提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.0 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在10.0 ± 0.2度2θ處的信號，及(b)在以下中之一者、兩者、三者、四者或五者處的信號：5.8 ± 0.2度2θ、7.8 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.9 ± 0.2度2θ及19.9 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.8 ± 0.2度2θ、7.8 ± 0.2度2θ、10.0 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.9 ± 0.2度2θ及19.9 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C藉由實質上類似於 圖 45的X射線粉末繞射圖表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C之方法包含：(i)添加環己烷至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在60℃下振盪混合物一週，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C。 N. 結晶化合物 I 乙醇溶劑合物
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I乙醇溶劑合物。 圖 46提供結晶化合物 I乙醇溶劑合物之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物藉由在以下中之一者、兩者或三者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.2 ± 0.2度2θ、7.8 ± 0.2度2θ及13.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物藉由實質上類似於 圖 46的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：162.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：151.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：150.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：139.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：138.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：127.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：126.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：124.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：120.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：117.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：78.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：77.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：72.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：33.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：25.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：21.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：20.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：18.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：17.9 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：162.8 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、150.7 ± 0.2 ppm、139.1 ± 0.2 ppm、138.0 ± 0.2 ppm、127.4 ± 0.2 ppm、126.9 ± 0.2 ppm、124.3 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、117.7 ± 0.2 ppm、78.7 ± 0.2 ppm、77.9 ± 0.2 ppm、72.6 ± 0.2 ppm、33.4 ± 0.2 ppm、25.9 ± 0.2 ppm、21.7 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、18.8 ± 0.2 ppm及17.9 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物藉由實質上類似於 圖 47的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-63.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-78.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一個、兩個或三個選自以下之峰：-63.1 ± 0.2 ppm、-64.2 ± 0.2 ppm及-78.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I乙醇溶劑合物藉由實質上類似於 圖 48的 19F SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I乙醇溶劑合物的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I乙醇溶劑合物之方法包含在-20℃下在乙醇中攪拌結晶化合物 I半水合物形式C，得到結晶化合物 I乙醇溶劑合物。 O. 結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 乾 )
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。 圖 49提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在22.7 ± 0.2度2θ處的信號，及(b)在4.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、11.3 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、14.1 ± 0.2度2θ、15.1 ± 0.2度2θ、17.7 ± 0.2度2θ、18.1 ± 0.2度2θ、18.9 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ、21.2 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.3 ± 0.2度2θ、27.0 ± 0.2度2θ及28.3 ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處的信號。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、11.3 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、14.1 ± 0.2度2θ、15.1 ± 0.2度2θ、17.7 ± 0.2度2θ、18.1 ± 0.2度2θ、18.9 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ、21.2 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、22.7 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.3 ± 0.2度2θ、27.0 ± 0.2度2θ及28.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)藉由實質上類似於 圖 49的X射線粉末繞射圖表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之方法包含：(i)在室溫下於水中攪拌結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A持續2週；(ii)過濾固體；及(iii)風乾固體，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。在一些實施例中，製造結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之方法包含：(i)將結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於乙醇中，(i)添加水(水/乙醇=1.23~3.15)，(iii)在60℃下攪拌3天，(iv)過濾固體，及(v)風乾固體，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。 P. 結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 濕 )
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)。 圖 52提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在26.4 ± 0.2度2θ處的信號，及(b)在4.4 ± 0.2度2θ、8.7 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、11.3 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、14.1 ± 0.2度2θ、15.0 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.1 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、19.0 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、20.9 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、22.1 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、23.0 ± 0.2度2θ、27.0 ± 0.2度2θ及28.3 ± 0.2度2θ中之一或多者處的信號。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、8.7 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、11.3 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、14.1 ± 0.2度2θ、15.0 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.1 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、19.0 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、20.9 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、22.1 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、23.0 ± 0.2度2θ、26.4 ± 0.2度2θ、27.0 ± 0.2度2θ及28.3 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)藉由實質上類似於 圖 52的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：163.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：162.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：151.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：139.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：137.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：128.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：126.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：124.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：122.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：118.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：116.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：77.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：77.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：72.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：72.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：36.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：35.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：33.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：25.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：25.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：21.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：20.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：17.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：163.5 ± 0.2 ppm、162.4 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、139.2 ± 0.2 ppm、137.8 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、126.4 ± 0.2 ppm、124.4 ± 0.2 ppm、122.2 ± 0.2 ppm、118.4 ± 0.2 ppm、116.8 ± 0.2 ppm、77.8 ± 0.2 ppm、77.6 ± 0.2 ppm、72.9 ± 0.2 ppm、72.5 ± 0.2 ppm、36.9 ± 0.2 ppm、35.6 ± 0.2 ppm、33.9 ± 0.2 ppm、25.6 ± 0.2 ppm、25.2 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm、21.0 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm及17.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)藉由實質上類似於 圖 53的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-62.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-76.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-78.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一個、兩個、三個或四個以下處之峰：-62.3 ± 0.2 ppm、-64.5 ± 0.2 ppm、-76.1 ± 0.2 ppm及-78.2 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)藉由實質上類似於 圖 54的 19F SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之方法包含：(i)將乙醇/水50:50 (% V/V)添加至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在5℃下攪拌，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)。 Q. 結晶化合物 I L- 離胺酸共晶體
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 IL-離胺酸共晶體。 圖 55提供結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：3.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：9.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：11.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：11.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：16.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：17.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：17.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：22.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：22.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：23.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：27.0  ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：27.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：29.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：29.7 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者或五者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.9 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ及21.6 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或十者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.9 ± 0.2度2θ、9.5 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、11.4 ± 0.2度2θ、17.8 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ及22.9 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：3.9 ± 0.2度2θ、7.9 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、9.5 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、11.4 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.3 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.5 ± 0.2度2θ、17.8 ± 0.2度2θ、18.2 ± 0.2度2θ、18.6 ± 0.2度2θ、19.2 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.6 ± 0.2度2θ、26.3 ± 0.2度2θ、26.6 ± 0.2度2θ、27.0  ± 0.2度2θ、27.5 ± 0.2度2θ、29.2 ± 0.2度2θ及29.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：3.9 ± 0.2度2θ、7.9 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、9.5 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、11.4 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.3 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.5 ± 0.2度2θ、17.8 ± 0.2度2θ、18.2 ± 0.2度2θ、18.6 ± 0.2度2θ、19.2 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.6 ± 0.2度2θ、26.3 ± 0.2度2θ、26.6 ± 0.2度2θ、27.0  ± 0.2度2θ、27.5 ± 0.2度2θ、29.2 ± 0.2度2θ及29.7 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由實質上類似於 圖 55的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：181.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：180.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：177.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：165.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：164.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：163.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：162.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：151.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：150.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：138.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：138.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：127.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：126.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：125.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：124.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：121.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：119.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：118.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：78.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：77.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：75.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：73.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：56.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：54.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：45.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：43.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：41.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：39.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：38.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：37.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：34.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：33.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：32.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：31.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：30.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：29.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：27.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：25.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：25.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：21.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：20.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：19.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：18.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：181.6 ± 0.2 ppm、180.9 ± 0.2 ppm、177.5 ± 0.2 ppm、165.4 ± 0.2 ppm、164.4 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、162.7 ± 0.2 ppm、151.9 ± 0.2 ppm、150.7 ± 0.2 ppm、138.9 ± 0.2 ppm、138.2 ± 0.2 ppm、127.6 ± 0.2 ppm、126.8 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、119.6 ± 0.2 ppm、118.0 ± 0.2 ppm、78.4 ± 0.2 ppm、77.1 ± 0.2 ppm、75.9 ± 0.2 ppm、73.1 ± 0.2 ppm、56.8 ± 0.2 ppm、54.9 ± 0.2 ppm、45.1 ± 0.2 ppm、43.6 ± 0.2 ppm、41.4 ± 0.2 ppm、39.6 ± 0.2 ppm、38.8 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、34.3 ± 0.2 ppm、33.4 ± 0.2 ppm、32.2 ± 0.2 ppm、31.6 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、29.2 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm、25.8 ± 0.2 ppm、25.1 ± 0.2 ppm、22.9 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm、21.7 ± 0.2 ppm、20.5 ± 0.2 ppm、19.4 ± 0.2 ppm及18.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：181.6 ± 0.2 ppm、180.9 ± 0.2 ppm、177.5 ± 0.2 ppm、165.4 ± 0.2 ppm、164.4 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、162.7 ± 0.2 ppm、151.9 ± 0.2 ppm、150.7 ± 0.2 ppm、138.9 ± 0.2 ppm、138.2 ± 0.2 ppm、127.6 ± 0.2 ppm、126.8 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、119.6 ± 0.2 ppm、118.0 ± 0.2 ppm、78.4 ± 0.2 ppm、77.1 ± 0.2 ppm、75.9 ± 0.2 ppm、73.1 ± 0.2 ppm、56.8 ± 0.2 ppm、54.9 ± 0.2 ppm、45.1 ± 0.2 ppm、43.6 ± 0.2 ppm、41.4 ± 0.2 ppm、39.6 ± 0.2 ppm、38.8 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、34.3 ± 0.2 ppm、33.4 ± 0.2 ppm、32.2 ± 0.2 ppm、31.6 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、29.2 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm、25.8 ± 0.2 ppm、25.1 ± 0.2 ppm、22.9 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm、21.7 ± 0.2 ppm、20.5 ± 0.2 ppm、19.4 ± 0.2 ppm及18.6 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-離胺酸共晶體藉由實質上類似於 圖 58的 13C SSNMR譜表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 IL-離胺酸共晶體的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之方法包含：(i)以30.8體積%至69.2體積%之比率混合乙醇及水，(ii)使乙醇/水混合物飽和有L-離胺酸無水物，(iii)使混合物飽和有結晶化合物 I半水合物形式C，(iv)添加結晶化合物 I半水合物形式C至L-離胺酸以製造具有1:1化合物 I相對於L-離胺酸之莫耳比的漿料，(v)混合漿料2天，(vi)再音波處理3小時，及(viii)分離固體，得到結晶化合物 IL-離胺酸共晶體。 R. 結晶化合物 I L- 精胺酸共晶體
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 IL-精胺酸共晶體。 圖 59提供結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：9.0 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.0 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：23.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：27.4 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者或五者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ、18.3 ± 0.2度2θ、19.1 ± 0.2度2θ、19.4 ± 0.2度2θ及23.1 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或十者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、18.3 ± 0.2度2θ、19.1 ± 0.2度2θ、19.4 ± 0.2度2θ、21.0 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.1 ± 0.2度2θ及27.4 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、18.3 ± 0.2度2θ、19.1 ± 0.2度2θ、19.4 ± 0.2度2θ、21.0 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.1 ± 0.2度2θ及27.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、18.3 ± 0.2度2θ、19.1 ± 0.2度2θ、19.4 ± 0.2度2θ、21.0 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.1 ± 0.2度2θ及27.4 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-精胺酸共晶體藉由實質上類似於 圖 59的X射線粉末繞射圖表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 IL-精胺酸共晶體的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之方法包含：(i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-精胺酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 IL-精胺酸共晶體。 S. 結晶化合物 I L- 苯丙胺酸共晶體
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體。 圖 62提供結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：9.0 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：11.1 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：14.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：16.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：17.6 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：19.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：22.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：22.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：23.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：27.9 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者或五者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.5 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ及20.5 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或十者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.5 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.3 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ及21.4 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.9 ± 0.2度2θ、6.5 ± 0.2度2θ、7.4 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.3 ± 0.2度2θ、16.2 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ、21.4 ± 0.2度2θ、22.2 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.9 ± 0.2度2θ、26.3 ± 0.2度2θ及27.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.9 ± 0.2度2θ、6.5 ± 0.2度2θ、7.4 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.3 ± 0.2度2θ、16.2 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ、21.4 ± 0.2度2θ、22.2 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.9 ± 0.2度2θ、26.3 ± 0.2度2θ及27.9 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體藉由實質上類似於 圖 62的X射線粉末繞射圖表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體之方法包含：(i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-苯丙胺酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體。 T. 結晶化合物 I 丁二酸共晶體 ( 濕 )
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)。 圖 64提供結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在22.7 ± 0.2度2θ處的信號，及(b)在4.0 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、9.1 ± 0.2度2θ、9.8 ± 0.2度2θ、12.1 ± 0.2度2θ、13.5 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、16.8 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、20.1 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ、26.1 ± 0.2度2θ、27.1 ± 0.2度2θ及28.0 ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處的信號。
在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.0 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、9.1 ± 0.2度2θ、9.8 ± 0.2度2θ、12.1 ± 0.2度2θ、13.5 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、16.8 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、20.1 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ、22.7 ± 0.2度2θ、26.1 ± 0.2度2θ、27.1 ± 0.2度2θ及28.0 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)藉由實質上類似於 圖 64的X射線粉末繞射圖表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)之方法包含：(i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與丁二酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，及(v)將固體置於40℃、75%相對濕度下之潮濕箱中，得到結晶化合物 I丁二酸共晶體水合物。 U. 結晶化合物 I 丁二酸共晶體 ( 乾 )
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)。 圖 65提供結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在25.5 ± 0.2度2θ處的信號，及(b)在4.1 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ、26.1 ± 0.2度2θ及27.1 ± 0.2度2θ中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處的信號。
在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.1 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ、25.5 ± 0.2度2θ、26.1 ± 0.2度2θ及27.1 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)藉由實質上類似於 圖 65的X射線粉末繞射圖表徵。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)之方法包含：(i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與丁二酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)。 V. 結晶化合物 I 甲醇溶劑合物 / 水合物
在一些實施例中，本發明提供結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物。 圖 67提供結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物為實質上純的。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物為實質上結晶的。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由由利用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析產生的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：10.8 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：14.3 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：16.4 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：17.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：18.7 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.0 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：20.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：21.5 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：26.9 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者或五者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.7 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ及21.5 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或十者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.7 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ及21.5 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.7 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ、21.5 ± 0.2度2θ及26.9 ± 0.2度2θ。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.7 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ、21.5 ± 0.2度2θ及26.9 ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由實質上類似於 圖 67的X射線粉末繞射圖表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：163.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：162.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：151.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：150.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：138.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：126.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：125.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：122.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：121.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：120.7 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：118.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：118.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：117.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：77.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：73.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：49.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：36.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：35.2 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：34.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：33.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：32.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：25.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：22.1 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：21.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：20.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：20.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：19.5 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：163.3 ± 0.2 ppm、162.2 ± 0.2 ppm、151.6 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、138.4 ± 0.2 ppm、126.4 ± 0.2 ppm、125.4 ± 0.2 ppm、122.3 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、118.9 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、77.5 ± 0.2 ppm、73.2 ± 0.2 ppm、49.4 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm、35.2 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、33.5 ± 0.2 ppm、32.5 ± 0.2 ppm、25.4 ± 0.2 ppm、22.8 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm、21.4 ± 0.2 ppm、20.5 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：163.3 ± 0.2 ppm、162.2 ± 0.2 ppm、151.6 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、138.4 ± 0.2 ppm、126.4 ± 0.2 ppm、125.4 ± 0.2 ppm、122.3 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、118.9 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、77.5 ± 0.2 ppm、73.2 ± 0.2 ppm、49.4 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm、35.2 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、33.5 ± 0.2 ppm、32.5 ± 0.2 ppm、25.4 ± 0.2 ppm、22.8 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm、21.4 ± 0.2 ppm、20.5 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由實質上類似於 圖 68的 13C SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.0 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-64.6 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有在以下處的峰：-79.0 ± 0.2 ppm。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一個、兩個或三個以下處之峰：-64.0 ± 0.2 ppm、-64.6 ± 0.2 ppm及-79.0 ± 0.2 ppm
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由實質上類似於 圖 69的 19F SSNMR譜表徵。
在一些實施例中，結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物藉由以下表徵：單斜晶晶體系統，C2空間群，及利用Cu K α輻射(λ=1.54178 Å)在布魯克繞射儀上在100 K下量測的以下單位晶胞尺寸：
a 12.7 ± 0.1 Å α 90°
b 15.7 ± 0.1 Å β 91.0 ± 0.2°
c 43.0 ± 0.2 Å γ 90°。
本發明之另一個態樣提供一種製造結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物的方法。在一些實施例中，製造結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之方法包含：(i)合併結晶化合物 I半水合物形式C與甲醇，(ii)攪拌混合物，及(iii)分離固體，得到結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物。 W. 治療方法
呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體形式中之任一者的化合物 I充當CFTR調節劑，亦即，其調節體內CFTR活性。患有編碼CFTR之基因突變之個人可自接受CFTR調節劑中受益。CFTR突變可能會影響CFTR數量，亦即細胞表面處之CFTR通道數目，或其可能會影響CFTR功能，亦即各通道打開及輸送離子之功能性能力。影響CFTR數量之突變包括造成有缺陷之合成(I類缺陷)之突變、造成有缺陷之加工及運輸(II類缺陷)之突變、造成CFTR合成減少(V類缺陷)之突變及降低CFTR表面穩定性(VI類缺陷)之突變。影響CFTR功能之突變包括造成有缺陷之閘控(III類缺陷)之突變及造成有缺陷之傳導(IV類缺陷)之突變。一些CFTR突變展現出多個類別之特徵。CFTR基因之某些突變導致囊腫纖維化。
因此，在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法，其包含向患者投與有效量之單獨或與另一活性成分，諸如另一CFTR調節劑組合的呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式之任一者的化合物 I。在一些實施例中，該患者具有F508del/最小功能(MF)基因型、F508del/F508del基因型(F508del突變同型接合)、F508del/閘控基因型或F508del/殘餘功能(RF)基因型。在一些實施例中，患者為異型接合的且具有一個F508del突變。在一些實施例中，患者為同型接合的，針對N1303K突變。
在一些實施例中，患者為異型接合的且具有於一種對偶基因上之F508del突變及於另一對偶基因上之選自表1之突變： 表 1 ： CFTR 突變
突變            
Q2X L218X Q525X R792X E1104X
S4X Q220X G542X E822X W1145X
W19X Y275X G550X W882X R1158X
G27X C276X Q552X W846X R1162X
Q39X Q290X R553X Y849X S1196X
W57X G330X E585X R851X W1204X
E60X W401X G673X Q890X L1254X
R75X Q414X Q685X S912X S1255X
L88X S434X R709X Y913X W1282X
E92X S466X K710X Q1042X Q1313X
Q98X S489X Q715X W1089X Q1330X
Y122X Q493X L732X Y1092X E1371X
E193X W496X R764X W1098X Q1382X
W216X C524X R785X R1102X Q1411X
185+1G→T 711+5G→A 1717-8G→A 2622+1G→A 3+-1G→A
296+1G→A 712-1G→T 1717-1G→A 2790-1G→C 3500-2A→G
296+1G→T 1248+1G→A 1811+1G→C 3040G→C    (G970R) 3600+2insT
405+1G→A 1249-1G→A 1811+1.6kbA→G 3850-1G→A
405+3A→C 1341+1G→A 1811+1643G→T 3120G→A 4005+1G→A
406-1G→A 1525-2A→G 1812-1G→A 3120+1G→A 4374+1G→T
621+1G→T 1525-1G→A 1898+1G→A 3121-2A→G   
711+1G→T    1898+1G→C      
182delT 1078delT 1677delTA 2711delT 3737delA
306insA 1119delA 1782delA 2732insA 3791delC
306delTAGA 1138insG 1824delA 2869insG 3821delT
365-366insT 1154insTC 1833delT 2896insAG 3876delA
394delTT 1161delC 2043delG 2942insT 3878delG
442delA 1213delT 2143delT 2957delT 3905insT
444delA 1259insA 2183AA→G 3007delG 4016insT
457TAT→G 1288insTA 2184delA 3028delA 4021dupT
541delC 1343delG 2184insA 3171delC 4022insT
574delA 1471delA 2307insA 3171insC 4040delA
663delT 1497delGG 2347delG 3271delGG 4279insA
849delG 1548delG 2585delT 3349insT 4326delTC
935delA 1609del CA 2594delGT 3659delC   
CFTRdele1 CFTRdele16-17b 1461ins4
CFTRdele2 CFTRdele17a,17b 1924del7
CFTRdele2,3 CFTRdele17a-18 2055del9→A
CFTRdele2-4 CFTRdele19 2105-2117del13insAGAAA
CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdele19-21 2372del8
CFTRdele4-7 CFTRdele21 2721del11
CFTRdele4-11 CFTRdele22-24 2991del32
CFTR50kbdel CFTRdele22,23 3667ins4
CFTRdup6b-10 124del23bp 4010del4
CFTRdele11 602del14 4209TGTT→AA
CFTRdele13,14a 852del22   
CFTRdele14b-17b 991del5   
A46D V520F Y569D N1303K  
G85E A559T L1065P      
R347P R560T R1066C      
L467P R560S L1077P      
I507del A561E M1101K      
              
在一些實施例中，本發明提供治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法，其包含向患者投與有效量之呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體(例如結晶或非晶形)形式中之任一者的化合物 I。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之固體形式係實質上非晶形式。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之固體形式係實質上結晶形式。
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法包含向患者投與有效量之呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物 I。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I純形式A。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I純形式B。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I半水合物形式C。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I純形式D。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I純形式E。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I乙酸溶劑合物。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I庚烷溶劑合物形式B。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I庚烷溶劑合物形式C。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I辛烷溶劑合物。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I環己烷溶劑合物形式A。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I環己烷溶劑合物形式B。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I環己烷溶劑合物形式C。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I乙醇溶劑合物。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I溶劑合物/水合物(濕)。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 IL-離胺酸共晶體。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 IL-精胺酸共晶體。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 IL-苯丙胺酸共晶體。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I丁二酸共晶體(濕)。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I丁二酸共晶體(乾)。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I甲醇溶劑合物/水合物。
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法包含向患者投與有效量之呈本文所揭示之醫藥學上可接受之非晶形式的化合物 I。在一些實施例中，化合物 I之醫藥學上可接受之結晶形式係化合物 I純非晶形式。
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法包含向患者投與有效量之呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體(例如結晶或非晶形)形式之任一者的化合物 I與至少一種額外活性醫藥成分的組合。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR調節劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR校正劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR增效劑。
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法包含向患者投與有效量之呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體(例如結晶或非晶形)形式之任一者的化合物 I與至少一種額外活性醫藥成分的組合。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分係選自化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法包含向患者投與有效量之化合物 I，其呈選自以下的固體形式：化合物 I純形式A、化合物 I純形式B、化合物 I半水合物形式C、化合物 I純形式D、化合物 I純形式E、化合物 I乙酸溶劑合物、化合物 I庚烷溶劑合物形式B、化合物 I庚烷溶劑合物形式C、化合物 I辛烷溶劑合物、化合物 I環己烷溶劑合物形式A、化合物 I環己烷溶劑合物形式B、化合物 I環己烷溶劑合物形式C、化合物 I乙醇溶劑合物、化合物 I溶劑合物/水合物(乾)、化合物 I溶劑合物/水合物(濕)、化合物 IL-離胺酸共晶體、化合物 IL-精胺酸共晶體、化合物 IL-苯丙胺酸共晶體、化合物 I丁二酸共晶體(濕)、化合物 I丁二酸共晶體(乾)、化合物 I甲醇溶劑合物/水合物及化合物 I純非晶形式；與至少一種額外活性醫藥成分的組合。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分係化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法包含向患者投與有效量之化合物 I，其呈選自以下的固體結晶形式：化合物 I純形式A、化合物 I純形式B、化合物 I半水合物形式C、化合物 I純形式D、化合物 I純形式E、化合物 I乙酸溶劑合物、化合物 I庚烷溶劑合物形式B、化合物 I庚烷溶劑合物形式C、化合物 I辛烷溶劑合物、化合物 I環己烷溶劑合物形式A、化合物 I環己烷溶劑合物形式B、化合物 I環己烷溶劑合物形式C、化合物 I乙醇溶劑合物、化合物 I溶劑合物/水合物(乾)、化合物 I溶劑合物/水合物(濕)、化合物 IL-離胺酸共晶體、化合物 IL-精胺酸共晶體、化合物 IL-苯丙胺酸共晶體、化合物 I丁二酸共晶體(濕)、化合物 I丁二酸共晶體(乾)及化合物 I甲醇溶劑合物/水合物；與至少一種額外活性醫藥成分的組合。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分係化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法包含向患者投與有效量之化合物 I，其呈為化合物 I純非晶形式的固體非晶形式；與至少一種額外活性醫藥成分的組合。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分係化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。
在一些實施例中，治療患者之囊腫纖維化、減輕其嚴重程度或在症狀方面治療其之方法包含向患者投與(a)有效量之化合物 I，其呈選自以下的固體形式：化合物 I純非晶形式、化合物 I純形式A、化合物 I純形式B、化合物 I半水合物形式C、化合物 I純形式D、化合物 I純形式E、化合物 I乙酸溶劑合物、化合物 I庚烷溶劑合物形式B、化合物 I庚烷溶劑合物形式C、化合物 I辛烷溶劑合物、化合物 I環己烷溶劑合物形式A、化合物 I環己烷溶劑合物形式B、化合物 I環己烷溶劑合物形式C、化合物 I乙醇溶劑合物、化合物 I溶劑合物/水合物(乾)、化合物 I溶劑合物/水合物(濕)、化合物 IL-離胺酸共晶體、化合物 IL-精胺酸共晶體、化合物 IL-苯丙胺酸共晶體、化合物 I丁二酸共晶體(濕)、化合物 I丁二酸共晶體(乾)及化合物 I甲醇溶劑合物/水合物；與以下組合：(b)選自以下之至少一種化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽；及(c)視情況存在之選自以下所揭示之化合物的至少一種化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國臨時專利申請案第63/328,097號及第63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。 X. 醫藥組合物
本發明之另一個態樣提供醫藥組合物，其包含呈本文中所揭示之醫藥學上可接受之固體(例如結晶或非晶形)形式中之任一者的化合物 I。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物 I，其呈選自以下的固體形式：化合物 I純形式A、化合物 I純形式B、化合物 I半水合物形式C、化合物 I純形式D、化合物 I純形式E、化合物 I乙酸溶劑合物、化合物 I庚烷溶劑合物形式B、化合物 I庚烷溶劑合物形式C、化合物 I辛烷溶劑合物、化合物 I環己烷溶劑合物形式A、化合物 I環己烷溶劑合物形式B、化合物 I環己烷溶劑合物形式C、化合物 I乙醇溶劑合物、化合物 I溶劑合物/水合物(乾)、化合物 I溶劑合物/水合物(濕)、化合物 IL-離胺酸共晶體、化合物 IL-精胺酸共晶體、化合物 IL-苯丙胺酸共晶體、化合物 I丁二酸共晶體(濕)、化合物 I丁二酸共晶體(乾)、化合物 I甲醇溶劑合物/水合物及化合物 I純非晶形式。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物 I，其呈選自以下之固體結晶形式：化合物 I純形式A、化合物 I純形式B、化合物 I半水合物形式C、化合物 I純形式D、化合物 I純形式E、化合物 I乙酸溶劑合物、化合物 I庚烷溶劑合物形式B、化合物 I庚烷溶劑合物形式C、化合物 I辛烷溶劑合物、化合物 I環己烷溶劑合物形式A、化合物 I環己烷溶劑合物形式B、化合物 I環己烷溶劑合物形式C、化合物 I乙醇溶劑合物、化合物 I溶劑合物/水合物(乾)、化合物 I溶劑合物/水合物(濕)、化合物 IL-離胺酸共晶體、化合物 IL-精胺酸共晶體、化合物 IL-苯丙胺酸共晶體、化合物 I丁二酸共晶體(濕)、化合物 I丁二酸共晶體(乾)及化合物 I甲醇溶劑合物/水合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物 I，其呈為化合物 I純非晶形式的固體非晶形式。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體(例如結晶或非晶形)形式中之任一者的化合物 I與至少一種額外活性醫藥成分的組合。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR調節劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR校正劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分為CFTR增效劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含呈本文所揭示之醫藥學上可接受之結晶形式中之任一者的化合物 I及至少兩種額外活性醫藥成分，其中之一者為CFTR校正劑且其中之一者為CFTR增效劑。在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分係化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。
在一些實施例中，至少一種額外活性醫藥成分選自黏液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑及消炎劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(a)呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體(例如結晶或非晶形)形式中之任一者的化合物 I，及(b)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含(a)呈本文所揭示之醫藥學上可接受之固體(例如結晶或非晶形)形式中之任一者的化合物 I，(b)選自以下之至少一種化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物，及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含(a)化合物 I，其呈選自以下的固體形式：化合物 I純形式A、化合物 I純形式B、化合物 I半水合物形式C、化合物 I純形式D、化合物 I純形式E、化合物 I乙酸溶劑合物、化合物 I庚烷溶劑合物形式B、化合物 I庚烷溶劑合物形式C、化合物 I辛烷溶劑合物、化合物 I環己烷溶劑合物形式A、化合物 I環己烷溶劑合物形式B、化合物 I環己烷溶劑合物形式C、化合物 I乙醇溶劑合物、化合物 I溶劑合物/水合物(乾)、化合物 I溶劑合物/水合物(濕)、化合物 IL-離胺酸共晶體、化合物 IL-精胺酸共晶體、化合物 IL-苯丙胺酸共晶體、化合物 I丁二酸共晶體(濕)、化合物 I丁二酸共晶體(乾)及化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，(b)選自以下之至少一種化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物，及(c)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含(a)化合物 I，其呈選自以下的固體形式：化合物 I純非晶形式、化合物 I純形式A、化合物 I純形式B、化合物 I半水合物形式C、化合物 I純形式D、化合物 I純形式E、化合物 I乙酸溶劑合物、化合物 I庚烷溶劑合物形式B、化合物 I庚烷溶劑合物形式C、化合物 I辛烷溶劑合物、化合物 I環己烷溶劑合物形式A、化合物 I環己烷溶劑合物形式B、化合物 I環己烷溶劑合物形式C、化合物 I乙醇溶劑合物、化合物 I溶劑合物/水合物(乾)、化合物 I溶劑合物/水合物(濕)、化合物 IL-離胺酸共晶體、化合物 IL-精胺酸共晶體、化合物 IL-苯丙胺酸共晶體、化合物 I丁二酸共晶體(濕)、化合物 I丁二酸共晶體(乾)及化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，(b)選自以下之至少一種化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物，(c)視情況存在之選自以下所揭示之化合物的至少一種化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國臨時專利申請案第63/328,097號及第63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888，及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本文所描述之醫藥組合物適用於治療囊腫纖維化及其他CFTR介導之疾病。
如上文所描述，本文所揭示之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所使用之至少一種醫藥學上可接受之載劑包括如適合於所需特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、界面活性試劑、等張劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑。Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005年，D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 編者 J. Swarbrick及J. C. Boylan, 1988-1999年, Marcel Dekker, New York揭示多種用於調配醫藥組合物之載劑及已知的其製備技術。除非任何習知的載劑諸如因產生任何非所需生物作用或另外以有害方式與醫藥組合物之(多種)任何其他成分相互作用而與本發明化合物不相容，否則考慮在本發明範疇內之該載劑之使用。適合的醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)；飽和植物脂肪酸、水、鹽及電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)之偏甘油酯混合物；膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(諸如丙二醇及聚乙二醇)、酯(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原質水、等張生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。 Y. 本發明之其他化合物
在一些實施例中，化合物 I使用本發明之化合物製備。
在一些實施例中，化合物 I使用選自以下之化合物製備：
64， 59，
50， 50a ( 順式烯烴)，
50b ( 反式烯烴)， 58，
58a ( 順式烯烴)， 58b ( 反式烯烴) ，及
51。
在一些實施例中，化合物 I使用選自以下之化合物製備：
63， 68， 74，
48， 49， 57，及
86a。
在一些實施例中，化合物 I使用選自以下之化合物製備：
61， 62， 67，
72， 73， 48，
49， 53， 54，
55， 56， 88a，
        
85a 。      
在一些實施例中，化合物 I可使用選自以下之化合物製備：
60， 65， 71，
47， 52，及 84a。
在一些實施例中，化合物 I可使用選自以下之化合物製備：
19， 20，
21， 22，及
29。   
在一些實施例中，化合物 I可使用選自以下之化合物製備：
89， 90， 91，
92， 93， 94，
95， 96， 97，
98， 99， 100，
  
101，及 102。   
在一些實施例中，化合物 I可使用選自以下之化合物製備：
93， 94， 95，
        
      97。
96， 99， 100，
  
101，及 102。   
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
64， 59，
50， 50a ( 順式烯烴)，
50b ( 反式烯烴)， 58，
58a ( 順式烯烴)， 58b ( 反式烯烴) ，及
51。
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
63， 68， 74，
48， 49， 57，及
86a。
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
61， 62， 67，
72， 73， 48，
49， 53， 54，
55， 56， 88a，
           
85a 。      
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
60， 65， 71，
47， 52，及 84a。
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
19， 20，
21， 22，及
29。   
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
89， 90， 91，
92， 93， 94 ，
95， 96， 97 ，
98， 99， 100 ，
  
101，及 102。   
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
93， 94 ， 95，
        
      97。
96， 99， 100 ，
  
101，及 102。   
非限制性例示性實施例 A. 集合 11.        化合物 I (化合物 I) 呈實質上非晶形化合物 I純非晶形式(亦即，其中少於15%之化合物 I呈結晶形式，其中少於10%之化合物 I呈結晶形式，其中少於5%之化合物 I呈結晶形式)。 2.        根據實施例1之實質上非晶形化合物 I純非晶形式，其中化合物 I為100%非晶形。 3.        根據實施例1或實施例2之實質上非晶形化合物 I純非晶形式，其藉由實質上類似於 圖 1的X射線粉末繞射圖表徵。 4.        根據實施例1-3中之任一者的實質上非晶形化合物 I純非晶形式，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：163.8 ± 0.2 ppm、151.9 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、117.8 ± 0.2 ppm、77.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、34.5 ± 0.2 ppm、31.4 ± 0.2 ppm、26.3 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。 5.        根據實施例1-4中之任一者的實質上非晶形化合物 I純非晶形式，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：163.8 ± 0.2 ppm、151.9 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、117.8 ± 0.2 ppm、77.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、34.5 ± 0.2 ppm、31.4 ± 0.2 ppm、26.3 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。 6.        根據實施例1-5中之任一者的實質上非晶形化合物 I純非晶形式，其藉由實質上類似於 圖 4的 13C SSNMR譜表徵。 7.        根據實施例1-6中之任一者的實質上非晶形化合物 I純非晶形式，其藉由具有一或兩個選自以下之峰的 19F SSNMR譜表徵：-64.6 ± 0.2 ppm及-77.4 ± 0.2 ppm。 8.        根據實施例1-7中之任一者的實質上非晶形化合物 I純非晶形式，其藉由實質上類似於 圖 5的 19F SSNMR譜表徵。 9.        實質上結晶化合物 I純形式A (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 10.     根據實施例9之實質上結晶化合物 I純形式A，其中化合物 I純形式A為100%結晶。 11.      根據實施例9或實施例10之實質上結晶化合物 I純形式A，其藉由具有一或兩個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.6 ± 0.2度2θ及20.8 ± 0.2度2θ。 12.     根據實施例9-11中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式A，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)一或兩個選自以下之信號：4.6 ± 0.2度2θ及20.8 ± 0.2度2θ，及(b)一或兩個選自以下之信號：9.2 ± 0.2度2θ及18.4 ± 0.2度2θ。 13.     根據實施例9-12中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式A，其藉由具有兩個、三個或四個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.6 ± 0.2度2θ、9.2 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ及20.8 ± 0.2度2θ。 14.     根據實施例9-13中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式A，其藉由實質上類似於 圖 6的X射線粉末繞射圖表徵。 15.     實質上結晶化合物 I純形式B (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 16.     根據實施例15之實質上結晶化合物 I純形式B，其中化合物 I純形式B為100%結晶。 17.     根據實施例15或實施例16之實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.7 ± 0.2度2θ、6.1 ± 0.2度2θ、7.6 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、10.6 ± 0.2度2θ及12.3 ± 0.2度2θ。 18.     根據實施例15-17中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之信號：5.7 ± 0.2度2θ、6.1 ± 0.2度2θ、7.6 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、10.6 ± 0.2度2θ及12.3 ± 0.2度2θ，及(b)一或兩個選自以下之信號：9.3 ± 0.2度2θ及16.1 ± 0.2度2θ。 19.     根據實施例15-18中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.7 ± 0.2度2θ、6.1 ± 0.2度2θ、7.6 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、10.6 ± 0.2度2θ、12.3 ± 0.2度2θ及16.1 ± 0.2度2θ。 20.     根據實施例15-19中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.7 ± 0.2度2θ、6.1 ± 0.2度2θ、7.6 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、10.6 ± 0.2度2θ、12.3 ± 0.2度2θ及16.1 ± 0.2度2θ。 21.     根據實施例15-20中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由實質上類似於 圖 9的X射線粉末繞射圖表徵。 22.     根據實施例15-21中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：165.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm。 23.     根據實施例15-22中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：165.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm。 24.     根據實施例15-23中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有以下的 13C SSNMR譜表徵：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：165.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個或三個選自以下的峰：164.7 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm及74.4 ± 0.2 ppm。 25.     根據實施例15-24中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：165.8 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、74.4 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm。 26.     根據實施例15-25中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：165.8 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、154.2 ± 0.2 ppm、151.8 ± 0.2 ppm、140.1 ± 0.2 ppm、138.1 ± 0.2 ppm、136.2 ± 0.2 ppm、134.9 ± 0.2 ppm、131.7 ± 0.2 ppm、129.4 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.0  ± 0.2 ppm、120.2 ± 0.2 ppm、117.5 ± 0.2 ppm、78.3 ± 0.2 ppm、74.4 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.6 ± 0.2 ppm、34.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、27.3 ± 0.2 ppm、22.7 ± 0.2 ppm、21.1 ± 0.2 ppm及18.9 ± 0.2 ppm。 27.     根據實施例15-26中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由實質上類似於 圖 12的 13C SSNMR譜表徵。 28.     根據實施例15-27中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由具有一個、兩個或三個選自以下的峰的 19F SSNMR譜表徵：-64.3 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm及-76.5 ± 0.2 ppm。 29.     根據實施例15-28中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式B，其藉由實質上類似於 圖 13的 19F SSNMR譜表徵。 30.     實質上結晶化合物 I半水合物形式C (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 31.     根據實施例30之實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其中化合物 I半水合物形式C為100%結晶。 32.     根據實施例30或實施例31之實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由具有一個、兩個、三個或四個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、19.3 ± 0.2度2θ及21.1 ± 0.2度2θ 33.     根據實施例30-32中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：13.1 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ及21.1 ± 0.2度2θ。 34.     根據實施例30-33中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.3 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、24.0 ± 0.2度2θ、24.6 ± 0.2度2θ及27.1 ± 0.2度2θ。 35.     根據實施例30-34中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、11.2 ± 0.2度2θ、12.5 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.3 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.8 ± 0.2度2θ、23.5 ± 0.2度2θ、24 ± 0.2度2θ、24.6 ± 0.2度2θ、25.8 ± 0.2度2θ、27.1 ± 0.2度2θ、29.6 ± 0.2度2θ及33.4 ± 0.2度2θ。 36.     根據實施例30-35中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.8 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、11.2 ± 0.2度2θ、12.5 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.3 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.8 ± 0.2度2θ、23.5 ± 0.2度2θ、24 ± 0.2度2θ、24.6 ± 0.2度2θ、25.8 ± 0.2度2θ、27.1 ± 0.2度2θ、29.6 ± 0.2度2θ及33.4 ± 0.2度2θ。 37.     根據實施例30-36中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由實質上類似於 圖 14的X射線粉末繞射圖表徵。 38.     根據實施例30-37中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：163.8 ± 0.2 ppm、151.3 ± 0.2 ppm、139.1 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、119.9 ± 0.2 ppm、118.4 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、35.8 ± 0.2 ppm、32.2 ± 0.2 ppm、29.6 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及19.2 ± 0.2 ppm。 39.     根據實施例30-38中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：163.8 ± 0.2 ppm、151.3 ± 0.2 ppm、139.1 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、119.9 ± 0.2 ppm、118.4 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、35.8 ± 0.2 ppm、32.2 ± 0.2 ppm、29.6 ± 0.2 ppm、24.6 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及19.2 ± 0.2 ppm。 40.     根據實施例30-39中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由實質上類似於 圖 17的 13C SSNMR譜表徵。 41.     根據實施例30-40中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一或兩個選自以下之峰：-65.5 ± 0.2 ppm及-77.4 ± 0.2 ppm。 42.     根據實施例30-41中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由實質上類似於 圖 18的 19F SSNMR譜表徵。 43.     根據實施例30-42中之任一者的實質上結晶化合物 I半水合物形式C，其藉由以下表徵：單斜晶晶體系統，P 2 1空間群，及利用Cu K α輻射(λ=1.54178 Å)在布魯克繞射儀上在100 K下量測的以下單位晶胞尺寸：
a 12.1 ± 0.1 Å α 90°
b 8.6 ± 0.1 Å β 98.2 ± 0.1°
c 18.9 ± 0.1 Å γ 90°。
44.     實質上結晶化合物 I純形式D (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 45.     根據實施例44之實質上結晶化合物 I純形式D，其中化合物 I純形式D為100%結晶。 46.     根據實施例44或實施例45之實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由具有兩個或三個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.4 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ及20.3 ± 0.2度2θ。 47.     根據實施例44-46中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、16.77 ± 0.2度2θ、16.85 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.3 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、24.7 ± 0.2度2θ、25.2 ± 0.2度2θ、26.2 ± 0.2度2θ、26.45 ± 0.2度2θ、26.52 ± 0.2度2θ、27.8 ± 0.2度2θ及28.8 ± 0.2度2θ。 48.     根據實施例44-47中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號：8.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、16.77 ± 0.2度2θ、16.85 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.3 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、24.7 ± 0.2度2θ、25.2 ± 0.2度2θ、26.2 ± 0.2度2θ、26.45 ± 0.2度2θ、26.52 ± 0.2度2θ、27.8 ± 0.2度2θ及28.8 ± 0.2度2θ，及(b)一個、兩個或三個選自以下之信號：16.0 ± 0.2度2θ、18.55 ± 0.2度2θ及18.64 ± 0.2度2θ。 49.     根據實施例44-48中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由具有三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ、16.77 ± 0.2度2θ、16.85 ± 0.2度2θ、18.55 ± 0.2度2θ、18.64 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.3 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、24.7 ± 0.2度2θ、25.2 ± 0.2度2θ、26.2 ± 0.2度2θ、26.45 ± 0.2度2θ、26.52 ± 0.2度2θ、27.8 ± 0.2度2θ及28.8 ± 0.2度2θ。 50.     根據實施例44-49中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ、16.77 ± 0.2度2θ、16.85 ± 0.2度2θ、18.55 ± 0.2度2θ、18.64 ± 0.2度2θ、19.6 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.3 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、24.7 ± 0.2度2θ、25.2 ± 0.2度2θ、26.2 ± 0.2度2θ、26.45 ± 0.2度2θ、26.52 ± 0.2度2θ、27.8 ± 0.2度2θ及28.8 ± 0.2度2θ。 51.     根據實施例44-50中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由實質上類似於 圖 19的X射線粉末繞射圖表徵。 52.     根據實施例44-51中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個選自以下的峰：152.2 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、35.9 ± 0.2 ppm、30.4 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。 53.     根據實施例44-52中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下的峰：152.2 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、35.9 ± 0.2 ppm、30.4 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個或三個選自以下的峰：164.6 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm及74.2 ± 0.2 ppm。 54.     根據實施例44-53中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.6 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、152.2 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.2 ± 0.2 ppm、35.9 ± 0.2 ppm、30.4 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。 55.     根據實施例44-54中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有在以下處的峰：164.6 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、152.2 ± 0.2 ppm、137.7 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.2 ± 0.2 ppm、35.9 ± 0.2 ppm、30.4 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。 56.     根據實施例44-55中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由實質上類似於 圖 23的 13C SSNMR譜表徵。 57.     根據實施例44-56中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一或兩個選自以下之峰：-62.4 ± 0.2 ppm及-77.2 ± 0.2 ppm。 58.     根據實施例44-57中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由實質上類似於 圖 24的 19F SSNMR譜表徵。 59.     根據實施例44-58中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式D，其藉由以下表徵：單斜晶晶體系統，P 2 1空間群，及利用Cu K α輻射(λ=1.54178 Å)在布魯克繞射儀上在250 K下量測的以下單位晶胞尺寸：
a 7.9 ± 0.1 Å α 90°
b 11.5 ± 0.1 Å β 90.02 ± 0.10°
c 21.0 ± 0.2 Å γ 90°。
60.     實質上結晶化合物 I純形式E (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 61.     根據實施例60之實質上結晶化合物 I純形式E，其中化合物 I純形式E為100%結晶。 62.     根據實施例60-61中之任一者的實質上結晶化合物 I純形式E，其藉由以下表徵：斜方晶晶體系統，P 2 12 12 1空間群，及利用Cu K α輻射(λ=1.54178 Å)在布魯克繞射儀上在100 K下量測的以下單位晶胞尺寸：
a 8.3 ± 0.1 Å α 90°
b 11.2 ± 0.1 Å β 90°
c 20.2 ± 0.1 Å γ 90°。
63.     實質上結晶化合物 I乙酸溶劑合物(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 64.     根據實施例63之實質上結晶化合物 I乙酸溶劑合物，其中化合物 I乙酸溶劑合物為100%結晶。 65.     根據實施例63或實施例64之實質上結晶化合物 I乙酸溶劑合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、14.2 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ及20.2 ± 0.2度2θ。 66.     根據實施例63-65中之任一者的實質上結晶化合物 I乙酸溶劑合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、14.2 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、19.5 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.2 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ及21.6 ± 0.2度2θ。 67.     根據實施例63-66中之任一者的實質上結晶化合物 I乙酸溶劑合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ、8.3 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、10.4 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、13.2 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、14.2 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、17.5 ± 0.2度2θ、18.0 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.9 ± 0.2度2θ、19.5 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.2 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、25.0 ± 0.2度2θ、25.3 ± 0.2度2θ及26.3 ± 0.2度2θ。 68.     根據實施例63-67中之任一者的實質上結晶化合物 I乙酸溶劑合物，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.4 ± 0.2度2θ、8.3 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、10.4 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、13.2 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、14.2 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、17.5 ± 0.2度2θ、18.0 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.9 ± 0.2度2θ、19.5 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.2 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.5 ± 0.2度2θ、25.0 ± 0.2度2θ、25.3 ± 0.2度2θ及26.3 ± 0.2度2θ。 69.     根據實施例63-68中之任一者的實質上結晶化合物 I乙酸溶劑合物，其藉由實質上類似於 圖 25的X射線粉末繞射圖表徵。 70.     實質上化合物 I庚烷溶劑合物形式B (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 71.     根據實施例70之實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其中化合物 I庚烷溶劑合物形式B為100%結晶。 72.     根據實施例70或實施例71之實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、7.3 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、14.7 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.2 ± 0.2度2θ、23.8 ± 0.2度2θ、24.5 ± 0.2度2θ及25.6 ± 0.2度2θ。 73.     根據實施例70-72中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號：4.4 ± 0.2度2θ、7.3 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、14.7 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.2 ± 0.2度2θ、23.8 ± 0.2度2θ、24.5 ± 0.2度2θ及25.6 ± 0.2度2θ，及(b)一個、兩個、三個或四個選自以下之信號：8.1 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ及20.4 ± 0.2度2θ。 74.     根據實施例70-73中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由具有四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、7.3 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、14.7 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.2 ± 0.2度2θ、23.8 ± 0.2度2θ、24.5 ± 0.2度2θ及25.6 ± 0.2度2θ。 75.     根據實施例70-74中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、7.3 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、10.9 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、14.7 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.2 ± 0.2度2θ、23.8 ± 0.2度2θ、24.5 ± 0.2度2θ及25.6 ± 0.2度2θ。 76.     根據實施例70-75中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由實質上類似於 圖 27的X射線粉末繞射圖表徵。 77.     根據實施例70-76中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：137.5 ± 0.2 ppm、126.3 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、75.5 ± 0.2 ppm及34.2 ± 0.2 ppm。 78.     根據實施例70-77中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由具有以下的 13C SSNMR譜表徵：(a)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰：137.5 ± 0.2 ppm、126.3 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、75.5 ± 0.2 ppm及34.2 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.4 ± 0.2 ppm、163.0 ± 0.2 ppm、151.0 ± 0.2 ppm、139.5 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.0 ± 0.2 ppm、74.7 ± 0.2 ppm、74.1 ± 0.2 ppm、73.0 ± 0.2 ppm、31.1 ± 0.2 ppm、28.2 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.8 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及13.8 ± 0.2 ppm。 79.     根據實施例70-78中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由具有十二個或更多個選自以下之峰的 13C SSNMR譜表徵：164.4 ± 0.2 ppm、163.0 ± 0.2 ppm、151.0 ± 0.2 ppm、139.5 ± 0.2 ppm、137.5 ± 0.2 ppm、126.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.0 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、75.5 ± 0.2 ppm、74.7 ± 0.2 ppm、74.1 ± 0.2 ppm、73.0 ± 0.2 ppm、34.2 ± 0.2 ppm、31.1 ± 0.2 ppm、28.2 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.8 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及13.8 ± 0.2 ppm。 80.     根據實施例70-79中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：164.4 ± 0.2 ppm、163.0 ± 0.2 ppm、151.0 ± 0.2 ppm、139.5 ± 0.2 ppm、137.5 ± 0.2 ppm、126.3 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.0 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、75.5 ± 0.2 ppm、74.7 ± 0.2 ppm、74.1 ± 0.2 ppm、73.0 ± 0.2 ppm、34.2 ± 0.2 ppm、31.1 ± 0.2 ppm、28.2 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.8 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及13.8 ± 0.2 ppm。 81.     根據實施例70-80中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由實質上類似於 圖 29的 13C SSNMR譜表徵。 82.     根據實施例70-81中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由具有以下的 19F SSNMR譜表徵：(a)一或兩個選自以下之峰：-78.4 ± 0.2 ppm及-64.2 ± 0.2 ppm，及(b)一或兩個選自以下之峰：-63.4 ± 0.2 ppm及-77.4 ± 0.2 ppm。 83.     根據實施例70-82中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有三或四個選自以下之峰：-78.4 ± 0.2 ppm、-77.4 ± 0.2 ppm、-64.2 ± 0.2 ppm及-63.4 ± 0.2 ppm。 84.     根據實施例70-83中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B，其藉由實質上類似於 圖 30的 19F SSNMR譜表徵。 85.     實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 86.     根據實施例85之實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其中化合物 I庚烷溶劑合物形式C為100%結晶。 87.     根據實施例85或實施例86之實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由具有一個、兩個或三個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：9.3 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ。 88.     根據實施例85-87中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)一個、兩個或三個選自以下之信號：9.3 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ，及(b)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號：5.5 ± 0.2度2θ、8.0 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、11.6 ± 0.2度2θ及20.4 ± 0.2度2θ。 89.     根據實施例85-88中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由具有五個或六個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.5 ± 0.2度2θ、8.0 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、11.6 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ。 90.     根據實施例85-89中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.5 ± 0.2度2θ、8.0 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、9.3 ± 0.2度2θ、11.6 ± 0.2度2θ、13.1 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ及32.3 ± 0.2度2θ。 91.     根據實施例85-90中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由實質上類似於 圖 31的X射線粉末繞射圖表徵。 92.     根據實施例85-91中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個選自以下之峰的 13C SSNMR譜表徵：126.9 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、118.8 ± 0.2 ppm、71.5 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、24.3 ± 0.2 ppm及14.2 ± 0.2 ppm。 93.     根據實施例85-92中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由具有以下的 13C SSNMR譜表徵：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個選自以下之峰：126.9 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、118.8 ± 0.2 ppm、71.5 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、24.3 ± 0.2 ppm及14.2 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.4 ± 0.2 ppm、163.6 ± 0.2 ppm、163.1 ± 0.2 ppm、151.1 ± 0.2 ppm、139.4 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、117.9 ± 0.2 ppm、76.1 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、33.6 ± 0.2 ppm、30.9 ± 0.2 ppm、27.9 ± 0.2 ppm、23.3 ± 0.2 ppm、21.0 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm及18.1 ± 0.2 ppm。 94.     根據實施例85-93中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由具有十七個或更多個選自以下之峰的 13C SSNMR譜表徵：164.4 ± 0.2 ppm、163.6 ± 0.2 ppm、163.1 ± 0.2 ppm、151.1 ± 0.2 ppm、139.4 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、126.9 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、118.8 ± 0.2 ppm、117.9 ± 0.2 ppm、76.1 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、71.5 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、33.6 ± 0.2 ppm、30.9 ± 0.2 ppm、27.9 ± 0.2 ppm、24.3 ± 0.2 ppm、23.3 ± 0.2 ppm、21.0 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及14.2 ± 0.2 ppm。 95.     根據實施例85-94中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：164.4 ± 0.2 ppm、163.6 ± 0.2 ppm、163.1 ± 0.2 ppm、151.1 ± 0.2 ppm、139.4 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、126.9 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、118.8 ± 0.2 ppm、117.9 ± 0.2 ppm、76.1 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、71.5 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、33.6 ± 0.2 ppm、30.9 ± 0.2 ppm、27.9 ± 0.2 ppm、24.3 ± 0.2 ppm、23.3 ± 0.2 ppm、21.0 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、18.1 ± 0.2 ppm及14.2 ± 0.2 ppm。 96.     根據實施例85-95中之任一者的實質上結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C，其藉由實質上類似於 圖 34的 13C SSNMR譜表徵。 97.     實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 98.     根據實施例97之實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物，其中化合物 I辛烷溶劑合物為100%結晶。 99.     根據實施例97或實施例98之實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.6 ± 0.2度2θ、5.9 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ及18.2 ± 0.2度2θ。 100.      根據實施例97-99中之任一者的實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.6 ± 0.2度2θ、5.9 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、18.2 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ及20.5 ± 0.2度2θ。 101.      根據實施例97-100中之任一者的實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物，其藉由實質上類似於 圖 35的X射線粉末繞射圖表徵。 102.      根據實施例97-101中之任一者的實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：166.3 ± 0.2 ppm、164.6 ± 0.2 ppm、164.1 ± 0.2 ppm、153.8 ± 0.2 ppm、152.2 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.3 ± 0.2 ppm、134.8 ± 0.2 ppm、131.1 ± 0.2 ppm、130.2 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、122.7 ± 0.2 ppm、120.8 ± 0.2 ppm、120.1 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.4 ± 0.2 ppm、73.8 ± 0.2 ppm、40.2 ± 0.2 ppm、37.5 ± 0.2 ppm、36.1 ± 0.2 ppm、32.0 ± 0.2 ppm、29.9 ± 0.2 ppm、28.5 ± 0.2 ppm、27.0 ± 0.2 ppm、25.1 ± 0.2 ppm、22.4 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、17.7 ± 0.2 ppm、14.1 ± 0.2 ppm、13.5 ± 0.2 ppm及12.6 ± 0.2 ppm。 103.      根據實施例97-102中之任一者的實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物，其藉由實質上類似於 圖 36的 13C SSNMR譜表徵。 104.      根據實施例97-103中之任一者的實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個選自以下之峰的 19F SSNMR譜表徵：-62.5 ± 0.2 ppm、-65.0 ± 0.2 ppm、-65.6 ± 0.2 ppm、-66.2 ± 0.2 ppm、-67.1 ± 0.2 ppm、-75.1 ± 0.2 ppm、-76.5 ± 0.2 ppm及-77.2 ± 0.2 ppm。 105.      根據實施例97-104中之任一者的實質上結晶化合物 I辛烷溶劑合物，其藉由實質上類似於 圖 37的 19F SSNMR譜表徵。 106.      實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 107.      根據實施例106之實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其中化合物 I環己烷溶劑合物形式A為100%結晶。 108.      根據實施例106或實施例107之實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A， 109.      根據實施例106-108中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有一個、兩個或三個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.1 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ。 110.      根據實施例106-109中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)一個、兩個或三個選自以下之信號：5.1 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ，及(b)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號：5.6 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ及21.6 ± 0.2度2θ。 111.      根據實施例106-110中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有五個、六個、七個或八個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.1 ± 0.2度2θ、5.6 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ。 112.      根據實施例106-111中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.1 ± 0.2度2θ、5.6 ± 0.2度2θ、16.0 ± 0.2度2θ、16.7 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ及33.6 ± 0.2度2θ。 113.      根據實施例106-112中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由實質上類似於 圖 38的X射線粉末繞射圖表徵。 114.      根據實施例106-113中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：166.6 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。 115.      根據實施例106-114中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有以下的 13C SSNMR譜表徵：(a)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：166.6 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.7 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、154.4 ± 0.2 ppm、138.8 ± 0.2 ppm、131.5 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、73.4 ± 0.2 ppm、21.9 ± 0.2 ppm及19.4 ± 0.2 ppm。 116.      根據實施例106-115中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有十二個或更多個選自以下之峰的 13C SSNMR譜表徵：166.6 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、154.4 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、138.8 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、131.5 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、73.4 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm、21.9 ± 0.2 ppm、19.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。 117.      根據實施例106-116中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：166.6 ± 0.2 ppm、164.7 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、154.4 ± 0.2 ppm、152.1 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、140.4 ± 0.2 ppm、138.8 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、135.4 ± 0.2 ppm、131.5 ± 0.2 ppm、127.3 ± 0.2 ppm、125.5 ± 0.2 ppm、123.4 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、119.7 ± 0.2 ppm、118.1 ± 0.2 ppm、75.7 ± 0.2 ppm、74.3 ± 0.2 ppm、73.4 ± 0.2 ppm、37.4 ± 0.2 ppm、36.2 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm、21.9 ± 0.2 ppm、19.4 ± 0.2 ppm及17.7 ± 0.2 ppm。 118.      根據實施例106-117中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由實質上類似於 圖 39的 13C SSNMR譜表徵。 119.      根據實施例106-118中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰的 19F SSNMR譜表徵：-62.6 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm。 120.      根據實施例106-119中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有以下的 19F SSNMR譜表徵：(a)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰：-62.6 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm，及(b)一或兩個選自以下之峰：-64.5 ± 0.2 ppm及-76.6 ± 0.2 ppm。 121.      根據實施例106-120中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有三個、四個、五個、六個或七個選自以下之峰的 19F SSNMR譜表徵：-62.6 ± 0.2 ppm、-64.5 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm、-76.6 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm。 122.      根據實施例106-121中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由具有在以下處的峰的 19F SSNMR譜表徵：-62.6 ± 0.2 ppm、-64.5 ± 0.2 ppm、-65.9 ± 0.2 ppm、-66.8 ± 0.2 ppm、-75.4 ± 0.2 ppm、-76.6 ± 0.2 ppm及-77.6 ± 0.2 ppm。 123.      根據實施例106-122中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A，其藉由實質上類似於 圖 40的 19F SSNMR譜表徵。 124.      實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 125.      根據實施例124之實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其中化合物 I環己烷溶劑合物形式B為100%結晶。 126.      根據實施例124或實施例125之實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有一個、兩個、三個或四個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：15.5 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ。 127.      根據實施例124-126中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)一個、兩個、三個或四個選自以下之信號：15.5 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個選自以下之信號：7.8 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、16.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ及21.6  ± 0.2度2θ。 128.      根據實施例124-127中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.8 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、15.5 ± 0.2度2θ、16.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.6  ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ。 129.      根據實施例124-128中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.8 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、15.5 ± 0.2度2θ、16.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.6  ± 0.2度2θ、23.4 ± 0.2度2θ及26.7 ± 0.2度2θ。 130.      根據實施例124-129中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由實質上類似於 圖 41的X射線粉末繞射圖表徵。 131.      根據實施例124-130中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：128.0 ± 0.2 ppm、34.7 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、26.5 ± 0.2 ppm及19.0 ± 0.2 ppm。 132.      根據實施例124-131中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有以下的 13C SSNMR譜表徵：(a)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下的峰：128.0 ± 0.2 ppm、34.7 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、26.5 ± 0.2 ppm及19.0 ± 0.2 ppm，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：164.7 ± 0.2 ppm、150.9 ± 0.2 ppm、138.7 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。 133.      根據實施例124-132中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：164.7 ± 0.2 ppm、150.9 ± 0.2 ppm、138.7 ± 0.2 ppm、128.0 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm、34.7 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、26.5 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及19.0 ± 0.2 ppm。 134.      根據實施例124-133中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：164.7 ± 0.2 ppm、150.9 ± 0.2 ppm、138.7 ± 0.2 ppm、128.0 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、75.6 ± 0.2 ppm、73.6 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm、34.7 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、26.5 ± 0.2 ppm、19.5 ± 0.2 ppm及19.0 ± 0.2 ppm。 135.      根據實施例124-134中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由實質上類似於 圖 43的 13C SSNMR譜表徵。 136.      根據實施例124-135中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有在以下處的峰的 19F SSNMR譜表徵：-75.0 ± 0.2 ppm。 137.      根據實施例124-136中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由具有在以下處的峰的 19F SSNMR譜表徵：-64.3 ± 0.2 ppm及-75.0 ± 0.2 ppm。 138.      根據實施例124-137中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B，其藉由實質上類似於 圖 44的 19F SSNMR譜表徵。 139.      實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C (亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 140.      根據實施例139之實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C，其中化合物 I環己烷溶劑合物形式C為100%結晶。 141.      根據實施例139或實施例140之實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C，其藉由具有在10.0 ± 0.2度2θ處的信號的X射線粉末繞射圖表徵。 142.      根據實施例139-141中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在10.0 ± 0.2度2θ處的信號，及(b)一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號：5.8 ± 0.2度2θ、7.8 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.9 ± 0.2度2θ及19.9 ± 0.2度2θ。 143.      根據實施例139-142中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：5.8 ± 0.2度2θ、7.8 ± 0.2度2θ、10.0 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.9 ± 0.2度2θ及19.9 ± 0.2度2θ。 144.      根據實施例139-143中之任一者的實質上結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C，其藉由實質上類似於 圖 45的X射線粉末繞射圖表徵。 145.      實質上結晶化合物 I乙醇溶劑合物(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 146.      根據實施例145之實質上結晶化合物 I乙醇溶劑合物，其中化合物 I乙醇溶劑合物為100%結晶。 147.      根據實施例145或實施例146之實質上結晶化合物 I乙醇溶劑合物，其藉由具有一個、兩個或三個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.2 ± 0.2度2θ、7.8 ± 0.2度2θ及13.3 ± 0.2度2θ。 148.      根據實施例145-147中之任一者的實質上結晶化合物 I乙醇溶劑合物，其藉由實質上類似於 圖 46的X射線粉末繞射圖表徵。 149.      根據實施例145-148中之任一者的實質上結晶化合物 I乙醇溶劑合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：162.8 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、150.7 ± 0.2 ppm、139.1 ± 0.2 ppm、138.0 ± 0.2 ppm、127.4 ± 0.2 ppm、126.9 ± 0.2 ppm、124.3 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、117.7 ± 0.2 ppm、78.7 ± 0.2 ppm、77.9 ± 0.2 ppm、72.6 ± 0.2 ppm、33.4 ± 0.2 ppm、25.9 ± 0.2 ppm、21.7 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm、18.8 ± 0.2 ppm及17.9 ± 0.2 ppm。 150.      根據實施例145-149中之任一者的實質上結晶化合物 I乙醇溶劑合物，其藉由實質上類似於 圖 47的 13C SSNMR譜表徵。 151.      根據實施例145-150中之任一者的實質上結晶化合物 I乙醇溶劑合物，其藉由具有一個、兩個或三個選自以下之峰的 19F SSNMR譜表徵：-63.1 ± 0.2 ppm、-64.2 ± 0.2 ppm及-78.0 ± 0.2 ppm。 152.      根據實施例145-151中之任一者的實質上結晶化合物 I乙醇溶劑合物，其藉由實質上類似於 圖 48的 19F SSNMR譜表徵。 153.      實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 154.      根據實施例153之實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)，其中化合物 I溶劑合物/水合物(乾)為100%結晶。 155.      根據實施例153或實施例154之實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)，其藉由具有在22.7 ± 0.2度2θ處的信號的X射線粉末繞射圖表徵。 156.      根據實施例153-155中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在22.7 ± 0.2度2θ處的信號，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號：4.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、11.3 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、14.1 ± 0.2度2θ、15.1 ± 0.2度2θ、17.7 ± 0.2度2θ、18.1 ± 0.2度2θ、18.9 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ、21.2 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.3 ± 0.2度2θ、27.0 ± 0.2度2θ及28.3 ± 0.2度2θ。 157.      根據實施例153-156中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.3 ± 0.2度2θ、11.3 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、14.1 ± 0.2度2θ、15.1 ± 0.2度2θ、17.7 ± 0.2度2θ、18.1 ± 0.2度2θ、18.9 ± 0.2度2θ、20.6 ± 0.2度2θ、21.2 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、22.7 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.3 ± 0.2度2θ、27.0 ± 0.2度2θ及28.3 ± 0.2度2θ 158.      根據實施例153-157中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)，其藉由實質上類似於 圖 49的X射線粉末繞射圖表徵。 159.      實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 160.      根據實施例159之實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，其中化合物 I溶劑合物/水合物(濕)為100%結晶。 161.      根據實施例159或實施例160之實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，其藉由具有在26.4 ± 0.2度2θ處的信號的X射線粉末繞射圖表徵。 162.      根據實施例159-161中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，其藉由具有以下的X射線粉末繞射圖表徵：(a)在26.4 ± 0.2度2θ處的信號，及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號：4.4 ± 0.2度2θ、8.7 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、11.3 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、14.1 ± 0.2度2θ、15.0 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.1 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、19.0 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、20.9 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、22.1 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、23.0 ± 0.2度2θ、27.0 ± 0.2度2θ及28.3 ± 0.2度2θ。 163.      根據實施例159-162中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.4 ± 0.2度2θ、8.7 ± 0.2度2θ、10.2 ± 0.2度2θ、11.3 ± 0.2度2θ、11.7 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、14.1 ± 0.2度2θ、15.0 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.1 ± 0.2度2θ、18.8 ± 0.2度2θ、19.0 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、20.9 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、22.1 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、23.0 ± 0.2度2θ、26.4 ± 0.2度2θ、27.0 ± 0.2度2θ及28.3 ± 0.2度2θ。 164.      根據實施例159-163中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，其藉由實質上類似於 圖 52的X射線粉末繞射圖表徵。 165.      根據實施例159-164中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，經表徵為其具有之 13C SSNMR譜具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰：163.5 ± 0.2 ppm、162.4 ± 0.2 ppm、151.7 ± 0.2 ppm、139.2 ± 0.2 ppm、137.8 ± 0.2 ppm、128.3 ± 0.2 ppm、126.4 ± 0.2 ppm、124.4 ± 0.2 ppm、122.2 ± 0.2 ppm、118.4 ± 0.2 ppm、116.8 ± 0.2 ppm、77.8 ± 0.2 ppm、77.6 ± 0.2 ppm、72.9 ± 0.2 ppm、72.5 ± 0.2 ppm、36.9 ± 0.2 ppm、35.6 ± 0.2 ppm、33.9 ± 0.2 ppm、25.6 ± 0.2 ppm、25.2 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm、21.0 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm及17.2 ± 0.2 ppm。 166.      根據實施例159-165中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，其藉由實質上類似於 圖 53的 13C SSNMR譜表徵。 167.      根據實施例159-166中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，其藉由具有一個、兩個、三個或四個選自以下之峰的 19F SSNMR譜表徵：-62.3 ± 0.2 ppm、-64.5 ± 0.2 ppm、-76.1 ± 0.2 ppm及-78.2 ± 0.2 ppm。 168.      根據實施例159-167中之任一者的實質上結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)，其藉由實質上類似於 圖 54的 19F SSNMR譜表徵。 169.      實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 170.      根據實施例169之實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其中化合物 IL-離胺酸共晶體為100%結晶。 171.      根據實施例169或實施例170之實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.9 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ及21.6 ± 0.2度2θ。 172.      根據實施例169-171中之任一者的實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.9 ± 0.2度2θ、9.5 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、11.4 ± 0.2度2θ、17.8 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ及22.9 ± 0.2度2θ。 173.      根據實施例169-172中之任一者的實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：3.9 ± 0.2度2θ、7.9 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、9.5 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、11.4 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.3 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.5 ± 0.2度2θ、17.8 ± 0.2度2θ、18.2 ± 0.2度2θ、18.6 ± 0.2度2θ、19.2 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.6 ± 0.2度2θ、26.3 ± 0.2度2θ、26.6 ± 0.2度2θ、27.0  ± 0.2度2θ、27.5 ± 0.2度2θ、29.2 ± 0.2度2θ及29.7 ± 0.2度2θ。 174.      根據實施例169-173中之任一者的實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：3.9 ± 0.2度2θ、7.9 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、9.5 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、11.4 ± 0.2度2θ、11.8 ± 0.2度2θ、13.3 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、13.8 ± 0.2度2θ、15.4 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.5 ± 0.2度2θ、17.8 ± 0.2度2θ、18.2 ± 0.2度2θ、18.6 ± 0.2度2θ、19.2 ± 0.2度2θ、19.9 ± 0.2度2θ、20.8 ± 0.2度2θ、21.1 ± 0.2度2θ、21.6 ± 0.2度2θ、22.3 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.6 ± 0.2度2θ、26.3 ± 0.2度2θ、26.6 ± 0.2度2θ、27.0  ± 0.2度2θ、27.5 ± 0.2度2θ、29.2 ± 0.2度2θ及29.7 ± 0.2度2θ。 175.      根據實施例169-174中之任一者的實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其藉由實質上類似於 圖 55的X射線粉末繞射圖表徵。 176.      根據實施例169-175中之任一者的實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：181.6 ± 0.2 ppm、180.9 ± 0.2 ppm、177.5 ± 0.2 ppm、165.4 ± 0.2 ppm、164.4 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、162.7 ± 0.2 ppm、151.9 ± 0.2 ppm、150.7 ± 0.2 ppm、138.9 ± 0.2 ppm、138.2 ± 0.2 ppm、127.6 ± 0.2 ppm、126.8 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、119.6 ± 0.2 ppm、118.0 ± 0.2 ppm、78.4 ± 0.2 ppm、77.1 ± 0.2 ppm、75.9 ± 0.2 ppm、73.1 ± 0.2 ppm、56.8 ± 0.2 ppm、54.9 ± 0.2 ppm、45.1 ± 0.2 ppm、43.6 ± 0.2 ppm、41.4 ± 0.2 ppm、39.6 ± 0.2 ppm、38.8 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、34.3 ± 0.2 ppm、33.4 ± 0.2 ppm、32.2 ± 0.2 ppm、31.6 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、29.2 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm、25.8 ± 0.2 ppm、25.1 ± 0.2 ppm、22.9 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm、21.7 ± 0.2 ppm、20.5 ± 0.2 ppm、19.4 ± 0.2 ppm及18.6 ± 0.2 ppm。 177.      根據實施例169-176中之任一者的實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：181.6 ± 0.2 ppm、180.9 ± 0.2 ppm、177.5 ± 0.2 ppm、165.4 ± 0.2 ppm、164.4 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、162.7 ± 0.2 ppm、151.9 ± 0.2 ppm、150.7 ± 0.2 ppm、138.9 ± 0.2 ppm、138.2 ± 0.2 ppm、127.6 ± 0.2 ppm、126.8 ± 0.2 ppm、125.8 ± 0.2 ppm、124.1 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、119.6 ± 0.2 ppm、118.0 ± 0.2 ppm、78.4 ± 0.2 ppm、77.1 ± 0.2 ppm、75.9 ± 0.2 ppm、73.1 ± 0.2 ppm、56.8 ± 0.2 ppm、54.9 ± 0.2 ppm、45.1 ± 0.2 ppm、43.6 ± 0.2 ppm、41.4 ± 0.2 ppm、39.6 ± 0.2 ppm、38.8 ± 0.2 ppm、37.0 ± 0.2 ppm、34.3 ± 0.2 ppm、33.4 ± 0.2 ppm、32.2 ± 0.2 ppm、31.6 ± 0.2 ppm、30.6 ± 0.2 ppm、29.2 ± 0.2 ppm、27.4 ± 0.2 ppm、25.8 ± 0.2 ppm、25.1 ± 0.2 ppm、22.9 ± 0.2 ppm、22.5 ± 0.2 ppm、21.7 ± 0.2 ppm、20.5 ± 0.2 ppm、19.4 ± 0.2 ppm及18.6 ± 0.2 ppm。 178.      根據實施例169-177中之任一者的實質上結晶化合物 IL-離胺酸共晶體，其藉由實質上類似於 圖 58的 13C SSNMR譜表徵。 179.      實質上結晶化合物 IL-精胺酸共晶體(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 180.      根據實施例179之實質上結晶化合物 IL-精胺酸共晶體，其中化合物 IL-精胺酸共晶體為100%結晶。 181.      根據實施例179或實施例180之實質上結晶化合物 IL-精胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ、18.3 ± 0.2度2θ、19.1 ± 0.2度2θ、19.4 ± 0.2度2θ及23.1 ± 0.2度2θ。 182.      根據實施例179-181中之任一者的實質上結晶化合物 IL-精胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、18.3 ± 0.2度2θ、19.1 ± 0.2度2θ、19.4 ± 0.2度2θ、21 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.1 ± 0.2度2θ及27.4 ± 0.2度2θ。 183.      根據實施例179-182中之任一者的實質上結晶化合物 IL-精胺酸共晶體，其藉由在以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者或更多者處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、18.3 ± 0.2度2θ、19.1 ± 0.2度2θ、19.4 ± 0.2度2θ、21.0 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.1 ± 0.2度2θ及27.4 ± 0.2度2θ。 184.      根據實施例179-183中之任一者的實質上結晶化合物 IL-精胺酸共晶體，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：7.5 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.5 ± 0.2度2θ、13.4 ± 0.2度2θ、15.9 ± 0.2度2θ、18.3 ± 0.2度2θ、19.1 ± 0.2度2θ、19.4 ± 0.2度2θ、21.0 ± 0.2度2θ、21.9 ± 0.2度2θ、23.1 ± 0.2度2θ及27.4 ± 0.2度2θ。 185.      根據實施例179-184中之任一者的實質上結晶化合物 IL-精胺酸共晶體，其藉由實質上類似於 圖 59的X射線粉末繞射圖表徵。 186.      實質上結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 187.      根據實施例186之實質上結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體，其中化合物 IL-苯丙胺酸共晶體為100%結晶。 188.      根據實施例186或實施例187之實質上結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.5 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ及20.5 ± 0.2度2θ。 189.      根據實施例186-188中之任一者的實質上結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：6.5 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.3 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ及21.4 ± 0.2度2θ。 190.      根據實施例186-189中之任一者的實質上結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.9 ± 0.2度2θ、6.5 ± 0.2度2θ、7.4 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.3 ± 0.2度2θ、16.2 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ、21.4 ± 0.2度2θ、22.2 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.9 ± 0.2度2θ、26.3 ± 0.2度2θ及27.9 ± 0.2度2θ。 191.      根據實施例186-190中之任一者的實質上結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.9 ± 0.2度2θ、6.5 ± 0.2度2θ、7.4 ± 0.2度2θ、9.0 ± 0.2度2θ、10.1 ± 0.2度2θ、11.1 ± 0.2度2θ、14.8 ± 0.2度2θ、15.3 ± 0.2度2θ、16.2 ± 0.2度2θ、17.6 ± 0.2度2θ、18.4 ± 0.2度2θ、19.8 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ、21.4 ± 0.2度2θ、22.2 ± 0.2度2θ、22.9 ± 0.2度2θ、23.9 ± 0.2度2θ、26.3 ± 0.2度2θ及27.9 ± 0.2度2θ。 192.      根據實施例186-191中之任一者的實質上結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體，其藉由實質上類似於 圖 62的X射線粉末繞射圖表徵。 193.      實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 194.      根據實施例193之實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)，其中化合物 I丁二酸共晶體(濕)為100%結晶。 195.      根據實施例193或實施例194之實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.0 ± 0.2度2θ、13.5 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ及22.0 ± 0.2度2θ。 196.      根據實施例193-195中之任一者的實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.0 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、9.1 ± 0.2度2θ、12.1 ± 0.2度2θ、13.5 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ及27.1 ± 0.2度2θ。 197.      根據實施例193-196中之任一者的實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.0 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、9.1 ± 0.2度2θ、9.8 ± 0.2度2θ、12.1 ± 0.2度2θ、13.5 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、16.8 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、20.1 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ、22.7 ± 0.2度2θ、26.1 ± 0.2度2θ、27.1 ± 0.2度2θ及28.0 ± 0.2度2θ。 198.      根據實施例193-197中之任一者的實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體水合物，其藉由具有在以下處的信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.0 ± 0.2度2θ、8.1 ± 0.2度2θ、8.9 ± 0.2度2θ、9.1 ± 0.2度2θ、9.8 ± 0.2度2θ、12.1 ± 0.2度2θ、13.5 ± 0.2度2θ、14.4 ± 0.2度2θ、16.8 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、20.1 ± 0.2度2θ、20.4 ± 0.2度2θ、21.7 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ、22.7 ± 0.2度2θ、26.1 ± 0.2度2θ、27.1 ± 0.2度2θ及28.0 ± 0.2度2θ。 199.      根據實施例193-198中之任一者的實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)，其藉由實質上類似於 圖 64的X射線粉末繞射圖表徵。 200.      實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 201.      根據實施例200之實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)，其中化合物 I丁二酸共晶體(乾)為100%結晶。 202.      根據實施例200或實施例201之實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.1 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ、26.1 ± 0.2度2θ及27.1 ± 0.2度2θ。 203.      根據實施例200-202中之任一者的實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：4.1 ± 0.2度2θ、8.2 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、22.0 ± 0.2度2θ、25.5 ± 0.2度2θ、26.1 ± 0.2度2θ及27.1 ± 0.2度2θ。 204.      根據實施例200-203中之任一者的實質上結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)，其藉由實質上類似於 圖 65的X射線粉末繞射圖表徵。 205.      實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物(亦即，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式)。 206.      根據實施例205之實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其中化合物 I甲醇溶劑合物/水合物形式C為100%結晶。 207.      根據實施例205或實施例206之結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個或五個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、18.7 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ及21.5 ± 0.2度2θ。 208.      根據實施例205-207中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.7 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ及21.5 ± 0.2度2θ。 209.      根據實施例205-208中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下之信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.7 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ、21.5 ± 0.2度2θ及26.9 ± 0.2度2θ。 210.      根據實施例205-209中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由在以下處具有信號的X射線粉末繞射圖表徵：8.2 ± 0.2度2θ、8.8 ± 0.2度2θ、10.8 ± 0.2度2θ、14.3 ± 0.2度2θ、16.4 ± 0.2度2θ、17.9 ± 0.2度2θ、18.5 ± 0.2度2θ、18.7 ± 0.2度2θ、20.0 ± 0.2度2θ、20.5 ± 0.2度2θ、21.5 ± 0.2度2θ及26.9 ± 0.2度2θ。 211.      根據實施例205-210中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由實質上類似於 圖 67的X射線粉末繞射圖表徵。 212.      根據實施例205-211中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個選自以下的峰的 13C SSNMR譜表徵：163.3 ± 0.2 ppm、162.2 ± 0.2 ppm、151.6 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、138.4 ± 0.2 ppm、126.4 ± 0.2 ppm、125.4 ± 0.2 ppm、122.3 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、118.9 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、77.5 ± 0.2 ppm、73.2 ± 0.2 ppm、49.4 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm、35.2 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、33.5 ± 0.2 ppm、32.5 ± 0.2 ppm、25.4 ± 0.2 ppm、22.8 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm、21.4 ± 0.2 ppm、20.5 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。 213.      根據實施例205-212中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由具有在以下處的峰的 13C SSNMR譜表徵：163.3 ± 0.2 ppm、162.2 ± 0.2 ppm、151.6 ± 0.2 ppm、150.8 ± 0.2 ppm、138.4 ± 0.2 ppm、126.4 ± 0.2 ppm、125.4 ± 0.2 ppm、122.3 ± 0.2 ppm、121.5 ± 0.2 ppm、120.7 ± 0.2 ppm、118.9 ± 0.2 ppm、118.2 ± 0.2 ppm、117.4 ± 0.2 ppm、77.5 ± 0.2 ppm、73.2 ± 0.2 ppm、49.4 ± 0.2 ppm、36.5 ± 0.2 ppm、35.2 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、33.5 ± 0.2 ppm、32.5 ± 0.2 ppm、25.4 ± 0.2 ppm、22.8 ± 0.2 ppm、22.1 ± 0.2 ppm、21.4 ± 0.2 ppm、20.5 ± 0.2 ppm、20.0 ± 0.2 ppm及19.5 ± 0.2 ppm。 214.      根據實施例205-213中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由實質上類似於 圖 68的 13C SSNMR譜表徵。 215.      根據實施例205-214中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，經表徵為其具有之 19F SSNMR譜具有一個、兩個或三個選自以下之峰：-64.0 ± 0.2 ppm、-64.6 ± 0.2 ppm及-79.0 ± 0.2 ppm。 216.      根據實施例205-215中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由實質上類似於 圖 69的 19F SSNMR譜表徵。 217.      根據實施例205-216中之任一者的實質上結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物，其藉由以下表徵：單斜晶晶體系統，C2空間群，及利用Cu K α輻射(λ=1.54178 Å)在布魯克繞射儀上在100 K下量測的以下單位晶胞尺寸：
a 12.7 ± 0.1 Å α 90°
b 15.7 ± 0.1 Å β 91.0 ± 0.2°
c 43.0 ± 0.2 Å γ 90°。
218.      一種醫藥組合物，其包含根據實施例1至217中任一者之化合物 I，且視情況進一步包含一或多種額外治療劑。 219.      根據實施例218之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一或多種額外CFTR調節化合物。 220.      根據實施例218或實施例219之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一或多種選自以下之化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。 220a.    根據實施例218-220中任一者之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含(a)一或多種選自以下之化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物；及(b)視情況存在之選自以下所揭示之化合物的至少一種化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國臨時專利申請案第63/328,097號及第63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. 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Chem. 2020, 112888。 221.      根據實施例1至217中任一者之化合物 I或根據實施例218至220中任一者之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。 222.      一種根據實施例1至217中任一者之化合物 I或根據實施例218至220中任一者之醫藥組合物之用途，其用於製造治療囊腫纖維化之藥劑。 223.      一種治療囊腫纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與根據實施例1至217中任一者之化合物 I或根據實施例218至220中任一者之醫藥組合物。 224.      根據實施例221之供使用之化合物或組合物、根據實施例222之用途或根據實施例223之方法，其中根據實施例1至217中任一者之化合物 I或根據實施例218至220中任一者之組合物與一或多種額外治療劑組合投與。 225.      根據實施例224之供使用之化合物或組合物、用途或方法，其中一或多種額外治療劑包含一或多種額外CFTR調節化合物。 226.      根據實施例224或實施例225之供使用之化合物或組合物、用途或方法，其中一或多種額外治療劑包含一或多種選自以下的化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。 226a.    根據實施例224至226中任一者之醫藥組合物，其中一或多種額外治療劑包含(a)一或多種選自以下的化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物；及(b)視情況存在之選自以下所揭示之化合物的至少一種化合物：WO 2016/105485、美國專利申請公開案第2016-0120841號、美國專利申請公開案第2017-0101405號、WO 2017/009804、WO 2018/065921、WO 2017/062581；WO 2022/076618；WO 2022/076620；WO 2022/076621；WO 2022/076622；WO 2022/076624；WO 2022/076625；WO 2022/076626；WO 2022/076627；WO 2022/076628；WO 2022/076629；美國臨時專利申請案第63/328,097號及第63/393,405號；Phuan, P.-W.等人 J. Cyst. Fibros. 2018, 17(5), 595-606；Pedemonte, N.等人 Sci. Adv. 2020, 6(8), eaay9669；Phuan, P.-W.等人 Sci. Rep. 2019, 9(1), 17640; Bose, S.等人 J. Cyst. Fibros. 2020, 19 增刊 1, S25-S32；Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374(2), 264-272；Brasell, E.J.等人 PLoS One 2019, 14(12), e0223954；Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. Anal. 2017, 6(4), 179-188；Kunzelmann, K.等人, Front. Pharmacol. 2019, 10, 3；或Son, J.-H.等人, Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888。 227.      一種製造結晶化合物 I純形式A的方法，其包含(i)將化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於甲醇中，(ii)添加水，(iii)在室溫下攪拌五天，(iv)收集固體且在真空下在40℃下乾燥24小時，得到結晶化合物 I純形式A。 228.      一種製造結晶化合物 I純形式B的方法，其包含(i)在室溫下將化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於二氯甲烷中，及(ii)在室溫下緩慢地蒸發二氯甲烷，得到結晶化合物 I純形式B。 229.      一種製造結晶化合物 I半水合物形式C的方法，其包含：(i)在25℃下將化合物 I溶解於乙醇中，(ii)經10至12小時添加水(乙醇相對於水比率大約1:4 v/v)，(iii)將漿料加熱至60℃持續4小時，(iv)經3小時將漿料冷卻至20℃，(v)攪拌至少2小時，(vi)過濾固體且用乙醇/水溶液(1:4 v/v)洗滌，(vii)在真空烘箱中在50℃下在輕微氮氣泄逸下乾燥固體，得到結晶化合物 I半水合物形式C。 230.      一種製造結晶化合物 I純形式D的方法，其包含：(i)將結晶化合物 I半水合物形式C溶解於乙醇中，(ii)將溶液置於氮氣下持續半小時，及(iii)將溶液置於烘箱中在80℃下持續約5天，得到結晶化合物 I純形式D。 231.      一種製造結晶化合物 I純形式D的方法，其包含：(i)使化合物 I半水合物形式C在正庚烷中漿化，(ii)將漿料加熱至85℃，(iii)添加結晶化合物 I純形式D之晶種，(iv)使漿料保持在85±5℃下，(v)經4小時將漿料冷卻至65℃，(vi)收集固體且用正庚烷洗滌固體，及(vii)在真空烘箱中在50℃下在輕微氮氣泄逸下乾燥固體，得到結晶化合物 I純形式D。 232.      一種製造結晶化合物 I乙酸溶劑合物的方法，其包含：(i)將化合物 I半水合物形式C與乙酸合併，及(ii)在7500 rpm下球磨2個10秒循環，各循環後各自暫停60秒，得到結晶化合物 I乙酸溶劑合物。 233.      一種製造結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B的方法，其包含：(i)添加1-丁醇/庚烷(75 v%庚烷)至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪混合物2天，得到結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B。 234.      一種製造結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C的方法，其包含：(i)添加乙酸乙酯/庚烷(25 v%庚烷)至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪2天，得到結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C。 235.      一種製造結晶化合物 I辛烷溶劑合物的方法，其包含在35℃下在辛烷中振盪結晶化合物 I半水合物形式C約一週，得到結晶化合物 I辛烷溶劑合物。 236.      一種製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A的方法，其包含：(i)添加環己烷至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪混合物3天，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A。 237.      一種製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B的方法，其包含：(i)添加環己烷至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在80℃下振盪混合物3天，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B。 238.      一種製造結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C的方法，其包含：(i)添加環己烷至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在60℃下振盪混合物一週，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C。 239.      一種製造結晶化合物 I乙醇溶劑合物的方法，其包含：在-20℃下於乙醇中攪拌結晶化合物 I半水合物形式C，得到結晶化合物 I乙醇溶劑合物。 240.      一種製造結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)的方法，其包含：(i)在室溫下在水中攪拌結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A持續2週，(ii)過濾固體，及(iii)風乾固體，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。 241.      一種製造結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)的方法，其包含：(i)將結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於乙醇中，(i)添加水(水/乙醇=1.23~3.15)，(iii)在60℃下攪拌3天，(iv)過濾固體，及(v)風乾固體，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。 242.      一種製造結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)的方法，其包含：(i)添加乙醇/水50:50 (%V/V)至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在5℃下攪拌，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)。 243.      一種製造結晶化合物 IL-離胺酸共晶體的方法，其包含：(i)以30.8體積%至69.2體積%之比率混合乙醇及水，(ii)使乙醇/水混合物飽和有L-離胺酸無水物，(iii)使混合物飽和有結晶化合物 I半水合物形式C，(iv)添加結晶化合物 I半水合物形式C至L-離胺酸以製造具有1:1化合物 I相對於L-離胺酸之莫耳比的漿料，(v)混合漿料2天，(vi)再音波處理3小時，及(viii)分離固體，得到結晶化合物 IL-離胺酸共晶體。 244.      一種製造結晶化合物 IL-精胺酸共晶體的方法，其包含：(i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-精胺酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 IL-精胺酸共晶體。 245.      一種製造結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體的方法，其包含：(i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-苯丙胺酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體。 246.      一種製造結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)的方法，其包含：(i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與丁二酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，及(v)將固體置於40℃、75%相對濕度下之潮濕箱中，得到結晶化合物 I丁二酸共晶體水合物。 247.      一種製造結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)的方法，其包含：(i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與丁二酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 I丁二酸共晶體。 248.      一種製造結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物的方法，其包含：(i)合併結晶化合物 I半水合物形式C與甲醇，(ii)攪拌混合物，及(iii)分離固體，得到結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物。 249.      一種製造化合物 I純非晶形式的方法，其包含：(i)將 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯溶解於乙醇中，(ii)添加10% Pd/C，(iii)在室溫下在氫氣下攪拌，(iv)分離及蒸發液相，(v)再溶解於二氯甲烷中，(vi)在冰浴中冷卻溶液並用三氟乙酸處理，(viii)在室溫下攪拌2小時，(ix)用庚烷稀釋溶液，蒸發且乾燥以產生固體，(x)將固體溶解於二氯甲烷中且用庚烷稀釋，(xi)在室溫下攪拌懸浮液，(xii)過濾出固體，(xiii)濃縮母液且藉由逆相層析純化所得固體，得到化合物 I純非晶形式。 B. 集合 21.        一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或化合物 I之立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含將式( 1)化合物： 式( 1)， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽， 其中： - X 1係選自OH、OTs、OMs、ONs及OTf； - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 1a.      一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或化合物 I之立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含將式(1a)化合物： 式( 1a)， 或其立體異構物、或該式( 1a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 2.        根據實施例1之方法，其中N(R a) 2係NHBoc且R b係Bn。 2a.      根據實施例1之方法，其中X 1係OTs 2b.     根據實施例1a之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 3.        根據實施例1之方法，其中該方法包含將式( 2)化合物， 式( 2)， 或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 3a.      根據實施例1之方法，其中該方法包含將式( 2a)化合物， 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 4.        根據實施例3之方法，其中N(R a) 2係NHBoc且R b係Bn。 4a.      根據實施例3a之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 5.        根據實施例1或3之方法，其中該方法包含將式( 3)化合物： 式( 3)， 或其立體異構物、或該式( 3)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。 5a.      根據實施例1a或3a之方法，其中該方法包含將式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。 6.        根據實施例5之方法，其中N(R a) 2係NHBoc。 6a.      根據實施例5a之方法，其中R a係Boc。 7.        根據實施例6或6a之方法，其中將該式( 3)化合物、或其立體異構物、或該式( 3)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其中將該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，係在酸存在下進行。 8.        根據實施例7之方法，其中該酸係選自三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)、磷酸(H 3PO 4)及硫酸(H 2SO 4)。 9.        根據實施例7或8之方法，其中該酸係三氟乙酸(TFA)。 10.     根據實施例5之方法，其中該式( 3)化合物： 式( 3)， 或其立體異構物、或該式( 3)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 2)化合物： 式( 2)， 或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3)化合物、或其立體異構物、或該式( 3)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 10a.    根據實施例5a之方法，其中該式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz 11.      根據實施例10之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 11a.    根據實施例10a之方法，其中R a係Boc。 12.     根據實施例11或11a之方法，其中將該式( 2)化合物、或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3)化合物、或其立體異構物、或該式( 3)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽；或其中將該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 係在氫氣(H 2)及鈀催化劑存在下進行。 13.     根據實施例12之方法，其中該鈀催化劑係選自鈀/碳(Pd/C)及鈀/鋁(Pd/Al)。 14.     根據實施例12或13之方法，其中該鈀催化劑係鈀/碳(Pd/C)。 15.     根據實施例3或10之方法，其中該式( 2)化合物： 式( 2)， 或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽係藉由以下製備：將式( 1)化合物： 式( 1)， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2)化合物、或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X 1係選自OTs、OMs、ONs及OTf； - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 15a.    根據實施例3a或10a之方法，其中該式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽係藉由以下製備：將式( 1a)化合物： 式( 1a)， 或其立體異構物、或該式( 1a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 16.     根據實施例15之方法，其中N(R a) 2係NHBoc且R b係Bn。 16a.    根據實施例10a之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 16b.   根據實施例10a之方法，其中X 1係OTs。 16c.    根據實施例15至16a中之任一者的方法，其中將該式( 1)化合物、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2)化合物、或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在Bu 4NOAc及NaHCO 3存在下進行。 17.     根據實施例15a或16a之方法，其中將該式( 1a)化合物、或其立體異構物、或該式( 1a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在重氮二甲酸酯及膦存在下進行。 18.     根據實施例17之方法，其中該重氮二甲酸酯係選自偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)、偶氮二甲酸二-三級丁酯(DTBAD)、二-(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯(DCAD)、4,4'-偶氮吡啶(AZPY)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。 19.     根據實施例17或18之方法，其中該膦係選自三苯基膦(PPh 3)、參(4-甲氧基苯基)膦(P(4-OMe-Ph) 3)、 參(4-氯苯基)膦(P(4-Cl-Ph) 3)、三環己基膦(PCy 3)、甲基二苯基膦(PPh 2Me)、二苯基-2-吡啶基膦(P(2-吡啶基)Ph 2)、二環己基苯基膦(PCy 2Ph)及1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(dppe)。 20.     根據實施例17至19中之任一者的方法，其中該重氮二甲酸酯係偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)且該膦係三苯基膦(PPh 3)。 21.     根據實施例1或15之方法，其中該式( 1)化合物： 式( 1)， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 4)化合物： 式( 4)， 或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 1)化合物、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自Ts、Ms、Ns及Tf。 21a.    根據實施例1a或15a之方法，其中該式( 1a)化合物： 式( 1a)， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 4)化合物： 式( 4a)， 或其立體異構物、或該式( 4a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 1a)化合物、或其立體異構物、或該式( 1a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R c係選自Bn、Me及烯丙基。 22.     根據實施例21之方法，其中N(R a) 2係NHBoc，R b係Bn，R c係烯丙基且R d係Ts。 22a.    根據實施例21a之方法，其中R a係Boc，R b係Bn且R c係Bn。 23.     根據實施例22之方法，其中將該式( 4)化合物、或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 1)化合物、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在鈀催化劑存在下進行。 23a.    根據實施例22a之方法，其中將該式( 4a)化合物、或其立體異構物、或該式( 4a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 1a)化合物、或其立體異構物、或該式( 1a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氫氣(H 2)及鈀催化劑存在下進行。 24.     根據實施例23之方法，其中將該式( 4)化合物、或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 1)化合物、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在Pd(PPh 3) 4存在下進行。 24a.    根據實施例23a之方法，其中該鈀催化劑係選自鈀/碳(Pd/C)及鈀/鋁(Pd/Al)。 25.     根據實施例23、23a或24a之方法，其中該鈀催化劑係鈀/碳(Pd/C)。 26.     根據實施例21之方法，其中該式( 4)化合物： 式( 4)， 或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 5)化合物： 式( 5)， 或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 4)化合物、或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；或N(R a) 2係NO 2； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自Ts、Ms、Ns及Tf。 26a.    根據實施例26之方法，其中N(R a) 2係NHBoc，R b係Bn，R c係烯丙基且R d係Ts。 26b.   根據實施例26之方法，其中將該式( 5)化合物、或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 4)化合物、或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在磺醯氯、胺鹼存在下進行且視情況在添加劑存在下進行。 26c.    根據實施例26b之方法，其中磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)。 26d.   根據實施例26b或26c之方法，其中該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 26e.    根據實施例26b至26d中之任一者的方法，其中該添加劑係 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO) 26f.    根據實施例21a之方法，其中該式( 4a)化合物： 式( 4a)， 或其立體異構物、或該式( 4a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 5a)化合物： 式( 5a)， 或其立體異構物、或該式( 5a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 4a)化合物、或其立體異構物、或該式( 4a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS 27.     根據實施例26f之方法，其中R a係Boc，R b係Bn，R c係Bn且R d係TBDPS。 28.     根據實施例27之方法，其中將該式( 5a)化合物、或其立體異構物、或該式( 5a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 4a)化合物、或其立體異構物、或該式( 4a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氟化四丁銨(TBAF)、三氟乙酸(TFA)、硫酸及/或鹽酸(HCl)存在下進行。 29.     根據實施例27或28之方法，其中轉化該式( 5a)化合物、或其立體異構物、或該式( 5a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氟化四丁銨(TBAF)存在下進行。 30.     根據實施例26之方法，其中該式( 5)化合物： 式( 5)， 或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 6)化合物： 式( 6)， 或其立體異構物、或該式( 6)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 5)化合物、或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；或N(R a) 2係NO 2； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R c係選自Bn、Me及烯丙基。 30a.    根據實施例26f之方法，其中該式( 5a)化合物： 式( 5a)， 或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 6a)化合物： 式( 6a)， 或其立體異構物、或該式( 6a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 5a)化合物、或其立體異構物、或該式( 5a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。 31.     根據實施例30之方法，其中N(R a) 2係NHBoc，R b係Bn且R c係烯丙基。 31a.    根據實施例30a之方法，其中R a係Boc，R b係Bn，R c係Bn且R d係TBDPS。 32.     根據實施例30至31a中之任一者的方法，其中將該式( 6)化合物、或其立體異構物、或該式( 6)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 5)化合物、或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在磺醯氯、胺鹼存在下進行且視情況在氯化矽烷及/或添加劑存在下進行，或其中將該式( 6a)化合物、或其立體異構物、或該式( 6a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 5a)化合物、或其立體異構物、或該式( 5a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在磺醯氯、胺鹼存在下進行且視情況在添加劑存在下進行。 33.     根據實施例32之方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)。 34.     根據實施例32或33之方法，其中該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 35.     根據實施例32至34中之任一者的方法，其中該添加劑係 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。 36.     根據實施例32至35中之任一者的方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)，該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)且該添加劑係1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。 36a.    根據實施例32至36中之任一者的方法，其中該氯化矽烷係TMSCl。 37.     根據實施例30或30a之方法，其中該式( 6)或式( 6a)化合物： 式( 6)，或 式( 6a)， 或其立體異構物、或該式( 6)或式( 6a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 7)化合物： 式( 7)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 8)化合物： 式( 8)， 或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 6)或式( 6a)化合物、或其立體異構物、或該式( 6)或式( 6a)化合物之氘化衍生物、或其立體異構物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；或N(R a) 2係NO 2； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。 37a.    根據實施例37之方法，其中R d係H。 37b.   根據實施例30之方法，其中該式( 6a)化合物： 式( 6a)， 或其立體異構物、或該式( 6)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 7a)化合物： 式( 7a)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 8)化合物： 式( 8)， 或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 6a)化合物、或其立體異構物、或該式( 6a)化合物之氘化衍生物、或其立體異構物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。 38.     根據實施例37或37b之方法，其中R a係Boc，R b係Bn，R c係Bn且R d係TBDPS。 39.     根據實施例37至38中之任一者的方法，其中合併該式( 7)或式( 7a)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，與該式( 8)化合物、或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肽偶合劑及胺鹼存在下進行。 40.     根據實施例39之方法，其中該肽偶合劑係2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三 (CDMT)。 41.     根據實施例39或40之方法，其中該胺鹼係 N-甲基 啉(NMM)。 42.     根據實施例39至41中之任一者的方法，其中該肽偶合劑係2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三 (CDMT)且該胺鹼係 N-甲基 啉(NMM)。 43.     根據實施例37之方法，其中該式( 7)化合物： 式( 7)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由包含以下的方法製備：將式( 9)化合物： 式( 9)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成式( 7)化合物： 或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽； 其中： - 各R a獨立地選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 43a.    根據實施例37a之方法，其中該式( 7a)化合物： 式( 7a)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由包含以下步驟的方法製備： a)將式( 9a)化合物： 式( 9a)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成式( 10a)化合物： 式( 10a)， 或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽；及 b)將該式( 10a)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 7a)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 44.     根據實施例43之方法，其中NR a 2係NHBoc，R c係Bn且R e係Me。 44a.    根據實施例43a之方法，其中R a係Boc，R c係Bn且R e係Me 45.     根據實施例43或44之方法，其中步驟a)係在二碳酸二-三級丁酯(Boc 2O)存在下進行。 46.     根據實施例43至45中之任一者的方法，其中步驟b)係在氫氧化物鹼水溶液存在下進行。 47.     根據實施例46之方法，其中該氫氧化物鹼水溶液係選自氫氧化鋰水溶液(LiOH)、氫氧化鈉水溶液(NaOH)及氫氧化鉀水溶液(KOH)。 48.     根據實施例46或47之方法，其中該氫氧化物鹼水溶液係氫氧化鋰水溶液(LiOH)。 49.     根據實施例43之方法，其中該式( 9)化合物： 式( 9)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 11)化合物： 式( 11)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 9)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 50.     根據實施例49之方法，其中R c係Bn及且R e係Me。 51.     根據實施例49或50之方法，其中將該式( 11)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 9)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在還原條件存在下進行。 52.     根據實施例51之方法，其中該等還原條件係選自： (i)連二亞硫酸鈉水溶液(Na 2S 2O 4)，及 (ii)鐵(Fe)及乙酸(AcOH)。 53.     根據實施例49之方法，其中該式( 11)化合物： 式( 11)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 12)化合物： 式( 12)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 11)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 54.     根據實施例53之方法，其中R c係Bn及且R e係Me。 55.     根據實施例53或54之方法，其中將該式( 12)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 11)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在R cOH、重氮二甲酸酯及膦存在下進行。 56.     根據實施例55之方法，其中R cOH係苯甲醇(BnOH)。 57.     根據實施例55或56之方法，其中該重氮二甲酸酯係選自偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)、偶氮二甲酸二-三級丁酯(DTBAD)、二-(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯(DCAD)、4,4'-偶氮吡啶(AZPY)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。 58.     根據實施例55至57中之任一者的方法，其中該膦係選自三苯基膦(PPh 3)、參(4-甲氧基苯基)膦(P(4-OMe-Ph) 3)、參(4-氯苯基)膦(P(4-Cl-Ph) 3)、三環己基膦(PCy 3)、甲基二苯基膦(PPh 2Me)、二苯基-2-吡啶基膦(P(2-吡啶基)Ph 2)、二環己基苯基膦(PCy 2Ph)及1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(dppe)。 59.     根據實施例55至58中之任一者的方法，其中R cOH係苯甲醇(BnOH)，該重氮二甲酸酯係偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)且該膦係三苯基膦(PPh 3)。 60.     根據實施例37或37b之方法，其中該式( 8)化合物： 式( 8)， 或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 13)化合物： 式( 13)， 或其立體異構物、或該式( 13)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 8)化合物、或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 61.     根據實施例60之方法，其中R b係Bn，R d係TBDPS且R f係Et。 62.     根據實施例61之方法，其中將該式( 13)化合物、或其立體異構物、或該式( 13)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 8)化合物、或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肼源及視情況選用之添加劑存在下進行。 63.     根據實施例62之方法，其中該肼源係選自水合肼、肼單鹽酸鹽、肼二鹽酸鹽及肼硫酸鹽。 64.     根據實施例62或63之方法，其中該添加劑係選自胍鹼。 65.     根據實施例62至64中之任一者的方法，其中該添加劑係1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。 66.     根據實施例62至65中之任一者的方法，其中該肼源係水合肼且該添加劑係1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。 67.     根據實施例60之方法，其中該式( 13)化合物： 式( 13)， 或其立體異構物、或該式( 13)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 14)化合物： 式( 14)， 或其立體異構物、或該式( 14)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 13)化合物、或其立體異構物、或該式( 13)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 68.     根據實施例67之方法，其中R b係Bn，R d係TBDPS且R f係Et。 69.     根據實施例67或68之方法，其中將該式( 14)化合物、或其立體異構物、或該式( 14)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 13)化合物、或其立體異構物、或該式( 13)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在烷基鹵化物、三氟甲磺酸烷基酯，或甲苯磺酸烷基酯；鹼；及相轉移催化劑存在下進行。 70.     根據實施例69之方法，其中該烷基鹵化物係苯甲基鹵化物。 71.     根據實施例70之方法，其中該苯甲基鹵化物係選自氯甲苯(BnCl)、溴甲苯(BnBr)及碘甲苯(BnI)。 72.     根據實施例69至71中之任一者的方法，其中該鹼係選自碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、三級丁氧化鈉(NaO t-Bu)及三級丁氧化鉀(KO t-Bu)。 73.     根據實施例69至72中之任一者的方法，其中該相轉移催化劑係選自氯化四丁銨(TBAC)、溴化四丁銨(TBAB)及碘化四丁銨(TBAI)。 74.     根據實施例69至73中之任一者的方法，其中該烷基鹵化物係溴甲苯(BnBr)，該鹼係碳酸銫(Cs 2CO 3)且該相轉移催化劑係碘化四丁銨(TBAI)。 75.     根據實施例67之方法，其中該式( 14)化合物： 式( 14)， 或其立體異構物、或該式( 14)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 15)化合物： 式( 15)， 或其立體異構物、或該式( 15)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 14)化合物、或其立體異構物、或該式( 14)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 76.     根據實施例75之方法，其中R d係TBDPS且R f係Et。 77.     根據實施例75或76之方法，其中將該式( 15)化合物、或其立體異構物、或該式( 15)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 14)化合物、或其立體異構物、或該式( 15)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氫氣(H 2)及鈀催化劑存在下進行。 78.     根據實施例77之方法，其中該鈀催化劑係選自鈀/碳(Pd/C)及鈀/鋁(Pd/Al)。 79.     根據實施例77或78之方法，其中該鈀催化劑係鈀/碳(Pd/C)。 80.     根據實施例75之方法，其中該式( 15)化合物： 式( 15)， 或其立體異構物、或該式( 15)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 16)化合物： 式( 16)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 17)化合物： 式( 17)， 或其氘化衍生物或鹽，以產生該式( 15)化合物、或其立體異構物、或該式( 15)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 81.     根據實施例80之方法，其中R d係TBDPS且R f係Et。 82.     根據實施例80或81之方法，其中合併該式( 16)化合物、或其氘化衍生物或鹽，與該式( 17)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在鈀鹽、膦配位體及銀鹽存在下進行。 83.     根據實施例82之方法，其中該鈀鹽係選自氯化鈀(II) (PdCl 2)、乙酸鈀(II) (Pd(OAc) 2)及雙(乙腈)二氯鈀(II) (PdCl 2(MeCN) 2)。 84.     根據實施例82或83之方法，其中該膦配位體係選自 ( S)-(−)-(1,1'-聯萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦) (( S)-BINAP)、(S)-(−)-2,2'-雙(二-對-甲苯基膦基)-1,1'-聯二萘(( S)-Tol-BINAP)，及(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯二萘(( S)-Xyl-BINAP)。 85.     根據實施例82至84中之任一者的方法，其中該銀鹽係選自六氟銻酸銀(AgSbF 6)及四氟硼酸銀(AgBF 4)。 86.     根據實施例82至85中之任一者，其中該鈀鹽係氯化鈀(II) (PdCl 2)，該膦配位體係( S)-(−)-(1,1'-聯萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦) (( S)-BINAP)且該銀鹽係四氟硼酸銀(AgBF 4)。 87.     一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，該方法包含將式( 18)化合物： 式( 18)， 或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SR， -R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； 88.     根據實施例87之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 89.     根據實施例87之方法，其中該方法包含將式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； 90.     根據實施例89之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 91.     根據實施例87或89之方法，其中該方法包含將式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。 92.     根據實施例91之方法，其中R a係Boc。 93.     根據實施例91或92之方法，其中將該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在酸存在下進行。 94.     根據實施例93之方法，其中該酸係選自三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)、磷酸(H 3PO 4)及硫酸(H 2SO 4)。 95.     根據實施例93或94之方法，其中該酸係三氟乙酸(TFA)。 96.     根據實施例91之方法，其中該式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； 97.     根據實施例96之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 98.     根據實施例97之方法，其中將該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽係在氫氣(H 2)及鈀催化劑存在下進行。 99.     根據實施例98之方法，其中該鈀催化劑係選自鈀/碳(Pd/C)及鈀/鋁(Pd/Al)。 100.      根據實施例98或99之方法，其中該鈀催化劑係鈀/碳(Pd/C)。 101.      根據實施例89或96之方法，其中該式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽係藉由以下製備：將式( 18)化合物： 式( 18)， 或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SO 2R， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 102.      根據實施例87或101之方法，其中X係Cl、Br，或I；R a係Boc；且R b係Bn。  103.      根據實施例87、101或102中之任一者的方法，其中X係Br，R a係Boc且R b係Bn。 104.      根據實施例87及101至103中之任一者的方法，其中將該式( 18)化合物、或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在鈀催化劑及鹼存在下進行。 105.      根據實施例104之方法，其中該鈀催化劑係選自甲磺酸根基[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃](2'-甲基胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)、甲磺酸根基(2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)、甲磺酸根基(2-(二-三級丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)、甲磺酸根基{(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦}(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)、甲磺酸根基{N-[2-(二-1-金剛烷基膦基)苯基] 啉}(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)、環五-2,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；鐵；(N-甲基-2-苯基-苯胺基)-甲基磺醯基氧基-鈀(II)，及甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',6'-雙(二甲基胺基)-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)。 106.      根據實施例104或105之方法，其中該鹼係選自磷酸三鉀(K 3PO 4)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、 三級丁氧化鈉(KO t-Bu)及三級丁氧化鉀(KO t-Bu)。 107.      根據實施例87或101之方法，其中X係-SO 2R，R係Me，R a係Boc且R b係Bn。 108.      根據實施例107之方法，其中將該式( 18)化合物、或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在鹼存在下進行。 109.      根據實施例108之方法，其中該鹼係磷酸三鉀(K 3PO 4)。 110.      根據實施例101之方法，其中該式( 18)化合物： 式( 18)， 或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 19)化合物： 式( 19)， 或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 18)化合物、或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SO 2R， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。 111.      根據實施例110之方法，其中X係選自Br及-SO 2R，R係Me，R a係Boc，R b係Bn且R d係TBDPS。 112.      根據實施例111之方法，其中將該式( 19)化合物、或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 18)化合物、或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氟化四級銨或無機氟化鹽存在下進行。 113.      根據實施例111或112之方法，其中該氟化四級銨係選自氟化四甲銨(TMAF)、氟化四乙銨(TEAF)及氟化四丁銨(TBAF)。 114.      根據實施例111或112之方法，其中該無機氟化鹽係選自氟化鈉(NaF)、氟化鉀(KF)及氟化銫(CF)。 115.      根據實施例111至113中之任一者的方法，其中該氟化四級銨係氟化四丁銨(TBAF)。 116.      根據實施例110之方法，其中該式( 19)化合物， 式( 19)， 或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將該式( 20)化合物， 式( 20)， 或其立體異構物、或該式( 20)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 19)化合物、或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係-SO 2R， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。 117.      根據實施例116之方法，其中X係-SO 2Me，R係Me，R a係Boc，R b係Bn且R d係TBDPS。 118.      根據實施例116或117之方法，其中將該式( 20)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 19)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氯化釕(III) (RuCl 3)、過碘酸鈉(NaIO 4)及水(H 2O)存在下進行。 119.      根據實施例110之方法，其中該式( 19)化合物： 式( 19)， 或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 21)化合物： 式( 21)， 或其立體異構物、或該式( 21)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 19)化合物、或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SR， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。 120.      根據實施例119之方法，其中X係選自Br及-SR，R係Me，R a係Boc，R b係Bn且R d係TBDPS。 121.      根據實施例119或120之方法，其中將該式( 21)化合物、或其立體異構物、或該式( 21)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 19)化合物、或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在磺醯氯及胺鹼存在下進行且視情況在添加劑存在下進行。 122.      根據實施例121之方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)。 123.      根據實施例121或122之方法，其中該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 124.      根據121至123中之任一者之方法，其中該添加劑係1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。 125.      根據實施例121至124中之任一者的方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)，該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)且該添加劑係1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。 126.      根據實施例119之方法，其中該式( 21)化合物： 式( 21)， 或其立體異構物、或該式( 21)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 22)化合物： 式( 22)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 23)化合物： 式( 23)， 或其立體異構物、或該式( 23)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 21)化合物、或其立體異構物、或該式( 21)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SR， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。 127.      根據實施例126之方法，其中X係選自Br及-SR，R係Me，R a係Boc，R b係Bn且R d係TBDPS。 128.      根據實施例126或127之方法，其中合併該式( 22)化合物、或其氘化衍生物或鹽，與該式( 23)化合物、或其立體異構物、或該式( 23)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肽偶合劑及胺鹼存在下進行。 129.      根據實施例128之方法，其中該肽偶合劑係丙基膦酸酐(T3P)。 130.      根據實施例128或129之方法，其中該胺鹼係 N-甲基 啉(NMM)。 131.      根據實施例128至130中之任一者的方法，其中該肽偶合劑係丙基膦酸酐(T3P)且該胺鹼係 N-甲基 啉(NMM)。 132.      根據實施例126之方法，其中該式( 23)化合物： 式( 23)， 或其立體異構物、或該式( 23)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 24)化合物： 式( 24)， 或其立體異構物、或該式( 24)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 23)化合物或其鹽， 其中： - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 133.      根據實施例132之方法，其中將該式( 24)化合物、或其立體異構物、或該式( 24)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 23)化合物、或其立體異構物、或該式( 23)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肼源及視情況選用之添加劑存在下進行。 134.      根據實施例133之方法，其中該肼源係選自水合肼、肼單鹽酸鹽、肼二鹽酸鹽及肼硫酸鹽。 135.      根據實施例133或134之方法，其中該添加劑係選自胍鹼。 136.      根據實施例133至135中之任一者的方法，其中該添加劑係1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。 137.      根據實施例133至136中之任一者的方法，其中該肼源係水合肼且該添加劑係1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。 138.      根據實施例132之方法，其中該式( 24)化合物： 式( 24)， 或其立體異構物、或該式( 24)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 25)化合物： 式( 25)， 或其立體異構物、或該式( 25)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 24)化合物、或其立體異構物、或該式( 24)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 139.      根據實施例138之方法，其中R b係Bn，R d係TBDPS且R f係Et。 140.      根據實施例138或139之方法，其中將該式( 25)化合物、或其立體異構物、或該式( 25)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 24)化合物、或其立體異構物、或該式( 24)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在烷基鹵化物、三氟甲磺酸烷基酯，或甲苯磺酸烷基酯；鹼及相轉移催化劑存在下進行。 141.      根據實施例140之方法，其中該烷基鹵化物係苯甲基鹵化物。 142.      根據實施例141之方法，其中該苯甲基鹵化物係選自氯甲苯(BnCl)、溴甲苯(BnBr)及碘甲苯(BnI)。 143.      根據實施例140至142中之任一者的方法，其中該鹼係選自碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、三級丁氧化鈉(NaO t-Bu)。 144.      根據實施例140至143中之任一者的方法，其中該相轉移催化劑係選自氯化四丁銨(TBAC)、溴化四丁銨(TBAB)及碘化四丁銨(TBAI)。 145.      根據實施例140至144中之任一者的方法，其中該烷基鹵化物係溴甲苯(BnBr)，其中該鹼係碳酸銫(Cs 2CO 3)且該相轉移催化劑係碘化四丁銨(TBAI)。 146.      根據實施例138之方法，其中該式( 25)化合物： 式( 25)， 或其立體異構物、或該式( 25)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 26)化合物： 式( 26)， 或其立體異構物、或該式( 26)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 25)化合物、或其立體異構物、或該式( 25)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 147.      根據實施例146之方法，其中R d係TBDPS且R f係Et。 148.      根據實施例146或147之方法，其中將該式( 26)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 25)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氫氣(H 2)及鈀催化劑存在下進行。 149.      根據實施例148之方法，其中該鈀催化劑係選自鈀/碳(Pd/C)及鈀/鋁(Pd/Al)。 150.      根據實施例148或149之方法，其中該鈀催化劑係鈀/碳(Pd/C)。 151.      根據實施例146之方法，其中該式( 26)化合物： 式( 26)， 或其立體異構物、或該式( 26)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 27)化合物： 式( 27)， 或其立體異構物、或該式( 27)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，與式( 17)化合物， 式( 17)， 或其氘化衍生物，以產生該式( 26)化合物、或其立體異構物、或該式( 26)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 152.      根據實施例151之方法，其中R d係TBDPS且R f係Et。 153.      根據實施例151之方法，其中合併該式( 27)化合物、或其立體異構物、或該式( 27)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，與該式( 17)化合物、或其氘化衍生物，係在鈀鹽、膦配位體及銀鹽存在下進行。 154.      根據實施例153之方法，其中該鈀鹽係選自氯化鈀(II) (PdCl 2)、乙酸鈀(II) (Pd(OAc) 2)及雙(乙腈)二氯鈀(II) (PdCl 2(MeCN) 2)。 155.      根據實施例153或154之方法，其中該膦配位體係選自 ( S)-(−)-(1,1'-聯萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦) (( S)-BINAP)、(S)-(−)-2,2'-雙(二-對-甲苯基膦基)-1,1'-聯二萘(( S)-Tol-BINAP)，及(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯二萘(( S)-Xyl-BINAP)。 156.      根據實施例153至155中之任一者的方法，其中該銀鹽係選自六氟銻酸銀(AgSbF 6)及四氟硼酸銀(AgBF 4)。 157.      根據實施例153至156中之任一者，其中該鈀鹽係氯化鈀(II) (PdCl 2)，該膦配位體係( S)-(−)-(1,1'-聯萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦) (( S)-BINAP)且該銀鹽係四氟硼酸銀(AgBF 4)。 158.      根據實施例126之方法，其中該式( 22)化合物： 式( 22)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 28)化合物： 式( 28)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 22)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - X係-SR， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 159.      根據實施例158之方法，其中X係-SMe，R a係Boc且R e係Me。 160.      根據實施例158或159之方法，其中將該式( 28)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 22)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在氫氧化物鹼水溶液存在下進行。 161.      根據實施例160之方法，其中該氫氧化物鹼水溶液係選自氫氧化鋰水溶液(LiOH)、氫氧化鈉水溶液(NaOH)及氫氧化鉀水溶液(KOH)。 162.      根據實施例160或161之方法，其中該氫氧化物鹼水溶液係氫氧化鋰水溶液(LiOH)。 163.      根據實施例158之方法，其中該式( 28)化合物： 式( 28)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 29)化合物： 式( 29)， 轉化成該式( 29)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - X係-SR， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 164.      根據實施例163之方法，其中X係-SMe，R a係Boc且R e係Me。 165.      根據實施例163或164之方法，其中將該式( 29)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 28)化合物、或其氘化衍生物，係在二碳酸二-三級丁酯(Boc 2O)及4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP)存在下進行。 166.      根據實施例163之方法，其中該式( 29)化合物： 式( 29)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 30)化合物： 式( 30)， 轉化成該式( 29)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - X係-SR， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 167.      根據實施例166之方法，其中X係-SMe且R e係Me。 168.      根據實施例166及167之方法，其中將該式( 30)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 29)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在還原條件存在下進行。 169.      根據實施例168之方法，其中該還原條件係鐵(Fe)及氯化銨水溶液。 170.      根據實施例166之方法，其中該式( 30)化合物： 式( 30)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 31)化合物： 式( 31)， 轉化成該式( 30)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - X係-SR - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh；及 - X 1係Cl、Br或I。 171.      根據實施例170之方法，其中X係-Sme，X 1係Cl且R e係Me。 172.      根據實施例170或171之方法，其中將該式( 31)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 30)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在硫醇鹽存在下進行。 173.      根據實施例172之方法，其中該硫醇鹽係甲硫醇鈉(NaSMe)。 174.      一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，該方法包含將式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 174a.    一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，該方法包含將式( 32a)化合物： 式( 32a)， 或其立體異構物、或該式( 32a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 175.      根據實施例174之方法，其中N(R a) 2係NO 2且R b係Bn。 175a.    根據實施例174至175中之任一者的方法，其中各R a獨立地係H或Boc且R b係Bn。 176.      根據實施例174a之方法，其中該方法包含將式( 33)化合物： 式( 33)， 或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 177.      根據實施例176之方法，其中各R a獨立地係H或Boc。 178.      根據實施例177之方法，其中將該式( 33)化合物、或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在酸存在下進行。 179.      根據實施例177或178之方法，其中該酸係選自三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)、磷酸(H 3PO 4)及硫酸(H 2SO 4)。 180.      根據實施例177至179中之任一者的方法，其中該酸係三氟乙酸(TFA)。 181.      根據實施例176之方法，其中該式( 33)化合物： 式( 33)， 或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 33)化合物、或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 181a.    根據實施例176之方法，其中該式( 33)化合物： 式( 33)， 或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 33)化合物、或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 182.      根據實施例181或181a之方法，其中各R a獨立地係H或Boc且R b係Bn。 183.      根據實施例182之方法，其中將該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 33)化合物、或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽係在氫氣(H 2)及鈀催化劑存在下進行。 184.      根據實施例183之方法，其中該鈀催化劑係選自鈀/碳(Pd/C)及鈀/鋁(Pd/Al)。 185.      根據實施例183或184之方法，其中該鈀催化劑係鈀/碳(Pd/C)。 186.      根據實施例174之方法，其中該式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 34)化合物： 式( 34)， 或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 186a.    根據實施例174之方法，其中該式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 36a)化合物： 式( 36a)， 或其立體異構物、或該式( 36a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或NR a 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 186b.    根據實施例176或181之方法，其中該式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 34)化合物： 式( 34)， 或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 187.      根據實施例186或186a之方法，其中N(R a) 2係NO 2且R b係Bn。 187a.    根據實施例186b之方法，其中各R a獨立地係H或Boc且R b係Bn。 188.      根據實施例186至187a中之任一者的方法，其中將該式( 34)化合物、或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在釕催化劑存在下進行。 189.      根據實施例188之方法，其中該釕催化劑係選自二氯(3-苯基-1H-茚-1-亞基)雙(三環己基膦)釕(II) (Umicore M101 Ru-催化劑)、苯亞甲基-雙(三環己基膦)二氯釕、二氯(2-異丙氧基苯基亞甲基) (三環己基膦)釕(II)、二氯[1,3-雙(2,6-異丙基苯基)-2-咪唑啶亞基](2-異丙氧基苯基亞甲基)釕(II)、(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰-異丙氧基苯基亞甲基)釕及二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](3-苯基-1 H-茚-1-亞基)(三苯基膦)釕(II)。 190.      根據實施例188或189之方法，其中該釕催化劑係Umicore M101 Ru-催化劑。 190a.    根據實施例186a之方法，其中將該式( 36a)化合物、或其立體異構物、或該式( 36a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在磺醯氯及胺鹼存在下進行且視情況在添加劑存在下進行。 190b.    根據實施例190a之方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)。 190c.    根據實施例190a及190b之方法，其中該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 190d.    根據實施例190a至190c中之任一者的方法，其中該添加劑係1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。 190f.    根據實施例190a至190d中之任一者的方法，其中該式( 36a)化合物： 式( 36a)， 或其立體異構物、或該式( 36a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 36b)化合物： 式( 36b)， 或其立體異構物、或該式( 36b)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 36a)化合物、或其立體異構物、或該式( 36a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或NR a 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 190g.    根據實施例190a至190f中之任一者的方法，其中N(R a) 2係NO 2。 191.      根據實施例186之方法，其中該式( 34)化合物： 式( 34)， 或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，係藉由以下製備：將式( 35)化合物： 式( 35)， 或其立體異構物、或該式( 35)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 34)化合物、或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 192.      根據實施例191之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 193.      根據實施例191及192之方法，其中將該式( 35)化合物、或其立體異構物、或該式( 35)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 34)化合物、或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，係在二碳酸二-三級丁酯(Boc 2O)、 N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)及4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP)存在下進行。 194.      根據實施例191之方法，其中該式( 35)化合物： 式( 35)， 或其立體異構物、或該式( 35)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 36)化合物： 式( 36)， 或其立體異構物、或該式( 36)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 35)化合物、或其立體異構物、或該式( 35)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 195.      根據實施例194之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 196.      根據實施例194及195之方法，其中將該式( 36)化合物、或其立體異構物、或該式( 36)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 35)化合物、或其立體異構物、或該式( 35)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在磺醯氯及胺鹼存在下進行且視情況在添加劑存在下進行。 197.      根據實施例196之方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)。 198.      根據實施例196及197之方法，其中該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 199.      根據實施例196至198中之任一者的方法，其中該添加劑係1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。 200.      根據實施例196至199中之任一者的方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)，該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)且該添加劑係1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。 201.      根據實施例194之方法，其中該式( 36)化合物： 式( 36)， 或其立體異構物、或該式( 36)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 37)化合物： 式( 37)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 38)化合物： 式( 38)， 或其立體異構物、或該式( 38)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 36)化合物、或其立體異構物、或該式( 36)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或NR a 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 201a.    根據實施例186或187之方法，其中該式( 34)化合物： 式( 34)， 或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 37a)化合物： 式( 37a)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 38)化合物： 式( 38)， 或其立體異構物、或該式( 38)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 34)化合物、或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或NR a 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 202.      根據實施例201之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 202a.    根據實施例201a之方法，其中NR a 2係NO 2。 203.      根據實施例201至202a中之任一者的方法，其中合併該式( 37)化合物、或其氘化衍生物或鹽，與該式( 38)化合物、或其立體異構物、或該式( 38)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肽偶合劑存在下進行，或其中合併該式( 37a)化合物、或其氘化衍生物或鹽，與該式( 38)化合物、或其立體異構物、或該式( 38)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肽偶合劑存在下進行。 204.      根據實施例203之方法，其中該肽偶合劑係1,1'-羰基二咪唑(CDI)。 205.      根據實施例201之方法，其中該式( 37)化合物： 式( 37)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 39)化合物： 式( 39)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 37)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 205a.    根據實施例201a之方法，其中該式( 37a)化合物： 式( 37a)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 39a)化合物： 式( 39a)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 37a)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - R a係選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或NR a 2係NO 2；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 206.      根據實施例205之方法，其中R a係Boc且R e係Me。 206a.    根據實施例205a之方法，其中NR a 2係NO 2且R e係Me。 207.      根據實施例205或206之方法，其中將該式( 39)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 37)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在二碳酸二-三級丁酯(Boc 2O)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下進行。 207a.    根據實施例205a或206a之方法，其中將該式( 39a)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 37a)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在碘化鋰存在下進行。 208.      根據實施例205之方法，其中將該式( 39)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 37)化合物、或其氘化衍生物或鹽，包含以下步驟： a)將該式( 39)化合物： 式( 39)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 40)化合物： 式( 40)， 或其氘化衍生物；及 b)將該式( 40)化合物、或其氘化衍生物，轉化成該式( 37)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 209.      根據實施例208之方法，其中R a係Boc且R e係Me。 210.      根據實施例208或209之方法，其中步驟a)係在二碳酸二-三級丁酯(Boc 2O)存在下進行。 211.      根據實施例208或209之方法，其中步驟b)係在氫氧化物鹼水溶液存在下進行。 212.      根據實施例211之方法，其中該氫氧化物鹼水溶液係選自氫氧化鋰水溶液(LiOH)、氫氧化鈉水溶液(NaOH)及氫氧化鉀水溶液(KOH)。 213.      根據實施例211或212之方法，其中該氫氧化物鹼水溶液係氫氧化鋰水溶液(LiOH)。 214.      根據實施例205之方法，其中該式( 39)化合物： 式( 39)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 41)化合物： 式( 41)， 或其氘化衍生物，轉化成該式( 39)化合物、或其氘化衍生物或鹽，其中R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 215.      根據實施例214之方法，其中R e係Me。 216.      根據實施例214或215之方法，其中將該式( 41)化合物、或其氘化衍生物，轉化成該式( 39)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在還原條件存在下進行。 217.      根據實施例216之方法，其中該還原條件係選自鐵(Fe)及乙酸(AcOH)、氯化錫(II) (SnCl 2)及連二亞硫酸鈉(Na 2S 2O 4)。 218.      根據實施例216或217之方法，其中該還原條件係鐵(Fe)及乙酸(AcOH)。 219.      根據實施例214之方法，其中該式( 41)化合物： 式( 41)， 或其氘化衍生物，係藉由以下來製備：合併式( 12)化合物： 式( 12)， 或其氘化衍生物或鹽，與化合物 2： 2， 或其氘化衍生物，以產生該式( 41)化合物、或其氘化衍生物，其中R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 220.      根據實施例219之方法，其中R e係Me。 221.      根據實施例219或220之方法，其中合併該式( 12)化合物、或其氘化衍生物，與化合物 2、或其氘化衍生物，係在重氮二甲酸酯及膦存在下進行。 222.      根據實施例221之方法，其中該重氮二甲酸酯係選自偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)、偶氮二甲酸二-三級丁酯(DTBAD)、二-(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯(DCAD)、4,4'-偶氮吡啶(AZPY)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。 223.      根據實施例221或222之方法，其中該膦係選自三苯基膦(PPh 3)、參(4-甲氧基苯基)膦(P(4-OMe-Ph) 3)、 參(4-氯苯基)膦(P(4-Cl-Ph) 3)、三環己基膦(PCy 3)、甲基二苯基膦(PPh 2Me)、二苯基-2-吡啶基膦(P(2-吡啶基)Ph 2)、二環己基苯基膦(PCy 2Ph)及1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(dppe)。 224.      根據實施例221或224中之任一者的方法，其中該重氮二甲酸酯係偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)且該膦係三苯基膦(PPh 3)。 225.      根據實施例174或181之方法，其中該式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 42)化合物： 式( 42)， 或其立體異構物、或該式( 42)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X 1係選自Cl、Br及I； - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 226.      根據實施例225之方法，其中X 1係I，各R a獨立地係H或Boc且R b係Bn。 227.      根據實施例225或226之方法，其中將該式( 42)化合物、或其氘化衍生物，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在三級丁氧化鈉(NaO t-Bu)存在下進行。 228.      根據實施例225之方法，其中該式( 42)化合物： 式( 42)， 或其立體異構物、或該式( 42)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 43)化合物： 式( 43)， 或其立體異構物、或該式( 43)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 42)化合物、或其立體異構物、或該式( 42)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X 1係選自Cl、Br及I； - 各R a獨立地選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 229.      根據實施例228之方法，其中X 1係I，各R a獨立地係H或Boc且R b係Bn。 230.      根據實施例228或229之方法，其中將該式( 43)化合物、或其立體異構物、或該式( 43)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 42)化合物、或其立體異構物、或該式( 42)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在四氧化鋨(OsO 4)及過碘酸鈉(NaIO 4)存在下進行。 231.      根據實施例228之方法，其中該式( 43)化合物： 式( 43)， 或其立體異構物、或該式( 43)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 44)化合物： 式( 44)， 或其立體異構物、或該式( 44)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，與式( 45)化合物： 式( 45)， 或其氘化衍生物或鹽，以產生該式( 43)化合物、或其立體異構物、或該式( 43)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X 1係選自Cl、Br及I； - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 232.      根據實施例231之方法，其中X 1係I，各R a獨立地係H或Boc且R b係Bn。 233.      根據實施例231或232之方法，其中合併該式( 44)化合物、或其立體異構物、或該式( 44)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，與該式( 45)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在重氮二甲酸酯及膦存在下存在下進行。 234.      根據實施例233之方法，其中該重氮二甲酸酯係選自偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)、偶氮二甲酸二-三級丁酯(DTBAD)、二-(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯(DCAD)、4,4'-偶氮吡啶(AZPY)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。 235.      根據實施例233或234之方法，其中該膦係選自三苯基膦(PPh 3)、參(4-甲氧基苯基)膦(P(4-OMe-Ph) 3)、 參(4-氯苯基)膦(P(4-Cl-Ph) 3)、三環己基膦(PCy 3)、甲基二苯基膦(PPh 2Me)、二苯基-2-吡啶基膦(P(2-吡啶基)Ph 2)、二環己基苯基膦(PCy 2Ph)及1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(dppe)。 236.      根據實施例233至235中之任一者的方法，其中該重氮二甲酸酯係偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)且該膦係三苯基膦(PPh 3)。 237.      根據實施例234之方法，其中該式( 45)化合物： 式( 45)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 46)化合物： 式( 46)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 45)化合物、或其氘化衍生物或鹽，其中X 1係選自Cl、Br及I。 238.      根據實施例237之方法，其中X 1係I。 239.      根據實施例238之方法，其中將該式( 46)化合物、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 45)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在三苯基膦(PPh 3)存在下進行。 240.      根據實施例237之方法，其中該式( 46)化合物： 式( 46)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將( S)-1,3-丁烷二醇( 3)： 3或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 46)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中X 1係選自Cl、Br及I。 241.      根據實施例240之方法，其中將化合物 3、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 46)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在鹵化劑、三苯基膦(PPh 3)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下進行。 242.      根據實施例241之方法，其中該鹵化劑係選自溴(Br 2)及碘(I 2)。 243.      根據實施例241或242之方法，其中該鹵化劑係碘(I 2)。 244.      根據實施例231之方法，其中該式( 44)化合物： 式( 44)， 或其立體異構物、或該式( 44)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 47)化合物： 式( 47)， 或其立體異構物、或該式( 47)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 44)化合物、或其立體異構物、或該式( 44)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 245.      根據實施例244之方法，其中各R a獨立地係H或Boc且R b係Bn。 246.      根據實施例244或245之方法，其中將該式( 47)化合物、或其立體異構物、或該式( 47)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 44)化合物、或其立體異構物、或該式( 44)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在乙酸銫(CsOAc)存在下進行。 247.      根據實施例244之方法，其中該式( 47)化合物： 式( 47)， 或其立體異構物、或該式( 47)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 48)化合物： 式( 48)， 或其立體異構物、或該式( 48)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 47)化合物、或其立體異構物、或該式( 47)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 248.      根據實施例247之方法，其中各R a係H或Boc且R b係Bn。 249.      根據實施例247或248之方法，其中將該式( 48)化合物、或其氘化衍生物，轉化成該式( 47)化合物、或其氘化衍生物，係在二碳酸二-三級丁酯(Boc 2O)、 N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下進行。 250.      根據實施例247之方法，其中該式( 48)化合物： 式( 48)， 或其立體異構物、或該式( 48)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 49)化合物： 式( 49)， 或其立體異構物、或該式( 49)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 48)化合物、或其立體異構物、或該式( 48)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 251.      根據實施例250之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 252.      根據實施例250或251之方法，其中將該式( 49)化合物、或其立體異構物、或該式( 49)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 48)化合物、或其立體異構物、或該式( 48)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在磺醯氯及胺鹼存在下進行。 253.      根據技術方案252之方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)。 254.      根據技術方案252或253之方法，其中該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 255.      根據技術方案252至254中之任一者之方法，其中該磺醯氯係對-甲苯磺醯氯(TsCl)且該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 256.      根據技術方案250之方法，其中該式( 49)化合物： 式( 49)， 或其立體異構物、或該式( 49)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 50)化合物： 式( 50)， 或其氘化衍生物或鹽，與該式( 38)化合物： 式( 38)， 或其立體異構物、或該式( 38)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 49)化合物、或其立體異構物、或該式( 49)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 257.      根據實施例256之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 258.      根據實施例256或257之方法，其中合併該式( 50)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，與該式( 38)化合物、或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肽偶合劑及胺鹼存在下進行。 259.      根據實施例258之方法，其中該肽偶合劑係丙基膦酸酐(T3P)。 260.      根據實施例258或259之方法，其中該胺鹼係 N-甲基 啉(NMM)。 261.      根據實施例258至260中之任一者的方法，其中該肽偶合劑係丙基膦酸酐(T3P)且該胺鹼係 N-甲基 啉(NMM)。 262.      一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，該方法包含將式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。 263.      根據實施例262之方法，其中R a係Boc。 264.      根據實施例262之方法，其中該方法包含將式( 52)化合物： 式( 52)， 或其立體異構物、或該式( 52)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 265.      根據實施例264之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 266.      根據實施例264之方法，其中該式( 52)化合物： 式( 52)， 或其立體異構物、或該式( 52)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 52)化合物、或其立體異構物、或該式( 52)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 267.      根據實施例262之方法，其中該方法包含將式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。 268.      根據實施例267之方法，其中R a係Boc。 269.      根據實施例267之方法，其中該式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。 270.      根據實施例262之方法，其中該方法包含將式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 271.      根據實施例270之方法，其中R a係Boc且R b係Bn。 272.      根據實施例270之方法，其中該式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。 273.      根據實施例262之方法，其中該式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 53)化合物： 式( 53)， 或其立體異構物、或該式( 53)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 51)化合物、或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。 274.      根據實施例273之方法，其中R a係Boc。 275.      根據實施例273之方法，其中將該式( 53)化合物、或其立體異構物、或該式( 53)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 51)化合物、或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肽偶合劑及胺鹼存在下進行。 276.      根據實施例275之方法，其中該肽偶合劑係3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠(HATU)。 277.      根據實施例275或276之方法，其中該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 278.      根據實施例275至277中之任一者的方法，其中該肽偶合劑係 3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠(HATU)且該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 279.      根據實施例273之方法，其中該式( 53)化合物： 式( 53)， 或其立體異構物、或該式( 53)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 54)化合物： 式( 54)， 或其立體異構物、或該式( 54)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 53)化合物、或其立體異構物、或該式( 53)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 280.      根據實施例279之方法，其中R a係Boc且R e係Me。 281.      根據實施例279及280之方法，其中轉化該式( 54)化合物、或其立體異構物、或該式( 54)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在肼源及視情況選用之添加劑存在下進行。 282.      根據實施例281之方法，其中該肼源係選自水合肼、肼單鹽酸鹽、肼二鹽酸鹽及肼硫酸鹽。 283.      根據實施例281或282之方法，其中該添加劑係選自胍鹼。 284.      根據實施例281至283中之任一者的方法，其中該添加劑係1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。 285.      根據實施例281至284中之任一者的方法，其中該肼源係水合肼且該添加劑係1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。 286.      根據實施例279之方法，其中該式( 54)化合物： 式( 54)， 或其立體異構物、或該式( 54)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 55)化合物： 式( 55)， 或其立體異構物、或該式( 55)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 54)化合物、或其立體異構物、或該式( 54)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 287.      根據實施例286之方法，其中R a係Boc且R e係Me。 288.      根據實施例286或287之方法，其中將該式( 55)化合物、或其立體異構物、或該式( 55)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 54)化合物、或其立體異構物、或該式( 54)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在二碳酸二-三級丁酯(Boc 2O)、 N-甲基 啉(NMM)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下進行。 289.      根據實施例286之方法，其中該式( 55)化合物： 式( 55)， 或其立體異構物、或該式( 55)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 56)化合物： 式( 56)， 或其立體異構物、或該式( 56)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 55)化合物、或其立體異構物、或該式( 55)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 - R f係選自Me、Et及Bn。 290.      根據實施例289之方法，其中R e係Me且R f係Bn。 291.      根據實施例289或290之方法，其中將該式( 56)化合物、或其立體異構物、或該式( 56)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 55)化合物、或其立體異構物、或該式( 55)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氫氣(H 2)及鈀催化劑存在下進行。 292.      根據實施例291之方法，其中該鈀催化劑係選自鈀/碳(Pd/C)及鈀/鋁(Pd/Al)。 293.      根據實施例291或292之方法，其中該鈀催化劑係鈀/碳(Pd/C)。 294.      根據實施例289之方法，其中該式( 56)化合物： 式( 56)， 或其立體異構物、或該式( 56)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併該式( 12)化合物： ， 式( 12)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 57)化合物： 式( 57)， 或其立體異構物、或該式( 57)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 56)化合物、或其立體異構物、或該式( 56)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。 - R f係選自Me、Et及Bn。 295.      根據實施例294之方法，其中R e係Me且R f係Bn。 296.      根據實施例294或295之方法，其中合併該式( 12)化合物、或其氘化衍生物或鹽，與該式( 57)化合物、或其立體異構物、或該式( 57)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在重氮二甲酸酯、膦及胺鹼存在下存在下進行。 297.      根據實施例296之方法，其中該重氮二甲酸酯係選自偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯(DMEAD)、偶氮二甲酸二-三級丁酯(DTBAD)、二-(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯(DCAD)、4,4'-偶氮吡啶(AZPY)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。 298.      根據實施例296或297之方法，其中該膦係選自三苯基膦(PPh 3)、參(4-甲氧基苯基)膦(P(4-OMe-Ph) 3)、 參(4-氯苯基)膦(P(4-Cl-Ph) 3)、三環己基膦(PCy 3)、甲基二苯基膦(PPh 2Me)、二苯基-2-吡啶基膦(P(2-吡啶基)Ph 2)、二環己基苯基膦(PCy 2Ph)及1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(dppe)。 299.      根據實施例296至298中之任一者的方法，其中該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 300.      根據實施例296至299中之任一者的方法，其中該重氮二甲酸酯係偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)，該膦係三苯基膦(PPh 3)且該胺鹼係 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。 301.      根據實施例294之方法，其中該式( 57)化合物： 式( 57)， 或其立體異構物、或該式( 57)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將該式( 4)化合物： 式( 4)， 或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 57)化合物、或其立體異構物、或該式( 57)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R f係選自Me、Et及Bn。 302.      根據實施例301之方法，其中R f係Bn。 303.      根據實施例301或302之方法，其中將該式( 4)化合物、或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 57)化合物、或其立體異構物、或該式( 57)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在烷基鹵化物、三氟甲磺酸烷基酯，或甲苯磺酸烷基酯；及鹼存在下進行。 304.      根據實施例303之方法，其中該烷基鹵化物係苯甲基鹵化物。 305.      根據實施例303及304之方法，其中該苯甲基鹵化物係選自氯甲苯(BnCl)、溴甲苯(BnBr)及碘甲苯(BnI)。 306.      根據實施例303至305中之任一者的方法，其中該鹼係選自碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、三級丁氧化鈉(NaO t-Bu)及三級丁氧化鉀(KO t-Bu)。 307.      根據實施例303至306中之任一者的方法，其中該烷基鹵化物係溴甲苯(BnBr)且該鹼係碳酸氫鈉(NaHCO 3)。 308.      根據實施例301之方法，其中該式( 4)化合物： 式( 4)， 或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 58)化合物： 式( 58)， 或其立體異構物、或該式( 58)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 4)化合物、或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R d係選自Bz、Bn、特戊醯基(Piv)、乙醯基(Ac)及三級丁基二甲基矽基(TBDMS)；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 309.      根據實施例308之方法，其中R d係Bz且R f係Bn。 310.      根據實施例308或309之方法，其中將該式( 58)化合物、或其立體異構物、或該式( 58)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 4)化合物、或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係在氫氧化鈉(NaOH)存在下進行。 311.      根據實施例308之方法，其中該式( 58)化合物： 式( 58)， 或其立體異構物、或該式( 58)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 59)化合物： 式( 59)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 17)化合物， 式( 17)， 或其氘化衍生物或鹽，以產生該式( 58)化合物、或其立體異構物、或該式( 58)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R d係選自Bz、Bn、特戊醯基(Piv)、乙醯基(Ac)及三級丁基二甲基矽基(TBDMS)；及 - R f係選自Me、Et及Bn。 312.      根據實施例311之方法，其中R d係Bz且R f係Et。 313.      根據實施例311或312之方法，其中合併該式( 59)化合物、或其氘化衍生物或鹽，與該式( 17)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在銠催化劑存在下進行。 314.      根據實施例311至313中之任一者的方法，其中該銠催化劑係 。 315.      根據實施例311之方法，其中該式( 59)化合物： 式( 59)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將化合物 5： 5， 或其氘化衍生物或鹽轉化成該式( 59)化合物、或其氘化衍生物或鹽，其中R d係選自Bz、Bn、特戊醯基(Piv)、乙醯基(Ac)及三級丁基二甲基矽基(TBDMS)。 316.      根據實施例315之方法，其中R d係Bz。 317.      根據實施例315或316之方法，其中將化合物 5、或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 59)化合物、或其氘化衍生物或鹽，係在酸氯化物、鹼及視情況選用之添加劑存在下進行。 318.      根據實施例317之方法，其中該酸氯化物係苯甲醯氯。 319.      根據實施例317或318之方法，其中該鹼係三乙基胺(TEA)。 320.      根據實施例317至319中之任一者的方法，其中該添加劑係4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。 321.      根據實施例317至320中之任一者的方法，其中該酸氯化物係苯甲醯氯，該鹼係三乙基胺(TEA)且該添加劑係4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。 322.      根據實施例315之方法，其中化合物 5： 5， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將化合物 6： 6， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成化合物 5、或其氘化衍生物或鹽。 323.      根據實施例322之方法，其中將化合物 6、或其氘化衍生物或鹽，轉化成化合物 5、或其氘化衍生物或鹽，係在鋰(Li)、三級丁氧化鉀(KO t-Bu)及1,3-二胺基丙烷存在下進行。 324.      根據實施例322或323之方法，其中化合物 6： 6， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將化合物 7： 7， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成化合物 6、或其氘化衍生物或鹽。 325.      根據實施例324之方法，其中將該化合物 7、或其氘化衍生物或鹽，轉化成化合物 6、或其氘化衍生物或鹽，係在(1 S,2 S)-(+)- N-對-甲苯磺醯-1,2-二苯基乙二胺(( S, S)-TsDPEN)、二氯( )釕(II)二聚體([RuCl 2( )] 2)、十六基(三甲基)溴化銨、甲酸鈉及水存在下進行。 326.      根據實施例324或325之方法，其中化合物 7： 7， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將化合物 8： 8， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成化合物 7、或其氘化衍生物或鹽。 327.      根據實施例328之方法，其中將化合物 8、或其氘化衍生物或鹽，轉化成化合物 7、或其氘化衍生物或鹽，係在氧化劑存在下進行。 328.      根據實施例327之方法，其中該氧化劑係二氧化錳(MnO 2)。 329.      根據實施例326至328中之任一者的方法，其中化合物 8： 8， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下來製備：合併化合物 9： 9， 或其氘化衍生物或鹽，與1-鹵基丙烷、或其氘化衍生物、鹼及視情況選用之添加劑，以產生化合物 8、或其氘化衍生物或鹽。 330.      根據實施例329之方法，其中該1-鹵基丙烷係選自1-氯丙烷、1-溴丙烷及1-碘丙烷。 331.      根據實施例329或330之方法，其中該鹼係正-丁基鋰( n-BuLi)。 332.      根據實施例329至331中之任一者的方法，其中該添加劑係六甲基磷醯胺(HMPA)。 333.      根據實施例329至331中之任一者的方法，其中該1-鹵基丙烷係1-碘丙烷，該鹼係正-丁基鋰且該添加劑係六甲基磷醯胺(HMPA)。 實例 縮寫表
縮寫 化學名稱
AcOH 乙酸
anh. 無水
aq. 水性
AgSbF 6 六氟銻酸銀(V)
AUC 曲線下面積
BnBr 溴甲苯
BnOH 苯甲醇
BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘
Boc 三級丁氧基羰基
Boc-NHNH 2 肼甲酸三級丁酯
Boc 2O 二碳酸二-三級丁酯；Boc酸酐
BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻
n-BuLi 正-丁基鋰
n-Bu 4NF·H 2O 四-正-丁基氟化銨單水合物
t-BuOH 三級-BuOH；三級丁醇
t-BuOK (KO tBu) 三級丁氧化鉀
t-BuONa 三級丁氧化鈉
Bz-Cl 苯甲醯氯
CDCl 3 氯仿- d
CDI 1,1-羰基二咪唑
CD 3OD 甲基- d 4 醇- d
CDMT 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三
CF 3CO 2H 三氟乙酸(trifluoroacetic acid)；全氟乙酸；三氟乙酸(trifluoroethanoic acid)
CH 3CN 乙腈
CO 2 二氧化碳
CsOAc 乙酸銫
Cs 2CO 3 碳酸銫
CuI 碘化銅(I)
DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DCHA 二環己基胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM (CH 2Cl 2) 二氯甲烷(dichloromethane；methylene chloride)
DI 去離子
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA (DIPEA) N,N-二異丙基乙基胺
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMP 戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO 二甲亞碸
DMSO -d6 二甲亞碸 -d6
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
ELSD 蒸發光散射偵測器
ESI-MS 電噴霧電離質譜
Et 2O 二乙醚
Et 3N (TEA) 三乙基胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FIH 首次人類
Fe 鐵
19F NMR 氟核磁共振
第2代Grubbs催化劑 [1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]-二氯-[(2-異丙氧基苯基)亞甲基]釕
H 2 氫氣
H 2O 水
HATU 3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠
HCl 鹽酸
HCN 氰化氫
HPLC 高壓液相層析
HMPA 六甲基磷醯胺
1H NMR 質子核磁共振
HNL 羥基腈解離酶
HNO 3 硝酸
HOAc (AcOH) 乙酸
HOBT 羥基苯并三唑
HPLC 高效液相層析
H 2O 水
H 2O 2 過氧化氫
H 2SO 4 硫酸
I 2 碘
IPAc (iPrOAc) 乙酸異丙酯
K 2CO 3 碳酸鉀
KHCO 3 碳酸氫鉀
KHSO 4 硫酸氫鉀
KMnO 4 過錳酸鉀
KOH 氫氧化鉀
K 3PO 4­ 磷酸三鉀
KRED 酮還原酶
LC 液相層析
LCMS 液相層析質譜分析
Li 鋰金屬
LiAlH 4 氫化鋰鋁
LiOH 氫氧化鋰
MeOH 甲醇
MeCN (CH 3CN；ACN) 乙腈
MeMgCl 氯化甲基鎂
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MgSO 4 硫酸鎂
MnO 2 二氧化錳
MS 質譜
MTBE 甲基三級丁醚
NH 4HCO 2 甲酸銨
Na 鈉
NaCl 氯化鈉
NaH： 氫化鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NaIO 4 過碘酸鈉
NaSMe 硫代甲氧化鈉(甲硫醇鈉)
NaOAc 乙酸鈉
NaOH 氫氧化鈉
Na 2S 2O 4 連二亞硫酸鈉
Na 2S 2O 3 硫代硫酸鈉
Na 2SO 4 硫酸鈉
NBS N-溴丁二醯亞胺
NH 3 氨
NH 4Cl 氯化銨
NH 4HCO 3 碳酸氫銨
NLT 不小於
NMM N-甲基 啉，4-甲基 啉 
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振 
N 2 二氮
MTBE 甲基三級丁醚
OsO 4 四氧化鋨
Pd/C 鈀/碳
PdCl 2 氯化鈀(II)
PdCl 2( S-BINAP) 二氯[2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基]鈀(II)
Pd 2(dba) 3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Pd(dppf)Cl 2 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)
Pd(OAc) 2 乙酸鈀(II)
PE:EA 石油醚:乙酸乙酯
PhI(OAc) 2 (二乙醯氧基碘基)苯
PhMe 甲苯
PPh 3 三苯基膦
POCl 3 磷醯氯
PtO 2 氧化鉑
QNMR 定量核磁共振
RBF 圓底燒瓶
RCM 閉環複分解
RT 室溫
RuCl 3 氯化釕(III)
RuCl 2( ) 二氯( )釕(II)
SFC 超臨界流體層析
Silica Cat Pd 鈀/矽
SiO 2 二氧化矽(silicon dioxide)；二氧化矽(silica)；矽膠
SM 起始材料
TBAF 氟化四丁銨
TBAI 碘化四丁銨
TBD 1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯
TBDPS 三級丁基二苯基矽基
TBDPSiCl (TBDPS-Cl或TBDPSCl) 三級丁基(氯)二苯基矽烷
TEA (Et 3N) 三乙基胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
Ti(OEt) 4 乙氧化鈦(IV)
T j 夾套溫度
TLC 薄層層析 
TMEDA 四甲基乙二胺
TMSCF 3 三氟甲基三甲基矽烷
T r 反應器溫度
T3P (PPAA) 丙烷磷酸酐
TPPO (Ph 3PO) 氧化三苯基膦
p­-TsCl；TsCl 對-甲苯磺醯氯；甲苯磺醯氯
( S, S)-TsDPEN (1 S,2 S)- N-(對-甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺
UHP 過氧化脲
Umicore M101 Ru-催化劑 Grubbs Catalyst ®M101 (Sigma Aldrich目錄號774901)：二氯(3-苯基-1H-茚-1-亞基)雙(三環己基膦)釕(II)
UPLC 超高效液相層析
w/v 重量比體積
w/w 重量比重量
wt 重量
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
XantPhos Pd G4 (6-二苯基磷烷基-10 H-啡 -4-基)-二苯基磷烷；甲磺酸； N-甲基-2-苯基苯胺；鈀(Sigma Aldrich目錄號900329)
Zhan催化劑-1B 二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基][[5-[(二甲基胺基)磺醯基]-2-(1-甲基乙氧基-O)苯基]亞甲基-C]釕(II)
通用固態 NMR (SSNMR) 方法
使用配備有Bruker-Biospin 4mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬孔光譜儀。將樣品封裝於4 mm ZrO 2轉子中，且在魔角旋轉(MAS)條件下旋轉，其中旋轉速度通常設定成12.5 kHz。使用 1H MAS T 1飽和恢復馳緩實驗來量測質子弛緩時間，以便建立 13C交叉極化(CP) MAS實驗之適當再循環延遲。使用 19F MAS T 1飽和恢復馳緩實驗來量測氟弛緩時間，以便建立 19F MAS實驗之適當再循環延遲。將碳CPMAS實驗之CP接觸時間設定成2 ms。採用具有線性上升(自50%至100%)之CP質子脈衝。在外部參考樣品(甘胺酸)上進行碳Hartmann-Hahn匹配最佳化。在質子解耦下，使用TPPM15解耦序列，其中場強度為大約100 kHz，記錄碳及氟光譜。 通用 X 射線粉末繞射 (XRPD) 方法
使用PANalytical EmpyreanX射線繞射儀(Almelo, The Netherlands)以連續模式在室溫記錄X射線粉末繞射(XRPD)圖。使用在45kV及40 mA下操作之Cu管產生X射線。像素1d偵測器與防散射狹縫P8一起使用。發散光學件為具有10 mm光罩、1/8發散狹縫及½防散射狹縫之Bragg Brentano High Definition (BBHD)。連續掃描模式採用0.0131度步長及每步13.77秒之計數時間，對4至40度2θ之範圍內進行積分。將粉末樣品置於零背景持有者內之凹陷區域上且用載玻片壓扁。 通用熱重分析 (TGA) 方法
使用TGA來研究所表徵批次中殘餘溶劑之存在，且鑑別樣品發生分解之溫度。除非在以下實例中另外提供，否則在Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統上收集TGA資料。在具有TRIOS系統之TA儀器探索系列上收集化合物4之TGA資料。 通用示差掃描量熱法 (Differential Scanning Calorimetry ； DSC) 方法
除非在以下實例中另外提供，否則使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統來量測材料之熔點或玻璃轉移點。在具有TRIOS系統之TA儀器探索系列上收集化合物4之DSC資料。 實例 1 ：製備 (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇 ( 化合物 I) 步驟 1 ： N- [2-[5-[(1 R)-1- 苯甲氧基 -1-( 三氟甲基 ) 戊 -4- 烯基 ]-1,3,4- 二唑 -2- 基 ]-6-[(1 R)-1- 甲基丁 -3- 烯氧基 ]-5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]- N- 三級丁氧基羰基 - 胺基甲酸三級丁酯
將 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-羥基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(159.3 g，231.3 mmol)及三苯基膦(72.9 g，277.9 mmol)溶解於甲苯(1 L)中，隨後添加(2 S)-戊-4-烯-2-醇(28.7 mL，278.9 mmol)。加熱此混合物至45℃，隨後經40分鐘緩慢添加DIAD (58.3 mL，296.1 mmol) (放熱)。對於接下來大約2小時，將混合物冷卻至室溫。在此冷卻期期間，在前10分鐘之後，添加三苯基膦(6.07 g，23.14 mmol)。在另外1小時之後，添加額外三苯基膦(3.04 g，11.59 mmol)。在另外23分鐘之後，添加DIAD (2.24 mL，11.57 mmol)。在冷卻至室溫時段約2小時之後，將混合物冷卻至15℃，且添加DIAD-三苯基氧化膦複合物之晶種，其引起沈澱出現，隨後添加1000 mL庚烷。在-20℃下儲存混合物3天。濾出且丟棄沈澱物且濃縮濾液，得到紅色殘餘物/油狀物。將殘餘物在45℃下溶解於613 mL庚烷中，隨後冷卻至0℃，以DIAD-三苯基氧化膦複合物種晶，在0℃下攪拌30分鐘，隨後過濾溶液。將濾液濃縮至較小體積，隨後裝載於1.5 kg矽膠管柱(管柱體積= 2400 mL，流動速率= 600 mL/min)上。經32分鐘運行1%至6% EtOAc/己烷之梯度(8管柱體積)，隨後保持在6% EtOAc/己烷下直至產物完成溶離，得到 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-[(1 R)-1-甲基丁-3-烯氧基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(163.5 g，93%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.88 - 5.69 (m, 2H), 5.35 (h, J= 6.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.94 (m, 4H), 4.81 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.15 (m, 6H), 1.42 (s, 18H), 1.36 (d, J= 6.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值756.2958，實驗值757.3 (M+1) +；滯留時間：4.0分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A =水(0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 2 ： N- [(6 R,12 R)-6- 苯甲氧基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,9,14,16- 六烯 -17- 基 ]- N- 三級丁 氧基羰基 - 胺基甲酸三級丁酯 ( E/ Z 混合物 )
運行以下反應，在兩者之間相等分流，同時運行12 L反應燒瓶。利用機械攪拌，且使用粗糙孔隙氣體分散試管使反應物經受持續氮氣吹掃。向各燒瓶中添加溶解於DCE (8 L於各燒瓶中)中之 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-[(1 R)-1-甲基丁-3-烯氧基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(54 g，71.36 mmol於各燒瓶中)且在室溫下用氮氣強烈吹掃兩個燒瓶。將兩個燒瓶加熱至62℃，且將Grubbs第1代催化劑(9 g，10.94 mmol於各燒瓶中)添加至各反應物中，且在400 rpm下攪拌，同時在較強氮氣吹掃下將內部溫度控制設定為75℃(兩個反應物在大約20分鐘之後達到約75℃)。在5小時15分鐘之後，內部溫度控制設定為45℃。在大約2小時之後，將2-氫硫基吡啶-3-甲酸(各燒瓶中11 g，70.89 mmol)添加至各燒瓶中，隨後添加三乙胺(各燒瓶中10 mL，71.75 mmol)。在添加完成後，關閉氮氣吹掃，且將兩個反應燒瓶在45℃下開放空氣中攪拌隔夜。隨後，由熱移除反應物且將130 g矽膠添加至各反應物中且在室溫下攪拌各反應物。在大約2小時之後，將綠色混合物合併，且經矽藻土過濾，隨後藉由在43℃下旋轉蒸發濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷/庚烷1:1 (400 mL)中，且藉由過濾移除所形成之橙色固體。蒸發微綠色母液，得到115.5 g綠色發泡體。將此材料溶解於500 mL 1:1二氯甲烷/己烷中，隨後裝載於3 kg矽膠管柱(管柱體積= 4800 mL，流動速率= 900 mL/min)上。經43分鐘運行2%至9% EtOAc/己烷之梯度(8管柱體積)，隨後在9% EtOAc下運行直至產物完成溶離，得到77.8 g不純產物。將此材料與甲醇(約500 mL)一起共蒸發，隨後用甲醇(200 mL)稀釋，得到234.5 g甲醇溶液，將其對半分且藉由逆相層析法(3.8 kg C 18管柱，管柱體積= 3300 mL，流動速率= 375 mL/min，以於甲醇中之溶液形式裝載)純化各半。在55%乙腈下運行管柱約5分鐘(0.5管柱體積)，隨後經約170分鐘在55%至100%乙腈水溶液之梯度下運行管柱(19-20管柱體積)，隨後保持在100%乙腈下直至產物及雜質完成溶離。將來自兩個管柱之純淨產物溶離份合併且藉由旋轉蒸發濃縮，隨後經乙醇轉移至5 L燒瓶中，蒸發且謹慎地乾燥(變成發泡體)，得到作為烯烴異構物之混合物的 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,9,14,16-六烯-17-基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯( E/ Z混合物) (55.5 g，53%)。ESI-MS m/z計算值728.26447，實驗值729.0 (M+1) +；滯留時間：3.82分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A =水(0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 3 ： N- [(6 R,12 R)-6- 苯甲氧基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -17- 基 ]- N- 三級丁 氧基羰基 - 胺基甲酸三級丁酯
將 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,9,14,16-六烯-17-基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯( E/ Z混合物) (11.7 g，16.06 mmol)溶解於攪拌乙醇(230 mL)中且真空/氮氣循環燒瓶3次且用10% Pd/C (50%水潤濕，2.2 g之5 % w/w，1.034 mmol)處理。在真空/氮氣之間循環混合物3次，且在真空/氫氣之間循環3次。接著在氫氣(氣球)下劇烈攪拌混合物7.5小時。藉由過濾移除催化劑，經新鮮10% Pd/C (50%水潤濕，2.2 g，5% w/w，1.034 mmol)置換，且在氫氣(氣球)下劇烈攪拌隔夜。接著，再次藉由過濾移除催化劑，蒸發濾液且使殘餘物(11.3 g，1 g擱置一旁)溶解於乙醇(230 mL)中，饋入新鮮10% Pd/C (50%水潤濕，2.2 g，5% w/w，1.034 mmol)且在氫氣(氣球)下劇烈攪拌6小時，再次再饋入新鮮10% Pd/C (50%水潤濕，2.2 g，5% w/w，1.034 mmol)且在氫氣(氣球)下劇烈攪拌隔夜。藉由過濾移除催化劑且蒸發濾液(得到10 g殘餘物)。此粗材料(10 g + 1 g以上擱置一旁)藉由矽膠層析(330 g管柱，液體負載於二氯甲烷)來純化，其使用0%至15%乙酸乙酯/己烷之線性梯度直至產物溶離，接著15%至100%乙酸乙酯/己烷之線性梯度，得到呈無色發泡體狀之 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(9.1 g，78%)。ESI-MS m/z計算值730.2801，實驗值731.0 (M+1) +；滯留時間：3.89分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A =水(0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 4 ： (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇，化合物 I
使 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(8.6 g，11.77 mmol)溶解於乙醇(172 mL)中，隨後在真空/氮氣之間循環燒瓶3次。用10% Pd/C (50%水潤濕，1.8 g，5% w/w，0.8457 mmol)處理混合物，接著在真空/氮氣之間循環3次且在真空/氫氣之間循環3次，且接著在氫氣(氣球)下在室溫下劇烈攪拌18小時。在真空/氮氣之間循環混合物3次，經矽藻土過濾，用乙醇洗滌，且隨後蒸發濾液，得到7.3 g之灰白色固體 N-三級丁氧基羰基- N-[(6 R,12 R)-6-羥基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]胺基甲酸三級丁酯。將此材料溶解於二氯甲烷(69 mL)中，在冰浴中在氮氣下冷卻且用TFA (23 mL，298.5 mmol)緩慢處理。在冰浴中攪拌溶液5分鐘且隨後在室溫下攪拌1小時。淡黃色溶液用庚烷(約100 mL)稀釋且蒸發，得到黃色固體物質。殘餘物再次用庚烷(約100至200 mL)稀釋且在加熱下添加二氯甲烷直至獲得黃色溶液。藉由旋轉蒸發(35℃水浴，100毫巴壓力)移除大部分二氯甲烷，得到精細的黃色懸浮液。將懸浮液在室溫下旋動約1小時，過濾，用乾冰冷卻的庚烷洗滌固體，且隨後在50℃下在氮氣洩漏(nitrogen leak)下在真空下經3天乾燥，得到呈淡黃色固體狀之(6 R,12 R)-17-胺基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-6-醇(4.68 g，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 2.47 (dd, J= 7.8, 5.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J= 14.4, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 1.73 (dt, J= 12.7, 7.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.38 (m, 4H), 1.35 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.18 (ddt, J= 12.4, 9.6, 6.2 Hz, 1H) ppm。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.42 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (dtt, J= 12.6, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.68 (dtd, J= 12.9, 7.6, 2.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 2H), 2.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.46 (m, 5H), 1.41 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H) ppm。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -63.95, -77.34 ppm。ESI-MS m/z計算值440.1283，實驗值441.0 (M+1) +；滯留時間：2.87分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A =水(0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 5 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 A 之固體形式表徵 A. X 射線粉末繞射
步驟4之產物，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A的X射線粉末繞射(XRPD)繞射圖，係於室溫下以透射模式，使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器的PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)測得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅射線(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在大約3°到大約40°2θ的範圍內掃描樣品，步長為0.0131303°，每步49秒。
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之XRPD繞射圖提供於 圖 70中，且XRPD資料概述於下 表 2中。 表 2 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 A 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 5.8 100.0
2 10.1 30.5
3 5.6 22.3
4 18.1 21.0
5 20.5 15.8
6 11.7 12.4
7 20.9 11.3
在三種不同乾燥條件下製備之結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A樣品之XRPD繞射圖提供於 圖 71中。XRPD繞射圖使用PANalytical Empyrean X射線繞射儀(Almelo, The Netherlands)以連續模式在室溫下記錄。X射線使用在45 kV及40 mA下操作之Cu管產生。像素1d偵測器與防散射狹縫P8一起使用。發散光學件為具有10 mm光罩、1/8發散狹縫及½防散射狹縫之Bragg Brentano High Definition (BBHD)。連續掃描模式採用0.0131度步長及每步13.77秒之計數時間，對4至40度2θ之範圍內進行積分。將粉末樣品置於零背景持有者內之凹陷區域上且用載玻片壓扁。
在乾燥條件1下，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A在50℃下在伴有氮氣洩漏之室內真空下乾燥過週末。在乾燥條件2下，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A在40至45℃下乾燥過週末。在乾燥條件3下，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A在40至45℃下在伴有氮氣泄逸之室內真空下乾燥4天。
在乾燥條件1、乾燥條件2及乾燥條件3下製備之結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A樣品之XRPD繞射圖提供於 圖 71中，且XRPD資料概述於下 表 3、 表 4及 表 5中。在 圖 71中，頂部曲線對應於乾燥條件2，中間曲線對應於乾燥條件1，且底部曲線對應於乾燥條件3。各曲線實質上與彼此類似且與 圖 1之XRPD類似。 表 3 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 A ，乾燥條件 1 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 5.8572 100
2 6.0844 62.33
3 10.189 34.55
4 10.5918 21.42
5 18.5355 10.59
6 18.1599 10.55
7 12.2176 10.14
表 4 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 A ，乾燥條件 2 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 5.9314 100
2 6.1405 52.48
3 10.2746 33.73
4 10.6383 18.32
5 11.9036 10
表 5 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 A ，乾燥條件 3 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 6.0778 100
2 5.812 81.49
3 10.6059 29.34
4 10.1304 21.77
5 12.27 12.64
B. 示差掃描量熱分析
步驟4之產物，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之熔點使用TA Instruments Q2000 DSC量測。
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之DSC熱分析圖提供於 圖 72中。結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之熱分析圖展示在約93.45℃下之吸熱峰及在約103℃下之再結晶。 C. 固態 13 C NMR
步驟4之產物，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之 13C SSNMR譜提供於 圖 73中，且資料概述於下 表 6中。 表 6 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 A 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 166.3 26.5
2 165.8 19.3
3 164.6 48.8
4 163.4 18.2
5 154.8 12.9
6 154.0 21.1
7 152.1 24.5
8 151.6 50.5
9 140.2 12.3
10 139.4 17.5
11 138.5 23.1
12 138.0 18.9
13 135.1 17.6
14 134.6 20.4
15 131.3 26.2
16 130.2 24.2
17 129.6 24.3
18 128.5 18.0
19 125.7 31.6
20 123.7 15.1
21 123.2 14.6
22 122.9 16.7
23 121.1 21.9
24 120.2 40.6
25 119.2 15.1
26 117.8 48.6
27 76.2 31.3
28 74.4 84.8
29 73.7 84.5
30 73.3 73.1
31 40.0 22.3
32 38.6 12.0
33 37.6 27.9
34 36.9 32.7
35 35.7 12.6
36 33.6 13.5
37 32.5 57.6
38 32.0 69.7
39 30.4 56.4
40 30.1 50.3
41 29.5 44.7
42 28.8 36.63
43 28.1 21.1
44 27.1 29.6
45 25.3 27.1
46 23.1 90.9
47 22.7 88.1
48 22.0 46.4
49 21.6 48.1
50 20.3 100.0
51 19.6 83.0
52 18.3 24.6
53 17.6 47.9
54 13.8 51.6
55 13.1 39.3
56 12.5 82.3
D. 固態 19 F NMR
步驟4之產物，結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之 19F SSNMR譜提供於 圖 74中，且資料概述於下 表 7中。 表 7 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 A 之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -63.5 4.4
2 -63.8 3.4
3 -65.1 12.2
4 -65.8 7.6
5 -66.3 7.8
6 -67.0 12.5
7 -74.0 2.1
8 -74.9 4.2
9 -76.6 10.0
10 -77.6 5.9
E. 熱重分析 (TGA)
使用TGA來研究所表徵批次中殘餘溶劑之存在，且鑑別樣品發生分解之溫度。在Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統上收集TGA資料。
在乾燥條件1下製備之結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之TGA曲線提供於 圖 75中。在乾燥條件2下製備之結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之TGA曲線提供於 圖 76中。在乾燥條件3下製備之結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之TGA曲線提供於 圖 77中。 圖 75、 圖 76及 圖 77中之曲線中之各者實質上彼此類似。 實例 2 ：化合物 I 純非晶形式 A. 製備化合物 I 純非晶形式
將實例1之步驟3之產物(41 g，56.27 mmol)溶解於乙醇(820 mL)中。燒瓶在真空/氮氣之間循環三次，用10% Pd/C (50%水潤濕，8 g 5% w/w，3.759 mmol)處理，真空/氮氣之間循環三次，隨後真空/氫氣之間循環三次。在室溫下在氫氣球下在1200 rpm下攪拌混合物20小時。混合物在真空/氮氣之間循環三次，經矽藻土過濾，用乙醇洗滌，蒸發，且在室溫下在高真空下乾燥隔夜，得到灰白色發泡體。將發泡體溶解於二氯甲烷(330 mL)中，在冰浴中冷卻且用三氟乙酸(100 mL，1.298 mol)處理。淡黃色溶液自冰浴移出且在室溫下攪拌2小時。黃色溶液用庚烷(500 mL)稀釋，蒸發(40℃)且乾燥1小時(40℃，10毫巴)。將黃色物質溶解於二氯甲烷(100 ml)中且用庚烷(500 mL)稀釋，同時在溫水浴(50℃至60℃)中旋轉，得到濃稠懸浮液。在室溫下攪拌濃稠黃色懸浮液1小時，隨後濾出固體。在減壓下濃縮母液以移除大部分二氯甲烷，得到黃色懸浮液。固體藉由過濾收集，用冷庚烷洗滌，乾燥，且藉由逆相層析(415g C18，具有MeOH之液體負載)，用10%至100%乙腈/水之線性梯度純化。蒸發產物溶離份且乾燥，得到化合物 I純非晶形式。 B. X 射線粉末繞射
化合物 I純非晶形式之XRPD圖使用通用XRPD方法中描述之程序記錄。
化合物 I純非晶形式之XRPD繞射圖提供於 圖 1中。 C. 熱重分析
使用TGA來研究所表徵批次中殘餘溶劑之存在，且鑑別樣品發生分解之溫度。化合物 I純非晶形式之TGA資料在Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統上收集。
化合物 I純非晶形式之TGA曲線提供於 圖 2中。熱分析圖展示自環境溫度直至熱降解之可忽略的重量損失。 D. 示差掃描量熱分析
化合物 I純非晶形式之玻璃轉移點使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統量測。
化合物 I純非晶形式之DSC熱分析圖提供於 圖 3中。在約79℃及約96℃下觀測到兩個玻璃轉移點。 E. 固態 13 C NMR
化合物 I純非晶形式之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。化合物 I純非晶形式之 13C SSNMR譜提供於 圖 4中，且資料概述於下 表 8中。 表 8 ：化合物 I 純非晶形式之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 163.8 48.7
2 151.9 30.2
3 137.6 39.5
4 125.8 42.8
5 120.8 31.5
6 117.8 37.1
7 77.3 33.5
8 73.6 100.0
9 34.5 45.2
10 31.4 36.1
11 26.3 37.1
12 22.5 54.6
13 19.5 87.5
F. 固態 19 F NMR
化合物 I純非晶形式之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。化合物 I純非晶形式之 19F SSNMR譜提供於 圖 5中，且資料概述於下 表 9中。 表 9 ：化合物 I 純非晶形式之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -64.6 12.5
2 -77.4 8.7
實例 3 ：結晶化合物 I 純形式 A A. 製備結晶化合物 I 純形式 A
將大約50 mg結晶化合物 I純非晶形式稱量至玻璃小瓶中。添加甲醇(578 µL)以完全溶解固體。將水(422 µL)添加至小瓶中，且小瓶緊接著加蓋。該系統在室溫下攪拌五天。過濾該系統，且收集固體且在真空下在40℃下乾燥24小時，得到結晶化合物 I純形式A。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I純形式A之XRPD圖使用通用XRPD方法中所描述之程序記錄。
結晶化合物 I純形式A之XRPD繞射圖提供於 圖 6中，且XRPD資料概述於下 表 10中。 表 10 ：結晶化合物 I 純形式 A 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 4.6 100.0
2 9.2 32.5
3 18.4 19.8
4 20.8 3.3
C. 熱重分析
使用TGA來研究所表徵批次中殘餘溶劑之存在，且鑑別樣品發生分解之溫度。結晶化合物 I純形式A之TGA資料在Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統上收集。
結晶化合物 I純形式A之TGA曲線提供於 圖 7中。TGA熱分析圖展示自環境溫度直至約100℃之約0.8%重量損失。 D. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I純形式A之熔點使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統量測。
結晶化合物 I純形式A之DSC熱分析圖提供於 圖 8中。熱分析圖展示在約91.7℃下之吸熱峰。 實例 4 ：結晶化合物 I 純形式 B A. 製備結晶化合物 I 純形式 B
在室溫下將大約60 mg結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於二氯甲烷中。在室溫下緩慢蒸發溶液，得到結晶化合物 I純形式B。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I純形式B之XRPD圖使用通用XRPD方法中所描述之程序記錄。
結晶化合物 I純形式B之XRPD繞射圖提供於 圖 9中，且XRPD資料概述於下 表 11中。 表 11 ：結晶化合物 I 純形式 B 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 5.7 10.6
2 6.1 100.0
3 7.6 6.6
4 9.3 6.5
5 10.3 11.2
6 10.6 38.2
7 12.3 19.3
8 16.1 9.0
C. 熱重分析
使用TGA來研究所表徵批次中殘餘溶劑之存在，且鑑別樣品發生分解之溫度。結晶化合物 I純形式B之TGA資料在Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統上收集。
結晶化合物 I純形式B之TGA曲線提供於 圖 10中。熱分析圖展示自環境溫度直至熱降解之可忽略的重量損失。 D. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I純形式B之熔點使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統量測。
結晶化合物 I純形式B之DSC熱分析圖提供於 圖 11中。熱分析圖展示在約106℃下之吸熱峰。 E. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I純形式B之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I純形式B之 13C SSNMR譜提供於 圖 12中，且資料概述於下 表 12中。 表 12 ：結晶化合物 I 純形式 B 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 165.8 34.4
2 164.7 50.2
3 163.8 37.7
4 154.2 26.8
5 151.8 36.4
6 140.1 18.6
7 138.1 27.1
8 136.2 18.9
9 134.9 15.3
10 131.7 20.1
11 129.4 26.7
12 125.5 40.7
13 123.0 26.7
14 120.2 40.1
15 117.5 51.3
16 78.3 20.7
17 74.4 83.5
18 73.6 100.0
19 37.6 41.2
20 34.0 29.4
21 29.9 35.3
22 27.3 34.6
23 22.7 51.0
24 21.1 61.9
25 18.9 79.3
F. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I純形式B之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I純形式B之 19F SSNMR譜提供於 圖 13中，且資料概述於下 表 13中。 表 13 ：結晶化合物 I 純形式 B 之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -64.3 8.1
2 -65.9 12.5
3 -76.5 9.1
實例 5 ：結晶化合物 I 半水合物形式 C A. 製備結晶化合物 I 半水合物形式 C
將化合物 I純形式D (3 g，6.813 mmol)及乙醇(17.1 mL，5.7體積)添加至夾套反應器中。使固體在25℃下溶解。經10至12小時添加水(68.1 mL，0.1 M，22.7體積)。將漿料加熱至60℃且將溫度保持在60℃下4小時。漿料經3小時冷卻至20℃。攪拌漿料至少2小時。濾出固體且用乙醇/水溶液(675 mL，5體積乙醇水1:4 v/v)洗滌濕濾餅。將濕濾餅置放於50℃下伴隨輕微氮氣泄逸之真空烘箱中，直至達到恆定質量，產生2.5 g結晶化合物 I半水合物形式C (分離產率83.3%)。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I半水合物形式C之XRPD圖在室溫下在反射模式下使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance獲得。樣品在矽樣品固持器上，以連續模式，以0.0144531°之步長及0.25秒之時間/步驟，由3-40° 2θ分析。樣品以15 rpm旋轉。
結晶化合物 I半水合物形式C之XRPD繞射圖提供於 圖 14中，且XRPD資料概述於下 表 14中。 表 14 ：結晶化合物 I 半水合物形式 C 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 21.1 100.0
2 19.6 59.7
3 16.4 54.4
4 18.4 47.3
5 13.1 33.7
6 24.6 31.2
7 4.8 27.8
8 27.1 26.5
9 19.3 25.1
10 24.0 21.9
11 11.2 18.1
12 12.5 17.0
13 9.3 15.2
14 25.8 13.4
15 33.4 12.5
16 23.5 11.9
17 22.8 11.5
18 8.2 11.1
19 29.6 10.9
20 21.6 10.3
C. 熱重分析
結晶化合物 I半水合物形式C之熱重分析使用TA Instruments Q5000 TGA量測。
結晶化合物 I半水合物形式C之TGA曲線提供於 圖 15中。TGA熱分析圖展示自環境溫度直至約100℃之約1.9%重量損失。 D. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I半水合物形式C之熔點使用TA Instruments Q2000 DSC量測。
結晶化合物 I半水合物形式C之DSC熱分析圖提供於 圖 16中。熱分析圖展示在約100℃下之吸熱峰。 E. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I半水合物形式C之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I半水合物形式C之 13C SSNMR譜提供於 圖 17中，且資料概述於下 表 15中。 表 15 ：結晶化合物 I 半水合物形式 C 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 163.8 37.1
2 151.3 30.1
3 139.1 20.5
4 137.7 29.1
5 127.2 31.8
6 125.8 28.7
7 119.9 19.6
8 118.4 58.4
9 75.6 53.1
10 73.6 46.5
11 35.8 31.6
12 32.2 16.0
13 29.6 13.2
14 24.6 17.0
15 22.1 10.2
16 19.2 100.0
F. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I半水合物形式C之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I半水合物形式C之 19F SSNMR譜提供於 圖 18中，且資料概述於下 表 16中。 表 16 ：結晶化合物 I 半水合物形式 C 之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -65.5 12.5
2 -77.4 3.0
G. 單晶 X 射線繞射
結晶化合物 I半水合物形式C之X射線繞射資料係在100 K下，在配備有Cu Kα輻射(λ=1.54178 Å)及CPAD偵測器的Bruker繞射儀上獲得。結構使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析並微調，且結果概述於下 表 17中。 表 17 ：結晶化合物 I 半水合物形式 C 之單晶說明
晶系 單斜晶 
空間群 P 2 1
a (Å) 12.1220(3)
b (Å) 8.6319(3)
c (Å) 18.8519(6)
α (°) 90
β (°) 98.169(3)
γ (°) 90
V (Å3) 1952.57(10)
Z/Z' 2/1
溫度(K) 100(2)
密度(g/cm3) 1.515
實例 6 ：結晶化合物 I 純形式 D A. 製備結晶化合物 I 純形式 D
將大約25 mg結晶化合物 I半水合物形式C添加至2 mL HPLC小瓶中，隨後添加30 μL乙醇。藉由渦旋器混合溶液直至固體溶解為止。將溶液轉移至XRPD盤。XRPD盤在氮氣下置放半小時，隨後置放於80℃下之烘箱中約5天。出現結晶化合物 I純形式D之較大晶體。
在一替代程序中，400 mL反應器中饋入結晶化合物 I半水合物形式C (2.8 g，6.359 mmol，1當量)及正庚烷(49 mL，0.13 M，17.5體積)。將漿料加熱至85℃。向漿料中饋入結晶化合物 I純形式D之晶種(0.053 g)。使漿料保持在85±5℃下直至藉由XRPD驗證完全轉化。使漿料經4小時冷卻至65℃。濾出固體且用正庚烷(12.5 mL，5體積)洗滌濕濾餅。將濕濾餅置放於50℃下伴隨輕微氮氣泄逸之真空烘箱中，直至達到恆定質量，產生2.4 g結晶化合物 I純形式D (分離產率85.7%)。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I純形式D之XRPD圖在室溫下在反射模式下使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance獲得。樣品在矽樣品固持器上，以連續模式，以0.0144531°之步長及0.25秒之時間/步驟，由3-40° 2θ分析。樣品以15 rpm旋轉。
結晶化合物 I純形式D之XRPD繞射圖提供於 圖 19中，且XRPD資料概述於下 表 18中。 表 18 ：結晶化合物 I 純形式 D 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 20.3 100.0
2 26.45 93.9
3 16.85 72.5
4 16.77 60.5
5 26.52 53.3
6 8.4 44.7
7 25.2 37.2
8 20.0 29.3
9 16.0 27.5
10 14.3 23.0
11 15.4 20.4
12 21.7 20.0
13 28.8 18.7
14 18.64 16.0
15 19.6 15.9
16 8.8 15.3
17 26.2 13.8
18 27.8 13.0
19 22.5 12.7
20 18.55 11.3
21 24.7 10.9
22 14.8 10.9
C. 熱重分析
結晶化合物 I純形式D之熱重分析使用TA5500 Discovery TGA量測。
結晶化合物 I純形式D之TGA曲線提供於 圖 20中。TGA熱分析圖展示自環境溫度直至熱降解之可忽略的重量損失。 D. 示差掃描量熱分析 ( 室溫 )
結晶化合物 I純形式D之熔點在室溫下使用TA Instruments Q2000 DSC量測。
在室溫下結晶化合物 I純形式D之DSC熱分析圖提供於 圖 21中。熱分析圖展示在約158℃下之吸熱峰。 E. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I純形式D之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I純形式D之 13C SSNMR譜提供於 圖 22中，且資料概述於下 表 19中。 表 19 ：結晶化合物 I 純形式 D 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 164.6 31.7
2 163.8 28.6
3 152.2 38.1
4 137.7 38.1
5 127.3 52.1
6 120.8 33.8
7 118.1 40.3
8 75.7 56.2
9 74.2 39.4
10 35.9 35.8
11 30.4 24.3
12 22.1 22.7
13 17.7 100.0
F. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I純形式D之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I純形式D之 19F SSNMR譜提供於 圖 23中，且資料概述於下 表 20中。 表 20 ：結晶化合物 I 純形式 D 之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -62.4 12.5
2 -77.2 1.2
G. 單晶 X 射線繞射
結晶化合物 I純形式D之X射線繞射資料係在250 K下，在配備有Cu Kα輻射(λ=1.54178 Å)及CPAD偵測器的Bruker繞射儀上獲得。結構使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析並微調，且結果概述於下 表 21中。 表 21 ：結晶化合物 I 純形式 D 之單晶說明
晶系 單斜晶
空間群 P 2 1
a (Å) 7.9371(1)
b (Å) 11.4870(2)
c (Å) 20.9850(3)
α (°) 90
β (°) 90.015(2)
γ (°) 90
V (Å3) 1913.28(5)
Z/Z' 2/2
溫度(K) 250(2)
實例 7 ：結晶化合物 I 純形式 E A. 製備結晶化合物 I 純形式 E
將結晶化合物 I純形式D冷卻至100 K，得到結晶化合物 I純形式E。 B. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I純形式E之熔點使用Discovery TA Instruments DSC 2500量測。
結晶化合物 I純形式E之DSC熱分析圖提供於 圖 24中。熱分析圖展示在大約-44℃下之吸熱峰。 C. 單晶 X 射線繞射
結晶化合物 I純形式E之X射線繞射資料係藉由將結晶化合物 I純形式D冷卻至100 K，在配備有Cu Kα輻射(λ=1.54178 Å)及CPAD偵測器的Bruker繞射儀上獲得。結構使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析並微調，且結果概述於下 表 22中。 表 22 ：結晶化合物 I 純形式 E 之單晶說明
晶系 斜方晶
空間群 P 2 12 12 1
a (Å) 8.2636(4)
b (Å) 11.1838(5)
c (Å) 20.2227(10)
α (°) 90
β (°) 90
γ (°) 90
V (Å 3) 1868.95(15)
Z/Z' 4/1
溫度(K) 100(2)
實例 8 ：結晶化合物 I 乙酸溶劑合物 A. 製備結晶化合物 I 乙酸溶劑合物
將大約15 mg結晶化合物 I半水合物形式C置放於Precellys球磨管中，且添加2 μl乙酸。用此等設定進行球磨：7500 rpm，10秒，2個循環，在各循環之後暫停60秒，得到結晶化合物 I乙酸溶劑合物。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I乙酸溶劑合物之XRPD圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅射線(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在大約3°到大約40°2θ的範圍內掃描樣品，步長為0.0131303°，每步49秒。
結晶化合物 I乙酸溶劑合物之XRPD繞射圖提供於 圖 25中，且XRPD資料概述於下 表 23中。 表 23 ：結晶化合物 I 乙酸溶劑合物之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 20.2 100.0
2 14.2 57.6
3 5.4 50.4
4 15.9 43.5
5 10.2 26.7
6 19.8 26.7
7 18.5 26.5
8 20.6 22.0
9 21.6 20.2
10 19.5 19.6
11 13.2 18.8
12 17.5 18.8
13 10.9 18.1
14 26.3 15.4
15 25.0 15.3
16 11.7 14.6
17 16.7 14.2
18 18.0 14.0
19 13.8 13.9
20 8.3 12.9
21 22.5 11.9
22 13.1 10.7
23 25.3 10.6
24 10.4 10.3
25 18.9 10.1
C. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I乙酸溶劑合物之熔點使用TA Instruments Q2000 DSC量測。
結晶化合物 I乙酸溶劑合物之DSC熱分析圖提供於 圖 26中。熱分析圖展示在約145℃及約158℃下之吸熱峰。 實例 9 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 B A. 製備結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 B
向卷邊蓋式(crimped top)之HPLC小瓶中饋入結晶化合物 I純形式D (82.5 mg)及1-丁醇/庚烷(0.5 mL，75% v%庚烷)。將密封小瓶置於25℃之振盪區塊中。將小瓶攪拌2天，得到結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之XRPD圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之XRPD繞射圖提供於 圖 27中，且XRPD資料概述於下 表 24中。 表 24 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 B 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 20.4 100.0
2 10.9 58.9
3 10.1 47.3
4 8.9 37.3
5 18.8 35.4
6 7.3 33.6
7 8.1 30.2
8 4.4 22.4
9 17.9 19.0
10 21.9 18.1
11 24.5 15.3
12 14.7 14.1
13 23.2 13.8
14 11.1 11.7
15 23.8 11.1
16 25.6 10.7
17 14.4 10.5
C. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之熔點使用TA Instruments Q2000 DSC量測。
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之DSC熱分析圖提供於 圖 28中。熱分析圖展示在約75、約94及約157℃下之吸熱峰。 D. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之 13C SSNMR譜提供於 圖 29中，且資料概述於下 表 25中。 表 25 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 B 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 164.4 42.5
2 163.0 66.7
3 151.0 69.0
4 139.5 40.9
5 137.5 40.0
6 126.3 66.0
7 120.8 44.7
8 120.0 30.3
9 117.4 78.5
10 75.5 38.3
11 74.7 50.1
12 74.1 47.1
13 73.0 38.4
14 34.2 18.7
15 31.1 86.8
16 28.2 39.6
17 22.4 77.5
18 20.8 72.8
19 19.5 100.0
20 13.8 97.8
E. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之 19F SSNMR譜提供於 圖 30中，且資料概述於下 表 26中。 表 26 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 B 之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -63.4 9.9
2 -64.2 12.5
3 -77.4 7.4
4 -78.4 5.8
實例 10 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 C A. 製備結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 C
向卷邊蓋式之HPLC小瓶中饋入結晶化合物 I純形式D (59.6 mg)及乙酸乙酯/庚烷(0.5  mL，25 v%庚烷)。將密封小瓶置於25℃之振盪區塊中。將小瓶攪拌2天，得到結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之XRPD圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之XRPD繞射圖提供於 圖 31中，且XRPD資料概述於下 表 27中。 表 27 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 C 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 20.4 100.0
2 13.1 28.6
3 11.6 22.5
4 8.2 14.4
5 32.3 13.5
6 5.5 13.5
7 8.0 12.8
8 9.3 11.2
C. 熱重分析
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之熱重分析使用TA5500 Discovery TGA量測。
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之TGA曲線提供於 圖 32中。TGA熱分析圖展示自環境溫度至100℃之約3.6%重量損失。 D. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之熔點使用TA Instruments Q2000 DSC量測。
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之DSC熱分析圖提供於 圖 33中。熱分析圖展示在約69℃、約90℃、約124℃及約158℃下之吸熱峰。 E. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之 13C SSNMR譜提供於 圖 34中，且資料概述於下 表 28中。 表 28 ：結晶化合物 I 庚烷溶劑合物形式 C 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 164.4 43.9
2 163.6 41.0
3 163.1 39.1
4 151.1 51.1
5 139.4 51.2
6 128.3 24.8
7 126.9 53.9
8 124.1 15.6
9 121.5 14.1
10 118.8 68.7
11 117.9 43.5
12 76.1 42.6
13 73.6 99.7
14 71.5 31.5
15 37.0 32.8
16 36.1 48.0
17 33.6 15.2
18 30.9 41.9
19 27.9 26.3
20 24.3 45.2
21 23.3 39.0
22 21.0 21.4
23 20.0 65.7
24 18.1 100.0
25 14.2 19.4
實例 11 ：結晶化合物 I 辛烷溶劑合物 A. 製備結晶化合物 I 辛烷溶劑合物
將大約20 mg結晶化合物 I純形式C稱量至HPLC小瓶中。添加辛烷(500 μL)。將混合物用電磁攪拌器攪拌且在35℃下置於振盪區塊中一週，得到結晶化合物 I辛烷溶劑合物。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I辛烷溶劑合物之XRPD繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I辛烷溶劑合物之XRPD繞射圖提供於 圖 35中，且XRPD資料概述於下 表 29中。 表 29 ：結晶化合物 I 辛烷溶劑合物之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 5.9 100.0
2 10.2 28.7
3 18.2 15.5
4 5.6 13.9
5 11.7 12.7
6 20.5 11.5
7 18.5 10.2
C. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I辛烷溶劑合物之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I辛烷溶劑合物之 13C SSNMR譜提供於 圖 36中，且資料概述於下 表 30中。 表 30 ：結晶化合物 I 辛烷溶劑合物之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 166.3 14.9
2 164.6 61.5
3 164.1 37.3
4 153.8 9.5
5 152.2 53.5
6 151.7 25.0
7 140.4 9.6
8 137.6 43.1
9 135.3 13.6
10 134.8 12.4
11 131.1 19.1
12 130.2 19.3
13 127.3 51.1
14 125.5 22.7
15 122.7 14.6
16 120.8 48.6
17 120.1 26.1
18 118.1 76.5
19 75.7 58.4
20 74.4 77.8
21 73.8 77.3
22 40.2 15.6
23 37.5 18.2
24 36.1 31.7
25 32.0 47.2
26 29.9 71.1
27 28.5 37.3
28 27.0 32.6
29 25.1 19.4
30 22.4 78.3
31 20.0 52.1
32 17.7 100.0
33 14.1 27.4
34 13.5 26.6
35 12.6 17.8
D. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I辛烷溶劑合物之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I辛烷溶劑合物之 19F SSNMR譜提供於 圖 37中，且資料概述於下 表 31中。 表 31 ：結晶化合物 I 辛烷溶劑合物之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -62.5 12.5
2 -65.0 2.6
3 -65.6 2.6
4 -66.2 1.6
5 -67.1 2.3
6 -75.1 1.7
7 -76.5 2.9
8 -77.2 3.4
實例 12 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 A A. 製備結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 A
向卷邊蓋式之HPLC小瓶中饋入結晶化合物 I純形式D (57 mg)及環己烷(0.5 mL)。將密封小瓶置於25℃之振盪區塊中。將小瓶攪拌3天，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之XRPD繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之XRPD繞射圖提供於 圖 38中，且XRPD資料概述於下 表 32中。 表 32 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 A 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 21.6 100.0
2 33.6 70.4
3 5.1 68.6
4 5.6 54.1
5 16.0 22.3
6 19.9 13.5
7 18.5 11.2
8 16.7 10.9
C. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之 13C SSNMR譜提供於 圖 39中，且資料概述於下 表 33中。 表 33 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 A 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 166.6 0.7
2 164.7 11.5
3 163.7 8.6
4 154.4 2.9
5 152.1 11.1
6 150.8 2.7
7 140.4 3.0
8 138.8 4.5
9 137.6 8.0
10 135.4 2.0
11 131.5 4.4
12 127.3 8.0
13 125.5 3.6
14 123.4 1.6
15 120.7 8.1
16 119.7 5.8
17 118.1 14.6
18 75.7 12.6
19 74.3 10.5
20 73.4 13.6
21 37.4 4.6
22 36.2 3.7
23 30.6 6.0
24 27.4 100.0
25 21.9 7.7
26 19.4 13.6
27 17.7 14.8
D. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之 19F SSNMR譜提供於 圖 40中，且資料概述於下 表 34中。 表 34 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 A 之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -62.6 12.5
2 -64.5 6.9
3 -65.9 3.2
4 -66.8 3.8
5 -75.4 1.9
6 -76.6 4.2
7 -77.6 2.8
實例 13 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 B A. 製備結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 B
向卷邊蓋式之HPLC小瓶中饋入結晶化合物 I半水合物形式C (49 mg)及環己烷(0.5 mL)。將密封小瓶置於80℃之振盪區塊中。將小瓶攪拌3天。濾出固體且收集，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之X射線粉末繞射(XRPD)粉末繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之XRPD繞射圖提供於 圖 41中，且XRPD資料概述於下 表 35中。 表 35 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 B 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 7.8 100.0
2 19.9 60.9
3 11.8 37.6
4 13.8 27.9
5 18.4 19.7
6 20.8 19.1
7 23.4 13.8
8 16.6 12.9
9 21.6 12.2
10 15.5 11.9
11 26.7 11.0
C. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之熔點使用TA Instruments Q2000 DSC量測。
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之DSC熱分析圖提供於 圖 42中。熱分析圖展示在約105℃、約120℃及約158℃下之吸熱峰。 D. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之 13C SSNMR譜提供於 圖 43中，且資料概述於下 表 36中。 表 36 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 B 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 164.7 21.5
2 150.9 21.5
3 138.7 29.8
4 128.0 30.7
5 118.2 40.3
6 75.6 37.1
7 73.6 26.5
8 36.5 19.4
9 34.7 19.0
10 31.5 22.3
11 26.5 100.0
12 19.5 55.7
13 19.0 57.6
E. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之 19F SSNMR譜提供於 圖 44中，且資料概述於下 表 37中。 表 37 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 B 之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -64.3 12.5
2 -75.0 1.0
實例 14 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 C A. 製備結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 C
大約20 mg之結晶化合物 I半水合物形式C稱量至HPLC小瓶中。添加環己烷(500 μL)。將混合物用電磁攪拌器攪拌且置於50℃下之振盪區塊中一週，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C之XRPD繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C之XRPD繞射圖提供於 圖 45中，且XRPD資料概述於下 表 38中。 表 38 ：結晶化合物 I 環己烷溶劑合物形式 C 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 5.8 100.0
2 7.8 36.4
3 19.9 23.6
4 10.0 22.4
5 11.8 14.1
6 13.9 12.6
實例 15 ：結晶化合物 I 乙醇溶劑合物 A. 製備結晶化合物 I 乙醇溶劑合物
大約50 mg之結晶化合物 I半水合物形式C稱量至HPLC小瓶中，且添加約30 μL乙醇。將混合物用電磁攪拌器攪拌且保持在-20℃下，得到結晶化合物 I乙醇溶劑合物。 B. X 射線粉末繞射
結晶結晶化合物 I乙醇溶劑合物之XRPD圖在室溫下在反射模式下使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance獲得。樣品在矽樣品固持器上，以連續模式，以0.0144531°之步長及0.25秒之時間/步驟，由3-40° 2θ分析。樣品以15 rpm旋轉。
結晶化合物 I乙醇溶劑合物之XRPD繞射圖提供於 圖 46中，且XRPD資料概述於下 表 39中。 表 39 ：結晶化合物 I 乙醇溶劑合物之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 6.2 100.0
2 7.8 15.8
3 13.3 10.1
C. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I乙醇溶劑合物之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I乙醇溶劑合物之 13C SSNMR譜提供於 圖 47中，且資料概述於下 表 40中。 表 40 ：結晶化合物 I 乙醇溶劑合物之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 162.8 28.2
2 151.7 21.3
3 150.7 23.7
4 139.1 15.5
5 138.0 15.8
6 127.4 22.8
7 126.9 25.1
8 124.3 6.0
9 120.4 26.1
10 117.7 28.4
11 78.7 26.4
12 77.9 49.0
13 72.6 39.7
14 33.4 43.9
15 25.9 12.2
16 21.7 14.4
17 20.0 100.0
18 18.8 24.5
19 17.9 46.2
D. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I乙醇溶劑合物之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I乙醇溶劑合物之 19F SSNMR譜提供於 圖 48中，且資料概述於下 表 41中。 表 41 ：結晶化合物 I 乙醇溶劑合物之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -63.1 11.6
2 -64.2 12.5
3 -78.0 4.7
實例 16 ：結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 乾 ) A. 製備結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 乾 )
方法1：結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A在室溫下在水中攪拌2週。隨後將其過濾及風乾，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。
方法2：結晶化合物 I純非晶形式完全溶解於乙醇中。隨後添加水(水/乙醇=1.23~3.15)。在60℃下攪拌該系統3天。將固相過濾及風乾，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之XRPD圖係使用通用XRPD方法中所述之程序記錄。
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之XRPD繞射圖提供於 圖 49中，且XRPD資料概述於下 表 42中。 表 42 ：結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 乾 ) 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 4.4 17.6
2 8.8 100.0
3 10.3 41.9
4 11.3 17.5
5 11.7 21.6
6 13.4 10.4
7 14.1 23.4
8 15.1 13.0
9 17.7 83.4
10 18.1 13.9
11 18.9 23.5
12 20.6 31.0
13 21.2 52.7
14 22.3 28.5
15 22.7 10.8
16 22.9 14.3
17 23.3 14.0
18 27.0 13.1
19 28.3 10.8
C. 熱重分析
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之TGA資料在Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統上收集。
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之TGA曲線提供於 圖 50中。熱分析圖展示自環境溫度直至100℃之約4.3%之重量損失。 D. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之熔點使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+ STARe系統量測。
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之DSC熱分析圖提供於 圖 51中。熱分析圖展示在約77℃下之吸熱峰。 實例 17 ：結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 濕 ) A. 製備結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 濕 )
將大約50 mg之結晶化合物 I半水合物形式C稱量至HPLC小瓶中且添加200 μl乙醇/水50:50 (% V/V)，aw=0.83。將混合物用電磁攪拌器攪拌且在5℃下保持在冷室中，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之XRPD圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之XRPD繞射圖提供於 圖 52中，且XRPD資料概述於下 表 43中。 表 43 ：結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 濕 ) 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 21.1 100.0
2 17.6 58.8
3 10.2 56.6
4 8.7 49.4
5 14.1 35.3
6 18.1 29.9
7 20.9 29.1
8 11.3 27.9
9 11.7 27.8
10 22.3 27.0
11 4.4 22.6
12 20.4 22.4
13 18.8 20.3
14 23.0 16.0
15 27.0 14.3
16 28.3 13.5
17 15.0 12.0
18 22.1 11.6
19 26.4 11.6
20 13.4 10.7
21 19.0 10.1
C. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之 13C SSNMR譜提供於 圖 53中，且資料概述於下 表 44中。 表 44 ：結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 濕 ) 之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 163.5 25.8
2 162.4 13.4
3 151.7 29.6
4 139.2 13.0
5 137.8 8.6
6 128.3 15.8
7 126.4 22.5
8 124.4 5.9
9 122.2 20.9
10 118.4 18.0
11 116.8 14.5
12 77.8 63.7
13 77.6 70.5
14 72.9 34.5
15 72.5 29.8
16 36.9 46.0
17 35.6 31.4
18 33.9 66.4
19 25.6 47.6
20 25.2 51.0
21 22.5 46.5
22 21.0 100.0
23 20.0 77.7
24 17.2 8.2
D. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之 19F SSNMR譜提供於 圖 54中，且資料概述於下 表 45中。 表 45 ：結晶化合物 I 溶劑合物 / 水合物 ( 濕 ) 之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -62.3 12.5
2 -64.5 7.1
3 -76.1 5.4
4 -78.2 3.6
實例 18 ：結晶化合物 I L- 離胺酸共晶體 A. 製備結晶化合物 I L- 離胺酸共晶體
30.8體積%至69.2體積%比率之乙醇及水的混合物飽和有L-離胺酸無水物。隨後混合物飽和有結晶化合物 I半水合物形式C。隨後添加1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-離胺酸(50 mg相對於16.6 mg)以製得漿料。漿料混合2天，隨後經音波處理且在攪拌盤上混合另外3小時。分離固體，得到結晶化合物 IL-離胺酸共晶體。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之XRPD繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之XRPD繞射圖提供於 圖 55中，且XRPD資料概述於下 表 46中。 表 46 ：結晶化合物 I L- 離胺酸共晶體之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 21.6 100.0
2 21.1 77.4
3 10.5 69.7
4 7.9 69.3
5 19.9 60.4
6 17.8 47.1
7 9.5 45.8
8 20.8 43.4
9 11.4 43.0
10 22.9 41.6
11 18.2 39.7
12 17.5 36.8
13 22.3 30.8
14 3.9 24.9
15 11.8 24.5
16 8.9 24.2
17 19.2 22.7
18 29.7 22.1
19 13.8 21.9
20 26.6 21.8
21 13.4 21.0
22 27.0 20.6
23 13.3 18.2
24 16.4 16.8
25 26.3 14.2
26 15.9 12.9
27 15.4 11.5
28 27.5 11.5
29 29.2 10.4
30 23.6 10.3
31 18.6 10.2
C. 熱重分析
結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之TGA使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。以10℃/min之加熱速率，在氮氣吹掃下，自25℃至300℃掃描重量為大約1-10 mg的樣品。
結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之TGA曲線提供於 圖 56中。熱分析圖展示自環境溫度(23℃至25℃)至100℃之逐漸1.6%重量損失。 D. 示差掃描量熱分析
VX結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將1至10 mg之間的樣品稱量至帶有針孔的鋁製卷邊密封盤中。將該盤置放在熱量計單元中的樣品位置。將空盤置放在參考位置。將熱量計單元封閉，使氮氣流通過該單元。設定加熱程式以每60秒0.32℃調節，隨後以10℃/min之速率逐漸上升至300℃之溫度。
結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之DSC熱分析圖提供於 圖 57中。熱分析圖展示在62℃及198℃下吸熱峰。 E. 固態 13 C NMR
結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之 13C SSNMR譜提供於 圖 58中，且資料概述於下 表 47中。 表 47 ：結晶化合物 I L- 離胺酸共晶體之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 181.6 21.9
2 180.9 21.9
3 177.5 23.1
4 165.4 13.0
5 164.4 21.1
6 163.7 38.4
7 162.7 26.5
8 151.9 48.2
9 150.7 17.3
10 138.9 25.1
11 138.2 21.5
12 127.6 36.9
13 126.8 26.5
14 125.8 24.4
15 124.1 12.9
16 121.4 16.9
17 119.6 23.7
18 118.0 31.8
19 78.4 18.7
20 77.1 48.5
21 75.9 15.6
22 73.1 83.1
23 56.8 43.0
24 54.9 25.6
25 45.1 10.0
26 43.6 14.7
27 41.4 38.4
28 39.6 33.4
29 38.8 18.6
30 37.0 36.0
31 34.3 66.4
32 33.4 75.1
33 32.2 41.4
34 31.6 52.7
35 30.6 59.7
36 29.2 22.9
37 27.4 55.8
38 25.8 51.1
39 25.1 71.3
40 22.9 35.55
41 22.5 34.4
42 21.7 27.55
43 20.5 64.2
44 19.4 100.0
45 18.6 98.2
實例 18 ：結晶化合物 I L- 精胺酸共晶體 A. 製備結晶化合物 I L- 精胺酸共晶體
製備30.8體積%至69.2體積%之比率的乙醇及水之溶劑系統。將1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-精胺酸(約10mg相對於約3.9 mg)添加至具有2.8 mm陶瓷(氧化鋯)珠粒及2 μL乙醇/水溶劑系統之2 ml球磨小瓶中。將小瓶置於高通量球磨機中且在7500 RPM下運行60秒，以10秒暫停持續5次循環。將固體置放於45℃下之真空烘箱中隔夜，得到結晶化合物 IL-精胺酸共晶體。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之XRPD繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 3D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫(23℃至25℃)下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之XRPD繞射圖提供於 圖 59中，且XRPD資料概述於下 表 48中。 表 48 ：結晶化合物 I L- 精胺酸共晶體之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 23.1 100.0
2 18.3 83.2
3 19.4 68.9
4 19.1 64.5
5 7.5 61.1
6 27.4 59.0
7 21.0 50.9
8 21.9 48.4
9 9.0 28.6
10 10.5 22.5
11 15.9 20.9
12 13.4 19.6
C. 熱重分析
結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之TGA使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。以10℃/min之加熱速率，在氮氣吹掃下，自25℃至300℃掃描大約1-10 mg。
結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之TGA曲線提供於 圖 60中。熱分析圖直至降解展示極少至無重量損失 D. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將重量在1-10 mg之間的樣品稱重至帶有針孔的鋁製卷邊密封盤中。將該盤置放在熱量計單元中的樣品位置。將空盤置放在參考位置。將熱量計單元封閉，使氮氣流通過該單元。加熱程式設定成在10℃/min之速率下自室溫(23℃至25℃)逐漸上升至300℃之溫度。
結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之DSC熱分析圖提供於 圖 61中。熱分析圖展示在209℃下之吸熱峰。 實例 19 ：結晶化合物 I L- 苯丙胺酸共晶體 A. 製備結晶化合物 I L- 苯丙胺酸共晶體
製備30.8體積%至69.2體積%之比率的乙醇及水之溶劑系統。將1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-苯丙胺酸(約10 mg相對於約3.7 mg)添加至具有2.8 mm陶瓷(氧化鋯)珠粒及2 μL乙醇/水溶劑系統之2 ml球磨小瓶中。將小瓶置於高通量球磨機中且在7500 RPM下運行60秒，以10秒暫停持續5次循環。將固體置放於45℃下之真空烘箱中隔夜，得到結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體之XRPD繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 3D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫(23℃至25℃)下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體之XRPD繞射圖提供於 圖 62中，且XRPD資料概述於下 表 49中。 表 49 ：結晶化合物 I L- 苯丙胺酸共晶體之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 17.6 100.0
2 10.1 73.3
3 20.5 57.8
4 6.5 52.2
5 11.1 42.3
6 19.8 41.2
7 14.8 39.5
8 15.3 34.3
9 18.4 32.0
10 21.4 28.6
11 26.3 26.4
12 22.9 26.4
13 7.4 24.6
14 23.9 21.7
15 4.9 21.2
16 9.0 20.8
17 27.9 19.9
18 16.2 17.4
19 22.2 14.5
C. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將重量在1-10 mg之間的樣品稱重至帶有針孔的鋁製卷邊密封盤中。將該盤置放在熱量計單元中的樣品位置。將空盤置放在參考位置。將熱量計單元封閉，使氮氣流通過該單元。加熱程式設定成在10℃/min之速率下自室溫(23℃至25℃)逐漸上升至300℃之溫度。
結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體之DSC熱分析圖提供於 圖 63中。熱分析圖展示169及217℃處之吸熱峰。 實例 20 ：結晶化合物 I 丁二酸共晶體 ( 濕 ) A. 製備結晶化合物 I 丁二酸共晶體 ( 濕 )
製備30.8體積%至69.2體積%之比率的乙醇及水之溶劑系統。將1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與丁二酸(約10 mg相對於約3.2 mg)添加至具有2.8 mm陶瓷(氧化鋯)珠粒及2 μL乙醇/水溶劑系統之2 ml球磨小瓶中。將小瓶置於高通量球磨機中且在7500 RPM下運行60秒，以10秒暫停持續5次循環。將固體置放於45℃下之真空烘箱中隔夜，隨後置放於40℃、75%相對濕度下之潮濕箱中，得到結晶化合物 I丁二酸共晶體水合物(濕)。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)之XRPD繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 3D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫(23℃至25℃)下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)之XRPD繞射圖提供於 圖 64中，且XRPD資料概述於下 表 50中。 表 50 ：結晶化合物 I 丁二酸共晶體 ( 濕 ) 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 4.0 100.0
2 21.7 86.9
3 22.0 43.1
4 13.5 40.8
5 14.4 36.3
6 27.1 30.2
7 20.4 29.7
8 9.1 28.7
9 12.1 27.1
10 8.1 25.8
11 22.7 21.7
12 16.8 20.9
13 8.9 19.9
14 17.9 15.5
15 20.1 14.7
16 26.1 14.0
17 9.8 12.0
18 28.0 10.5
實例 21 ：結晶化合物 I 丁二酸共晶體 ( 乾 ) A. 製備結晶化合物 I 丁二酸共晶體 ( 乾 )
製備30.8體積%至69.2體積%之比率的乙醇及水之溶劑系統。將1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與丁二酸(約10 mg相對於約3.2 mg)添加至具有2.8 mm陶瓷(氧化鋯)珠粒及2 μL乙醇/水溶劑系統之2 ml球磨小瓶中。將小瓶置於高通量球磨機中且在7500 RPM下運行60秒，以10秒暫停持續5次循環。將固體置放於45℃下之真空烘箱中隔夜，得到結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)之XRPD繞射圖使用配備有密封管源及PIXcel 3D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical公司，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫(23℃至25℃)下獲得。X射線產生器係於45 kV電壓及40 mA電流下，使用銅輻射(1.54060 Å)操作。將粉末樣品置放於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，並裝載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內，掃描樣品，其中步長為0.0131303°且49秒/步驟。
結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)之XRPD繞射圖提供於 圖 65中，且XRPD資料概述於下 表 51中。 表 51 ：結晶化合物 I 丁二酸共晶體 ( 乾 ) 之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 22.0 100.0
2 4.1 60.0
3 27.1 38.1
4 26.1 30.9
5 20.0 21.2
6 8.2 14.4
7 25.5 11.0
C. 示差掃描量熱分析
結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將重量在1-10 mg之間的樣品稱重至帶有針孔的鋁製卷邊密封盤中。將該盤置放在熱量計單元中的樣品位置。將空盤置放在參考位置。將熱量計單元封閉，使氮氣流通過該單元。加熱程式設定成在10℃/min之速率下自室溫(23℃至25℃)逐漸上升至300℃之溫度。
結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)之DSC熱分析圖提供於 圖 66中。熱分析圖展示73、179及214℃下之吸熱峰。 實例 22 ：結晶化合物 I 甲醇溶劑合物 / 水合物 A. 製備結晶化合物 I 甲醇溶劑合物 / 水合物
大約10 mg之化合物I半水合物形式C用刮勺在5 μl甲醇中攪拌，得到結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物。 B. X 射線粉末繞射
結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之XRPD圖在室溫下在反射模式下使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance獲得。樣品在矽樣品固持器上，以連續模式，以0.0144531°之步長及0.25秒之時間/步驟，由3-40° 2θ分析。樣品以15 rpm旋轉。
結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之XRPD繞射圖提供於 圖 67中，且XRPD資料概述於下 表 52中。 表 52 ：結晶化合物 I 甲醇溶劑合物 / 水合物之 XRPD 信號
XRPD 峰編號 角度 ( 度 2θ±0.2) 強度 %
1 8.2 100.0
2 16.4 90.7
3 20.5 74.7
4 21.5 32.2
5 18.7 22.0
6 10.8 21.3
7 18.5 15.1
8 17.9 12.7
9 8.8 12.1
10 14.3 11.4
11 20.0 10.7
12 26.9 10.6
C. 固態 13 C NMR
結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之 13C SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之 13C SSNMR譜提供於 圖 68中，且資料概述於下 表 53中。 表 53 ：結晶化合物 I 甲醇溶劑合物 / 水合物之 13 C SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 163.3 25.0
2 162.2 20.3
3 151.6 28.8
4 150.8 31.8
5 138.4 32.8
6 126.4 38.1
7 125.4 21.3
8 122.3 12.2
9 121.5 10.4
10 120.7 21.8
11 118.9 13.6
12 118.2 32.7
13 117.4 17.6
14 77.5 95.3
15 73.2 50.1
16 49.4 6.6
17 36.5 32.3
18 35.2 51.9
19 34.1 30.1
20 33.5 53.8
21 32.5 39.4
22 25.4 66.9
23 22.8 32.0
24 22.1 37.6
25 21.4 66.2
26 20.5 100.0
27 20.0 61.1
28 19.5 65.2
D. 固態 19 F NMR
結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之 19F SSNMR係使用通用SSNMR方法中所描述之程序獲得。結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之 19F SSNMR譜提供於 圖 69中，且資料概述於下 表 54中。 表 54 ：結晶化合物 I 甲醇溶劑合物 / 水合物之 19 F SSNMR 信號
峰編號 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -64.0 12.3
2 -64.6 12.5
3 -79.0 1.9
E. 單晶 X 射線繞射
結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之X射線繞射資料係在100 K下，在配備有Cu Kα輻射(λ=1.54178 Å)及CPAD偵測器的Bruker繞射儀上獲得。結構使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析並微調，且結果概述於下 表 55中。 表 55 ：結晶化合物 I 甲醇溶劑合物 / 水合物之單晶說明
晶系 單斜晶
空間群 C 2
a (Å) 12.7248(11)
b (Å) 15.7052(14)
c (Å) 42.958(4)
α (°) 90
β (°) 90.893(3)
γ (°) 90
V (Å3) 8583.8(13)
Z/Z' 2/4
溫度(K) 100(2)
密度(g/cm 3) 1.479
合成實例
所有特定及一般化合物以及為了製造彼等化合物所揭示之中間物均被視為本發明的一部分。
一般熟習此項技術者應瞭解，本文所描述之方法一般適用於本文所描述之化合物之其他立體異構物。
若化合物之名稱與本申請案中任何地方之化合物的結構衝突，則結構蓋過名稱且意欲以結構為準。 實例 23 ：合成雙醯胺前驅體 中間物 1 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-3-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 ( 化合物 17) 步驟 1 ： 1- 氧負離子基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1- 鎓 -2- 甲酸甲酯 (11)
在0℃下，向5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(40 g，191.09 mmol)於1,2-二氯乙烷(300 mL)中之攪拌溶液中逐份添加過氧化脲(62.7 g，646.53 mmol)。隨後在-10℃之溫度下，在冷卻浴(CO 2/丙酮浴)下經30分鐘添加三氟乙酸酐(107.70 g，72 mL，507.65 mmol)。反應混合物隨後在0℃之溫度下再攪拌30分鐘且隨後在環境溫度下攪拌1小時。接著將反應混合物倒入冷卻的冰水(600 mL)中。混合物用二氯甲烷(300 mL)稀釋，接著分離各層。水相用二氯甲烷(2 × 200 mL)萃取。合併之有機相用水(2 × 300 mL)及鹽水(1 × 200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀之1-氧負離子基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯(47.6 g，90%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) ppm。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -62.00 (s, 3F) ppm。ESI-MS m/z計算值221.02998，實驗值222.1 (M+1) +；滯留時間：1.24分鐘。LCMS方法：Kinetex Polar C 183.0 × 50 mm 2.6 μm，3分鐘，5 - 95%乙腈/H 2O (0.1%甲酸) 1.2 mL/min。 步驟 2 ： 6- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (12)
在0℃下將三氟乙酸酐(291.62 g，193 mL，1.3885 mol)逐滴添加至1-氧負離子基-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯(51.058 g，230.66 mmol)於DMF (305 mL)中之混合物中。隨後在室溫下攪拌混合物隔夜。減壓濃縮混合物以移除過量三氟乙酸。將殘餘DMF溶液逐滴倒入0℃冷卻且攪拌的水體積(1000 mL)中。所沈澱之固體藉由過濾收集且接著用水(300 mL)洗滌。固體經高真空乾燥，得到呈白色固體狀之6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(45.24 g，86%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H) ppm。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -66.39 (s, 3F) ppm。ESI-MS m/z計算值221.03，實驗值222.1 (M+1) +；滯留時間：1.43分鐘。LCMS方法：Kinetex Polar C18 3.0 × 50 mm 2.6 μm，3分鐘，5 - 95%乙腈/H 2O (0.1%甲酸) 1.2 mL/min。 步驟 3 ： 6- 羥基 -3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (13)
向6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(33.04 g，149.41 mmol)於硫酸(200 mL，18.4 M，3.6800 mol)中之冰冷溶液中逐滴添加硝酸(13 mL，15.8 M，205.40 mmol)。在5分鐘之後，移除冰浴，且在38℃下攪拌反應混合物隔夜。反應未完成，在室溫下逐滴添加硝酸(3 mL，15.8 M，47.400 mmol)且在38℃下加熱反應物4.5小時。將反應物緩慢傾入冰冷水(900 mL)中且在0℃下冷卻混合物15分鐘。接著，所得固體藉由過濾分離且用水(600 mL)洗滌。在高真空下乾燥固體隔夜，得到呈白色固體狀之6-羥基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(39.49 g，99%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 3.95 (s, 3H) ppm。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -64.56 (s, 3F) ppm。ESI-MS m/z計算值266.0151，實驗值267.1 (M+1) +；滯留時間：1.64分鐘。LCMS方法：Kinetex Polar C18 3.0 × 50 mm 2.6 μm，3分鐘，5 - 95%乙腈/H 2O (0.1%甲酸) 1.2 mL/min。 步驟 4 ： 6-( 苯甲氧基 )-3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (14)
在1 L 3頸RBF中，裝入攪拌棒、J-Kem溫度探針，且6-羥基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(20 g，75.151 mmol，1當量)於甲苯(200 mL，10體積)中之溶液中添加苯甲醇(8.939 g，8.554 mL，1.045 g/mL，82.666 mmol，1.1當量)及三苯基膦(23.653 g，90.181 mmol，1.2當量)。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘(反應混合物中仍存在不可溶固體)，冷卻至0至5℃，經90分鐘經由加料漏斗逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(20.056 g，19.528 mL，1.027 g/mL，97.696 mmol，1.3當量)，觀測到放熱，在添加期間維持反應溫度低於10℃。在添加期間，混合物變得澄清，接著變得混濁。在添加之後，移除冰浴，使反應物升溫至環境溫度。在1小時之後，根據LC分析反應完成。添加200 mL庚烷，用冰浴冷卻，攪拌，緩慢升溫至環境溫度隔夜。濾出沈澱物(UPLC檢查，無產物)，濃縮濾液且藉由管柱層析(330 g矽膠)、用EtOAc/己烷0-10%溶離來純化，得到兩種溶離份。濃縮非極性溶離份且用庚烷濕磨，藉由過濾收集所得固體，在N 2泄逸下在40℃下在真空烘箱下乾燥隔夜，得到11.16 g呈白色固體狀之產物。濃縮濾液且用庚烷濕磨，藉由過濾收集所得固體，在N 2泄逸下在40℃下在真空烘箱下乾燥隔夜，得到0.5 g作為第2批之產物。合併批，得到11.66 g 6-羥基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 7.55 - 7.25 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值356.06，實驗值357.09 (M+1) +。 步驟 5 ： 3- 胺基 -6-( 苯甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (15)
在500 mL 3頸RBF中，將6-羥基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(10 g，28.07 mmol，1當量)於THF (50 mL，5體積)/EtOH (50 mL，5體積)中攪拌且在冰浴中冷卻。經由加料漏斗逐滴添加於水(150 mL，15體積)中之Na 2S 2O 4(22.998 g，112.278 mmol，4當量，85% w/w技術級(tech grade))，在添加過程期間保持溫度低於20℃。在完成添加(約1小時)之後移除冰浴。根據LC分析反應完成後，添加100 mL 2-MeTHF/50 mL水。有機層用40 mL 1:1水/鹽水洗滌。添加70 mL 1 M HCl至有機層中。攪拌約30分鐘後，分離各相。有機層用40 mL 20% w/v KHCO 3水溶液洗滌，接著乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。添加100 mL庚烷且濃縮成固體。用70 mL庚烷濕磨粗固體。在環境溫度下攪拌，藉由過濾收集固體且用庚烷(2×20 mL)洗滌，在N 2泄逸下在40℃下在真空烘箱中進一步乾燥隔夜。獲得8.84 g固體(產率96.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 5H), 6.63 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值326.09，實驗值327.03 (M+1) +。 步驟 6 ： 6-( 苯甲氧基 )-3-( 雙 ( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (16)
在250 mL RBF中，饋入3-胺基-6-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(7.6 g，23.293 mmol，1當量)、Boc 2O (15.251 g，69.88 mmol，3當量)於2-MeTHF (76 mL，10體積)及DMAP (569.136 mg, 4.659 mmol，0.2當量)中且在環境溫度下攪拌混合物。在根據LC分析反應完成之後，添加水(38 mL)，攪拌，相分離，移除水層，將有機層用鹽水/水(1:1，40 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，得到14.64 g呈黏稠油狀之6-(苯甲氧基)-3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯，其按原樣用於下一步驟。ESI-MS m/z計算值526.19，實驗值527.14 (M+1) +­。ESI-MS m/z計算值878.26，實驗值879.29 (M+1) +。 步驟 7 ： 6-( 苯甲氧基 )-3-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 (17)
經由加料漏斗向具有6-(苯甲氧基)-3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(12.264 g，23.293 mmol，1當量)於THF (85.848 mL，7體積)中之混合物的500 mL RBF中添加於水(60 mL，4.892體積)中之LiOH水合物(9.775 g，232.93 mmol，10當量)且將混合物加熱至55℃。在根據LC分析反應完成之後，將混合物冷卻至環境溫度。用HCl水溶液(38.822 mL，6 M，232.93 mmol，10當量)酸化至pH約2 (pH紙)，反應混合物變得澄清。添加2-MeTHF (90 mL)，攪拌且相分離。有機層用鹽水/水(1:1，40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在旋轉式蒸發器上濃縮，以庚烷交換溶劑。用庚烷(70 mL)濕磨殘餘物(固體)，在環境溫度下攪拌隔夜。藉由過濾收集固體，用庚烷(7 mL×3)沖洗，在N 2泄逸下在真空烘箱中在40℃下乾燥隔夜，得到9.0 g 6-(苯甲氧基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.54 - 7.26 (m, 6H), 5.52 (s, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm。ESI-MS m/z計算值412.12，實驗值413.07 (M+1) +。 中間物 2 ：製備 (2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 壬醯肼 (22)
( R)-三級丁基(庚-6-烯-2-基氧基)二苯基矽烷( 18)之合成揭示於例如Gaddam等人 Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 5601-5614。 步驟 1 ： (2 R,8 S, E)-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬 -4- 烯酸乙酯 (19)
在Ar下在30℃下攪拌(S-BINAP)PdCl 2(14.8 g，18 mmol，0.05當量)及AgSbF 6(12.7 g，37 mmol，0.1當量)於DCM (1.3 L)中之溶液1小時(AgSbF 6吸收水分，因此將其於手套工作箱中稱重)。此後，將( S)-三級丁基(庚-6-烯-2-基氧基)二苯基矽烷(130 g，369 mmol，1當量)及3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(87 g，509 mmol，68 mL，1.4當量)於DCM (260 mL)中之溶液添加至混合物中，且在氬氣下在30℃下攪拌15小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，Rf=0.5)展示痕量( S)-三級丁基(庚-6-烯-2-基氧基)二苯基矽烷保留且形成具有較大極性之新點。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0/1至1/50)純化殘餘物，獲得(2 R,8 S, E)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬-4-烯酸乙酯(133 g，254 mmol，69%產率，99.5%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 6H), 5.5 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.8 (m, 1 H), 2.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.0 (m, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值522.24，實驗值545.3 (M+Na)。 步驟 2 ： (2 R,8 S)-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬酸乙酯 (20)
將(2 R,8 S, E)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬-4-烯酸乙酯(10.06 g，19.247 mmol，1當量)溶解於EtOAc (201.2 mL，0.096 M，20體積)中，在真空與N 2之間循環3次，用10% Pd/C 50%水潤濕Pd/C (2.012 g，Evonik NOBLYST®P1173，Aldrich目錄號330108)處理，在真空與氫氣之間循環3次。在氫氣氣球下在環境溫度下攪拌混合物。根據LC分析，在3小時之後反應完成。混合物在真空與氮氣之間循環3次，經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌矽藻土墊。蒸發濾液，以庚烷交換且在環境溫度下在室內真空下乾燥隔夜，得到呈無色油狀之粗(2 R,8 S)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬酸乙酯(10.03 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 4H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 6.71 (s, 1H), 4.22 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.81 (h, J= 6.0 Hz, 1H), 1.85 (td, J= 12.7, 4.6 Hz, 1H), 1.64 (ddd, J= 13.5, 11.8, 4.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.09 (m, 7H), 1.00 (d, J= 3.1 Hz, 13H) ppm。ESI-MS m/z計算值524.26，實驗值525.34 (M+1) +。 步驟 3 ： (2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 壬酸乙酯 (21)
在250 mL RBF中，於DMF (63 mL，0.318 M，6體積)中之(2 R,8 S)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬酸乙酯(10.5 g，20.012 mmol，1當量)中添加溴甲苯(4.191 g，2.914 mL，1.438 g/mL，24.014 mmol，1.2當量)。在環境溫度下攪拌澄清混合物且添加呈固體狀之碳酸銫(13.04 g，40.023 mmol，2當量)，接著添加TBAI (1.05 g，2.843 mmol，0.142當量)。在環境溫度下攪拌直至根據LC分析反應完成( 5小時)。用EtOAc (100 mL)及水(50 mL)稀釋反應混合物。攪拌混合物10分鐘且裝載至分液漏斗中。有機層(淺黃色)經分離，用鹽水/水(1:1，20 mL×2，10 mL×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且經由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由管柱層析(220 g HP二氧化矽)純化，經24分鐘用EtOAc/己烷(0%歷時3分鐘，0-3%歷時10分鐘，且隨後3%歷時11分鐘)溶離。收集且濃縮純淨的溶離份，用庚烷稀釋，且在環境溫度下在室內真空中乾燥隔夜，得到11.96 g (97%)呈無色油狀之(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.49 - 7.26 (m, 11H), 4.74 - 4.56 (m, 2H), 4.29 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.80 (h, J= 5.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J= 9.8, 5.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.09 (m, 11H), 1.04 - 0.95 (m, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值614.30，實驗值615.39 (M+1) +。 步驟 4 ： (2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 壬醯肼 (22)
在40 mL澄清小瓶中，於THF (6 mL，0.813 M，2體積)中之(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬酸乙酯(3 g，4.879 mmol，1當量)中添加3,4,6,7,8,9-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(TBD，207.923 mg，1.464 mmol，0.3當量)。將單水合肼(572.505 mg，64 w/w %，7.319 mmol，1.5當量)逐滴添加至混合物中。在環境溫度下攪拌混合物，攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc (30 mL)及水(20 mL)稀釋，攪拌且相分離。將有機層用飽和NaHCO 3(20 mL)、鹽水/水(1:1，20 mL)洗滌，UPLC檢查所有層。有機層經Na 2SO 4乾燥，在旋轉式蒸發器上濃縮。殘餘物藉由管柱層析(40 g矽膠)，用EtOAc/己烷(0-40%，持續14分鐘)溶離來純化，收集純淨的溶離份且濃縮，以庚烷交換溶劑，在環境溫度下在室內真空下乾燥，得到2.6 g呈無色油狀之(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬醯肼(88%)。此反應之較佳HPLC溶離劑：歷經5分鐘50-99% MeCN與10 mM NH 4HCO 2/水(TFA緩衝液對於前兩個步驟為可接受的)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.25 (m, 11H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.44 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 3.79 (h, J= 6.0 Hz, 1H), 2.01 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.44 - 1.08 (m, 8H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 1.00 (d, J= 7.8 Hz, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值600.30，實驗值632.30 (M+18) +。 中間物 3 ：製備 6- 溴 -3-( 三級丁 氧基羰基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸 (28) 步驟 1 ： 3-( 二苯亞甲基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (24)
在氮氣起泡之情況下使3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(47.3 g，197.43 mmol)、二苯基甲亞胺(47 g，259.33 mmol)、Xantphos (9.07 g，15.675 mmol)及碳酸銫(131 g，402.06 mmol)於二 烷(800 mL)中之混合物脫氣30分鐘。添加Pd(OAc) 2(3.52 g，15.679 mmol)且用氮氣吹掃系統三次。在100℃下加熱反應混合物18小時。使反應物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc洗滌濾餅且在減壓下蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之3-(二苯亞甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(90 g，84%)。ESI-MS m/z計算值384.10855，實驗值385.1 (M+1) +；滯留時間：2.24分鐘。LCMS方法：Kinetex C 184.6 × 50mm 2.6 μM，2.0 mL/min，95% H 2O (0.1%甲酸) + 5%乙腈(0.1%甲酸)至95%乙腈(0.1%甲酸)梯度(2.0分鐘)，接著保持在95%乙腈(0.1%甲酸)下持續1.0分鐘。 步驟 2 ： 3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (25)
向3-(二苯亞甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(65 g，124.30 mmol)於甲醇(200 mL)中之懸浮液中添加HCl (3 M於甲醇中) (146 mL，3 M，438.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，接著減壓移除溶劑。用乙酸乙酯(2 L)及二氯甲烷(500 mL)稀釋殘餘物。將有機相用5%水性碳酸氫鈉溶液(3×500 mL)及鹽水(2×500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且隨後在減壓下濃縮。殘餘物用庚烷(2 × 50 mL)濕磨，且丟棄母液。所得固體用二氯甲烷與庚烷之混合物(1:1，40 mL)濕磨且過濾，得到呈黃色固體狀之3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(25.25 g，91%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.98 (br. s, 2H), 4.00 (s, 3H) ppm。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -63.23 (s, 3F) ppm。ESI-MS m/z計算值220.046，實驗值221.1 (M+1) +；滯留時間：1.62分鐘。LCMS方法：Kinetex Polar C 183.0 × 50 mm 2.6 μm，3分鐘，5 - 95%乙腈/H 2O (0.1%甲酸) 1.2 mL/min。 步驟 3 ： 3- 胺基 -6- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (26)
在0℃下向3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(18.75 g，80.91 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液中，逐份添加 N-溴丁二醯亞胺(18.7g, 105.3 mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。添加乙酸乙酯(1000 mL)。用10%水性硫代硫酸鈉溶液(3×200 mL)洗滌有機層，且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取合併之水相。合併之有機萃取物接著用飽和碳酸氫鈉溶液(3×200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到3-胺基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(25.46 g，98%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.93-4.03 (m, 3H), 6.01 (br. s, 2H), 7.37 (s, 1H) ppm。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) ppm -64.2 (s, 3F)。ESI-MS m/z計算值297.9565，實驗值299.0 (M+1) +；滯留時間：2.55分鐘。LCMS方法：Kinetex C 184.6 X 50 mm 2.6 μM。溫度：45℃，流動速率：2.0 mL/min，運行時間：6分鐘。移動相：初始95% H 2O (0.1%甲酸)及5%乙腈(0.1%甲酸)線性梯度至95%乙腈(0.1%甲酸)持續4.0分鐘，接著保持在95%乙腈(0.1%甲酸)下持續2.0分鐘。 步驟 4 ： 3-[ 雙 ( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 ]-6- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 (27)
在室溫下攪拌3-胺基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(5 g，15.549 mmol)、(Boc) 2O (11 g，11.579 mL，50.402 mmol)、DMAP (310 mg，2.5375 mmol)及CH 2Cl 2(150 mL)之混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(0-15%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(6.73 g，87%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.42 (s, 18H), 3.96 (s, 3H), 7.85 (s, 1H) ppm。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -63.9 (s, 3F) ppm。ESI-MS m/z計算值498.06134，滯留時間：2.34分鐘。LCMS方法：Kinetex C18 4.6 X 50 mm 2.6 μM。溫度：45℃，流動速率：2.0 mL/min，運行時間：3分鐘。移動相：初始95% H 2O (0.1%甲酸)及5%乙腈(0.1%甲酸)線性梯度至95%乙腈(0.1%甲酸)持續2.0分鐘，接著保持在95%乙腈(0.1%甲酸)下持續1.0分鐘。 步驟 5 ： 6- 溴 -3-( 三級丁 氧基羰基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸 (28)
向3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(247 g，494.7 mmol)於THF (1.0 L)中之混合物中添加LiOH (47.2 g，1.971 mol)於水(500 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物18小時，得到黃色漿料。混合物用冰浴冷卻且用HCl (1000 mL，2 M，2.000 mol)緩慢酸化，保持反應溫度＜15℃。混合物用庚烷(1.5 L)稀釋，混合且分離有機相。用庚烷(500 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗油狀物溶解於庚烷(600 mL)中，形成晶種，且在環境溫度下攪拌18小時，得到濃稠漿料。用冷庚烷(500 mL)稀釋漿料且使用中孔玻璃料收集沈澱。濾餅用冷庚烷洗滌且風乾1小時，接著在45℃下在真空中持續48小時，得到6-溴-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(158.3 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 1.50 (s, 9H) ppm。ESI-MS m/z計算值383.99326，實驗值384.9 (M+1)+；滯留時間：2.55分鐘。LCMS方法細節：藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A = H 2O (0.05% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 中間物 4 ：製備 (2 R,8 R)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 壬醯肼 (29)
化合物 29可以與針對中間物2所揭示之方式類似的方式使用( S)-三級丁基(庚-6-烯-2-基氧基)二苯基矽烷來製備。化合物 18之合成揭示於例如Gaddam等人 Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 5601-5614。 中間物 5 ：製備 (2 R)-2- 苯甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯醯肼 (34) 步驟 1 ： (2 R)-2- 苯甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯酸； ( R)-4- 喹啉基 -[(2 S,4 S)-5- 乙烯基 啶 -2- 基 ] 甲醇 (31)
向設定為20℃之N 2吹掃夾套反應器中添加乙酸異丙酯(IPAC，100 L，0.173 M，20體積)，繼而添加事先熔融之2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯酸(5.00 kg，17.345 mol)及辛可尼丁(cinchonidine) (2.553 kg，8.67 mol)，製成具有最小量IPAC之漿料。設定反應器以經1小時使內部溫度逐漸升高至80℃，其中固體在加熱至設定溫度時成為溶液，隨後將溶液保持在溫度下至少10分鐘，接著冷卻至70℃，保持且用對掌性鹽(50 g，1.0 wt%)種晶。攪拌混合物10分鐘，隨後歷經4小時逐漸降至20℃之內部溫度，隨後在20℃下保持隔夜。過濾混合物，濾餅用乙酸異丙酯(10.0 L，2.0體積)洗滌且在真空下乾燥。隨後在真空(50℃，真空)中乾燥濾餅，得到4.7 kg鹽。藉由用部分乙酸異丙酯(94 L，20體積，以現存鹽重量計)製造漿料且泵送至反應器中且攪拌來使所得固體鹽回到反應器。隨後將混合物加熱至內部80℃，攪拌熱漿料至少10分鐘，隨後在4至6小時內逐漸降至20℃，隨後在20℃下攪拌隔夜。隨後過濾材料且用乙酸異丙酯(9.4 L，2.0體積)洗滌濾餅，抽乾，舀出濾餅且在真空(50℃，真空)中乾燥，得到3.1 kg固體。將固體(3.1 kg)及乙酸異丙酯(62 L，20體積，以鹽固體重量計)漿化且添加至反應器中，在氮氣氛圍下攪拌，加熱至80℃且在溫度下保持至少10分鐘，隨後在4至6小時內逐漸降至20℃，且隨後攪拌隔夜。過濾混合物，用乙酸異丙酯(6.2 L，2體積)洗滌濾餅，抽乾，舀出且真空乾燥(50℃，真空)，得到2.25 kg固體鹽。將固體(2.25 kg)及乙酸異丙酯(45 L，20體積，以鹽固體重量計)漿化且添加至反應器中，在氮氣氛圍下攪拌且加熱至80℃，保持在溫度下至少10分鐘，隨後在4至6小時內逐漸降至20℃，隨後攪拌隔夜。過濾混合物，濾餅用乙酸異丙酯(4.5 L，2體積)洗滌，在過濾器中風乾，且在50℃下真空乾燥，得到呈灰白色至棕褐色固體狀之(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯酸；( R)-4-喹啉基-[(2 S,4 S)-5-乙烯基 啶-2-基]甲醇(1.886 kg，＞ 98.0 % ee )。對掌性純度藉由使用Phenomenex Lux i-Amylose-3管柱(3 µm，150 × 4.6 mm)及經20.0分鐘自30%至70%移動相B之雙重等度梯度運行之Agilent 1200 HPLC儀器測定。移動相A = H 2O (0.1% CF 3CO 2H)。移動相B=MeOH (0.1 % CF 3CO 2H)。流動速率= 1.0 mL/min，注入體積= 2 μL，及管柱溫度= 30℃，樣品濃度：1 mg/mL於60%乙腈/40%水中。 步驟 2 ： (2 R)-2- 苯甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯酸 (32)
(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯酸；( R)-4-喹啉基-[(2 S,4 S)-5-乙烯基奎寧環-2-基]甲醇(50 g，87.931 mmol)於乙酸乙酯(500.00 mL)中之懸浮液用鹽酸水溶液(200 mL，1 M，200.00 mmol)處理。在室溫下攪拌15分鐘之後，分離兩相。水相用乙酸乙酯(200 mL)萃取兩次。用1 N HCl (100 mL)洗滌合併有機層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。材料經高真空乾燥隔夜，得到呈淡棕色油狀之(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯酸(26.18 g，96%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 - 7.31 (m, 5H), 5.88 - 5.73 (m, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 2H), 4.88 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.12 (m, 4H) ppm。 19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -71.63 (br s, 3F) ppm。ESI-MS m/z計算值288.0973，實驗值287.0 (M-1) -；滯留時間：2.15分鐘。LCMS方法：Kinetex Polar C 183.0 × 50 mm 2.6 μm，3分鐘，5 - 95%乙腈/H 2O (0.1%甲酸) 1.2 mL/min。 步驟 3 ： N- [[(2 R)-2- 苯甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯醯基 ] 胺基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (33)
向(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯酸(365 g，1.266 mol)於DMF (2 L)中之溶液中添加HATU (612 g，1.610 mol)及DIEA (450 mL，2.584 mol)，且在環境溫度下攪拌混合物10分鐘。向混合物中添加 N-胺基胺基甲酸三級丁酯(200 g，1.513 mol) (在添加時略微放熱)，且在環境溫度下攪拌混合物16小時。將反應物倒入冰水(5 L)中。藉由過濾收集所得沈澱物且用水洗滌。將固體溶解於EtOAc (2 L)中且用鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將油狀物用EtOAc (500 mL)、接著庚烷(3 L)稀釋且在環境溫度下攪拌幾小時，獲得濃稠漿料。將漿料用額外庚烷稀釋且過濾以收集疏鬆白色固體(343 g)。濃縮濾液且藉由矽膠層析(0至40% EtOAc/己烷)純化，得到 N-[[(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯醯基]胺基]胺基甲酸三級丁酯(464 g，91%，與來自結晶之產物合併)。ESI-MS m/z計算值402.17664，實驗值303.0 (M+1-Boc) +；滯留時間：2.68分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A = H 2O (0.05% CF 3CO 2H)。移動相B = CH 3CN (0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 4 ： (2 R)-2- 苯甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯醯肼 (34)
向 N-[[(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯醯基]胺基]胺基甲酸三級丁酯(464 g，1.153 mol)於DCM (1.25 L)中之溶液中添加HCl (925 mL，4 M，3.700 mol)，且在環境溫度下攪拌混合物20小時。真空濃縮混合物，移除大部分DCM。混合物用乙酸異丙酯(1 L)稀釋且用含NaOH (140 g，50% w/w，1.750 mol)之1 L冰水鹼化至pH = 6。分離有機相且用1 L鹽水洗滌，且合併之水相用乙酸異丙酯(1 L)萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯醯肼之深黃色油狀物(358 g，定量產量)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.81 (ddt, J= 16.8, 10.1, 6.4 Hz, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 2H), 4.75 (dd, J= 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.43 (ddd, J= 14.3, 11.0, 5.9 Hz, 1H), 2.26 - 1.95 (m, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值302.1242，實驗值303.0 (M+1) +；滯留時間：2.0分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A = H 2O (0.05% CF 3CO 2H)。移動相B = CH 3CN (0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 中間物 6 ：製備 3-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 (39) 步驟 1 ：製備 6-( 甲硫基 )-3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (36)
在0℃下，向NaSMe (29.56 g，421.68 mmol，26.87 mL，1.2當量)於THF (750 mL)及H 2O (250 mL)中之溶液中逐份添加化合物 35(100 g，351.40 mmol，1當量) (混合物自無色懸浮液變成棕色澄清溶液)。在20℃下攪拌混合物2小時。用EtOAc (200 mL)萃取混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟MPLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯，自石油醚至20/1)純化殘餘物，得到粗產物，其藉由用石油醚/乙酸乙酯=100/1 (300 mL)濕磨進一步純化，過濾，且收集濾餅，且真空乾燥，得到呈白色固體狀之6-(甲硫基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(65 g，219.43 mmol，62.44%產率，100%純度)。6-(甲硫基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯之LCMS：滯留時間=0.872分鐘, m/z297.0 [M+H ] +。6-(甲硫基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯之 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 8.56 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.71 (s, 3H) ppm。 步驟 2 ：製備 3- 胺基 -6-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (37)
向6-(甲硫基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(45 g，151.91 mmol，1當量)於THF (300 mL)及H 2O (150 mL)中之溶液中添加Fe (84.84 g，1.52 mol, 10當量)及NH 4Cl (81.26 g，1.52 mol, 10當量)。將混合物加熱至70℃且攪拌12小時。LCMS展示起始材料耗盡且偵測到所要質量。使混合物冷卻至室溫，隨後過濾且用EtOAc (500 mL)洗滌濾餅。收集有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯為20/1至10/1)純化，得到粗產物(40 g)。粗產物藉由用石油醚/乙酸乙酯(10/1，100 mL)濕磨進一步純化，過濾且收集濾餅，得到呈黃色固體狀之3-胺基-6-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(30 g，111.55 mmol，73.43%產率，99%純度)。3-胺基-6-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯之LCMS ：滯留時間 = 0.829分鐘, m/z267.1 [M+H] +。3-胺基-6-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯之HPLC ：滯留時間 = 2.233分鐘，純度：99.5%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 7.67 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm。 步驟 3 ：製備 3-( 雙 ( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (38)
於60 mL 2-MeTHF中之3-胺基-6-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(8 g，30 mmol，1當量)。添加DMAP (0.73 g，6 mmol，0.2當量)，繼而經由加料漏斗逐滴添加於20 mL 2-MeTHF中之Boc 2O (19.7 g，90.1 mmol，3當量)。在添加期間溫度升高6℃，伴隨可見氣體逸出。在添加之後，藉由LC分析監測反應完成。添加40 mL水。在攪拌之後，分離純淨的相。有機層經乾燥(Na 2SO 4)，過濾，且濃縮成固體。添加80 mL庚烷且濃縮。用50 mL庚烷濕磨粗產物。在環境溫度下攪拌漿料。攪拌隔夜後，藉由過濾收集固體且用庚烷(2×10 mL)洗滌。在真空烘箱中在50℃下在氮氣泄逸下乾燥固體，得到11.87 g (84%產率) 3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-6-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (s, 18H) ppm。ESI-MS m/z計算值466.14，實驗值467.0 (M+1) +。 步驟 4 ：製備 3-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 (39)
用77 mL THF稀釋3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-6-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(11 g，23.6 mmol，1當量)。經由加料漏斗逐滴添加於77 mL水中之LiOH·H 2O (9.9 g，236 mmol，10當量)，且在環境溫度下劇烈攪拌2相混合物。藉由LC分析來自有機層之等分試樣來監測反應之完成。如藉由LC所測定，在反應完成之後，逐滴添加6 M HCl。添加總計45 mL (270 mmol)以將pH調節至＜3 (如使用pH紙所測定)。添加2-MeTHF (70 mL)。在攪拌之後，分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮成固體。70 mL固體用庚烷稀釋且濃縮。用50 mL庚烷濕磨所得固體。固體藉由過濾收集且用庚烷(2×7 mL)洗滌，且在真空烘箱中在50℃下在氮氣泄逸下進一步乾燥，得到7.01 g (84%產率) 3-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.91 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm。ESI-MS m/z計算值352.07，實驗值296.9 (M+1-C 4H 8,來自Boc基團) +。 中間物 7 ：製備 [(3 S)-3- 羥基丁基 ]- 三苯基 - 碘化鏻 (41) 步驟 1 ： (2 S)-4- 碘丁 -2- 醇 (40)
在室溫下將三苯基膦(4.32 g，3.8163 mL，16.471 mmol)溶解於DCM (28 mL)中。添加I 2(4.22 g，0.8560 mL，16.627 mmol)，接著添加結合聚合物之DMAP (Sigma Aldrich目錄號39410) 3 mmol/g (2 g，26 %w/w, 4.2564 mmol)。在室溫下攪拌淺棕色混合物若干分鐘。經由移液管快速添加於DCM (6 mL)中之(3 S)-丁烷-1,3-二醇(1 g，11.096 mmol)。攪拌混合物1小時。添加Na 2S 2O 3(20 ml，飽和水溶液)。分離各層。DCM層經無水MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(40 g管柱)，使用5-50% EtOAc/己烷純化，得到呈淡黃色油狀之所要產物(2 S)-4-碘丁-2-醇(1.5 g，64%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 4.02 - 3.82 (m, 1H), 3.41 - 3.15 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 3H)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 4.02 - 3.82 (m, 1H), 3.41 - 3.15 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 3H) ppm。 步驟 2 ： [(3 S)-3- 羥基丁基 ] 三苯基碘化鏻 (41)
在室溫下將(2 S)-4-碘丁-2-醇(1.14 g，5.4145 mmol)溶解於CH 3CN (15 mL)中。添加三苯膦(1.42 g，5.4140 mmol)。在83℃油浴中在N 2氣球下攪拌混合物24小時。將混濁混合物冷卻至室溫。將混合物傾析且沈澱物用更多CH 3CN (10 ml×2)洗滌且各次傾析。濃縮固體，得到呈白色固體狀之所要[(3 S)-3-羥基丁基]-三苯基-碘化鏻(2.2 g，86%)。ESI-MS m/z計算值462.0609，實驗值335.4 (M-127) +；滯留時間：2.18分鐘。LCMS方法：Merck Millipore Chromolith SpeedROD C18管柱(50×4.6 mm)及經6分鐘由5%-100%移動相B進行之雙重梯度運行。移動相A =水(0.1% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.1% CF 3CO 2H)。 實例 24 ：製備 (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇 ( 化合物 I) 步驟 1 ： ( R)-3-( 雙 ( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 戊 -4- 烯 -2- 基氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (43)
在具有冷凝器之50 L反應器中添加6-羥基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1300 g，4884.794 mmol，1當量)、4-戊烯-2-醇(462.822 g，5373.273 mmol，1.1當量)、三苯基膦(1537.453 g，5861.753 mmol，1.2當量)及甲苯(13000 mL，0.376 M，10體積)。夾套溫度設定成20℃且攪拌約8分鐘。隨後將反應溫度設定為0℃。經由500 mL加料漏斗開始添加偶氮二甲酸二異丙酯(1185.292 g，1154.131 mL，1.027 g/mL，5861.753 mmol，1.2當量)。在添加完成之後，經30分鐘使反應溫度升高至20℃。攪拌直至根據LC分析SM＜1% (AUC)，反應完成。HPLC分析之隔夜樣品展示不存在起始材料。向反應混合物中添加氯化鎂(1116.2 g，11723.506 mmol，2.4當量)且用庚烷(13000 mL，0.376 M，10體積)稀釋。在添加完成之後，將反應溫度設定為60℃。將反應混合物設定為攪拌約2小時。2小時後，將反應溫度冷卻至20℃且在室溫下保持混合大約10分鐘。使用5 L過濾器過濾出固體。經由旋轉蒸發濃縮所得濾液。將反應混合物置於庚烷(約4 L)中且在旋轉式蒸發器上混合隔夜。用二氧化矽及矽藻土填充5 L管柱。使反應混合物通過以除去任何固體且用3 L庚烷沖洗。將濾液濃縮且獲得1675 g (94%) ( R)-3-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 5.82 (ddt, J= 17.2, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.50 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.51 (tdd, J= 7.5, 3.9, 2.5 Hz, 2H), 1.38 (d, J= 6.3 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值334.08，實驗值267 (M+1) +。 步驟 2 ： ( R)-3- 胺基 -6-( 戊 -4- 烯 -2- 基氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (44)
於四氫呋喃(25 mL，0.598 M，5體積)及EtOH (25 mL，0.598 M，5體積)中之( R)-3-硝基-6-[(2R)-戊-4-烯-2-基氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(5 g，14.959 mmol，1當量)在環境溫度下攪拌。經由加料漏斗逐滴添加於75 mL水中之連二亞硫酸鈉(技術，85%，11.72 g (實際10 g)，57.3 mmol，3.83當量)。經5分鐘添加，溫度自18℃上升至25.8℃ (維持溫度＜30℃)。攪拌直至根據LC分析SM＜1% (AUC)，反應完成。添加50 mL 2-MeTHF。在攪拌之後，分離純淨的相。用50 mL 4:1 v/v水/鹽水洗滌有機層。在攪拌之後，分離純淨的相。添加50 mL 1 M HCl至有機相。攪拌30分鐘後，分離純淨的相。有機層用40 mL 10% w/v KHCO 3水溶液洗滌。在攪拌之後，分離純淨的相。有機層經乾燥(Na 2SO 4)且過濾。旋轉式蒸發器上移除溶劑，以庚烷交換溶劑，在真空烘箱下在40至50℃下在N 2泄逸下乾燥隔夜，得到4.32 g (95%) ( R)-3-胺基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.81 (ddt, J= 17.2, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.00 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.39 (tq, J= 7.0, 1.2 Hz, 2H), 1.25 (d, J= 6.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值304.10，實驗值305.13 (M+1) +。 步驟 2 ： ( R)-3- 胺基 -6-( 戊 -4- 烯 -2- 基氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 替代條件 )
向50 L反應器(內部溫度為20℃)中添加乙酸(6696 mL，0.686 M，4體積)及H 2O (13392 mL，0.343 M，8體積)。在添加鐵粉末(-325目，97%；2050.864 g，36724.22 mmol，8當量)及額外乙酸(83.7 mL，54.845 M，0.05體積)之前將反應器脫氣三次。經由額外漏斗經約50分鐘添加( R)-3-硝基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1674 g，4590.527 mmol，1當量)於EtOAc (6696 mL，0.686 M，4體積)中。攪拌直至藉由LC觀測到( R)-3-硝基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯幾乎完全耗盡。將約1.2 kg矽藻土添加至反應混合物中且攪拌所得混合物隔夜。經由二氧化矽及矽藻土墊過濾混合物，且用乙酸乙酯(約6 L)洗滌二氧化矽及矽藻土。使混合物靜置且分離有機相。用水(5體積)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3次，各洗滌4體積)洗滌有機相。有機相接著經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(1448 g (91%))。此材料不經進一步純化即使用。 步驟 3 ： ( R)-3-( 雙 ( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 戊 -4- 烯 -2- 基氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (45)
起始使用約100 rpm之攪拌器的50 L反應器。將夾套溫度調節至20℃。添加2-MeTHF (14470 mL，0.329 M，8體積)、二碳酸二-三級丁酯(2075.816 g，9511.321 mmol，2當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(58.099 g，475.566 mmol，0.1當量)。將( R)-3-胺基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1447 g，4755.66 mmol，1當量)溶解於2-MeTHF (2894 mL，1.643 M，2體積)中，且經約40分鐘經由加料漏斗添加至反應器中。攪拌(20℃)直至藉由LC分析觀測到( R)-3-胺基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯幾乎完全耗盡。添加水(5體積)、攪拌且分離有機層。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且經由旋轉蒸發濃縮。用4 L庚烷稀釋所得殘餘物。隨後在真空中濃縮所得混合物且標題化合物在真空下乾燥2.5小時。粗材料不經進一步純化即使用。 步驟 4 ： ( R)-3-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 戊 -4- 烯 -2- 基氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 (46)
將於THF (15169 mL，0.283 M，7體積)中之( R)-3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(2167 g，4295.316 mmol，1當量)添加至50 L反應器中。在20℃下攪拌混合物，向其中添加單水合氫氧化鋰(1802.47 g，42953.164 mmol，10當量)於H 2O (8668 mL，0.496 M，4體積)中之溶液(歷經約1.5小時)。添加完成後，攪拌混合物直至藉由LC分析觀測到( R)-3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯幾乎完全耗盡。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。將大約10 L IPAc及5 L去離子水添加至萃取器中。用5 L IPAc稀釋粗混合物並將其添加至萃取器中，且用3 L IPAc洗滌含有粗混合物之圓底，隨後將其添加至萃取器中。將額外10 L DI水及7 L IPAc添加至萃取器中。將所得混合物混合大約15分鐘，且隨後使其靜置直至觀測到相分離。分離水相且用額外4 L IPAc萃取。合併有機相且使用5 L過濾器過濾。用硫酸氫鉀(10% w/v水溶液；10 L)酸化有機相。攪拌所得混合物大約15分鐘，且隨後使其靜置直至分離各相為止。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。用乙腈(5 L)稀釋所得殘餘物且濃縮，得到深色油狀物(1694 g)。此材料不經進一步純化即使用。 步驟 4A ( 視情況選用 ) ： ( R)-3-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 戊 -4- 烯 -2- 基氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸二環己銨鹽 (46a)
設置50 L反應器，設定Tj=20℃，且添加溶解於CH 3CN (6772 mL，0.64 M，4體積)中之3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(1693 g，4337.033 mmol，1當量)。將反應溫度設定成20℃。在達到反應溫度之後，使用500 mL加料漏斗開始添加二環己胺(707.743 g，776.034 mL，0.912 g/mL，3903.33 mmol，0.9當量)。添加係快速的(約10分鐘)，伴隨略微放熱行為。將反應混合物攪拌隔夜。藉由過濾收集固體，用CH 3CN (0.8 L×2)沖洗。在真空烘箱下在40℃下在N 2泄逸下乾燥固體隔夜，得到1905 g呈灰白色固體狀之產物(產率：69%，對於2個步驟)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 1H), 5.37 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.97 (d, J= 9.1 Hz, 4H), 1.73 (dd, J= 8.9, 3.6 Hz, 4H), 1.60 (d, J= 12.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.16 (m, 13H), 1.09 (td, J= 12.6, 3.6 Hz, 2H)。ESI-MS m/z計算值390.14，實驗值391.12 (M+1) + 步驟 5 ： (2-(2-(( R)-2-( 苯甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯醯基 ) 肼 -1- 羰基 )-6-((( R)- 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (47)
將CDI (1756.034 g，10829.775 mmol，1.25當量)及CH 3CN (10146 mL，3體積)添加至100 L反應器(20℃且攪拌設定成約150 rpm)中。在單獨容器中，經30分鐘添加至反應器中之( R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(3382 g，8663.82 mmol，1當量)稀釋於CH 3CN (6764 mL，2體積)中。在攪拌大約3小時之後，在單獨容器中用CH 3CN (6764 mL，2體積)稀釋(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯醯肼(2880.951 g，9530.202 mmol，1.1當量)。隨後歷經大約1小時將所得混合物添加至反應器中。在添加之後，攪拌混合物大約3小時。
向100 L夾套反應器中添加水(23674 mL，7體積)，且以180 rpm混合的同時，添加(2-(2-(( R)-2-(苯甲氧基)-2-(三氟甲基)己-5-烯醯基)肼-1-羰基)-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯晶種材料(174g)。歷經大約2小時之時程，將前述段落中所述之攪拌混合物轉移至此混合物水溶液中，同時攪拌(約193 rpm)。使所得混合物攪拌隔夜。隨後過濾混合物且用乙腈/水混合物(1/1，3382 mL，1體積)洗滌濕濾餅。經分離材料在室溫下在真空下乾燥大約1小時，且隨後在真空下在55℃下在氮氣泄逸下進一步乾燥隔夜，得到5,336 g (91%)呈白色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 10.34 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 2H), 5.15 - 4.98 (m, 5H), 4.91 - 4.79 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (d, J= 6.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值674.25，實驗值675.66 (M+1) +。 替代步驟 5 ： (2-(2-(( R)-2-( 苯甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯醯基 ) 肼 -1- 羰基 )-6-((( R)- 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (47)
化合物47可以類似於上述步驟5之方式由化合物46a製備。 步驟 6 ： (2-(5-(( R)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟己 -5- 烯 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6-((( R)- 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (48)
在環境溫度下於CH 3CN (160 mL，0.185 M，8體積)中之(2-(2-(( R)-2-(苯甲氧基)-2-(三氟甲基)己-5-烯醯基)肼-1-羰基)-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(20 g，29.645 mmol，1當量)、DIPEA (11.494 g，15.491 mL，0.742 g/mL，88.936 mmol，3當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.333 g，2.965 mmol，0.1當量)中添加對甲苯磺醯氯(7.6 g，39.864 mmol，1.345當量)。在環境溫度下攪拌反應混合物直至根據LC分析完成。將水(100 mL)及MTBE (200 mL)添加至混合物中，攪拌且相分離。有機層用1 M檸檬酸水溶液(100 mL×2)及飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)洗滌。有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾，且經由旋轉蒸發濃縮，得到呈黏稠油狀之標題化合物(21.26 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 5H), 5.91 - 5.72 (m, 2H), 5.24 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 4H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值656.24，實驗值657.22 (M+1) +。 步驟 7 ： (2-(5-(( R)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟己 -5- 烯 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6-((( R)- 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (49)
向(2-(5-(( R)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟己-5-烯-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(19.466 g，29.645 mmol，1當量)於甲苯(116.794 mL，0.254 M，6體積)中之溶液中逐滴經由加料漏斗添加4-(二甲基胺基)吡啶(0.29 g，2.372 mmol，0.08當量)，接著Boc 2O (7.764 g，35.574 mmol，1.2當量)於甲苯(19.466 mL，1.523 M，1體積)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物直至根據LC分析反應完成。將水(100 mL，5體積)添加至混合物，攪拌10分鐘，相分離，移除水層。將10% w/v KHSO 4水溶液(4.217 g，42.172 mL，30.97 mmol，1.045當量)添加至有機層，攪拌，相分離，移除水層。有機層用鹽水(80 mL，4體積)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。隨後經由矽膠墊(20 g，230至400目二氧化矽)過濾濾液。濾液經由旋轉蒸發濃縮且按原樣用於下一步驟中。 步驟 8 ： ((4 R,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -25,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 (oxadiazola)-2(2,6)- 吡啶環癸番 (pyridinacyclodecaphan)-6- 烯 -23- 基 )( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (50)
(2-(5-(( R)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟己-5-烯-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(64.8 g，84.95 mmol)於甲苯(9,642 mL)中之溶液在20 L反應器中藉由氣體分散管使用氮氣脫氣。將混合物加熱至75℃，同時繼續次表面N 2充氣且添加Umicore M101 Ru-催化劑(CAS # 250220-36-1，12.0 g，12.76 mmol，0.15當量)。如藉由LC分析所測定反應完成之後，將混合物冷卻至45℃。隨後添加2-氫硫基吡啶-3-甲酸(13.2 g，85.07 mmol)接著三乙基胺(11.9 mL，85.38 mmol)。在45℃下攪拌隔夜之後，將混合物冷卻至環境溫度且接著將矽膠(170 g)添加至混合物中。所得漿料在室溫下攪拌5小時且接著經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且接著於80 mL DCM與120 mL己烷之混合物中稀釋。隨後將混合物裝載至1.5 kg Gold ISCO二氧化矽管柱(CV=2400 mL，600 mL/min)上且以32分鐘內2%至9%乙酸乙酯/己烷(8 CV)，隨後9%乙酸乙酯之梯度純化。將含有((4 R,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯-23-基)(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯的所有溶離份合併且真空濃縮，得到37.94 g (50%產率)標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.51 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 5.07 (q, J= 5.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 2.56 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.49 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.28 (s, 15H), 1.25 (t, J= 4.0 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值728.26，實驗值729.31 (M+1) +。 步驟 9 ： ( 三級丁 氧基羰基 )((4 R,10 R)-10- 羥基 -4- 甲基 -25,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -23- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (51)
將((4 R,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯-23-基)(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(37.8 g，42.537 mmol，1當量)溶解於EtOH (200 mL)中且添加至反應器。將Pd/C (10%負載，50%濕鈀；Evonik NOBLYST ®P1173，6.292 g)稀釋於EtOH (400 mL，0.106 M，10.582體積)中以產生漿料且將該漿料添加至反應器中。藉由用氮氣沖洗4次且藉由真空抽空吹掃反應器氛圍，隨後用氫氣沖洗4次且藉由真空抽空。在25℃下在氫氣氛圍(壓力為約2.0巴)下攪拌(rpm=500至1000)混合物24小時。混合物在真空與氮氣之間循環3次，經矽藻土過濾，用乙醇(200 mL×4)洗滌，且真空濃縮濾液，得到發泡體樣殘餘物。添加庚烷(200 mL)且所得混合物在35℃下在旋轉式蒸發器上在微至無真空下旋轉，產生漿料。在真空(40℃浴溫，10毫巴)濃縮之後，獲得灰白色固體。添加庚烷(150 mL)且在環境溫度下攪拌所得漿料隔夜。固體藉由過濾收集，用庚烷(30 mL)沖洗，且在真空烘箱中在40℃下在N 2泄逸下乾燥隔夜，得到27.7 g (三級丁氧基羰基)((4 R,10 R)-10-羥基-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.05 (ddd, J= 9.3, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.27 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 2.13 (dt, J= 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 7H), 1.40 - 1.19 (m, 19H) ppm。ESI-MS m/z計算值640.23，實驗值641.49 (M+1) +。 步驟 10 ： (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇 ( 化合物 I)
將(三級丁氧基羰基)((4 R,10 R)-10-羥基-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯(26.7 g，38.346 mmol，1當量)溶解於DCM (213.6 mL，0.18 M，8體積)中，在冰浴中冷卻且在氮氣下用三氟乙酸(100.565 g，67.493 mL，1.49 g/mL，881.969 mmol，23當量)處理，引起輕微放熱。移除冰浴，且在環境溫度下攪拌黃色溶液直至如藉由LC分析所測定，完全耗盡(三級丁氧基羰基)((4 R,10 R)-10-羥基-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯。在濃縮之後，添加DCM (10體積)，用冷飽和NaHCO 3水溶液(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在旋轉式蒸發器上濃縮。在移除溶劑之後，將粗產物(37.8 g)溶解於100 mL DCM (3.75體積)中，向溶液中緩慢添加500 mL庚烷(18.73體積)，溶液變得混濁，形成漿料，漿料變稠，在環境溫度下攪拌隔夜。固體藉由過濾收集，用庚烷(70 mL)沖洗，且在真空烘箱中在40℃下在氮氣泄逸下乾燥隔夜，得到14.58 g呈灰白色固體狀之(4 R,10 R)-23-胺基-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-10-醇。在靜置隔夜之後，過濾母液且在開放空氣中乾燥經分離之固體，隨後在真空下在40℃下在氮氣泄逸下乾燥隔夜，得到額外0.58 g (4 R,10 R)-23-胺基-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-10-醇作為第2批。繼續在真空下在40℃至45℃下在N 2泄逸下乾燥隔夜。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 2.29 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 2.11 (dt, J= 14.7, 7.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 4H), 1.35 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H) ppm。ESI-MS m/z計算值440.13，實驗值441.32 (M+1) +。 實例 25 ： (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇 ( 化合物 I) 之替代合成 步驟 1 ： N- [2-[[[(2 R)-2- 苯甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯醯基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-6- 溴 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (52)
在環境溫度下向6-溴-3-(三級丁氧羰基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(304 g，789.3 mmol)及(2 R)-2-苯甲基氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯醯肼(270 g，893.2 mmol)於EtOAc (2.25 L)中之混合物中添加DIEA (425 mL，2.440 mol)。向混合物緩慢添加T3P (622 g，50% w/w，977.4 mmol)，使用冰水浴以保持溫度＜35℃ (溫度升高至34℃)，且所得混合物在環境溫度下攪拌18小時。添加額外DIEA (100 mL，574.1 mmol)及T3P (95 g，298.6 mmol)，且在環境溫度下攪拌2天。仍觀測到起始材料，且添加額外T3P (252 g，792 mmol)，且攪拌5天。在緩慢添加水(2.5 L)之情況下淬滅反應物，且將混合物攪拌30分鐘。分離有機相，且用EtOAc (2 L)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於MTBE (300 mL)中且用庚烷(3 L)稀釋，在環境溫度下攪拌混合物12小時，得到淺黃色漿料。過濾漿料，且所得固體風乾2小時，隨後在真空中在40℃下乾燥48小時。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠層析(0 - 20% EtOAc/己烷)純化且與獲自結晶之材料合併，得到 N-[2-[[[(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯醯基]胺基]胺甲醯基]-6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯(433 g，82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 5.87 (ddt, J= 17.0, 10.2, 5.1 Hz, 1H), 5.09 (dq, J= 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 10.3, 1.9 Hz, 1H), 4.84 (q, J= 11.3 Hz, 2H), 2.37 - 2.13 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm。ESI-MS m/z計算值668.1069，實驗值669.0 (M+1) +；滯留時間：3.55分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A = H 2O (0.05% CF 3CO 2H)。移動相B = CH 3CN (0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 2 ： N- [2-[5-[(1 R)-1- 苯甲氧基 -1-( 三氟甲基 ) 戊 -4- 烯基 ]-1,3,4- 二唑 -2- 基 ]-6- 溴 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (53)
在氮氣下向 N-[2-[[[(2 R)-2-苯甲氧基-2-(三氟甲基)己-5-烯醯基]胺基]胺甲醯基]-6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯(240 g，358.5 mmol)於無水乙腈(1.5 L)中之溶液中添加DIEA (230 mL，1.320 mol)且將橙色溶液加熱至70℃。經1小時以3等份向混合物中添加對-甲苯磺醯氯(80.5 g，422.2 mmol)。在70℃下攪拌混合物9小時，接著添加額外對-甲苯磺醯氯(6.5 g，34.09 mmol)。攪拌混合物總共24小時，接著使其冷卻至環境溫度。真空移除乙腈，得到深橙色油狀物，將其用EtOAc (1.5 L)及水(1.5 L)稀釋。分離有機相且用500 mL 1 M HCl、500 mL鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯(200 g，86%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 3H), 5.87 (ddt, J= 16.7, 10.2, 6.4 Hz, 1H), 5.11 (dt, J= 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.01 (dt, J= 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 2.30 (qd, J= 11.3, 10.3, 6.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H) ppm。ESI-MS m/z計算值650.0963，實驗值650.0 (M+1) +；滯留時間：3.78分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A = H 2O (0.05% CF 3CO 2H)。移動相B = CH 3CN (0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 3 ： N- [2-[5-[(1 R)-1- 苯甲氧基 -1-( 三氟甲基 ) 戊 -4- 烯基 ]-1,3,4- 二唑 -2- 基 ]-6- 溴 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]- N- 三級丁 氧基羰基 - 胺基甲酸三級丁酯 (54)
向 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯(222 g，340.8 mmol)於MTBE (1.333 L)中之溶液中添加DIPEA (65.3 mL，374.9 mmol)接著DMAP (2.09 g，17.11 mmol)。經大約8分鐘添加二碳酸二-三級丁酯(111.6 g，511.3 mmol)於MTBE (250 mL)中之溶液，且將所得混合物再攪拌30分鐘。添加1 L水且分離各層。在45℃下有機層用KHSO 4(886 mL，0.5 M，443.0 mmol)、300 mL鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥且藉由旋轉式蒸發來蒸發大部分(＞95%) MTBE，留下濃稠油狀物。添加1.125 L庚烷，在45℃旋轉式蒸發浴中旋轉直至溶解，接著藉由旋轉蒸發蒸發出325 mL溶劑。使旋轉式蒸發浴溫度冷卻至室溫且在蒸發期間觀測到結晶。隨後將燒瓶儲存於冷凍器(-20℃)中隔夜。將所得固體過濾且用冷庚烷洗滌且在室溫下乾燥3天，得到 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(240.8 g，94%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.83 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.79 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.26 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.41 (s, 18H) ppm。ESI-MS m/z計算值750.14874，實驗值751.1 (M+1) +；滯留時間：3.76分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A = H 2O (0.05% CF 3CO 2H)。移動相B = CH 3CN (0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 4 ： N -[2-[5-[(1 R)-1- 苯甲氧基 -1-( 三氟甲基 ) 戊 -4- 烯基 ]-1,3,4- 二唑 -2- 基 ]-6- 羥基 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]- N- 三級丁 氧基羰基 - 胺基甲酸三級丁酯 (55)
在室溫下將 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-溴-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(280 g，372.6 mmol)溶解於DMSO (1.82 L) (黃色溶液)中且在攪拌下用乙酸銫(215 g，1.120 mol)處理。在80℃下加熱黃色懸浮液5小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加至其中溶解1 kg氯化銨之水(5.5 L)以及MTBE與庚烷之1:1混合物(2 L) (於20 L中)之經攪拌冷乳液中。分離各相，且用水(3×3 L)及鹽水(1×2.5 L)洗滌有機相。將有機相經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得黃色溶液用庚烷(約1 L)稀釋，且以 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-羥基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯種晶，且在旋轉式蒸發器上在100毫巴壓力下在室溫下攪拌1.5小時。在室溫下機械攪拌固體塊2小時，且過濾所得精細懸浮液，用無水冰冷庚烷洗滌，且在45℃下在氮氣泄逸下真空乾燥16小時，得到呈灰白色固體狀之 N-[2-[5-[(1 R)-1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-羥基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(220 g，85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.28 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 - 7.26 (m, 5H), 5.85 (ddt, J= 16.8, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.10 (dq, J= 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (dq, J= 10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 9.6, 5.2 Hz, 2H), 2.23 (td, J= 13.2, 10.0, 5.7 Hz, 2H), 1.27 (d, J= 3.8 Hz, 18H) ppm。ESI-MS m/z計算值688.23315，實驗值689.0 (M+1) +；滯留時間：3.32分鐘。藉由逆相UPLC使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C 18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn：186002350)及經4.5分鐘由1 - 99%移動相B進行之雙重梯度運行來測定最終純度。移動相A = H 2O (0.05% CF 3CO 2H)。移動相B = CH 3CN (0.035% CF 3CO 2H)。流動速率= 1.2 mL/min，注入體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。 步驟 5 ： [(3 R)-3-[[6-[5-[1- 苯甲氧基 -1-( 三氟甲基 ) 戊 -4- 烯基 ]-1,3,4- 二唑 -2- 基 ]-5-[ 雙 ( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 ]-3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 丁基 ]- 三苯基 - 鏻；碘化物 (56)
在室溫下將 N-[2-[5-[1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-6-羥基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]- N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(850 mg，1.1726 mmol)溶解於THF (6 mL)中。添加[(3 S)-3-羥基丁基]-三苯基-碘化鏻(550 mg，1.1897 mmol)，接著添加PPh 3(868 mg，3.3094 mmol)。在N 2氣球下攪拌混濁混合物。逐滴添加DIAD (678.60 mg，0.65 mL，3.3560 mmol)。反應為放熱的，因此添加速率對於保持反應溫度＜40℃至關重要。隨後在室溫下攪拌混合物60小時。濃縮混合物以移除大部分THF。殘餘物用乙醚(20 ml)及己烷(10 ml)處理且進行音波處理。在靜置5分鐘之後，LC/MS分析展示大部分所要產物在淡黃色沈澱物中，而溶液主要含有PPh 3氧化物、未反應之起始材料及其他副產物。藉由逆相HPLC (Higgins Analytical，30 mm x 100 mm，30至70% B，A = 水(0.1% HCl)，B = 乙腈(0.1% HCl)，40 m，25 mL/min)純化沈澱物。將溶離份合併且濃縮，隨後分配於EtOAc (40 ml)與NaHCO 3(30 ml，飽和水溶液)之間。EtOAc層經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色發泡體狀之[(3 R)-3-[[6-[5-[1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]丁基]-三苯基-鏻；碘化物(680 mg，49%)。ESI-MS m/z計算值1132.2836，實驗值1006.1 (M-127) +；滯留時間：8.12分鐘；LCMS方法：Merckmillipore Chromolith SpeedROD C18管柱(50×4.6 mm)及經12分鐘由5%-100%移動相B進行之雙重梯度運行。移動相A =水(0.1% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.1% CF 3CO 2H)。 步驟 6 ： [(3 R)-3-[[6-[5-[1- 苯甲氧基 -4- 側氧基 -1-( 三氟甲基 ) 丁基 ]-1,3,4- 二唑 -2- 基 ]-5-[ 雙 ( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 ]-3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 丁基 ]- 三苯基 - 鏻；碘化物 (57)
[(3 R)-3-[[6-[5-[1-苯甲氧基-1-(三氟甲基)戊-4-烯基]-1,3,4- 二唑-2-基]-5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]丁基]-三苯基-鏻；碘化物(150 mg，0.1258 mmol)在室溫下溶解於THF (1 mL)及水(0.5 mL)之混合溶劑中。添加過碘酸鈉(99 mg，0.4629 mmol)，接著添加三級丁醇(7.6757 mg，0.0095 mL，2.5% w/w，754.80 nmol)中之四氧化鋨。在10分鐘之後無色混合物變成乳白色。在室溫下攪拌混合物5小時。使粗混合物通過矽膠墊且濃縮濾液，得到呈淡黃色半固體狀之[(3 R)-3-[[6-[5-[1-苯甲氧基-4-側氧基-1-(三氟甲基)丁基]-1,3,4- 二唑-2-基]-5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]丁基]-三苯基-鏻；碘化物(85 mg，51%)。ESI-MS m/z計算值1134.2628，實驗值1007.9 (M-127) +；滯留時間：7.5分鐘。LCMS方法：Merckmillipore Chromolith SpeedROD C18管柱(50×4.6 mm)及經12分鐘由5%-100%移動相B進行之雙重梯度運行。移動相A =水(0.1% CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.1% CF 3CO 2H)。 步驟 7 ： N -[(9 Z,12 R)-6- 苯甲氧基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,9,14,16- 六烯 -17- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯； N -[(9 Z,12 R)-6- 苯甲氧基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,9,14,16- 六烯 -17- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (58)
在室溫下將[(3 R)-3-[[6-[5-[1-苯甲氧基-4-側氧基-1-(三氟甲基)丁基]-1,3,4- 二唑-2-基]-5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]丁基]-三苯基-鏻；碘化物(200 mg，0.1674 mmol)溶解於THF (15 mL)中。一次性添加三級丁氧化鈉(54 mg，0.5619 mmol)。在N 2氣球下攪拌混合物60小時。LC/MS分析展示產物形成，加多種副產物。混合物與遵循相同程序(除了以此反應之規模的1/5運行以外)之混合物合併且分配於EtOAc (40 ml)與水(20 ml)之間。EtOAc層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(40 g管柱)，使用0-10% EtOAc/己烷純化，得到呈無色油狀之 N-[(9Z,12R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,9,14,16-六烯-17-基]胺基甲酸三級丁酯(55 mg順式及反式異構物，50%)。ESI-MS m/z計算值628.212，實驗值629.6 (M+1) +；滯留時間：8.93分鐘及ESI-MS m/z計算值628.212，實驗值629.6 (M+1) +；滯留時間：9.13分鐘。LCMS方法：Merckmillipore Chromolith SpeedROD C18管柱(50×4.6 mm)及經12分鐘由5%-100%移動相B進行之雙重梯度運行。移動相A =水(0.1 % CF 3CO 2H)。移動相B =乙腈(0.1% CF 3CO 2H)。 步驟 8 ： ((4 R,10 R)-10- 羥基 -4- 甲基 -25,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -23- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (59)
((4 R,10 R)-10-羥基-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯係以與實例24之步驟9類似之方式由 N-[(9 Z,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,9,14,16-六烯-17-基]胺基甲酸三級丁酯； N-[(9 Z,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,9,14,16-六烯-17-基]胺基甲酸三級丁酯製備。 步驟 9 ： (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇 ( 化合物 I)
化合物 I係以與實例24之步驟10類似之方式由((4 R,10 R)-10-羥基-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯製備。 實例 26 ：製備 (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇 ( 化合物 I) 步驟 1 ： (6-( 苯甲氧基 )-2-(2-((2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 壬醯基 ) 肼 -1- 羰基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (60)
在250 mL RBF中，於2-MeTHF (35.035 mL，6.5體積)中之6-(苯甲氧基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(5.39 g，13.071 mmol，1當量)及(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬醯肼(8.638 g，14.378 mmol，1.1當量)中添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三 (CDMT，2.639 g，15.032 mmol，1.15當量)。攪拌反應混合物不少於15分鐘，添加4-甲基 啉(1.653 g，1.796 mL，0.92 g/mL，16.33 mmol，1.25當量)。在環境溫度下攪拌反應物直至根據LC分析完成(通常1小時或更短)。用2-MeTHF (100 mL)稀釋反應混合物，添加50 mL水，攪拌，相分離。有機層用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL×2)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗物質藉由管柱層析(330 g二氧化矽)，用EtOAc/己烷(0-10%)溶離來純化，收集純淨的溶離份，濃縮且以庚烷交換溶劑。所得固體在真空烘箱下在40℃下在氮氣泄逸下乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之11.41 g。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 - 10.65 (m, 2H), 10.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.60 (dt, J= 6.7, 1.7 Hz, 4H), 7.52 - 7.28 (m, 16H), 5.67 (s, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 2H), 3.81 (p, J= 5.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 11H), 1.37 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 4H，針對庚烷校正), 1.04 - 0.94 (m, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值994.41，實驗值995.37 (M+1) +。 步驟 2 ： (6-( 苯甲氧基 )-2-(5-((2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-1,1,1- 三氟壬 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (61)
在250 mL RBF中，於CH 3CN (45.312 mL，8體積)中之(6-(苯甲氧基)-2-(2-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬醯基)肼-1-羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(5.664 g，5.692 mmol，1當量)、 N, N-二異丙基乙基胺(2.207 g，2.974 mL，0.742 g/mL，17.075 mmol，3當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(63.845 mg，0.569 mmol，0.1當量)在環境溫度下攪拌，添加對甲苯磺醯氯(1.459 g，7.654 mmol，1.345當量)。在環境溫度下攪拌混合物直至根據LC分析完成(大約2小時)。濃縮混合物且將IPAc (10體積)添加至混合物中，接著添加水性10 % w/v KHSO 4水溶液(25 mL)。劇烈攪拌所得混合物30分鐘，重複直至水層之pH為約2 (pH紙)。向有機層中添加0.5 M NaOH水溶液(25 mL)且劇烈攪拌1小時。分離有機層且用鹽水/水(1:1，20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，用庚烷稀釋，且隨後在環境溫度下室內真空乾燥隔夜，得到呈深琥珀色油狀之約6 g產物。粗材料不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.25 (m, 16H), 5.49 (s, 2H), 4.76 - 4.63 (m, 2H), 3.79 (q, J= 5.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.23 (m, 2H), 1.48 (s, 11H), 1.32 - 1.18 (m, 6H，針對庚烷校正), 1.01 - 0.93 (m, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值976.40，實驗值977.41 (M+1) +。 步驟 3 ： (6-( 苯甲氧基 )-2-(5-((2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟 -8- 羥基壬 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (62)
在20 mL小瓶中，於THF (3.6 mL，3體積)中之(6-(苯甲氧基)-2-(5-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-1,1,1-三氟壬-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，1.228 mmol，1當量)中添加氟化四丁銨(1.0 M THF溶液，1.842 mL，1.842 mmol，1.5當量)。在環境溫度下攪拌反應混合物直至反應完成。攪拌約48小時後，轉化率為98.6% (AUC)。濃縮混合物且溶解於MTBE (24 mL)中。添加飽和NH 4Cl水溶液(15 mL)，攪拌15分鐘，相分離，重複。用鹽水/水(1:1，15 mL)洗滌有機層。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱(40 g，二氧化矽)層析，用EtOAc/己烷(0至20% EtOAc，經18分鐘)溶離來純化，以20% EtOAc/己烷溶離產物。收集含產物之溶離份，濃縮，以庚烷交換溶劑，在環境溫度下室內真空乾燥隔夜，得到呈黏稠油狀之0.7 g。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 5.51 (s, 2H), 4.79 - 4.63 (m, 2H), 4.30 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.54 (p, J= 5.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.49 (s, 11H), 1.41 - 1.20 (m, 6H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 1.00 (d, J= 6.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值738.29，實驗值739.37 (M+1) +。 步驟 4 ： (2-(5-((2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟 -8- 羥基壬 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (63)
在50 mL RBF中，饋入(6-(苯甲氧基)-2-(5-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟-8-羥基壬-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.677 g，0.871 mmol，1當量)及EtOH (13.54 mL，20體積)。溶液在真空與N 2之間循環3次，添加10% Pd/C 50% w/w水潤濕鈀(Evonink NOBLYST®P1173，0.322 g，5% w/w Pd，0.151 mmol，0.174當量)且混合物真空/氫氣循環3次。在環境溫度下在氫氣球下攪拌混合物直至根據LC分析完全轉化(通常小於2小時)。將混合物真空/N 2循環3次。經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOH洗滌濾餅，且濃縮濾液。粗產物藉由管柱(24 g，二氧化矽)層析，用EtOAc/己烷(0-25% EtOAc，經18分鐘)溶離來純化，以25%乙酸乙酯及己烷溶離產物。收集含產物之溶離份，濃縮，以庚烷交換溶劑，且在環境溫度下在室內真空下乾燥隔夜，得到呈淺黃色發泡體狀之(2-(5-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟-8-羥基壬-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.49 g，86%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.59 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.47 (s, 11H), 1.40 - 1.21 (m, 6H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 1.02 (d, J= 6.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值648.24，實驗值649.26 (M+1) +。 步驟 5 ： ((4 R,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -25,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -23- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (64)
向用冰浴冷卻的三苯基膦(118.889 mg，0.453 mmol，1.5當量)於甲苯(3.0 mL)中之溶液中添加於甲苯(2 mL)中之偶氮二甲酸二異丙酯(93.053 mg，0.091 mL，1.027 g/mL，0.453 mmol，1.5當量)，保持溫度在0至5℃。在攪拌30分鐘之後經由注射器逐滴添加於甲苯(5 mL)中之 N-(2-{5-[(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟-8-羥基壬-2-基]-1,3,4- 二唑-2-基}-6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.302 mmol，1當量)。在添加期間，溫度保持在低於20℃ (17.8至18.5℃)。總溶劑體積為10 mL (50體積)。在添加完成之後，在環境溫度下攪拌混合物。緊接在添加之後，LC發現無起始化合物保留。(觀測到標題化合物及二聚體，標題化合物:二聚體=77:23。)在30分鐘後停止反應，藉由旋轉式蒸發器移除溶劑。添加甲苯(1 mL)，攪拌，添加庚烷(1 mL)，TPPO-DIAD種晶且出現漿料。在環境溫度下攪拌隔夜。過濾出固體。濃縮濾液且藉由管柱(12 g HP二氧化矽)，用EtOAc/己烷(0-20% EtOAc)溶離來純化。在5% EtOAc/己烷下溶離產物。收集含產物之溶離份，在真空中濃縮且在環境溫度下在室內真空下乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 5H), 4.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.57 (m, 2H), 2.67 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.56 (s, 12H), 1.46 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.31 (d, J= 6.1 Hz, 2H) ppm。ESI-MS m/z計算值630.23，實驗值631.20 (M+1) +。 步驟 6 ： ((4 R,10 R)-10- 羥基 -4- 甲基 -2 5 ,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (59)
向((4 R,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯(88 mg，0.14 mmol，1當量)及EtOH (2 mL，0.07 M，約22體積)之混合物中添加Pd/C (10%負載，50%水潤濕，0.021 g)。藉由用氫氣吹掃氛圍且藉由真空抽空，沖洗容器四次。在環境溫度下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物。在藉由LC觀測到((4 R,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯完全耗盡之後，藉由用氮氣吹掃氛圍且藉由真空抽空，沖洗三次。所得混合物經由矽藻土墊過濾，且矽藻土墊及所收集之固體用乙醇沖洗。濾液經由旋轉蒸發濃縮且用庚烷稀釋。所得混合物經由旋轉蒸發濃縮且此重複兩次。獲得呈固體狀之標題化合物(77 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 2.26 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.67 (d, J= 16.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 16H，針對殘餘庚烷溶劑之存在加以校正), 1.24 (s, 2H) ppm。ESI-MS m/z計算值540.18，實驗值541.25 (M+1) +。 步驟 7 ： (6 R,12 R)-17- 胺基 -12- 甲基 -6,15- 雙 ( 三氟甲基 )-13,19- 二氧雜 -3,4,18- 三氮雜三環 [12.3.1.12,5] 十九 -1(18),2,4,14,16- 五烯 -6- 醇 ( 化合物 I)
(6 R,12 R)-17-胺基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-6-醇以與實例24之步驟10類似之方式由((4 R,10 R)-10-羥基-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-2 3-基)胺基甲酸三級丁酯合成。 實例 27 ： ((4 S,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (64) 之替代合成 步驟 1 ： (2-(2-((2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 壬醯基 ) 肼 -1- 羰基 )-6- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (65)
向含有於乙酸乙酯(90.17 mL，8體積)中之6-溴-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(11.271 g，29.265 mmol，1當量)及(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬醯肼(20.22 g，33.655 mmol，1.15當量)之250 mL RBF中添加4-甲基 啉(10.347 g，11.271 mL，0.918 g/mL，102.296 mmol，3.495當量)接著T3P (50% w/w於EtOAc中，24.21 g，22.648 mL，1.069 g/mL，38.045 mmol，1.3當量)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜，其後將水(110 mL)添加至混合物中。在混合之後，分離有機相且將110 mL 5% w/v KHSO 4水溶液添加至有機層中。混合後，分離有機相且向其中添加110 mL 5% w/v KHCO 3水溶液。在混合之後，分離有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物用DCM稀釋，向其中添加矽膠(40 g，230至400目)。將所得混合物裝載於矽膠墊上且用10% EtOAc/己烷(1 L×3)沖洗。濃縮濾液，用庚烷稀釋，濃縮且乾燥，得到呈黏稠油狀之標題化合物(20.21 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.61 (dt, J= 7.6, 1.8 Hz, 4H), 7.52 - 7.29 (m, 11H), 4.79 (q, J= 11.4 Hz, 2H), 3.82 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 2H), 1.46 (s, 13H), 1.25 (d, J= 2.5 Hz, 4H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 1.01 (d, J= 12.4 Hz, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值966.28，實驗值967.15 (M+1) +。 步驟 2 ： (2-(5-((2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-1,1,1- 三氟壬 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (66)
在500 mL RBF中，在環境溫度下於CH 3CN (100 mL，8體積)中之(2-(2-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬醯基)肼-1-羰基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(12.5 g，12.914 mmol，1當量)、 N, N-二異丙基乙基胺(5.007 g，6.748 mL，0.742 g/mL，38.743 mmol，3當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(144.863 mg，1.291 mmol，0.1當量)中添加對甲苯磺醯氯(3.311 g，17.366 mmol，1.345當量)。在環境溫度下攪拌混合物，在根據LC分析反應完成後，藉由旋轉蒸發移除ACN。向混合物添加IPAc (10體積)，添加10% w/v KHSO 4水溶液(125 mL)，劇烈攪拌30分鐘，重複。水層之pH為約2。向有機層添加0.5 M NaOH水溶液(125 mL)，劇烈攪拌1小時且測定水層之pH為約13。有機層用鹽水/水(1:1，100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且以庚烷交換溶劑。粗物質藉由管柱(220 g，HP二氧化矽)，用EtOAc/己烷(0-5%)溶離20分鐘來純化，收集純淨的溶離份，濃縮，添加庚烷，且進一步濃縮，得到11.67 g (95%) (2-(5-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-1,1,1-三氟壬-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 4H), 7.53 - 7.30 (m, 11H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 3.80 (p, J= 5.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.33 - 1.16 (m, 4H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 1.07 - 0.95 (m, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值948.27，實驗值966.25 (M+18) +。 步驟 3 ： (2-(5-((2 R,8 R)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟 -8- 羥基壬 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (68)
向具有於THF (50 mL，0.246 M，4.284體積)中之 N-(2-{5-[(2 R,8 R)-2-(苯甲氧基)-8-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]-1,1,1-三氟壬-2-基]-1,3,4- 二唑-2-基}-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(11.67 g，12.285 mmol，1當量；以與實例27步驟2之產物類似之方式來製備)的250 mL RBF中添加氟化四丁銨之1.0 M THF溶液(4.818 g，18.428 mL，1 M，18.428 mmol，1.5當量)，在40℃下攪拌混合物。41小時後，藉由旋轉蒸發濃縮混合物。向殘餘物中添加MTBE (10體積)。添加飽和NH 4Cl水溶液(60 mL)，攪拌30分鐘，相分離，重複，用鹽水/水(1:1，60 mL)洗滌有機層。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，於旋轉式蒸發器上濃縮。粗物質藉由管柱(220 g，HP二氧化矽)層析，經25分鐘用EtOAc/己烷(0至20% EtOAc)溶離來純化，以20% EtOAc/己烷溶離產物。收集純淨的溶離份，濃縮，以庚烷交換，在環境溫度下在室內真空下乾燥，隨後在40 ℃下在真空烘箱下經2夜在氮氣泄逸下乾燥，得到呈黏稠油狀之標題化合物(4.2 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.30 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.53 (s, 11H), 1.43 - 1.21 (m, 6H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 1.02 (d, J= 6.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值710.15，實驗值711.10 (M+1) +。 步驟 4 ： ((4 S,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (70)
(2-(5-((2 R,8 R)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟-8-羥基壬-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(101.0 mg；0.142 mmol；1當量，以與實例27步驟3之產物類似的方式來製備)於甲苯(2.8 mL；0.05 M；28體積)中之室溫溶液用K 3PO 4(93.1 mg；0.439 mmol；3.09當量)處理。此混合物用氬氣鼓泡，隨後添加XantPhos G4 (14.1 mg；0.0146 mmol；0.10當量)且接著再次用氬氣鼓泡。用內襯有特氟隆(Teflon)之封蓋密封小瓶之後，在100℃下加熱反應物23小時。將反應物冷卻至室溫且用水(2 mL)及甲苯(2 mL)稀釋。分離各層，且用甲苯(2 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮，得到110.5 mg粗材料。在11 g矽膠上純化粗材料。管柱裝填且裝載有25% DCM/己烷。管柱用約4管柱體積(約22 mL)之25% DCM/己烷及約3管柱體積之1:1 DCM/己烷溶離。溶離份12-17，合併含產物之溶離份，濃縮且乾燥(高真空，室溫，隔夜)。獲得分離為白色發泡體之標題化合物((4 S,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-2 3-基)胺基甲酸三級丁酯(R,S-非鏡像異構物) (53.6 mg，59.9%產率)。
((4 S,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-2 3-基)胺基甲酸三級丁酯( 64)： ， 以與實例27步驟4之產物(((4 S,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-2 3-基)胺基甲酸三級丁酯)類似的方式製備。 實例 28 ： ((4 S,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (64) 之替代合成 步驟 1 ： (2-(2-((2 R,8 R)-2-( 苯甲氧基 )-8-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 壬醯基 ) 肼 -1- 羰基 )-6-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (71)
向於乙酸乙酯(26.23 mL，0.284 M，10體積)中之3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-6-(甲基氫硫基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(2.623 g，7.445 mmol，1當量)及(2 R,8 R)-2-(苯甲氧基)-8-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]-2-(三氟甲基)壬醯肼(4.92 g，8.189 mmol，1.1當量)中添加4-甲基 啉(1.506 g，1.637 mL，0.92 g/mL，14.889 mmol，2當量)。攪拌之後，添加1-丙烷磷酸環酐(T3P，5.211 g，4.875 mL，1.069 g/mL，8.189 mmol，1.1當量)。在環境溫度下攪拌混合物，隔夜後，反應完成。添加26 mL水，攪拌且相分離，添加26 mL 10% KHSO 4(w/v)至有機層，攪拌且相分離。用26 mL鹽水/水(1:1)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在旋轉式蒸發器上濃縮。粗混合物藉由矽膠管柱層析(220 g HP二氧化矽)，經20分鐘用EtOAc/己烷(0-5% EtOAc)溶離來純化。收集含產物之溶離份，濃縮，殘餘物用庚烷稀釋且接著在室內真空下乾燥隔夜，得到呈黏稠油狀之標題化合物(6.678 g，產率93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 - 10.61 (m, 2H), 10.31 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.51 - 7.29 (m, 11H), 4.81 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.82 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.21 - 1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 13H), 1.25 (s, 4H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 1.01 (d, J= 12.9 Hz, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值934.36，實驗值935.38 (M+1) +。 步驟 2 ： (2-(5-((2 R,9 R)-2-( 苯甲氧基 )-9-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-1,1,1- 三氟癸 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (72)
在100 mL RBF中，在環境溫度下於CH 3CN (23.648 mL，0.134 M，8體積)中之 N-(2-{[(2 R,8 R)-2-(苯甲氧基)-8-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]-2-(三氟甲基)壬烷醯肼基]羰基}-6-(甲基氫硫基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.956 g，3.161 mmol，1當量)、 N, N-二異丙基乙基胺(1225.662 mg，1.652 mL，0.742 g/mL，9.483 mmol，3當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(35.459 mg，0.316 mmol，0.1當量)中添加對-甲苯磺醯氯(810.397 mg，4.251 mmol，1.345當量)。在環境溫度下攪拌反應物，在1.5小時之後，根據LC分析反應完成。藉由旋轉式蒸發器移除ACN。向混合物添加IPAc (10體積)，添加10% KHSO 4水溶液(30 mL)，劇烈攪拌30分鐘，重複直至水層之pH為約2為止。向有機層中添加0.5 M NaOH水溶液(30 mL)，劇烈攪拌1小時，此時水層之pH為約10。有機層用鹽水/水(1:1，15 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，以庚烷交換溶劑。粗物質藉由管柱(80 g，HP二氧化矽)，用EtOAc/己烷(0-5% EtOAc)溶離20分鐘來純化，收集純淨的溶離份，濃縮，以庚烷交換，得到3.047 g呈黏稠油狀之產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.27 (m, 11H), 4.75 - 4.58 (m, 2H), 3.80 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 1.50 (s, 17H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 0.99 (d, J= 16.6 Hz, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值916.35，實驗值917.37 (M+1) + 。 步驟 3 ： (2-(5-((2 R,9 R)-2-( 苯甲氧基 )-9-(( 三級丁 基二苯基矽基 ) 氧基 )-1,1,1- 三氟癸 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6-( 甲基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (73)
N-(2-{5-[(2 R,8 R)-2-(苯甲氧基)-8-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]-1,1,1-三氟壬-2-基]-1,3,4- 二唑-2-基}-6-(甲基氫硫基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.834 g，2.936 mmol，1當量)於CH 3CN (45.344 mL，0.065 M，16體積)及水(21.255 mL，0.138 M，7.5體積)中之混合物中添加過碘酸鈉(1.884 g，8.807 mmol，3當量)接著水合氯化釕(III) (13.237 mg，0.059 mmol，0.02當量)。在環境溫度下攪拌反應混合物，在1小時之後，根據LC分析反應完成。停止反應，過濾混合物，濾液用10 mL水稀釋，且用30 mL EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且經由旋轉蒸發濃縮。粗物質藉由管柱層析(80 g，HP二氧化矽)，經20分鐘用EtOAc/己烷(0-10% EtOAc)溶離來純化。收集純淨的含產物之溶離份，濃縮，用庚烷稀釋且在室內真空下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.534 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.60 (d, J= 6.7 Hz, 4H), 7.50 - 7.26 (m, 11H), 4.75 - 4.56 (m, 2H), 3.81 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.49 - 1.32 (m, 4H), 1.24 (s, 4H), 0.98 (s, 12H) ppm。ESI-MS m/z計算值948.34，實驗值949.34 (M+1) +。 步驟 4 ： (2-(5-((2 R,9 R)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟 -9- 羥基癸 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6-( 甲基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (74)
向含有於THF (7.6 mL，0.263 M，4體積)中之 N-(2-{5-[(2 R,8 R)-2-(苯甲氧基)-8-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]-1,1,1-三氟壬-2-基]-1,3,4- 二唑-2-基}-6-甲磺醯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.9 g，2.002 mmol，1當量)之40 mL小瓶中添加氟化四丁銨(1.309 g，5.005 mL，1 M於THF中，5.005 mmol，2.5當量)。將混合物在40℃下攪拌大約3天，其後藉由旋轉蒸發移除溶劑。向殘餘物中添加MTBE (10體積)。添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)，攪拌30分鐘，分離水層，且重複。有機層用鹽水/水(1:1，10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱(80 g，HP二氧化矽)，用EtOAc/己烷(0-40% EtOAc)溶離20分鐘來純化，以40% EtOAc/己烷溶離產物。收集純淨的溶離份，濃縮且用庚烷濕磨。藉由過濾收集所得固體，在40℃下在真空烘箱下在氮氣泄逸下乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.96 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.30 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.55 (s, 11H), 1.43 - 1.22 (m, 6H，針對殘餘庚烷之存在加以校正), 1.02 (d, J= 6.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值710.22，實驗值711.30 (M+1) +。 步驟 5 ： ((4 R,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (64)
在7 mL澄清小瓶中，藉由水浴緩慢冷卻下，向於DMF (1 mL，0.136 M，10體積)中之 N-(2-{5-[(2 R,8 R)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟-8-羥基壬-2-基]-1,3,4- 二唑-2-基}-6-甲磺醯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.136 mmol，1當量)中添加2-甲基丙-2-醇鹽(0.018 g，0.164 mL，1 M，0.164 mmol，1.2當量)。淺黃色反應溶液變成紅色。1分鐘後添加完成，在環境溫度下攪拌混合物，30分鐘後，根據LC分析15%轉化。在2小時之後，轉化率未變化。向下方之混合物中緩慢(1分鐘)添加2-甲基丙-2-醇鹽(0.018 g，0.164 mL，1 M，0.164 mmol，1.2當量)。在環境溫度下持續攪拌隔夜。用EtOAc及水稀釋所得混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(24 g，HP二氧化矽)，用EtOAc/己烷(0-10% EtOAc)溶離來純化。收集含產物之溶離份，濃縮，用庚烷稀釋溶劑且乾燥，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 2H), 2.62 (t, J= 11.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.65 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 12H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H，針對庚烷校正), 1.25 (d, J= 13.7 Hz, 2H) ppm。ESI-MS m/z計算值630.23，實驗值631.20 (M+1) +。 實例 29 ： ((4 S,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (70) 之替代合成 步驟 1 ：庚 -3- 炔 -2- 醇 (8)
在N 2下2小時內在-78℃下向丁-3-炔-2-醇(50 g，713.37 mmol，55.93 mL，1當量)於THF (1000 mL)及HMPA (250 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，570.70 mL，2當量)。接著在-78℃下攪拌混合物0.5小時且升溫至-20℃。接著在-20℃下歷經0.5小時逐滴添加1-碘丙烷(115.20 g，677.70 mmol，66.21 mL，0.95當量)至混合物中。在25℃下攪拌反應物1小時。TLC (PE:EA=10:1，Rf=0.33)展示偵測到具有更大極性之新點。將反應混合物傾入氯化銨飽和溶液(1500 mL)中。分離有機相，用DCM (1000 mL×2)萃取水相。有機相用鹽水(2000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至100/1)純化殘餘物。隨後獲得呈黃色液體狀之庚-3-炔-2-醇(63 g，561.65 mmol，39.37%產率)。化合物8之 1H NMR：(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 0.97 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.42 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 2.15-2.19 (m, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H) ppm。 步驟 2 ：庚 -3- 炔 -2- 酮
在25℃下在N 2下向庚-3-炔-2-醇(150 g，1.34 mol, 1當量)於DCM (1500 mL)中之溶液中逐份添加MnO 2(813.80 g，9.36 mol, 7當量)。在40℃下攪拌反應物24小時。TLC (PE:EA=10:1，Rf=0.47)展示新點。經由矽藻土墊過濾反應物。用DCM (500×5 mL)洗滌濾餅。有機相在30℃下在真空中濃縮。產物未經進一步純化即直接使用。隨後獲得呈黃色液體之庚-3-炔-2-酮(125 g，1.13 mol, 84.86%產率)。化合物7之 1H NMR：(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 5H)。 步驟 3 ： ( R)- 庚 -3- 炔 -2- 醇 (75)
N-[(1 R,2 R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(6.65 g，18.16 mmol，0.04當量)及二氯釕；1-異丙基-4-甲基-苯(5.56 g，9.08 mmol，0.02當量)於水(125 mL)中之溶液脫氣3次且用N 2吹掃3次。將混合物加熱至80℃且攪拌1小時。隨後將混合物冷卻至25℃。向反應混合物中添加十六基(三甲基)銨；溴化物(16.54 g，45.39 mmol，0.1當量)、甲酸鈉(250.04 g，3.68 mol，198.44 mL，8.1當量)及庚-3-炔-2-酮(50 g，453.91 mmol，1當量)於H 2O (1725 mL)中之溶液。在25℃下，在N 2下攪拌混合物16小時。TLC (PE:EA=10:1，Rf=0.21)展示一個新點。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用MTBE (200 mL×3)洗滌濾餅。將水(1500 mL)添加至母液中且分離有機相。用MTBE (700 mL×4)萃取水相。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至25/1)純化粗產物。獲得呈棕色液體狀之(2 R)-庚-3-炔-2-醇(65 g，579.48 mmol，63.83%產率)。化合物 75之 1H NMR：(400 MHz, 氯仿- d) δ 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.44 (d, J= 6.80 Hz, 3 H), 1.47-1.57 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H) ppm。 步驟 4 ： ( R)- 庚 -6- 炔 -2- 醇 (76)
在75℃下經3小時將鋰金屬(24.74 g，3.56 mol，30.17 mL，7.27當量)逐份添加至無水1,3-二胺基丙烷(860 mL)，且在75℃下攪拌混合物16小時。接著將混合物冷卻至25℃且將 t-BuOK (210.18 g，1.87 mol，3.82當量)逐份添加至混合物中且在25℃下攪拌30分鐘。隨後向反應混合物中添加(2R)-庚-3-炔-2-醇(55 g，490.33 mmol，1當量)且在25℃下在N 2下攪拌3小時。TLC (PE:EA=3:1，Rf=0.36)展示新點。反應物藉由冰水(4000 mL)淬滅，隨後用DCM (500 mL×9)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃減壓濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0至10/100)純化。獲得呈黃色液體狀具有98%純度之45 g (2 R)-庚-6-炔-2-醇(45 g，393.16 mmol，29 %產率)。獲得額外32 g純度為94%，呈棕色液體狀之(2 R)-庚-6-炔-2-醇(32 g，268.17 mmol，21 %產率)。化合物 76(( R)-庚-6-炔-2-醇)之 1H NMR： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d), δ 1.21 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.55-1.73 (m, 4H), 1.96-1.97 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 2.21- 2.26 (m, 2H), 3.82 - 3.86 (m, 1H) ppm; 化合物 76(( R)-庚-6-炔-2-醇 )之MS：m/z = 95[M-OH] +。 步驟 5 ： ( R)- 苯甲酸庚 -6- 炔 -2- 基酯 (77)
在25℃下向化合物 76(( R)-庚-6-炔-2-醇 )(22.5 g，200.59 mmol，1當量)於DCM (450 mL)中之溶液中添加TEA (36.54 g，361.06 mmol，50.26 mL，1.8當量)、DMAP (12.25 g，100.30 mmol，0.5當量)及苯甲醯氯(39.47 g，280.83 mmol，32.62 mL，1.4當量)。在25℃下攪拌反應混合物3小時。TLC (PE:EA=10:1)展示化合物 76完全耗盡且形成一個新點。反應混合物藉由添加水(2000 mL)淬滅且接著用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=0至10/1)純化殘餘物，獲得呈無色油狀之化合物 77(2個批次；82 g，379.15 mmol，94.51%產率)。化合物 77之LCMS：Rt = 0.949分鐘，純度：97.39%, m/z: 217.2 [M+H] +；化合物 77之 1H NMR ：(CDCl 3, 400 MHz): δ 8.07-8.03 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 5.22-5.17 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.97 (t, J= 2.63 Hz, 1H), 1.87-1.60 (m, 4H), 1.37 (d, J= 6.25 Hz, 3H) ppm。 步驟 6 ： (2 R,8 S)- 苯甲酸 8-( 乙氧基羰基 )-9,9,9- 三氟 -8- 羥基壬 -6- 炔 -2- 基酯 (79)
在N 2氛圍下向化合物 77(( R)-苯甲酸庚-6-炔-2-基酯) (36 g，166.45 mmol，1.2當量)及化合物 78(23.59 g，138.71 mmol，18.43 mL，1當量)於Et 2O (216 mL)中之溶液中添加催化劑[2-[(3aR,8bS)-4,8b-二氫-3aH-茚并[1,2-d] 唑-2-基]-6-[(4 S)-4-異丙基-4,5-二氫 唑-2-基]-4-硝基-苯基]-二乙醯氧基-羥基-銠(4.37 g，6.94 mmol，0.05當量)。在25℃下在N 2氛圍下攪拌反應物24小時。TLC (PE:EA=5:1)展示偵測到新點，且HPLC展示35.1%之化合物 77保留且偵測到54.8%之化合物 79。在30℃下在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀之化合物 79 ((2 R,8 S)-苯甲酸8-(乙氧基羰基)-9,9,9-三氟-8-羥基壬-6-炔-2-基酯 )(69.7 g，179.32 mmol，64.64%產率，99.4%純度)且化合物 77(25 g)呈無色油狀再循環。化合物 77((2 R,8 S)-苯甲酸8-(乙氧基羰基)-9,9,9-三氟-8-羥基壬-6-炔-2-基酯 )之LCMS ：Rt = 0.994分鐘，純度: 100%, m/z: 409.1 [M+Na] +；化合物 77((2 R,8 S)-苯甲酸8-(乙氧基羰基)-9,9,9-三氟-8-羥基壬-6-炔-2-基酯)之SFC：Rt = 0.745分鐘, 92.16% ee；化合物 77((2 R,8 S)-苯甲酸8-(乙氧基羰基)-9,9,9-三氟-8-羥基壬-6-炔-2-基酯 )之 1H NMR ：(DMSO- d 6, 400 MHz): δ 8.00-7.89 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 5.07 (m, 1H) 4.30-4.17 (m, 2H), 2.34 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 步驟 7 ： (2 R,8 R)-2,8- 二羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬 -3- 炔酸 (81)
當歷經1分鐘添加6 M NaOH (125 mL，749 mmol，3當量)時，在室溫下攪拌(2 R,8 R)-8-(苯甲醯基氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬-3-炔酸乙酯(96.5 g，250 mmol，1當量)於甲醇(772 mL，8體積)中之溶液。在添加期間混合物之溫度自18℃增加至30℃且在外部加熱約1小時下進一步增加至50℃，此時UPLC-MS指示反應完成。將混合物冷卻至室溫且濃縮(40℃/40托)以移除大部分MeOH。濃縮物分配於MTBE (772 mL，8體積)與2 M HCl (500 mL，999 mmol，4當量)之間至pH 1。分離各相；有機相用水(386 mL，4體積，2×)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且濃縮(40℃/300-20托)，得到123.2 g (126%)按原樣用於下一步驟之白色糊狀固體。 步驟 8 ： (2 R,8 R)-2,8- 二羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬 -3- 炔酸苯甲酯
在室溫下攪拌炔烴(63.5 g，250 mmol，1當量)/苯甲酸(30.5 g，250 mmol，1當量)混合物及NaHCO 3(46.2 g，550 mmol，2.2當量)於DMF (444 mL，7體積)中之懸浮液，接著經1分鐘添加BnBr (85.4 g，59.4 mL，500 mmol，2當量)。觀測到輕微吸熱(23.5至23℃)。混合物在60℃下升溫約2小時，此時UPLC-MS展示反應完成。使懸浮液冷卻至室溫且分配於MTBE (825 mL，13體積)與水(762 mL，12體積)之間。分離各相，且用水(508 mL，8體積，3×)洗滌有機相，乾燥(Na 2SO 4)，且濃縮(40℃/350-20托)，得到呈黃色著色液體狀之預期苯甲酯(115.3 g；83%組合產物產率)。粗產物分成兩部分(20 g及95.3 g)且經由用10% EtOAc/己烷平衡之矽膠層析(分別為330 g SiO 2筒匣及750 g SiO2筒匣)純化且用10至50% EtOAc之梯度溶離。粗材料作為DCM溶液負載於管柱上。將純溶離份合併且濃縮，得到呈無色油狀之純( R,R)-炔烴酯(70.4 g；82%)。 步驟 9 ： 6-(((2 S,8 R)-8-(( 苯甲氧基 ) 羰基 )-9,9,9- 三氟 -8- 羥基壬 -6- 炔 -2- 基 ) 氧基 )-3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (83)
在室溫下攪拌6-羥基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(35.0 g，131 mmol，1當量)、(2 R,8 R)-2,8-二羥基-2-(三氟甲基)壬-3-炔酸苯甲酯(49.8 g，145 mmol，1.1當量)及Ph 3P (41.4 g，158 mmol，1.2當量)於PhMe (350 mL，10體積)中之懸浮液。歷經20分鐘添加DIAD (31.9 g，158 mmol，1.2當量)於PhMe (30 mL)中之溶液，同時保持反應溫度低於25℃。注意：添加為放熱的；使用外部冷卻將溫度維持在約22℃下，溫度自15℃增加至22℃。在添加完成之後，橙色反應溶液在室溫下攪拌約1小時，此時UPLC-MS展示反應幾乎完成。用庚烷(350 mL，10體積)稀釋反應溶液以試圖使Ph 3PO沈澱，但在此情況下，未形成可過濾固體；然而，在下層相主要為Ph 3PO之情況下形成兩個相。傾析上層相且用1:1 PhMe:庚烷(2×250 mL)且隨後用2:1 PhMe:庚烷(2×250 mL)萃取下層相。將萃取物與上層相合併且濃縮，得到呈黃色黏稠油狀之粗產物(138 g，177%理論值)。粗產物經由矽膠層析(750 g SiO2筒匣)純化，用10% EtOAc/己烷平衡且用10至60% EtOAc之梯度溶離。粗材料作為DCM溶液負載於管柱上。將純溶離份合併且濃縮，得到呈無色油狀之純6-(((2 S,8 R)-8-((苯甲氧基)羰基)-9,9,9-三氟-8-羥基壬-6-炔-2-基)氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(39.7 g；51%)。UPLC-MS: t R= 2.12分鐘/M + 1 = 593。 步驟 10 ： (2 R,8 S)-8-((5- 胺基 -6-( 甲氧基羰基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬酸 (84)
6-{[(2 S,8 R)-9-(苯甲氧基)-8-羥基-9-側氧基-8-(三氟甲基)壬-6-炔-2-基]氧基}-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(9.5 g，16 mmol，1當量)及10 wt% Pd/碳(1.7 g)於EtOAc (76 mL，8體積)中之懸浮液抽空/用N 2回填(3×)。懸浮液隨後抽空及用H 2(氣球)回填。17小時後，UPLC-MS展示反應完成。藉由過濾(矽藻土墊)移除催化劑且用EtOAc (3×20 mL)沖洗過濾床。將合併之濾液及洗滌液濃縮(40℃/15托)，得到呈黃色糖漿狀之(2 R,8 S)-8-((5-胺基-6-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬酸(8.13 g) (含有一些殘餘溶劑)。UPLC-MS：t R之單峰= 1.73分鐘/M + 1 = 477。 步驟 11 ： (2 R,8 S)-8-((5-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 甲氧基羰基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬酸 (88)
添加Boc 2O (5.15 g，23.6 mmol，2.5當量)及DMAP (0.23 g，1.9 mmol，0.2當量)時，在室溫下攪拌(2 R,8 S)-8-{[5-胺基-6-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-羥基-2-(三氟甲基)壬酸(4.50 g，9.44 mmol，1當量)及NMM (1.91 g，2.08 mL，18.9 mmol，2當量)於DCM (36 mL，8體積)中之溶液。15小時後，UPLC-MS展示無起始材料保留。濃縮混合物以移除大部分DCM且接著分配於EtOAc (50 mL)與1 M HCl (24 mL，1 M，2.5當量)之間。分離各相(水溶液pH 1)，有機層用水(25 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且濃縮，得到呈橙色油狀之粗(2 R,8 S)-8-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬酸(6.0 g；約105%理論值)。粗產物經由矽膠層析(120 g SiO 2筒匣)純化，用10% EtOAc/己烷平衡且用10至40% EtOAc之梯度溶離。粗材料作為DCM溶液負載於管柱上。隨後合併溶離份且濃縮，得到標題化合物(2.52 g)。 步驟 12 ： (2 R,8 S)-8-((5-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6-( 肼羰基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬酸 (85)
(2 R,8 S)-8-({5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-6-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬酸(800 mg，1.39 mmol，1當量)於 t-BuOH (4.8 mL，6體積)中之溶液用NH 2NH 2•H 2O (0.208 g，202 µL, 4.16 mmol，3當量)處理且在室溫下攪拌。6小時後，添加TBD (1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯；39 mg，0.28 mmol，0.2當量)且在室溫下攪拌混合物4天。使混合物分配於EtOAc與0.5 M HCl (水溶液pH約2)之間。分離各相，且有機相用水、2% NaCl洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且濃縮，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物(848 mg；106%)。 步驟 13 ： ((3 S,9 R)-9- 羥基 -3- 甲基 -10,13- 二側氧基 -1 3,9- 雙 ( 三氟甲基 )-2- 氧雜 -11,12- 二氮雜 -1(2,6)- 吡啶環三癸番 -1 5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (86)
在室溫下攪拌(2 R,8 S)-8-({5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-6-(肼羰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基)-2-羥基-2-(三氟甲基)壬酸(20 mg，0.035 mmol，1當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(1.6 mL，80體積)中之溶液，且隨後添加10% w/v DIPEA於2-MeTHF (9 mg，90µL，0.069 mmol，2當量)中之溶液接著HATU (3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠(20.0 mg，0.052 mmol，1.5當量)。20小時後，使混合物分配於水(8 mL)/鹽水(2 mL)與EtOAc (10 mL)之間。分離各相，且有機相用2%鹽水(2×3 mL)洗滌且濃縮，得到47 mg (用水潤濕)黃色油狀物。藉由矽膠層析(4 g SiO 2筒匣)純化粗產物。用5% EtOAc/己烷平衡管柱且用5至50% EtOAc/己烷之梯度溶離產物。將主峰濃縮(40℃/20托)，接著N 2流，得到呈黃色著色膜狀之((3 S,9 R)-9-羥基-3-甲基-10,13-二側氧基-1 3,9-雙(三氟甲基)-2-氧雜-11,12-二氮雜-1(2,6)-吡啶環三癸番-1 5-基)胺基甲酸三級丁酯(3 mg；15%)。 步驟 14 ： ((3 S,9 R)-9-( 苯甲氧基 )-3- 甲基 -10,13- 二側氧基 -1 3,9- 雙 ( 三氟甲基 )-2- 氧雜 -11,12- 二氮雜 -1(2,6)- 吡啶環三癸番 -1 5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (87)
((3 S,9 R)-9-(苯甲氧基)-3-甲基-10,13-二側氧基-1 3,9-雙(三氟甲基)-2-氧雜-11,12-二氮雜-1(2,6)-吡啶環三癸番-1 5-基)胺基甲酸三級丁酯以與實例23，中間物2，步驟3類似之方式合成。 步驟 15 ： ((4 S,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (70)
((4 S,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-2 3-基)胺基甲酸三級丁酯以與實例24步驟6類似之方式合成。
((4 R,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯( 64)： ， 以與實例29，步驟15之產物類似的方式製備。
化合物 I可藉由以下製備：將化合物 86a轉化成化合物 I。化合物 I可藉由以下製備：將化合物 59轉化成化合物 I。化合物 I可藉由以下製備：將式( 61)轉化成化合物 I。化合物 I可藉由以下製備：將式( 60)轉化成化合物 I。
在一些實施例中，化合物 59可藉由以下製備：將化合物 86a轉化成化合物 59。在一些實施例中，式( 61)化合物可藉由以下製備：將式( 60)轉化成式( 61)。在一些實施例中，式( 60)可藉由以下製備：將化合物 86a轉化成式( 60)。
在一些實施例中，化合物 I可藉由以下製備：將化合物 86a轉化成化合物 59，接著將化合物 59轉化成化合物 I。
在一些實施例中，化合物 I可藉由以下製備：將化合物 86a轉化成式( 60)，接著將式( 60)轉化成式( 61)，接著將式( 61)化合物轉化成化合物 I。
在一些實施例中，步驟a)可係在乙酸酐或三氟乙酸酐存在下進行。
在一些實施例中，步驟b)可係在酸存在下進行。在一些實施例中，該酸可選自三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)、磷酸(H 3PO4)及硫酸(H 2SO 4)。在一些實施例中，該酸可係三氟乙酸(TFA)。
在一些實施例中，步驟c)可係在鹼及烷基鹵化物、三氟甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯存在下進行。在一些實施例中，該鹼可選自碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、三級丁氧化鈉(NaO t-Bu)及三級丁氧化鉀(KO t-Bu)。在一些實施例中，該烷基鹵化物可係苯甲基鹵化物且R b可係Bn。在一些實施例中，該苯甲基鹵化物可選自苯甲氯(BnCl)、溴甲苯(BnBr)及苯甲碘(BnI)。在一些實施例中，該鹼可係碳酸銫(Cs 2CO 3)，該烷基鹵化物可係溴甲苯且R b可係Bn。
在一些實施例中，步驟d)可在磺醯氯及鹼存在下進行。在一些實施例中，該磺醯氯可係對-甲苯磺醯氯(TsCl)。在一些實施例中，該鹼可係胺鹼。在一些實施例中，該胺鹼可係 N, N,二異丙基乙基胺(DIPEA)。在一些實施例中，該胺鹼可係三乙基胺(TEA)。在一些實施例中，R b可係苯甲基，該磺醯氯可係對-甲苯磺醯氯(TsCl)且該胺鹼可係 N, N,二異丙基乙基胺(DIPEA)。
在一些實施例中，步驟e)可在一個步驟中進行。
在一些實施例中，步驟e)可在兩個步驟中進行。在一些實施例中，R b可係Bn且步驟e-1)可係在還原條件存在下進行。在一些實施例中，該還原條件可係氫氣(H 2)及鈀/碳(Pd/C)。在一些實施例中，R b可係Bn且步驟e-2)可係在酸存在下進行。在一些實施例中，該酸可選自三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、甲磺酸(MsOH)、磷酸(H 3PO4)及硫酸(H 2SO 4)。在一些實施例中，該酸可係三氟乙酸(TFA)。 實例 30 ：合成 ((4 R,10 R)-10- 羥基 -4- 甲基 -25,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -23- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (59) 步驟 1 ： 6-( 烯丙基氧基 )-3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (89)
將6-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(17.14 g，60.23 mmol)溶解於乙腈(429 mL)中。將2-丙烯-1-醇(4.92 mL，72.3 mmol)及 N, N, N', N'-四甲基-1,8-萘二胺(15.5 g，72.3 mmol)及氟化銫(10.5 g，69.3 mmol)添加至反應燒瓶。在室溫下攪拌反應物隔夜，此時反應完成。用冰浴冷卻混合物且過濾以移除固體。用乙腈沖洗固體。濃縮反應物，其中至少1/2乙腈被移除。反應混合物用2-MeTHF (220 mL)稀釋且用1.0 M HCl (171 mL)分兩份洗滌且用水(171 mL)分兩份洗滌。將混合物濃縮成油狀物，以83.5%產率分離呈低熔點固體之6-(烯丙基氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(15.4 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.04 (s, 3H) 5.09 (dt, J= 5.47, 1.36 Hz, 2H) 5.35 (dd, J= 10.51, 1.22 Hz, 1H) 5.47 (dq, J= 17.18, 1.41 Hz, 1H) 5.91 - 6.18 (m, 1H) 8.67 (s, 1H); 19F NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm -64.45 (s, 3F)。 步驟 2 ： 6-( 烯丙基氧基 )-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (90)
向3頸RBF中添加四羥基二硼(9.662 g，107.8 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺(40 mL)，且此在室溫下攪拌。向另一燒瓶中添加4,4'-聯吡啶(28.05 mg，0.1796 mmol)、6-(烯丙基氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(10.00 g，32.66 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)。將受質(substrate)/催化劑溶液緩慢添加至四羥基二硼/DMF溶液中。添加在15℃至20℃下進行但存在延遲放熱，至75℃。在冷卻回至30℃之後，在30℃至40℃下添加剩餘部分，其中夾套在10℃下，不展示延遲放熱，且添加在20分鐘內完成。在添加完成之後未注意到放熱。為保持內部溫度在30℃至40℃之間，將夾套設定成30℃。當反應完成時，在30℃下產物藉由添加10% NaCl水溶液(100 mL)沈澱。攪拌混合物數分鐘，立即結晶，過濾，用水洗滌，以87%化學產率分離出6-(烯丙基氧基)-3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(7.8 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3H) 4.70 - 4.94 (m, 2H) 5.22 (dd, J= 10.58, 1.53 Hz, 1H) 5.38 (dd, J= 17.24, 1.71 Hz, 1H) 6.04 (ddt, J= 17.18, 10.51, 5.10, 5.10 Hz, 1H) 6.61 (br. s., 2H) 7.74 (s, 1H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 63.01 (s, 3 F); C 11H 11F 3N 2O 3之MS (ESI+) m/z 277.0 (M+H) +及m/z 299.0 (M+Na) +。 步驟 3 ： 6-( 烯丙基氧基 )-3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 (91)
6-(烯丙基氧基)-3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸可使用與實例23，中間物1，步驟7類似之程序製備。 步驟 4 ： 6-( 烯丙基氧基 )-3-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 (92)
向( R)-3-胺基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸油狀物中添加四氫呋喃(360 mL，7.0體積)、 N, N-二異丙基乙基胺(32.22 mL，185.0 mmol，1.0當量)、Boc 2O (12.11 g，55.50 mmol，0.3當量)且加熱至回流隔夜。將混合物在冰浴中冷卻，添加HCl (453.5 mL，222.0 mmol，1.20當量，0.5M)及庚烷(360 mL，7.0)，移除水相，用水(150 mL，3體積)洗滌，移除水相，且在室溫下在旋轉蒸發器上濃縮成油狀物。添加乙腈(250 mL，5體積)，在旋轉蒸發器上濃縮，以共沸移除(azeotrope off)水成油狀物。「按原樣」86%純度繼續進行至下一個合成步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.56 (s, 9 H) 4.94 (dt, J= 5.14, 1.59 Hz, 2H) 5.32 - 5.39 (m, 1H) 5.42 - 5.57 (m, 1H) 5.95 - 6.17 (m, 1H) 9.33 (s, 1H) 10.00 (br. s., 1H) 10.63 (br. s., 1H) 步驟 5 ： (6-( 烯丙基氧基 )-2-(2-((2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬醯基 ) 肼 -1- 羰基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (93)
(6-(烯丙基氧基)-2-(2-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-羥基-2-(三氟甲基)壬醯基)肼-1-羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯可使用與實例24步驟5類似之程序製備。 步驟 6 ： (6-( 烯丙基氧基 )-2-(5-((2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟 -8- 羥基壬 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (94)
(6-(烯丙基氧基)-2-(5-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟-8-羥基壬-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯可使用與實例24步驟6類似之程序製備。 步驟 7 ： (2 S,8 R)-4- 甲基苯磺酸 8-( 苯甲氧基 )-8-(5-(3-(( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基 )-6- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-9,9,9- 三氟壬 -2- 基酯 (96)
向3頸RBF中添加(6-(烯丙基氧基)-2-(5-((2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟-8-羥基壬-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(71.40 g，101.0 mmol) DCM (360 mL，5體積)且將反應物置放於水浴中。添加 N, N-二異丙基乙基胺(83.6 mL，479.9 mmol，4.75當量)。向另一燒瓶中添加對甲苯磺醯氯(52.97 g，277.9 mmol，2.75當量)及DCM (360 mL，5體積)。攪拌此，得到溶液。TsCl溶液一次性全部添加至反應物中。在室溫下攪拌反應物隔夜。反應物在冰浴中冷卻且在6℃之內部溫度下添加DABCO (5.67 g，50.52 mmol，0.5當量)。反應為放熱的，且內部溫度達到15℃。添加2.0 M氫氧化鉀水溶液(50.5 mL，101.0 mmol，1當量)且在10℃下攪拌10分鐘。添加 啉(17.6 mL，202.0 mmol，2當量)且將氮氣鼓泡至溶劑中持續幾分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (1.17 g，1.010 mmol)，0.01當量)且攪拌20分鐘。添加水(150 mL，2體積)，移除水相，添加水(200 mL，3體積)，移除水相。添加1.0 M HCl水溶液(350 mL，3.5當量，5體積)，移除水相，用水(250 ml，3體積)洗滌有機相且移除水相。將有機相在旋轉蒸發器上濃縮成油狀物。添加甲苯(350 ml，5體積)，經由3吋Magnesol塞過濾。將甲苯溶液濃縮至約4體積以移除殘餘DCM。作為甲苯溶液，320 g，qNMR = 25.1 wt%產物或80.3 g，99%產率繼續。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.22 (d, J= 6.24 Hz, 3H) 1.25 - 1.40 (m, 3H) 1.48 - 1.71 (m, 15H) 2.32 - 2.42 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 4.64 (m, 1H) 4.69 (d, J= 10.88 Hz, 1H) 4.85 (d, J= 10.88 Hz, 1H) 7.24 - 7.45 (m, 7H) 7.80 (d, J= 8.31 Hz, 2H) 9.24 (s, 1H) 9.78 (s, 1H)。 步驟 8 ： ((4 R,10 R)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (64)
向加套RBF中添加甲苯(210 mL，3體積)碳酸氫鈉(14.12 g，168.04 mmol，2.0當量)，乙酸四丁銨(27.87 g，92.42 mmol，1.10當量)，其含有10重量%乙酸(2.78 g，46.3 mmol，0.55當量)，及水(470 mL，7體積)。將此溶液加熱至78℃。在47.5 ml/hr下，以24小時為目標向另一RBF中添加(2 S,8 R)-4-甲基苯磺酸8-(苯甲氧基)-8-(5-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-9,9,9-三氟壬-2-基酯(71.00 g，84.02 mmol，1.0當量)及甲苯(1080 mL，15體積)。溶液用泵添加且用機械攪拌器攪拌。將反應物冷卻至30℃至40℃且移除水相。在30至40℃下用0.5 M HCl (140 ml，2體積)洗滌有機相。移除水相，且在30至40℃下用水(3體積)洗滌有機洗滌液。移除水相。在30℃至40℃下用5重量% NaHCO 3(140 mL，2體積)洗滌有機相，移除水相。在30至40℃下用水(280 mL，4體積)洗滌有機相且移除水相。有機相經旋轉蒸發器濃縮至10體積或710 mL且經由3吋矽膠塞過濾。用甲苯(75 mL，1體積)洗滌矽膠。將濾液在旋轉蒸發器上濃縮至2體積，添加4體積EtOH，在部分真空下濃縮至2體積，添加4體積EtOH，濃縮至2體積，添加1體積EtOH。加熱至回流，緩慢冷卻至室溫，冷卻至10℃，老化1小時，過濾漿料，用10℃ EtOH (75 mL，1體積×2)洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥固體，以分離29 g或55%產率之((4 R,10 R)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-25,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-23-基)胺基甲酸三級丁酯。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.76 - 0.93 (m, 1H) 1.25 - 1.37 (m, 2H) 1.47 (d, J= 6.36 Hz, 3H) 1.57 (s, 9H) 1.62 - 1.87 (m, 4H) 2.24 - 2.35 (m, 1H) 2.49 - 2.61 (m, 2H) 4.66 - 4.78 (m, 2H) 4.86 - 4.97 (m, 1H) 7.29 - 7.39 (m, 5H) 9.12 (s, 1H) 9.23 (s, 1H)。 步驟 9 ： ((4 R,10 R)-10- 羥基 -4- 甲基 -2 5 ,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -2 3 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (59)
((4 R,10 R)-10-羥基-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-2 3-基)胺基甲酸三級丁酯可使用與實例25步驟8類似之程序製備。 實例 31 ：合成 (2 R,8 S)-2-( 苯甲氧基 )-8- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 壬醯肼 (97)
向3頸RBF中添加(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬醯肼。向另一燒瓶中添加IPA (684 mL)及12 M HCl水溶液(340 mL，4100 mmol)且混合。3頸RBF中IPA/HCl水性溶液添加至(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(三氟甲基)壬醯肼。油狀物未溶解，因此將混合物加熱至60℃。在到達60℃之後，大部分油狀物已溶解。將反應物保持在60℃下1小時。採集HPLC樣品且在ACN中稀釋。將反應物冷卻至室溫，在旋轉蒸發器上在真空下濃縮以藉由共沸移除IPA及水。向混合物中添加水(1000 mL)。藉由添加己烷(330 mL)萃取混合物且在分液漏斗中分離。此用己烷(330 mL)額外重複兩次以移除TBDPSOH及己烷可溶性雜質。丟棄己烷萃取物。在冰水浴中冷卻水相且用加料漏斗添加47% KOH/水(11.7 M，211，2470 mmol)同時保持溫度＜10℃。用pH紙檢驗pH＞10。水用2-MeTHF (510 mL)萃取且在分液漏斗中分離各相。棄去水相。用水(330 mL)洗滌2-MeTHF萃取物且在分液漏斗中移除水相。棄去水且將2-MeTHF萃取物在旋轉蒸發器上濃縮成油狀物。向油狀物中添加甲苯(330 mL)且於旋轉蒸發器上再次濃縮為油狀物以共沸移除殘餘水。(2 R,8 S)-2-(苯甲氧基)-8-羥基-2-(三氟甲基)壬醯肼。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.21 (d, J= 6.11 Hz, 3H) 1.23 - 1.56 (m, 10H) 2.05 - 2.20 (m, 1H) 2.27 - 2.37 (m, 1H) 3.76 - 3.86 (m, 1H) 4.62 (d, J= 10.52 Hz, 1H) 4.77 (d, J= 10.39 Hz, 1H) 7.11 - 7.24 (m, 2H) 7.31 - 7.48 (m, 3H) 7.79 - 8.21 (m, 1H)。MS: 計算值M+H += 363.19, 實驗值M+H += 363.2, M+H +- H 2O = 345.2。 實例 32 ： (2-(5-(( R)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟己 -5- 烯 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6-((( R)- 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (48) 之替代合成
(2-(5-(( R)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟己-5-烯-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯可使用與以下報導之程序類似的程序合成： ■     Li, C.; Dickson, H.D. Tett. Lett. 2009, 50, 6435。 ■     Augustine, J.K.; Vairaperumal, V.; Narasimhan, S.; Alagarsamy, P.; Radhakrishnan, A. Tetrahedron, 2009, 65, 9989。
具有頂部攪拌及氮氣入口之適合容器中饋入( R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(5.8g，14.9 mmol，基礎)、( R)-2-(苯甲氧基)-2-(三氟甲基)己-5-烯醯肼(5.0g，15.6 mmol，1.05當量)及乙腈(34.8 mL，6體積)。攪動混合物，且向反應器饋入T 3P (33.1g，50 w/w%, 52.0 mmol，3.5當量)及DIPEA (11.5gm 89.2 mmol，6當量)。將混合物加熱至78℃之內部溫度且藉由HPLC監測直至滿足所要反應轉化率。將溫度降至25℃且向反應器中饋入水(29 mL，5體積)並攪拌混合物10分鐘。饋入MTBE (46.4 mL，8體積)，攪拌10分鐘，沈降且分離。有機層隨後用5%檸檬酸(29 mL，5體積)、飽和碳酸氫鈉(29 mL，5體積)及水(29 mL，5體積)洗滌。將有機層濃縮至油狀物且按原樣用於後續加工中。 實例 33 ： (2-(5-(( R)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟己 -5- 烯 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6-((( R)- 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )( 三級丁 氧基羰基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (49) 之替代合成
(2-(5-(2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟己-5-烯-2-基)-1,3,4- 二唑-2-基)-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯可使用類似於實例32之程序來合成。 實例 34 ：合成 ( R)-3- 硝基 -6-( 戊 -4- 烯 -2- 基氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 (98)
( R)-3-硝基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(1.23 g，3.68 mmol)向圓底燒瓶中饋入且溶解於乙酸乙酯(8.6 mL)中。用氮氣鼓泡使溶液表面下脫氣，同時饋入碘化鋰(0.542 g，4.05 mmol)及1-十二硫醇(1.19 mL，4.97 mmol)。將混合物保持在氮氣下且加熱至近回流(油浴在80℃下) 9小時。使溶液冷卻至50℃且添加庚烷(25.8 mL)。混合物僅在添加結束時混濁，但當添加停止時混合物變成澄清溶液。使混合物隨油浴冷卻而冷卻，約35℃下注意到固體。在環境溫度下攪拌所得濃稠漿料1小時且隨後過濾。用庚烷(3×8.6 mL)洗滌產物。在乾燥之後，以94.1%分離固體( R)-3-硝基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸鋰(1.13 g)。 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ (ppm) = 8.65 (s, 1H), 5.87 (tdd, J= 7.0, 10.2, 17.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.45 (m, 1H), 5.29 - 4.95 (m, 2H), 2.68 - 2.27 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 3H)。 19F NMR (376MHz, MeOH-d4) δ (ppm) = -65.44。C 12H 10F 3LiN 2O 5之MS (ESI-) m/z 275.1 (MLiCO 2-H) -。 實例 35 ： (4 R,10 R)-2 3- 胺基 -4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -10- 醇 ( 化合物 I) 之替代合成 步驟 1 ： 2-(( R)-2-( 苯甲氧基 )-1,1,1- 三氟己 -5- 烯 -2- 基 )-5-(3- 硝基 -6-((( R)- 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,3,4- 二唑 (99)
2-(( R)-2-(苯甲氧基)-1,1,1-三氟己-5-烯-2-基)-5-(3-硝基-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4- 二唑可使用與實例32類似的程序合成。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ (ppm) = 8.81 (s, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 5.93 - 5.73 (m, 2H), 5.61 - 5.45 (m, 1H), 5.18 - 4.97 (m, 4H), 4.83 - 4.65 (m, 2H), 2.62 - 2.42 (m, 4H), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 1.41 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 19F NMR (376MHz, MeOH-d4) δ (ppm) = -74.90 (s, 3F),  -65.91 (s, 3F)。C 26H 24F 6N 4O 5之MS (ESI+) m/z 587.2 (M+H) +。
參考文獻： ■     Li, C.; Dickson, H.D. Tett. Lett. 2009, 50, 6435。 ■     Augustine, J.K.; Vairaperumal, V.; Narasimhan, S.; Alagarsamy, P.; Radhakrishnan, A. Tetrahedron, 2009, 65, 9989。 步驟 2 ： (4 R,10 R, Z)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 3- 硝基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -6- 烯 (100)
(4 R,10 R, Z)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 3-硝基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯可使用類似於實例24步驟8之程序來合成。 步驟 3 ： (4 R,10 R)-2 3- 胺基 -4- 甲基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -10- 醇 ( 化合物 I)
(4 R,10 R)-2 3-胺基-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-10-醇(化合物 I)可使用類似於以下之程序來合成。
(4 R,10 R, Z)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 3-硝基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯及10 wt%鈀/活性碳(Evonik Nobylst P1173；50 w/w %，0.5當量)於EtOH (15體積當量)、EtOAc (5體積當量)及7 M NH 3/MeOH (1當量)中之混合物抽空及用N 2回填三次。反應容器抽空且用H 2(氣球壓力)回填且在室溫下快速攪拌16小時。將反應容器抽空/用N 2回填三次且根據LC分析混合物之反應完成。將一部分矽藻土添加至反應混合物中且經由1 cm矽藻土填充床過濾懸浮液以移除催化劑。用EtOH洗滌燒瓶/過濾床且將洗滌液與濾液合併且濃縮(45℃/20托)，得到粗(4 R,10 R)-2 3-胺基-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-10-醇。
將粗產物溶解於DCM (7體積當量)中且經由SiO 2填充床(1 g/g)過濾。將過濾床用DCM及隨後20% EtOAc/DCM洗滌。將濾液及洗滌液合併且濃縮。將所得產物溶解於溫(30℃)DCM (7體積當量)中且藉由快速混合用庚烷(7體積當量)稀釋。濃縮溶液(45℃/360托)以移除大部分DCM，且隨後所得懸浮液用額外份之庚烷(7體積)回填。再次部分濃縮懸浮液(以移除殘餘DCM)且冷卻至室溫。所得產物藉由過濾收集且濾餅用庚烷洗滌且風乾，得到(4 R,10 R)-2 3-胺基-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-10-醇。
(4 R,10 R)-2 3-胺基-4-甲基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-10-醇(化合物 I)亦可使用類似於實例25步驟8之程序來合成。 實例 36 ： (4 R,10 R, Z)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 3- 硝基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -6- 烯 (100) 之替代合成 步驟 1 ： N ' -(( R)-2-( 苯甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 己 -5- 烯醯基 )-3- 硝基 -6-((( R)- 戊 -4- 烯 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯肼 (101)
向500 mL 3頸圓底燒瓶饋入( R)-3-硝基-6-(戊-4-烯-2-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(15.1 g，45.2 mmol)。燒瓶配備有攪拌槳葉、內部溫度探針及具有冷凝器之氮氣入口。饋入乙酸乙酯(106 mL)且在室溫下混合。使混合物脫氣，同時饋入碘化鋰(6.73 g，50.3 mmol)及1-十二硫醇(14.8 mL，61.8 mmol)。將反應物設置在氮氣下空氣冷卻冷凝器下且加熱至輕度回流(油浴在86℃ (T int75℃)下)持續14與16小時之間。反應物用冰浴＜10℃冷卻，在此期間固體沈澱。使用乙酸乙酯(7.55 mL)添加( R)-2-(苯甲氧基)-2-(三氟甲基)己-5-烯醯肼(13.1 g，43.3 mmol)以沖洗容器以完全轉移作為黏稠油狀物之受質。接著用加料漏斗逐滴添加於乙酸乙酯(32.3 mL，54.2 mmol)中之丙基膦酸酐(50:50 wt%)，保持溫度＜10℃ (Tmax 3.5℃)，得到澄清黃色溶液。用加料漏斗逐滴添加 N, N-二異丙基乙基胺(10.4 mL，59.7 mmol)，保持溫度＜10℃ (Tmax=4.8℃)，檢查pH (在濕紙上約3)。使混合物緩慢升溫至室溫，且1小時後，根據HPLC反應完成。將反應物冷卻至＜10℃且用1.0 M鹽酸水溶液(63.2 mL，63.2 mmol，Tmax=5.6℃)稀釋。分離各相且用乙酸乙酯(62 mL)反萃取水相。各用水(52.8 mL)洗滌合併之有機相兩次。將有機溶液再饋入至反應容器中且在65℃油浴下藉由用部分真空(190±10托)減小體積。未量測內部溫度，但其為大約45℃，乙酸乙酯之b.p.為190±10托。將混合物蒸餾至40至45 mL之間的目標最終體積。保持濃稠的黃色溶液介於50與55℃之間且添加庚烷(317 mL)，保持溫度介於50與55℃之間。添加約210 mL之後形成漿料。在庚烷添加完成之後，在室溫下攪拌漿料隔夜。過濾漿料且用庚烷(各45 mL)洗滌固體六次。以79.1%產率分離 N'-(( R)-2-(苯甲氧基)-2-(三氟甲基)己-5-烯醯基)-3-硝基-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯肼(21.6 g)。 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ (ppm) = 8.77 - 8.48 (m, 1H), 7.59 - 7.13 (m, 5H), 6.00 - 5.80 (m, 2H), 5.75 - 5.42 (m, 1H), 5.21 - 4.85 (m, 4H), 2.67 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 1.99 (m, 4H), 1.50 - 1.33 (m, 3H)。 19F NMR (376MHz, MeOH-d4) δ (ppm) = -74.63 (s, 3F), -65.77 (s, 3F)。C 26H 26F 6N 4O 6之MS (ESI+) m/z 605.2 (M+H) +及C 26H 26F 6N 4O 6之MS (ESI-) m/z 603.2 (M-H) -。 步驟 2 ： (3 R,9 R, Z)-9-( 苯甲氧基 )-3- 甲基 -1 5- 硝基 -1 3,9- 雙 ( 三氟甲基 )-2- 氧雜 -11,12- 二氮雜 -1(2,6)- 吡啶環三癸番 -5- 烯 -10,13- 二酮 (102)
(3 R,9 R, Z)-9-(苯甲氧基)-3-甲基-1 5-硝基-1 3,9-雙(三氟甲基)-2-氧雜-11,12-二氮雜-1(2,6)-吡啶環三癸番-5-烯-10,13-二酮可使用類似於實例24步驟8之程序來合成。
(3 R,9 R, Z)-9-(苯甲氧基)-3-甲基-1 5-硝基-1 3,9-雙(三氟甲基)-2-氧雜-11,12-二氮雜-1(2,6)-吡啶環三癸番-5-烯-10,13-二酮亦可使用類似於以下之程序來合成。
N'-(( R)-2-(苯甲氧基)-2-(三氟甲基)己-5-烯醯基)-3-硝基-6-((( R)-戊-4-烯-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯肼(1當量)於EtOAc (0.011 M，150體積)中之溶液在環境溫度下攪拌且開始表面下N 2鼓泡。鼓泡30分鐘後，添加二氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基][[5-[(二甲基胺基)磺醯基]-2-(1-甲基乙氧基-O)苯基]亞甲基-C]釕(II) (Zhan催化劑-1B，0.1當量)且將混合物加熱至40℃，同時繼續表面下N 2鼓泡。在根據LC分析反應完成之後，將混合物冷卻至環境溫度。接著向反應器饋入2-巰基菸鹼酸(0.5當量)接著TEA (0.5當量)且攪拌混合物隔夜。將矽膠(6當量)添加至混合物中且攪拌至少一小時。經由具有一層矽膠及一薄層矽藻土之玻璃過濾器過濾混合物，用EtOAc (40體積)洗滌固體。濃縮混合物，得到粗產物。
將經合併粗材料(1當量)於MTBE (0.384 M，4體積)中之漿料加熱至55℃且攪拌1小時。經15分鐘添加MTBE (1.921 M，0.8體積)及庚烷(0.48 M，3.2體積)。將混合物再攪拌30分鐘且隨後經2小時冷卻至10℃，隨後在10℃下攪拌隔夜。
隨後過濾混合物且首先用MTBE (0.2體積)且隨後用庚烷(0.8體積)洗滌濾餅。抽吸空氣通過濾餅1小時。將經過濾之溶劑轉移至旋轉式蒸發器以在50℃下乾燥4小時，得到(3 R,9 R, Z)-9-(苯甲氧基)-3-甲基-1 5-硝基-1 3,9-雙(三氟甲基)-2-氧雜-11,12-二氮雜-1(2,6)-吡啶環三癸番-5-烯-10,13-二酮。 步驟 3 ： (4 R,10 R, Z)-10-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -2 3- 硝基 -2 5,10- 雙 ( 三氟甲基 )-3- 氧雜 -1(2,5)- 二唑 -2(2,6)- 吡啶環癸番 -6- 烯 (100)
(4 R,10 R, Z)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 3-硝基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯可使用類似於實例24之步驟6的程序來合成。
(4 R,10 R, Z)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 3-硝基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯亦可使用類似於以下之程序來合成。
當歷經5分鐘添加25 w/v % 2-氯-1,3-二甲基咪唑啉氯(dimethylimidazolinium chloride) (DMC；1.1當量)時在室溫下攪拌(3 R,9 R, Z)-9-(苯甲氧基)-3-甲基-1 5-硝基-1 3,9-雙(三氟甲基)-2-氧雜-11,12-二氮雜-1(2,6)-吡啶環三癸番-5-烯-10,13-二酮(1當量)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO；1.5當量)於DCM (8體積當量)中之溶液，同時維持反應溫度在15℃至30℃之間。緊接在完成添加DMC之後，反應混合物用PhMe (2體積當量)稀釋且濃縮以移除大部分DCM。用PhMe (8體積當量)再次稀釋濃縮物。在100℃下加熱懸浮液。將反應溫度維持在100℃至105℃持續5至6小時直至反應完成。將懸浮液冷卻至室溫且藉由過濾移除固體(DABCO•HCl及 N,N-二甲基咪唑啶酮)。濾餅用MTBE (2體積)洗滌兩次。首先用水(3體積當量)，接著0.5 M HCl (1當量)，且接著用水(3體積當量)，依序合併及洗滌濾液及洗滌液。隨後濃縮混合物，得到粗(4 R,10 R, Z)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 3-硝基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯。
粗(4 R,10 R, Z)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 3-硝基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯溶解於熱(75℃) EtOH中且經1小時冷卻至室溫。藉由過濾收集固體且濾餅用EtOH洗滌，且接著風乾，得到(4 R,10 R, Z)-10-(苯甲氧基)-4-甲基-2 3-硝基-2 5,10-雙(三氟甲基)-3-氧雜-1(2,5)- 二唑-2(2,6)-吡啶環癸番-6-烯。 實例 37 ：生物活性分析 CFTR 介導之短路電流之尤斯 (Ussing) 腔室分析
使用衍生自F508del及最小功能CFTR突變異型接合之CF個體之人類支氣管上皮(HBE)細胞(F508del/MF-HBE)執行尤斯腔室實驗，且該等細胞如先前所描述培養(Neuberger T, Burton B, Clark H, Van Goor F Methods Mol Biol 2011:741:39-54)。四天後，移除頂端培養基且在使用前細胞在空氣液體界面生長＞14天。此產生單層完全分化柱狀細胞，該等細胞有纖毛，纖毛係人類支氣管氣道上皮特有的特徵。
為了分離CFTR介導之短路(I SC)電流，將Costar® Snapwell™細胞培養插件上生長之F508del/MF-HBE安裝於尤斯腔室中，且在37℃下在電壓鉗記錄條件(V 保持=0 mV)下量測經上皮I SC。基側溶液含有(以mM計) 145 NaCl、0.83 K 2HPO 4、3.3 KH 2PO 4、1.2 MgCl 2、1.2 CaCl 2、10葡萄糖、10 HEPES (pH用NaOH調節至7.4)，且頂端溶液含有(以mM計) 145 NaGluconate、1.2 MgCl 2、1.2 CaCl 2、10葡萄糖、10 HEPES (pH用NaOH調節至7.4)及30 µM胺氯吡脒以阻擋上皮鈉離子通道。將毛喉素(20 µM)添加至頂端表面以活化CFTR，繼而頂端添加由BPO、GlyH-101及CFTR抑制劑172 (各自在20 µM最終分析濃度下)組成之CFTR抑制劑混合液以特定地分離CFTR電流。在抑制後自峰毛喉素反應至穩態電流，測定針對各條件之CFTR介導之I SC(µA/cm 2)。 增效劑化合物之鑑別
於如上文所描述之尤斯腔室研究中測定CFTR介導之I SC上CFTR增效劑化合物之活性。將F508del/MF-HBE細胞培養物與在一系列濃度下之增效劑化合物以及10 µM (14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮一起在37℃下及在20%人類血清存在下培育18-24小時。在18-24小時培育期間所使用之增效劑化合物及(14 S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ 6-硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]二十四碳-1(22),5,7,9,19(23),20-六烯-2,2,4-三酮之濃度在整個CFTR介導之I SC之尤斯腔室量測中保持恆定，以確保化合物在整個全部實驗中存在。將假定的F508del增效劑之功效及效能與已知頂點增效劑艾伐卡托(ivacaftor) ( N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺)之功效及效能進行比較。
表 56使用此實例中所描述之分析提供化合物 I之CFTR調節活性(EC 50：+++為＜ 500 nM；++為500 nM - 1 µM；+為＞ 1 µM；且ND為「此分析未測定」)。 表 56： 化合物 I 之分析資料
分子 EC 50
化合物 I +++
其他實施例
前述論述僅揭示且描述本發明之例示性實施例。熟習此項技術者將根據該論述及附圖及申請專利範圍容易認識到，可在不背離如以下申請專利範圍中所定義的本發明之精神及範疇的情況下在其中作出各種改變、修改及變化。
無
圖 1提供化合物 I純非晶形式之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 2提供化合物 I純非晶形式之熱重分析(TGA)曲線。
圖 3提供化合物 I純非晶形式之示差掃描量熱(DSC)分析。
圖 4提供化合物 I純非晶形式之 13C固態NMR (SSNMR)譜。
圖 5提供化合物 I純非晶形式之 19F SSNMR譜。
圖 6提供結晶化合物 I純形式A之XRPD圖。
圖 7提供結晶化合物 I純形式A之TGA曲線。
圖 8提供結晶化合物 I純形式A之DSC分析。
圖 9提供結晶化合物 I純形式B之XRPD圖。
圖 10提供結晶化合物 I純形式B之TGA曲線。
圖 11提供結晶化合物 I純形式B之DSC分析。
圖 12提供結晶化合物 I純形式B之 13C SSNMR譜。
圖 13提供結晶化合物 I純形式B之 19F SSNMR譜。
圖 14提供結晶化合物 I半水合物形式C之XRPD圖。
圖 15提供結晶化合物 I半水合物形式C之TGA曲線。
圖 16提供結晶化合物 I半水合物形式C之DSC分析。
圖 17提供結晶化合物 I半水合物形式C之 13C SSNMR譜。
圖 18提供結晶化合物 I半水合物形式C之 19F SSNMR譜。
圖 19提供結晶化合物 I純形式D之XRPD圖。
圖 20提供結晶化合物 I純形式D之TGA曲線。
圖 21提供結晶化合物 I純形式D之DSC分析。
圖 22提供結晶化合物 I純形式D之 13C SSNMR譜。
圖 23提供結晶化合物 I純形式D之 19F SSNMR譜。
圖 24提供結晶化合物 I純形式E之DSC分析。
圖 25提供結晶化合物 I乙酸溶劑合物之XRPD圖。
圖 26提供結晶化合物 I乙酸溶劑合物之DSC分析。
圖 27提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之XRPD圖。
圖 28提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之DSC分析。
圖 29提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之 13C SSNMR譜。
圖 30提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B之 19F SSNMR譜。
圖 31提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之XRPD圖。
圖 32提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之TGA曲線。
圖 33提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之DSC分析。
圖 34提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C之 13C SSNMR譜。
圖 35提供結晶化合物 I辛烷溶劑合物之XRPD圖。
圖 36提供結晶化合物 I辛烷溶劑合物之 13C SSNMR譜。
圖 37提供結晶化合物 I辛烷溶劑合物之 19F SSNMR譜。
圖 38提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之XRPD圖。
圖 39提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之 13C SSNMR譜。
圖 40提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A之 19F SSNMR譜。
圖 41提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之XRPD圖。
圖 42提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之DSC分析。
圖 43提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之 13C SSNMR譜。
圖 44提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B之 19F SSNMR譜。
圖 45提供結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C之XRPD圖。
圖 46提供結晶化合物 I乙醇溶劑合物之XRPD圖。
圖 47提供結晶化合物 I乙醇溶劑合物之 13C SSNMR譜。
圖 48提供結晶化合物 I乙醇溶劑合物之 19F SSNMR譜。
圖 49提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之XRPD圖。
圖 50提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之TGA曲線。
圖 51提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)之DSC分析。
圖 52提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之XRPD圖。
圖 53提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之 13C SSNMR譜。
圖 54提供結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)之 19F SSNMR譜。
圖 55提供結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之XRPD圖。
圖 56提供結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之TGA曲線。
圖 57提供結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之DSC分析。
圖 58提供結晶化合物 IL-離胺酸共晶體之 13C SSNMR譜。
圖 59提供結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之XRPD圖。
圖 60提供結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之TGA曲線。
圖 61提供結晶化合物 IL-精胺酸共晶體之DSC分析。
圖 62提供結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體之XRPD圖。
圖 63提供結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體之DSC分析。
圖 64提供結晶化合物 I丁二酸共晶體(濕)之XRPD圖。
圖 65提供結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)之XRPD圖。
圖 66提供結晶化合物 I丁二酸共晶體(乾)之DSC分析。
圖 67提供結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之XRPD圖。
圖 68提供結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之 13C SSNMR譜。
圖 69提供結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物之 19F SSNMR譜。
圖 70提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 71提供在三種不同乾燥條件下製備的結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之XRPD圖。
圖 72提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之DSC分析。
圖 73提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之 13C SSNMR譜。
圖 74提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A之 19F SSNMR。
圖 75提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A (乾燥條件1)之TGA曲線。
圖 76提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A (乾燥條件2)之TGA曲線。
圖 77提供結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A (乾燥條件3)之TGA曲線。

Claims (78)

  1. 一種實質上結晶化合物 I， I.其中該結晶化合物 I係選自實質上純化合物 I純形式A、化合物 I純形式B、化合物 I半水合物形式C、化合物 I純形式D、化合物 I純形式E、化合物 I乙酸溶劑合物、化合物 I庚烷溶劑合物形式B、化合物 I庚烷溶劑合物形式C、化合物 I辛烷溶劑合物、化合物 I環己烷溶劑合物形式A、化合物 I環己烷溶劑合物形式B、化合物 I環己烷溶劑合物形式C、化合物 I乙醇溶劑合物、化合物 I溶劑合物/水合物(乾)、化合物 I溶劑合物/水合物(濕)、化合物 IL-離胺酸共晶體、化合物 IL-精胺酸共晶體、化合物 IL-苯丙胺酸共晶體、化合物 I丁二酸共晶體水合物、化合物 I丁二酸共晶體及化合物 I甲醇溶劑合物/水合物。
  2. 如請求項1之實質上結晶化合物 I，其中少於15%之化合物 I呈非晶形式。
  3. 如請求項1之實質上結晶化合物 I，其中少於10%之化合物 I呈非晶形式。
  4. 如請求項1之實質上結晶化合物 I，其中少於5%之化合物 I呈非晶形式。
  5. 如請求項1之實質上結晶化合物 I，其中100%之化合物 I係結晶的。
  6. 一種實質上非晶形化合物 I純非晶形式。
  7. 如請求項6之實質上非晶形化合物 I，其中少於15%之化合物 I呈結晶形式。
  8. 如請求項6之實質上結晶化合物 I，其中少於10%之化合物 I呈結晶形式。
  9. 如請求項6之實質上結晶化合物 I，其中少於5%之化合物 I呈結晶形式。
  10. 如請求項6之實質上結晶化合物 I，其中100%之化合物 I係非晶形的。
  11. 如請求項1至5中任一項之實質上結晶化合物 I，其藉由晶格參數表徵。
  12. 如請求項1至11中任一項之實質上結晶化合物 I，其藉由X射線粉末繞射圖(XRPD)表徵。
  13. 如請求項1至12中任一項之實質上結晶化合物 I，其藉由 13C固態核磁共振( 13C SSNMR)譜表徵。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物 I。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一或多種額外CFTR調節化合物。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一或多種選自以下之化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。
  18. 如請求項1至13中任一項之化合物 I或如請求項14至17中任一項之醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之化合物 I或如請求項14至17中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造治療囊腫纖維化之藥劑。
  20. 一種治療囊腫纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至13中任一項之化合物 I或如請求項14至17中任一項之醫藥組合物。
  21. 如請求項18之化合物或組合物、如請求項19之用途或如請求項20之方法，其中如請求項1至13中任一項之化合物 I或如請求項14至17中任一項之組合物與一或多種額外治療劑組合投與。
  22. 如請求項21之化合物或組合物、用途或方法，其中該一或多種額外治療劑包含一或多種額外CFTR調節化合物。
  23. 如請求項21或請求項22之化合物或組合物、用途或方法，其中該一或多種額外治療劑包含一或多種選自以下的化合物：化合物 II、化合物 III、化合物 III-d、化合物 IV、化合物 V、化合物 VI、化合物 VII、化合物 VIII、化合物 IX、化合物 X及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物。
  24. 一種製備如請求項1至13中任一項之化合物 I的方法，其包含： (a) (i)將化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於甲醇中，(ii)添加水，(iii)在室溫下攪拌五天，(iv)收集固體且在真空下在40℃下乾燥24小時，得到結晶化合物 I純形式A； (b) (i)在室溫下將化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於二氯甲烷中，及(ii)在室溫下緩慢地蒸發該二氯甲烷，得到結晶化合物 I純形式B； (c) (i)在25℃下將化合物 I溶解於乙醇中，(ii)經10至12小時添加水(乙醇相對於水比率大約1:4 v/v)，(iii)將漿料加熱至60℃持續4小時，(iv)經3小時將該漿料冷卻至20℃，(v)攪拌至少2小時，(vi)過濾固體且用乙醇/水溶液(1:4 v/v)洗滌，(vii)在真空烘箱中在50℃下在輕微氮氣泄逸(slight nitrogen bleed)下乾燥該等固體，得到結晶化合物 I半水合物形式C； (d) (i)將結晶化合物 I半水合物形式C溶解於乙醇中，(ii)將溶液置於氮氣下持續半小時，及(iii)將該溶液置於烘箱中在80℃下持續約5天，得到結晶化合物 I純形式D； (e) (i)使化合物 I半水合物形式C在正庚烷中漿化，(ii)將漿料加熱至85℃，(iii)添加結晶化合物 I純形式D之晶種，(iv)使該漿料保持在85+5℃下，(v)經4小時將該漿料冷卻至65℃，(vi)收集固體且用正庚烷洗滌該等固體，及(vii)在真空烘箱中在50℃下在輕微氮氣泄逸下乾燥該等固體，得到結晶化合物 I純形式D； (f) (i)將化合物 I半水合物形式C與乙酸合併，及(ii)在7500 rpm下球磨2個10秒循環，各循環後各自暫停60秒，得到結晶化合物 I乙酸溶劑合物； (g) (i)添加1-丁醇/庚烷(75 v%庚烷)至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪混合物2天，得到結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式B； (h) (i)添加乙酸乙酯/庚烷(25 v%庚烷)至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪2天，得到結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式C； (i)在35℃下在辛烷中振盪結晶化合物 I半水合物形式C約一週，得到結晶化合物 I辛烷溶劑合物； (j) (i)添加環己烷至結晶化合物 I純形式D，及(ii)在25℃下振盪混合物3天，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式A； (k) (i)添加環己烷至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在80℃下振盪混合物3天，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式B； (l) (i)添加環己烷至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在60℃下振盪混合物一週，得到結晶化合物 I環己烷溶劑合物形式C； (m)在-20℃下在乙醇中攪拌結晶化合物 I半水合物形式C，得到結晶化合物 I乙醇溶劑合物； (n) (i)在室溫下於水中攪拌結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A持續2週；(ii)過濾固體；及(iii)風乾該等固體，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)， (o) (i)將結晶化合物 I庚烷溶劑合物形式A溶解於乙醇中，(i)添加水(水/乙醇=1.23~3.15)，(iii)在60℃下攪拌3天，(iv)過濾固體，及(v)風乾該等固體，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(乾)； (p) (i)將乙醇/水50:50 (% V/V)添加至結晶化合物 I半水合物形式C，及(ii)在5℃下攪拌，得到結晶化合物 I溶劑合物/水合物(濕)； (q) (i)以30.8體積%至69.2體積%之比率混合乙醇及水，(ii)使乙醇/水混合物飽和有L-離胺酸無水物，(iii)使該混合物飽和有結晶化合物 I半水合物形式C，(iv)添加結晶化合物 I半水合物形式C至L-離胺酸以製造具有1:1化合物 I相對於L-離胺酸之莫耳比的漿料，(v)混合該漿料2天，(vi)再音波處理3小時，及(viii)分離固體，得到結晶化合物 IL-離胺酸共晶體； (r) (i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-精胺酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 IL-精胺酸共晶體； (s) (i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與L-苯丙胺酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 IL-苯丙胺酸共晶體； (t) (i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與丁二酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，及(v)將該等固體置於40℃、75%相對濕度下之潮濕箱中，得到結晶化合物 I丁二酸共晶體水合物； (u) (i)製備1:1莫耳比之結晶化合物 I半水合物形式C與丁二酸，(ii)添加乙醇/水(30.8體積%相對於69.2體積%乙醇:水)，(iii)以7500 RPM將混合物球磨60秒，暫停10秒，持續5個循環，及(iv)在45℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到結晶化合物 I丁二酸共晶體； (v) (i)合併結晶化合物 I半水合物形式C與甲醇，(ii)攪拌混合物，及(iii)分離固體，得到結晶化合物 I甲醇溶劑合物/水合物；或 (w) (i)使 N-[(6 R,12 R)-6-苯甲氧基-12-甲基-6,15-雙(三氟甲基)-13,19-二氧雜-3,4,18-三氮雜三環[12.3.1.12,5]十九-1(18),2,4,14,16-五烯-17-基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯溶解於乙醇中，(ii)添加10% Pd/C，(iii)在室溫下在氫氣下攪拌，(iv)分離及蒸發液相，(v)再溶解於二氯甲烷中，(vi)在冰浴中冷卻溶液並用三氟乙酸處理，(viii)在室溫下攪拌2小時，(ix)用庚烷稀釋該溶液，蒸發且乾燥以產生固體，(x)將該固體溶解於二氯甲烷中且用庚烷稀釋，(xi)在室溫下攪拌懸浮液，(xii)過濾出固體，(xiii)濃縮母液且藉由逆相層析純化所得固體，得到化合物 I純非晶形式。
  25. 一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或化合物 I之立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含將式( 1)化合物： 式( 1)， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽， 其中： - X 1係選自OH、OTs、OMs、ONs及OTf； - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  26. 如請求項25之方法，其中該方法包含將式( 2)化合物， 式( 2)， 或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  27. 如請求項25之方法，其中該方法包含將式( 3)化合物： 式( 3)， 或其立體異構物、或該式( 3)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。
  28. 如請求項27之方法，其中該式( 3)化合物： 式( 3)， 或其立體異構物、或該式( 3)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 2)化合物： 式( 2)， 或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3)化合物、或其立體異構物、或該式( 3)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  29. 如請求項25或請求項28之方法，其中該式( 2)化合物： 式( 2)， 或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽係藉由以下製備：將式( 1)化合物： 式( 1)， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2)化合物、或其立體異構物、或該式( 2)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X 1係選自OTs、OMs、ONs及OTf； - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  30. 如請求項25或請求項29之方法，其中該式( 1)化合物： 式( 1)， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 4)化合物： 式( 4)， 或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 1)化合物、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自Ts、Ms、Ns及Tf。
  31. 如請求項30之方法，其中該式( 4)化合物： 式( 4)， 或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 5)化合物： 式( 5)， 或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 4)化合物、或其立體異構物、或該式( 4)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；或N(R a) 2係NO 2； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自Ts、Ms、Ns及Tf。
  32. 如請求項31之方法，其中該式( 5)化合物： 式( 5)， 或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 6)化合物： 式( 6)， 或其立體異構物、或該式( 6)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 5)化合物、或其立體異構物、或該式( 5)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；或N(R a) 2係NO 2； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R c係選自Bn、Me及烯丙基。
  33. 如請求項32之方法，其中該式( 6)化合物： 式( 6)， 或其立體異構物、或該式( 6)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 7)化合物： 式( 7)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 8)化合物： 式( 8)， 或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 6)化合物、或其立體異構物、或該式( 6)化合物之氘化衍生物、或其立體異構物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；或N(R a) 2係NO 2； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。
  34. 如請求項33之方法，其中該式( 7)化合物： 式( 7)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由包含以下的方法製備：將式( 9)化合物： 式( 9)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成式( 7)化合物： 或其氘化衍生物、或前述任一者之鹽； 其中： - 各R a獨立地選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。
  35. 如請求項34之方法，其中該式( 9)化合物： 式( 9)， 或其氘化衍生物或鹽，係藉由以下製備：將式( 11)化合物： 式( 11)， 或其氘化衍生物或鹽，轉化成該式( 9)化合物、或其氘化衍生物或鹽， 其中： - R c係選自Bn、Me及烯丙基；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。
  36. 如請求項33之方法，其中該式( 8)化合物： 式( 8)， 或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 13)化合物： 式( 13)， 或其立體異構物、或該式( 13)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 8)化合物、或其立體異構物、或該式( 8)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。
  37. 一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，該方法包含將式( 18)化合物： 式( 18)， 或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SR， -R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  38. 如請求項37之方法，其中該方法包含將式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  39. 如請求項38之方法，其中該方法包含將式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該式( 1)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。
  40. 如請求項39之方法，其中該式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  41. 如請求項40之方法，其中該式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽係藉由以下製備：將式( 18)化合物： 式( 18)， 或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SO 2R， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  42. 如請求項41之方法，其中該式( 18)化合物： 式( 18)， 或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 19)化合物： 式( 19)， 或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 18)化合物、或其立體異構物、或該式( 18)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SO 2R， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。
  43. 如請求項42之方法，其中該式( 19)化合物， 式( 19)， 或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將該式( 20)化合物， 式( 20)， 或其立體異構物、或該式( 20)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 19)化合物、或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係-SO 2R， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。
  44. 如請求項42之方法，其中該式( 19)化合物： 式( 19)， 或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 21)化合物： 式( 21)， 或其立體異構物、或該式( 21)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 19)化合物、或其立體異構物、或該式( 19)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SR， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。
  45. 如請求項44之方法，其中該式( 21)化合物： 式( 21)， 或其立體異構物、或該式( 21)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 22)化合物： 式( 22)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 23)化合物： 式( 23)， 或其立體異構物、或該式( 23)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 21)化合物、或其立體異構物、或該式( 21)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X係選自Cl、Br、I、-OSO 2R及-SR， - R係選自Me、-CF 3、Ph及4-MePh； - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)； - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz；及 - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS。
  46. 如請求項45之方法，其中該式( 23)化合物： 式( 23)， 或其立體異構物、或該式( 23)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 24)化合物： 式( 24)， 或其立體異構物、或該式( 24)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 23)化合物或其鹽， 其中： - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz； - R d係選自H、Bn、TBS及TBDPS；及 - R f係選自Me、Et及Bn。
  47. 一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，該方法包含將式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  48. 如請求項47之方法，其中該方法包含將式( 33)化合物： 式( 33)， 或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  49. 如請求項48之方法，其中該式( 33)化合物： 式( 33)， 或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 33)化合物、或其立體異構物、或該式( 33)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  50. 如請求項49之方法，其中該式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 34)化合物： 式( 34)， 或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或N(R a) 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  51. 如請求項50之方法，其中該式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 36a)化合物： 式( 36a)， 或其立體異構物、或該式( 36a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或NR a 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  52. 如請求項51之方法，其中該式( 36a)化合物： 式( 36a)， 或其立體異構物、或該式( 36a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 36b)化合物： 式( 36b)， 或其立體異構物、或該式( 36b)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，轉化成該式( 36a)化合物、或其立體異構物、或該式( 36a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或NR a 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  53. 如請求項50之方法，其中該式( 34)化合物： 式( 34)， 或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物，係藉由以下製備：將式( 35)化合物： 式( 35)， 或其立體異構物、或該式( 35)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 34)化合物、或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  54. 如請求項53之方法，其中該式( 35)化合物： 式( 35)， 或其立體異構物、或該式( 35)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 36)化合物： 式( 36)， 或其立體異構物、或該式( 36)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 35)化合物、或其立體異構物、或該式( 35)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  55. 如請求項54之方法，其中該式( 36)化合物： 式( 36)， 或其立體異構物、或該式( 36)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 37)化合物： 式( 37)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 38)化合物： 式( 38)， 或其立體異構物、或該式( 38)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 36)化合物、或其立體異構物、或該式( 36)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  56. 如請求項50或53之方法，其中該式( 34)化合物： 式( 34)， 或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 37a)化合物： 式( 37a)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 38)化合物： 式( 38)， 或其立體異構物、或該式( 38)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 34)化合物、或其立體異構物、或該式( 34)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)，或NR a 2係NO 2；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  57. 如請求項47或請求項49之方法，其中該式( 32)化合物： 式( 32)， 或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 42)化合物： 式( 42)， 或其立體異構物、或該式( 42)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 32)化合物、或其立體異構物、或該式( 32)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X 1係選自Cl、Br及I； - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  58. 如請求項57之方法，其中該式( 42)化合物： 式( 42)， 或其立體異構物、或該式( 42)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 43)化合物： 式( 43)， 或其立體異構物、或該式( 43)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 42)化合物、或其立體異構物、或該式( 42)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X 1係選自Cl、Br及I； - 各R a獨立地選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  59. 如請求項58之方法，其中該式( 43)化合物： 式( 43)， 或其立體異構物、或該式( 43)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 44)化合物： 式( 44)， 或其立體異構物、或該式( 44)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，與式( 45)化合物： 式( 45)， 或其氘化衍生物或鹽，以產生該式( 43)化合物、或其立體異構物、或該式( 43)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - X 1係選自Cl、Br及I； - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  60. 如請求項59之方法，其中該式( 44)化合物： 式( 44)， 或其立體異構物、或該式( 44)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 47)化合物： 式( 47)， 或其立體異構物、或該式( 47)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 44)化合物、或其立體異構物、或該式( 44)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  61. 如請求項60之方法，其中該式( 47)化合物： 式( 47)， 或其立體異構物、或該式( 47)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 48)化合物： 式( 48)， 或其立體異構物、或該式( 48)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 47)化合物、或其立體異構物、或該式( 47)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - 各R a獨立地選自H、三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  62. 如請求項61之方法，其中該式( 48)化合物： 式( 48)， 或其立體異構物、或該式( 48)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 49)化合物： 式( 49)， 或其立體異構物、或該式( 49)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 48)化合物、或其立體異構物、或該式( 48)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  63. 如請求項62之方法，其中該式( 49)化合物： 式( 49)， 或其立體異構物、或該式( 49)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併式( 50)化合物： 式( 50)， 或其氘化衍生物或鹽，與該式( 38)化合物： 式( 38)， 或其立體異構物、或該式( 38)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 49)化合物、或其立體異構物、或該式( 49)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  64. 一種製備以下之方法：化合物 I： 化合物 I， 或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，該方法包含將式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。
  65. 如請求項64之方法，其中該方法包含將式( 52)化合物： 式( 52)， 或其立體異構物、或該式( 52)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  66. 如請求項65之方法，其中該式( 52)化合物： 式( 52)， 或其立體異構物、或該式( 52)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 52)化合物、或其立體異構物、或該式( 52)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  67. 如請求項64之方法，其中該方法包含將式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。
  68. 如請求項67之方法，其中該式( 3a)化合物： 式( 3a)， 或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 3a)化合物、或其立體異構物、或該式( 3a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。
  69. 如請求項64之方法，其中該方法包含將式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成化合物 I、或其立體異構物、或該化合物 I或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  70. 如請求項69之方法，其中該式( 2a)化合物： 式( 2a)， 或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 2a)化合物、或其立體異構物、或該式( 2a)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R b係選自苯甲基(Bn)、萘基甲基(Nap)、聯苯甲基、Ac、TFA及Bz。
  71. 如請求項70之方法，其中該式( 51)化合物： 式( 51)， 或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 53)化合物： 式( 53)， 或其立體異構物、或該式( 53)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 51)化合物、或其立體異構物、或該式( 51)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，其中R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)。
  72. 如請求項71之方法，其中該式( 53)化合物： 式( 53)， 或其立體異構物、或該式( 53)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 54)化合物： 式( 54)， 或其立體異構物、或該式( 54)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 53)化合物、或其立體異構物、或該式( 53)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。
  73. 如請求項72之方法，其中該式( 54)化合物： 式( 54)， 或其立體異構物、或該式( 54)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 55)化合物： 式( 55)， 或其立體異構物、或該式( 55)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 54)化合物、或其立體異構物、或該式( 54)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R a係選自三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、鄰苯二醯亞胺基(Phth)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基(TFA)、特戊醯基(Piv)、苯甲醯基(Bz)、苯甲氧羰基(Cbz)、甲磺醯基(Ms)及硝基苯磺醯基(Ns)；及 - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu。
  74. 如請求項73之方法，其中該式( 55)化合物： 式( 55)， 或其立體異構物、或該式( 55)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下製備：將式( 56)化合物： 式( 56)， 或其立體異構物、或該式( 56)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，轉化成該式( 55)化合物、或其立體異構物、或該式( 55)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu； - R f係選自Me、Et及Bn。
  75. 如請求項74之方法，其中該式( 56)化合物： 式( 56)， 或其立體異構物、或該式( 56)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，係藉由以下來製備：合併該式( 12)化合物： ， 式( 12)， 或其氘化衍生物或鹽，與式( 57)化合物： 式( 57)， 或其立體異構物、或該式( 57)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽，以產生該式( 56)化合物、或其立體異構物、或該式( 56)化合物或其立體異構物之氘化衍生物、或前述任一者之鹽， 其中： - R e係選自Me、Et、 n-Pr、 i-Pr及 t-Bu； - R f係選自Me、Et及Bn。
  76. 一種化合物，其選自： 64， 59， 50， 50a ( 順式烯烴)， 50b ( 反式烯烴)， 58， 58a ( 順式烯烴)， 58b ( 反式烯烴) ， 51 ，
    其立體異構物、前述任一者之氘化衍生物及前述任一者之鹽。
  77. 一種化合物，其選自： 63， 68， 74， 48， 49， 57， 86a，
    其立體異構物、前述任一者之氘化衍生物及前述任一者之鹽。
  78. 一種化合物，其選自： 93， 94， 95， 96， 99， 100，    101， 102，   
    其立體異構物、前述任一者之氘化衍生物及前述任一者之鹽。
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