KR20220119425A

KR20220119425A - 항염증 특성을 갖는 카르복시 유도체

Info

Publication number: KR20220119425A
Application number: KR1020227024819A
Authority: KR
Inventors: 마이클 리암 쿠케; 데이비드 커즌; 매튜 콜린 토르 파이프; 토마스 마이클 와프; 살레 아메드; 알레시오 드 시몬; 배리 존 테오발드
Original assignee: 시트릭스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2019-12-23
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2022-08-29
Also published as: CL2022001722A1; ECSP22049370A; CN115066418A; JOP20220162A1; EP4081511A1; CR20220300A; TW202138356A; IL293982A; CA3161424A1; AU2020412853A1; CO2022008652A2; JP2023508142A; BR112022011933A2; US20230219907A1; PE20221584A1; MX2022007846A; WO2021130492A1

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다:

[식 중,

, R ^A1 , R ^A2 , R ^C 및 R ^D 는 본원에 정의된 바와 같음].

Description

항염증 특성을 갖는 카르복시 유도체

본 발명은 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물, 및 관련 조성물, 방법, 용도 및 중간 화합물에 관한 것이다.

류마티스 관절염, 전신홍반루푸스(SLE), 다발경화증, 건선, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 포도막염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 만성 염증성 질환은, 평생 동안 쇠약해지는 질병, 사망률 증가, 및 높은 치료 및 요양 비용으로 인해 사회에 상당한 부담을 준다(2016년 Straub R.H. 및 Schradin C.의 문헌). 비스테로이드성 항염증제(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)는 염증성 장애의 치료에 가장 널리 이용되는 약물이지만, 이러한 작용제는 염증의 진행을 예방하는 것이 아니라, 수반되는 증상만을 치료한다. 글루코코르티코이드는 강력한 항염증제로서, 급성 염증성 발적에 대한 응급 치료제이지만, 장기간 복용하면 원치않는 부작용이 과다하게 발생하고, 대상에게 내성이 생길 수도 있다(2016년 Straub R. H. 및 Cutolo M.의 문헌). 따라서, 염증성 장애의 치료에 대한 상당한 충족되지 않은 의학적 요구가 여전히 존재하며, 이러한 질환의 부담을 완화시키기 위해 새로운 약물을 발견하기 위한 광범위한 노력이 이루어지고 있다(2016년 Hanke T. 등의 문헌).

시트르산 회로(CAC: citric acid cycle) 중간체 푸마르산의 디에스테르인 디메틸 푸마레이트(DMF)는, 건선(2018년 Bruck J. 등의 문헌) 및 다발경화증(2018년 Mills E. A. 등의 문헌)의 치료를 위한 경구 치료제로서 이용된다. 중요하게는, 경구 투여 후, 이러한 작용제는 혈장에서 검출되지 않으며(2013년 Dibbert S. 등의 문헌), 관찰된 유일한 약물 관련 화합물은 가수분해 산물인 모노메틸 푸마레이트(MMF)와, 모체(DMF) 및 대사산물(MMF) 둘 모두의 글루타티온(GSH) 접합체이다. DMF의 작용 메커니즘은 복잡하며 논쟁의 여지가 있다. 이러한 화합물의 효능은 단백질의 공유결합적 변형 및 "전구약물" DMF에서 MMF로의 전환을 포함하는 다수의 상이한 현상에서 기인한 것이었다. 특히, 하기 경로가 DMF의 항염증 효과와 관련이 있는 것으로 강조되었다: 1) 친전자성 α,β-불포화 에스테르 모이어티와 켈치 유사(kelch-like) ECH 관련 단백질 1(KEAP1) 상의 친핵성 시스테인 잔기의 반응 결과로서의 항산화, 항염증, 핵인자(적혈구계 유래 2) 유사 2(NRF2) 경로의 활성화(2015년 Brennan M. S. 등의 문헌); 2) 전염증성 사이토카인 인터류킨(IL)-6 및 IL-8의 억제로 이어지는 활성 전사 인자 3(ATF3)의 유도(2017년 Muller S. 등의 문헌); 3) 마이클(Michael) 수용 불포화 에스테르를 이용한 촉매 시스테인 잔기의 숙신화를 통한 당분해 효소 글리세르알데히드 3-포스페이트 데히드로게나아제(GAPDH)의 비활성화(2018년 Kornberg M. D. 등의 논문; 2018년 Angiari S. and O'Neill L. A.의 문헌); 4) 핵인자-카파B(NF-κB)에 의해 유도되는 사이토카인 생산의 저해(2015년 Gillard G. O. 등의 문헌); 5) IL-2의 생산을 감소시키고 T세포 활성화를 차단하기 위한 PKCθ와 공동자극 수용체 CD28의 결합 방지(2016년 Blewett M. M. 등의 문헌); 6) 산화 스트레스에 대한 세포 반응에 영향을 미치는, 친전자성 α,β-불포화 에스테르와 항산화 GSH의 친핵성 티올기의 반응(2007년 Lehmann J. C. U. 등의 문헌); 7) DMF 가수분해를 통해 생체내에서 생성되는 MMF에 의한 히드록시카르복실산 수용체 2(HCA2)의 작용(2018년 von Glehn F. 등의 문헌); 8) p90 리보솜 S6 키나아제의 알로스테릭(allosteric) 공유결합적 저해(2018년 Andersen J. L. 등의 문헌); 9) 저산소증 유도 인자-1α(HIF-1α) 및 이의 표적 유전자, 예컨대 IL-8의 발현 및 기능의 저해(2014년 Zhao G. 등의 문헌); 및 10) 톨유사 수용체(TLR: Toll-like receptor) 유도 M1 및 K63 유비퀴틴 연쇄 형성의 저해(2016년 McGuire V. A. 등의 문헌). 일반적으로, HCA2 작용을 제외하고는(2008년 Tang H. 등의 문헌), 막 투과성 디에스테르 DMF는 이의 모노에스테르 대응물 MMF에 비해 세포에서 훨씬 더 심오한 생물학적 효과를 나타내는 경향이 있다. 하지만, DMF의 생체내 전신 노출의 부족으로 인해, 일부 연구자들은, MMF가, 사실상, 경구 DMF 투여 후 주요 활성 성분이라고 주장하게 되었다(2018년 Mrowietz U. 등의 문헌). 이와 같이, 세포에서 DMF가 발휘하는 심오한 생물학적 작용 중 일부는 생체내에서 MMF로 가수분해되기 때문에 소실된다는 것이 분명하다.

최근에는, 염증성 대식세포 활성화 동안, CAC가 보충 대사 반응을 일으키고 전환되어, 불포화 이산인 이타콘산, "이타코네이트"가 생성되는 것으로 밝혀졌다(2018년 Murphy M. P. 및 O'Neill L. A. J.의 논문; 2019년 O'Neill L. A. J. 및 Artyomov M. N.의 논문; 2019년 Yu X.-H. 등의 문헌). 아코니테이트 히드라타아제에 의해 이소시트레이트로 수화되는 대신, CAC 중간체 아코니테이트는 면역반응유전자 1(IRG1: immune-responsive gene 1)의 단백질 산물(전염증성 조건 하 대식세포에서 가장 고도로 상향조절되는 유전자 중 하나로서, 이후에 아코니테이트 데카르복실라아제 1로 명명됨)에 의해 탈카르복실화되어 이타콘산을 생산한다(2013년 Michelucci A. 등의 문헌). 이러한 불포화 이산은 박테리아 효소인 이소시트레이트 리아제의 저해제로서, 항균 활성을 발휘한다. 또한, 이타콘산은 CAC 효소 숙시네이트 데히드로게나아제(SDH)를 저해하여(1949년 Ackermann 등의 문헌), 숙시네이트 축적을 유도하는 것으로 나타났다(2016년 Cordes T. 등의 문헌). 염증 반응에 중요한 효소인 SDH를 저해하는 방식으로(2016년 E. L. Mills 등의 문헌), 이타코네이트는 대식세포 활성화 및 허혈-재관류 손상 동안 시험관내 및 생체내에서 염증을 개선시킨다(2016년 Lampropoulou V. 등의 문헌).

푸마르산과 유사하게, 이타콘산은 α,β-불포화 카르복실산이다. 이와 같이, 이는 전반적인 친전자성 스트레스 반응을 유도하는 마이클 수용체이다. 이와 관련하여, 이타콘산 디에스테르인 디메틸 이타코네이트(DMI)는, DMF와 같이, 항염증 반응을 일으켜, 지질다당류(LPS)에 의해 자극된 골수 유래 대식세포에서 전염증성 사이토카인 IL-1β, IL-6, IL-12 및 IL-18의 발현 수준을 감소시킨다(WO2017/142855A1(이는 본원에 참조로서 인용됨)). 이러한 반응은, 부분적으로, 친전자성 α,β-불포화 에스테르 모이어티에 의한 KEAP1 시스테인 잔기의 알킬화를 통해, NRF2 활성화에 의해 매개되는 것으로 보이며(2018년 Mills E. L. 등의 문헌), 이는 항산화 및 항염증 능력을 갖는 다운스트림 유전자의 발현을 증강시킨다. 그럼에도 불구하고, DMI에 의해 생성된 모든 현저한 면역억제 효과가 NRF2 활성화에 기인한 것이라고는 할 수 없다. 특히, DMI에 의한 IκBζ의 조절은 NRF2와 무관하며, IL-6과 같은 다양한 사이토카인을 하향조절하는 면역 활성화의 전반적인 음성 조절인자인 ATF3의 상향조절을 통해 매개된다(2018년 Bambouskova M. 등의 문헌). 나아가, IκBζ 단백질 생산을 저해하는 방식으로, DMI는 IL-17 매개 병리를 개선하여, 이러한 조절 경로의 치료 가능성을 강조한다(WO2019/036509A1(이는 본원에 참조로서 인용됨)). 이의 약리학적 잠재력을 추가로 강조하는 것으로서, DMI는 최근에 다음과 같이 보고되었다: 1) 뇌 허혈/재관류 손상에 보호 효과를 나타내어, 허혈성 뇌졸중 치료에 대한 가능성을 제공함(2019년 Zhang D. 등의 문헌); 2) 독소루비신의 심장독성 영향에 대한 보호를 제공함(2019년 Shan Q. 등의 문헌); 및 3) MAPK 및 NRF2는 활성화시키지만, NF-κB 신호전달 경로는 저해하는 방식으로 마우스에서 지질다당류 유도성 유방염을 보호함(2019년 Zhao C. 등의 문헌). 나아가, DMI는 궤양성 대장염 및 이의 암화를 예방 및 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있으며(CN110731955, Sun Yat-sen University Cancer Center); NRF2/HO-1 신호전달 경로를 활성화시켜 진균각막염을 보호하는 것으로 보고되었다(2020년 Gu L. 등의 문헌). 그럼에도 불구하고, DMI는 세포내에서 이타콘산으로 대사되지 않는다는 점에 유의해야 한다(2017년 ElAzzouny M. 등의 문헌). 다른 α,β-불포화 에스테르 및 산은 NLRP3 염증조절복합체(inflammasome)를 저해하는 방식으로 대식세포에서 IL-1β 저하 효과를 나타내며(2017년 및 2014년 Cocco M. 등의 문헌), TLR4 경로를 저해하여, 궁극적으로 NF-κB, 종양괴사인자(TNF)-α, IL-1β 및 산화질소 방출의 LPS 유도 자극을 억제하는 것으로 입증되었다(2012년 Zhang S. 등의 문헌). WO2014/152263A1(Karyopharm Therapeutics, Inc.)에는, 염색체 영역 유지 1(CRM1: chromosomal region maintenance 1) 저해제로 불리는 α,β-불포화 에스테르가 기재되어 있다. CRM-1은 여러 염증 과정에 관여하는 몇 가지 핵심 단백질을 방출하는 역할을 한다.

다른 이타콘산 유도체는 항염증 효과를 이끌어내는 것으로 입증되었다(1994년 Bagavant G. 등의 문헌). 주목할 만한 예는, 세포 흡수가 개선된 이타코네이트 유도체인 4-옥틸 이타콘산(4OI)이다. α,β-불포화 카르복실산은 4OI에서 에스테르화되지 않기 때문에, 이러한 친전자체는 생물학적 티올과 낮은 반응성을 나타내며(2007년 Schmidt T. J. 등의 문헌), 이는 이타콘산 자체에서 발생하는 상황과 매우 유사하다. 낮은 반응성/친전자성으로 인해, 4OI의 NRF2 활성화 효과는 훨씬 더 반응성이 높은 DMI에서 발견된 바와 대조적으로 GSH에 의해 약화되지 않는다. 후자의 경우, α,β-불포화 카르복실산은 에스테르화되고, 그 결과, DMI의 IL-6 저하 및 NRF2 활성화 효과가, 각각, 티올 N-아세틸 시스테인 및 GSH에 의해 역전된다. KEAP1과의 반응 및 결과적인 NRF2 활성화뿐 아니라, GAPDH 저해(2019년 Liao S.-T. 등의 문헌)를 통해, 4OI는 하기를 포함하는, 광범위한 흥미로운 생물학적 효과를 생성하는 것으로 입증되었다: 1) 과산화수소로부터 뉴런세포의 보호(2018년 Liu H. 등의 문헌); 2) SLE 환자의 말초혈액 단핵세포에서 전염증성 사이토카인 생산의 저해(2018년 Tang C. 등의 문헌); 3) 고혈당으로부터 인간 제대정맥 내피세포의 보호(2019년 Tang C. 등의 문헌); 4) E3 유비퀴틴 리가아제 Hrd1의 억제 및 NRF2 신호전달의 활성화에 의한 파골세포형성의 저해(2019년 Sun X. 등의 문헌); 5) STING 의존성 인터페론병증 환자의 세포에서 NRF2 및 I형 IFN 생산에 의한 STING 억제 유도(2018년 Olagnier D. 등의 문헌); 6) TGF-베타/Smad 경로의 저해, 자가포식 및 활성산소종의 생성 감소를 통한 신장 섬유종에 대한 보호(2020년 Tian F. 등의 문헌); 7) 지카바이러스(Zika virus)가 두개내 주사된 마우스에서 뇌 바이러스 부담의 저하(2019년 Daniels B. P. 등의 문헌); 및 8) 간 허혈-재관류 손상에 대한 보호(2020년 Yi F. 등의 문헌). 나아가, 이타코네이트는 트리카르복실산 및 산화환원 대사작용을 조절하여 재관류 손상을 완화시키는 것으로 보고되었다(2020년 Cordes T. 등의 문헌). 또한, 상승된 혈장 이타코네이트 수준은 종래의 질환 변형 항류마티스 약물(cDMARD) 요법으로의 치료 개시 후 류마티스 관절염의 질환 활동도 점수 감소와 명백한 상관관계를 나타낸다(2019년 Daly R. 등의 문헌).

상기와 같은 발견에도 불구하고, DMF와 같은 현재 시판되는 항염증제와 비교하여 증강된 특성을 갖는 이타코네이트 및 아크릴레이트 유도체와 같은 신규한 α,β-불포화 카르복실 화합물을 식별하고 개발할 필요성이 남아있다. 본 발명자들은 이제, 놀랍게도, 헤테로아릴기를 갖는 특정 α,β-불포화 메타크릴산이 세포에서 사이토카인 방출을 감소시키고, NRF2를 활성화시키는 데 효과적이고/이거나 대사 안정성이 개선되었다는 것을 발견하였다. 이러한 특성으로 인해, 특히 4-옥틸 이타코네이트보다 잠재적으로 더 효과적이다. 따라서, 이러한 화합물은 탁월한 항염증 특성을 가질 것으로 예상된다.

첫 번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다:

[식 중,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내거나;

는 표시된 C=N에 더하여 선택적으로 하나 이상의 추가 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;

R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬, -(CH₂)_0-6-아릴 및 O-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;

여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅, (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬 및 5원 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬 및 상기 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 C_3-10 시클로알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 페닐 고리에 선택적으로 융합되거나;

R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환되고;

여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬 또는 (CH₂)_0-1페닐이며, 여기서 G¹은 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R ^A2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, NR¹R², OG² 및 S(O)_0-2G²로 이루어지는 군에서 선택되고;

여기서 G²는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;

여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나, 함께 취해진 R ¹ 과 R ² 는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나;

R ^A2 는 존재하지 않고;

R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시, 플루오로 또는 C_1-2 알콕시이거나; R ^C 와 R ^D 는 연결되어 C_3-5 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

화학식 (I)의 화합물에서

는

를 나타내고;

여기서

선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수는 6 내지 14이고;

여기서,

가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐, 브로모로 치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐을 나타내지 않음].

추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용도를 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

도 1은, 실시예 1의 결정질 형태인 트로메타민 염의 DSC/TGA 통합 온도기록도를 보여준다.
도 2는, 실시예 1의 결정질 형태인 트로메타민 염(2 g 규모)의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 3은, 실시예 1의 결정질 형태인 트로메타민 염(2 g 규모)의 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.

화학식 (I)의 화합물

화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본원에 제시된 구현예 및 바람직한 것들은, 본 발명의 약학적 조성물, 용도를 위한 화합물, 용도 및 방법 양태에 동일하게 적용된다.

첫 번째 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:

적합하게는, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다:

[식 중,

R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅ 및 C_3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나; R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환되고;

여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 (CH₂)_0-1페닐이고;

R ^A2 는 존재하지 않고;

R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시, 플루오로 또는 C_1-2 알콕시이고;

여기서,

[식 중,

R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나, R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환되고;

여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;

R ^A2 는 존재하지 않고;

R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시 또는 플루오로이고;

여기서,

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이다:

[식 중,

R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_1-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하고;

여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나;

R ^A2 는 존재하지 않고;

여기서,

선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수는 6 내지 12이고;

여기서,

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다:

[식 중,

R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나;

R ^A2 는 존재하지 않고;

여기서,

"C_1-10 알킬"이라는 용어는, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 완전 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, n-헥실 및 n-옥틸을 포함한다. 헵틸-CH(CH₃)- 및 헥실-CH(CH₃)-과 같은 다른 분지형 변형도 포함된다. 다른 알킬기, 예를 들어 C_1-9 알킬, C_1-8 알킬, C_1-7 알킬, C_1-6 알킬, C_1-5 알킬, C_1-4 알킬, C_1-3 알킬, C_1-2 알킬, C_2-10 알킬, C_2-9 알킬, C_2-8 알킬, C_2-7 알킬, C_2-6 알킬, C_2-5 알킬, C_2-4 알킬, C_2-3 알킬, C_3-10 알킬, C_3-9 알킬, C_3-8 알킬, C_3-7 알킬, C_3-6 알킬, C_3-5 알킬, C_3-4 알킬, C_4-10 알킬, C_4-9 알킬, C_4-8 알킬, C_4-7 알킬, C_4-6 알킬, C_4-5 알킬, C_5-10 알킬, C_5-9 알킬, C_5-8 알킬, C_5-7 알킬, C_5-6 알킬, C_6-10 알킬, C_6-9 알킬, C_6-8 알킬, C_7-10 알킬, C_7-9 알킬, C_7-8 알킬, C_8-10 알킬, C_8-9 알킬 및 C_9-10 알킬은 상기 정의된 바와 같지만, 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다. "C_1-10 알킬"이라는 용어는 또한, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 이관능성 직쇄 또는 분지형 완전 포화 탄화수소기인 "C_1-10 알킬렌"을 포함한다. "알킬렌" 기의 예에는, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, 및 2-프로필렌, 2-부틸렌, 2-펜틸렌, 3-펜틸렌, 2-헥실렌, 3-헥실렌, 2-헵틸렌, 3-헵틸렌, 4-헵틸렌, 2-옥틸렌, 3-옥틸렌 및 4-옥틸렌과 같은 이들의 입체이성질체가 포함된다.

"C_2-10 알케닐"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다. 상기 용어는, CH=CH₂, CH₂CH=CH₂, CH=CHCH₃, CH₂CH₂CH=CH₂, CH=CHCH₂CH₃, CH₂CH=CHCH₃, CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, CH=CHCH₂CH₂CH₃, CH₂CH=CHCH₂CH₃, CH₂CH₂CH=CHCH₃, CH=CHCH=CHCH₃ 및 CH₂CH=CHCH=CH₂를 포함한다. CH(CH₃)CH=CH₂ 및 CH=C(CH₃)CH₂와 같은 다른 분지형 변형도 포함된다. 다른 알케닐기, 예를 들어 C_2-9 알케닐, C_2-8 알케닐, C_2-7 알케닐, C_2-6 알케닐, C_2-5 알케닐, C_2-4알케닐, C_2-3 알케닐, C_3-10 알케닐, C_3-9 알케닐, C_3-8 알케닐, C_3-7 알케닐, C_3-6 알케닐, C_3-5 알케닐, C_3-4 알케닐, C_4-10 알케닐, C_4-9 알케닐, C_4-8 알케닐, C_4-7 알케닐, C_4-6 알케닐, C_4-5 알케닐, C_5-10 알케닐, C_5-9 알케닐, C_5-8 알케닐, C_5-7 알케닐, C_5-6 알케닐, C_6-10 알케닐, C_6-9 알케닐, C_6-8 알케닐, C_7-10 알케닐, C_7-9 알케닐, C_7-8 알케닐, C_8-10 알케닐, C_8-9 알케닐 및 C_9-10 알케닐은 상기 정의된 바와 같지만, 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.

"C_2-10 알키닐"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다. 상기 용어는, CΞCH, CH₂CΞCH, CΞC-CH₃, CH₂CH₂CΞCH, CΞCCH₂CH₃, CH₂CΞCCH₃, CH₂CH₂CH₂CΞCH, CΞCCH₂CH₂CH₃, CH₂CΞCCH₂CH₃, CH₂CH₂CΞCCH₃, CΞCCΞCCH₃ 및 CH₂CΞCCΞCH를 포함한다. CH(CH₃)CΞCH와 같은 분지형 변형도 포함된다. 다른 알키닐기, 예를 들어 C_2-9 알키닐, C_2-8 알키닐, C_2-7 알키닐, C_2-6 알키닐, C_2-5 알키닐, C_2-4알키닐, C_2-3 알키닐, C_3-10 알키닐, C_3-9 알키닐, C_3-8 알키닐, C_3-7 알키닐, C_3-6 알키닐, C_3-5 알키닐, C_3-4알키닐, C_4-10 알키닐, C_4-9 알키닐, C_4-8 알키닐, C_4-7 알키닐, C_4-6 알키닐, C_4-5 알키닐, C_5-10 알키닐, C_5-9 알키닐, C_5-8 알키닐, C_5-7 알키닐, C_5-6 알키닐, C_6-10 알키닐, C_6-9 알키닐, C_6-8 알키닐, C_7-10 알키닐, C_7-9 알키닐, C_7-8 알키닐, C_8-10 알키닐, C_8-9 알키닐 및 C_9-10 알키닐은 상기 정의된 바와 같지만, 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.

"C_3-10 시클로알킬"이라는 용어는, 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 고리형 탄화수소기를 나타낸다. 상기 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실뿐 아니라, 바이시클로[1.1.1]펜틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 및 아다만틸과 같은 브릿지형 시스템을 포함한다. 다른 시클로알킬기, 예를 들어 C_3-9 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-6 시클로알킬, C_3-5 시클로알킬, C_3-4시클로알킬, C_4-10 시클로알킬, C_4-9 시클로알킬, C_4-8 시클로알킬, C_4-7 시클로알킬, C_4-6 시클로알킬, C_4-5 시클로알킬, C_5-10 시클로알킬, C_5-9 시클로알킬, C_5-8 시클로알킬, C_5-7 시클로알킬, C_5-6 시클로알킬, C_6-10 시클로알킬, C_6-9 시클로알킬, C_6-8 시클로알킬, C_6-7 시클로알킬, C_7-10 시클로알킬, C_7-9 시클로알킬, C_7-8 시클로알킬, C_8-10 시클로알킬, C_8-9시클로알킬 및 C_9-10 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같지만, 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.

"C_5-10 스피로시클로알킬"이라는 용어는, 2개의 고리가 단 하나의 원자를 통해 연결된 이중고리형 시클로알킬기를 나타낸다. 상기 고리들은 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 용어는 스피로[3.3]헵틸을 포함한다. 다른 스피로시클로알킬기, 예를 들어 C_5-9 스피로시클로알킬, C_5-8 스피로시클로알킬 및 C_5-7 스피로시클로알킬은 상기 정의된 바와 같지만, 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.

"5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리"라는 용어는, 5개 내지 7개의 고리 원자를 갖고, 이러한 고리 원자 중 적어도 하나가 N, O, S 및 B에서 선택되는 헤테로원자인 비(非)방향족 고리기를 나타낸다. "헤테로시클릭 고리"라는 용어는 "헤테로시클릴"과 상호교환 가능하다. 상기 용어는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 호모모르폴리닐을 포함한다. 5원 내지 7원 헤테로시클릴기는 전형적으로 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 옥소기로 치환될 수 있다. 적합하게는, 티에타닐은 1개 또는 2개의 옥소기로 치환된다. 하기와 같은 이중고리형 헤테로시클릭 화합물이 또한 포함된다:

.

"아릴"이라는 용어는, 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖고 1개 또는 2개의 고리를 함유하는 방향족 특징을 갖는 고리기를 나타낸다. 아릴기가 1개 초과의 고리를 함유하는 경우, 고리들은 모두 방향족 특징을 가져야 한다. 적합하게는, "아릴"에는 페닐과 나프틸만 포함된다. 가장 적합하게는, "아릴"은 페닐이다.

"히드록시"(이는 "히드록실"로도 언급될 수 있음)라는 용어는, -OH 기를 나타낸다.

본원에 사용된 "할로"라는 용어는, 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 할로의 특정예는, 플루오린 및 염소, 특히 플루오린이다.

"C_1-6 할로알킬"이라는 용어는, 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 할로 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C_1-6 알킬기(예를 들어, C₁ 알킬기, 즉, 메틸)를 나타낸다. 이의 예에는, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 1,1-디플루오로에틸이 포함된다.

"C_1-2 알콕시"라는 용어는, 산소에 단일결합된, 상기 정의된 바와 같은 C_1-2 알킬기(예를 들어, C₁ 알킬기, 즉, 메틸)를 나타낸다. 상기 용어는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.

"C_1-2 할로알콕시"라는 용어는, 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 할로 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C_1-2 알콕시를 나타낸다. 이의 예에는, 트리플루오로메톡시가 포함된다.

본원에 언급된 "이탈기"라는 용어에는, 할로, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 알칸설포네이트, 예를 들어 메탄설포네이트 또는 아렌설포네이트, 예를 들어 파라-톨루엔설포네이트 또는 벤젠설포네이트와 같은 기들이 포함된다.

하기 제시되는 구현예 및 바람직한 것들에서 화학식 (I)에 치환기가 선택적으로 치환되는 것으로서 표시되는 경우, 상기 치환기는, 달리 언급되지 않는 한, 가능한 치환이 구현예에 명시적으로 열거되지 않은 경우에도, 주어진 화학식에 명시된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 적합하게는, 선택적 치환기는 수소 원자에 부착된 탄소 원자, 즉, C-H 기를 의미하는 이용 가능한 탄소 원자에 부착될 수 있다. 선택적 치환기는 탄소 원자에 부착된 수소 원자를 대체한다.

기는 또한

로 표현될 수 있다.

하나의 구현예에서,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.

하나의 구현예에서,

는 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 테트라졸로 이루어지는 군에서 선택되는 5원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.

가 이미다졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 치환기 R ^A1 및/또는 R ^A2 는 (존재하는 경우) 이미다졸 모이어티의 탄소 또는 질소 원자에 결합될 수 있다.

가 피라졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 치환기 R ^A1 및/또는 R ^A2 는 (존재하는 경우) 피라졸 모이어티의 탄소 또는 질소 원자에 결합될 수 있다.

가 옥사졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 이속사졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 티아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 이소티아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 1,2,3-트리아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 치환기 R ^A1 및/또는 R ^A2 는 (존재하는 경우) 1,2,3-트리아졸 모이어티의 탄소 또는 질소 원자에 결합될 수 있다.

가 1,2,4-트리아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

및/또는

를 나타내는 것으로 의도된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 치환기 R ^A1 및/또는 R ^A2 는 (존재하는 경우) 1,2,4-트리아졸 모이어티의 탄소 또는 질소 원자에 결합될 수 있다.

가 1,2,4-옥사디아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

및/또는

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 1,2,5-옥사디아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 1,3,4-옥사디아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 1,2,4-티아디아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

및/또는

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 1,2,5-티아디아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 1,3,4-티아디아졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 테트라졸을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

하나의 구현예에서,

는 옥사디아졸, 특히 1,2,4-옥사디아졸을 나타낸다.

적합하게는, 1,2,4-옥사디아졸은

이다.

하나의 구현예에서,

는 1,3,4-옥사디아졸을 나타낸다.

하나의 구현예에서,

는 표시된 C=N에 더하여 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 추가의 N 원자를 선택적으로 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.

하나의 구현예에서,

는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로 이루어지는 군에서 선택되는 6원 헤테로아릴 고리를 나타낸다.

가 피리딘을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 피리다진을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 피리미딘을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

및/또는

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 피라진을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

가 트리아진을 나타내는 경우, 이는 화학식 (I)에서

를 나타내는 것으로 의도된다.

상기 표시에서, 치환기가 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합되어 있는 것으로 표시되지 않고, 대신 헤테로아릴 화합물의 이중결합 또는 단일결합을 교차하는 것으로 나타나는 경우, 이는 부착점이 정의되지 않은 것으로, 화학적으로 가능한 임의의 부착점일 수 있음을 나타낸다. 나아가, 상기 언급된 헤테로아릴기는 각각 단일 호변이성질체로 표시된다. 당업자는, 단일 호변이성질체로 표시되어 있지만, 해당 화합물이 호변이성질체 형태의 혼합물로 존재할 수 있음을 이해한다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체 형태로 확장된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬, -(CH₂)_0-6-아릴 및 O-아릴(예를 들어, O-페닐)로 이루어지는 군에서 선택된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-페닐로 이루어지는 군에서 선택된다.

적합하게는, R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_1-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-페닐로 이루어지는 군에서 선택된다.

적합하게는, R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_1-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_1-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_1-6-페닐로 이루어지는 군에서 선택된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 C_2-10 알킬, 특히 C_3-10 알킬, C_4-10 알킬, C_5-10 알킬, C_6-10 알킬, C_7-10 알킬 또는 C_8-10 알킬이다. 적합하게는, R ^A1 은 C_7-8 알킬이다. 하나의 구현예에서, R ^A1 은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부탄-2-일, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 3-메틸부탄-2-일, 2-메틸부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1,1-디메틸펜틸, 1,1-디메틸헥실, 1-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸, 4-옥틸, 1-노닐 및 5-노닐로 이루어지는 군에서 선택된다.

하나의 구현예에서, 알킬기는 선형(즉, n-알킬)이다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 분지형이다.

적합하게는, R ^A1 은 알킬기가 하기와 같은 선형 배치를 갖는 C₇ 알킬이다:

.

적합하게는, R ^A1 은 알킬기가 하기와 같은 선형 배치를 갖는 C₈ 알킬이다:

.

적합하게는, R ^A1 은 알킬기가 분지형 배치를 갖는C₈ 알킬이다. 예를 들어, 분지형 C₈ 알킬기는

일 수 있다.

대안적으로, R ^A1 이 C_7-8 알킬과 같은 C_1-10 알킬인 경우, 해당 알킬기는 또 다른 알킬기로 치환되어 분지형 배치를 가질 수 있다.

예를 들어, 적합하게는 R ^A1 은 알킬기가 알킬기로 치환된 C₇ 알킬이다. 예를 들어, C₇ 알킬은 하기 기가 형성되도록 C₁ 알킬(즉 메틸)로 치환될 수 있다:

.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, 특히 -(CH₂)_0-6-C_4-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 시클로알킬 또는 -(CH₂)_0-6-C_5-8 시클로알킬이다. 하나의 구현예에서, R ^A1 은 -(CH₂)_0-6-시클로프로필, -(CH₂)_0-6-시클로부틸, -(CH₂)_0-6-시클로펜틸, -(CH₂)_0-6-시클로헥실, -(CH₂)_0-6-시클로헵틸, -(CH₂)_0-6-시클로옥틸 및 -(CH₂)_0-6-바이시클로[2.2.1]헵틸로 이루어지는 군에서 선택되며; 특히 -(CH₂)_0-6-시클로펜틸, -(CH₂)_0-6-시클로헥실, -(CH₂)_0-6-시클로헵틸, -(CH₂)_0-6-시클로옥틸 또는 -(CH₂)_0-6-바이시클로[2.2.1]헵틸로 이루어지는 군에서 선택된다.

적합하게는, R ^A1 은 -(CH₂)₀-C_3-10 시클로알킬, 예컨대 -(CH₂)₀-C₆ 시클로알킬, -(CH₂)₀-C₇ 시클로알킬 또는 -(CH₂)₀-C₈ 시클로알킬이다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 -(CH₂)_1-6-C_3-10 시클로알킬, 특히 -(CH₂)_1-6-C_4-10 시클로알킬, -(CH₂)_1-6-C_5-10 시클로알킬 또는 -(CH₂)_1-6-C_5-8 시클로알킬이다. 하나의 구현예에서, R ^A1 은 -(CH₂)_1-6-시클로프로필, -(CH₂)_1-6-시클로부틸, -(CH₂)_0-6-시클로펜틸, -(CH₂)_1-6-시클로헥실, -(CH₂)_1-6-시클로헵틸, -(CH₂)_1-6-시클로옥틸 및 -(CH₂)_1-6-바이시클로[2.2.1]헵틸로 이루어지는 군에서 선택되며; 특히 -(CH₂)_1-6-시클로펜틸, -(CH₂)_1-6-시클로헥실, -(CH₂)_1-6-시클로헵틸, -(CH₂)_1-6-시클로옥틸 또는 -(CH₂)_1-6-바이시클로[2.2.1]헵틸이다.

하나의 구현예에서, C_3-10 시클로알킬기는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개, 예를 들어 2개)의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 페닐 고리에 융합된다. 적합하게는, C_3-10 시클로알킬은 C₅ 시클로알킬기이다. 적합하게는, 페닐기는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개, 예를 들어 2개)의 할로 원자로 치환되며, 가장 적합하게는 하나 이상, 예컨대 2개의 할로 원자는 클로로이다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬, 특히 -(CH₂)_0-6-스피로[3.3]헵틸이다. 적합하게는, R ^A1 은 -(CH₂)_1-6-C_5-10 스피로시클로알킬이다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 -(CH₂)_0-6-아릴, 예를 들어 -(CH₂)_0-6-페닐 또는 -(CH₂)_0-6-나프틸이다. 적합하게는, R ^A1 은 -(CH₂)_1-6-아릴이다. 적합하게는, R ^A1 은 -(CH₂)_0-6-페닐이다. 적합하게는, R ^A1 은 -(CH₂)_1-6-페닐이다.

적합하게는, R ^A1 은 -(CH₂)_0-2-페닐, 예컨대 -(CH₂)_1-2-페닐이다. 하나의 구현예에서, R ^A1 은 페닐이다. 또 다른 구현예에서 R ^A1 은 CH₂-페닐이다. 또 다른 구현예에서, R ^A1 은 (CH₂)₂-페닐이다. 가장 적합하게는, R ^A1 은 페닐 또는 -CH₂-페닐이다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 O-아릴, 예를 들어 O-페닐이다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 C_7-8 알킬 또는 -(CH₂)_0-2-페닐, 예컨대 C_7-8 알킬 또는 -(CH₂)_1-2-페닐이다.

또 다른 구현예에서, R ^A1 은 C_7-8 알킬 또는 -(CH₂)_0-2-페닐, 예컨대 C_7-8 알킬 또는 -(CH₂)_0-1-페닐이다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 치환되지 않는다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅, (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬 및 5원 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬 및 상기 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나; R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅ 및 (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나; R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 치환되며, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬을 형성하거나; R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 치환된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 하나의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R ^A1 은 2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R ^A1 은 3개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R ^A1 은 4개의 치환기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R ^A1 은, 특히 치환기가 할로인 경우, 5개의 치환기로 치환된다. 적합하게는, R ^A1 은 1개의 치환기 또는 3개의 치환기로 치환된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된다. 제2 구현예에서, R ^A1 은 C_1-6 알킬, 예를 들어 메틸로 치환된다. 제3 구현예에서, R ^A1 은 C_1-6 할로알킬, 예를 들어 CF₃로 치환된다. 제4 구현예에서, R ^A1 은 히드록시로 치환된다. 제5 구현예에서, R ^A1 은 시아노로 치환된다. 제6 구현예에서, R ^A1 은 OG¹로 치환된다. 제7 구현예에서, R ^A1 은 S(O)_0-2G¹로 치환된다. 제8 구현예에서, R ^A1 은 SF₅로 치환된다. 제9 구현예에서, R ^A1 은 (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 제10 구현예에서, R ^A1 은 5원 내지 7원 헤테로시클릴, 예컨대 피롤리디닐로 치환되며, 여기서 상기 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

적합하게는, R ^A1 은 하나의 SF₅로 치환된다. 대안적으로, R ^A1 은 하나의 SG¹로 치환되며, 여기서 G¹은 CF₃이다.

하나의 구현예에서, 하나 이상의 치환기는 SG¹이다. 제2 구현예에서, 하나 이상의 치환기는 S(O)G¹이다. 제3 구현예에서, 하나 이상의 치환기는 S(O)₂G¹이다. 적합하게는, 하나 이상(예를 들어, 1개)의 치환기는 SG¹이다.

일 구현예에서, R ^A1 은 (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬(예를 들어, 하나의 (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬)로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 C_3-7 시클로알킬, 예를 들어 시클로펜틸로 치환된다. 제2 구현예에서, R ^A1 은 CH₂C_3-7 시클로알킬로 치환된다. 제3 구현예에서, R ^A1 은 (CH₂)₂C_3-7 시클로알킬, 예를 들어 CH₂CH₂시클로프로필로 치환된다. 제4 구현예에서, R ^A1 은 (CH₂)₃C_3-7 시클로알킬로 치환된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬은 치환되지 않는다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개, 예를 들어 1개)의 기로 치환된다.

적합하게는, 치환기는 할로, 예를 들어 플루오로이다. 대안적으로, 치환기는 메틸, 에틸 또는 n-프로필과 같은 C_1-3 알킬, 예를 들어 n-프로필이다. 대안적으로, 치환기는 C_1-3 할로알킬, 예컨대 CF₃이다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 C₃ 시클로알킬로 치환되며, 여기서 상기 C₃ 시클로알킬은 C_1-3 할로알킬, 예컨대 CF₃로 치환된다.

또 다른 구현예에서, R ^A1 은 C₃ 시클로알킬로 치환되며, 여기서 상기 C₃ 시클로알킬은 n-프로필로 치환된다.

또 다른 구현예에서, R ^A1 은 (CH₂)₂C₃ 시클로알킬로 치환된다.

적합하게는, 하기 모이어티 중 하나가 형성된다:

상이한 배열 및 탄소 원자 수를 갖는 다른 변형이 당업자에 의해 용이하게 구상될 것이다.

R ^A1 이 5원 내지 7원 헤테로시클릴로 치환되는 경우, 적합하게는, R ^A1 은 페닐이다. 이러한 구현예에서, 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 적합하게는 5원 내지 7원 헤테로시클릴에 존재하는 헤테로원자(예컨대, N)를 통해 R ^A1 에 연결된다. 적합하게는, 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 피롤리디닐이며, 피롤리디닐은 질소 원자를 통해 R ^A1 (예를 들어, 페닐)에 연결된다.

하나의 구현예에서, 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 치환되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.

또 다른 구현예에서, R ^A1 은 C_1-2 할로알킬(예를 들어 CF₃), C_1-2 할로알콕시(예를 들어 OCF₃), 또는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개의 할로 원자(예를 들어, 브로모, 클로로 및/또는 플루오로)로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 치환된다.

적합하게는, R ^A1 은 하나의 C_1-6 알킬기, 예를 들어 n-부틸로 치환된다. 대안적으로, R ^A1 은 하나의 OG¹ 기로 치환되며, 여기서 적합하게는, G¹은 C_1-6 알킬, 예를 들어 n-부틸이다. 대안적으로, R ^A1 은 동일한 탄소 원자에 부착되어 있고, 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필 고리를 형성하는 2개의 알킬기, 예를 들어 C_1-6 알킬, 예를 들어 C_1-2 알킬, 예컨대 2개의 메틸기로 치환되고, R ^A1 은 하나의 할로 원자, 예컨대 브로모로 추가로 치환된다. 적합하게는, 이러한 구현예에서, R ^A1 은 -(CH₂)_0-1-페닐이다. 가장 적합하게는, 페닐 고리는 파라 위치에 치환된다.

하나의 구현예에서, R ^A1 은 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로), C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬(예를 들어, CF₃), 히드록시, 시아노, O(C_1-2 알킬) 및 S(O)₂C_1-2 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다. 적합하게는, R ^A1 은 C₁ 알킬(즉, 메틸), 플루오로 또는 클로로로 치환된다.

또 다른 구현예에서, R ^A1 은 2개의 알킬기, 예컨대 C_1-6 알킬, 예를 들어 C_1-2 알킬로 선택적으로 치환되며, 여기서 알킬기는 R ^A1 에서 동일한 탄소 원자에 부착되어 있고, 서로 연결되어 C_3-7 시클로알킬기를 형성한다. 적합하게는, 2개의 알킬기는 R ^A1 치환기인 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 OG¹(즉, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬 G¹ 기)에 존재하는 알킬기이다.

R ^A1 이 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되고, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기가 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하는 경우, 하기 구조의 기가 형성된다:

[식 중, n은 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되는 정수임]. 적합하게는, n은 3이다.

적합하게는, C_3-7 시클로알킬기는 C₃ 시클로알킬기이다:

.

적합하게는, C_3-7 시클로알킬기는 C₄ 시클로알킬기이다:

.

적합하게는, C_3-7 시클로알킬기는 C₅ 시클로알킬기이다:

.

적합하게는, C_3-7 시클로알킬기는 C₆ 시클로알킬기이다:

.

적합하게는, C_3-7 시클로알킬기는 C₇ 시클로알킬기이다:

.

가장 적합하게는, C_3-7 시클로알킬기는 C_3-4 시클로알킬기이다.

이러한 구현예에서, 적합하게는 R ^A1 은 -(CH₂)_1-6-페닐, 예컨대 -CH₂-페닐이다. 페닐 고리는, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로 및/또는 플루오로, 예를 들어 클로로로 선택적으로 치환될 수 있다. 대안적으로, 페닐 고리는 브로모로 선택적으로 치환될 수 있다.

적합하게는, R ^A1 이 -(CH₂)_0-2-페닐, 예를 들어 -(CH₂)_1-2-페닐인 경우, 페닐기는 클로로로 치환되며, 예를 들어 페닐기는 파라 위치에 클로로로 치환된다. 페닐기는 플루오로로 추가로 치환될 수 있다. 가장 적합하게는, R ^A1 이 -(CH₂)_0-2-페닐, 예를 들어 -CH₂-페닐인 경우, 페닐기는, 예를 들어 파라 위치에 브로모로 치환된다.

적합하게는, R ^A1 이 -(CH₂)_0-2-페닐, 예를 들어 -(CH₂)_1-2-페닐인 경우, 페닐기는 하나 이상(예컨대, 1개)의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 추가의 페닐 고리로 치환될 수 있다. 적합하게는, 추가의 페닐 고리는 하나 이상(예컨대, 1개)의 할로 원자, 예컨대 하나 이상(예컨대, 1개)의 클로로 원자로 치환된다. 대안적으로, 추가의 페닐 고리는 치환되지 않는다.

적합하게는, R ^A1 이 C_1-10 알킬인 경우, R ^A1 은 할로, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅, (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬 및 5원 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개)의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬 및 상기 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성한다.

적합하게는, R ^A1 이 C_1-10 알킬인 경우, R ^A1 은 할로, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개)의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나; R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개)의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환된다.

적합하게는, R ^A1 이 C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴인 경우, R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅, (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬 및 5원 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개)의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬 및 상기 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 C_3-10 시클로알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 페닐 고리에 선택적으로 융합된다.

적합하게는, R ^A1 이 C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴인 경우, R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개)의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나, R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개)의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환된다.

하나의 구현예에서, G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬 또는 (CH₂)_0-1페닐(예컨대, 페닐)이며, 여기서 G¹은 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

하나의 구현예에서, G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개, 예를 들어 1개)의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이다.

하나의 구현예에서, G¹은 C_1-6 알킬, 예를 들어 n-부틸이다. 제2 구현예에서, G¹은 C_3-7 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필이다. 제3 구현예에서, G¹은 C_1-6 할로알킬, 예컨대 CF₃이다. 제4 구현예에서, G¹은 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개, 예를 들어 1개)의 치환기로 선택적으로 치환되는 (CH₂)_0-1페닐이다. 또 다른 구현예에서, G¹은 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이다. 또 다른 구현예에서, G¹은 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 CH₂-페닐이다. 적합하게는, G¹은 추가로 치환되지 않는다. 대안적으로, G¹은 C_1-2 알콕시로 치환된다. 가장 적합하게는, G¹은 C_1-6 알킬, 예를 들어 n-부틸이다.

하나의 구현예에서, R ^A2 는 치환되지 않는다.

하나의 구현예에서, R ^A2 는 존재하지 않는다.

하나의 구현예에서, R ^A2 는 C_1-6 알킬, 예컨대 C_1-4 알킬, 예를 들어 n-부틸이다.

R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시, 플루오로 또는 C_1-2 알콕시이거나; R ^C 와 R ^D 는 연결되어 C_3-5 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

하나의 구현예에서, R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시 또는 플루오로이다.

하나의 구현예에서, R ^C 는 H이다. 제2 구현예에서, R ^C 는 C_1-2 알킬, 예를 들어 메틸이다. 제3 구현예에서, R ^C 는 히드록시이다. 제4 구현예에서, R ^C 는 플루오로이다. 제5 구현예에서, R ^C 는 C_1-2 알콕시, 예를 들어 OMe이다.

하나의 구현예에서, R ^D 는 H이다. 제2 구현예에서, R ^D 는 C_1-2 알킬, 예를 들어 메틸이다. 제3 구현예에서, R ^D 는 히드록시이다. 제4 구현예에서, R ^D 는 플루오로이다. 제5 구현예에서, R ^D 는 C_1-2 알콕시, 예를 들어 OMe이다.

하나의 구현예에서, R ^C 및 R ^D 는 모두 H이다.

또 다른 구현예에서, R ^C 와 R ^D 는 연결되어 C_3-5 시클로알킬 고리, 예컨대 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다.

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이다:

[식 중, A, R ^A1 , R ^A2 , R ^C 및 R ^D 는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같음]. 이러한 구조에서 탄소-탄소 이중결합은 "엑소"로 지칭된다.

또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이다:

[식 중, A, R ^A1 , R ^A2 및 R ^C 는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같음]. 이러한 구조에서 탄소-탄소 이중결합은 "엔도"로 지칭된다.

엔도 구현예에서, 이중결합은 하기 모이어티 둘 모두가 포함되도록 시스 또는 트랜스일 수 있다:

;

.

유사하게, 본원에 사용된 하기 구조

는, 시스 이성질체와 트랜스 이성질체를 모두 포함한다:

.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서 엔도 이중결합은 트랜스이다.

전형적으로, 예를 들어 생물학적 실시예 섹션에 제시된 바와 같이, 탄소-탄소 이중결합이 엑소인 화학식 (I)의 화합물은 탄소-탄소 이중결합이 엔도인 등가의 화학식 (I)의 화합물보다 더 강력하다(예를 들어, 본원에 기재된 검정에서 더 낮은 IC₅₀, 더 낮은 EC₅₀ 및/또는 더 높은 E_max를 나타냄).

탄소-탄소 이중결합이 엔도인 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 탄소-탄소 이중결합이 엑소인 화학식 (I)의 화합물에서 이성질화를 통해 얻을 수 있으며, 이러한 이성질화는 시험관내 검정에서 또는 엑소 화합물의 투여 후 생체내에서 일어날 수 있다. 이러한 경우, 시험관내 검정, 예컨대 시험관내 간세포 안정성 검정에서, 또는 엑소 화합물의 투여 후 생체내에서의 이성질화는 부분적일 수 있기 때문에, 엔도 화합물과 엑소 화합물의 혼합물이 생성될 수 있다. 일부 경우에, 엔도 이성질체와 엑소 이성질체의 혼합물은 특정 검정에서 관찰된 활성에 기여할 수 있다. 적합하게는, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 탄소-탄소 이중결합이 엑소인 화학식 (I)의 화합물은, 이성질화에 대해 안정하다.

선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수는 6 내지 14, 예컨대 6 내지 12, 적합하게는 7 내지 12 또는 8 내지 12, 예를 들어 6 내지 10, 7 내지 10 또는 8 내지 10이다.

일 구현예에서, R ^A2 는 존재하지 않으며, 임의의 선택적 치환기를 포함한 R ^A1 기의 탄소 원자의 총 수는 7 내지 12 또는 8 내지 12, 또는 6 내지 10, 7 내지 10 또는 8 내지 10이다.

가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐, 브로모로 치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐을 나타내지 않는다. 하나의 구현예에서,

가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐, 할로로 치환된 메틸 또는 C_1-10 알킬로 치환된 페닐을 나타내지 않는다. 하나의 구현예에서,

가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내지 않는다.

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:

2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아크릴산; 및

2-((5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.

2-((3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-클로로페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산; 및

2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.

2-((3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(tert-부틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-펜틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(7,7-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(시클로헥실메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3-(4-클로로페닐)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(옥틸-d17)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(옥트-7-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-프로필페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((5-옥틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-((4-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-((4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;

(R)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-에틸페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

(S)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(7,7,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-노닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((5-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-((3-운데실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(옥트-3-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(8,8-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((5-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(9,9,9-트리플루오로노닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(디스피로[3.1.3⁶.1⁴]데칸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산; 및

2-((3-(아다만탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.

하나의 구현예에서, 상기 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:

2-((3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(6-메틸헵틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-네오펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-프로필벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(2-시클로프로필에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((5-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(6,6,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((4-부틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((5-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((5-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((5-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((4-(4-부틸페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-((5-옥틸이속사졸-3-일)메틸)아크릴산;

2-((4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-((4-옥틸피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염;

2-((5-옥틸피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염;

2-((5-옥틸피리미딘-2-일)메틸)아크릴산;

2-((5-옥틸피라진-2-일)메틸)아크릴산;

2-((6-옥틸피리다진-3-일)메틸)아크릴산;

2-((5-메틸-4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-(히드록시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-(메톡시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-시클로펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-시클로프로폭시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산; 및

2-((3-(1-(4-시클로펜틸페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.

2-((3-(1-(4-요오도페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(디플루오로(4-요오도페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((4,5-디부틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;

2,2-((3-(디플루오로(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2,2-((3-(디플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부틸페녹시)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-시클로부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부톡시-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3-클로로-4-프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-시클로부틸페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3,5-디클로로-4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-브로모-3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-브로모-3-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-시클로부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-시클로펜틸옥시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

(R)-2-((3-(4-(sec-부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

(S)-2-((3-(4-(sec-부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((3-클로로-4-메톡시페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((3-클로로-4-메틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((4-클로로페닐)플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((3,5-디클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-((4-브로모-3-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(디플루오로(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-(1-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)아크릴산;

3-메틸-2-메틸렌-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산;

2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)설피닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부톡시-3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-부톡시-3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3-클로로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(4-클로로-3,5-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(3-클로로-4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

(E)-2-메틸-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아크릴산;

(E)-3-(3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸아크릴산;

(E)-3-(3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸아크릴산;

(E)-2-메틸-3-(3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아크릴산;

(E)-2-메틸-3-(3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아크릴산;

2-((6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염;

2-(1-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)아크릴산;

2-메틸렌-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산;

2-((6-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)피리딘-2-일)메틸)아크릴산; 및

2-((3-(1-(4-브로모-3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이다.

2-((3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

2-((3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산; 및

2-((3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.

2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산; 및

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 트로메타민 염이 제공된다. 하나의 특정 구현예에서, 실시예 1의 트로메타민 염이 제공된다.

실시예 1의 트로메타민 염은 결정질 고체로 존재할 수 있다. 트로메타민 염은 실시예에 기재된 바와 같이 제조되었으며, 특징분석 데이터는 도 1 내지 도 3에 제시되어 있다.

따라서, 하나의 구현예에서, 결정질 형태, 및 특히 12.9, 13.5, 17.0, 18.0, 19.9, 20.1, 20.6, 21.0, 23.0, 23.4, 23.6 또는 29.3(± 0.2º, 2θ 값)의 피크에서 선택되는 적어도 하나(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개)의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태의 실시예 1의 트로메타민 염이 제공된다. 실시예 1의 트로메타민 염의 결정질 형태의 특히 특정한 피크는 12.9, 17.0, 19.9, 20.1, 23.0 및 23.4(± 0.2º, 2θ 값)의 피크에서 선택되기 때문에, 적합하게는 12.9, 17.0, 19.9, 20.1, 23.0 및 23.4(± 0.2º, 2θ 값)의 피크에서 선택되는 적어도 하나(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)의 피크가 존재한다.

실시예 1의 트로메타민 염의 결정질 형태는 TGA 및 DSC 분석을 통해 제시된 바와 같이 양호한 물리적 안정성을 갖는 것으로 확인되었다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 일반 방법에 따라 제조될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 실시예(예를 들어, 일반 절차 A 및 B 참조)에 기재된 바와 같이, 또는 이와 유사한 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 제시된 경로를 사용하여 제조될 수 있다.

반응식 1: 특정 화학식 (I)의 화합물의 합성

A, R ^A1 , R ^A2 , R ^C 및 R ^D 는 본원의 다른 곳에 정의되어 있다.

단계 (i): 화학식 (V)의 화합물(식 중, X는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 알칸설포네이트, 예를 들어 메탄설포네이트 또는 아렌설포네이트, 예를 들어 파라-톨루엔설포네이트 또는 벤젠설포네이트를 나타냄)을 화학식 (IV)의 트리알킬포스포노아세테이트(식 중, R¹¹, R¹² 및 R³은 독립적으로 할로로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬을 나타냄)와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공한다.

단계 (ii): 화학식 (III)의 화합물을 포름알데히드 또는 이의 포름알데히드 등가물, 예를 들어 파라포름알데히드와 함께 축합 반응에 적용시켜, 화학식 (II)의 α,β-불포화 에스테르를 수득한다.

단계 (iii): 화학식 (II)의 화합물을 표준 산 또는 염기 가수분해 조건, 예를 들어 R³이 tert-부틸인 경우 DCM 중 TFA 하에서 가수분해시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

반응식 2: 특정 화학식 (III)의 화합물의 합성

R¹¹, R¹² 및 R³은 상기 반응식 1에 정의되어 있고, R ^A1 , R ^C 및 R ^D 는 본원의 다른 곳에 정의되어 있고, R ^A2 는 존재하지 않는다. 화학식 (III)의 화합물은 아미드옥심 (VI)을 HATU와 같은 커플링제 및 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에서 산 (VII)과 반응시키는 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 (III)의 화합물에서부터 접근 가능할 수 있다.

반응식 3: 특정 화학식 (III)의 화합물의 합성

R¹¹, R¹² 및 R³은 상기 반응식 1에 정의되어 있고, R ^A1 , R ^C 및 R ^D 는 본원의 다른 곳에 정의되어 있고, R ^A2 는 존재하지 않는다. 특정 화학식 (III)의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학식 (XII)의 포스포노아세테이트와 화학식 (XIV)의 니트릴로부터 6단계로 제조될 수 있다.

단계 (i): 니트릴 (XIV)을 이소프로판올과 같은 용매 중에서 NaHCO₃와 같은 염기 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 화학식 (XIII)의 아미드옥심을 얻을 수 있다.

단계 (ii): 포스포네이트 (XII)를 염기성 조건 하에서, 예컨대 테트라히드로푸란 중 NaH의 존재 하에서 이탈기를 보유하는 적절한 에스테르와 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 얻을 수 있다.

단계 (iii): 화학식 (XI)의 화합물 중 에스테르를 염기성 조건, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 1 M 수산화소듐 수용액 하에서 가수분해시켜 화학식 (X)의 카르복실산을 얻을 수 있다.

단계 (iv) 및 (v): 화학식 (X)의 화합물을 4-메틸모르폴린과 같은 염기 존재 하에서 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 (IX)의 중간체를 형성한 후, 염기성 조건 하에서, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 화학식 (IX)의 화합물에 화학식 (XIII)의 아미드옥심을 첨가하여 화학식 (VIII)의 화합물을 얻을 수 있다.

단계 (vi): 화학식 (VIII)의 화합물을 염기성 조건, 예컨대 테트라히드로푸란 존재 하의 Cs₂CO₃에 노출시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다.

반응식 4: 특정 화학식 (III)의 화합물의 합성

화학식 (IV-a)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물을 활성화제, 예컨대 실버 트리플루오로메탄설포네이트 또는 실버 테트라플루오로보레이트의 존재 하에서 함께 반응시키는 1단계로 화학식 (III)의 화합물을 얻을 수 있으며, 식 중 R ^A1 , R ^C , R ^D , R ³ , R ¹¹ , R ¹² 및 X는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.

반응식 5: 특정 화학식 (I)의 화합물의 합성

R ^A1 및 R ^A2 는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같고, P는 카르복실산 보호기, 예컨대 파라-메톡시벤질 또는 tert-부틸이다. 이러한 합성은 R ^A2 가 존재하는 경우의 화학식 (I)의 화합물에 특히 유용하다.

단계 (i): 상업적으로 입수 가능한 화학식 (XXIII)의 화합물의 이중결합을 당업자에게 공지된 조건(예컨대, 저하된 온도에서, DCM 중 mCPBA) 하에서 산화시켜 화학식 (XXII)의 에폭시드를 제공한다.

단계 (ii): 화학식 (XXII)의 에폭시드를, 예를 들어 THF 중의 HBr을 사용하는 친핵성 개환 반응에 적용시켜, 화학식 (XXI)의 할로알코올을 수득한다.

단계 (iii): 화학식 (XXI)의 화합물의 알코올을 당업자에게 공지된 조건(예컨대, DCM 중 DMP) 하에서 산화시켜 화학식 (XX)의 케톤을 제공한다.

단계 (iv): 화학식 (XX)의 케톤을 화학식 (XIX)의 아미드와 반응시킨 후, 제자리 가수분해시켜 화학식 (XVIII)의 산을 제공한다. 가열 시, tert-부틸 에스테르가 가수분해되기 때문에, 단계 (v)가 필요하다. 단계 (iv)가 실온에서 수행되는 경우, tert-부틸 에스테르는 온전하게 남아있기 때문에, 단계 (v)는 필요하지 않으며, P는 tert-부틸이다.

단계 (v): 표준 카르복실산 보호기(예를 들어, 파라-메톡시벤질)를 사용하여 화학식 (XVIII)의 산을 보호하여 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다.

단계 (vi): 본원의 다른 곳에 기재된 조건을 사용하는 디에틸 포스페이트의 제거를 통한 올레핀화로 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다.

단계 (vii): 당업자에게 공지된 조건 하에서 보호기 P를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

반응식 6: 특정 화학식 (I)의 화합물의 합성

R ^A1 은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 이러한 합성은 R ^C 와 R ^D 가 연결되어 C_3-5 시클로알킬 고리를 형성하거나, R ^C 와 R ^D 가 모두 H가 아닌 경우에 특히 유용하다.

단계 (i): 에스테르 (XXVII)를, 예를 들어 알칼리 조건, 예컨대 NaOH 수용액 하에서 가수분해시켜 화학식 (XXVI)의 산을 제공한다.

단계 (ii): 산 (XXVI)을 화학식 (VI)의 화합물과 커플링시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 제공한다.

단계 (iii): 화학식 (XXV)의 화합물의 케톤을 표준 조건(예컨대, 강염기(예를 들어, LDA) 및 트리플화제(triflating agent)(예를 들어, Tf₂NPh)) 하에서 트리플화시켜 화학식 (XXIV)의 비닐 트리플레이트를 제공한다.

단계 (iv): 화학식 (XXIV)의 비닐 트리플레이트를 금속 촉매 카르보닐화 조건, 예컨대 CO 존재 하의 팔라듐 포스핀 촉매 하에서 화학식 (I)의 불포화 카르복실산으로 전환시킨 후, 가수분해(예컨대, 염기성 가수분해, 예를 들어 K₂CO₃ 수용액, 이어서 산성화)시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

반응식 7: 특정 화학식 (I)의 화합물의 합성

[식 중, R ^A1 , R ^A2 , A 및 R ^C 는 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

단계 (i): 화학식 (I)의 화합물을 염기성 조건 하에서, 예를 들어 디에틸아민과 같은 유기 염기를 사용하여 이성질화시켜 특정 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 반응에 적합한 다른 유기 염기는 당업자에게 공지되어 있다.

당업자는, 상기 화합물 또는 일반식 중 임의의 것의 보호된 유도체를 제공하기 위해 상기 기재된 합성 반응식 전반에 걸쳐 보호기가 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 보호기 및 이의 제거 수단은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc 출판; 4th Rev Ed., 2006](ISBN-10: 0471697540)에 기재되어 있다. 질소 보호기의 예에는, tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤질(Bn) 및 파라-메톡시벤질(PMB)이 포함된다. 산소 보호기의 예에는, 아세틸(Ac), 메톡시메틸(MOM), 파라-메톡시벤질(PMB), 벤질, tert-부틸, 메틸, 에틸, 테트라히드로피라닐(THP), 및 실릴 에테르 및 에스테르(예컨대, 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리이소프로필실릴옥시메틸(TOM) 및 트리이소프로필실릴(TIPS) 에테르 및 에스테르)가 포함된다.

따라서, 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,

화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염의 에스테르 모이어티를 가수분해시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

[식 중,

, R ^A1 , R ^A2 , R ^C , R ^D 및 R³은 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

하나의 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,

화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을

포름알데히드 또는 이의 등가물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

[식 중,

, R ^A1 , R ^A2 , R ^C , R ^D , R³, R¹¹ 및 R¹²는 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

하나의 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,

화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을

화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

[식 중,

, R ^A1 , R ^A2 , R ^C , R ^D , R³, R¹¹, R¹² 및 X는 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염을

화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

[식 중, R ^A1 , R ^C , R ^D , R³, R¹¹ 및 R¹²는 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 염을

염기, 예컨대 Cs₂CO₃과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을

화학식 (XV)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

[식 중, X, R ^A1 , R ^C , R ^D , R³, R¹¹ 및 R¹²는 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 화학식 (XVI)의 화합물 또는 이의 염을 탈보호시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

[식 중, R ^A1 및 R ^A2 는 본원의 다른 곳에 정의되어 있고, P는 파라-메톡시벤질과 같은 카르복실산 보호기임].

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 화학식 (XXIV)의 화합물 또는 이의 염을

금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에서 일산화탄소와 반응시킨 후, 가수분해(예컨대, 염기성 가수분해, 예를 들어 K₂CO₃ 수용액, 이어서 산성화)시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

[식 중, R ^A1 은 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

하나의 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

[식 중,

하나의 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

[식 중,

, R ^A1 , R ^A2 , R ^C , R ^D , R¹¹, R¹² 및 R³은 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

하나의 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

[식 중,

, R ^A1 , R ^A2 , R ^C , R ^D 및 X는 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

하나의 구현예에서, 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

하나의 구현예에서, 화학식 (XVI)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

하나의 구현예에서, 화학식 (XXIV)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

[식 중, R ^A1 은 본원의 다른 곳에 정의되어 있음].

특정 신규 화합물이 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다.

5-(클로로메틸)-3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸[Int-1];

5-(클로로메틸)-3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸[Int-4];

5-(클로로메틸)-3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸[Int-8];

5-(클로로메틸)-3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸[Int-9];

5-(클로로메틸)-3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸[Int-11]; 및

9,9,9-트리플루오로노난니트릴[Int-12].

하나의 구현예에서, 중간체 13 내지 중간체 85로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 중간체 86 내지 중간체 151로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 중간체 152 내지 중간체 223으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다.

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 분자량은 150 Da 내지 500 Da, 특히 200 Da 내지 350 Da이다.

치료에 사용하기 위해서는, 화학식 (I)의 화합물의 염이 약학적으로 허용 가능해야 한다는 것을 이해할 것이다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 명백할 것이다. 약학적으로 허용 가능한 염에는, 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 아연, 마그네슘 및 다른 금속 염과 같은 염기성 부가 염이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 유기 염기, 예를 들어 암모니아, 메글루민, 트로메타민, 피페라진, 아르기닌, 콜린, 디에틸아민, 벤자틴 또는 리신을 이용하여 형성될 수 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염에는 트리플루오로아세트산 염이 포함된다. 적합하게는, 약학적으로 허용 가능한 염은 트로메타민 염이다. 따라서, 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물이 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공된다. 대안적으로는, 화학식 (I)의 화합물이 유리 산 형태로 제공된다. 화합물이 염기성 기와 유리 산을 모두 함유하는 경우, 이는 쯔비터이온성(zwitterionic)일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 결정질 또는 비(非)결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질인 경우, 선택적으로, 예를 들어 수화물로 용매화될 수 있다. 본 발명은 화학량론적 용매화물(예를 들어, 수화물)뿐 아니라, 다양한 양의 용매(예를 들어, 물)를 함유하는 화합물을 본 발명의 범위 내에 포함한다. 적합하게는, 화학식 (I)의 화합물은 용매화물이 아니다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 이성질체(모든 기하이성질체, 호변이성질체 및 광학적 형태, 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)을 포함)를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 본원, 예를 들어 청구범위 제1항에 기재된 바와 같은 한, 특정한 특정 구조 이성질체는 본 발명의 일부로 제공된다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체 형태로 확장된다. 추가의 키랄 중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 모든 가능한 부분입체이성질체(이들의 혼합물 포함)를 본 발명의 범위 내에 포함한다. 통상적인 방법에 의해 상이한 이성질체 형태가 서로 분리 또는 분해될 수 있거나, 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성을 통해 임의의 주어진 이성질체가 수득될 수 있다.

본 발명은 또한 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 형태를 포함한다: (i) 주어진 원자 번호의 모든 원자가 자연에서 우세한 질량수(또는 질량수의 혼합물)를 갖는 경우(본원에서 "천연 동위원소 형태(natural isotopic form)"로 지칭됨) 또는 (ii) 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자의 질량수와 상이한 질량수를 갖는 원자로 대체되는 경우(본원에서 "비천연 변형 동위원소 형태(unnatural variant isotopic form)"로 지칭됨)의 형태. 원자는 자연적으로 질량수의 혼합물로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. "비천연 변형 동위원소 형태"라는 용어는 또한, 자연에서 덜 흔하게 발견되는 질량수를 갖는 주어진 원자 번호의 원자(본원에서 "희귀 동위원소"로 지칭됨)의 비율이 자연적으로 발생하는 비율에 비해 증가된, 예를 들어 해당 원자 번호의 원자 수를 기준으로 >20%, >50%, >75%, >90%, >95% 또는 >99% 수준까지 증가된 구현예(이후 구현예에서 "동위원소 농축된 변이형"으로 지칭됨)를 포함한다. "비천연 변형 동위원소 형태"라는 용어는 또한, 희귀 동위원소의 비율이 자연적으로 발생하는 비율에 비해 감소된 구현예를 포함한다. 동위원소 형태는 방사성 형태(즉, 이는 방사성 동위원소를 포함함) 및 비(非)방사성 형태를 포함할 수 있다. 방사성 형태는 전형적으로 동위원소 농축된 변이형일 수 있다.

따라서, 화합물의 비천연 변형 동위원소 형태는 하나 이상의 원자에 하나 이상의 인공 또는 희귀 동위원소, 예컨대 중수소(²H 또는 D), 탄소-11(¹¹C), 탄소-13(¹³C), 탄소-14(¹⁴C), 질소-13(¹³N), 질소-15(¹⁵N), 산소-15(¹⁵O), 산소-17(¹⁷O), 산소-18(¹⁸O), 인-32(³²P), 황-35(³⁵S), 염소-36(³⁶Cl), 염소-37(³⁷Cl), 플루오린-18(¹⁸F), 요오드-123(¹²³I), 요오드-125(¹²⁵I)를 함유할 수 있거나, 하나 이상의 원자에 상기 동위원소를 자연에서 우세한 비율에 비해 증가된 비율로 함유할 수 있다.

방사성 동위원소를 포함하는 비천연 변형 동위원소 형태는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는, 혼입의 용이성 및 검출의 용이성 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 중수소, 즉 ²H 또는 D를 포함하는 비천연 변형 동위원소 형태는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인해 특정 치료적 이점을 제공할 수 있기 때문에, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 나아가, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소를 포함하는 비천연 변형 동위원소 형태가 제조될 수 있으며, 이는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 천연 동위원소 형태로 제공된다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 비천연 변형 동위원소 형태로 제공된다. 특정 구현예에서, 비천연 변형 동위원소 형태는, 수소가 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 원자에서 화학 구조로 지정된 경우 중수소(즉, ²H 또는 D)가 혼입된 형태이다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 원자는 방사성 동위원소가 아닌 동위원소 형태로 존재한다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 원자는 방사성 동위원소인 동위원소 형태로 존재한다. 적합하게는, 방사성 동위원소는 안정한 동위원소이다. 적합하게는, 비천연 변형 동위원소 형태는 약학적으로 허용 가능한 형태이다.

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물의 단일 원자가 비천연 변형 동위원소 형태로 존재하도록 제공된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 둘 이상의 원자가 비천연 변형 동위원소 형태로 존재하도록 제공된다.

비천연 변형 동위원소 형태는 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 따라, 또는 본원에 기재된 방법, 예를 들어 천연 동위원소 형태를 제조하는 첨부된 실시예에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 비천연 변형 동위원소 형태는 실시예에 이용된 통상의 시약 대신 적절한 동위원소 변형된(또는 표지된) 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 약학적 조성물에 사용하기 위한 것이기 때문에, 이들이 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 더욱 적합하게는 적어도 75% 순도 및 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순도(%는 중량/중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 화합물의 불순한 제제는 약학적 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는 데 사용될 수 있다.

치료 적응증

화학식 (I)의 화합물은, 특히 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 요법에 사용된다. 하기 생물학적 실시예 1에 제시된 바와 같이, 실시예 1의 화학식 (I)의 화합물은, 더 낮은 IC₅₀ 값으로 입증되는 바와 같이, 4-옥틸 이타코네이트 및 2-(2-클로로벤질)아크릴산보다 더 효과적으로 사이토카인 방출을 감소시켰다. 이러한 화합물은 또한 4-옥틸 이타코네이트 및 2-(2-클로로벤질)아크릴산보다 더 강력하고 더 높은 효능으로 NRF2를 활성화시킨 것과 동시에, 마우스 및 인간 냉동보존된 간세포 모두에서 개선된 안정성을 입증하였다. 다른 예시적인 화학식 (I)의 화합물은 더 낮은 IC₅₀ 값으로 입증되는 바와 같이 4-옥틸 이타코네이트 및 2-(2-클로로벤질)아크릴산보다 더 효과적으로 사이토카인 방출을 감소시키고/시키거나, 4-옥틸 이타코네이트 및 2-(2-클로로벤질)아크릴산보다 더 강력하고 더 높은 효능으로 NRF2를 활성화시킨 것과 동시에 마우스 및 인간 냉동보존된 간세포 모두에서 개선된 안정성을 입증하였다. 사이토카인은 이를 표적으로 하는 항체에 의해 전달되는 치료적 유익으로 입증되는 바와 같이, 염증 및 면역 매개 질환의 중요한 매개체이다.

따라서, 첫 번째 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다. 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다. 이러한 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물과, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용도를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명의 모든 양태에서, 적합하게는, 상기 화합물은 이를 필요로 하는 대상에게 투여되며, 여기서 대상은 적합하게는 인간 대상이다.

하나의 구현예에서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료에 사용되는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용도가 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 방법이 제공된다.

하나의 구현예에서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 예방을 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용도가 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 예방 방법이 제공된다.

하나의 구현예에서, 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용도가 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

하나의 구현예에서, 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용도가 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

바람직하지 않은 면역반응은 전형적으로 병리를 야기하는 면역반응, 즉, 병리학적 면역반응 또는 병리학적 반응인 면역반응일 것이다.

하나의 구현예에서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환은 자가면역질환이다.

하나의 구현예에서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이거나, 이러한 질환과 관련이 있다: 건선(만성 판상 건선, 홍피성 건선, 농포성 건선, 물방울양 건선, 역건선 및 손발톱 변형 포함), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD, 만성 기관지염 및 폐기종 포함), 심부전(좌심실부전 포함), 심근경색증, 협심증, 기타 죽상동맥경화증 및/또는 죽상혈전증 관련 장애(말초혈관질환 및 허혈성 뇌졸중 포함), 미토콘드리아 및 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측삭경화증, 망막색소변성증 또는 미토콘드리아 뇌근병증), 자가면역 방종양성 망막병증, 이식거부반응(항체 매개성 및 T세포 매개성 이식거부반응 포함), 다발경화증, 횡단척수염, 허혈-재관류 손상(예를 들어, 관상동맥 우회술 또는 기타 심장 수술을 위한 심폐우회술과 같은 대기수술(elective surgery) 동안, 경피적 관상동맥 중재술 이후, 급성 ST분절 상승 심근경색증 또는 허혈성 뇌졸중의 치료, 장기이식 또는 급성 구획증후군 이후), 노인성 게놈 손상, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염), 원발성 경화성 담관염(PSC), PSC-자가면역 간염 중복증후군, 비(非)알코올성 지방간 질환(비알코올성 지방간염), 류마티스, 고리육아종(granuloma annulare), 피부홍반루푸스(CLE), 전신홍반루푸스(SLE), 루푸스신장염, 약물 유도성 루푸스, 자가면역 심근염 또는 심근심막염, 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 거대세포 심근염, 심낭막절개술후증후군, 약물 유도성 과민반응 증후군(과민성 심근염 포함), 습진, 사르코이드증, 결절성 홍반, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 시신경척수염 스펙트럼 장애, MOG(미엘린 희소돌기아교세포 당단백질) 항체 관련 장애(MOG-EM 포함), 시신경염, CLIPPERS(스테로이드 반응성 교뇌 혈관주위 강화를 동반한 만성 림프구성 염증), 미만성 수초탈락성 경화증, 애디슨병(Addison's disease), 원형탈모증, 강직성 척추염, 기타 척추관절염(건선, 염증성 장질환, 반응성 관절염 또는 소아 발병형과 관련된 말초 척추관절염 포함), 항인지질항체 증후군, 자가면역 용혈빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 유사천포창(수포성 유사천포창, 점막 유사천포창, 반흔성 유사천포창, 임신헤르페스 또는 임신 유사천포창, 안반흔성 유사천포창 포함), 선상 IgA병, 베체트병(Behcet's disease), 셀리악병, 샤가스병(Chagas disease), 피부근육염, 제1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 및 이의 아형(급성 염증성 탈수초성 다발신경병증, AIDP, 급성 운동축삭 신경병증(AMAN), 급성 운동 및 감각 축삭 신경병증(AMSAN), 인두-목-위팔 변형, 밀러-피셔(Miller-Fisher) 변형 및 비커스태프 뇌간뇌염(Bickerstaff's brainstem encephalitis) 포함), 진행성 염증성 신경병증, 하시모토병(Hashimoto's disease), 화농성 한선염, 봉입체근염, 괴사성 근병증, 가와사키병(Kawasaki disease), IgA 신장병증, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP), 에반스 증후군(Evans' syndrome), 간질성 방광염, 혼합결합조직병, 미분류결합조직병, 국소피부경화증, 중증근무력증(MuSK 항체 양성 및 혈청반응 음성 변이형 포함), 기면증, 신경근긴장증, 보통천포창, 악성빈혈, 건선성 관절염, 다발근육염, 원발성 담즙성 담관염(원발성 담즙성 경화증으로도 알려져 있음), 류마티스 관절염, 재발성 류마티즘, 정신분열병, 자가면역 (수막)뇌염 증후군, 피부경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 강직인간증후군, 류마티스성 다발근육통증, 거대세포 동맥염(측두동맥염), 타카야수동맥염(Takayasu arteritis), 결절성 다발동맥염, 가와사키병, 다발혈관염 동반 육아종증(GPA; 이전에는 베게너육아종증(Wegener's granulomatosis)으로 알려짐), 다발혈관염 동반 호산구성 육아종증(EGPA; 이전에는 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)으로 알려짐), 현미경적 다발동맥염/다발혈관염, 저보체혈성 두드러기성 혈관염, 과민성 혈관염, 한랭글로불린혈증, 폐쇄혈전혈관염(버거병(Buerger's disease)), 혈관염, 백혈구파괴혈관염, 백반증, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백질이영양증, 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼스병(Alper's disease), 발로 동심성 경화증 또는 마버그병(Marburg disease), 잠재성 기질화 폐렴(이전에는 폐쇄세기관지염 기질화 폐렴으로 알려짐), 카나반병(Canavan disease), 중추신경계 혈관염 증후군, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 중추신경계 수초형성부전 동반 소아 운동실조, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 당뇨병성 망막병증, 공세포백색질장애(크라베병(Krabbe disease)), 이식편대숙주병(GVHD)(급성형 및 만성형뿐 아니라, 장 GVHD 포함), C형 간염(HCV) 감염 또는 합병증, 단순헤르페스바이러스 감염 또는 합병증, 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 또는 합병증, 편평태선, 단일사지 근위축증, 낭성섬유증, 폐동맥고혈압(PAH, 특발성 PAH 포함), 폐 사르코이드증, 특발성 폐섬유증, 소아 천식, 아토피피부염, 알레르기피부염, 접촉피부염, 알레르기비염, 비염, 부비동염, 결막염, 알레르기결막염, 건조각막결막염, 건안, 안구건조증, 녹내장, 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 망막중심정맥폐쇄(CRVO: central retinal vein occlusion), 황반변성(건성 및/또는 습성 노인성 황반변성, AMD 포함), 백내장 수술후 염증, 포도막염(후방, 전방, 중간 및 전체 포도막염 포함), 홍채섬모체염, 공막염, 각막이식편 및 각막윤부세포 이식거부반응, 글루텐 민감성 장병증(셀리악병(coeliac disease)), 포진피부염, 호산구성 식도염, 이완불능증, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 췌장염, 대동맥염 및 대동맥주위염, 자가면역 망막병증, 자가면역 두드러기, 베체트병, (특발성) 캐슬만병(Castleman's disease), 코간 증후군(Cogan's syndrome), IgG4 관련 질환, 후복막섬유증, 소아 특발성 관절염(전신성 소아 특발성 관절염(스틸병(Still's disease)) 포함), 성인발병 스틸병, 목질결막염, 무렌각막궤양(Mooren's ulcer), 급성태선모양잔비늘증(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)(PLEVA, 무카-하베르만병(Mucha-Habermann disease)으로도 알려져 있음), 다초점 운동 신경병증(MMN), 소아 급성발병 신경정신계 증후군(PANS: paediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome)(연쇄구균 감염과 관련된 소아 자가면역 신경정신계 장애(PANDAS) 포함), 방종양성 증후군(방종양성 소뇌변성, 람버트-이튼 근무력 증후군, 변연뇌염, 뇌간뇌염, 안구간대경련-근육간대경련 운동실조 증후군, 항-NMDA 수용체 뇌염, 흉선종 관련 다기관 자가면역 포함), 정맥주위성 뇌척수염, 반사교감신경이상증, 재발성 다발연골염, 정자 및 고환 자가면역, 수삭 증후군(Susac's syndrome), 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 보그트-고아냐기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada Disease), 항합성효소증후군, 자가면역 장병증, 면역 조절이상 다발내분비병증 장병증 X-연관(IPEX: immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked), 현미경적 대장염, 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 다발내분비병증-칸디다증-외배엽이형성증 증후군(APEX), 통풍, 가성통풍, 아밀로이드(AA 또는 속발성 아밀로이드증 포함), 호산구성 근막염(슐만 증후군(Shulman syndrome)), 프로게스테론 과민증(프로게스테론 피부염 포함), 가족성 지중해열(FMF), 종양괴사인자(TNF) 수용체 관련 주기적 발열 증후군(TRAPS), 주기적 발열 증후군 동반 과면역글로불린혈증 D(HIDS), PAPA(화농성 관절염, 괴저성 농피증, 중증 낭포성 여드름) 증후군, 인터류킨-1 수용체 안타고니스트 결핍증(DIRA), 인터류킨-36-수용체 안타고니스트 결핍증(DITRA), 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)(가족성 한랭 자가염증 증후군[FCAS], 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 신생아발병 다계통 염증성 질환[NOMID] 포함), NLRP12 관련 자가염증성 장애(NLRP12AD), 주기적 발열 아프타구내염(PFAPA: periodic fever aphthous stomatitis), 지방이영양증 및 온도상승 동반 만성 비정형 호중구성 피부병증(CANDLE), 마지드 증후군(Majeed syndrome), 블라우 증후군(Blau syndrome)(소아 전신성 육아종증으로도 알려져 있음), 대식세포 활성화 증후군, 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 가족성 한랭 자가염증 증후군, 돌연변이 아데노신 데아미나아제 2 및 단일유전자성 인터페론병증(아이카디-구티에레스 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome), 뇌 백질이영양증 동반 망막 혈관병증, 척추내연골종형성이상(spondyloenchondrodysplasia), 유아기 발병 STING[인터페론 유전자의 자극인자] 관련 혈관병증, 프로테아좀 관련 자가염증 증후군, 가족성 동창루푸스, 유전성 대칭성 색소이상증 포함), 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome); 가족성 원주세포종, 선천성 B세포 림프구증가증, OTULIN 관련 자가염증 증후군, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 대사증후군(비만 관련 염증 포함), 죽상경화성 장애(예를 들어, 심근경색증, 협심증, 허혈성 심부전, 허혈성 신장병증, 허혈성 뇌졸중, 말초혈관질환, 대동맥류), 신장 염증성 장애(예를 들어, 당뇨병성 신장병증, 막성 신장병증, 미세변화병(minimal change disease), 초승달사구체신염, 급성 신손상, 신장이식).

하나의 구현예에서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환은 하기 자가염증성 질환에서 선택되는 질환이거나, 이러한 질환과 관련이 있다: 가족성 지중해열(FMF), 종양괴사인자(TNF) 수용체 관련 주기적 발열 증후군(TRAPS), 주기적 발열 증후군 동반 과면역글로불린혈증 D(HIDS), PAPA(화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 중증 낭포성 여드름) 증후군, 인터류킨-1 수용체 안타고니스트 결핍증(DIRA), 인터류킨-36-수용체 안타고니스트 결핍증(DITRA), 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)(가족성 한랭 자가염증 증후군[FCAS], 머클-웰스 증후군 및 신생아발병 다계통 염증성 질환[NOMID] 포함), NLRP12 관련 자가염증성 장애(NLRP12AD), 주기적 발열 아프타구내염(PFAPA), 지방이영양증 및 온도상승 동반 만성 비정형 호중구성 피부병증(CANDLE), 마지드 증후군, 블라우 증후군(소아 전신성 육아종증으로도 알려져 있음), 대식세포 활성화 증후군, 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 가족성 한랭 자가염증 증후군, 돌연변이 아데노신 데아미나아제 2 및 단일유전자성 인터페론병증(아이카디-구티에레스 증후군, 뇌 백질이영양증 동반 망막 혈관병증, 척추내연골종형성이상, 유아기 발병 STING[인터페론 유전자의 자극인자] 관련 혈관병증, 프로테아좀 관련 자가염증 증후군, 가족성 동창루푸스, 유전성 대칭성 색소이상증 포함) 및 슈니츨러 증후군.

하나의 구현예에서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환은 과량의 NF-κB 또는 NF-κB 신호전달 경로에서의 기능획득에 의해 매개되거나, 또는 그로부터 비정상적인 발병기전에 주요한 기여가 있는 경우(비정규 NF-κB 신호전달 포함)인 하기 질환에서 선택되는 질환이거나, 이러한 질환과 관련이 있다: 가족성 원주세포종, 선천성 B세포 림프구증가증, OTULIN 관련 자가염증 증후군, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 대사증후군(비만 관련 염증 포함), 죽상경화성 장애(예를 들어, 심근경색증, 협심증, 허혈성 심부전, 허혈성 신장병증, 허혈성 뇌졸중, 말초혈관질환, 대동맥류), 신장 염증성 장애(예를 들어, 당뇨병성 신장병증, 막성 신장병증, 미세변화병, 초승달사구체신염, 급성 신손상, 신장이식), 천식, COPD, 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함) 및 SLE.

하나의 구현예에서, 상기 질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 머클-웰스 증후군, 소아 특발성 관절염 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군에서 선택된다.

하나의 구현예에서, 상기 질환은 다발경화증이다.

하나의 구현예에서, 상기 질환은 건선이다.

하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 생물학적 실시예 1에 기재된 바와 같은 사이토카인 검정으로 시험 시, 4-옥틸 이타코네이트에 비해 더 낮은 IC₅₀를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 생물학적 실시예 2에 기재된 바와 같은 NRF2 검정으로 시험 시, 4-옥틸 이타코네이트에 비해 더 낮은 EC₅₀를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 생물학적 실시예 2에 기재된 바와 같은 NRF2 검정으로 시험 시, 4-옥틸 이타코네이트에 비해 더 높은 E_max를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 생물학적 실시예 2에 기재된 바와 같은 NRF2 검정으로 시험 시, 4-옥틸 이타코네이트에 비해 더 낮은 EC₅₀ 및/또는 더 높은 E_max를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 생물학적 실시예 2에 기재된 바와 같은 NRF2 검정으로 시험 시, 4-옥틸 이타코네이트에 비해 더 낮은 EC₅₀ 및 더 높은 E_max를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 생물학적 실시예 3에 기재된 바와 같은 간세포 안정성 검정으로 시험 시, 4-옥틸 이타코네이트에 비해 더 낮은 Cl_int를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 생물학적 실시예 3에 기재된 바와 같은 간세포 안정성 검정으로 시험 시, 4-옥틸 이타코네이트에 비해 더 긴 반감기를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 생물학적 실시예 3에 기재된 바와 같은 간세포 안정성 검정으로 시험 시, 4-옥틸 이타코네이트에 비해 더 낮은 Cl_int 및 더 긴 반감기를 나타낸다. 상기 구현예 중 어느 하나에서, 적합하게는, 간세포는 인간 냉동보존된 간세포이다.

투여

화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 약학적 조성물로 투여된다. 따라서, 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

화학식 (I)의 화합물은 임의의 편리한 방법, 예를 들어 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장, 경막내 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 약학적 조성물은 이에 따라 조정될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 표적 기관에 국소적으로, 예를 들어 눈, 폐, 코 또는 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 1종 이상의 국소적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 선택적으로 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

경구로 제공될 때 활성인 화학식 (I)의 화합물은 액체 또는 고체로, 예를 들어 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐 또는 로젠지로 제형화될 수 있다.

액체 제형은 일반적으로 적합한 액체 담체(들) 중의 화학식 (I)의 화합물의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 수 있다. 적합하게는, 담체는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비(非)수성이다. 상기 제형은 또한 현탁화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

정제 형태의 조성물은 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토오스, 수크로오스 및 셀룰로오스와 같은, 고체 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 약학적 담체(들)를 사용하여 제조될 수 있다.

캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어 표준 담체를 사용하여 활성 성분을 함유하는 펠릿을 제조한 후, 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있고; 대안적으로는, 임의의 적합한 약학적 담체(들), 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 분산액 또는 현탁액을 제조한 후, 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.

전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용 가능한 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 세사미 오일 중의 화학식 (I)의 화합물의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 대안적으로, 상기 용액은 동결건조된 후, 투여 직전 적합한 용매를 이용하여 재구성될 수 있다.

비강 투여용 조성물은 편리하게는 에어로졸, 점적액, 겔 및 분말로 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 비수성 용매 중의 화학식 (I)의 화합물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며, 분무 장치와 함께 사용되는 카트리지 또는 리필 형태를 취할 수 있는 밀봉된 용기에 멸균 형태로 단회투여 또는 다회투여 양으로 제공된다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 단회투여용 비강 흡입기와 같은 1회용 분배 장치 또는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이는 공기와 같은 압축 가스, 또는 클로로플루오로카본(CFC) 또는 히드로플루오로카본(HFC)과 같은 유기 추진제일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다.

폐에의 국소 투여는 에어로졸 제형을 사용하여 달성될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로 클로로플루오로카본(CFC) 또는 히드로플루오로카본(HFC)과 같은 적합한 에어로졸 추진제에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함한다.

폐에의 국소 투여는 또한 수용액 또는 현탁액과 같은 비(非)가압 제형을 사용하여 달성될 수 있다. 이는, 예를 들어 손에 들고 휴대할 수 있거나, 또는 가정 또는 병원에서 사용할 수 있는(즉, 비(非)휴대용) 네불라이저를 이용하여 투여될 수 있다. 상기 제형은 물, 충전제, 등장성 조절제, pH 조절제, 계면활성제 및 보조용매와 같은 부형제를 포함할 수 있다.

폐에의 국소 투여는 또한 건조 분말 제형을 사용하여 달성될 수 있다. 상기 제형은 전형적으로 락토오스, 글루코오스 또는 만니톨(바람직하게는 락토오스)과 같은 국소적으로 허용 가능한 희석제를 함유할 것이다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 수성 또는 오일성 용액뿐 아니라, 현탁액 및 에멀젼 및 발포체를 포함하는, 좌제 또는 관장제의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 당업자에게 널리 공지된 표준 절차에 따라 제조된다. 예를 들어, 좌제는 활성 성분을 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재와 혼합하는 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 경우, 상기 약물은, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에, 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비(非)자극성 부형제와 혼합된다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

일반적으로, 점안액 또는 안연고의 형태로 눈에 국소 투여되도록 의도된 조성물의 경우, 본 발명의 화합물의 총량은 약 0.0001%(w/w) 내지 4.0%(w/w) 미만일 것이다.

바람직하게는, 국소 안구 투여의 경우, 본 발명에 따라 투여되는 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 및 기타 투여 형태로 제형화될 것이다.

본 발명에 따라 투여되는 조성물은 또한, 비제한적으로, 등장화제, 완충제, 계면활성제, 안정화 중합체, 보존제, 보조용매 및 증점제를 포함하는 다양한 기타 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 적합한 약학적 조성물은 등장화제 및 완충제를 이용하여 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 선택적으로 계면활성제 및/또는 완화제 및/또는 안정화 중합체를 추가로 포함할 수 있다.

상기 조성물의 긴장성(tonicity)을, 바람직하게는 안과용 조성물의 경우 천연 눈물의 긴장성으로 조정하기 위해 다양한 등장화제가 이용될 수 있다. 예를 들어, 염화소듐, 염화포타슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 덱스트로오스, 프룩토오스, 갈락토오스와 같은 단순당, 및/또는 당 알코올인 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말티톨, 말티톨과 같은 단순 폴리올, 및 수소첨가된 전분 가수분해물이 생리학적 긴장성에 근접하도록 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 등장화제의 양은, 첨가되는 특정 작용제에 따라 달라질 것이다. 하지만, 일반적으로, 상기 조성물은 최종 조성물이 안과적으로 허용 가능한 삼투압(일반적으로 약 150 mOsm 내지 450 mOsm, 바람직하게는 250 mOsm 내지 350 mOsm 및 가장 바람직하게는 대략 290 mOsm)을 갖도록 하는 데 충분한 양의 등장화제를 가질 것이다. 일반적으로, 본 발명의 등장화제는 2%(w/w) 내지 4%(w/w) 범위로 존재할 것이다. 본 발명의 바람직한 등장화제는 단순당 또는 D-만니톨과 같은 당 알코올을 포함한다.

저장 조건 하에서 pH 변동을 막기 위해 적절한 완충 시스템(예를 들어, 인산소듐, 아세트산소듐, 시트르산소듐, 보론산소듐 또는 붕산)이 조성물에 첨가될 수 있다. 특정 농도는, 이용되는 작용제에 따라 달라질 것이다. 하지만, 바람직하게는, 완충액은 pH 5 내지 8 범위 내의 목표 pH, 및 더욱 바람직하게는 pH 5 내지 7의 목표 pH를 유지하도록 선택될 것이다.

본 발명의 화합물을 고농도로 전달하기 위해 선택적으로 계면활성제가 이용될 수 있다. 계면활성제는 화합물을 가용화시키고, 미셀 용액, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 현탁액과 같은 콜로이드 분산액을 안정화시키는 기능을 한다. 선택적으로 사용될 수 있는 계면활성제의 예에는, 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 피마자유, 틸록사폴, 트리톤(Triton) 및 소르비탄 모노라우레이트가 포함된다. 본 발명에 이용되는 바람직한 계면활성제의 친수성/친유성/균형 "HLB"는 12.4 내지 13.2이며, TritonX114 및 틸록사폴과 같은 것들이 안과용으로 허용된다.

본 발명의 화합물의 안과용 조성물에 첨가될 수 있는 추가의 작용제는, 안정화 중합체로서 가능하는 점활제(demulcent)이다. 안정화 중합체는 국소 안구용으로서 우선적으로 이온성/하전된 예이어야 하며, 더욱 구체적으로는, 물리적 안정성을 위해 (-)10 mV 내지 50 mV의 제타-전위를 나타낼 수 있고 물에 분산될 수 있는(즉, 수용성), 표면에 음전하를 보유하는 중합체이어야 한다. 본 발명의 바람직한 안정화 중합체는, 0.1%(w/w) 내지 0.5%(w/w)의, 카르보머 및 Pemulen(R), 구체적으로 Carbomer 974p(폴리아크릴산)와 같은 가교된 폴리아크릴레이트 계열의 고분자전해질(polyelectrolyte), 또는 하나 이상인 경우, 고분자전해질들일 것이다.

담체의 점도를 증가시키기 위해 본 발명의 화합물의 안과용 조성물에 기타 화합물이 또한 첨가될 수 있다. 점도 증강제의 예에는, 비제한적으로, 히알루론산 및 이의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 덱스트란, 셀룰로오스 계열의 다양한 중합체와 같은 다당류; 비닐 중합체; 및 아크릴산 중합체가 포함된다.

국소 안과용 제품은 전형적으로 다회투여 형태로 포장된다. 따라서, 사용 중 미생물 오염을 방지하기 위해 보존제가 필요하다. 적합한 보존제에는, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에덴테이트 디소듐, 소르브산, 폴리쿼터늄-1 또는 당업자에게 공지된 기타 작용제가 포함된다. 이러한 보존제는 전형적으로 0.001%(w/v) 내지 1.0%(w/v)의 수준으로 이용된다. 본 발명의 단위 용량 조성물은 멸균되지만, 전형적으로 방부처리되지는 않는다. 따라서, 이러한 조성물은, 일반적으로 보존제를 함유하지 않을 것이다.

협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물에는, 화학식 (I)의 화합물이 당 및 아카시아, 트래거캔스, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체를 이용하여 제형화되는, 정제, 로젠지 및 패스틸(pastille)이 포함된다.

피하 투여에 적합한 조성물에는, 연고, 겔 및 패치가 포함된다.

상기 조성물은, 투여 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 0.1 중량% 내지 100 중량%, 예를 들어 10 중량% 내지 60 중량% 함유할 수 있다. 상기 조성물은, 투여 방법에 따라, 담체를 0 중량% 내지 99 중량%, 예를 들어 40 중량% 내지 90 중량% 함유할 수 있다. 상기 조성물은, 투여 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1.0 mg 내지 500 mg, 예컨대 1.0 mg 내지 50 mg, 예를 들어 약 10 mg 함유할 수 있다. 상기 조성물은, 투여 방법에 따라, 담체를 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은, 장애의 중증도, 환자의 체중 및 기타 유사한 인자에 따라 통상의 방식으로 달라질 것이다. 하지만, 일반적인 지침으로서, 적합한 단위 용량은 0.05 mg 내지 1000 mg, 더욱 적합하게는 1.0 mg 내지 500 mg, 예컨대 1.0 mg 내지 50 mg, 예를 들어 약 10 mg일 수 있으며, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과로, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 요법은 몇 주 또는 몇 달로 연장될 수 있다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 추가 치료제 또는 치료제들과 병용된다. 화학식 (I)의 화합물이 다른 치료제와 병용되는 경우, 화합물들은 임의의 편리한 경로에 따라 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물들은 별도로 투여될 수 있다.

본 발명과 병용될 수 있는 치료제에는 하기가 포함된다: 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드), 레티노이드(예를 들어, 아시트레틴(acitretin), 이소트레티노인(isotretinoin), 타자로텐(tazarotene)), 안트랄린, 비타민 D 유사체(예를 들어, 카시트리올(cacitriol), 칼시포트리올(calcipotriol)), 칼시뉴린 저해제(예를 들어, 타크로리무스(tacrolimus), 피메크로리무스(pimecrolimus)), 광선요법 또는 광화학요법(예를 들어, 소라렌(psoralen) 자외선 조사, PUVA) 또는 다른 형태의 자외선 조사 요법, 시클로스포린(ciclosporine), 티오퓨린(예를 들어, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린), 메토트렉세이트(methotrexate), 항-TNFα 작용제(예를 들어, 인플릭시맙(infliximab), 에타네르셉트(etanercept), 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙(certolizumab), 골리무맙(golimumab) 및 바이오시밀러(biosilmilar)), 포스포디에스테라아제-4(PDE4) 저해(예를 들어, 아프레밀라스트(apremilast), 크리사보롤(crisaborole)), 항-IL-17 작용제(예를 들어, 브로달루맙(brodalumab), 익세키주맙(ixekizumab), 세쿠키누맙(secukinumab)), 항-IL12/IL-23 작용제(예를 들어, 우스테키누맙(ustekinumab), 브리아키누맙(briakinumab)), 항-IL-23 작용제(예를 들어, 구셀쿠맙(guselkumab), 틸드라키주맙(tildrakizumab)), JAK(야누스 키나아제) 저해제(예를 들어, 토파시티닙(tofacitinib), 룩소리티닙(ruxolitinib), 바리시티닙(baricitinib), 필고티닙(filgotinib), 우파다시티닙(upadacitinib)), 혈장교환, 정맥주사용 면역글로불린(IVIG), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 항-CD20 B세포 고갈 작용제(예를 들어, 리툭시맙(rituximab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 오파투무맙(ofatumumab), 오비누투주맙(obinutuzumab)), 안트라시클린 유사체(예를 들어, 미톡산트론(mitoxantrone)), 클라드리빈(cladribine), 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제 또는 스핑고신 유사체(예를 들어, 핑고리모드(fingolimod), 시포니모드(siponimod), 오자니모드(ozanimod), 에트라시모드(etrasimod)), 인터페론 베타 제제(인터페론 베타 1b/1a 포함), 글라티라머(glatiramer), 항-CD3 요법(예를 들어, OKT3), 항-CD52 표적화제(예를 들어, 알렘투주맙(alemtuzumab)), 레플루노미드(leflunomide), 테리플루노미드(teriflunomide), 금 화합물, 라퀴니모드(laquinimod), 포타슘 채널 차단제(예를 들어, 달팜프리딘(dalfampridine)/4-아미노피리딘), 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 퓨린 유사체(예를 들어, 펜토스타틴(pentostatin)), mTOR(라파마이신의 기계적 표적) 경로 저해제(예를 들어, 시롤리무스(sirolimus), 에버롤리무스(everolimus)), 항흉선세포 글로불린(ATG), IL-2 수용체(CD25) 저해제(예를 들어, 바실릭시맙(basiliximab), 다클리주맙(daclizumab)), 항-IL-6 수용체 또는 항-IL-6 작용제(예를 들어, 토실리주맙(tocilizumab), 실툭시맙(siltuximab)), 브루톤 티로신 키나아제(BTK: Bruton's tyrosine kinase) 저해제(예를 들어, 이브루티닙(ibrutinib)), 티로신 키나아제 저해제(예를 들어, 이마티닙(imatinib)), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 클로로퀸, B세포 활성화 인자(BAFF, BLyS로도 알려져 있음, B 림프구 자극인자) 저해제(예를 들어, 벨리무맙(belimumab), 블리시비모드(blisibimod)), APRIL(증식 유도 리간드(A PRoliferation-Inducing Ligand)) 및 BLyS(예를 들어, 아타시셉트(atacicept)) 둘 모두를 표적으로 하는 융합 단백질을 포함하는 기타 B세포 표적화 요법, 범저해제 또는 p110δ 및/또는 p110γ 함유 동형을 표적으로 하는 것들을 포함하는 PI3K 저해제(예를 들어, 이델라리십(idelalisib), 코판리십(copanlisib), 두벨리십(duvelisib)), 인터페론 α 수용체 저해제(예를 들어, 아니프로루맙(anifrolumab), 시팔리무맙(sifalimumab)), T세포 공동자극 차단제(예를 들어, 아바타셉트(abatacept), 벨라타셉트(belatacept)), 탈리도미드(thalidomide) 및 이의 유도체(예를 들어, 레날리도미드(lenalidomide)), 댑손(dapsone), 클로파지민(clofazimine), 류코트리엔 안타고니스트(예를 들어, 몬테루카스트(montelukast)), 테오필린(theophylline), 항-IgE 요법(예를 들어, 오말리주맙(omalizumab)), 항-IL-5 작용제(예를 들어, 메폴리주맙(mepolizumab), 레슬리주맙(reslizumab)), 지속성 무스카린 작용제(예를 들어, 티오트로퓸(tiotropium), 아클리디늄(aclidinium), 우메클리디늄(umeclidinium)), PDE4 저해제(예를 들어, 로플루밀라스트(roflumilast)), 릴루졸(riluzole), 자유 라디칼 소거제(예를 들어, 에다라본(edaravone)), 프로테아좀 저해제(예를 들어, 보르테조밉(bortezomib)), C5에 대해 지향된 것을 포함하는 보체 연쇄반응 저해제(예를 들어, 에쿨리주맙(eculizumab)), 면역흡착제, 항흉선세포 글로불린, 5-아미노살리실레이트 및 이의 유도체(예를 들어, 설파살라진(sulfasalazine), 발살라지드(balsalazide), 메살라민(mesalamine)), α4β1 및/또는 α4β7 인테그린을 표적으로 하는 것들을 포함하는 항인테그린제(예를 들어, 나탈리주맙(natalizumab), 베돌리주맙(vedolizumab)), 항-CD11-α 작용제(예를 들어, 에팔리주맙(efalizumab)), 다음을 포함하는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(살리실레이트(예를 들어, 아스피린(aspirin)), 프로피온산(예를 들어, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen)), 아세트산(예를 들어, 인도메타신(indomethacin), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac)), 옥시캄(예를 들어, 멜록시캄(meloxicam)) 및 페나메이트(예를 들어, 메페남산(mefenamic acid))), 선택적 또는 비교적 선택적 COX-2 저해제(예를 들어, 세레콕시브(celecoxib), 에트록시콕시브(etroxicoxib), 발데콕시브(valdecoxib) 및 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤(nabumetone)), 콜키신(colchicine), IL-4 수용체 저해제(예를 들어, 두필루맙(dupilumab)), 국소/접촉 면역요법(예를 들어, 디페닐시클로프로페논, 스쿠아르산 디부틸 에스테르), 항-IL-1 수용체 요법(예를 들어, 아나킨라(anakinra)), IL-1β 저해제(예를 들어, 카나키누맙(canakinumab)), IL-1 중화 요법(예를 들어, 릴로나셉트(rilonacept)), 클로람부실(chlorambucil), 면역조절 특성 및/ NRF2 조절 능력이 있는 특정 항생제(예를 들어, 미노시클린(minocycline), 클린다마이신(clindamycin), 마크롤리드(macrolide) 항생제를 포함하는 테트라시클린), 항안드로겐 요법(예를 들어, 시프로테론(cyproterone), 스피로노락톤(spironolactone), 피나스테리드(finasteride)), 펜톡시필린(pentoxifylline), 우르소데옥시콜산, 오베티콜산(obeticholic acid), 피브레이트(fibrate), 낭성섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 조절제, VEGF(혈관내피성장인자) 저해제(예를 들어, 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 페갑타닙(pegaptanib), 아플리베르셉트(aflibercept)), 피르페니돈(pirfenidone) 및 미조리빈(mizoribine).

화학식 (I)의 화합물은 하기 바람직한 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있다:

ㆍ 세포로부터, 사이토카인, 예를 들어 IL-1β 및/또는 IL-6의 방출을 저해하기 위한 낮은 IC₅₀ 값;

ㆍ 효소 NQO1 또는 NRF2 경로를 활성화시키기 위한 낮은 EC₅₀ 및/또는 높은 E_max 값;

ㆍ 개선된 대사 안정성 및/또는 증강된 최대 반응에 따른 효능 향상;

ㆍ 특히 간세포에서의 향상된 안정성의 결과로서, 개선된 약동학에 의한 용량 및 투여 빈도의 감소;

ㆍ 개선된 경구 전신 생체이용률;

ㆍ 정맥내 투여 후 감소된 혈장 제거율;

ㆍ 예를 들어 혈장 및/또는 간세포에서의 개선된 안정성으로 입증된 바와 같은 개선된 대사 안정성;

ㆍ 증강된 세포 투과율;

ㆍ 향상된 수용성;

ㆍ 예를 들어 경구 DMF에 의해 유발된 홍조 및/또는 위장 부작용을 제한하며(2015년 Hunt T. 등의 문헌; WO2014/152494A1(이들은 본원에 참조로서 인용됨)), 가능하게는 HCA2 활성의 감소 또는 제거함에 따른 양호한 내약성;

ㆍ 적절한 치료 용량에서의 낮은 독성;

ㆍ 다양한 친전자성으로 인한 뚜렷한 항염증성 프로파일, 이는 시스테인 프로테옴의 차별적인 표적화(2018년 van der Reest J. 등의 문헌)로 이어져, 유전자 활성화에 대한 영향을 변화시킴;

ㆍ 글루타티온 절약 작용;

ㆍ 발암성 대사산물인 푸마르산의 회피(2019년 Kulkarni R. A. 등의 문헌);

ㆍ 개선된 물리적 형태(고체) 또는 더 높은 용융 온도.

약어

Ac 아세틸

ACN 아세토니트릴

aq. 수성(수용액)

ATG 항흉선세포

BBFO 광대역 플루오린 관찰

BEH 에틸렌 브릿지형 혼성체

Bn 벤질

BOC tert-부틸옥시카르보닐

CSH 하전된 표면 혼성체

d 이중항

DABCO 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄

DAD 다이오드 어레이 검출기

DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드

DBU 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔

DCE 디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DME 디메틸 에테르

DMF 디메틸 푸마레이트

DMI 디메틸 이타코네이트

DMP 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난

DMSO 디메틸 설폭시드

DSC 시차 주사 열량측정법

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

ee 거울상이성질체 과잉률

Et 에틸

ES+ 전기분무

FBS 소태아혈청

g 그램

GSH 글루타티온

h 시간

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

HFC 히드로플루오로카본

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

IL 인터류킨

IPA 이소프로필 알코올

K 켈빈

KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드

LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LPS 지질다당류

m 다중항

M 몰농도/몰질량

m/z 질량 대 전하 비

mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산

Me 메틸

(M)Hz (메가)헤르츠

mg 밀리그램

min(s) 분

mL 밀리리터

mm 밀리미터

MMF 모노메틸 푸마레이트

mmol 밀리몰

MOM 메톡시메틸

MS 질량 분석법

MSD 질량 선택적 검출기

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

NBS N-브로모숙신이미드

nm 나노미터

NMP N-메틸-2-피롤리돈

NMR 핵 자기 공명

NQO1 NAD(P)H 데히드로게나아제[퀴논] 1

NRF2 핵인자(적혈구계 유래 2) 유사 2

NSAID 비스테로이드성 항염증제

PAH 폐동맥고혈압

PBS 포스페이트 완충 염수

PDA 광다이오드 어레이

PDE4 포스포디에스테라아제-4

PET 양전자 방출 단층촬영

Pin 피나콜라토

PMB 파라-메톡시벤질

PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌

PUVA 소라렌 자외선 조사

4OI 4-옥틸 이타콘산

rpm 분당 회전수

RT 실온

s 단일항

sat. 포화(된)

t 삼중항

T3P 프로필포스폰산 무수물

TBDMS tert-부틸디메틸실릴

tBu tert-부틸

Tf 트리플릴

TFA 트리플루오로아세트산

TFAA 트리플루오로아세트산 무수물

TGA 열중량 분석

THF 테트라히드로푸란

TIPS 트리이소프로필실릴

TLR 톨유사 수용체

TMS 트리메틸실릴

TNF 종양괴사인자

TosMIC 톨루엔설포닐메틸 이소시아니드

TRIS 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 트로메타민

Ts 토실

TOM 트리이소프로필실릴옥시메틸

μL 마이크로리터

μM 마이크로몰농도

μmol 마이크로몰

UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피

UV 자외선

VEGF 혈관내피성장인자

VWD 가변 파장 검출기

wt. 중량

XRPD X선 분말 회절

℃ 섭씨 온도

실시예

분석 장비

NMR 스펙트럼은 BBFO 5 mm 프로브가 장착된 Bruker 400 MHz Avance III 분광계, 또는 Bruker 5 mm SmartProbeTM이 장착된 Bruker 500 MHz Avance III HD 분광계를 사용하여 기록하였다. 달리 지시되지 않는 한, 스펙트럼은 298 K에서 측정하였고, 용매 공명을 기준으로 하였다. 화학적 이동은 백만분율로 기록하였다. Bruker TopSpin 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하였다.

UPLC/MS 분석은 40℃의 온도로 유지된 Waters Acquity CSH C18 또는 BEH C18 컬럼(2.1 x 30 mm)을 사용하여 Waters Acquity UPLC 시스템에서 수행하였으며, 0.77 ml/분의 일정한 유속으로 3분 또는 10분에 걸쳐 화합물의 친유성에 적절한 선형 아세토니트릴 구배로 용리하였다. 이동상의 수성 부분은 0.1% 포름산(CSH C18 컬럼), 10 mM 탄산수소암모늄 또는 10 mM 암모니아(BEH C18 컬럼)였다. LC-UV 크로마토그램은 Waters Acquity PDA 검출기를 사용하여 210 nm 내지 400 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 양이온 방식과 음이온 방식 사이에서 전기분무 이온화 전환 기능이 있는 Waters Acquity Qda 검출기를 사용하여 기록하였다. 적절한 UV 반응을 얻기 위해 샘플 농도를 조정하였다.

LCMS 분석은 40℃의 온도로 유지된 Waters Acquity CSH C18 또는 BEH C18 컬럼(4.6 x 30 mm)을 사용하여 Agilent LCMS 시스템에서 수행하였으며, 2.5 ml/분의 일정한 유속으로 4분 또는 15분에 걸쳐 화합물의 친유성에 적절한 선형 아세토니트릴 구배로 용리하였다. 이동상의 수성 부분은 0.1% 포름산(CSH C18 컬럼), 10 mM 탄산수소암모늄 또는 10 mM 암모니아(BEH C18 컬럼)였다. LC-UV 크로마토그램은 Agilent VWD 또는 DAD 검출기를 사용하여 254 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 양이온 방식과 음이온 방식 사이에서 전기분무 이온화 전환 기능이 있는 Agilent MSD 검출기를 사용하여 기록하였다. 적절한 UV 반응을 얻기 위해 샘플 농도를 조정하였다.

대안적으로는, 하기 분석용 LCMS 장비 및 방법도 사용하였다:

DSC

DSC 데이터는 45개 위치 샘플 홀더가 장착된 PerkinElmer Pyris 6000 DSC에서 수집하였다. 상기 기기는 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도를 보정하는 것에 대해 검증되었다. 0.5 mg 내지 3.0 mg의 선결된 양의 샘플을 핀 구멍이 있는 알루미늄 팬에 위치시키고, 30℃에서 350℃까지 또는 실험 지시에 따라 다양하게 분당 20℃로 가열하였다. 샘플에 대해 분당 20 ml의 무수 질소 퍼지를 유지하였다. 기기 제어, 데이터 수집 및 분석은 Pyris Software v11.1.1 revision H를 이용하여 수행하였다.

TGA

TGA 데이터는 20개 위치 오토 샘플러가 장착된 PerkinElmer Pyris 1 TGA에서 수집하였다. 상기 기기는 인증된 중량 및 인증된 Alumel, 및 온도에 대해 Perkalloy를 사용하여 보정하였다. 1 mg 내지 5 mg의 선결된 양의 샘플을 사전 칭량된 알루미늄 도가니 상에 로딩하고, 주변 온도에서 400℃까지 분당 20℃로 가열하였다. 샘플에 대해 분당 20 ml의 질소 퍼지를 유지하였다. 기기 제어, 데이터 수집 및 분석은 Pyris Software v11.1.1 revision H를 이용하여 수행하였다.

XRPD

X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선(45 kV, 40 mA), θ - θ 각도계, 집속 거울, 발산 슬릿(1/2''), 입사 빔과 발산 빔 양쪽의 솔러 슬릿(soller slit)(4 mm) 및 PIXcel 검출기를 사용하여 PANalytical 회절계에서 수집하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector(version 2.2f)였으며, 데이터는 X'Pert Data Viewer(version 1.2d)를 사용하여 제시하였다. XRPD 패턴은 PANalytical X'Pert PRO를 사용하여 주변 조건 하에서 전송 포일 샘플 스테이지(폴리이미드 - Kapton, 12.7 μm 두께 필름)를 통해 주변 조건 하에서 획득하였다. 데이터 수집 범위는 2.994º2θ 내지 35º2θ였고, 연속 스캔 속도는 초당 0.202004º였다.

일반 방법

달리 언급되지 않는 한, 모든 반응을 교반 하에서 진행하였다.

일반 절차 A

단계 1, 방법 A

NMP(0.6 M) 중 수소화소듐(광유 중 60 중량% 분산액, 1.1 당량)의 용액에, 0℃에서 tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트(1 당량)를 적가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. NMP(1.3 M) 중 클로로메틸-헤테로아렌(1.1 당량)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

단계 1, 방법 B

THF(0.6 M) 중 tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트(1.4 당량)의 용액에, 0℃에서 수소화소듐(광유 중 60% 분산액, 1.5 당량)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 별도로, THF(1.8 M) 중 클로로메틸-헤테로아렌(1 당량)에, 실온에서 요오드화소듐(1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 포스포노아세테이트와 수소화소듐의 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 70℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

단계 1, 방법 C

THF(0.67 M) 중 tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트(1.3 당량)의 용액에, 0℃에서 수소화소듐(1.3 당량)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온에서 THF(0.7 M) 중 클로로메틸-헤테로아렌(1 당량)과 요오드화소듐(1.1 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출한 후, 조합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

단계 1, 방법 D

THF(0.36 M) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.1 당량)의 용액에, 0℃에서 광유 중 수소화소듐 현탁액(60 중량%, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로메틸-헤테로아렌(1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

단계 2, 방법 A

THF(0.2 M) 중 포스포네이트(1 당량)의 용액에, 0℃에서 수소화소듐(광유 중 60 중량% 분산액, 1 당량)을 첨가하였다. 10분 후, 파라포름알데히드(3 당량)를 첨가한 후, 반응액을 실온까지 가온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응액을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

단계 2, 방법 B

THF(0.15 M) 중 포스포네이트(1 당량)와 탄산포타슘(1.2 당량 내지 2 당량)의 혼합물에, 파라포름알데히드(1.1 당량 내지 2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(150 mL)에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시킨 후, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

단계 2, 방법 C

THF(0.1 M 내지 0.5 M) 중 포스포네이트(1 당량)와 탄산포타슘(2 당량 내지 3 당량)의 혼합물에, 물 중 포름알데히드 용액(37 중량%, 2 당량 내지 30 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 내지 5시간 동안 교반한 후, EtOAc로 3회 또는 MTBE로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시킨 후, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

단계 3

DCM 중 tert-부틸 에스테르(1 당량)의 용액에, (최종 농도 30% 내지 50% v/v TFA를 만들기 위해) TFA(10 당량 내지 350 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 내지 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 톨루엔과 함께 2회 동시증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 또는 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

일반 절차 B

방법 A

디메틸포름아미드(0.2 M) 중 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(1 당량)과 DIPEA(5 당량)의 용액에, HATU(1.2 당량 내지 1.5 당량)와 아미드옥심(1 당량 내지 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 1 M HCl(200 mL)과 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

방법 B

EtOAc 또는 디메틸포름아미드(0.4 M 내지 0.8 M) 중 아미드옥심(1.0 당량 내지 1.3 당량)과 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(1 당량)의 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(2.0 당량 내지 4.0 당량)을 첨가하였다. T3P 용액(EtOAc 또는 디메틸포름아미드 중 50 중량%, 2.0 당량 내지 2.5 당량)을 0℃ 또는 실온에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염수와 1 M HCl으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 1 M HCl(수용액)으로 3회 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

방법 C

EtOAc 또는 디메틸포름아미드(0.4 M) 중 아미드옥심(1 당량)과 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(1 당량)의 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(2 당량 내지 3 당량)을 첨가하였다. T3P 용액(EtOAc 또는 디메틸포름아미드 중 50 중량%, 2.0 당량 내지 2.5 당량)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 THF(0.2 M)에 용해시키고, 탄산세슘(2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 1시간 내지 5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다.미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

중간체 1 - 5-(클로로메틸)-3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸

단계 1

이소프로판올(100 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(5.88 g, 85 mmol)의 현탁액에, 탄산수소소듐(11.8 g, 141 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 노난니트릴(10 mL, 57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜, N-히드록시노난이미드아미드(9.74 g, 52.0 mmol, 순도 92%)를 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.17 (m, 10H), 0.90 - 0.83 (m, 3H). (지정된(assigned) 주요 호변이성질체) LCMS m/z 173.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

DCM(100 mL) 중 N-히드록시노난이미드아미드(7.5 g, 44 mmol)와 트리에틸아민(6.9 mL, 50 mmol)의 용액에, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(3.8 mL, 48 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(150 mL)로 세정하였다. 유기상을 염수(150 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(100 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 120℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 표제 화합물(6.79 g, 44 mmol)을 담황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 10H), 0.90 - 0.82 (m, 3H). LCMS m/z 231.0/233.0 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 2 - 2-(클로로메틸)-5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸

단계 1

에탄올(50 mL) 중 에틸 노나노에이트(10 mL, 46 mmol)와 히드라진 수화물(50%, 5.8 mL, 92 mmol)의 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(20 mL)과 함께 동시증발시킨 후, MTBE(50 mL)에 현탁시켰다. 여과하여 고체를 단리하고, MTBE(2 x 20 mL)로 세정하여 노난히드라지드(4.9 g, 28 mmol)를 무색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 4.09 (br. s, 2H), 1.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 2H), 1.24 (s, 10H), 0.94 - 0.75 (m, 3H). LCMS m/z 173.6 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

노난히드라지드(1.00 g, 5.8 mmol), 2-클로로아세트산(0.55 g, 5.8 mmol) 및 옥시염화인(4 mL, 43 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x 15 mL)과 함께 동시증발시킨 후, 온수(45℃)에 용해시키고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 표제 화합물(0.861 g, 3.54 mmol)을 연분홍색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 10H), 0.90 - 0.82 (m, 3H). LCMS m/z 231.0/233.0 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 3 - 3-(클로로메틸)-5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸

단계 1

물(30 mL) 중 2-클로로아세토니트릴(8.4 mL, 132 mmol)과 히드록실아민 히드로클로라이드(9.20 g, 132 mmol)의 혼합물에, 내부 온도가 30℃가 넘지 않도록 탄산소듐(7.02 g, 66.2 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 15분 동안 교반한 후, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜, 2-클로로-N-히드록시아세트이미드아미드(8.0 g, 67 mmol)를 주황색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.01 (s, 2H).

단계 2

디메틸포름아미드(50 mL) 중 2-클로로-N-히드록시아세트이미드아미드(5.0 g, 46 mmol), 노난산(8.0 mL, 46 mmol) 및 DIPEA(16 mL, 92 mmol)의 용액에, 0℃에서 HATU(17.5 g, 46.1 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 5시간 동안 교반한 후, 물(250 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(2 x 40 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 디메틸포름아미드(50 mL)에 재용해시키고, 교반 하에서 16시간 동안 120℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(250 mL)에 부은 후, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 표제 화합물(3.18 g, 11.0 mmol, 순도 80%)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 10H), 0.88 - 0.84 (m, 3H). LCMS m/z 231.0/233.0 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 1을 합성하는 데 사용된 바와 동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 12 - 9,9,9-트리플루오로노난니트릴

DMSO(11 mL) 중 시안화소듐(1.09 g, 22.3 mmol)과 요오드화포타슘(40.0 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에, 40℃에서 8-브로모-1,1,1-트리플루오로옥탄(5.00 g, 20.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)에 부었다. 상기 용액을 MTBE(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜, 9,9,9-트리플루오로노난니트릴(3.91 g, 20 mmol)을 연황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.79.

상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 중간체 12를 중간체 11로 전환시켰다.

중간체 22 - 3-(클로로메틸)-1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸

단계 1

디메틸포름아미드(25 mL) 중 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트(5.00 g, 39.3 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화소듐(광유 중 60 중량% 분산액, 2.05 g, 51.1 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 1-요오도옥탄(9.92 g, 7.46 mL, 41.3 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 메틸 1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트(3.83 g, 16 mmol)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 240.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.35 - 1.13 (m, 10H), 0.91 - 0.80 (m, 3H).

단계 2

에탄올(60 mL) 및 THF(60 mL) 중 메틸 1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트(3.83 g, 16.0 mmol)와 염화리튬(3.39 g, 80.0 mmol)의 현탁액에, 실온에서 수소화붕소소듐(3.03 g, 80.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, NH₄Cl 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, (1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(2.22 g, 10 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 212.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 10H), 0.92 - 0.78 (m, 3H).

단계 3

(1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(2.22 g, 10 mmol)에 티오닐 클로라이드(20 mL, 273 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(50 mL)에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 용액(2 x 25 mL), 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세정하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜, 3-(클로로메틸)-1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸(2.40 g, 10 mmol)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 230.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 10H), 0.89 - 0.81 (m, 3H).

중간체 23 - 8,8-디플루오로-N-히드록시노난이미드아미드

IPA(14 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(1.19 g, 17.1 mmol)와 탄산수소소듐(2.40 g, 28.5 mmol)의 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 8,8-디플루오로노난니트릴(2.00 g, 11.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 톨루엔(2 x 10 mL)과 함께 동시증발시켰다. 생성된 백색 고체를 이소헥산(20 mL)으로 분쇄하고, 여과하여, 8,8-디플루오로-N-히드록시노난이미드아미드(2.08 g, 9.9 mmol)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 209.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.58 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 4H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 57 - 2,2-디메틸헵탄니트릴

이소부티로니트릴(1.4 mL, 16 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시켰다. LDA(2 M, 8 mL, 16 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 1-브로모펜탄(1.6 mL, 13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액(50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(상 분리기), 농축시켰다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다.

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.

중간체 59 - 8,8,9,9,9-펜타플루오로노난니트릴

THF(32 mL) 중 7,7,8,8,8-펜타플루오로옥탄-1-올(5.00 g, 22.7 mmol)의 냉각된 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(2.6 mL, 34 mmol)와 트리에틸아민(6.3 mL, 45 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 MTBE(3 × 50 mL)로 추출하고, 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(32 mL)에 용해시키고, 시안화소듐(3.34 g, 68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 120℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, MTBE(200 mL)로 희석하고, 물(3 × 40 mL)로 세정하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜, 8,8,9,9,9-펜타플루오로노난니트릴(4.58 g, 18 mmol, 순도 91%)을 황색빛 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (tt, J = 18.8, 7.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.39 (dq, J = 7.4, 3.4 Hz, 4H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 61 - 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세토니트릴

물(11 mL)과 1,4-디옥산(75 ml)의 혼합물 중 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴(3.13 g, 16.0 mmol), (4-클로로페닐)보론산(2.50 g, 16.0 mmol) 및 탄산포타슘(6.63 g, 48 mmol)의 탈기된 혼합물에, Pd(dppf)Cl₂-DCM 부가물(1.31 g, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(10 ml)로 세정하면서 Whatmans GF/F 필터를 사용하여 여과하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세토니트릴(4.32 g, 13 mmol, 순도 71%)을 백색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.66 (m, 4H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 4.09 (s, 2H).

중간체 62 - 2-(4-부틸페닐)아세토니트릴

단계 1

DCM(33 mL) 중 2-(4-부틸페닐)아세트산(2.00 g, 10.4 mmol)의 용액에, 0℃에서 티오닐 클로라이드(9.1 mL, 125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔(2 x 10 mL)과 함께 동시증발시켰다. 잔류물을 THF(14 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 수산화암모늄 용액(19.2 mL, 28 중량%, 135 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(3 x 25 mL)으로 추출하고, 조합한 유기층을 건조시키고(상 분리기), 농축시켜, 2-(4-부틸페닐)아세트아미드(1.90 g, 8.9 mmol, 순도 90%)를 회백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 192.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 2

1,4-디옥산(20 mL) 중 2-(4-부틸페닐)아세트아미드(1.90 g, 9.93 mmol)와 트리에틸아민(5.5 mL, 40 mmol)의 용액에, 0℃에서 TFAA(5.5 mL, 40 mmol)를 적가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(30 mL)에 부은 후, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-(4-부틸페닐)아세토니트릴(1.75 g, 9.85 mmol)을 갈색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.18 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 67 - 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산

단계 1

THF(500 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(50 mL, 213 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화소듐(광유 중 60 중량% 분산액, 9.00 g, 225 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트(23 mL, 210 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, NH₄Cl 포화 수용액(100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(300 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜, 1-(tert-부틸) 4-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트(77.1 g, 182 mmol, 순도 80%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 361.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 - 4.01 (m, 6H), 3.28 (ddd, J = 23.8, 11.3, 3.9 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 17.2, 11.3, 8.2 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.1, 8.5, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 2

THF(250 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트(77.1 g, 182 mmol, 순도 80%)의 용액에, 수산화소듐 수용액(1 M, 250 mL, 250 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 250 mL까지 부분적으로 농축시킨 후, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 수성상을 진한 HCl을 이용하여 pH 1까지 산성화시키고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(250 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 헥산(300 mL)으로 분쇄하고, 여과를 통해 생성된 고체를 수집하여, 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(53.00 g, 0.15 mol, 순도 90%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 333.2 (M+Na)⁺ (ES⁺).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 23.7, 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.3, 11.5, 7.6 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 17.3, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (dt, J = 8.3, 7.0 Hz, 6H). ³¹P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 21.88.

중간체 68 - 2-(3-부틸페닐)아세토니트릴

톨루엔(50 mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세토니트릴(3.50 g, 17.9 mmol)의 용액에, 부틸보론산(2.73 g, 26.8 mmol), Pd(PPh₃)₄(206 mg, 0.18 mmol) 및 탄산포타슘(2.47 g, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 가열하고, 10시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL)과 염수(100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-(3-부틸페닐)아세토니트릴(2.50 g, 13 mmol, 순도 90%)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 71 - N-히드록시노난이미드아미드-d17

단계 1

DCM(20 mL) 중 노난산-d17(1.00 g, 5.70 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 티오닐 클로라이드(2.1 mL, 29 mmol)의 적가로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 톨루엔(2 x 10 mL)과 함께 동시증발시켰다. 잔류물을 THF(10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 수산화암모늄(28% 수용액, 8.0 mL, 57 mmol)의 적가로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기), 농축시켜, 노난아미드-d17(844 mg, 4.84 mmol)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z 175.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

1,4-디옥산(10 mL) 중 노난아미드-d17(844 mg, 4.84 mmol)과 트리에틸아민(2.7 mL, 19 mmol)의 교반된 현탁액을 0℃에서 TFAA(2.0 mL, 14 mmol)의 적가로 처리하였다. 생성된 용액을 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세정하고, 건조시키고(상 분리기), 농축시켜, 노난니트릴-d17(1.2 g)을 황색 오일로 수득하고, 이를 정량적 수율로 가정하여, 추가 정제 또는 분석 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3

IPA(10 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(685 mg, 9.76 mmol)의 현탁액을 탄산수소소듐(1.24 g, 14.8 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. IPA(5 mL) 중 노난니트릴-d17(약 1.2 g, 4.84 mmol[추정])의 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, EtOAc(50 mL)로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜, N-히드록시노난이미드아미드-d17(1.37 g, 4.84 mmol[추정])을 황색 오일로 수득하고, 이를 정량적 수율로 가정하여, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z 190.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 72 - 1-브로모데칸-2-온

MeOH(23 mL) 중 데칸-2-온(6.1 mL, 32 mmol)의 용액에, 0℃에서 브롬(1.65 mL, 32 mmol)을 적가하였다. 반응액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 탄산포타슘 수용액(1 M, 100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 탄산포타슘(1 M, 2 x 20 mL)으로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 THF(150 mL)와 황산(1 M, 100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO₃ 포화 수용액(2 x 20 mL)과 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜, 1-브로모데칸-2-온(7.50 g, 31.5 mmol)을 무색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 10H), 0.89 - 0.83 (m, 3H).

중간체 73 - (R)-2-메틸옥탄니트릴

단계 1

피리딘(11 mL) 중 (S)-옥탄-2-올(5.0 g, 38 mmol)의 혼합물에, -5℃에서 p-TsCl(8.1 g, 42 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 켄칭한 후, 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 10% 시트르산(3 x 100 mL)과 물(100 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜, (S)-옥탄-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(9.86 g, 33 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.56 - 1.37 (m, 2H), 1.25 - 0.95 (m, 11H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 2

DMSO(50 mL) 중 (S)-옥탄-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(9.86 g, 33 mmol)의 용액에, 50℃에서 시안화소듐(1.78 g, 36.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 물(500 mL)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(3 x 100 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, (R)-2-메틸옥탄니트릴(3.47 g, 22 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.70 - 1.12 (m, 13H), 0.97 - 0.81 (m, 3H).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.56 - 1.37 (m, 2H), 1.25 - 0.95 (m, 11H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 76 - 1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴(5.00 g, 25 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄(3.1 mL, 37.3 mmol) 및 벤질(트리에틸)염화암모늄(113 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에, 50℃에서 물(8 mL) 중 NaOH(5.97 g, 149 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 1 M HCl(2 x 100 mL)과 물(100 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜, 1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴(5.42 g, 21 mmol, 순도 86%)을 주황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 78 - 9,9-디플루오로노난니트릴

단계 1

DMSO(24 mL) 중 8-브로모옥탄-1-올(3.00 g, 14.4 mmol)의 용액에, 실온에서 시안화소듐(0.84 g, 17.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 9-히드록시노난니트릴(1.45 g, 9.1 mmol)을 반투명 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 6.5, 5.1 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.21 (m, 10H).

단계 2

DCM(14 mL) 중 9-히드록시노난니트릴(1.45 g, 9.1 mmol)의 용액에, 0℃에서 DMP(5.54 g, 13.1 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na₂S₂O₃ 포화 수용액(15 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액(15 mL)으로 세정하였다. 수성층을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 9-옥소노난니트릴을 수득하고, 이를 바로 DCM(35 mL)으로 희석한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(2.46 mL, 18.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 7까지 NaHCO₃ 포화 수용액으로 켄칭하였다. 수성상을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 9,9-디플루오로노난니트릴(0.490 g, 2.5 mmol, 순도 90%)을 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.05 (tt, J = 56.9, 4.5 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.18 (m, 8H).

중간체 79 - 10,10,10-트리플루오로데칸니트릴

THF(19 mL) 중 디이소프로필아민(2.8 mL, 19 mmol)의 용액에, -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 12 mL, 19 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각시켰다. THF(16 mL) 중 아세토니트릴(1.0 mL, 19 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 8-브로모-1,1,1-트리플루오로옥탄(4.8 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 20시간 동안 교반한 후, NH₄Cl 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 9H).

중간체 80 - 1-아미노데칸-2-온 히드로클로라이드

단계 1

THF(150 mL) 중 tert-부틸 (2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(14.5 g, 66 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2 M, 33 mL, 66 mmol)를 적가하였다. 옥틸마그네슘 브로마이드(THF 중 2 M, 42 mL, 84 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1 M HCl(100 mL)으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→40% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 (2-옥소데실)카르바메이트(16.5 g, 55 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 - 1.19 (m, 10H), 0.93 - 0.80 (m, 3H).

단계 2

1,4-디옥산(100 mL) 중 tert-부틸 (2-옥소데실)카르바메이트(16.5 g, 56 mmol, 순도 90%)의 용액에, 0℃에서 HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 46 mL, 0.18 mol)을 적가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 18 mL, 72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 1-아미노데칸-2-온 히드로클로라이드(13.0 g, 53 mmol, 순도 85%)를 옅은 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 10H), 0.95 - 0.75 (m, 3H).

중간체 81 - 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산

단계 1

THF(20 mL) 중 1-브로모-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠(1.00 g, 3.77 mmol)과 Pd-170(50 mg, 75 μmol)의 용액을 질소를 이용하여 10분 동안 탈기시켰다. (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드 용액(THF 중 0.45 M, 9.2 mL)을 적가하였다. 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 75℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)에 부었다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세테이트(0.653 g, 2.2 mmol)를 투명한 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H).

단계 2

tert-부틸 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세테이트(0.653 g, 2.2 mmol)와 포름산(4.1 mL, 109 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔(2 x 10 mL)과 함께 동시증발시켜, 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산(0.625 g, 2.1 mmol, 순도 84%)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H).

중간체 113 - 2-(3-프로필페닐)아세토니트릴

플라스크에, 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴(1.5 g, 7.7 mmol), 프로필보론산(1.0 g, 11 mmol), 인산포타슘(3.2 g, 15 mmol) 및 SPhos Pd G3(0.12 g, 0.15 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 질소를 이용하여 3회 배기/재충전하였다. 톨루엔(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 90℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-(4-프로필페닐)아세토니트릴(0.98 g, 5.8 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

중간체 114 - 4-(1,1-디플루오로프로필)벤조니트릴

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(10 mL) 중 포타슘 아세테이트(209 mg, 2.1 mmol), 페로시안화포타슘(783 mg, 2.1 mmol) 및 1-브로모-4-(1,1-디플루오로프로필)벤젠(1.00 g, 4.3 mmol)의 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후, Pd-174(153 mg, 210 μmol)를 첨가하였다. 살포를 추가 2분 동안 지속하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(35 mL)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 35 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 4-(1,1-디플루오로프로필)벤조니트릴(0.780 g, 3.3 mmol, 순도 77%)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 2.25 (tq, J = 17.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 121 - 1-브로모-4-(1-프로필시클로프로필)벤젠

단계 1

THF(40 mL) 중 1-(4-브로모페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴(5.00 g, 22.5 mmol)의 용액에, 실온에서 에틸마그네슘 클로라이드 용액(THF 중 2 M, 14 mL, 28 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, NH₄Cl 포화 용액(75 mL)에 부었다. 묽은 H₂SO₄(1 M, 15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 1-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)프로판-1-온(4.61 g, 18.2 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 2.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 2

디에틸렌 글리콜(35 mL) 중 1-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)프로판-1-온(4.61 g 18.2 mmol), 히드라진 수화물(2.7 mL, 54.6 mmol) 및 수산화포타슘(3.07 g, 54.6 mmol)의 용액을 3시간 동안 200℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 1-브로모-4-(1-프로필시클로프로필)벤젠(3.73 g, 15 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H).

중간체 122 - 1-브로모-4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)벤젠

단계 1

MeCN(20 ml) 중 1,1,1-트리플루오로-4-요오도부탄(2.7 mL, 21 mmol)과 트리페닐포스판(5.50 g, 21 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(15 ml)에 현탁시키고, 85℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 침전물을 수집하였다. 고체를 톨루엔(2 x 20 mL)으로 세정하여, 트리페닐(4,4,4-트리플루오로부틸)포스포늄 요오다이드(10.5 g, 19 mmol, 순도 90%)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 373.0 (M-I)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.80 (m, 9H), 7.80 - 7.68 (m, 6H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H).

단계 2

IPA(100 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드(3.40 g, 18.3 mmol)와 트리페닐(4,4,4-트리플루오로부틸)포스포늄 요오다이드(10.2 g, 18.3 mmol, 순도 90%)의 용액에, 탄산포타슘(4.66 g, 33.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM(100 mL)에 현탁시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% DCM/이소헥산)로 정제하여, (E)-1-브로모-4-(5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-1-일)벤젠(4.81 g, 16 mmol)을 이성질체의 83:17 혼합물로 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.53 - 6.47 (m, 1H), 6.36 - 6.31 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 4H) [데이터는 (E)-이성질체에 상응함].

단계 3

EtOH(75 mL) 중 (E)-1-브로모-4-(5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-1-일)벤젠(4.81 g, 16 mmol)과 1% Pt/C(50% 습윤, 950 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하(1 bar) 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(100% 이소헥산)로 정제하여, 1-브로모-4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)벤젠(4.33 g, 14 mmol, 순도 90%)을 투명한 무색 액체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.18 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H).

중간체 123 - 1-브로모-4-(2-시클로프로필에틸)벤젠

단계 1

IPA(100 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드(4.05 g, 21.9 mmol)와 트리페닐(시클로프로필메틸)포스포늄 요오다이드(9.72 g, 21.9 mmol)의 용액에, 탄산포타슘(5.70 g, 41.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM(100 mL)에 현탁시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% DCM/이소헥산)로 정제하여, (E)-1-브로모-4-(2-시클로프로필비닐)벤젠(4.28 g, 18 mmol)을 이성질체의 76:24 혼합물로 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 15.9, 9.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 1H), 0.87 - 0.74 (m, 2H), 0.58 - 0.46 (m, 2H) [데이터는 (E)-이성질체에 상응함].

단계 2

EtOH(60 mL) 중 (E)-1-브로모-4-(2-시클로프로필비닐)벤젠(4.28 g, 18 mmol)과 1% Pt/C(50% 습윤, 800 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하(1 bar) 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(100% 이소헥산)로 정제하여, 1-브로모-4-(2-시클로프로필에틸)벤젠(4.46 g, 12 mmol, 순도 61%)을 투명한 무색 액체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.72 - 0.59 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), 0.09 - -0.03 (m, 2H).

중간체 124 - 1-브로모-4-(1,1-디플루오로펜틸)벤젠

PTFE 플라스크에 1-(4-브로모페닐)펜탄-1-온(2.50 g, 10.4 mmol)을 충전하였다. Deoxofluor(톨루엔 중 50 중량%, 19 mL, 52 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 80℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, NaHCO₃ 포화 수용액(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(70 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 1-브로모-4-(1,1-디플루오로펜틸)벤젠(1.96 g, 7.2 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 4H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.

중간체 126 - 2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아세토니트릴

DMSO(30 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠(6.00 g, 20.9 mmol)의 용액에 시안화소듐(1.54 g, 31.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)와 1:1 v/v 물/염수(150 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 1:1 v/v 물/염수(2 x 150 mL)로 세정하였다. 조합한 유기 세정액을 EtOAc(150 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 1:1 v/v 물/염수(150 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜, 2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아세토니트릴(4.76 g, 20 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91 (tt, J = 53.0, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H).

중간체 127 - tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(히드록시아미노)-4-이미노부타노에이트

단계 1

THF(200 mL) 중 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(25.0 g, 80.6 mmol)과 트리에틸아민(12.0 mL, 86 mmol)의 용액에, 0℃에서 에틸 클로로포르메이트(8.1 mL, 85 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 추가의 트리에틸아민(3.0 mL, 22 mmol)과 에틸 클로로포르메이트(2.0 mL, 21 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 암모니아(30% 수용액, 25 mL, 0.39 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 약 50 mL까지 농축시켰다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, EtOAc(5 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 NH₄Cl 포화 수용액(400 mL)과 염수(400 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(200 mL)로 분쇄하고, 여과를 통해 생성된 고체를 단리하여, tert-부틸 4-아미노-2-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부타노에이트(10.66 g, 34 mmol)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 254.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.21 (ddd, J = 23.3, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 16.3, 11.5, 7.2 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 16.4, 9.6, 3.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (q, J = 7.2 Hz, 6H). ³¹P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 23.19.

단계 2

1,4-디옥산(100 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-2-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부타노에이트(12.85 g, 41.6 mmol)와 트리에틸아민(18.0 mL, 129 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(17.9 mL, 129 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 부분적으로 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-시아노-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(6.63 g, 22 mmol)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 236.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 - 4.03 (m, 4H), 3.59 (ddd, J = 23.8, 8.1, 5.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 6H).

단계 3

2-프로판올(45 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(2.30 g, 33.1 mmol)와 탄산수소소듐(2.78 g, 33.1 mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반한 후, tert-부틸 3-시아노-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(6.63 g, 22.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(히드록시아미노)-4-이미노부타노에이트(4.83 g, 15 mmol)를 왁스성 담녹색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 325.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 4H), 3.25 (ddd, J = 23.0, 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 15.9, 11.7, 6.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 15.9, 10.2, 3.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (q, J = 7.0 Hz, 6H).

중간체 128 - 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세토니트릴

단계 1

에틸 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(3.5 g, 13 mmol)와 암모니아(메탄올 중 7 M, 20 mL, 0.92 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세트아미드(3.0 g, 10 mmol, 순도 90%)를 담황색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, br. 1H), 8.05 (s, br. 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H).

단계 2

THF(30 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세트아미드(2.0 g, 7.2 mmol, 순도 90%)와 피리딘(1.7 mL, 22 mmol)의 용액에, 0℃에서 TFAA(1.2 mL, 8.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 추가 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜, 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세토니트릴(1.9 g, 7.2 mmol, 순도 90%)을 투명한 옅은 주황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.82 - 7.73 (m, 2H).

중간체 129 - 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세토니트릴

단계 1

DMSO(100 mL) 중 구리(8.99 g, 142 mmol)의 현탁액에, 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(8.0 mL, 54.4 mmol)과 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(7.0 mL, 54.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NH₄Cl 포화 수용액(200 mL)과 EtOAc(200 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(13.17 g, 45 mmol, 순도 92%)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.64, -102.28.

단계 2

에틸 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(8.00 g, 29.8 mmol)에서 출발하여, 중간체 128, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여, 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(5.25 g, 22 mmol)를 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br. s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.49, -102.79.

단계 3

2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(5.25 g, 22 mmol)에서 출발하여, 중간체 128, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여, 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세토니트릴(3.35 g, 15 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.90, -83.33.

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 131 - 2-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)아세토니트릴

단계 1

THF(20 mL) 중 1-브로모-4-(1,1-디플루오로펜틸)벤젠(1.00 g, 3.80 mmol)과 Pd-170(51 mg, 76 μmol)의 용액에 10분 동안 질소를 살포하였다. (2-에톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드(THF 중 0.34 M, 25 mL, 8.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 75℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)에 부었다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 에틸 2-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)아세테이트(0.651 g, 2.4 mmol)를 투명한 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92.45.

단계 2

대형 Biotage 마이크로파 바이알에, 에틸 2-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)아세테이트(0.65 g, 2.4 mmol)와 암모니아(MeOH 중 7 M, 6.9 mL, 48 mmol)를 충전하였다. 바이알을 밀봉하고, 16시간 동안 75℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 용기에, 암모니아(MeOH 중 7 M, 6.9 mL, 48 mmol)를 재충전하고, 16시간 동안 75℃까지 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, 2-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)아세트아미드(0.471 g, 1.9 mmol)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 242.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 4H), 0.88 - 0.81 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92.25.

단계 3

2-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)아세트아미드(0.471 g, 1.9 mmol)에서 출발하여, 중간체 62, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)아세토니트릴(0.394 g, 1.7 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 4H), 0.90 - 0.80 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92.67.

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.

중간체 132 - 7,7,9,9,9-펜타플루오로노난니트릴

단계 1

THF(340 mL) 중 헥스-5-인-1-올(40 g, 408 mmol)의 용액에 0℃에서 광유 중 NaH 현탁액(60 중량%, 16 g, 408 mmol)을 첨가하고, 거품이 가라앉을 때까지 혼합물을 교반하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드(12.6 g, 34 mmol)와 벤질 브로마이드(58.2 g, 340 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(120 g 실리카, 10%→20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, ((헥스-5-인-1-일옥시)메틸)벤젠(70 g, 372 mmol, 91%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 189.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

디메틸포름아미드(540 mL) 중 CuI(15.2 g, 79.8 mmol), K₂CO₃(36 g, 266 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(9.4 g, 79.8 mmol)의 혼합물을 건조 공기 분위기 하 실온에서 15분 동안 격렬하게 교반하였다. TMSCF₃(15.2 g, 106 mmol)을 첨가하고, 생성된 진한 녹색의 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 0℃로 사전 냉각시킨, 디메틸포름아미드(540 mL) 중 ((헥스-5-인-1-일옥시)메틸)벤젠(10 g, 53.2 mmol)과 TMSCF₃(15.2 g, 106 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 건조 공기 분위기 하에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 조합한 유기상을 물과 염수로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(120 g 실리카, 10%→20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, (((7,7,7-트리플루오로헵트-5-인-1-일)옥시)메틸)벤젠(6.8 g, 26.5 mmol, 50%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 A) m/z 274.4 (M+NH₄)⁺ (ES⁺).

단계 3

THF(13.5 mL)와 H₂O(1.5 mL)의 혼합물 중 (((7,7,7-트리플루오로헵트-5-인-1-일)옥시)메틸)벤젠(2.5 g, 9.8 mmol)의 용액에, JohnPhos AuCl(CAS: 854045-93-5)(265 mg, 0.5 mmol)과 실버 트리플루오로메탄설포네이트(128 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 바이알을 알루미늄 포일로 감싸고, 70℃에서 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 10%→30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 7-(벤질옥시)-1,1,1-트리플루오로헵탄-3-온(2.0 g, 7.3 mmol, 75%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 A) m/z 275.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 4

DCE(60 mL) 중 7-(벤질옥시)-1,1,1-트리플루오로헵탄-3-온(6.0 g, 21.9 mmol)과 DAST(50 g, 313 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(50 mL)에 붓고, DCM(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 10%→40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, (((5,5,7,7,7-펜타플루오로헵틸)옥시)메틸)벤젠(5.5 g, 18.6 mmol, 85%)을 담황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39-7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81-2.62 (m, 2H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -61.93 (t, J = 8.9 Hz), -95.16 (q, J = 8.9 Hz).

단계 5

MeOH(50 mL) 중 (((5,5,7,7,7-펜타플루오로헵틸)옥시)메틸)벤젠(7.0 g, 23.6 mmol)의 용액에, 5% Pd(OH)₂/C 촉매(물 중 50 중량%, 3.5 g)와 AcOH(0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂ 분위기 하 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시켜, 5,5,7,7,7-펜타플루오로헵탄-1-올(4.8 g, 23.3 mmol, 98%)을 담황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.

단계 6

디클로로메탄(80 mL) 중 5,5,7,7,7-펜타플루오로헵탄-1-올(4.8 g, 23.3 mmol)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난(14.8 g, 35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 Na₂S₂O₃ 수용액(100 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하고, 조합한 유기상을 물(2 x 60 mL)과 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 10%→50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 5,5,7,7,7-펜타플루오로헵타날(3.6 g, 17.6 mmol, 75%)을 담황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.78 (s, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H).

단계 7

테트라히드로푸란(50 mL) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트(4.7 g, 26.4 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF 중 포타슘 tert-부톡시드 용액(20 중량%, 15.0 g, 26.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온까지 가온시킨 후, 0℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란(40 mL) 중 5,5,7,7,7-펜타플루오로헵타날(3.6 g, 17.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 10%→40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 7,7,9,9,9-펜타플루오로논-2-엔니트릴(3.5 g, 15.4 mmol, 88%)을 담황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.75-6.63 (m, 0.4H), 6.52-6.41 (m, 0.6H), 5.43-5.32 (m, 1H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H). E/Z-이성질체의 혼합물.

단계 8

EtOAc(30 mL) 중 7,7,9,9,9-펜타플루오로논-2-엔니트릴(3.5 g, 15.4 mmol)과 20% Pd/C(물 중 50 중량%, 700 mg)의 혼합물을 H₂ 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시켜, 7,7,9,9,9-펜타플루오로노난니트릴(3.1 g, 13.5 mmol, 88%)을 담황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.82-2.64(m, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -61.97 (t, J = 8.9 Hz), -95.23 (q, J = 8.9 Hz).

중간체 133 - tert -부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸이속사졸-3-일)프로파노에이트

단계 1

Et₂O(25 mL) 중 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트(2.00 g, 13.2 mmol)와 데크-1-인(5.48 g 39.7 mmol)의 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(1.79 mL, 13.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(40 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 35℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:50→1:10 EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 에틸 5-옥틸이속사졸-3-카르복실레이트(3 g, 11.8 mmol, 90%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 286.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

MeOH(30 mL) 중 에틸 5-옥틸이속사졸-3-카르복실레이트(3 g, 11.8 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaBH₄(887 mg, 23.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 30℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→30% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, (5-옥틸이속사졸-3-일)메탄올(2 g, 9.47 mmol, 80%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 212.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

DCM(10 mL) 중 (5-옥틸이속사졸-3-일)메탄올(750 mg, 3.6 mmol)과 트리에틸아민(1 mL, 7.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.41 mL, 5.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 30℃에서 농축시켜, 미정제 (5-옥틸이속사졸-3-일)메틸 메탄설포네이트(878 mg, 3.0 mmol, 84%)를 담황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 290.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 4

아세톤(10 mL) 중 (5-옥틸이속사졸-3-일)메틸 메탄설포네이트(878 mg, 3.0 mmol)의 용액에, LiBr(779 mg, 9.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→30% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 3-(브로모메틸)-5-옥틸이속사졸(600 mg, 2.2 mmol, 73%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 274.2/276.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 5

THF(15 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(553 mg, 2.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 광유 중 NaH 현탁액(60 중량%, 96 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중 3-(브로모메틸)-5-옥틸이속사졸(600 mg, 2.2 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→80% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸이속사졸-3-일)프로파노에이트(500 mg, 1.1 mmol, 50%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 446.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 134 - 2-브로모-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)에탄-1-온

단계 1

EtOH(15 mL) 및 H₂O(15 mL) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴(3.00 g, 14.2 mmol)과 KOH(2.38 g, 42.6 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 35℃에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 세정하였다. 수성층을 묽은 HCl 수용액(1 M)을 사용하여 pH = 4로 조정한 후, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 35℃에서 농축시켜, 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산(3.2 g, 13.9 mmol, 94%)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.50 (br, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.20 (q, J = 4.0 Hz, 2H).

단계 2

디메틸포름아미드(70 mL) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산(3.2 g, 13.9 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(4.07 g, 41.7 mmol) 및 HATU(10.56 g, 27.8 mmol)의 용액에, 0℃에서 Et₃N(9.83 g, 97.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NH₄Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(20%→33% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, N-메톡시-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복사미드(3.5 g, 12.8 mmol, 92%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 274.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

THF(55 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복사미드(3.00 g, 11.0 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3 M, 5.1 mL, 15.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)에탄-1-온(2.5 g, 11.0 mmol, 99%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 229.3 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 4

MeOH(50 mL) 중 1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)에탄-1-온(2.2 g, 9.64 mmol)의 용액에, 실온에서 Br₂(2.31 g, 14.46 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액을 사용하여 pH = 7로 조정한 후, 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeOH을 제거하였다. 잔류 수성 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 조합한 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 2-브로모-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)에탄-1-온(1.4 g, 4.56 mmol, 47%)을 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.65 (q, J = 4.1 Hz, 2H, 1.35 (q, J = 4.2 Hz, 2H).

중간체 135 - 2-(클로로메틸)-4-옥틸피리딘

단계 1

DIPEA(65 mL) 중 메틸 4-브로모피콜리네이트(2.80 g, 13.0 mmol), 옥트-1-인(5.70 g, 51.8 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.92 g, 1.30 mmol) 및 CuI(492 mg, 2.60 mmol)의 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 물(60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 묽은 HCl 수용액(0.5 M, 3 x 30 mL), 물(2 x 30 mL) 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(120 g 실리카, 0→30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 메틸 4-(옥트-1-인-1-일)피콜리네이트(2.40 g, 9.78 mmol, 75%)를 짙은색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 246.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

MeOH(20 mL) 중 메틸 4-(옥트-1-인-1-일)피콜리네이트(2.40 g, 9.78 mmol)와 Pd/C 촉매(10 중량%, 240 mg)의 혼합물을 H₂ 분위기 하 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 메틸 4-옥틸피콜리네이트(2.20 g, 8.82 mmol, 90%)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 250.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

MeOH(44 mL) 중 메틸 4-옥틸피콜리네이트(2.20 g, 8.82 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaBH₄(3.35 g, 88.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭하고, 감압 하 40℃에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하고, 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, (4-옥틸피리딘-2-일)메탄올(1.20 g, 5.42 mmol, 61%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 222.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 4

DCM(27 mL) 중 (4-옥틸피리딘-2-일)메탄올(1.20 g, 5.42 mmol)의 용액에, 실온에서 SOCl₂(1.90 g, 16.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하 30℃에서 제거하고, 잔류물을 H₂O(10 mL)로 희석하고, 묽은 HCl 수용액(2 M)을 사용하여 pH = 4로 조정하고, MTBE(3 x 10 mL)로 추출하였다.

조합한 유기층을 H₂O(2 x 2 mL)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(20 g 실리카, 0→30% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 2-(클로로메틸)-4-옥틸피리딘(1.30 g, 5.42 mmol, 100%)을 갈색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 240.4/242.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

유사한 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다:

중간체 138 - 1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

디메틸포름아미드(14 mL) 중 1-(4-히드록시페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴(1.20 g, 7.54 mmol), Cs₂CO₃(7.35 g, 22.6 mmol), KI(125 mg, 0.75 mmol) 및 브로모시클로부탄(4.04 g, 30.2 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NH₄Cl 포화 수용액(2 x 30 mL)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴(1.10 g, 5.16 mmol, 68%)을 담황색 액체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 214.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 140 - 2-(4-시클로펜틸페닐)아세토니트릴

톨루엔(25 mL) 중 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴(1.00 g, 5.10 mmol), 포타슘 시클로펜틸트리플루오로보레이트(988 mg, 5.61 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(115 mg, 0.51 mmol), cataCXium A(CAS: 321921-71-5)(366 mg, 1.02 mmol) 및 탄산세슘(3.32 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 2-(4-시클로펜틸페닐)아세토니트릴(470 mg, 2.54 mmol, 50%)을 무색 오일로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.26-7.22 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H).

중간체 143 - 1-(4-시클로프로폭시페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 200℃까지 가열한 것을 제외하고는, 중간체 138과 유사한 절차에 따라 제조하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 200.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 145 - 1-(4-시클로펜틸페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

중간체 140과 유사한 절차에 따라 제조하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 212.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 152 - 2-(4-시클로부틸페닐)아세토니트릴

MeCN(50 mL) 중 1-(클로로메틸)-4-시클로부틸벤젠(2.7 g, 15 mmol), K₂CO₃(3.1 g, 22.5 mol) 및 KF(1.3 g, 22.5 mmol)의 용액에, 실온에서 TMSCN(2.2 g, 22.5 mmol)을 서서히 적가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(30 mL)과 MTBE(20 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성층을 MTBE(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→15% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 2-(4-시클로부틸페닐)아세토니트릴(1.9 g, 11.1 mmol, 74%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 172.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 154 - 4-부톡시-3-플루오로벤조니트릴

아세톤(15 mL) 중 3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴(1.00 g, 7.29 mmol), K₂CO₃(2.01 g, 14.6 mmol) 및 1-요오도부탄(2.01 g, 10.94 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 20%→40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 4-부톡시-3-플루오로벤조니트릴(1.20 g, 6.21 mmol, 85%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 194.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 156 - 3-클로로-4-프로폭시벤조니트릴

3-클로로-4-히드록시벤조니트릴(1.40 g, 9.12 mmol)과 1-요오도프로판(1.69 g, 10.0 mmol)을 사용하여, 중간체 154와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 1.50 g, 7.67 mmol, 84%. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 196.3/198.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 158 - 1-(4-시클로부틸페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

THF(20 mL) 중 2-(4-시클로부틸페닐)아세토니트릴(중간체 152, 1.00 g, 5.84 mmol)의 용액에, -78℃에서 THF 중 KHMDS 용액(1 M, 13.4 mL, 13.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(3 mL) 중 1,2-디브로모에탄(1.21 g, 6.42 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(20 mL)으로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성층을 MTBE(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 1-(4-시클로부틸페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴(350 mg, 1.77 mmol, 30%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 198.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.25-7.16 (m, 4H), 3.59-3.46 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H).

중간체 161 - 1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

단계 1

THF(10 mL) 중 3,5-디클로로-4-플루오로벤조산(9.00 g, 43.1 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF 중 BH₃.Me₂S 복합체 용액(2 M, 130 mL, 260 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(20 mL)로 켄칭하고, 감압 하 30℃에서 농축시키고, 잔류물을 MTBE(30 mL)와 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 MTBE(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→40% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, (3,5-디클로로-4-플루오로페닐)메탄올(8.00 g, 41.0 mmol, 95%)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.32 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H). 교환 가능한 양성자 1개는 관찰되지 않았음.

단계 2

DCM(100 mL) 중 (3,5-디클로로-4-플루오로페닐)메탄올(8.00 g, 41.0 mmol)의 용액에, 0℃에서 SOCl₂(24.2 g, 205 mmol)와 디메틸포름아미드 3방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성상을 DCM(4 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→5% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 1,3-디클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠(7.60 g, 35.6 mmol, 87%)을 담황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H).

단계 3

MeCN(80 mL) 중 1,3-디클로로-5-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠(7.20 g, 33.7 mmol), TMSCN(5.00 g, 50.6 mmol), K₂CO₃(7.00 g, 50.6 mmol) 및 KF(2.90 g, 50.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(30 mL)과 물(20 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 2-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)아세토니트릴(3.20 g, 15.7 mmol, 46%)을 황색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H).

단계 4

THF(10 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)아세토니트릴(1.00 g, 4.90 mmol)의 용액에, 0℃에서 광유 중 수소화소듐 현탁액(60 중량%, 431 mg, 10.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1,2-디브로모에탄(1.00 g, 5.39 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(10 mL)으로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성상을 MTBE(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 H₂O(2 x 20 mL)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴(800 mg, 3.48 mmol, 71%)을 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H),1.80-1.74 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H).

중간체 164 - 1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

단계 2를 2시간 동안 40℃로 가열한 것을 제외하고는, 4-클로로-3,5-디플루오로벤조산(2.00 g, 10.39 mmol)에서 출발하여, 중간체 161과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 400 mg. 백색 고체. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.96-6.89 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H).

중간체 166 - 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

단계 2를 실온에서 밤새 교반하고, 단계 4를 실온에서 3시간 동안 교반한 것을 제외하고는, (3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(5.8 g, 27.5 mmol)에서 출발하여, 중간체 161, 단계 2 내지 단계 4와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 480 mg. 회백색 고체. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H).

중간체 169 - 1-(4-브로모-3-클로로페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

단계 2를 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 단계 4를 실온에서 3시간 동안 교반한 것을 제외하고는, (4-브로모-3-클로로페닐)메탄올(6.00 g, 27.2 mmol)에서 출발하여, 중간체 161, 단계 2 내지 단계 4와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 1.0 g. 백색 고체. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H).

중간체 172 - 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

단계 2를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 단계 4를 실온에서 3시간 동안 교반한 것을 제외하고는, (3-클로로-4-메톡시페닐)메탄올(3.30 g, 19.1 mmol)에서 출발하여, 중간체 161, 단계 2 내지 단계 4와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 425 mg. 백색 고체. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H),1.37-1.30 (m, 2H).

중간체 174 - 1-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴

(3-클로로-4-메틸페닐)메탄올(8.50 g, 54.3 mmol)에서 출발하여, 중간체 161, 단계 2 내지 단계 4와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 800 mg. 황색 오일. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 192.2/194.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 206 - 4-시클로부톡시벤조니트릴

1,4-디옥산(15 mL) 중 NaH(광유 중 60% 현탁액, 0.69 g, 17 mmol)의 현탁액에, 시클로부탄올(1.2 mL, 15 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 4-플루오로벤조니트릴(0.50 g, 4.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하고, 실온까지 냉각시켰다.

혼합물을 EtOH(1 mL)로 켄칭한 후, 염수(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 4-시클로부톡시벤조니트릴(0.74 g, 3.8 mmol, 순도 90%)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 211 - 4,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르보니트릴

DME(50 mL) 및 에탄올(2 mL) 중 4,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(1.00 g, 4.97 mmol)과 TosMIC(2.91 g, 14.9 mmol)의 용액에, 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드(1.67 g, 14.9 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 4,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르보니트릴(0.207 g, 0.93 mmol)을 주황색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H).

중간체 212 - 2-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드

IPA(20 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세토니트릴(2.818 g, 11.74 mmol)의 용액에 히드록실아민(물 중 50%, 1.0 mL, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)과 함께 동시증발시켜, 2-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드(3.06 g, 11 mmol)를 주황색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 273.0/275.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7 10.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -96.06 (d, J = 2.5 Hz), -113.42 - -116.00 (m).

동일한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.

중간체 215 - 4-부톡시-3-클로로벤조니트릴

3-클로로-4-히드록시벤조니트릴(1.00 g, 6.54 mmol)을 사용하여, 중간체 154와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 1.20 g, 5.72 mmol, 88%. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 210.3/212.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 217 - 4-부톡시-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴

4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.40 g, 7.48 mmol)을 사용하여, 중간체 154와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 1.50 g, 6.17 mmol, 82%. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 244.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 219 - 4-부톡시-3,5-디플루오로벤조니트릴

THF(15 mL) 중 3,5-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴(750 mg, 4.84 mmol), 부탄-1-올(393 mg, 5.32 mmol) 및 PPh₃(2.54 g, 9.68 mmol)의 용액에, 0℃에서 DIAD(1.96 g, 9.68 mmol)를 첨가하고, 생성된 담황색 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(10 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→2% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 4-부톡시-3,5-디플루오로벤조니트릴(750 mg, 3.55 mmol, 73%)을 담황색 액체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 212.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

중간체 220 - tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트

THF(12 mL) 중 NaH(60 중량%, 0.18 g, 4.5 mmol)의 현탁액에, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(0.94 mL, 4.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-6-(브로모메틸)피리딘(1.0 g, 4.0 mmol)을 나누어 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 염수(40 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.07 g, 2.4 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: m/z 442.2/444.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 4H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.29 - 1.20 (m, 6H).

실시예 1 - 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸(중간체 1, 0.60 g, 2.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.413 g, 0.92 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.04 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.19 (m, 16H), 0.90 - 0.82 (m, 3H). LCMS m/z 469.3 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.413 g, 0.93 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.105 g, 0.322 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 10H), 0.91 - 0.78 (m, 3H). LCMS m/z 323.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.105 g, 0.33 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 표제 화합물(0.059 g, 0.22 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 10H), 0.90 - 0.81 (m, 3H). LCMS m/z 267.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

하기 절차를 사용하여 실시예 1을 제조할 수도 있다:

단계 1

이소프로판올(420 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(72.9 g, 1.05 mol)의 용액에, NaHCO₃(150 g, 1.78 mol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 노난니트릴(73.0 g, 524 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올(2 x 200 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하 45℃에서 농축시켜, 미정제 N-히드록시노난이미드아미드(80 g, 464 mmol, 89%)를 백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.0 Hz, 3H).

단계 2

5개의 반응을 동시에 수행하였다. THF(3 L) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(300 g, 1.19 mol)의 용액에, 0℃에서 광유 중 NaH 현탁액(60 중량%, 50.4 g, 1.26 mol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 속도로 혼합물에 에틸 2-브로모아세테이트(179 g, 1.07 mol)를 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃ 내지 10℃에서 NH₄Cl 수용액(2 L)에 한 번에 부었다. 5개의 반응 배치를 조합하고, 조합한 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 2 L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(500 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 45℃에서 농축시켜, 1-(tert-부틸) 4-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트(1.80 kg, 5.32 mol, 89% 미정제)를 무색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.12-3.98 (m, 6H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 9H).

단계 3

4개의 반응을 동시에 수행하였다. 테트라히드로푸란(1.48 L) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트(300 g, 887 mmol)의 용액에, NaOH 수용액(1 M, 1.21 L, 1.21 mol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 4개의 반응액을 조합하였다. 반응 혼합물을 감압 하 45℃에서 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 진한 HCl 수용액(12 M)을 이용하여 수성상의 pH를 1로 조정하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 2 L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(5 L)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 45℃에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소프로필 에테르(1.1 L)로 분쇄하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 이소프로필 에테르(2 x 300 mL)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(840 g, 2.70 mol, 76%)을 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.04 (br.s, 1H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.43-3.29 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 6H).

단계 4 및 단계 5

THF(600 mL) 중 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(100 g, 322 mmol)의 용액에, 실온에서 4-메틸모르폴린(32.6 g, 322 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 -15℃까지 냉각시키고, 내부 온도를 -15℃ 내지 -10℃로 유지하는 속도로 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(35.0 g, 322 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후, -15℃ 내지 -10℃에서 N-히드록시노난이미드아미드(55.5 g, 322 mmol)와 트리에틸아민(54.5 g, 538 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 실온에서 묽은 HCl 수용액(1 M, 500 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(500 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 45℃에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(5%→100% 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-((1-(히드록시아미노)노닐리덴)아미노)-4-옥소부타노에이트(140 g, 301 mmol, 94%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 465.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.35 (s, 1H), 4.12-3.98 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 16H), 0.89-0.81 (m, 3H). 교환 가능한 양성자 1개는 관찰되지 않았음.

단계 6

THF(840 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-((1-(히드록시아미노)노닐리덴)아미노)-4-옥소부타노에이트(140 g, 301 mmol)의 용액에, 실온에서 Cs₂CO₃(196 g, 603 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 물(1 L)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 1 L)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(500 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 45℃에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(5%→100% 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(109 g, 244 mmol, 81%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 469.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.14-4.04 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.20 (m, 16H), 0.87-0.82 (m, 3H).

단계 7

THF(600 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(100 g, 192 mmol)의 용액에, 실온에서 K₂CO₃(79.9 g, 578 mmol)과 파라포름알데히드(3.30 g, 193 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하 45℃에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(5%→100% 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(48 g, 149 mmol, 61%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 323.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.22 (s, 1H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31-1.18 (m, 10H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 8

DCM(160 mL) 중 tert-부틸 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(48 g, 149 mmol)의 용액에, TFA(170 g, 1.49 mol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 하 45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18, 10 μm, 100 x 250 mm; 용매 시스템: MeCN/(0.1% TFA/물) 구배: 40%→70% MeCN)로 정제하여, 생성물을 수득하고, 이를 진공 하 실온에서 동결건조시켰다. 여전히 일부 MeCN을 함유하고 있는 생성물을 MTBE(100 mL)와 함께 3회 동시증발시킨 후, 감압 하 45℃에서 3시간 동안 농축시켜, 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(28 g, 105 mmol, 69%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.8 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 1의 트로메타민(TRIS) 염 단리

실시예 1(38.4 mg, 1 mol 당량)을 바이알에 충전하고, ACN(400 μL)에 용해시켰다. 상기 용액에 트로메타민(17.5 mg, 0.99 mol 당량)을 충전하고, 300 rpm으로 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 질소 흐름 하에서 증발시켜 고체를 수득하였다. 이를 XRPD, DSC, TGA 및 ¹H NMR로 분석하였다. m.p. 122℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.88 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 10H), 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 교환 가능한 양성자 6개는 관찰되지 않았음.

실시예 1의 트로메타민 염의 XRPD 데이터는 표 1에 제시되어 있다.

TGA 데이터(도 1)는 25℃ 내지 100℃에서 약 0.037%의 중량 손실을 보여주었다. DSC 분석(도 1)은 122℃에서의 용융 개시를 보여주었다.

실시예 1의 트로메타민 염의 단리를 하기와 같이 규모 확장하였다:

실시예 1(2 g, 1 mol 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, ACN(20 mL)에 용해시켰다. TRIS(0.91 g, 1 mol 당량)를 물(5 mL)에 용해시킨 후, 실시예 1을 포함하는 용액에 충전하였다. 혼합물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였고, 이때 모든 물질이 용해되었다. 생성된 용액을 초기에 증발기를 사용하여 증발시키고, 오일을 단리하였다. 상기 오일에 ACN(10 mL)을 첨가하였다. 이러한 시스템을 10분 동안 혼합하고, 백색 고체를 관찰하였다. 상기 물질을 회수하고, ¹H NMR로 분석하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 실시예 1 트로메타민 염의 형성을 보여주었고, 실시예 1:염의 비는, 각각, 1:1.04였다. 이중결합 이성질화는 관찰되지 않았다. 실시예 1의 결정질 트로메타민 염의 XRPD 패턴은 도 2에 제시되어 있으며, 실시예 1의 결정질 트로메타민 염의 ¹H NMR 스펙트럼은 도 3에 제시되어 있다.

실시예 2 - 2-((5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(클로로메틸)-5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸(중간체 2, 0.86 g, 3.7 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트(1.23 g, 1.1 mmol, 순도 40%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 469.3 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트(1.23 g, 1.1 mmol, 순도 40%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아크릴레이트(0.197 g, 0.60 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.20 (m, 10H), 0.93 - 0.80 (m, 3H). LCMS m/z 323.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아크릴레이트(0.197 g, 0.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 표제 화합물(0.132 g, 0.49 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.86 - 5.80 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 10H), 0.90 - 0.83 (m, 3H). LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺).

실시예 3 - 2-((5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

3-(클로로메틸)-5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸(중간체 3, 3.18 g, 13.8 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(3.70 g, 7.3 mmol, 순도 88%)를 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 - 4.03 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 16H), 0.89 - 0.83 (m, 3H). LCMS m/z 469.3 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(3.70 g, 7.3 mmol, 순도 88%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(1.75 g, 5.4 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.19 (m, 10H), 0.89 - 0.81 (m, 3H). LCMS m/z 267.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(1.65 g, 5.12 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 표제 화합물(1.32 g, 4.9 mmol)을 담황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 10H), 0.93 - 0.78 (m, 3H). LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺).

실시예 4 - 2-((3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

3-(4-클로로벤질)-5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(중간체 5, 5.65 g, 23.2 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(7.27 g, 9.0 mmol, 순도 57%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 481.2/483.3 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(7.27 g, 9.0 mmol, 순도 57%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.468 g, 1.40 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 279.1/281.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.84 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.25 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.468 g, 1.40 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.265 g, 0.94 mmol)을 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 279.5/281.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).

실시예 5 - 2-((3-(4-클로로페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

반응액을 실온 초과로 가열하지 않은 것을 제외하고는, 5-(클로로메틸)-3-(4-클로로페네틸)-1,2,4-옥사디아졸(중간체 6, 2.11 g, 8.21 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로파노에이트(1.87 g, 1.7 mmol, 순도 44%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 495.1/497.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.20 (m, 4H), 4.15 - 4.01 (m, 4H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.27 - 1.22 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-클로로페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.87 g, 1.7 mmol, 순도 44%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.413 g, 1.2 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 293.1/295.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.97 (s, 4H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-클로로페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.41 g, 1.18 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-클로로페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.275 g, 0.93 mmol)을 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 293.1/295.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.97 - 5.86 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.97 (m, 4H).

실시예 6 - 2-((3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸(중간체 4, 7.00 g, 31 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→70% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(5.84 g, 13 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 455.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.05 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 - 1.20 (m, 14H), 0.90 - 0.83 (m, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(5.84 g, 13.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(3.42 g, 11 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 253.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.30 - 1.21 (m, 8H), 0.89 - 0.82 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.00 g, 3.24 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.746 g, 2.9 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 253.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br. s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 8H), 0.95 - 0.78 (m, 3H).

실시예 7 - 2-((3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(중간체 7, 4.00 g, 17 mmol)에서 출발하고, NMP 대신 THF를 사용하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(3.06 g, 6.2 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (q, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 445.1 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(3.06 g, 6.2 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 정제한 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.30 g, 0.89 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 265.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 - 5.95 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.300 g, 0.89 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 정제하여, 2-((3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.232 g, 0.83 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 265.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, br. 1H), 8.07 - 7.91 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.07 - 5.90 (m, 1H), 4.04 (s, 2H).

실시예 8 - 2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸(중간체 8, 1.16 g, 4.78 mmol)에서 출발하고, NMP 대신 THF를 사용하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.62 g, 1.2 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 469.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 - 4.03 (m, 4H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.08 (m, 17H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.62 g, 1.2 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.36 g, 1.1 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.25 - 6.21 (m, 1H), 5.92 - 5.88 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 - 1.09 (m, 11H), 0.90 - 0.80 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.38 g, 1.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.32 g, 1.1 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, br. 1H), 6.30 - 6.26 (m, 1H), 5.92 - 5.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.33 - 1.06 (m, 11H), 0.91 - 0.79 (m, 3H).

실시예 9 - 2-((3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸(중간체 9, 1.00 g, 3.7 mmol)에서 출발하고, NMP 대신 THF를 사용하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.01 g, 1.8 mmol, 순도 84%)를 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 497.3 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.01 g, 1.8 mmol, 순도 84%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.30 g, 0.85 mmol)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 295.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.20 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.30 g, 0.85 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(180 mg, 0.58 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 295.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).

실시예 10 - 2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

DME(20 mL) 중 5-(클로로메틸)-3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸(중간체 10, 2.00 g, 7.43 mmol)과 탄산세슘(2.66 g, 8.17 mmol)의 현탁액에, 실온에서 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.92 mL, 8.17 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 80℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 요오드화포타슘(123 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→60% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.12 g, 1.6 mmol, 순도 71%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 507.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 4H), 4.15 - 3.99 (m, 4H), 3.52 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.8, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (q, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.12 g, 1.6 mmol, 순도 71%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(396 mg, 1.1 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 305.1/307.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 4H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.394 g, 1.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→60% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(206 mg, 0.67 mmol)을 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 305.1/307.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.60 - 7.27 (m, 4H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 4H).

실시예 11 - 2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

반응액을 실온 초과로 가열하지 않은 것을 제외하고는, 5-(클로로메틸)-3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸(중간체 11, 4.30 g, 15.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→60% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(4.30 g, 1.7 mmol, 순도 44%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 523.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 - 3.90 (m, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.14 (m, 21H)

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(4.30 g, 8.59 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.84 g, 4.6 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 321.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 15H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.84 g, 4.89 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(1.39 g, 4.33 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 321.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.94 - 5.87 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.76.

실시예 12 - 2-((3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

요오드화소듐을 사용하지 않고, 반응액을 실온 초과로 가열하지 않은 것을 제외하고는, 5-(클로로메틸)-3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸(0.60 g, 2.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.55 g, 1.1 mmol, 순도 90%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 447.4 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.54 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 10H), 1.31 - 1.12 (m, 16H), 1.08 (ddd, J = 13.8, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.55 g, 1.1 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.30 g, 0.93 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.27 - 1.12 (m, 10H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.30 g, 0.93 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.16 g, 0.57 mmol)을 백색의 왁스성 고체로 수득하였다. LCMS m/z 267.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 10H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 13 - 2-((1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

3-(클로로메틸)-1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸(2.40 g, 10.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로파노에이트(3.72 g, 5.4 mmol, 순도 65%)를 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 466.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 6H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.13 (ddd, J = 15.5, 11.8, 7.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 15.5, 9.6, 3.3 Hz, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.27 - 1.21 (m, 16H), 0.86 - 0.83 (m, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로파노에이트(3.72 g, 5.4 mmol, 순도 65%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(1.60 g, 4.98 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 344.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 6.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.14 (m, 10H), 0.88 - 0.82 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(1.60 g, 4.98 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아크릴산(1.17 g, 4.40 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.73 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 14 - 2-((3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸(5.00 g, 18.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→60% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(2.74 g, 3.1 mmol, 순도 55%)를 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 437.1/439.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(2.74 g, 3.1 mmol, 순도 55%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.39 g, 0.80 mmol, 순도 76%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 315.6 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.39 g, 0.80 mmol, 순도 76%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(239.91 mg, 0.76 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 314.8 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

실시예 15 - 2-((3-(4-(tert-부틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

3-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(2.33 g, 6.51 mmol, 순도 74%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-(tert-부틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.0 g, 2.0 mmol)를 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 503.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 5H), 3.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 24H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-(tert-부틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.0 g, 2.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(tert-부틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.30 g, 0.58 mmol, 순도 69%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 300.8 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(tert-부틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.30 g, 0.58 mmol, 순도 69%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 30 x 100 mm 컬럼, 40%→70% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 정제하여, 2-((3-(4-(tert-부틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(100 mg, 0.33 mmol)을 끈적한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 300.8 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H).

실시예 16 - 2-((3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

요오드화소듐을 사용하지 않은 것을 제외하고는, 5-(클로로메틸)-3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸(4.18 g, 9.2 mmol, 순도 61%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.0 g, 2.0 mmol)를 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 503.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 5H), 3.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 24H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.0 g, 2.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.61 g, 1.6 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 313.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.93 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(610 mg, 1.57 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(230 mg, 0.71 mmol)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 313.5/315.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 2H).

실시예 17 - 2-((3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

반응액을 60℃까지 가열한 것을 제외하고는, 5-(클로로메틸)-3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸(2.74 g, 8.53 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.754 g, 1.3 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 558.9 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 - 3.95 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (tq, J = 16.2, 7.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.48 (p, J = 7.6, 6.8 Hz, 14H), 1.29 - 1.19 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.754 g, 1.3 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.326 g, 0.78 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 357.6 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.07 (m, 2H), 1.63 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 3H), 1.43 - 1.27 (m, 12H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.326 g, 0.78 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.188 g, 0.52 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 357.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (tt, J = 19.3, 7.8 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 4H).

실시예 18 - 2-((3-(4-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

요오드화소듐을 사용하지 않은 것을 제외하고는, 3-(4-부틸페닐)-5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(2.80 g, 7.37 mmol, 순도 66%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.72 g, 3.5 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 489.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 4.11 (qdd, J = 7.9, 6.6, 5.0 Hz, 4H), 3.67 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.72 g, 3.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.0 g, 2.8 mmol)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 287.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.34 (m, 11H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.0 g, 2.8 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(775 mg, 2.7 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 286.7 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.32 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 19 - 2-((3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

반응액을 60℃까지 가열한 것을 제외하고는, 3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(1.52 g, 1 당량, 4.76 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.529 g, 0.89 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 559.5 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 - 7.56 (m, 4H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 6H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 15H).

단계 2

3-(3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.529 g, 0.89 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.178 g, 0.39 mmol, 순도 91%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 355.6 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.25 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.178 g, 0.39 mmol, 순도 91%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(72 mg, 0.20 mmol)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 355.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

실시예 20 - 2-((3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

요오드화소듐을 사용하지 않은 것을 제외하고는, 3-(4-부틸벤질)-5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(1.10 g, 3.9 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.85 g, 1.8 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 481.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.26 - 1.18 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 2

3-(3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.85 g, 1.8 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.62 g, 1.74 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.90 - 5.86 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.62 g, 1.74 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.523 g, 1.72 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 301.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, br. 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.29 - 6.25 (m, 1H), 5.93 - 5.89 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 21 - 2-((3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

요오드화소듐을 사용하지 않은 것을 제외하고는, 5-(클로로메틸)-3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸(2.24 g, 7.41 mmol, 순도 89%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.60 g, 3.3 mmol)를 끈적한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 501.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 16.8, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.60 g, 3.3 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.88 g, 2.3 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 383.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.88 g, 2.3 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 2-((3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(670 mg, 2.1 mmol)을 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 305.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 4H).

실시예 22 - 2-((3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(1.12 g, 1.5 당량, 4.59 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.532 g, 0.93 mmol, 순도 91%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 541.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 18.7, 8.0 Hz, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.52 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.8, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.14 (m, 19H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.532 g, 0.93 mmol, 순도 91%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.107 g, 0.27 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 339.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.107 g, 0.27 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(70 mg, 0.20 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 339.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 4H).

실시예 23 - 2-((3-(4-펜틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-4-펜틸벤즈이미드아미드(0.95 g, 1.5 당량, 4.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-펜틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.509 g, 1.0 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 503.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 4H), 3.67 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.27 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-펜틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.509 g, 1.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-펜틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.268 g, 0.74 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.5 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 13H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-펜틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.268 g, 0.74 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-펜틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(185 mg, 0.61 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.02 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 24 - 2-((3-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(2-클로로페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(729 mg, 2.77 mmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.43 g, 0.84 mmol)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 485.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 4H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.36 - 3.13 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.20 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.43 g, 0.84 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.300 g, 0.79 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 305.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 5.90 - 5.86 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.300 g, 0.79 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.225 g, 0.70 mmol)을 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 305.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, br. 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H).

실시예 25 - 2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(4-클로로페닐)-N-히드록시시클로부탄-1-카르복스이미드아미드(596 mg, 1 당량, 2.18 mmol, 순도 82%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(602 mg, 0.72 mmol, 순도 60%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 520.5 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.52 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.17 (m, 2H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.25 - 1.20 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(602 mg, 0.72 mmol, 순도 60%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(250 mg, 0.64 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 319.2/321.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(250 mg, 0.64 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→60% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(164 mg, 0.50 mmol)을 끈적한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 319.1/321.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H).

실시예 26 - 2-((3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

IPA(20 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(1.22 g, 17.6 mmol)와 탄산수소소듐(1.48 g, 17.6 mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸옥탄니트릴(2.50 g, 14.7 mmol, 순도 90%)을 첨가하고, 혼합물을 85℃까지 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, IPA(3 x 20 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 N-히드록시-2,2-디메틸옥탄이미드아미드(2.70 g, 14 mmol)를 끈적한 주황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.

단계 2

미정제 N-히드록시-2,2-디메틸옥탄이미드아미드(1.44 g, 7.35 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.92 g, 2.1 mmol, 순도 50%)를 연갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 483.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 3.99 (m, 4H), 3.54 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.7, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29 - 1.16 (m, 10H), 1.03 (s, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 6H).

단계 3

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.92 g, 2.1 mmol, 순도 50%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(504 mg, 1.5 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 337.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.23 - 1.13 (m, 6H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 4

tert-부틸 2-((3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(504 mg, 1.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(405 mg, 1.4 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 281.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.10 (m, 12H), 1.10 - 0.99 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 27 - 2-((3-(3-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

3-부틸-N-히드록시벤즈이미드아미드(728 mg, 1.1 당량, 3.37 mmol, 순도 89%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→85% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(3-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.65 g, 1.3 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 411.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 4H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.36 - 1.21 (m, 8H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(3-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.65 g, 1.3 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(3-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.400 g, 1.1 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 287.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 6.31 - 6.25 (m, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 11H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(3-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.400 g, 1.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(3-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(190 mg, 0.66 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 287.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 28 - 2-((3-(4-펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-2-(4-펜틸페닐)아세트이미드아미드(780 mg, 1.05 당량, 3.22 mmol, 순도 91%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.27 g, 0.52 mmol)를 투명한 담갈색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 495 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.27 g, 0.52 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.12 g, 0.31 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 315.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.25 - 6.16 (m, 1H), 5.92 - 5.81 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.12 g, 0.31 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(50 mg, 0.16 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 315.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (dddd, J = 14.9, 9.3, 6.8, 2.1 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 29 - 2-((3-(3-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(3-부틸페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(2.66 g, 1 당량, 11.2 mmol, 순도 87%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(3-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.68 g, 2.9 mmol, 순도 84%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 503.3 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(3-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.68 g, 2.9 mmol, 순도 84%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(3-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.98 g, 2.6 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 300.7 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 3H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(3-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.98 g, 2.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(3-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(700 mg, 2.2 mmol)을 끈적한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.6 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.9, 6.4 Hz, 2H), 1.30 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 30 - 2-((3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(4-클로로페닐)-N-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(0.98 g, 4.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.320 g, 0.65 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 509.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.51 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.26 - 1.20 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.320 g, 0.65 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.133 g, 0.36 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 307.5 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.26 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.133 g, 0.36 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(78 mg, 0.25 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 307.5 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, br. 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H).

실시예 31 - 2-((3-(7,7-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

8,8-디플루오로-N-히드록시노난이미드아미드(1.06 g, 5.07 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(7,7-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.28 g, 2.6 mmol)를 투명한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 505.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 5H), 1.43 - 1.19 (m, 21H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(7,7-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.28 g, 2.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(7,7-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.650 g, 1.8 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 303.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.96 - 5.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 5H), 1.34 (s, 15H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(7,7-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.650 g, 1.8 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(7,7-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.479 g, 1.6 mmol, 86%, 순도 98%)을 투명한 무색 오일로 수득하였다.

LCMS m/z 303.6 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 5H), 1.44 - 1.25 (m, 6H).

실시예 32 - 2-((3-(시클로헥실메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-시클로헥실-N-히드록시아세트이미드아미드(553 mg, 2.90 mmol, 순도 82%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(356 mg, 0.78 mmol, 순도 94%)를 담갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 431.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ .67 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.17 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (m, 6H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(356 mg, 0.78 mmol, 순도 94%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(시클로헥실메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(125 mg, 0.39 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 251.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.34 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.35 - 1.17 (m, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 2H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(시클로헥실메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(125 mg, 0.39 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(시클로헥실메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(55.6 mg, 0.20 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 251.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br. s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.32 (br. s, 1H), 2.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 5H), 1.31 - 1.07 (m, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 2H).

실시예 33 - 2-((3-(3-(4-클로로페닐)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-(4-클로로페닐)-N-히드록시부탄이미드아미드(1.00 g, 1 당량, 3.71 mmol, 순도 79%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(3-(4-클로로페닐)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.73 g, 1.5 mmol)를 투명한 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 487.1/489.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 5H), 3.40 - 3.17 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 - 1.19 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(3-(4-클로로페닐)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.73 g, 1.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(3-(4-클로로페닐)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.345 g, 0.92 mmol)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 307.0/309.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(3-(4-클로로페닐)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.345 g, 0.92 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(3-(4-클로로페닐)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.23 g, 0.74 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 307.0/309.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 2H).

실시예 34 - 2-((3-(옥틸-d17)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시노난이미드아미드-d17(0.917 g, 1 당량, 4.84 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(옥틸-d17)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(145 mg, 0.30 mmol)를 투명한 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 464.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 - 4.03 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(옥틸-d17)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(145 mg, 0.30 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(옥틸-d17)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(21 mg, 0.6 mmol)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 284.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(옥틸-d17)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(21 mg, 0.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(옥틸-d17)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(3.5 mg, 12 μmol, 21%, 순도 100%)을 투명한 무색 오일로 수득하였다.

LCMS m/z 284.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.54 (s, 1H), 5.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 2H). 교환 가능한 양성자 1개는 관찰되지 않았음.

실시예 35 - 2-((3-(옥트-7-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시논-8-인이미드아미드(1.00 g, 5.35 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(옥트-7-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.68 g, 1.4 mmol, 순도 90%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 465.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 2.73 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 8H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(옥트-7-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.68 g, 1.4 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(옥트-7-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.22 g, 0.62 mmol, 순도 90%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 262.9 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.73 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 15H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(옥트-7-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.22 g, 0.62 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(옥트-7-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(171 mg, 0.63 mmol)을 끈적한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.74 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.13 (m, 6H).

실시예 36 - 2-((3-(4-프로필페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-3-(4-프로필페닐)프로판이미드아미드(0.72 g, 1 당량, 2.7 mmol, 순도 78%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-프로필페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.35 g, 0.60 mmol, 순도 83%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 503.27 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 - 7.06 (m, 4H), 4.14 - 4.04 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.22 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-프로필페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.35 g, 0.60 mmol, 순도 83%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-프로필페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(80 mg, 0.22 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 357.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.94 (q, J = 3.6 Hz, 4H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-프로필페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(80 mg, 0.22 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-프로필페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(52 mg, 0.16 mmol)을 끈적한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 4H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.93 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 37 - 2-((5-옥틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

DCM(8 mL) 중 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(0.50 g, 1.61 mmol), 노난히드라지드(0.333 g, 1.93 mmol), DMAP(39 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(0.56 mL, 3.2 mmol)의 혼합물에, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.371 g, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5일 동안 교반한 후, NH₄Cl 포화 수용액(20 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(2-노나노일히드라지닐)-4-옥소부타노에이트(0.658 g, 1.1 mmol, 순도 80%)를 투명한 무색 오일로 수득하고, 이를 정치시켜 고체화시켰다. LCMS m/z 487.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 16.3, 11.5, 6.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.18 (m, 16H), 0.93 - 0.80 (m, 3H).

단계 2

THF(10 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(2-노나노일히드라지닐)-4-옥소부타노에이트(0.658 g, 1.1 mmol, 순도 80%)와 로손 시약(Lawesson's Reagent)(0.550 g, 1.36 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로파노에이트(450 mg, 0.78 mmol, 순도 80%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 463.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 - 4.02 (m, 4H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.20 (m, 16H), 0.88 - 0.83 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로파노에이트(450 mg, 0.78 mmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→40% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-옥틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아크릴레이트(175 mg, 0.52 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 339.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.19 (m, 10H), 0.89 - 0.82 (m, 3H).

단계 4

tert-부틸 2-((5-옥틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아크릴레이트(175 mg, 0.52 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-옥틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아크릴산(71 mg, 0.25 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 283.5 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 - 1.16 (m, 10H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 38 - 2-((4-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

디메틸포름아미드(10 mL) 중 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(2.00 g, 6.45 mmol), 염화암모늄(517 mg, 9.67 mmol) 및 DIPEA(1.7 mL, 9.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. HATU(2.94 g, 7.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(25 mL)과 염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제한 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 추가로 정제하여, tert-부틸 4-아미노-2-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부타노에이트(1.63 g, 5.2 mmol)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 332.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 23.3, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 16.4, 11.4, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 16.4, 9.5, 3.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 6H).

단계 2

1,4-디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-2-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부타노에이트(0.70 g, 2.26 mmol)의 용액에, 60℃에서 로손 시약(549 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 4-아미노-2-(디에톡시포스포릴)-4-티옥소부타노에이트(0.621 g, 1.8 mmol, 순도 92%)를 걸쭉한 황색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 348.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.08 (ddd, J = 16.0, 11.5, 6.5 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 16.0, 9.8, 3.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 6H).

단계 3

EtOH(19 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-2-(디에톡시포스포릴)-4-티옥소부타노에이트(0.621 g, 1.8 mmol, 순도 92%)와 1-브로모데칸-2-온(792 mg, 2.86 mmol, 순도 85%)의 용액을 20분 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(4-옥틸티아졸-2-일)프로파노에이트(0.602 g, 1.0 mmol, 순도 80%)를 투명한 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 462.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 16H), 0.89 - 0.82 (m, 3H).

단계 4

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(4-옥틸티아졸-2-일)프로파노에이트(0.602 g, 1.0 mmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((4-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴레이트(0.275 g, 0.77 mmol, 순도 94%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 338.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (s, 1H), 6.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 3.90 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.19 (m, 10H), 0.89 - 0.82 (m, 3H).

단계 5

tert-부틸 2-((4-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴레이트(0.275 g, 0.77 mmol, 순도 94%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((4-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴산(110 mg, 0.37 mmol)을 투명한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 282.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 10H), 0.88 - 0.80 (m, 3H).

실시예 39 - 2-((4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

EtOAc(2 mL) 중 1-브로모데칸-2-온(100 mg, 0.43 mmol)과 tert-부틸 4-아미노-2-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부타노에이트(164 mg, 0.53 mmol)의 현탁액에, 실온에서 실버 트리플루오로메탄설포네이트(136 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 암실에서 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 염수(4 mL)로 희석하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(4-옥틸옥사졸-2-일)프로파노에이트(0.030 g, 56 μmol, 순도 83%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/ 446.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 4H), 3.41 (ddd, J = 22.8, 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 16.3, 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 16.4, 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.27 - 1.23 (m, 16H), 0.87 - 0.84 (m, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(4-옥틸옥사졸-2-일)프로파노에이트(142 mg, 0.32 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(0.053 g, 0.12 mmol, 순도 75%)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 266.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.74 - 5.68 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.27 - 1.24 (m, 10H), 0.87 - 0.85 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(0.053 g, 0.12 mmol, 순도 75%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산(0.020 g, 75 μmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 10H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).

실시예 40 - (R)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

(R)-N-히드록시-2-메틸옥탄이미드아미드(1.46 g, 7.20 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-((R)-옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.79 g, 2.8 mmol, 순도 70%)를 투명한 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 469.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 17H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-((R)-옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.79 g, 2.8 mmol, 순도 70%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 (R)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.0 g, 2.8 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.29 - 6.18 (m, 1H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 - 1.09 (m, 11H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 (R)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.0 g, 2.8 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→35% MTBE/이소헥산)로 정제하여, (R)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.696 g, 2.5 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, br. 1H), 6.37 - 6.19 (m, 1H), 5.98 - 5.81 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 1H), 1.75 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.01 (m, 11H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 41 - 2-((3-(4-에틸페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

3-(4-에틸페닐)-N-히드록시프로판이미드아미드(1.10 g, 5.03 mmol, 순도 88%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-에틸페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.55 g, 1.1 mmol, 순도 94%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 489.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (s, 4H), 4.15 - 4.05 (m, 4H), 3.58 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 16.9, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 4H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.22 (m, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-에틸페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.55 g, 1.1 mmol, 순도 94%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-에틸페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.28 g, 0.65 mmol, 순도 79%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 287.5 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 - 7.07 (m, 4H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.94 (q, J = 3.3 Hz, 4H), 2.55 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-에틸페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.28 g, 0.65 mmol, 순도 79%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 HPLC(Waters XSelect CSH column C18, 5 μm, 30 x 100 mm, 40%→70% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 정제하여, 2-((3-(4-에틸페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(80 mg, 0.28 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 286.9 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 6.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 42 - 2-((3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트이미드아미드(0.60 g, 2.5 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.28 g, 0.54 mmol)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 515.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.13 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 15H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.28 g, 0.54 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(130 mg, 0.35 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 313.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(130 mg, 0.35 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(110 mg, 0.35 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. (3135-108). LCMS m/z 313.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

실시예 43 - (S)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

(S)-N-히드록시-2-메틸옥탄이미드아미드(1.63 g, 8.04 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-((S)-옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.85 g, 2.9 mmol, 순도 71%)를 투명한 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 469.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 - 3.99 (m, 4H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 - 1.14 (m, 17H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-((S)-옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.85 g, 2.9 mmol, 순도 71%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 (S)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.98 g, 2.9 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.28 - 6.19 (m, 1H), 5.95 - 5.84 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 1.70 - 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 - 1.10 (m, 11H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 (S)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.98 g, 2.9 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→35% MTBE/이소헥산)로 정제하여, (S)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.612 g, 2.2 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.52 (ddt, J = 14.6, 12.8, 5.5 Hz, 1H), 1.33 - 1.11 (m, 11H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 44 - 2-((3-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(4-플루오로페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(1.42 g, 6.58 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(2.27 g, 4.4 mmol, 순도 90%)를 투명한 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 491.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 4.17 - 3.95 (m, 4H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 13H), 1.25 (q, J = 6.7 Hz, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(2.27 g, 4.4 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.55 g, 1.5 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 289.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.92 - 5.84 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 11H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.55 g, 1.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→35% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.430 g, 1.4 mmol)를 투명한 무색의 걸쭉한 오일로 수득하였다. LCMS m/z 289.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 2H).

실시예 45 - 2-((3-(1-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-1-(4-메톡시페닐)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(0.90 g, 2.7 mmol, 순도 63%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(235 mg, 0.32 mmol, 순도 65%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 481.1 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(235 mg, 0.32 mmol, 순도 65%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(60 mg, 0.16 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.40 (q, J = 4.2, 3.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (q, J = 4.8, 4.3 Hz, 2H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(60 mg, 0.16 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(35 mg, 0.12 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 301.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H).

실시예 46 - 2-((3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트이미드아미드(1.17 g, 5.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.25 g, 2.2 mmol, 순도 90%)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 531.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 6H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.16 (m, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 15H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.25 g, 2.2 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.605 g, 1.5 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 329.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.605 g, 1.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.405 g, 1.2 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 329.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).

실시예 47 - 2-((3-(7,7,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

8,8,9-트리플루오로-N-히드록시노난이미드아미드(1.28 g, 5.66 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(7,7,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.02 g, 1.9 mmol, 순도 92%)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 523.2 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(7,7,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.02 g, 1.9 mmol, 순도 92%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(7,7,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.516 g, 1.3 mmol, 순도 93%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 321.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 (dt, J = 45.9, 13.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.63 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 - 1.22 (m, 15H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(7,7,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.516 g, 1.3 mmol, 순도 93%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(7,7,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.315 g, 0.97 mmol, 71%, 순도 99%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 321.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.64 (dt, J = 46.0, 13.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.64 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.24 (m, 6H).

실시예 48 - 2-((3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

8N-히드록시-2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트이미드아미드(0.320 g, 1.24 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.350 g, 0.65 mmol)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 555.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 6H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.9, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 15H), 1.10 - 1.04 (m, 2H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.350 g, 0.65 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.226 g, 0.55 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 353.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 - 5.84 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.10 - 1.05 (m, 2H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.226 g, 0.55 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.164 g, 0.46 mmol, 89%, 순도 99%)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 353.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H).

실시예 49 - 2-((3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(0.971 g, 3.73 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.088 g, 1.6 mmol, 순도 77%)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 535.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.088 g, 1.6 mmol, 순도 77%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.539 g, 1.3 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 355.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.59 - 1.23 (m, 13H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.539 g, 1.3 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(371 mg, 1.0 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 355.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 - 12.70 (m, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 4H).

실시예 50 - 2-((3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(4-브로모페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(1.29 g, 4.30 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.80 g, 3.1 mmol, 순도 90%)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 551.1/553.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 1.53 - 1.31 (m, 13H), 1.25 (q, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.80 g, 3.1 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.71 g, 1.7 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 349.1/351.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 5.90 - 5.84 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.71 g, 1.7 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→35% MTBE/이소헥산)로 정제한 후, 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 OBD 분취용 컬럼, 130Å, 5 μm, 30 mm x 100 mm 컬럼, 35%→65% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 추가로 정제하여, 2-((3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.447 g, 1.2 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 349.1/351.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H).

실시예 51 - 2-((3-(4-부톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(4-부톡시페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(2.0 g, 7.9 mmol, 순도 88%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-부톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.4 g, 2.3 mmol, 순도 81%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 519.2 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-부톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.4 g, 2.3 mmol, 순도 81%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-부톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(400 mg, 1.0 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 317.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-부톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(400 mg, 1.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-부톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(150 mg, 0.45 mmol)을 끈적한 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 317.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.43 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 52 - 2-((3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(2.00 g, 7.0 mmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.50 g, 0.86 mmol, 순도 87%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 503.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 8H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.50 g, 0.86 mmol, 순도 87%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.21 g, 0.53 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 379.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 1.46 (dq, J = 6.3, 2.6, 2.1 Hz, 4H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.21 g, 0.53 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(150 mg, 0.46 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 323.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.6, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H).

실시예 53 - 2-((3-노닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시데칸이미드아미드(2.50 g, 8.05 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-노닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.70 g, 1.4 mmol, 순도 90%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 - 4.05 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.5, 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 - 1.20 (m, 18H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-노닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.70 g, 1.4 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-노닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.20 g, 0.52 mmol, 순도 87%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 281.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 - 1.20 (m, 12H), 0.89 - 0.80 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-노닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.20 g, 0.52 mmol, 순도 87%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-노닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(25 mg, 88 μmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 281.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 12H), 0.91 - 0.82 (m, 3H).

실시예 54 - 2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

8,8,8-트리플루오로-N-히드록시-2-메틸옥탄이미드아미드(1.70 g, 6.3 mmol, 순도 84%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(8,8,8-트리플루오로옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.20 g, 0.40 mmol)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 523.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.00 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 1.66 - 1.39 (m, 4H), 1.38 - 1.35 (m, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 7H), 1.23 - 1.16 (m, 4H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(8,8,8-트리플루오로옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.20 g, 0.40 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(80 mg, 0.21 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 321.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -64.82.

단계 3

tert-부틸 2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(80 mg, 0.21 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(45 mg, 0.14 mmol)을 투명한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 321.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 5H).

실시예 55 - 2-((5-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

디메틸포름아미드(9 mL) 중 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(0.347 g, 1.12 mmol)의 용액에, 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.04 g, 6.82 mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.31 g, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드(7 mL) 중 1-아미노데칸-2-온 히드로클로라이드(1.28 g, 6.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 트리에틸아민(0.86 mL, 6.15 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 1 M HCl(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액(30 mL)과 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, 2-(디에톡시포스포릴)-4-옥소-4-((2-옥소데실)아미노)부타노에이트(560 mg, 1.1 mmol, 순도 90%)를 투명한 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 464.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (ddd, J = 23.4, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.23 (m, 16H), 0.86 (s, 3H).

단계 2

THF(2 mL) 중tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-옥소-4-((2-옥소데실)아미노)부타노에이트(0.15 g, 0.32 mmol)의 용액에, 로손 시약(78 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃까지 가열하였다. 추가의 로손 시약(65 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 온도를 1시간 동안 70℃로 유지하였다. 추가의 로손 시약(39 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸티아졸-2-일)프로파노에이트(0.174 g, 0.22 mmol, 순도 59%)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 462.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.27 - 1.24 (m, 16H), 0.87 - 0.85 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸티아졸-2-일)프로파노에이트(0.174 g, 0.22 mmol, 순도 59%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴레이트(61 mg, 0.14 mmol, 순도 77%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 282.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.4, 1.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 10H), 0.86 - 0.83 (m, 3H).

단계 4

tert-부틸 2-((5-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴레이트(61 mg, 0.14 mmol, 순도 77%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴산(30 mg, 0.11 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 282.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 6.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 10H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).

실시예 56 - 2-((3-운데실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시도데칸이미드아미드(1.09 g, 5.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-운데실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.00 g, 2.0 mmol)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 489.5 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 - 4.00 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.16 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 - 1.16 (m, 22H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-운데실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.00 g, 2.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-운데실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.526 g, 1.4 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 309.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31 - 1.18 (m, 16H), 0.92 - 0.80 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-운데실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.526 g, 1.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-운데실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(318 mg, 1.0 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 309.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 16H), 0.86 (t, J = 6.9, 6.2 Hz, 3H).

실시예 57 - 2-((3-(옥트-3-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시논-4-인이미드아미드(1.283 g, 7.63 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(옥트-3-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.71 g, 3.8 mmol)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 443.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 - 4.00 (m, 4H), 3.54 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.8, 4.3 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.43 - 1.20 (m, 19H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(옥트-3-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.71 g, 3.8 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(옥트-3-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.498 g, 1.5 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 263.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 13H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(옥트-3-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.498 g, 1.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(옥트-3-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(325 mg, 1.2 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 263.6 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.42 - 1.22 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 58 - 2-((3-(8,8-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

9,9-디플루오로-N-히드록시노난이미드아미드(0.40 g, 1.92 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(8,8-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(400 mg, 0.79 mmol)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 483.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.04 (tt, J = 56.9, 4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 23H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(8,8-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(400 mg, 0.79 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(8,8-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.155 g, 0.39 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 303.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 6.21 - 5.87 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 17H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(8,8-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.155 g, 0.39 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(8,8-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(91 mg, 0.30 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 302.9 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.22 - 5.87 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.64 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 - 1.19 (m, 8H).

실시예 59 - 2-((5-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

THF(7 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-옥소-4-((2-옥소데실)아미노)부타노에이트(0.772 g, 1.67 mmol)의 용액에, 버제스 시약(Burgess reagent)(1.19 g, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 75℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸옥사졸-2-일)프로파노에이트(0.344 g, 0.65 mmol, 순도 84%)를 투명한 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 446.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 16.1, 11.4, 8.1 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 16.2, 9.2, 3.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.21 (m, 16H), 0.89 - 0.83 (m, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸옥사졸-2-일)프로파노에이트(0.344 g, 0.65 mmol, 순도 84%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(0.184 g, 0.54 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 322.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 10H), 0.88 - 0.84 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(0.184 g, 0.54 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, 2-((5-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산(0.127 g, 0.47 mmol, 83%, 순도 99%)을 투명한 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 266.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 6.72 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.71 - 5.67 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 10H), 0.89 - 0.83 (m, 3H).

실시예 60 - 2-((3-(9,9,9-트리플루오로노닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

10,10,10-트리플루오로-N-히드록시데칸이미드아미드(4.52 g, 11.6 mmol, 순도 60%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(9,9,9-트리플루오로노닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.30 g, 0.58 mmol)를 주황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.05 (m, 4H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 10H), 1.34 - 1.22 (m, 13H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(9,9,9-트리플루오로노닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.30 g, 0.58 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(9,9,9-트리플루오로노닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.11 g, 0.27 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 335.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.32 - 1.25 (m, 8H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(9,9,9-트리플루오로노닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.11 g, 0.27 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(9,9,9-트리플루오로노닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(15 mg, 43 μmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 335.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 7H).

실시예 61 - 2-((3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-부톡시-N-히드록시벤즈이미드아미드(1.00 g, 4.8 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.496 g, 3.0 mmol, 62%, 순도 96%)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 505.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 6H), 3.66 (ddd, J = 23.3, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 11H), 1.27 (q, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.70 g, 1.2 mmol, 순도 86%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.20 g, 0.53 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 303.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.20 g, 0.53 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(95 mg, 0.31 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 303.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 62 - 2-((3-(디스피로[3.1.3 ⁶ .1 ⁴ ]데칸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시디스피로[3.1.3⁶.1⁴]데칸-2-카르복스이미드아미드(0.263 g, 1.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디스피로[3.1.3⁶.1⁴]데칸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.326 g, 0.69 mmol)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 491.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.22 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디스피로[3.1.3⁶.1⁴]데칸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.326 g, 0.69 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(디스피로[3.1.3⁶.1⁴]데칸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.206 g, 0.60 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 289.4 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.46 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 6H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(디스피로[3.1.3⁶.1⁴]데칸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.206 g, 0.60 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, 2-((3-(디스피로[3.1.3⁶.1⁴]데칸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.13 g, 0.45 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 289.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.46 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 6H), 1.81 - 1.71 (m, 2H).

실시예 63 - 2-((3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸(1.85 g, 7.3 mmol, 순도 90%)에서 출발하고, NMP 대신 THF를 사용하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.42 g, 2.9 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 445.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 - 3.99 (m, 4H), 3.63 - 3.44 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 12H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (q, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.42 g, 2.9 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제한 후, RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→80% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 2-((3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.78 g, 2.2 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 265.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 5.91 - 5.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.45 (m, 12H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.78 g, 2.2 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5→75% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 정제하여, 2-((3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.600 g, 2.2 mmol)을 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 265.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92 - 5.89 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.46 (m, 12H).

실시예 64 - 2-((3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸(6.80 g, 30.5 mmol, 순도 90%)에서 출발하고, NMP 대신 THF를 사용하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(5.7 g, 12 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 417.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 - 3.96 (m, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.36 (s, 15H), 1.26 (q, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(5.7 g, 12 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(3.66 g, 12 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 237.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.27 - 6.18 (m, 1H), 5.91 - 5.87 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.21 (m, 15H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(3.66 g, 12 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(2.64 g, 11 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 237.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1H), 6.29 - 6.26 (m, 1H), 5.93 - 5.90 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.19 (m, 5H).

실시예 65 - 2-((3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

5-(클로로메틸)-3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸(5.0 g, 21 mmol, 순도 90%)에서 출발하고, NMP 대신 THF를 사용하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(4.6 g, 9.6 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 431.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.05 (m, 4H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.44 (m, 10H), 1.37 (s, 9H), 1.31 - 1.22 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(4.6 g, 9.6 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(2.44 g, 7.6 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 251.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.27 - 6.18 (m, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.44 (m, 10H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(2.44 g, 7.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(1.92 g, 7.3 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 251.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1H), 6.36 - 6.18 (m, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.39 (m, 10H).

실시예 66 - 2-((3-(아다만탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

3-(아다만탄-1-일)-5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(5.32 g, 18.9 mmol, 순도 90%)에서 출발하고, NMP 대신 THF를 사용하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(아다만탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(4.34 g, 7.9 mmol, 순도 85%)를 투명한 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 491.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.21 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(아다만탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(4.34 g, 7.9 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(아다만탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(2.60 g, 6.8 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 289.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 5.91 - 5.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 6H), 1.79 - 1.67 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(아다만탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(2.60 g, 6.8 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(아다만탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.37 g, 1.3 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 289.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 1H), 5.93 - 5.87 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 6H).

실시예 67 - 2-((3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(3,5-디클로로페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(2.00 g, 8.2 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.00 g, 1.7 mmol, 순도 87%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 540.6 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 8H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.00 g, 1.7 mmol, 순도 87%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.44 g, 1.0 mmol, 순도 91%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 341.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.49 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.44 g, 1.0 mmol, 순도 91%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(215 mg, 0.63 mmol, 순도 99%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 338.8/341.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.48 (s, 4H).

실시예 68 - 2-((3-(6-메틸헵틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-7-메틸옥탄이미드아미드(1.70 g, 9.9 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(6-메틸헵틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.10 g, 2.0 mmol, 순도 80%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 469.0 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (td, J = 7.5, 7.1, 2.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (q, J = 6.8 Hz, 10H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(6-메틸헵틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.10 g, 2.0 mmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(6-메틸헵틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(300 mg, 0.78 mmol, 순도 84%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 266.9 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (p, J = 3.4 Hz, 4H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(6-메틸헵틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(300 mg, 0.78 mmol, 순도 84%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(6-메틸헵틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.14 g, 0.50 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 4H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

실시예 69 - 2-((3-(4-네오펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-2-(4-네오펜틸페닐)아세트이미드아미드(1.40 g, 6.35 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-네오펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.70 g, 1.4 mmol)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 516.9 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 3.93 (dt, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.16 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 - 1.22 (m, 6H), 0.85 (s, 9H).

단계 2

3-(3-(4-네오펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.70 g, 1.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-네오펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.20 g, 0.51 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 393.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.85 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-네오펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.20 g, 0.51 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-네오펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.12 g, 0.36 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 315.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 0.86 (s, 9H).

실시예 70 - 2-((3-(4-프로필벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-2-(4-프로필페닐)아세트이미드아미드(1.00 g, 3.59 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-프로필벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.21 g, 0.42 mmol)를 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 489.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.54 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-프로필벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.21 g, 0.42 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-프로필벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(90 mg, 0.24 mmol, 순도 90%)를 끈적한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 287.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.90 - 0.83 (m, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-프로필벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(90 mg, 0.24 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-프로필벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(55 mg, 0.19 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 287.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 71 - 2-((3-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-(1,1-디플루오로프로필)-N-히드록시벤즈이미드아미드(0.90 g, 3.8 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.10 g, 2.1 mmol)를 짙은 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 511.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 4H), 3.69 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.26 (tq, J = 16.9, 7.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.10 g, 2.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.68 g, 1.8 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 309.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.68 g, 1.8 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.47 g, 1.5 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 309.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.25 (ddt, J = 24.2, 16.8, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 72 - 2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-4-(1-프로필시클로프로필)벤즈이미드아미드(1.00 g, 4.1 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.30 g, 2.4 mmol, 순도 90%)를 짙은 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 493.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 10H), 1.31 - 1.22 (m, 7H), 0.87 - 0.79 (m, 5H), 0.78 - 0.72 (m, 2H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.30 g, 2.4 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.56 g, 1.4 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 313.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.87 - 0.79 (m, 5H), 0.79 - 0.72 (m, 2H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.56 g, 1.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.47 g, 1.5 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 313.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.25 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 5H), 0.78 - 0.72 (m, 2H).

실시예 73 - 2-((3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈이미드아미드(0.42 g, 1.8 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.55 g, 1.1 mmol)를 끈적한 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 529.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 4H), 3.68 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.55 g, 1.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.38 g, 0.94 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 327.5 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.38 g, 0.94 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(255 mg, 0.77 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 327.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H).

실시예 74 - 2-((3-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드(1.11 g, 5.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.592 g, 0.67 mmol, 순도 56%)를 갈색빛 오일로 수득하였다. LCMS m/z 517.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 4H), 4.14 - 4.00 (m, 4H), 3.64 (ddd, J = 23.4, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.27 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.28 - 1.20 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.592 g, 0.67 mmol, 순도 56%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.045 g, 0.14 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 313.9 (M-tBu-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 4H), 6.27 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.072 g, 0.17 mmol, 90% 순도)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(255 mg, 0.77 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 313.4 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.65 (s, 4H), 6.31 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.04 (s, 2H).

실시예 75 - 2-((3-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)벤즈이미드아미드(1.30 g, 4.3 mmol, 순도 86%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.23 g, 2.3 mmol)를 녹색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 557.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 4H), 3.67 (ddd, J = 23.3, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.69 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.22 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.23 g, 2.3 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.86 g, 1.9 mmol, 순도 90%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 433.0 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.68 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.86 g, 1.9 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(488 mg, 1.3 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 355.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H).

실시예 76 - 2-((3-(4-(2-시클로프로필에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-(2-시클로프로필에틸)-N-히드록시벤즈이미드아미드(1.05 g, 4.0 mmol, 순도 78%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-(2-시클로프로필에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.80 g, 2.9 mmol, 순도 77%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 501.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 4H), 3.67 (ddd, J = 23.3, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 6H),0.77 - 0.64 (m, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 2H), 0.08 - 0.01 (m, 2H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-(2-시클로프로필에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.80 g, 2.9 mmol, 순도 77%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(2-시클로프로필에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.82 g, 1.9 mmol, 순도 84%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 377.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.76 - 0.65 (m, 1H), 0.44 - 0.36 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 2H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(2-시클로프로필에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.82 g, 1.9 mmol, 순도 84%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 30 x 100 mm 컬럼, 45%→75% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 정제하여, 2-((3-(4-(2-시클로프로필에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산을 황색 유리로 수득하였다. LCMS m/z 296.7 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 0.75 - 0.61 (m, 1H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), 0.11 - 0.00 (m, 2H).

실시예 77 - 2-((3-(1-(4-(펜타플루오로-λ ⁶ -설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(0.97 g, 3.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.34 g, 2.0 mmol, 순도 85%)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 521.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 - 3.92 (m, 4H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.30 - 1.18 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.34 g, 2.0 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.60 g, 1.2 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 396 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.60 g, 1.2 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.44 g, 1.0 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 397.5 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.94 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 - 6.22 (m, 1H), 5.95 - 5.84 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 4H).

실시예 78 - 2-((3-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(1.27 g, 4.61 mmol, 순도 88%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.36 g, 2.5 mmol)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 460.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 6.99 (m, 3H), 4.14 - 4.01 (m, 4H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.36 g, 2.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.98 g, 2.4 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 337.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 6.99 (m, 3H), 6.25 - 6.16 (m, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.98 g, 2.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.76 g, 2.1 mmol)를 옅은 주황색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 337.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.29 - 6.99 (m, 3H), 6.33 - 6.20 (m, 1H), 5.97 - 5.81 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 2H).

실시예 79 - 2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-(1,1-디플루오로펜틸)-N-히드록시벤즈이미드아미드(0.33 g, 1.26 mmol, 순도 92%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.430 g, 0.82 mmol)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 539.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.68 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.32 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 - 1.22 (m, 10H), 0.88 - 0.81 (m, 3H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.430 g, 0.82 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.292 g, 0.73 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 337.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 13H), 0.90 - 0.80 (m, 3H).

단계 3

포름산(1.4 mL) 중 tert-부틸 2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.292 g, 0.73 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제한 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 다시 정제하여, 2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.170 g, 0.50 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 335.2 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 1.31 (h, J = 3.7 Hz, 4H), 0.90 - 0.79 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -93.47.

실시예 80 - 2-((3-(1-(4-부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(4-부톡시페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(0.262 g, 0.86 mmol, 순도 81%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(4-부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.291 g, 0.41 mmol, 순도 74%)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 523.4 (M +H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 4H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 16.8, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.20 (m, 9H), 0.95 - 0.91 (m, 3H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(4-부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.291 g, 0.41 mmol, 순도 74%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.143 g, 0.36 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 343.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.30 (s, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.143 g, 0.36 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제한 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 다시 정제하여, 2-((3-(1-(4-부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.066 g, 0.19 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 343.7 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 - 5.84 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 4H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 81 - 2-((3-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-2-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아세트이미드아미드(2.31 g, 7.55 mmol, 순도 87%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(2.24 g, 4.1 mmol)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 541.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.79 (tt, J = 51.9, 3.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 6H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 15H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(2.24 g, 4.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.20 g, 2.9 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 361.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.79 (tt, J = 51.9, 3.1 Hz, 1H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.20 g, 2.9 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(847 mg, 2.3 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 359.2 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (tt, J = 51.9, 3.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -87.41 (t, J = 5.9 Hz), -137.71 (t, J = 5.9 Hz).

실시예 82 - 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(0.878 g, 2.37 mmol, 순도 79%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(860 mg, 1.35 mmol, 순도 89%)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 567.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.99 - 6.63 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.14 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 7.1, 6.0 Hz, 4H), 1.25 - 1.13 (m, 2H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(860 mg, 1.35 mmol, 순도 89%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(357 mg, 0.78 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 387.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.97 - 6.62 (m, 1H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 5.91 - 5.85 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(357 mg, 0.78 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(268 mg, 0.67 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 385.2 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.81 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -87.39 (t, J = 5.9 Hz), -137.70 (t, J = 5.9 Hz).

실시예 83 - 2-((5-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

THF(30 mL) 중 디에틸 옥살레이트(8.8 mL, 65 mmol)의 용액에, -78℃에서 헵틸마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 50 mL, 50 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 에틸 2-옥소노나노에이트(6.89 g, 31 mmol, 순도 90%)를 연황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 11H), 0.92 - 0.79 (m, 3H).

단계 2

에틸 2-옥소노나노에이트(6.89 g, 31 mmol, 순도 90%)에, 0℃에서 DAST(6.4 mL, 48.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, pH 7까지 NaHCO₃ 포화 수용액으로 켄칭하였다. 수성상을 DCM(3 x 80 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 에틸 2,2-디플루오로노나노에이트(5.12 g, 21 mmol, 순도 90%)를 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.46 - 1.17 (m, 13H), 0.91 - 0.81 (m, 3H).

단계 3

물(3.8 mL) 및 EtOH(0.4 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로노나노에이트(5.12 g, 21 mmol, 순도 90%)의 용액에, 0℃에서 수산화리튬 1수화물(1.18 g, 27.6 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시킨 후, 2시간 동안 50℃까지 가열하였다. 혼합물을 1 M HCl을 이용하여 pH 1까지 산성화시키고, MTBE(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(40 g 카트리지, 0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2,2-디플루오로노난산(1.061 g, 4.9 mmol, 순도 90%)을 연황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.55 (s, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.53 - 1.14 (m, 10H), 0.96 - 0.78 (m, 3H).

단계 4

디메틸포름아미드(6 mL) 중 2,2-디플루오로노난산(800 mg, 4.13 mmol), tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(히드록시아미노)-4-이미노부타노에이트(1.49 g, 4.13 mmol, 순도 90%) 및 트리에틸아민(1.7 mL, 12.4 mmol)의 혼합물에, 실온에서 T3P(EtOAc 중 50 중량%, 5.3 mL, 10.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1 M HCl(25 mL)으로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(3 x 80 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(0.316 g, 0.64 mmol)를 갈색빛 오일로 수득하였다. LCMS m/z 505.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 - 4.03 (m, 4H), 3.47 (ddd, J = 22.9, 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 16.1, 9.4, 4.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.49 - 1.16 (m, 25H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

단계 5

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(0.316 g, 0.64 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.104 g, 0.29 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.22 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 1.49 - 1.16 (m, 19H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.104 g, 0.29 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산(57 mg, 0.19 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.3 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.16 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 84 - 2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

EtOAc(20 mL) 중 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산(730 mg, 3.54 mmol), tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(히드록시아미노)-4-이미노부타노에이트(1.26 g, 3.54 mmol, 순도 91%) 및 트리에틸아민(1.0 mL, 7.1 mmol)의 혼합물에, T3P(EtOAc 중 50 중량%, 4.2 mL, 7.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.41 g, 0.79 mmol)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 517.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.63 (m, 4H), 4.13 - 3.99 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.27 - 1.17 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.41 g, 0.79 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.250 g, 0.61 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 313.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.59 (m, 4H), 6.25 - 6.14 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.250 g, 0.61 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산(0.20 g, 0.6 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 313.0 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 7.79 - 7.57 (m, 4H), 6.33 - 6.17 (m, 1H), 5.92 - 5.73 (m, 1H), 3.81 (s, 2H).

실시예 85 - 2-((5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세트산(888 mg, 3.54 mmol)에서 출발하여, 실시예 84, 단계 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.435 g, 0.77 mmol)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 561.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.26 - 1.20 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.435 g, 0.77 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.15 g, 0.32 mmol, 순도 89%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 357.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.15 g, 0.32 mmol, 순도 89%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산(0.090 g, 0.24 mmol)을 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 357.0/359.0 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.53 (m, 2H), 6.32 - 6.12 (m, 1H), 5.92 - 5.76 (m, 1H), 3.81 (s, 2H).

실시예 86 - 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(2.82 g, 9.9 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(3.04 g, 5.4 mmol)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 551.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 16.9, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(3.04 g, 5.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.03 g, 2.4 mmol)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 371.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.03 g, 2.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(815 mg, 2.2 mmol)을 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 371.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.50 (td, J = 5.7, 2.1 Hz, 2H), 1.44 (td, J = 5.7, 2.0 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -42.00.

실시예 87 - 2-((3-(6,6,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

7,7,9,9,9-펜타플루오로-N-히드록시노난이미드아미드(3.46 g, 9.24 mmol, 순도 70%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(6,6,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(3.18 g, 5.7 mmol)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 481.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.12 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.25 (q, J = 6.8 Hz, 6H) [2개의 양성자는 DMSO-d6 피크에 가려졌음].

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(6,6,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(3.18 g, 5.7 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(6,6,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.87 g, 4.4 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 430.3 (M+NH₄)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 3.91 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 11H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(6,6,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.875 g, 4.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(6,6,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(1.22 g, 3.4 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 357.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.65 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.23, -96.59.

실시예 88 - 2-((3-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

메탄올(25 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로노나노에이트(1.00 g, 4.50 mmol)와 암모니아(메탄올 중 7 M, 5 mL, 0.2 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 2,2-디플루오로노난아미드(0.88 g, 4.0 mmol, 순도 88%)를 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 10H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).

단계 2

1,4-디옥산(10 mL) 중 2,2-디플루오로노난아미드(0.88 g, 4.0 mmol, 순도 88%)와 트리에틸아민(2.5 mL, 18 mmol)의 용액에, 0℃에서 TFAA(2.5 mL, 18 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(20 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2,2-디플루오로노난니트릴(0.297 g, 1.7 mmol)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 - 2.31 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 8H), 0.90 - 0.82 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -88.52.

단계 3

2,2-디플루오로노난니트릴(0.297 g, 1.7 mmol)에서 출발하여, 중간체 23에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여, 2,2-디플루오로-N-히드록시노난이미드아미드(0.210 g, 0.95 mmol, 순도 94%)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 209.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 8H), 0.89 - 0.81 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -98.44.

단계 4

2,2-디플루오로-N-히드록시노난이미드아미드(0.210 g, 0.95 mmol, 순도 94%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.193 g, 0.40 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 505.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 - 4.02 (m, 4H), 3.65 (ddd, J = 23.5, 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 25H), 0.89 - 0.81 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -97.06 (d, J = 267.3 Hz), -97.94 (d, J = 267.3 Hz).

단계 5

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.193 g, 0.40 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.0767 g, 0.21 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.01 - 5.93 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.32 (m, 19H), 0.89 - 0.81 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -97.46.

단계 6

tert-부틸 2-((3-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.0767 g, 0.21 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, 2-((3-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.0485 g, 0.16 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 303.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 2.92 (s, 1H), 6.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 8H), 0.91 - 0.81 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -97.48.

실시예 89 - 2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(히드록시아미노)-4-이미노부타노에이트(500 mg, 1.54 mmol), 1-(4-브로모페닐)시클로프로판-1-카르복실산(372 mg, 1.54 mmol) 및 트리에틸아민(0.7 mL, 5.0 mmol)의 용액에, T3P(EtOAc 중 50 중량%, 1.9 mL, 3.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 50℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 THF(20 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.51 g, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(5-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.164 g, 0.26 mmol, 순도 84%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 529.2/531.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 16.0, 11.1, 8.5 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 16.0, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.26 - 1.22 (m, 6H.

단계 2

tert-부틸 3-(5-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.164 g, 0.26 mmol, 순도 84%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→40% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(80 mg, 0.20 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 349.3/351.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 6.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(80 mg, 0.20 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 정제하여, 2-((5-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산(28 mg, 0.08 mmol)을 무색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 349.1/351.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H).

실시예 90 - 2-((3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드(2.4 g, 7.7 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.66 g, 2.8 mmol, 순도 90%)를 담갈색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 483.1/485.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 4H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26 - 1.20 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.800 g, 1.34 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.200 g, 0.43 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 5.98 - 5.91 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.200 g, 0.43 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.15 g, 0.39 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 357.0/359.0 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, br. 1H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 6.36 - 6.21 (m, 1H), 6.04 - 5.87 (m, 1H), 4.04 (s, 2H).

실시예 91 - 2-((3-((4-부틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

톨루엔(12 mL) 중 tert-부틸 3-(3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.800 g, 1.34 mmol, 순도 90%), 부틸보론산(520 mg, 5.10 mmol) 및 탄산포타슘(810 mg, 5.86 mmol)의 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후, Pd(PPh₃)₄(0.166 g, 0.14 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 셀리트를 통해 여과하고, EtOAc(3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→100% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 3-(3-((4-부틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.37 g, 0.68 mmol)를 담갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 461.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 4H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26 - 1.16 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H) [2개의 양성자는 분할되지 않았음].

단계 2

tert-부틸 3-(3-((4-부틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.37 g, 0.68 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-((4-부틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.16 g, 0.38 mmol, 순도 92%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-((4-부틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.16 g, 0.38 mmol, 순도 92%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-((4-부틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(90 mg, 0.25 mmol)을 담갈색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 335.0 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, br. 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 - 6.24 (m, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 92 - 2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2,2-디플루오로-N-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트이미드아미드(1.0 g, 3.54 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(352 mg, 0.63 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 473.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.63 (ddd, J = 23.4, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.25 - 1.20 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.69, -95.52. ³¹P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19.90.

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(352 mg, 0.63 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→40% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(179 mg, 0.44 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.20 (s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.69, -96.06.

단계 3

tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(179 mg, 0.44 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(122 mg, 0.35 mmol)을 자색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 347.1 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.63, -94.72.

실시예 93 - 2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(347 mg, 1.26 mmol, 순도 93%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(432 mg, 0.66 mmol, 순도 81%)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 553.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 6H), 3.53 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.9, 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 19H), 0.89 - 0.79 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92.44.

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(432 mg, 0.66 mmol, 순도 81%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.280 g, 0.69 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 - 5.84 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.87 - 0.80 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ - 92.43.

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.280 g, 0.69 mmol)에서 출발하여, 실시예 79, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.168 g, 0.47 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 349.2 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 0.90 - 0.79 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92.49.

실시예 94 - 2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2,2-디플루오로-N-히드록시-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트이미드아미드(1.00 g, 3.33 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(427 mg, 0.78 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 489.4 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.63 (ddd, J = 23.5, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -56.80, -94.10. ³¹P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19.93.

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(427 mg, 0.78 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(242 mg, 0.57 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 363.2 (M-tBu-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.21 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(242 mg, 0.57 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(155 mg, 0.41 mmol)을 자색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 363.2 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.95 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -56.77, -93.40.

실시예 95 - 2-((5-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

DCM(10 mL) 중 2-(4-부틸페닐)아세트산(316 mg, 1.65 mmol), tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(히드록시아미노)-4-이미노부타노에이트(0.50 g, 1.50 mmol) 및 DMAP(18 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에, EDC(430 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF(10 mL)에 용해시키고, Cs₂CO₃(0.93 g, 2.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(5-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.45 g, 0.89 mmol)를 담갈색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 503.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.08 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.14 - 3.95 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.28 - 1.19 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 2개의 양성자는 분할되지 않았음.

단계 2

tert-부틸 3-(5-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.45 g, 0.89 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(231 mg, 0.64 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(231 mg, 0.64 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산(163 mg, 0.54 mmol)을 자색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 96 - 2-((5-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-부톡시벤조산(383 mg, 1.97 mmol)에서 출발하여, 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(5-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.15 g, 0.25 mmol, 순도 80%)를 투명한 담갈색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 427.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

단계 2

tert-부틸 3-(5-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.15 g, 0.25 mmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(82 mg, 0.22 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 303.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.81 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(82 mg, 0.22 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산(50 mg, 0.16 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 303.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 97 - 2-((5-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(389 mg, 1.62 mmol)에서 출발하여, 실시예 84, 단계 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(187 mg, 0.33 mmol, 순도 93%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 551.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.43 (ddd, J = 22.8, 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 16.1, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.75, -94.21 (d, J = 6.4 Hz). ³¹P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 20.49.

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(187 mg, 0.33 mmol, 순도 93%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(112 mg, 0.27 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.74, -94.46.

단계 3

tert-부틸 2-((5-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(112 mg, 0.27 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산(61 mg, 0.17 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 347.1 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.84 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.69, -93.67.

실시예 98 - 2-((3-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-(1,1-디플루오로부틸)-N-히드록시벤즈이미드아미드(0.361 g, 1.53 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.567 g, 1.1 mmol)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 525.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 4H), 3.69 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 16.8, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 11H), 1.30 - 1.22 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -93.44.

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.567 g, 1.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.368 g, 0.92 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 323.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.00 - 5.96 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 11H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -93.44.

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.368 g, 0.92 mmol)에서 출발하여, 실시예 79, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제한 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MeOH/DCM)로 다시 정제하여, 2-((3-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.233 g, 0.72 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 323.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -93.43.

실시예 99 - 2-((5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로판-1-카르복실산(405 mg, 1.65 mmol)에서 출발하여, 실시예 95, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(0.31 g, 0.46 mmol, 순도 80%)를 담황색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 557.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.28 - 1.16 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(0.31 g, 0.46 mmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.17 g, 0.36 mmol, 순도 88%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 355.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 5.75 - 5.67 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴레이트(0.17 g, 0.36 mmol, 순도 88%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산(0.112 g, 0.30 mmol)을 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 355.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 6.23 - 6.15 (m, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H).

실시예 100 - 2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-(벤질옥시)-N-히드록시벤즈이미드아미드(5.97 g, 24.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, (0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(8.30 g, 16 mmol)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 461.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.65 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 16.8, 10.8, 9.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.300 g, 0.58 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.176 g, 0.44 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 337.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.176 g, 0.44 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.0956 g, 0.28 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 337.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 - 5.95 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).

실시예 101 - 2-((4-(4-부틸페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-브로모-1-(4-부틸페닐)에탄-1-온(906 mg, 3.55 mmol)을 사용하여, 실시예 39, 단계 1에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 3-(4-(4-부틸페닐)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(230 mg, 0.49 mmol, 15%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 466.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(4-(4-부틸페닐)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(230 mg, 0.49 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((4-(4-부틸페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(160 mg, 0.47 mmol, 95%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 254.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((4-(4-부틸페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(160 mg, 0.47 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.1% TFA/물); 구배: 50%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((4-(4-부틸페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산(88 mg, 0.31 mmol, 65%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 286.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (br, 1H), 8.44 (s,1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.81 (d, J = 1.4Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 102 - 2-((5-옥틸이속사졸-3-일)메틸)아크릴산

단계 1

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(5-옥틸이속사졸-3-일)프로파노에이트(500 mg, 1.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→30% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-옥틸이속사졸-3-일)메틸)아크릴레이트(300 mg, 0.93 mmol, 85%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 344.3 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-((5-옥틸이속사졸-3-일)메틸)아크릴레이트(200 mg, 0.62 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.05% TFA/물); 구배: 45%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 40℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((5-옥틸이속사졸-3-일)메틸)아크릴산(94 mg, 0.35 mmol, 56%)을 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.65 (br, 1H), 6.16 (s,1H), 6.06 (s, 1H), 5.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 103 - 2-((4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-브로모-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)에탄-1-온(1.0 g, 3.26 mmol)을 사용하여, 실시예 39, 단계 1에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→80% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)옥사졸-2-일)프로파노에이트(300 mg, 0.58 mmol, 17%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 518.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)옥사졸-2-일)프로파노에이트(300 mg, 0.58 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(180 mg, 0.46 mmol, 79%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 394.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(180 mg, 0.46 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.05% TFA/물); 구배: 40%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산(127 mg, 0.38 mmol, 82%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 338.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (br, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (s,1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H).

실시예 104 - 2-((4-옥틸피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염

단계 1

2-(클로로메틸)-4-옥틸피리딘(1.3 g, 5.42 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 1, 방법 D에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→40% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(4-옥틸피리딘-2-일)프로파노에이트(1.20 g, 2.63 mmol, 49%)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 456.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(4-옥틸피리딘-2-일)프로파노에이트(0.70 g, 1.54 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((4-옥틸피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트(200 mg, 0.60 mmol, 39%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 332.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((4-옥틸피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트(180 mg, 0.54 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.1% TFA/물); 구배: 50%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 35℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((4-옥틸피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염(112 mg, 0.29 mmol, 54%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 276.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (br, 1H), 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 교환 가능한 양성자 1개는 관찰되지 않았음.

유사한 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다:

실시예 107 - 2-((5-메틸-4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

CHCl₃(4 mL) 중 tert-부틸 2-((4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(100 mg, 0.31 mmol)와 NBS(109 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 H₂O(5 mL)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 H₂O(2 x 5 mL)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→30% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-브로모-4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(100 mg, 0.25 mmol, 80%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 400.2/402.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.61 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.19 (m, 10H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 2

디메틸포름아미드(5 mL) 중 tert-부틸 2-((5-브로모-4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(100 mg, 0.25 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂(526 mg, 0.75 mmol) 및 디에틸 에테르 중 CH₃ZnCl 용액(2 M, 2 mL, 4.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O(5 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 H₂O(2 x 5 mL)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→30% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((5-메틸-4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(42 mg, 0.13 mmol, 50%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 336.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((5-메틸-4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(42 mg, 0.13 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.1% TFA/물); 구배: 45%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 35℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((5-메틸-4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산(19 mg, 0.07 mmol, 52%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 280.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.42 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 10H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 교환 가능한 양성자 1개는 관찰되지 않았음.

실시예 108 - 2-(히드록시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

EtOAc(65 mL) 중 N-히드록시노난이미드아미드(13.28 g, 77.1 mmol), 아크릴산(5.56 g, 77.2 mmol) 및 트리에틸아민(23.4 g, 231 mmol)의 용액에, 실온에서 EtOAc중 T₃P 용액(50 중량%, 123 g, 193 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 분리하고, 수성상을 EtOAc(3 x 65 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(120 g 실리카, 5% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 3-옥틸-5-비닐-1,2,4-옥사디아졸(6.90 g, 33.1 mmol, 43%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 209.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

아세톤(128 mL) 및 물(69 mL) 중 3-옥틸-5-비닐-1,2,4-옥사디아졸(6.90 g, 33.1 mmol)과 K₂OsO₄(0.55 g, 1.65 mmol)의 용액에, 실온에서 NaIO₄(21.26 g, 99.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 45% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르브알데히드(6.24 g, 29.7 mmol, 89%)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 211.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

DMSO(60 mL) 중 3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르브알데히드(6.00 g, 28.5 mmol), 메틸 아크릴레이트(3.69 g, 42.9 mmol), DABCO(1.60 g, 14.3 mmol) 및 분자체(6.00 g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 물(300 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 45% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 메틸 2-(히드록시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.35 g, 4.55 mmol, 16%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 297.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 4

THF(0.9 mL) 중 메틸 2-(히드록시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(184 mg, 0.62 mmol)의 용액에 물 중 LiOH 용액(2 M, 0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 HCl 수용액(0.5 M)을 사용하여 pH = 6으로 조정하고, EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.1% TFA/물); 구배: 35%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 40℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-(히드록시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(34 mg, 0.12 mmol, 19%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 283.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 6.70 (br, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 109 - 2-((5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

THF(132 mL) 중 4-클로로벤즈알데히드(3.70 g, 26.3 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF 중 펜틸마그네슘 브로마이드 용액(1 M, 31.6 mL, 31.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 1-(4-클로로페닐)헥산-1-올(4.2 g, 19.7 mmol, 75%)을 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.29 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 4.64 (dd, J = 7.5, 5.8 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 5H), 0.92-0.81 (m, 3H). 교환 가능한 양성자 1개는 관찰되지 않았음.

단계 2

DCM(100 mL) 중 1-(4-클로로페닐)헥산-1-올(4.2 g, 19.7 mmol)과 MnO₂(6.87 g, 79.0 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하 35℃에서 농축시켜, 1-(4-클로로페닐)헥산-1-온(3.80 g, 18.0 mmol, 91%)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 3

MeOH(35 mL) 중 1-(4-클로로페닐)헥산-1-온(1.50 g, 7.12 mmol)의 용액에, 실온에서 Br₂(1.46 g, 9.26 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액을 사용하여 pH = 7로 조정하고, 혼합물을 감압 하 35℃에서 농축시켜 MeOH을 제거하였다. 잔류 수성층을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 2-브로모-1-(4-클로로페닐)헥산-1-온(1.40 g, 4.83 mmol, 68%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 289.1/291.1 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 4

혼합물을 실온이 아닌 50℃에서 16시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 2-브로모-1-(4-클로로페닐)헥산-1-온(1.37 g, 4.73 mmol)을 사용하여, 실시예 39, 단계 1에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 3-(5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로판산(200 mg, 0.45 mmol, 9%)을 담황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 444.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 5

디메틸포름아미드(3 mL) 중 3-(5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로판산(200 mg, 0.45 mmol)과 K₂CO₃(93 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 PMBCl(85 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 NH₄Cl 포화 수용액으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 30℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, 0→40% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 4-메톡시벤질 3-(5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(70 mg, 0.12 mmol, 27%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 564.0 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 6

4-메톡시벤질 3-(5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(70 mg, 0.12 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 4-메톡시벤질 2-((5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(34 mg, 0.077 mmol, 64%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 440.0 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 7

4-메톡시벤질 2-((5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(34 mg, 0.077 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.05% TFA/물); 구배: 45%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산(16 mg, 0.050 mmol, 65%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 320.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (s,1H), 5.77 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 110 - 2-(메톡시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

DCM(3.1 mL) 중 메틸 2-(히드록시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(300 mg, 1.01 mmol)의 용액에, 요오드화메틸(860 mg, 6.06 mmol)과 Ag₂O(470 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀리트의 플러그를 통해 여과하고, 잔류물을 DCM으로 세정하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(8 g 실리카, 15% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 메틸 2-(메톡시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(126 mg, 0.41 mmol, 41%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 311.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

THF(2.4 mL) 중 메틸 2-(메톡시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(224 mg, 0.72 mmol)의 용액에, 물 중 LiOH 용액(2 M, 0.8 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 HCl 수용액(0.5 M)을 사용하여 pH = 6으로 조정한 후, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.1% TFA/물); 구배: 55%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 40℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-(메톡시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(33 mg, 0.11 mmol, 15%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 297.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.70 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.40-1.18 (m, 10H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 교환 가능한 양성자 1개는 관찰되지 않았음.

실시예 111 - 2-((3-(1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

1-(4-시클로부톡시페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(1.30 g, 5.28 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50 g 실리카, 20%→40% EtOAC/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(2.20 g, 4.23 mmol, 80%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 521.1 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(2.20 g, 4.23 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.20 g, 3.03 mmol, 72%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 379.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.40 g, 1.01 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.2% 포름산/물); 구배: 70%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((3-(1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(233 mg, 0.68 mmol, 68%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 341.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (br, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H).

실시예 112 - 2-((3-(4-시클로펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(4-시클로펜틸페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(420 mg, 1.92 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 20%→40% EtOAC/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-시클로펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(400 mg, 0.81 mmol, 42%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 493.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-시클로펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(400 mg, 0.81 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-시클로펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(180 mg, 0.49 mmol, 60%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 369.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-시클로펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(180 mg, 0.49 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.2% 포름산/물); 구배: 55%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((3-(4-시클로펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(105 mg, 0.34 mmol, 69%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 313.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H).

실시예 111 및 실시예 112와 유사한 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다:

실시예 117 - 2-((3-(1-(4-요오도페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

디메틸포름아미드(10 mL) 중 1-(4-요오도페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(0.825 g, 2.70 mmol), 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(0.923 g, 2.97 mmol) 및 트리에틸아민(1.13 mL, 8.11 mmol)의 혼합물에, HATU(1.23 g, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO₃ 포화 수용액(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하고, 조합한 유기상을 염수(3 x 100 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 THF(20 mL)에 용해시키고, Cs₂CO₃(1.76 g, 5.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-요오도페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.52 g, 2.5 mmol)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 599.2 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.61 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 4H), 3.61 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.30 - 1.17 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-요오도페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.52 g, 2.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(1-(4-요오도페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.99 g, 2.0 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 397.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.24 - 6.16 (m, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(1-(4-요오도페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.99 g, 2.0 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→30% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-요오도페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.574 g, 1.4 mmol)을 담갈색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 3971 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 6.31 - 6.17 (m, 1H), 5.97 - 5.79 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 2H).

실시예 118 - 2-((3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-브로모-N-히드록시벤즈이미드아미드(1.90 g, 8.0 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.37 g, 2.5 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 433.2/435.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 4H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (q, J = 6.8 Hz, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.37 g, 2.5 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→20% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.84 g, 2.1 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 309.2/311.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 6.33 - 6.23 (m, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.84 g, 2.1 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→40% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.522 g, 1.6 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 307.4/309.4 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 6.35 - 6.29 (m, 1H), 6.03 - 5.98 (m, 1H), 4.04 (s, 2H).

실시예 119 - 2-((3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-요오도-N-히드록시벤즈이미드아미드(1.3 g, 4.5 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.17 g, 2.1 mmol, 순도 94%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 480.8 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 4H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.17 g, 2.1 mmol, 순도 94%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.68 g, 1.5 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 357.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.68 g, 1.5 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.411 g, 1.1 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 354.8 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 6.38 - 6.25 (m, 1H), 6.06 - 5.93 (m, 1H), 4.03 (s, 2H).

실시예 120 - 2-((3-(디플루오로(4-요오도페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2,2-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도페닐)아세트이미드아미드(4.9 g, 13 mmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 A에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-요오도페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.92 g, 2.6 mmol, 순도 79%)를 투명한 담황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 531.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-요오도페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.92 g, 2.6 mmol, 순도 79%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→10% MTBE/이소헥산)로 정제하고, 이어서RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-요오도페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.50 g, 1 mmol)를 무색 검으로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 - 7.84 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-요오도페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.50 g, 1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(디플루오로(4-요오도페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.326 g, 0.79 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 405.1 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 6.37 - 6.24 (m, 1H), 6.04 - 5.87 (m, 1H), 4.04 (s, 2H).

실시예 121 - 2-((3-(4-(펜타플루오로-λ ⁶ -설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

N-히드록시-4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)벤즈이미드아미드(1.05 g, 4.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.35 g, 2.5 mmol)를 연황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 537.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.70 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.39 (ddd, J = 16.9, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.35 g, 2.5 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.858 g, 2.1 mmol)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.14 - 8.09 (m, 2H), 6.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 4.08 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.858 g, 2.1 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.560 g, 1.6 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 355.0 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.07 - 5.99 (m, 1H), 4.07 (s, 2H).

실시예 122 - 2-((3-(4-(펜타플루오로-λ ⁶ -설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

DCM(3 mL) 중 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.100 g, 260 μmol)의 혼합물에, 0℃에서 메타-클로로퍼벤조산(77 중량%, 144 mg, 640 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 추가의 메타-클로로퍼벤조산(77 중량%, 100 mg, 450 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하고, 이어서RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(8 mg, 0.02 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 401.1 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.18 - 8.00 (m, 2H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 6.36 - 6.15 (m, 1H), 6.00 - 5.84 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 4H).

실시예 123 - 2-((4,5-디부틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

DCM(100 mL) 중 (E)-데크-5-엔(1.4 g, 10 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 m-CPBA(3.5 g, 20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 NaS₂O₃ 수용액(100 mL)으로 켄칭하고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, (트랜스)-2,3-디부틸옥시란(1.3 g, 8.3 mmol, 83%)을 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.65 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.60-1.20 (m, 12H), 0.99-0.80 (m, 6H).

단계 2

THF(10 mL) 중 (트랜스)-2,3-디부틸옥시란(1.3 g, 8.3 mmol)과 HBr 수용액(40 중량%, 5 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 35℃에서 농축시켜, 미정제 (트랜스)-6-브로모데칸-5-올(1.6 g, 6.7 mmol, 81%)을 황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.22-4.12 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 1.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.66-1.45 (m, 4H) 1.45-1.18 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz 6H).

단계 3

DCM(40 mL) 중 (트랜스)-6-브로모데칸-5-올(1.6 g, 6.7 mmol)의 용액에, 실온에서 데스-마틴 시약(4.3 g, 10.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 Na₂CO₃ 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, MTBE(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 6-브로모데칸-5-온(1.4 g, 6.0 mmol, 87%)을 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.23 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.56 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.50-1.21 (m, 6H), 0.99-0.81 (m, 6H).

단계 4

6-브로모데칸-5-온(0.70 g, 3.0 mmol)을 사용하여, 실시예 109, 단계 4에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 3-(4,5-디부틸옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로판산(200 mg, 0.51 mmol, 17%)을 담황색 오일로 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 390.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 5

3-(4,5-디부틸옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로판산(200 mg, 0.51 mmol)을 사용하여, 실시예 109, 단계 5에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, 0→40% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 4-메톡시벤질 3-(4,5-디부틸옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(230 mg, 0.45 mmol, 88%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 510.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 6

3-(4,5-디부틸옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(230 mg, 0.45 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 4-메톡시벤질 2-((4,5-디부틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(90 mg, 0.23 mmol, 52%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 386.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 7

4-메톡시벤질 2-((4,5-디부틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(90 mg, 0.23 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.1% TFA/물); 구배: 45%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((4,5-디부틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산(28 mg, 0.11 mmol, 45%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.64 (br, 1H), 6.17 (s,1H), 5.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 4H). 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

실시예 124 - 2,2-((3-(디플루오로(4-(펜타플루오로-λ ⁶ -설파닐)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2,2-디플루오로-N-히드록시-2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)아세트이미드아미드(2.00 g, 5.32 mmol, 순도 83%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.964 g, 1.6 mmol)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 531.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (dddd, J = 12.0, 9.5, 7.7, 6.0 Hz, 4H), 3.62 (ddd, J = 23.5, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.24 - 1.19 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -95.88 (d, J = 16.8 Hz). ³¹P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19.88.

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(0.964 g, 1.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(488 mg, 1.0 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.19 (s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -96.51.

단계 3

tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(488 mg, 1.0 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(디플루오로(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(367 mg, 0.88 mmol)을 걸쭉한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 404.3 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -94.93.

실시예 125 - 2,2-((3-(디플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(2.14 g, 8.91 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.748 g, 3.2 mmol, 순도 88%)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 423.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 3.63 (ddd, J = 23.4, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.25 - 1.20 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93.08 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz), -108.82. ³¹P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19.95.

단계 2

tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(디플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트(1.748 g, 3.2 mmol, 순도 88%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(812 mg, 2.7 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93.59 (d, J = 3.0 Hz), -108.85.

단계 3

tert-부틸 2-((3-(디플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(812 mg, 2.7 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(디플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(508 mg, 1.7 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 297.5 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.88 - 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -92.57 (d, J = 3.2 Hz), -108.75.

실시예 126 - 2-((3-(4-부틸페녹시)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

무수 디에틸 에테르(28 mL) 중 4-부틸페놀(3.00 g, 20.0 mmol)과 Et₃N(2.23 g, 22.0 mmol)의 용액에, -10℃에서 무수 디에틸 에테르(6 mL) 중 브롬화시아노겐(2.34 g, 22.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 잔류물을 추가의 무수 디에틸 에테르로 세정하였다. 여과액을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하 35℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-부틸-4-시아나토벤젠(3.10 g, 17.7 mmol, 89%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 176.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

MeOH(15 mL) 중 1-부틸-4-시아나토벤젠(3.00 g, 17.1 mmol)의 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드(2.39 g, 34.4 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, DIPEA(4.44 g, 34.4 mmol)를 서서히 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 수용액(2 M, 30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 세정하였다. 수성층을 NaOH 수용액(2 M)을 이용하여 pH = 8까지 염기성화시킨 후, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켜, 4-부틸페닐 히드록시카르밤이미데이트(1.10 g, 5.28 mmol, 31%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 209.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

4-부틸페닐 히드록시카르밤이미데이트(1.10 g, 5.28 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-부틸페녹시)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.13 g, 2.34 mmol, 44%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 483.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 4

tert-부틸 3-(3-(4-부틸페녹시)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(400 mg, 0.83 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 45% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-부틸페녹시)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(230 mg, 0.64 mmol, 77%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 359.3 (M+H)⁺, 381.2 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 5

tert-부틸 2-((3-(4-부틸페녹시)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(230 mg, 0.64 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.2% 포름산/물); 구배: 55%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((3-(4-부틸페녹시)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(130 mg, 0.43 mmol, 67%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 303.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (br, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 127 - 2-((4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

DCM(80 mL) 중 2-(4-부틸페닐)아세트산(4.70 g, 24.5 mmol)과 옥살릴 클로라이드(1.55 g, 122.3 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 35℃에서 농축시켜, 미정제 2-(4-부틸페닐)아세틸 클로라이드(5.14 g, 24.4 mmol, 100%)를 담황색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 207.4 (제자리 메틸 에스테르 형성+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

DCM(80 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(2.38 g, 24.4 mmol)와 트리에틸아민(17.2 g, 171 mmol)의 용액에, 0℃에서 2-(4-부틸페닐)아세틸 클로라이드를 첨가하고, 생성된 담황색 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하고, 유기층을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 2-(4-부틸페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(3.90 g, 16.6 mmol, 68%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 236.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

THF(40 mL) 중 2-(4-부틸페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(3.90 g, 16.6 mmol)의 용액에, 0℃에서 디에틸 에테르 중 MeMgBr 용액(2 M, 20.7 mL, 41.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(20 mL)으로 켄칭하고, 상을 분리하고, 유기층을 MTBE(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 H₂O(2 x 20 mL)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 1-(4-부틸페닐)프로판-2-온(2.20 g, 11.6 mmol, 69%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 191.4 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 4

MeOH(38 mL) 중 1-(4-부틸페닐)프로판-2-온(2.20 g, 11.6 mmol)과 브롬(5.11 g, 11.6 mmol)의 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 K₂CO₃ 수용액(3 M, 20 mL)으로 켄칭한 후, 감압 하 30℃에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 묽은 K₂CO₃ 수용액(3 M, 2 x 20 mL)으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 옅은 주황색 잔류물을 THF(20 mL)와 묽은 황산 수용액(1 M, 30 mL)의 혼합물에 용해시키고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이이서, 혼합물을 감압 하 40℃에서 농축시키고, 수성 잔류물을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 묽은 K₂CO₃ 수용액(3 M, 2 x 20 mL)과 염수(2 x 20 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 0→4% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 1-브로모-3-(4-부틸페닐)프로판-2-온(700 mg, 2.60 mmol, 22%)을 담황색 오일로 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.19-7.11 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

단계 5

1-브로모-3-(4-부틸페닐)프로판-2-온(700 mg, 2.60 mmol)을 사용하여, 실시예 109, 단계 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 묽은 HCl(0.5 M, 20 mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(120 g C18 실리카, 유속: 40 mL/분; 30%→50% MeCN/(10 mM 포름산/물); 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 수집한 분획을 감압 하 40℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 3-(4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로판산(270 mg, 0.64 mmol, 24%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 424.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 6

3-(4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로판산(270 mg, 0.64 mmol)을 사용하여, 실시예 109, 단계 5에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50%→90% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 4-메톡시벤질 3-(4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(175 mg, 0.32 mmol, 50%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 544.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 7

4-메톡시벤질 3-(4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(175 mg, 0.32 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, 4-메톡시벤질 2-((4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(125 mg, 0.30 mmol, 92%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 420.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 8

4-메톡시벤질 2-((4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)메틸)아크릴레이트(125 mg, 0.30 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.2% 포름산/물); 구배: 57%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 35℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산(50 mg, 0.17 mmol, 56%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 300.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 128 - 2-((3-(4-시클로부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

2-(4-시클로부틸페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(중간체 153, 500 mg, 2.45 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 20%→40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-시클로부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(760 mg, 1.59 mmol, 65%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 479.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-시클로부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(760 mg, 1.59 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→30% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-시클로부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(480 mg, 1.35 mmol, 85%)를 담황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 355.3 (M+H)⁺, 377.2 (M+Na)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-시클로부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(480 mg, 1.35 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.2% 포름산/물); 구배: 50%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 40℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((3-(4-시클로부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(307 mg, 1.03 mmol, 76%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 299.1 (M+H)⁺, 321.1 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.54-3.41 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.13-1.87 (m, 3H), 1.85-1.72 (m, 1H).

실시예 129 - 2-((3-(4-부톡시-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-부톡시-3-플루오로-N-히드록시벤즈이미드아미드(중간체 155, 400 mg, 1.77 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 20%→40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-부톡시-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(400 mg, 0.80 mmol, 45%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 501.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-부톡시-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(400 mg, 0.80 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0→20% MTBE/석유 에테르)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-부톡시-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(290 mg, 0.77 mmol, 96%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 C) m/z 377.2 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-부톡시-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트 (290 mg, 0.77 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 μm, 19 x 250 mm; 유속: 20 mL/분; 용매 시스템: MeCN/(0.2% 포름산/물); 구배: 53%→95% MeCN; 수집 파장: 214 nm)로 정제하였다. 분획을 감압 하 30℃에서 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 2-((3-(4-부톡시-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(180 mg, 0.56 mmol, 73%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 321.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 130 - 2-((3-(3-클로로-4-프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

3-클로로-N-히드록시-4-프로폭시벤즈이미드아미드(중간체 157, 409 mg, 1.79 mmol)에서 출발하여, 실시예 129와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 168 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 323.0/325.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 131 - 2-((3-(1-(4-시클로부틸페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

1-(4-시클로부틸페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(중간체 159, 380 mg, 1.65 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 82 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 325.1 (M+H)⁺, 347.0 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.56-3.43 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.14-1.89 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H).

실시예 132 - 2-((3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

N-히드록시-4-(피롤리딘-1-일)벤즈이미드아미드(중간체 160, 328 mg, 1.44 mmol)에서 출발하여, 실시예 129와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 116 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 300.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.32-3.25 m, 4H), 2.02-1.92 (m, 4H).

실시예 133 - 2-((3-(1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(중간체 162, 470 mg, 1.79 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 200 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 356.8/358.8 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H).

실시예 134 - 2-((3-(3,5-디클로로-4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(중간체 163, 465 mg, 1.96 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 194 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 330.9/332.8 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

실시예 135 - 2-((3-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(중간체 165, 320 mg, 1.30 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 114 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 340.9/342.9 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.49 (s, 4H).

실시예 136 - 2-((3-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(중간체 167, 550 mg, 2.0 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 82 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 372.9/374.8 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.52 (s, 4H).

실시예 137 - 2-((3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(중간체 168, 450 mg, 1.78 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 178 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 346.9/348.9 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (br, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

실시예 138 - 2-((3-(1-(4-브로모-3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

1-(4-브로모-3-클로로페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(중간체 170, 500 mg, 1.93 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 204 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 382.8/384.9 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (br, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.51-1.38 (m, 4H).

실시예 139 - 2-((3-(4-브로모-3-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(4-브로모-3-클로로페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(중간체 171, 350 mg, 1.34 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 78 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 357.0/358.9 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).

실시예 140 - 2-((3-(1-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(중간체 173, 370 mg, 1.54 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 90 mg. 무색 오일. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 335.0/336.9 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.47-1.29 (m, 4H).

실시예 141 - 2-((3-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(중간체 175, 550 mg, 2.45 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 271 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 319.0/321.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (br, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.49-1.30 (m, 4H).

실시예 142 - 2-((3-(4-시클로부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

4-시클로부톡시-N-히드록시벤즈이미드아미드(0.81 g, 3.5 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 B, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-(4-시클로부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.04 g, 1.9 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 425.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 4.84 - 4.67 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.19 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-(4-시클로부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.04 g, 1.9 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-(4-시클로부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.59 g, 1.5 mmol, 순도 90%)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 301.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-(4-시클로부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.59 g, 1.5 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(4-시클로부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.441 g, 1.4 mmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 301.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.36 - 6.25 (m, 1H), 6.04 - 5.90 (m, 1H), 4.88 - 4.65 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H).

실시예 143 - 2-((3-(4-시클로펜틸옥시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

4-시클로펜틸옥시-N-히드록시벤즈이미드아미드(0.79 g, 2.5 mmol, 순도 70%)에서 출발하여, 실시예 142와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 318 mg. 담갈색 고체. LCMS: m/z 315.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.38 - 6.24 (m, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 6H).

실시예 144 - (R)-2-((3-(4-(sec-부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

(R)-4-(sec-부톡시)-N-히드록시벤즈이미드아미드(0.63 g, 2.1 mmol, 순도 70%)에서 출발하여, 실시예 142와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 320 mg. 무색 검. LCMS: m/z 303.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.36 - 6.25 (m, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 145 - (S)-2-((3-(4-(sec-부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

(S)-4-(sec-부톡시)-N-히드록시벤즈이미드아미드(0.79 g, 2.7 mmol, 순도 70%)에서 출발하여, 실시예 142와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 402 mg. 무색 검. LCMS: m/z 303.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.36 - 6.25 (m, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 146 - 2-((3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

N-히드록시-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈이미드아미드(0.83 g, 2.7 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 실시예 142와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 364 mg. 백색 고체. LCMS: m/z 357.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.38 - 6.27 (m, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).

실시예 147 - 2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

N-히드록시-2-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)아세트이미드아미드(0.424 g, 1.82 mmol)에서 출발하여, 실시예 142와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19 x 50 mm 컬럼, 5%→95% MeCN/물, 0.1% 포름산 함유)로 정제한 후, Waters Prep 15 상에서 분취용 키랄 SFC(210 nm 내지 400 nm, 40℃, 120 bar에서 DAD에 의한 UV 검출)로 추가로 정제하였다. 컬럼은 IG 10 x 250 mm, 5 um였고, 유속은 30% MeOH(0.1% 암모니아)-70% CO₂에서 15 mL/분이었다. 수율: 159 mg. 무색 오일. LCMS: m/z 327.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.13 (m, 4H), 6.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73 - 0.68 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H) [교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음].

실시예 148 - 2-((3-(4,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

4,6-디클로로-N-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스이미드아미드(0.185 g, 0.68 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 실시예 142와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 61 mg. 백색 고체. LCMS: m/z 337.1/339.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 1H), 5.94 - 5.90 (m, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H).

실시예 149 - 2-((3-(4-프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

N-히드록시-4-프로폭시벤즈이미드아미드(1.05 g, 4.8 mmol, 순도 89%)에서 출발하여, 실시예 142와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 641 mg. 백색 고체. LCMS: m/z 289.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 6.37 - 6.26 (m, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 150 - 2-((3-((3-클로로-4-메톡시페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

DCM(30 mL) 중 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드(1.74 g, 6.25 mmol, 순도 90%), 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(2.13 g, 6.87 mmol) 및 트리에틸아민(2.6 mL, 18.7 mmol)의 혼합물에, HATU(2.85 g, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1 M HCl(50 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 THF(40 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(4.7 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 70℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1 M HCl(50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 3-(3-((3-클로로-4-메톡시페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.63 g, 2.1 mmol, 순도 69%)를 갈색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 547.3 (M+Na)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.27 - 1.18 (m, 6H).

단계 2

tert-부틸 3-(3-((3-클로로-4-메톡시페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(1.63 g, 2.1 mmol, 순도 69%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→25% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-((3-클로로-4-메톡시페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.83 g, 1.8 mmol, 순도 87%)를 투명한 무색 검으로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).

단계 3

tert-부틸 2-((3-((3-클로로-4-메톡시페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(0.83 g, 1.8 mmol, 순도 87%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-((3-클로로-4-메톡시페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.53 g, 1.5 mmol)을 담황색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 343.3 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

실시예 151 - 2-((3-((3-클로로-4-메틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,2-디플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드(3.31 g, 12.0 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 실시예 148과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 350 mg. 무색 검. LCMS: m/z 327.1 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.36 - 6.25 (m, 1H), 6.06 - 5.95 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

실시예 152 - 2-((3-((4-클로로페닐)플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드(0.473 g, 1.98 mmol, 순도 85%)에서 출발하여, 실시예 125와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 122 mg. 무색 오일. LCMS: m/z 297.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.54 (s, 4H), 6.94 (d, J = 44.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.91 (m, 1H), 3.98 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -174.62.

실시예 153 - 2-((3-((3,5-디클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

단계 1

DCM(25 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드(1.50 g, 5.49 mmol), 4-(tert-부톡시)-3-(디에톡시포스포릴)-4-옥소부탄산(1.70 g, 5.49 mmol) 및 DIPEA(2.1 mL, 12 mmol)의 혼합물에, 실온에서 HATU(2.30 g, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL), 1 M HCl(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 THF(25 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(2.15 g, 6.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL), 1 M HCl(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(3-((3,5-디클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(2.055 g, 3.6 mmol)를 주황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 491.0/493.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 4H), 3.64 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 17.1, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93.49 (d, J = 2.7 Hz), -112.02. ³¹P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19.94.

단계 2

tert-부틸 3-(3-((3,5-디클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(2.055 g, 3.6 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((3-((3,5-디클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.052 g, 2.4 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 6.1, 0.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.26 (s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93.91 (d, J = 2.8 Hz), -112.03.

단계 3

tert-부틸 2-((3-((3,5-디클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴레이트(1.052 g, 2.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-((3,5-디클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(690 mg, 1.9 mmol)을 걸쭉한 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 365.1/367.1 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H).

실시예 154 - 2-((3-((4-브로모-3-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-N-히드록시아세트이미드아미드(1.50 g, 5.01 mmol)에서 출발하여, 실시예 151과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 563 mg. 무색 검. LCMS: m/z 391.0/393.0 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93.94.

실시예 155 - 2-((3-(디플루오로(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2,2-디플루오로-N-히드록시-2-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세트이미드아미드(1.68 g, 5.87 mmol)에서 출발하여, 실시예 151과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 1.353 g. 무색 검. LCMS: m/z 379.2 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 4.05 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -41.41, -94.32.

실시예 156 - 2-(1-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)아크릴산

단계 1

EtOH(10 mL) 중 에틸 1-아세틸시클로프로판-1-카르복실레이트(5.00 g, 32 mmol)의 용액에, 0℃에서 수산화소듐(4 M 수용액, 40 mL, 160 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고, MTBE(3 x 25 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성층을 진한 HCl을 이용하여 pH 약 2까지 산성화시키고, DCM(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜, 1-아세틸시클로프로판-1-카르복실산(3.62 g, 28 mmol, 87%, 순도 99%)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 4H).

단계 2

EtOAc(4 mL) 중 N-히드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(2.00 g, 7.94 mmol), 1-아세틸시클로프로판-1-카르복실산(1.02 g, 7.94 mmol) 및 트리에틸아민(3.3 mL, 24 mmol)의 용액에, 실온에서 T3P(EtOAc 중 50 중량%, 11.8 mL, 20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(50 mL)에 부은 후, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaHCO₃ 포화 용액(2 x 25 mL), 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/헥산)로 정제하여, 1-(1-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)에탄-1-온(1.09 g, 2.6 mmol, 순도 80%)을 연황색 오일로 수득하였다. LCMS: m/z 337.1 (M+H)⁺ (ES⁺).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H).

단계 3

THF(15 mL) 중 1-(1-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)에탄-1-온(1.08 g, 3.19 mmol)의 용액에, -20℃에서 LDA(2 M THF/헵탄/에틸벤젠, 1.68 mL, 3.35 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(2 mL) 중 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(1.25 g, 3.51 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응액을 -10℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜, 미정제 1-(1-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)비닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.28 g)를 호박색 고체로 수득하고, 이를 분석/정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 4

디메틸 포름아미드(7.5 mL) 중 미정제 1-(1-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)비닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.50 g)의 용액에, 트리페닐포스핀(168 mg, 641 μmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(72 mg, 320 μmol)를 첨가하였다. 포름산(0.2 mL, 5.1 mmol)과 트리에틸아민(0.9 mL, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 CO(3 bar) 분위기 하 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액(30 mL)에 붓고, MTBE(3 x 15 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성층을 진한 HCl을 이용하여 pH 약 2까지 산성화시키고, MTBE(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-(1-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)아크릴산(21 mg, 59 μmol)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS: m/z 365.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 4H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.95.

유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 157 - 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)설피닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

DCM(3 mL) 중 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(0.100 g, 260 μmol)의 혼합물에, 0℃에서 메타-클로로퍼벤조산(77 중량%, 90 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)설피닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(15 mg, 35 μmol)을 무색 액체로 수득하였다. LCMS m/z 387.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 5.96 - 5.88 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H) [교환 가능한 양성자 1개는 관찰되지 않았음].

실시예 158 - 2-((3-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

N-히드록시-4-((트리플루오로메틸)티오)벤즈이미드아미드(1.08 g, 4.1 mmol, 순도 90%)에서 출발하여, 실시예 121과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 649 mg. 백색 고체. LCMS: m/z 329.0 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.06 (s, 2H).

실시예 159 - 2-((3-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

N-히드록시-4-(3-메톡시프로폭시)벤즈이미드아미드(2.41 g, 8.06 mmol, 순도 75%)에서 출발하여, 실시예 142와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 681 mg. 백색 고체. LCMS: m/z 319.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.40 - 6.25 (m, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).

실시예 160 - 2-((3-(4-부톡시-3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

4-부톡시-3-클로로-N-히드록시벤즈이미드아미드(중간체 216, 360 mg, 1.49 mmol)에서 출발하여, 실시예 129와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 103 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 337.0/339.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (br, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 161 - 2-((3-(4-부톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

4-부톡시-N-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아미드(중간체 218, 409 mg, 1.48 mmol)에서 출발하여, 실시예 129와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 200 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 371.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (br, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 162 - 2-((3-(4-부톡시-3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

4-부톡시-3,5-디플루오로-N-히드록시벤즈이미드아미드(중간체 220, 404 mg, 1.65 mmol)에서 출발하여, 실시예 129와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 211 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 339.0 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (br, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

실시예 163 - 2-((3-(3-클로로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(중간체 221, 400 mg, 1.86 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 73 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 309.1/311.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.91 (s, J = 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).

실시예 164 - 2-((3-(4-클로로-3,5-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(중간체 222, 470 mg, 2.10 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 71 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 314.9/316.8 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (br, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

실시예 165 - 2-((3-(3-클로로-4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-히드록시아세트이미드아미드(중간체 223, 450 mg, 2.21 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 153 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 293.0/294.9 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).

실시예 166 - (E)-2-메틸-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아크릴산

DMSO(1 mL) 중 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산(실시예 1, 0.100 g, 375 μmol)의 용액에, 디에틸아민(40 μL, 400 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, DMSO(1 mL)로 희석하고, 포름산 2방울 내지 3방울을 이용하여 산성화시키고, 여과하고, 역상 분취용 HPLC(Waters X-Select CSH C18 분취용 컬럼 130 Å, 5 μm, 30 mm x 100 mm, 유속 40 mL/분, 12.5분에 걸쳐 물 중 0.1% 포름산-MeCN 구배로 용리, PDA뿐 아니라, QDA 및 ELS 검출기를 이용하여 모든 파장에 걸쳐 UV 검출 사용)로 정제하였다. 컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 분당 2 mL MeCN을 제공하였으며, 이를 하기 MeCN 백분율에 포함시켰다. 구배 정보: 0.0분에서 0.5분, 50% MeCN; 0.5분에서 10.5분, 50% MeCN→80% MeCN으로 증가; 10.5분에서 10.6분, 80% MeCN→100% MeCN으로 증가; 10.6분에서 12.5분, 100% MeCN으로 유지. 투명한 분획을 Genevac에서 증발시켜, (E)-2-메틸-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아크릴산(30 mg, 113 μmol)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS: m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 7.29 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 10H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).

유사한 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다:

실시예 171 - 2-((6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염

단계 1

THF(200 mL) 중 메틸 6-포르밀피콜리네이트(10.0 g, 60.6 mmol)의 현탁액에, -78℃에서 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드(MeTHF 중 1 M, 73 mL, 73 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(10 mL)으로 켄칭한 후, 물(200 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 메틸 6-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피콜리네이트(6.34 g, 22 mmol)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 278.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).

단계 2

THF(15 mL) 중 메틸 6-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피콜리네이트(0.50 g, 1.8 mmol)의 용액에, 삼브롬화인(0.50 mL, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 80℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 물(20 mL)로 켄칭한 후, Na₂CO₃ 고체를 이용하여 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 메틸 6-(4-클로로벤질)피콜리네이트(260 mg, 0.98 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 262.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).

단계 3

THF(25 mL) 중 메틸 6-(4-클로로벤질)피콜리네이트(1.23 g, 4.70 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화알루미늄리튬(디에틸에테르 중 4 M, 1.2 mL, 4.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 황산소듐 10수화물을 거품이 사라질 때까지 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하고, EtOAc(50 mL)로 세정하였다. 여과액을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜, (6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)메탄올(1.128 g, 4.3 mmol, 순도 90%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 234.2/236.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H).

단계 4

DCM(20 mL) 중 (6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)메탄올(1.128 g, 4.3 mmol, 순도 90%)의 용액에, 티오닐 클로라이드(0.80 mL, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, K₂CO₃ 고체를 이용하여 염기성화시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 2-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)피리딘(0.880 g, 3.4 mmol)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 240.3/242.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.08 (s, 2H).

단계 5

THF(5 mL) 중 수소화소듐(55 mg, 60 중량%, 1.4 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(0.32 mL, 1.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF(2 mL) 중 2-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)피리딘(300 mg, 1.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 요오드화소듐(171 mg, 1.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액(2 mL)으로 켄칭하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(366 mg, 0.47 mmol, 순도 60%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 468.3/470.3 (M+H)⁺ (ES⁺).

단계 6

tert-부틸 3-(6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(366 mg, 0.47 mmol, 순도 60%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트(145 mg, 0.37 mmol, 순도 88%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 344.3/346.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).

단계 7

tert-부틸 2-((6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트(145 mg, 0.37 mmol, 순도 88%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하여, 2-((6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염(139 mg, 0.34 mmol)을 끈적한 갈색 오일로 수득하였다. LCMS m/z 288.2/290.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br. s, 2H), 8.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 6H), 6.25 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 2H).

실시예 173 - 2-(1-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)아크릴산

단계 1

DCM(35 mL) 중 2,2-디플루오로-N-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트이미드아미드(2.00 g, 7.87 mmol), 1-아세틸시클로프로판-1-카르복실산(1.01 g, 7.87 mmol) 및 DIPEA(3.0 mL, 17.3 mmol)의 혼합물에, 실온에서 HATU(3.29 g, 8.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL), 1 M HCl(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정한 후, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 THF(35 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(3.08 g, 9.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(60 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 1 M HCl(50 mL)과 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여, 1-(1-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)에탄-1-온(1.79 g, 5.1 mmol)을 주황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -61.61, -94.17.

단계 2

THF(11 mL) 중 1-(1-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)에탄-1-온(0.984 g, 2.84 mmol)의 용액에, -20℃에서 LDA(2 M THF/헵탄/에틸벤젠, 1.5 mL, 3.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 후, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(1.12 g, 3.13 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응액을 -10℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% DCM/이소헥산)로 정제하여, 1-(1-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)비닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.183 g, 0.31 mmol, 순도 80%)를 연황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 5.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H).

단계 4

디메틸포름아미드(2 mL) 중 1-(1-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)비닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.183 g, 0.31 mmol, 순도 80%)의 용액에, 트리페닐포스핀(20 mg, 80 μmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(9 mg, 40 μmol)를 첨가하였다. 포름산(23 μL, 610 μmol)과 트리에틸아민(107 μL, 765 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 CO(2 bar) 분위기 하 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액(30 mL)에 붓고, MTBE(3 x 15 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성층을 진한 HCl을 이용하여 pH 약 2까지 산성화시키고, MTBE(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-(1-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)아크릴산(36 mg, 95 μmol)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS: m/z 373.1 (M-H)^- (ES^-). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO) δ -61.61, -94.33.

실시예 174 - 2-메틸렌-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산

단계 1

DCM(80 mL) 중 N-히드록시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(4.00 g, 16.4 mmol)와 트리에틸아민(2.6 mL, 18.8 mmol)의 용액에, 0℃에서 2-클로로프로파노일 클로라이드(1.75 mL, 18.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(80 mL)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 120℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 5-(1-클로로에틸)-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸(3.76 g, 12 mmol)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H).

단계 2

THF(8 mL) 중 5-(1-클로로에틸)-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸(2.00 g, 6.31 mmol)의 용액에, 실온에서 요오드화소듐(1.04 g, 6.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 별도로, THF(13 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.9 mL, 8.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화소듐(60 중량%, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 초기 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(40 mL)에 부은 후, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트(1.76 g, 3.2 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: m/z 533.3 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 4H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 11H), 1.29 - 1.16 (m, 11H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.99, -61.00. ³¹P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19.62, 19.34.

단계 3

디메틸포름아미드(0.7 mL) 중 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트(1.00 g, 1.88 mmol)와 탄산포타슘(566 mg, 4.09 mmol)의 현탁액에, 실온에서 포름알데히드 수용액(37 중량%, 0.68 mL, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 물(15 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-메틸렌-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트(579 mg, 1.4 mmol)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS: m/z 353.4 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 5H), 1.31 (s, 9H).

단계 4

tert-부틸 2-메틸렌-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트(579 mg, 1.4 mmol)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→50% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-메틸렌-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산(331 mg, 0.93 mmol)을 무색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 353.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 5H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.96.

실시예 175 - 2-((6-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)피리딘-2-일)메틸)아크릴산

단계 1

플라스크에, 2,2'-(시클로프로판-1,1-디일)비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)(0.925 g, 3.15 mmol), cataCXium A Pd G3(115 mg, 0.16 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠(1.20 g, 6.29 mmol), Cs₂CO₃(3.08 g, 9.44 mmol), 1,4-디옥산(75 mL) 및 물(7.5 mL)을 충전하였다. 수득된 혼합물에 15분 동안 질소를 살포하였다. 혼합물을 24시간 동안 100℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 염수(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→5% MTBE/이소헥산)로 정제하여, 2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.469 g, 1.6 mmol)을 담황색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.14 (m, 4H), 1.16 (s, 12H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.92 - 0.79 (m, 2H).

단계 2

메탄올(15 mL) 중 2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.495 g, 1.78 mmol)과 플루오르화수소포타슘(833 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 50% MTBE/이소헥산(20 mL)으로 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 50% MTBE/이소헥산(2 x 20 mL)으로 헹구었다. 고체를 고온의 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, 여과하고, MeCN(2 x 20 mL)으로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 포타슘(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)트리플루오로보레이트(0.355 g, 1.1 mmol, 순도 80%)를 옅은 분홍색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 0.57 - 0.40 (m, 2H), 0.20 - 0.08 (m, 2H).

단계 3

플라스크에, 포타슘(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)트리플루오로보레이트(0.355 g, 1.1 mmol, 순도 80%), cataCXium A Pd G3(37 mg, 0.05 mmol), tert-부틸 3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(958 mg, 2.04 mmol, 순도 90%), Cs₂CO₃(998 mg, 3.06 mmol), 톨루엔(15.0 mL) 및 물(1.5 mL)을 충전하였다. 생성된 혼합물에 5분 동안 질소를 살포하였다. 혼합물을 24시간 동안 95℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 염수(50 mL)를 첨가하고, 수성상을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(0→100% MTBE/이소헥산)로 정제하여, tert-부틸 3-(6-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)피리딘-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.090 g, 0.13 mmol, 순도 70%)를 담갈색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 494.1/496.1 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 4H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.28 - 1.23 (m, 6H), 1.23 - 1.20 (m, 2H).

단계 4

tert-부틸 3-(6-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)피리딘-2-일)-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(0.090 g, 0.13 mmol, 순도 70%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 2, 방법 B에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→90% (MeCN 중 0.1% 포름산)/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, tert-부틸 2-((6-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트(0.039 g, 84 μmol, 순도 80%)를 담갈색 검으로 수득하였다. LCMS m/z 370.4/372.4 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 - 6.04 (m, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.21 - 1.15 (m, 2H).

단계 5

tert-부틸 2-((6-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)피리딘-2-일)메틸)아크릴레이트(0.039 g, 84 μmol, 순도 80%)에서 출발하여, 일반 절차 A, 단계 3에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 RP Flash C18 상에서 크로마토그래피(5%→75% MeCN/(물 중 0.1% 포름산))로 정제하여, 2-((6-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)피리딘-2-일)메틸)아크릴산(0.021 g, 57 μmol, 순도 88%)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 314.2/316.2 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.14 - 6.10 (m, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H).

실시예 176 - 2-((3-(1-(4-브로모-3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산

1-(4-브로모-3,5-디클로로페닐)-N-히드록시시클로프로판-1-카르복스이미드아미드(중간체 225, 800 mg, 2.48 mmol)에서 출발하여, 실시예 128과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 57 mg. 백색 고체. LCMS: (시스템 2, 방법 B) m/z 416.8/418.8/420.7 (M+H)⁺ (ES⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.66 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H).

생물학적 실시예 1 - THP-1 AlphaLISA IL-1β

THP-1로부터의 IL-1β 사이토카인 방출에 대한 제해 효과 측정

분화된 THP-1 세포 검정으로 화학식 (I)의 화합물의 사이토카인 저해 프로파일을 측정하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 검정은 10% 소태아혈청(FBS; Gibco), 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 1% 피루브산소듐이 보충된 RPMI-1640 성장 배지(Gibco)에서 수행하였다. 하기 기재되는 바와 같이 분화된 THP-1 세포의 배경에서 IL-1β 사이토카인 저해 검정을 실행하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 시약은 Sigma-Aldrich에서 입수하였다. 화합물은 10 mM DMSO 스톡으로 준비하였다.

검정 절차

THP-1 세포를 적절한 성장 배지에서 최대 80% 컨플루언스(confluence)까지 현탁액으로 확장시켰다. 세포를 수거하고, 현탁시키고, 적절한 농도의 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)로 72시간에 걸쳐 처리하였다(37℃/5% CO₂).

72시간의 THP-1 세포 인큐베이션 후, 세포 배지를 제거하고, 1% FBS가 함유된 새로운 성장 배지로 교체하였다. 작업 농도의 화합물을 10% FBS 처리된 성장 배지에 별도로 준비하고, 세포와 함께 30분 동안 예비 인큐베이션하였다(37℃/5% CO₂). 30분의 화합물 예비 인큐베이션 후, THP-1을 적절한 농도의 LPS로 처리하고, 이어서 세포를 24시간 동안 인큐베이션하였다(37℃/5% CO₂). 이어서, 적절한 최종 농도의 니게리신(Nigericin)을 THP-1 플레이트에 분배하고, 1시간 동안 인큐베이션한 후(37℃/5% CO₂), THP-1 상청액을 수거하여, 별도의 폴리프로필렌 96-웰 보유 플레이트에 수집하였다.

IL-1β 및 IL-6 시판용 키트(Perkin Elmer)의 시약을 준비하고, 제조업체의 지침에 따라 실행하였다. 이어서, 마이크로플레이트 판독기(EnVision^® Multilabel Reader, Perkin Elmer)에서 형광 신호 검출을 측정하였다.

샘플 데이터를 각각의 플레이트 내에서 사용된 고 대조군과 저 대조군(각각, +/- LPS)에 대해 정규화하여 사이토카인당 저해율(%)을 계산하였다. 이어서, 저해율을 화합물 농도에 대하여 플롯팅하고, 생성된 농도-반응 곡선으로부터 50% 저해 농도(IC₅₀)를 결정하였다.

화학식 (I)의 화합물을 시험하였으며, 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다. 4-옥틸 이타코네이트와 2-(2-클로로벤질)아크릴산(2017년 Cocco 등의 문헌)을 비교 화합물로 포함시켰다.

이러한 결과는, 본 발명의 특정 화합물이 이러한 검정에서 IL-1β 방출의 저해에 대한 IC₅₀ 값으로 나타난 바와 같이 항염증 활성을 나타낼 것으로 예상된다는 것을 나타낸다. 특정 실시예는 4-옥틸 이타코네이트와 비교하여 개선된 또는 유사한 IL-1β 저하 특성(IC₅₀ 값)을 나타냈다. 특정 실시예는 2-(2-클로로벤질)아크릴산과 비교하여 개선된 또는 유사한 IL-1β 저하 특성(IC₅₀ 값)을 나타냈다. 특정 실시예(예컨대, 표 2의 다른 것들 중에서 실시예 7, 12, 13, 14, 21, 24, 30, 31, 32, 35, 44, 47, 54, 57, 63, 64, 65, 66, 73 및 87)는 IL-1β 검정에서 시험했을 때 효과적이지 않았다. IL-6 검정에서 시험된 특정 화합물은, 4-옥틸 이타코네이트와 비교하여 IC₅₀ 값의 측면에서 개선된 IL-6 저하 특성을 나타냈다.

탄소-탄소 이중결합이 엑소인 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 이러한 검정에서 탄소-탄소 이중결합이 엔도인 등가의 화학식 (I)의 화합물보다 더 강력하였다(표 3 참조).

생물학적 실시예 2 - NRF2 +/- GSH 활성화 검정

DiscoverX PathHunter NRF2 전좌 키트에서 항염증 전사 인자 NRF2에 대한 화합물 활성화 효과 측정

PathHunter NRF2 전좌 키트(DiscoverX)를 사용하여, 관심 표적에 대해 NRF2(핵인자 적혈구계 2 관련 인자 2)를 활성화시키는 화학식 (I)의 화합물의 능력 및 효능을 결정하였다. NRF2 전좌 검정은 Keap1-NRF2 단백질 복합체의 활성화 및 뒤이은 핵으로의 NRF2의 전좌를 결정하기 위해 효소 단편 상보성을 이용하여, 조작된 재조합 세포주를 사용하여 실행하였다. PK 태깅된 NRF2가 핵으로 전좌될 때 기능성 효소의 형성에 따라 소비되는 화학발광 기질을 사용하여 효소 활성을 정량화하였다.

GSH에 의한 감쇠에 대한 화합물의 NRF2 활성화 능력의 민감도를 결정하기 위해 검정을 +/- GSH(글루타티온) 조건 모두에서 실행하였다.

또한, 정의된 농도의 DMF를 '고' 대조군으로 사용하여 시험 화합물 활성화 반응을 정규화하였다.

검정 절차

플레이팅 전 동결된 U2OS PathHunter eXpress 세포를 해동시켰다. 플레이팅 후, U2OS 세포를 시판용 키트 제공 세포 배지에서 24시간 동안 인큐베이션하였다(37℃/5%CO₂).

24시간의 U2OS 인큐베이션 후, -GSH 조건 또는 +GSH 조건에 대해 세포를 적절한 최종 농도의 화합물로 직접 처리하고, 6x 작업 농도의 화합물 스톡을 함유하는 중간 플레이트를 6 mM 작업 농도의 GSH 용액으로 준비하였다(멸균 PBS에 용해시킴). +GSH 처리의 경우, 30분의 화합물-GSH 예비 인큐베이션 후(37℃/5%CO₂), 플레이팅된 U2OS 세포를 적절한 최종 농도의 화합물 및 GSH와 함께 인큐베이션하였다.

화합물(+/-GSH) 처리 후, U2OS 플레이트를 추가 6시간 동안 인큐베이션한 후(37℃/5%CO₂), PathHunter NRF2 시판용 키트의 검출 시약을 준비하고, 제조업체의 지침에 따라 시험 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 마이크로플레이트 판독기(PHERAstar®, BMG Labtech)에서 발광 신호 검출을 측정하였다.

샘플 데이터를 각각의 플레이트 내에서 사용된 고 대조군과 저 대조군(+/- DMF)에 대해 정규화하여 활성화율(%)을 계산하였다. 이어서, 활성화율/반응율을 화합물 농도에 대하여 플롯팅하고, 플롯팅된 농도-반응 곡선으로부터 50% 활성화 농도(EC₅₀)를 결정하였다.

다수의 화학식 (I)의 화합물을 시험하였으며, 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다. 4-옥틸 이타코네이트를 비교 화합물로 포함시켰다. DMF는 상기 언급한 바와 같이 고 대조군과 저 대조군으로 제시되어 있다.

이러한 결과는, 본 발명의 화합물(생물학적 실시예 1의 IL-1β 검정에서 시험될 때 효과적이지 않은 것으로 확인된 특정 실시예 포함)이 이러한 검정에서 NRF2 활성화에 대한 EC₅₀ 및/또는 E_max 값으로 나타난 바와 같이 항염증 활성을 나타낼 것으로 예상된다는 것을 나타낸다. 표 4에 제시된 모든 화합물은, 2-(2-클로로벤질)아크릴산과 비교하여 -GSH 및 +GSH 중 하나 또는 둘 모두에서 더 낮은 EC₅₀ 및/또는 더 높거나 비슷한 E_max 값을 나타냈다. 표 4에 제시된 특정 화합물은, 4-옥틸 이타코네이트와 비교하여 -GSH 및 +GSH 중 하나 또는 둘 모두에서 더 낮은 EC₅₀ 및/또는 더 높은 E_max 값을 나타냈다. 특정 화합물은, 4-옥틸 이타코네이트 및/또는 2-(2-클로로벤질)아크릴산과 비교하여 더 높거나 유사한 특성(-GSH 및 +GSH 둘 모두에서 더 낮은 EC₅₀ 및 더 높은 E_max 값)을 나타냈다.

탄소-탄소 이중결합이 엑소인 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 이러한 검정에서 탄소-탄소 이중결합이 엔도인 등가의 화학식 (I)의 화합물보다 더 강력하였다(표 5 참조). 하지만, 실시예 168은 실시예 50보다 NRF2(-GSH)에서 더 강력하였다.

생물학적 실시예 3 - 간세포 안정성 검정

해동된 냉동보존된 간세포(생존율 > 70%)를 사용하여 고유 제거율(Cl_int; 혈액 흐름 및 세포 결합의 부재 하에서 간으로부터 화합물의 제거율 측정치) 계산을 통해 화합물의 대사 안정성을 결정하였다. 제거율 데이터는 생체내 데이터와 조합하여 약물의 반감기 및 경구 생체이용률을 예측하는 데 사용될 수 있기 때문에, 시험관내 작업에서 특히 중요하다.

간세포 검정에서 대사 안정성은 양성 대조군과 음성 대조군을 모두 사용하는 시간 의존적 반응을 포함한다. 세포를 37℃에서 예비 인큐베이션한 후, 시험 화합물(및 양성 대조군)을 접종하고; 선결된 시간 간격에서 취한 샘플을 분석하여 60분에 걸친 초기 약물 화합물의 농도 변화를 모니터링하였다. 완충액 인큐베이션 반응(간세포는 존재하지 않음)은 음성 대조군으로 작용하였고, 고 제거율 값과 저 제거율 값을 갖는 것으로 공지된 화합물을 함유하는 2개의 칵테일 용액(베라파밀(verapamil)/7-히드록시쿠마린 및 프로프라놀롤(propranolol)/딜티아젬(diltiazem))은 양성 대조군으로 작용하였다.

1. 검정은 Leibovitz 완충액 중에서 1 mL당 0.5 x 10⁶개 세포의 세포 농도로 실행하였다.

2. 모든 화합물과 대조군을 이중으로 실행하였다.

3. 화합물 농도는 10 μM이었다.

4. 전환(turnover)이 간 대사작용으로 인한 것임을 보여주기 위해, 모든 화합물과 대조군을 세포 및 완충액 둘 모두와 함께 인큐베이션하였다.

5. 인큐베이션 플레이트 상의 모든 웰에 세포 또는 완충액 326.7 μL를 첨가하였다.

6. 검정 전, 세포 및 완충액 전용 플레이트를 37℃에서 10분 동안 예비 인큐베이션하였다.

7. 10% DMSO-90% 완충액 중의 화합물(3.3 μL, 1 mM)을 첨가하여 검정을 개시하였으며; 최종 DMSO 농도는 0.1%였다.

8. 샘플을 60분까지 일정한 시점(0분, 5분, 10분, 20분, 40분, 60분)에서 취하였다.

9. 샘플 부피는 40 μL였고, 이를 충돌 용매(crash solvent)(내부 표준이 있는 아세토니트릴) 160 μL에 첨가하고, 얼음 위에서 보관하였다.

10. 검정의 종결 시, 충돌 플레이트를 4℃에서 20분 동안 3500 rpm으로 원심분리하였다.

11. 투명한 상청액 80 μL를 취하여, 탈이온수 80 μL와 혼합한 후, LC-MS/MS로 분석하였다.

고유 제거율 결정을 위해 미가공 LC-MS/MS 데이터를 Microsoft Excel에 보내어 분석하였다. 초기 농도의 피크 영역을 100%로 사용하여 화합물의 잔여율을 모니터링하였다. 잔여율 대 반응 시간(단위: 분)의 자연로그 그래프를 사용하여 고유 제거율 및 반감기 값을 계산하였다. 그래프의 기울기(제거율 상수, k)와 방정식 1 및 2를 사용하여 반감기(단위: 분) 및 고유 제거율(Cl_int(단위: μL/분/10⁶개의 세포)) 값을 계산하였다.

{방정식 1}

{방정식 2}

다수의 화학식 (I)의 화합물을 시험하였으며, 결과는 하기 표 6에 제시되어 있다. 4-옥틸 이타코네이트와 2-(2-클로로벤질)아크릴산(2017년 Cocco 등의 문헌)을 비교 화합물로 포함시켰다.

이러한 결과는, 본 검정에서 고유 제거율(CI_int) 및 반감기(T_1/2) 값으로 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물이 4-옥틸 이타코네이트 및 2-(2-클로로벤질)아크릴산과 비교하여 허용 가능한 또는 개선된 대사 안정성을 가질 것으로 예상된다는 것을 보여준다. 표 6에 제시된 특정 실시예는 보다 안정했으며, 즉, 적어도 마우스 또는 인간 세포에서 4-옥틸 이타코네이트와 비교하여 더 낮은 고유 제거율(CI_int)을 나타냈다. 표 6의 특정 실시예는 또한 적어도 마우스 또는 인간 세포에서 4-옥틸 이타코네이트와 비교하여 더 긴 반감기(T_1/2) 값을 나타냈다. 표 6의 특정 실시예는 보다 안정했으며, 즉, 2-(2-클로로벤질)아크릴산과 비교하여 더 낮은 고유 제거율(CI_int) 및 더 긴 반감기(T_1/2) 값을 나타냈다.

참고문헌

본 명세서에 인용된 하기 간행물들은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

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기타

본 명세서에 언급된 모든 참고문헌(특허 및 특허 공보 포함)은 가능한 최대 범위로 본원에 참조로서 인용된다.

문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, '포함하다'라는 단어 및 '포함하는'과 같은 변형은, 언급된 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 포함하는 것을 의미하지만, 임의의 다른 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.

이러한 설명 및 청구범위가 일부를 이루는 본 출원은, 임의의 후속 출원에 대한 우선권의 근거로 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구범위는 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합에 대한 것일 수 있다. 이는 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 항의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어, 비제한적으로, 하기 청구범위를 포함할 수 있다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내거나;

는 표시된 C=N에 더하여 선택적으로 하나 이상의 추가 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬, -(CH₂)_0-6-아릴 및 O-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅, (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬 및 5원 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬 및 상기 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 C_3-10 시클로알킬기는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 페닐 고리에 선택적으로 융합되거나; R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환되고;
여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬 또는 (CH₂)_0-1페닐이며, 여기서 G¹은 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R ^A2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, NR¹R², OG² 및 S(O)_0-2G²로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 G²는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나, 함께 취해진 R ¹ 과 R ² 는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나;
R ^A2 는 존재하지 않고;
R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시, 플루오로 또는 C_1-2 알콕시이거나; R ^C 와 R ^D 는 연결되어 C_3-5 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
화학식 (I)의 화합물에서
는

를 나타내고;
여기서
선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수는 6 내지 14이고;
여기서,
가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐, 브로모로 치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐을 나타내지 않음].
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중, A, R ^A1 , R ^A2 , R ^C 및 R ^D 는 제1항에 정의된 바와 같음].
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중, A, R ^A1 , R ^A2 및 R ^C 는 제1항에 정의된 바와 같음].
제1항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내거나;

는 표시된 C=N에 더하여 선택적으로 하나 이상의 추가 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅ 및 (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬은 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나; R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환되고;
여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 (CH₂)_0-1페닐이고;
R ^A2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, NR¹R², OG² 및 S(O)_0-2G²로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 G²는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나, 함께 취해진 R ¹ 과 R ² 는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나;
R ^A2 는 존재하지 않고;
R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시, 플루오로 또는 C_1-2 알콕시이고;
여기서,
선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수는 6 내지 14이고;
여기서,
가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐, 브로모로 치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐을 나타내지 않음].
제4항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내거나;

는 표시된 C=N에 더하여 선택적으로 하나 이상의 추가 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나, R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환되고;
여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
R ^A2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, NR¹R², OG² 및 S(O)_0-2G²로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 G²는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나, 함께 취해진 R ¹ 과 R ² 는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나;
R ^A2 는 존재하지 않고;
R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시 또는 플루오로이고;
여기서,
선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수는 6 내지 14이고;
여기서,
가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐, 브로모로 치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐을 나타내지 않음].
제5항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내거나;

는 표시된 C=N에 더하여 선택적으로 하나 이상의 추가 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_1-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하고;
여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
R ^A2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, NR¹R², OG² 및 S(O)_0-2G²로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 G²는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나;
R ^A2 는 존재하지 않고;
R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시 또는 플루오로이고;
여기서,
선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수는 6 내지 12이고;
여기서,
가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐, 브로모로 치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐을 나타내지 않음].
제6항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내거나;

는 표시된 C=N에 더하여 선택적으로 하나 이상의 추가 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
R ^A2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, NR¹R², OG² 및 S(O)_0-2G²로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 G²는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나;
R ^A2 는 존재하지 않고;
R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시 또는 플루오로이고;
여기서,
선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수는 6 내지 12이고;
여기서,
가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 은 페닐, 브로모로 치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐을 나타내지 않음].
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
가 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
가 표시된 C=N에 더하여 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 추가의 N 원자를 선택적으로 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제8항에 있어서,
가 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 테트라졸로 이루어지는 군에서 선택되는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제10항에 있어서,
가 옥사디아졸, 특히 1,2,4-옥사디아졸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제9항에 있어서,
가 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로 이루어지는 군에서 선택되는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제13항에 있어서, R ^A1 이 C_1-10 알킬, 예를 들어 C_7-8 알킬, 예를 들어 n-옥틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, 특히 -(CH₂)_0-6-C_4-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 시클로알킬 또는 -(CH₂)_0-6-C_5-8 시클로알킬을 나타내거나; R ^A1 이 -(CH₂)_0-6-시클로프로필, -(CH₂)_0-6-시클로부틸, -(CH₂)_0-6-시클로펜틸, -(CH₂)_0-6-시클로헥실, -(CH₂)_0-6-시클로헵틸, -(CH₂)_0-6-시클로옥틸 및 -(CH₂)_0-6-바이시클로[2.2.1]헵틸로 이루어지는 군에서 선택되고; 특히 -(CH₂)_0-6-시클로펜틸, -(CH₂)_0-6-시클로헥실, -(CH₂)_0-6-시클로헵틸, -(CH₂)_0-6-시클로옥틸 또는 -(CH₂)_0-6-바이시클로[2.2.1]헵틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제15항에 있어서, R ^A1 이 -(CH₂)₀-C_3-10 시클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 -(CH₂)_0-1-페닐과 같은 -(CH₂)_0-2-페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹, SF₅, C_3-7 시클로알킬 및 5원 내지 7원 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬 및 상기 5원 내지 7원 헤테로시클릴은 할로(예를 들어, F), C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 n-프로필) 및 C_1-3 할로알킬(예를 들어, CF₃)에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 할로(예를 들어, 클로로 또는 브로모), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬(예를 들어, CF₃), 히드록시, 시아노, OG¹, S(O)_0-2G¹(예를 들어, SG¹), SF₅ 및 (CH₂)_0-3C_3-7 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로펜틸)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 치환되며, 여기서 상기 C_3-7 시클로알킬은 할로(예를 들어, F), C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 n-프로필) 및 C_1-3 할로알킬(예를 들어, CF₃)에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항, 제19항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 할로(예를 들어, 클로로 또는 브로모), C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬(예를 들어, CF₃), 히드록시, 시아노, O(C_1-2 알킬) 및 S(O)₂C_1-2 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개의 치환기(들)로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 또는 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 C_1-2 할로알킬(예를 들어, CF₃), C_1-2 할로알콕시(예를 들어, OCF₃), 또는 하나 이상, 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개의 할로 원자(예를 들어, 클로로 및/또는 플루오로)로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 또는 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 2개의 알킬기, 예컨대 C_1-6 알킬, 예를 들어 C_1-2 알킬로 치환되며, 여기서 2개의 알킬기는 R ^A1 에서 동일한 탄소 원자에 부착되어 있고, 서로 연결되어 C_3-7 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 하나의 C_1-6 알킬기, 예를 들어 n-부틸로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 하나의 OG¹ 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제25항에 있어서, G¹이 C_1-6 알킬, 예를 들어 n-부틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 하나의 SF₅ 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 하나의 SG¹ 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제28항에 있어서, G¹이 C_1-6 할로알킬, 예를 들어 CF₃인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A2 가 존재하지 않는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A2 가 C_1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R ^C 가 H이고/이거나 R ^D 가 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제1항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:
2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-((5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-클로로페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(나프탈렌-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(2-메틸헵탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((1-옥틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(tert-부틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3,5-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-펜틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(7,7-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(시클로헥실메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3-(4-클로로페닐)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(옥틸-d17)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(옥트-7-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-프로필페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-옥틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-((4-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-((4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;
(R)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-에틸페네틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
(S)-2-((3-(옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(7,7,8-트리플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-노닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(8,8,8-트리플루오로옥탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-옥틸티아졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-((3-운데실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(옥트-3-인-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(8,8-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(9,9,9-트리플루오로노닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(디스피로[3.1.3⁶.1⁴]데칸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-시클로옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-시클로헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(아다만탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(6-메틸헵틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-네오펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-프로필벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(2-시클로프로필에틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(6,6,8,8,8-펜타플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1,1-디플루오로옥틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-((4-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((4-부틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(1,1-디플루오로펜틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(디플루오로(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((5-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((5-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(1,1-디플루오로부틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((4-(4-부틸페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-((5-옥틸이속사졸-3-일)메틸)아크릴산;
2-((4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-((4-옥틸피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염;
2-((5-옥틸피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염;
2-((5-옥틸피리미딘-2-일)메틸)아크릴산;
2-((5-옥틸피라진-2-일)메틸)아크릴산;
2-((6-옥틸피리다진-3-일)메틸)아크릴산;
2-((5-메틸-4-옥틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-(히드록시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-부틸-4-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-(메톡시(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-시클로부톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-시클로펜틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-시클로프로폭시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-시클로펜틸페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-요오도페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(디플루오로(4-요오도페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((4,5-디부틸옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;
2,2-((3-(디플루오로(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2,2-((3-(디플루오로(4-플루오로페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부틸페녹시)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((4-(4-부틸벤질)옥사졸-2-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-시클로부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부톡시-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3-클로로-4-프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-시클로부틸페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3,5-디클로로-4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-브로모-3-클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-브로모-3-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-시클로부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-시클로펜틸옥시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
(R)-2-((3-(4-(sec-부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
(S)-2-((3-(4-(sec-부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(1-프로필시클로프로필)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((3-클로로-4-메톡시페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((3-클로로-4-메틸페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((4-클로로페닐)플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((3,5-디클로로-4-플루오로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-((4-브로모-3-클로로페닐)디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(디플루오로(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-(1-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)아크릴산;
3-메틸-2-메틸렌-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산;
2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)설피닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부톡시-3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부톡시-3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3-클로로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-클로로-3,5-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(3-클로로-4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
(E)-2-메틸-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아크릴산;
(E)-3-(3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸아크릴산;
(E)-3-(3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸아크릴산;
(E)-2-메틸-3-(3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아크릴산;
(E)-2-메틸-3-(3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아크릴산;
2-((6-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)메틸)아크릴산 트리플루오로아세트산 염;
2-(1-(3-(디플루오로(4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필)아크릴산;
2-메틸렌-3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산;
2-((6-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)피리딘-2-일)메틸)아크릴산; 및
2-((3-(1-(4-브로모-3,5-디클로로페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산.
제33항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:
2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((5-옥틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아크릴산; 및
2-((5-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아크릴산.
제34항에 있어서, 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제33항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:
2-((3-(4-부틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(4-부톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산;
2-((3-(1-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산; 및
2-((3-(1-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제37항에 따른 약학적 조성물.
염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제37항에 따른 약학적 조성물.
염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내거나;

는 표시된 C=N에 더하여 선택적으로 하나 이상의 추가 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하거나, R ^A1 은 C_1-2 할로알킬, C_1-2 할로알콕시 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 하나의 페닐 고리로 선택적으로 치환되고;
여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
R ^A2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, NR¹R², OG² 및 S(O)_0-2G²로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 G²는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나, 함께 취해진 R ¹ 과 R ² 는 결합하여 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나;
R ^A2 는 존재하지 않고;
R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시 또는 플루오로임].
염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[식 중,

는 표시된 C=N에 더하여 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 나타내거나;

는 표시된 C=N에 더하여 선택적으로 하나 이상의 추가 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R ^A1 은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, -(CH₂)_0-6-C_3-10 시클로알킬, -(CH₂)_0-6-C_5-10 스피로시클로알킬 및 -(CH₂)_0-6-아릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R ^A1 은 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
여기서 G¹은 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
R ^A2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, NR¹R², OG² 및 S(O)_0-2G²로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 G²는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 할로, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C_1-2 알콕시 및 C_1-2 할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
여기서 R ¹ 및 R ² 는 독립적으로 H 또는 C_1-2 알킬이거나;
R ^A2 는 존재하지 않고;
R ^C 및 R ^D 는 각각 독립적으로 H, C_1-2 알킬, 히드록시 또는 플루오로임].
제40항 또는 제41항에 있어서, R ^A1 이 -(CH₂)_1-6-C_3-10 시클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R ^A1 이 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 히드록시, 시아노, OG¹ 및 S(O)_0-2G¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상(예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개)의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 알킬기는 선택적으로 연결되어 C_3-7 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 치환기를 포함하여 함께 취해진 R ^A1 기와 R ^A2 기의 탄소 원자의 총 수가 6 내지 14, 예를 들어 6 내지 12인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
가 이속사졸을 나타내는 경우, R ^A1 이 페닐, 브로모로 치환된 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐을 나타내지 않는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제37항에 따른 약학적 조성물의 용도.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제37항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환을 치료하기 위한, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환을 예방하기 위한, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환이 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이거나, 이러한 질환과 관련이 있는 것인, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법: 건선(만성 판상 건선, 홍피성 건선, 농포성 건선, 물방울양 건선, 역건선 및 손발톱 변형 포함), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD, 만성 기관지염 및 폐기종 포함), 심부전(좌심실부전 포함), 심근경색증, 협심증, 기타 죽상동맥경화증 및/또는 죽상혈전증 관련 장애(말초혈관질환 및 허혈성 뇌졸중 포함), 미토콘드리아 및 신경변성 질환(예컨대, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측삭경화증, 망막색소변성증 또는 미토콘드리아 뇌근병증), 자가면역 방종양성 망막병증, 이식거부반응(항체 매개성 및 T세포 매개성 이식거부반응 포함), 다발경화증, 횡단척수염, 허혈-재관류 손상(예를 들어, 관상동맥 우회술 또는 기타 심장 수술을 위한 심폐우회술과 같은 대기수술(elective surgery) 동안, 경피적 관상동맥 중재술 이후, 급성 ST분절 상승 심근경색증 또는 허혈성 뇌졸중의 치료, 장기이식 또는 급성 구획증후군 이후), 노인성 게놈 손상, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염), 원발성 경화성 담관염(PSC), PSC-자가면역 간염 중복증후군, 비(非)알코올성 지방간 질환(비알코올성 지방간염), 류마티스, 고리육아종(granuloma annulare), 피부홍반루푸스(CLE), 전신홍반루푸스(SLE), 루푸스신장염, 약물 유도성 루푸스, 자가면역 심근염 또는 심근심막염, 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome), 거대세포 심근염, 심낭막절개술후증후군, 약물 유도성 과민반응 증후군(과민성 심근염 포함), 습진, 사르코이드증, 결절성 홍반, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 시신경척수염 스펙트럼 장애, MOG(미엘린 희소돌기아교세포 당단백질) 항체 관련 장애(MOG-EM 포함), 시신경염, CLIPPERS(스테로이드 반응성 교뇌 혈관주위 강화를 동반한 만성 림프구성 염증), 미만성 수초탈락성 경화증, 애디슨병(Addison's disease), 원형탈모증, 강직성 척추염, 기타 척추관절염(건선, 염증성 장질환, 반응성 관절염 또는 소아 발병형과 관련된 말초 척추관절염 포함), 항인지질항체 증후군, 자가면역 용혈빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 유사천포창(수포성 유사천포창, 점막 유사천포창, 반흔성 유사천포창, 임신헤르페스 또는 임신 유사천포창, 안반흔성 유사천포창 포함), 선상 IgA병, 베체트병(Behcet's disease), 셀리악병, 샤가스병(Chagas disease), 피부근육염, 제1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 및 이의 아형(급성 염증성 탈수초성 다발신경병증, AIDP, 급성 운동축삭 신경병증(AMAN), 급성 운동 및 감각 축삭 신경병증(AMSAN), 인두-목-위팔 변형, 밀러-피셔(Miller-Fisher) 변형 및 비커스태프 뇌간뇌염(Bickerstaff's brainstem encephalitis) 포함), 진행성 염증성 신경병증, 하시모토병(Hashimoto's disease), 화농성 한선염, 봉입체근염, 괴사성 근병증, 가와사키병(Kawasaki disease), IgA 신장병증, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP), 에반스 증후군(Evans' syndrome), 간질성 방광염, 혼합결합조직병, 미분류결합조직병, 국소피부경화증, 중증근무력증(MuSK 항체 양성 및 혈청반응 음성 변이형 포함), 기면증, 신경근긴장증, 보통천포창, 악성빈혈, 건선성 관절염, 다발근육염, 원발성 담즙성 담관염(원발성 담즙성 경화증으로도 알려져 있음), 류마티스 관절염, 재발성 류마티즘, 정신분열병, 자가면역 (수막)뇌염 증후군, 피부경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 강직인간증후군, 류마티스성 다발근육통증, 거대세포 동맥염(측두동맥염), 타카야수동맥염(Takayasu arteritis), 결절성 다발동맥염, 가와사키병, 다발혈관염 동반 육아종증(GPA; 이전에는 베게너육아종증(Wegener's granulomatosis)으로 알려짐), 다발혈관염 동반 호산구성 육아종증(EGPA; 이전에는 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)으로 알려짐), 현미경적 다발동맥염/다발혈관염, 저보체혈성 두드러기성 혈관염, 과민성 혈관염, 한랭글로불린혈증, 폐쇄혈전혈관염(버거병(Buerger's disease)), 혈관염, 백혈구파괴혈관염, 백반증, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백질이영양증, 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼스병(Alper's disease), 발로 동심성 경화증 또는 마버그병(Marburg disease), 잠재성 기질화 폐렴(이전에는 폐쇄세기관지염 기질화 폐렴으로 알려짐), 카나반병(Canavan disease), 중추신경계 혈관염 증후군, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 중추신경계 수초형성부전 동반 소아 운동실조, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 당뇨병성 망막병증, 공세포백색질장애(크라베병(Krabbe disease)), 이식편대숙주병(GVHD)(급성형 및 만성형뿐 아니라, 장 GVHD 포함), C형 간염(HCV) 감염 또는 합병증, 단순헤르페스바이러스 감염 또는 합병증, 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 또는 합병증, 편평태선, 단일사지 근위축증, 낭성섬유증, 폐동맥고혈압(PAH, 특발성 PAH 포함), 폐 사르코이드증, 특발성 폐섬유증, 소아 천식, 아토피피부염, 알레르기피부염, 접촉피부염, 알레르기비염, 비염, 부비동염, 결막염, 알레르기결막염, 건조각막결막염, 건안, 안구건조증, 녹내장, 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 망막중심정맥폐쇄(CRVO: central retinal vein occlusion), 황반변성(건성 및/또는 습성 노인성 황반변성, AMD 포함), 백내장 수술후 염증, 포도막염(후방, 전방, 중간 및 전체 포도막염 포함), 홍채섬모체염, 공막염, 각막이식편 및 각막윤부세포 이식거부반응, 글루텐 민감성 장병증(셀리악병(coeliac disease)), 포진피부염, 호산구성 식도염, 이완불능증, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 췌장염, 대동맥염 및 대동맥주위염, 자가면역 망막병증, 자가면역 두드러기, 베체트병, (특발성) 캐슬만병(Castleman's disease), 코간 증후군(Cogan's syndrome), IgG4 관련 질환, 후복막섬유증, 소아 특발성 관절염(전신성 소아 특발성 관절염(스틸병(Still's disease)) 포함), 성인발병 스틸병, 목질결막염, 무렌각막궤양(Mooren's ulcer), 급성태선모양잔비늘증(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)(PLEVA, 무카-하베르만병(Mucha-Habermann disease)으로도 알려져 있음), 다초점 운동 신경병증(MMN), 소아 급성발병 신경정신계 증후군(PANS: paediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome)(연쇄구균 감염과 관련된 소아 자가면역 신경정신계 장애(PANDAS) 포함), 방종양성 증후군(방종양성 소뇌변성, 람버트-이튼 근무력 증후군, 변연뇌염, 뇌간뇌염, 안구간대경련-근육간대경련 운동실조 증후군, 항-NMDA 수용체 뇌염, 흉선종 관련 다기관 자가면역 포함), 정맥주위성 뇌척수염, 반사교감신경이상증, 재발성 다발연골염, 정자 및 고환 자가면역, 수삭 증후군(Susac's syndrome), 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 보그트-고아냐기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada Disease), 항합성효소증후군, 자가면역 장병증, 면역 조절이상 다발내분비병증 장병증 X-연관(IPEX: immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked), 현미경적 대장염, 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 다발내분비병증-칸디다증-외배엽이형성증 증후군(APEX), 통풍, 가성통풍, 아밀로이드(AA 또는 속발성 아밀로이드증 포함), 호산구성 근막염(슐만 증후군(Shulman syndrome)), 프로게스테론 과민증(프로게스테론 피부염 포함), 가족성 지중해열(FMF), 종양괴사인자(TNF) 수용체 관련 주기적 발열 증후군(TRAPS), 주기적 발열 증후군 동반 과면역글로불린혈증 D(HIDS), PAPA(화농성 관절염, 괴저성 농피증, 중증 낭포성 여드름) 증후군, 인터류킨-1 수용체 안타고니스트 결핍증(DIRA), 인터류킨-36-수용체 안타고니스트 결핍증(DITRA), 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)(가족성 한랭 자가염증 증후군[FCAS], 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 신생아발병 다계통 염증성 질환[NOMID] 포함), NLRP12 관련 자가염증성 장애(NLRP12AD), 주기적 발열 아프타구내염(PFAPA: periodic fever aphthous stomatitis), 지방이영양증 및 온도상승 동반 만성 비정형 호중구성 피부병증(CANDLE), 마지드 증후군(Majeed syndrome), 블라우 증후군(Blau syndrome)(소아 전신성 육아종증으로도 알려져 있음), 대식세포 활성화 증후군, 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 가족성 한랭 자가염증 증후군, 돌연변이 아데노신 데아미나아제 2 및 단일유전자성 인터페론병증(아이카디-구티에레스 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome), 뇌 백질이영양증 동반 망막 혈관병증, 척추내연골종형성이상(spondyloenchondrodysplasia), 유아기 발병 STING[인터페론 유전자의 자극인자] 관련 혈관병증, 프로테아좀 관련 자가염증 증후군, 가족성 동창루푸스, 유전성 대칭성 색소이상증 포함), 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome); 가족성 원주세포종, 선천성 B세포 림프구증가증, OTULIN 관련 자가염증 증후군, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 대사증후군(비만 관련 염증 포함), 죽상경화성 장애(예를 들어, 심근경색증, 협심증, 허혈성 심부전, 허혈성 신장병증, 허혈성 뇌졸중, 말초혈관질환, 대동맥류), 신장 염증성 장애(예를 들어, 당뇨병성 신장병증, 막성 신장병증, 미세변화병(minimal change disease), 초승달사구체신염, 급성 신손상, 신장이식).
제52항에 있어서, 염증성 질환 또는 바람직하지 않은 면역반응과 관련된 질환이 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 머클-웰스 증후군, 소아 특발성 관절염 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 약학적 조성물.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 인간 대상에게의 투여를 위한 것인, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 추가 치료제와 병용되는, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법: 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드), 레티노이드(예를 들어, 아시트레틴(acitretin), 이소트레티노인(isotretinoin), 타자로텐(tazarotene)), 안트랄린, 비타민 D 유사체(예를 들어, 카시트리올(cacitriol), 칼시포트리올(calcipotriol)), 칼시뉴린 저해제(예를 들어, 타크로리무스(tacrolimus), 피메크로리무스(pimecrolimus)), 광선요법 또는 광화학요법(예를 들어, 소라렌(psoralen) 자외선 조사, PUVA) 또는 다른 형태의 자외선 조사 요법, 시클로스포린(ciclosporine), 티오퓨린(예를 들어, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린), 메토트렉세이트(methotrexate), 항-TNFα 작용제(예를 들어, 인플릭시맙(infliximab), 에타네르셉트(etanercept), 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙(certolizumab), 골리무맙(golimumab) 또는 바이오시밀러(biosimilar)), 포스포디에스테라아제-4(PDE4) 저해(예를 들어, 아프레밀라스트(apremilast), 크리사보롤(crisaborole)), 항-IL-17 작용제(예를 들어, 브로달루맙(brodalumab), 익세키주맙(ixekizumab), 세쿠키누맙(secukinumab)), 항-IL12/IL-23 작용제(예를 들어, 우스테키누맙(ustekinumab), 브리아키누맙(briakinumab)), 항-IL-23 작용제(예를 들어, 구셀쿠맙(guselkumab), 틸드라키주맙(tildrakizumab)), JAK(야누스 키나아제) 저해제(예를 들어, 토파시티닙(tofacitinib), 룩소리티닙(ruxolitinib), 바리시티닙(baricitinib), 필고티닙(filgotinib), 우파다시티닙(upadacitinib)), 혈장교환, 정맥주사용 면역글로불린(IVIG), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 항-CD20 B세포 고갈 작용제(예를 들어, 리툭시맙(rituximab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 오파투무맙(ofatumumab), 오비누투주맙(obinutuzumab)), 안트라시클린 유사체(예를 들어, 미톡산트론(mitoxantrone)), 클라드리빈(cladribine), 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제 또는 스핑고신 유사체(예를 들어, 핑고리모드(fingolimod), 시포니모드(siponimod), 오자니모드(ozanimod), 에트라시모드(etrasimod)), 인터페론 베타 제제(인터페론 베타 1b/1a 포함), 글라티라머(glatiramer), 항-CD3 요법(예를 들어, OKT3), 항-CD52 표적화제(예를 들어, 알렘투주맙(alemtuzumab)), 레플루노미드(leflunomide), 테리플루노미드(teriflunomide), 금 화합물, 라퀴니모드(laquinimod), 포타슘 채널 차단제(예를 들어, 달팜프리딘(dalfampridine)/4-아미노피리딘), 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 퓨린 유사체(예를 들어, 펜토스타틴(pentostatin)), mTOR(라파마이신의 기계적 표적) 경로 저해제(예를 들어, 시롤리무스(sirolimus), 에버롤리무스(everolimus)), 항흉선세포 글로불린(ATG), IL-2 수용체(CD25) 저해제(예를 들어, 바실릭시맙(basiliximab), 다클리주맙(daclizumab)), 항-IL-6 수용체 또는 항-IL-6 작용제(예를 들어, 토실리주맙(tocilizumab), 실툭시맙(siltuximab)), 브루톤 티로신 키나아제(BTK: Bruton's tyrosine kinase) 저해제(예를 들어, 이브루티닙(ibrutinib)), 티로신 키나아제 저해제(예를 들어, 이마티닙(imatinib)), 우르소데옥시콜산, 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 클로로퀸, B세포 활성화 인자(BAFF, BLyS로도 알려져 있음, B 림프구 자극인자) 저해제(예를 들어, 벨리무맙(belimumab), 블리시비모드(blisibimod)), APRIL(증식 유도 리간드(A PRoliferation-Inducing Ligand)) 및 BLyS(예를 들어, 아타시셉트(atacicept)) 둘 모두를 표적으로 하는 융합 단백질을 포함하는 기타 B세포 표적화 요법, 범저해제 또는 p110δ 및/또는 p110γ 함유 동형을 표적으로 하는 것들을 포함하는 PI3K 저해제(예를 들어, 이델라리십(idelalisib), 코판리십(copanlisib), 두벨리십(duvelisib)), 인터페론 α 수용체 저해제(예를 들어, 아니프로루맙(anifrolumab), 시팔리무맙(sifalimumab)), T세포 공동자극 차단제(예를 들어, 아바타셉트(abatacept), 벨라타셉트(belatacept)), 탈리도미드(thalidomide) 및 이의 유도체(예를 들어, 레날리도미드(lenalidomide)), 댑손(dapsone), 클로파지민(clofazimine), 류코트리엔 안타고니스트(예를 들어, 몬테루카스트(montelukast)), 테오필린(theophylline), 항-IgE 요법(예를 들어, 오말리주맙(omalizumab)), 항-IL-5 작용제(예를 들어, 메폴리주맙(mepolizumab), 레슬리주맙(reslizumab)), 지속성 무스카린 작용제(예를 들어, 티오트로퓸(tiotropium), 아클리디늄(aclidinium), 우메클리디늄(umeclidinium)), PDE4 저해제(예를 들어, 로플루밀라스트(roflumilast)), 릴루졸(riluzole), 자유 라디칼 소거제(예를 들어, 에다라본(edaravone)), 프로테아좀 저해제(예를 들어, 보르테조밉(bortezomib)), C5에 대해 지향된 것을 포함하는 보체 연쇄반응 저해제(예를 들어, 에쿨리주맙(eculizumab)), 면역흡착제, 항흉선세포 글로불린, 5-아미노살리실레이트 및 이의 유도체(예를 들어, 설파살라진(sulfasalazine), 발살라지드(balsalazide), 메살라민(mesalamine)), α4β1 및/또는 α4β7 인테그린을 표적으로 하는 것들을 포함하는 항인테그린제(예를 들어, 나탈리주맙(natalizumab), 베돌리주맙(vedolizumab)), 항-CD11-α 작용제(예를 들어, 에팔리주맙(efalizumab)), 다음을 포함하는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(살리실레이트(예를 들어, 아스피린(aspirin)), 프로피온산(예를 들어, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen)), 아세트산(예를 들어, 인도메타신(indomethacin), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac)), 옥시캄(예를 들어, 멜록시캄) 및 페나메이트(예를 들어, 메페남산(mefenamic acid))), 선택적 또는 비교적 선택적 COX-2 저해제(예를 들어, 세레콕시브(celecoxib), 에트록시콕시브(etroxicoxib), 발데콕시브(valdecoxib) 및 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤(nabumetone)), 콜키신(colchicine), IL-4 수용체 저해제(예를 들어, 두필루맙(dupilumab)), 국소/접촉 면역요법(예를 들어, 디페닐시클로프로페논, 스쿠아르산 디부틸 에스테르), 항-IL-1 수용체 요법(예를 들어, 아나킨라(anakinra)), IL-1β 저해제(예를 들어, 카나키누맙(canakinumab)), IL-1 중화 요법(예를 들어, 릴로나셉트(rilonacept)), 클로람부실(chlorambucil), 면역조절 특성 및/ NRF2 조절 능력이 있는 특정 항생제(예를 들어, 미노시클린(minocycline), 클린다마이신(clindamycin), 마크롤리드(macrolide) 항생제를 포함하는 테트라시클린), 항안드로겐 요법(예를 들어, 시프로테론(cyproterone), 스피로노락톤(spironolactone), 피나스테리드(finasteride)), 펜톡시필린(pentoxifylline), 우르소데옥시콜산, 오베티콜산(obeticholic acid), 피브레이트(fibrate), 낭성섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 조절제, VEGF(혈관내피성장인자) 저해제(예를 들어, 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 페갑타닙(pegaptanib), 아플리베르셉트(aflibercept)), 피르페니돈(pirfenidone) 또는 미조리빈(mizoribine).
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염:

[식 중,
, R ^A1 , R ^A2 , R ^C 및 R ^D 는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³은 할로로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬을 나타냄].
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염:

[식 중,
, R ^A1 , R ^A2 , R ^C 및 R ^D 는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 할로로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬을 나타냄].
화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염:

[식 중,
, R ^A1 , R ^A2 , R ^C 및 R ^D 는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, X는 이탈기를 나타냄].
화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R ^A1 , R ^C 및 R ^D 는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 할로로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬, 예컨대 메틸 또는 tert-부틸을 나타냄].
화학식 (XVI)의 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R ^A1 및 R ^A2 는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, P는 파라-메톡시벤질과 같은 카르복실산 보호기임].
화학식 (XXIV)의 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R ^A1 은 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,

화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염의 에스테르 모이어티를 가수분해시키는 단계를 포함하는 방법:

[식 중,
, R ^A1 , R ^A2 , R ^C 및 R ^D 및 R³은 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R³은 할로로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬을 나타냄].
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 화학식 (XVI)의 화합물 또는 이의 염을 탈보호시키는 단계를 포함하는 방법:

[식 중, R ^A1 및 R ^A2 는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, P는 파라-메톡시벤질과 같은 카르복실산 보호기임].
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 화학식 (XXIV)의 화합물 또는 이의 염을

팔라듐 촉매와 같은 금속 촉매의 존재 하에서 일산화탄소와 반응시킨 후, 가수분해(예컨대, 염기성 가수분해, 예를 들어 K₂CO₃ 수용액, 이어서 산성화)시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[식 중, R ^A1 은 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 천연 동위원소 형태인, 화합물.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 이의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 트로메타민 염)의 형태인, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법.
제1항에 있어서, 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산의 트로메타민 염인, 화합물.
제67항에 있어서, 2-((3-옥틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)아크릴산의 트로메타민 염이 결정질 형태인, 화합물.
제68항에 있어서, 결정질 형태가 12.9, 13.5, 17.0, 18.0, 19.9, 20.1, 20.6, 21.0, 23.0, 23.4, 23.6 또는 29.3(± 0.2º, 2θ 값)의 피크에서 선택되는 적어도 하나(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개)의 피크, 예컨대 12.9, 17.0, 19.9, 20.1, 23.0 및 23.4(± 0.2º, 2θ 값)의 피크에서 선택되는 적어도 하나(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물.