TW202138356A

TW202138356A - 新穎之化合物

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Publication number: TW202138356A
Application number: TW109145642A
Authority: TW
Inventors: 麥可庫克; 大衛卡什; 馬修費菲; 湯瑪斯沃; 薩利赫艾哈邁德; 亞歷西奧德西蒙妮; 貝瑞特奧包德
Original assignee: 英商喜翠克斯治療有限公司
Priority date: 2019-12-23
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2021-10-16
Also published as: PE20221584A1; AU2020412853A1; CN115066418A; IL293982A; CA3161424A1; JOP20220162A1; WO2021130492A1; CL2022001722A1; JP2023508142A; CR20220300A; MX2022007846A; ECSP22049370A; CO2022008652A2; KR20220119425A; BR112022011933A2; US20230219907A1; EP4081511A1

Abstract

本發明係關於式(I)之化合物及其在治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病中的用途：

其中

、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 及R ^D 如本文所定義。

Description

新穎之化合物

本發明係關於用於治療或防止發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的化合物以及相關組成物、方法、用途及中間化合物。

慢性發炎性疾病諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症、牛皮癬、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎及慢性阻塞性肺病(COPD)由於係終生使人衰弱之疾病、升高的死亡率以及高昂的治療及護理費用而成為社會的重大負擔(Straub R.H.及Schradin C., 2016)。非類固醇抗炎藥(NSAID)為用於治療發炎性病症之最廣泛藥物，但此等藥劑不能預防炎症之發展，僅能治療伴隨症狀。糖皮質激素係強大的抗炎藥，使其成為急性炎症發作之緊急治療方法，但長期使用此等藥物會產生過多不良副作用，並且亦可能產生耐藥性(Straub R. H.及Cutolo M., 2016)。因此，對於發炎性病症之治療仍存在大量未得到滿足之醫學需求，並且正在進行大量研究工作來發現減輕此等疾病之負擔的新藥物(Hanke T.等人, 2016)。

反丁烯二酸二甲酯(DMF)為檸檬酸循環(CAC)中間體反丁烯二酸，其係用作用於治療牛皮癬(Brück J.等人, 2018)及多發性硬化症(Mills E. A.等人, 2018)之口服療法。重要的是，在經口投與之後，血漿中均未偵測到此藥劑(Dibbert S.等人, 2013)，唯一觀察到的藥物相關化合物為母體(DMF)及代謝物(MMF)兩者之水解產物反丁烯二酸單甲酯(MMF)及麩胱甘肽(GSH)偶聯物。DMF之作用機制係複雜的且有爭議的。此化合物之功效歸因於多種不同現象，包括蛋白質之共價修飾及「前藥」DMF向MMF之轉化。具體而言，已強調下列途徑與DMF之抗炎作用有關：1) 抗氧化、抗炎性核因子(紅血球系衍生2)樣2(NRF2)途徑由於親電子α,β-不飽和酯部分與kelch樣ECH相關蛋白1 (KEAP1)上的親核半胱胺酸殘基之反應而得以激活(Brennan M. S.等人, 2015)；2) 轉錄活化因子3(ATF3)之誘導，造成促炎性細胞介素介白素(IL)-6及IL-8之遏止(Müller S.等人, 2017)；3) 糖解酵素3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)經由用邁克爾(Michael)接受不飽和酯對其催化半胱胺酸殘基進行琥珀酸酯化來去活化(Kornberg M. D.等人, 2018；Angiari S.及O’Neill L. A., 2018)；4) 核因子κB (NF-κB)驅動之細胞介素產生的抑制(Gillard G. O.等人, 2015)；5) 防止PKCθ與共刺激受體CD28之結合以減少IL-2產生並阻斷T細胞活化(Blewett M. M.等人, 2016)；6) 親電子α,β-不飽和酯與抗氧化GSH之親核硫醇基的反應，影響細胞對氧化應激之反應(Lehmann J. C. U.等人, 2007)；7) 藉由經由DMF水解活體內產生的MMF對羥基羧酸受體2 (HCA2)之促效作用(von Glehn F.等人, 2018)；8) p90核糖體S6激酶之變構共價抑制(Andersen J. L.等人, 2018)；9) 缺氧誘導因子-1α (HIF-1α)及其靶基因諸如IL-8之表現及功能的抑制(ZhaoG.等人, 2014)；以及10) Toll樣受體(TLR)誘導之M1及K63泛素鏈形成的抑制(McGuire V. A.等人, 2016)。通常，除HCA2促效作用外(Tang H.等人, 2008)，膜可滲透性二酯DMF與其單酯對應物MMF相比傾向於在細胞中表現出更為深刻的生物效應。然而，活體內缺乏DMF之全身暴露導致一些研究人員斷言，MMF實際上係經口投與DMF後的主要活性組分(Mrowietz U.等人, 2018)。因而，很明顯，由於DMF在活體內水解為MMF，因此喪失了DMF在細胞中發揮的某些深遠的生物作用。

最近，已發現，在發炎性巨噬細胞活化過程中，CAC會回補並且轉向，從而生成不飽和二酸伊康酸「伊康酸酯」(Murphy M. P.及O’Neill L. A. J., 2018；O’Neill L. A. J.及Artyomov M. N., 2019；Yu X.-H.等人, 2019)。CAC中間物烏頭酸不是經烏頭酸水合酶水合成異檸檬酸，而是藉由免疫反應性基因1 (IRG1)之蛋白質產物去羧基，後者係促炎性條件下巨噬細胞中上調程度最高的基因之一，隨後命名為烏頭酸去羧酶1，以產生伊康酸(Michelucci A.等人, 2013)。此不飽和二酸為細菌酶異檸檬酸裂解酶之抑制劑，且因此，其發揮抗細菌活性。另外，伊康酸已顯示抑制CAC酶琥珀酸去氫酶(SDH) (Ackermann等人, 1949)，從而導致琥珀酸鹽積聚(Cordes T.等人, 2016)。藉由抑制SDH(一種對發炎反應至關重要的酶)(E. L. Mills等人, 2016)，伊康酸酯改善巨噬細胞活化及缺血再灌注損傷期間的活體外及活體內炎症(Lampropoulou V.等人, 2016)。

與反丁烯二酸相似，伊康酸為α,β-不飽和羧酸。因而，其為邁克爾受體，誘導整體親電子應激反應。就此而言，伊康酸二酯衣康酸二甲酯(DMI)像DMF一樣產生抗炎反應，降低促炎性細胞介素IL-1β、IL-6、IL-12及IL-18在脂多醣(LPS)刺激之骨髓衍生巨噬細胞中的表現水準(WO2017/142855A1，以引用之方式併入本文中)。此反應似乎部分係由NRF2激活介導的，藉由親電子α,β-不飽和酯部分使KEAP1半胱胺酸殘基烷基化(Mills E. L.等人, 2018)，從而增加具有抗氧化及抗炎能力之下游基因的表現。儘管如此，並非DMI引起之所有明顯的免疫調節作用皆可歸因於NRF2激活。具體而言，DMI對IκBζ之調節不依賴於NRF2，並且經由ATF3之上調介導，ATF3為免疫激活之總體負調節劑，其下調各種細胞介素，諸如IL-6 (Bambouskova M.等人, 2018)。此外，藉由抑制IκBζ蛋白產生，DMI改善IL-17介導之病理，突出了此調節途徑之治療潛力(WO2019/036509A1，以引用之方式併入本文中)。DMI進一步突出其藥理潛力，最近有報導稱：1) 證明對腦缺血/再灌注損傷具有保護作用，從而為缺血性中風之治療提供可能性(Zhang D.等人 , 2019)；2)提供保護免受阿黴素之心臟毒性作用(Shan Q.等人, 2019)；3) 藉由激活MAPK及NRF2並抑制NF-κB信號傳導途徑來保護小鼠以免脂多醣誘導之乳腺炎(Zhao C.等人, 2019)。此外，據稱DMI在預防及治療潰瘍性結腸炎及其癌變中具有效用(CN110731955，Sun Yat-sen University Cancer Center)；並且據報導藉由激活NRF2/HO-1信號傳導途徑來預防真菌性角膜炎(Gu L.等人, 2020)。儘管如此，應注意DMI不會在細胞內代謝為伊康酸(ElAzzouny M.等人, 2017)。其他α,β-不飽和酯及酸藉由抑制NLRP3炎性體而在巨噬細胞中展現降IL-1β效應(Cocco M.等人, 2017及2014)，並且已證明抑制TLR4途徑，最終導致LPS誘導的NF-κB、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β及氧化氮釋放之刺激的遏止(Zhang S.等人, 2012)。WO2014/152263A1 (Karyopharm Therapeutics, Inc.)描述α,β-不飽和酯，據稱其為染色體區域維持1 (CRM1)抑制劑。CRM-1在輸出涉及許多炎症過程的幾種關鍵蛋白中發揮作用。

已證明其他伊康酸衍生物引發抗炎作用(Bagavant G.等人, 1994)。一顯著實例為4-辛基伊康酸(4OI)，亦即具有經改良之細胞攝取的伊康酸衍生物。由於α,β-不飽和羧酸在4OI中未經酯化，所以此親電子劑展現與生物硫醇較低之反應性(Schmidt T. J.等人, 2007)，就像伊康酸本身遇到之情況一樣。作為其低反應性/親電性之結果，GSH不會減弱4OI之NRF2激活效應，這與反應性高得多的DMI之發現相反。在後一種情況下，α,β-不飽和羧酸經酯化，且因此，DMI之降IL-6及NRF2激活效應分別由硫醇N-乙醯半胱胺酸及GSH逆轉。經由與KEAP1之反應及由此產生的NRF2激活以及GAPDH抑制(Liao S.-T.等人, 2019)，已證明4OI會產生廣泛多種令人感興趣的生物效應，包括：1) 保護神經元細胞免受過氧化氫之侵害(Liu H.等人, 2018)；2) 抑制SLE患者之周邊血液單核細胞中促炎性細胞介素之產生(Tang C.等人, 2018)；3) 保護人類臍靜脈內皮細胞免受高葡萄糖之侵害(Tang C.等人, 2019)；4) 藉由遏止E3泛素連接酶Hrd1及激活NRF2信號傳導來抑制破骨細胞生成(Sun X.等人, 2019)；5) 在患有STING依賴性干擾素病之患者的細胞中誘導NRF2阻遏STING及I型IFN產生(Olagnier D.等人, 2018)；6) 經由抑制TGF-β/Smad途徑、自噬及減少活性含氧物生成來預防腎臟纖維化(Tian F.等人, 2020)；7) 減少顱內注射茲卡病毒(Zika virus)之小鼠中的腦病毒負荷(Daniels B. P.等人 2019)；以及8) 預防肝臟缺血再灌注損傷(Yi F.等人 2020)。此外，據報導伊康酸酯調節三羧酸及氧化還原代謝以減輕再灌注損傷(Cordes T.等人, 2020)。另外，證明血漿伊康酸酯水準之升高與習知改善疾病之抗風濕藥物(cDMARD)療法開始後的類風濕性關節炎疾病活動評分之降低明顯相關(Daly R.等人, 2019)。

儘管有上述發現，仍然需要鑑定及開發新的α,β-不飽和羧基化合物，諸如伊康酸酯及丙烯酸酯衍生物，其與目前市售抗炎劑諸如DMF相比具有增強的特性。本發明者現已意外地發現，某些具有雜芳基之α,β-不飽和甲基丙烯酸可有效減少細胞介素釋放、激活細胞中之NRF2及/或具有改良的代謝穩定性。此等特性使其特別可能比伊康酸4-辛酯更有效。因此，預期此類化合物具有優良的抗炎特性。

在第一態樣中，本發明提供一種式(I)之化合物：

其中，

代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；或者

代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基、–(CH₂ )_0–6 –芳基及O–芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 、(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基及5–7員雜環基，其中該C_3-7 環烷基及該5-7員雜環基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代；其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；其中C_3–10 環烷基視情況稠合至苯環，該苯環視情況經一或多個鹵原子取代；或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或(CH₂ )_0-1 苯基，其中G¹ 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基或者合在一起，R ¹ 與R ² 可組合以形成5-7員雜環；或者R ^A2 不存在；並且 R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基、氟或C_1–2 烷氧基；或者R ^C 與R ^D 可結合以形成C_3-5 環烷基環；其中式(I)之化合物中的

代表：

；且其中基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-14；並且其中，當

代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經溴取代之苯基或經甲基取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在又一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在又一態樣中，本發明提供一種式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用作藥劑。

在又一態樣中，本發明提供一種式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。

在又一態樣中，本發明提供式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造供治療或預防發炎性疾病或與免疫反應有關之疾病用的藥劑中之用途。

在又一態樣中，本發明提供一種治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的方法，其包含投與式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

式 (I) 之化合物

本文中關於式(I)之化合物陳述的實施例及偏好同樣適用於醫藥組成物、供使用之化合物、本發明之用途及方法態樣。

在第一態樣中，本發明提供一種如上所定義之式(I)之化合物。

適合地，本發明提供一種式(I)之化合物：

其中，

代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 及C_3-7 環烷基，其中該C_3-7 環烷基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代；其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或(CH₂ )_0-1 苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基或者合在一起，R ¹ 與R ² 可組合以形成5-7員雜環；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基、氟或C_1–2 烷氧基；並且其中，基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-14；並且其中，當

適合地，本發明提供一種式(I)之化合物：

其中，

代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ，其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環，或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基或者合在一起，R ¹ 與R ² 可組合以形成5-7員雜環；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟；並且其中，基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-14；並且其中，當

適合地，式(I)之化合物為：

其中，

代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_1–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ 且其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟；並且其中，基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-12；並且其中，當

適合地，提供一種式(I)之化合物：

其中，

代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟；並且其中，基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-12；並且其中，當

術語「C_1-10 烷基」係指具有1至10個碳原子之直鏈或支鏈完全飽和烴基。該術語涵蓋甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正庚基、正己基及正辛基。亦包括其他支鏈變型，諸如庚基-CH(CH₃ )-及己基-CH(CH₃ )-。其他烷基，例如C_1-9 烷基、C_1-8 烷基、C_1-7 烷基、C_1-6 烷基、C_1-5 烷基、C_1-4 烷基、C_1-3 烷基、C_1-2 烷基、C_2-10 烷基、C_2-9 烷基、C_2-8 烷基、C_2-7 烷基、C_2-6 烷基、C_2-5 烷基、C_2-4 烷基、C_2-3 烷基、C_3-10 烷基、C_3-9 烷基、C_3-8 烷基、C_3-7 烷基、C_3-6 烷基、C_3-5 烷基、C_3-4 烷基、C_4-10 烷基、C_4-9 烷基、C_4-8 烷基、C_4-7 烷基、C_4-6 烷基、C_4-5 烷基、C_5-10 烷基、C_5-9 烷基、C_5-8 烷基、C_5-7 烷基、C_5-6 烷基、C_6-10 烷基、C_6-9 烷基、C_6-8 烷基、C_7-10 烷基、C_7-9 烷基、C_7-8 烷基、C_8-10 烷基、C_8-9 烷基及C_9-10 烷基，如上所定義，但含有不同數目之碳原子。術語「C_1-10 烷基」亦涵蓋「C_1-10 伸烷基」，其為具有規定數目之碳原子的雙官能直鏈或支鏈完全飽和烴基。「伸烷基」之實例包括亞甲基、伸乙基、正伸丙基、正伸丁基、正伸戊基、正伸己基、正伸庚基、正伸辛基及其立體異構物，諸如2-伸丙基、2-伸丁基、2-伸戊基、3-伸戊基、2-伸己基、3-伸己基、2-伸庚基、3-伸庚基、4-伸庚基、2-伸辛基、3-伸辛基及4-伸辛基。

術語「C_2-10 烯基」係指具有2至10個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基。該術語涵蓋CH=CH₂ 、CH₂ CH=CH₂ 、CH=CHCH₃ 、CH₂ CH₂ CH=CH₂ 、CH=CHCH₂ CH₃ 、CH₂ CH=CHCH₃ 、CH₂ CH₂ CH₂ CH=CH₂ 、CH=CHCH₂ CH₂ CH₃ 、CH₂ CH=CHCH₂ CH₃ 、CH₂ CH₂ CH=CHCH₃ 、CH=CHCH=CHCH₃ 及CH₂ CH=CHCH=CH₂ 。亦包括支鏈變型，諸如CH(CH₃ )CH=CH₂ 及CH=C(CH₃ )CH₂ 。其他烯基，例如C_2-9 烯基、C_2-8 烯基、C_2-7 烯基、C_2-6 烯基、C_2-5 烯基、C_2-4 烯基、C_2-3 烯基、C_3-10 烯基、C_3-9 烯基、C_3-8 烯基、C_3-7 烯基、C_3-6 烯基、C_3-5 烯基、C_3-4 烯基、C_4-10 烯基、C_4-9 烯基、C_4-8 烯基、C_4-7 烯基、C_4-6 烯基、C_4-5 烯基、C_5-10 烯基、C_5-9 烯基、C_5-8 烯基、C_5-7 烯基、C_5-6 烯基、C_6-10 烯基、C_6-9 烯基、C_6-8 烯基、C_7-10 烯基、C_7-9 烯基、C_7-8 烯基、C_8-10 烯基、C_8-9 烯基及C_9-10 烯基，如上所定義，但含有不同數目之碳原子。

術語「C_2–10 炔基」係指具有2至10個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴基。該術語涵蓋C≡CH、CH₂ C≡CH、C≡C-CH₃ 、CH₂ CH₂ C≡CH、C≡CCH₂ CH₃ 、CH₂ C≡CCH₃ 、CH₂ CH₂ CH₂ C≡CH、C≡CCH₂ CH₂ CH₃ 、CH₂ C≡CCH₂ CH₃ 、CH₂ CH₂ C≡CCH₃ 、C≡CC≡CCH₃ 及CH₂ C≡CC≡CH。亦包括支鏈變型，諸如CH(CH₃ )C≡CH。其他炔基，例如C_2-9 炔基、C_2-8 炔基、C_2-7 炔基、C_2-6 炔基、C_2-5 炔基、C_2-4 炔基、C_2-3 炔基、C_3-10 炔基、C_3-9 炔基、C_3-8 炔基、C_3-7 炔基、C_3-6 炔基、C_3-5 炔基、C_3-4 炔基、C_4-10 炔基、C_4-9 炔基、C_4-8 炔基、C_4-7 炔基、C_4-6 炔基、C_4-5 炔基、C_5-10 炔基、C_5-9 炔基、C_5-8 炔基、C_5-7 炔基、C_5-6 炔基、C_6-10 炔基、C_6-9 炔基、C_6-8 炔基、C_7-10 炔基、C_7-9 炔基、C_7-8 炔基、C_8-10 炔基、C_8-9 炔基及C_9-10 炔基，如上所定義，但含有不同數目之碳原子。

術語「C_3–10 環烷基」係指具有3至10個碳原子之完全飽和環狀烴基。該術語涵蓋環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基以及橋聯系統，諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及金剛烷基。其他環烷基，例如C_3-9 環烷基、C_3-8 環烷基、C_3-7 環烷基、C_3-6 環烷基、C_3-5 環烷基、C_3-4 環烷基、C_4-10 環烷基、C_4-9 環烷基、C_4-8 環烷基、C_4-7 環烷基、C_4-6 環烷基、C_4-5 環烷基、C_5-10 環烷基、C_5-9 環烷基、C_5-8 環烷基、C_5-7 環烷基、C_5-6 環烷基、C_6-10 環烷基、C_6-9 環烷基、C_6-8 環烷基、C_6-7 環烷基、C_7-10 環烷基、C_7-9 環烷基、C_7-8 環烷基、C_8-10 環烷基、C_8-9 環烷基及C_9-10 環烷基，如上所定義，但含有不同數目之碳原子。

術語「C_5–10 螺環烷基」係指雙環環烷基，其中兩個環僅經由一個原子相連。環可為不同或相同的。該術語涵蓋螺[3.3]庚基。其他螺環烷基，例如C_5–9 螺環烷基、C_5–8 螺環烷基及C_5–7 螺環烷基，如上所定義，但含有不同數目之碳原子。

術語「5-7員雜環」係指具有5至7個環原子之非芳族環狀基團且其中環原子中之至少一者為選自N、O、S及B之雜原子。術語「雜環」可與「雜環基」互換。該術語涵蓋吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基及同嗎啉基。5-7員雜環基通常可經一或多個(例如一個或兩個)側氧基取代。適合地，硫環丁烷基經一個或兩個側氧基取代。亦涵蓋雙環雜環化合物，諸如以下：

。

術語「芳基」係指具有6至10個環碳原子並且含有一個或兩個環的具有芳族性之環狀基團。當芳基含有一個以上環時，兩個環必須均具有芳族性。適合地，「芳基」僅涵蓋苯基及萘基。最適合地，「芳基」為苯基。

術語「羥基(hydroxy)」(其亦可稱為「羥基(hydroxyl)」)係指-OH基團。

如本文所用，術語「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。鹵基之具體實例為氟及氯，尤其是氟。

術語「C_1–6 鹵烷基」係指經一或多個(例如一個、兩個或三個)鹵原子取代的如上所定義之C_1–6 烷基(例如，C₁ 烷基，亦即甲基)。實例包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基及1,1-二氟乙基。

術語「C_1-2 烷氧基」係指單鍵結於氧上的如上所定義之C_1-2 烷基(例如，C₁ 烷基，亦即甲基)。該術語涵蓋甲氧基及乙氧基。

術語「C_1–2 鹵烷氧基」係指經一或多個(例如一個、兩個或三個)鹵原子取代的如上所定義之C_1–2 烷氧基。一實例包括三氟甲氧基。

如本文中所提及，術語「脫離基」包括基團諸如鹵基，例如氯、溴、碘；鏈烷磺酸鹽，例如甲磺酸鹽；或芳烴磺酸鹽，例如對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽。

當在以下列出之實施例及偏好中的式(I)中指示取代基視情況經取代時，除非另有說明，否則該等取代基如給定式中所指定視情況經取代，即使可能的取代沒有在實施例中明確列出。適合地，視情況選用之取代基可連接至可用的碳原子上，其意謂連接至氫原子上的碳原子，亦即C-H基團。視情況選用之取代基替代連接至碳原子上之氫原子。基團

亦可寫作

。

在一實施例中，

代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個(例如一個或兩個)獨立地選自N、O及S之其他雜原子。

在一實施例中，

代表選自由以下組成之群的5員雜芳環：咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噻二唑及四唑。

當

代表咪唑時，其在式(I)中旨在代表

。為了避免疑義，取代基R ^A1 及/或R ^A2 (若存在)可結合至咪唑部分之碳或氮原子上。

當

代表吡唑時，其在式(I)中旨在代表

。為了避免疑義，取代基R ^A1 及/或R ^A2 (若存在)可結合至吡唑部分之碳或氮原子上。

當

代表噁唑時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表異噁唑時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表噻唑時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表異噻唑時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表1,2,3-三唑時，其在式(I)中旨在代表

。為了避免疑義，取代基R ^A1 及/或R ^A2 (若存在)可結合至1,2,3-三唑部分之碳或氮原子上。

當

代表1,2,4-三唑時，其在式(I)中旨在代表

及/或

。為了避免疑義，取代基R ^A1 及/或R ^A2 (若存在)可結合至1,2,4-三唑部分之碳或氮原子上。

當

代表1,2,4-噁二唑時，其在式(I)中旨在代表

及/或

。

當

代表1,2,5-噁二唑時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表1,3,4-噁二唑時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表1,2,4-噻二唑時，其在式(I)中旨在代表

及/或

。

當

代表1,2,5-噻二唑時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表1,3,4-噻二唑時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表四唑時，其在式(I)中旨在代表

。

在一實施例中，

代表噁二唑，特別是1,2,4-噁二唑。

適合地，1,2,4-噁二唑為

。

在一實施例中，

代表1,3,4-噁二唑。

在一實施例中，

代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個(例如一個或兩個)其他N原子。

在一實施例中，

代表選自由以下組成之群的6員雜芳環：吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪及三嗪。

當

代表吡啶時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表噠嗪時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表嘧啶時，其在式(I)中旨在代表

及/或

。

當

代表吡嗪時，其在式(I)中旨在代表

。

當

代表三嗪時，其在式(I)中旨在代表

。

在上文之代表中，當未指出取代基結合至碳原子或氮原子，而是顯示為與雜芳基化合物之雙鍵或單鍵相交時，這表明連接點係不確定的，並且可為化學上可行之任何連接點。此外，以上提及之雜芳基各自顯示為單一互變異構物。熟練技術人員認識到雖然展示單一互變異構物，但化合物可作為互變異構形式之混合物存在。因此，本發明擴展至式(I)之化合物之所有互變異構形式。

在一實施例中，R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基、–(CH₂ )_0–6 –芳基及O–芳基(例如O–苯基)。

在一實施例中，R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –苯基。

適合地，R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_1–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –苯基。

適合地，R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_1–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_1–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_1–6 –苯基。

在一實施例中，R ^A1 為C_2–10 烷基，具體而言，C_3-10 烷基、C_4–10 烷基、C_5–10 烷基、C_6–10 烷基、C_7–10 烷基或C_8–10 烷基。適合地，R ^A1 為C_7–8 烷基。在一實施例中，R ^A1 選自由以下組成之群：乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、1,1-二甲基戊基、1,1-二甲基己基、1-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、1-壬基且及5-壬基。

在一實施例中，烷基為直鏈的(亦即正烷基)。在另一實施例中，烷基為支鏈的。

適合地，R ^A1 為C₇ 烷基，其中烷基具有直鏈構型，亦即

。

適合地，R ^A1 為C₈ 烷基，其中烷基具有直鏈構型，亦即

。

適合地，R ^A1 為C₈ 烷基，其中烷基具有支鏈構型。例如，支鏈C₈ 烷基可為

。

替代地，當R ^A1 為C_1–10 烷基諸如C_7–8 烷基時，烷基可經另一烷基取代，得到支鏈構型。

例如，R ^A1 適合地為C₇ 烷基，其中該烷基經烷基取代。例如，C₇ 烷基可經C₁ 烷基(亦即甲基)取代以便形成以下基團：

。

在一實施例中，R ^A1 為–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基，具體而言為–(CH₂ )_0–6 –C_4–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 環烷基或–(CH₂ )_0–6 –C_5–8 環烷基。在一實施例中，R ^A1 選自由以下組成之群：–(CH₂ )_0–6 –環丙基、–(CH₂ )_0–6 –環丁基、–(CH₂ )_0–6 –環戊基、–(CH₂ )_0–6 –環己基、–(CH₂ )_0–6 –環庚基、–(CH₂ )_0–6 –環辛基及–(CH₂ )_0–6 –雙環[2.2.1]庚基；且具體而言，選自由以下組成之群：–(CH₂ )_0–6 –環戊基、–(CH₂ )_0–6 –環己基、–(CH₂ )_0–6 –環庚基、–(CH₂ )_0–6 –環辛基或–(CH₂ )_0–6 –雙環[2.2.1]庚基。

適合地，R ^A1 為–(CH₂ )₀ –C_3–10 環烷基，諸如–(CH₂ )₀ –C₆ 環烷基、–(CH₂ )₀ –C₇ 環烷基或–(CH₂ )₀ –C₈ 環烷基。

在一實施例中，R ^A1 為–(CH₂ )_1–6 –C_3–10 環烷基，具體而言為–(CH₂ )_1–6 –C_4–10 環烷基、–(CH₂ )_1–6 –C_5–10 環烷基或–(CH₂ )_1–6 –C_5–8 環烷基。在一實施例中，R ^A1 選自由以下組成之群：–(CH₂ )_1–6 –環丙基、–(CH₂ )_1–6 –環丁基、–(CH₂ )_0–6 –環戊基、–(CH₂ )_1–6 –環己基、–(CH₂ )_1–6 –環庚基、–(CH₂ )_1–6 –環辛基及–(CH₂ )_1–6 –雙環[2.2.1]庚基；且具體而言為–(CH₂ )_1–6 –環戊基、–(CH₂ )_1–6 –環己基、–(CH₂ )_1–6 –環庚基、–(CH₂ )_1–6 –環辛基或–(CH₂ )_1–6 –雙環[2.2.1]庚基。

在一實施例中，C_3–10 環烷基稠合至苯環，該苯環視情況經一或多個(諸如一個、兩個或三個，例如兩個)鹵原子取代。適合地，C_3–10 環烷基為C₅ 環烷基。適合地，苯基經一或多個(諸如一個、兩個或三個，例如兩個)鹵原子取代，且最適合地，一或多個(諸如兩個)鹵原子為氯。

在一實施例中，R ^A1 為–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基，具體而言為–(CH₂ )_0–6 –螺[3.3]庚基。適合地，R ^A1 為–(CH₂ )_1–6 –C_5–10 螺環烷基。

在一實施例中，R ^A1 為–(CH₂ )_0–6 –芳基，例如–(CH₂ )_0–6 –苯基或–(CH₂ )_0–6 –萘基。適合地，R ^A1 為–(CH₂ )_1–6 –芳基。適合地，R ^A1 為–(CH₂ )_0–6 –苯基。適合地，R ^A1 為–(CH₂ )_1–6 –苯基。

適合地，R ^A1 為–(CH₂ )_0-2 –苯基，諸如–(CH₂ )_1-2 –苯基。在一實施例中，R ^A1 為苯基。在另一實施例中，R ^A1 為CH₂ -苯基。在另一實施例中，R ^A1 為(CH₂ )₂ -苯基。最適合地，R ^A1 為苯基或–CH₂ –苯基。

在一實施例中，R ^A1 為O–芳基，例如O–苯基。

在一實施例中，R ^A1 為C_7-8 烷基或–(CH₂ )_0-2 –苯基，諸如C_7-8 烷基或–(CH₂ )_1-2 –苯基。

在另一實施例中，R ^A1 為C_7-8 烷基或–(CH₂ )_0-2 –苯基，諸如C_7-8 烷基或–(CH₂ )_0-1 –苯基。

在一實施例中，R ^A1 未經取代。

在一實施例中，R ^A1 經一或多個諸如一個、兩個、三個、四個或五個(例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 、(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基及5-7員雜環基，其中該C_3-7 環烷基及該5-7員雜環基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代；其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代。

在一實施例中，R ^A1 經一或多個諸如一個、兩個、三個或四個(例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 及(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基，其中該C_3-7 環烷基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代；其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代。

在一實施例中，R ^A1 經一或多個諸如一個、兩個、三個或四個(例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ，其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基；或者R ^A1 經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代。

在一實施例中，R ^A1 經一個取代基取代。在另一實施例中，R ^A1 經兩個取代基取代。在另一實施例中，R ^A1 經三個取代基取代。在另一實施例中，R ^A1 經四個取代基取代。在另一實施例中，R ^A1 經五個取代基取代，特別是當取代基為鹵基時。適合地，R ^A1 經一個取代基或三個取代基取代。

在一實施例中，R ^A1 經鹵基例如氟、氯或溴取代。在第二實施例中，R ^A1 經C_1–6 烷基例如甲基取代。在第三實施例中，R ^A1 經C_1–6 鹵烷基例如CF₃ 取代。在第四實施例中，R ^A1 經羥基取代。在第五實施例中，R ^A1 經氰基取代。在第六實施例中，R ^A1 經OG¹ 取代。在第七實施例中，R ^A1 經S(O)_0–2 G¹ 取代。在第八實施例中，R ^A1 經SF₅ 取代。在第九實施例中，R ^A1 經(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基取代，其中該C_3-7 環烷基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代。在第十實施例中，R ^A1 經5-7員雜環基諸如吡咯啶基取代，其中該5-7員雜環基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代。

適合地，R ^A1 經一個SF₅ 取代。替代地，R ^A1 經一個SG¹ 取代，其中G¹ 為CF₃ 。

在一實施例中，一或多個取代基為SG¹ 。在第二實施例中，一或多個取代基為S(O)G¹ 。在第三實施例中，一或多個取代基為S(O)₂ G¹ 。適合地，一或多個(例如一個)取代基為SG¹ 。

在一實施例中，R ^A1 經(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基(例如，一個(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基)取代，其中該C_3-7 環烷基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代。

在一實施例中，R ^A1 經C_3-7 環烷基例如環戊基取代。在第二實施例中，R ^A1 經CH₂ C_3-7 環烷基取代。在第三實施例中，R ^A1 經(CH₂ )₂ C_3-7 環烷基例如CH₂ CH₂ 環丙基取代。在第四實施例中，R ^A1 經(CH₂ )₃ C_3-7 環烷基取代。

在一實施例中，R ^A1 經(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基取代，其中該C_3-7 環烷基未經取代。

在一實施例中，R ^A1 經(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基取代，其中該C_3-7 環烷基經一或多個(諸如一個、兩個或三個，例如一個)選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代。

適合地，取代基為鹵基，例如氟。替代地，取代基為C_1-3 烷基，諸如甲基、乙基或正丙基，例如正丙基。替代地，取代基為C_1-3 鹵烷基，諸如CF₃ 。

在一實施例中，R ^A1 經C₃ 環烷基取代，其中該C₃ 環烷基經C_1-3 鹵烷基諸如CF₃ 取代。

在另一實施例中，R ^A1 經C₃ 環烷基取代，其中該C₃ 環烷基經正丙基取代。

在另一實施例中，R ^A1 經(CH₂ )₂ C₃ 環烷基取代。

適合地，形成下列部分中之一者：

熟練技術人員將容易設想具有碳原子之不同排列及數目的其他變型。

當R ^A1 經5-7員雜環基取代時，R ^A1 適合地為苯基。在此實施例中，5-7員雜環基適合地經由5-7員雜環基中存在之雜原子(諸如N)連接至R ^A1 。適合地，5-7員雜環基為吡咯啶基並且吡咯啶基經由氮原子連接至R ^A1 (例如苯基)。

在一實施例中，5-7員雜環基未經取代。在另一實施例中，5-7員雜環基經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代。

在另一實施例中，R ^A1 經一個苯環取代，該苯環視情況經以下各基取代：C_1-2 鹵烷基，例如CF₃ ；C_1-2 鹵烷氧基，例如OCF₃ ；或一或多個，諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個鹵原子(例如，溴、氯及/或氟)。

適合地，R ^A1 經一個C_1–6 烷基例如正丁基取代。替代地，R ^A1 經一個OG¹ 基團取代，其中G¹ 適合地為C_1–6 烷基，例如正丁基。替代地，R ^A1 經兩個烷基例如C_1-6 烷基(例如C_1-2 烷基，諸如兩個甲基)取代，連接至同一碳原子上的該兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基，諸如環丙基環，並且R ^A1 進一步經一個鹵原子諸如溴取代。適合地，在此等實施例中，R ^A1 為–(CH₂ )_0-1 –苯基。最適合地，苯環在對位上經取代。

在一實施例中，R ^A1 視情況經一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基(例如氟或氯)、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基(例如CF₃ )、羥基、氰基、O(C_1-2 烷基)及S(O)₂ C_1-2 烷基。適合地，R ^A1 經C₁ 烷基(亦即甲基)、氟或氯取代。

在另一實施例中，R ^A1 視情況經兩個烷基諸如C_1–6 烷基(例如C_1-2 烷基)取代，其中該等烷基連接至R ^A1 中之同一碳原子並且結合以形成C_3-7 環烷基。適合地，該兩個烷基為R ^A1 取代基中存在之烷基，C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基或OG¹ (亦即C_1–6 烷基或C_1–6 鹵烷基G¹ 基團)。

當R ^A1 視情況經C_1–6 烷基及連接至同一碳原子上並且視情況結合以形成C_3-7 環烷基環之兩個烷基取代時，以下結構形式之基團：

其中n為選自1、2、3、4及5之整數。n適合地為3。

適合地，C_3-7 環烷基為C₃ 環烷基：

。

適合地，C_3-7 環烷基為C₄ 環烷基：

。

適合地，C_3-7 環烷基為C₅ 環烷基：

。

適合地，C_3-7 環烷基為C₆ 環烷基：

。

適合地，C_3-7 環烷基為C₇ 環烷基：

。

最適合地，C_3-7 環烷基為C_3-4 環烷基。

在此實施例中，R ^A1 適合地為–(CH₂ )_1–6 –苯基，諸如–CH₂ –苯基。苯環可視情況經例如鹵基例如氯及/或氟(例如氯)取代。替代地，苯環可視情況經溴取代。

適合地，當R ^A1 為–(CH₂ )_0-2 –苯基，例如–(CH₂ )_1-2 –苯基時，該苯基經氯取代，例如，苯基在對位經氯取代。苯基可另外經氟取代。最適合地，當R ^A1 為–(CH₂ )_0-2 –苯基，例如–CH₂ –苯基時，該苯基在例如對位經溴取代。

適合地，當R ^A1 為–(CH₂ )_0-2 –苯基，例如–(CH₂ )_1-2 –苯基時，該苯基可經另外的苯環取代，該苯環視情況經一或多個(諸如一個)鹵原子取代。適合地，該另外的苯環經一或多個(諸如一個)鹵原子諸如一或多個(諸如一個)氯原子取代。替代地，另外的苯環未經取代。

適合地，當R ^A1 為C_1–10 烷基時，R ^A1 視情況經一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 、(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基及5-7員雜環基，其中該C_3-7 環烷基及該5-7員雜環基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代；其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環。

適合地，當R ^A1 為C_1–10 烷基時，R ^A1 視情況經一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ，其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個)鹵原子取代。

適合地，當R ^A1 為C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基時，R ^A1 視情況經一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 、(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基及5-7員雜環基，其中該C_3-7 環烷基及該5-7員雜環基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代；其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；其中C_3–10 環烷基視情況稠合至苯環，該苯環視情況經一或多個鹵原子取代。

適合地，當R ^A1 為C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基時，R ^A1 視情況經一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ，其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環，或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個)鹵原子取代。

在一實施例中，G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或(CH₂ )_0-1 苯基(諸如苯基)，其中G¹ 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基。

在一實施例中，G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個(諸如一個、兩個或三個，例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基。

在一實施例中，G¹ 為C_1–6 烷基，例如正丁基。在第二實施例中，G¹ 為C_3–7 環烷基，例如環丙基。在第三實施例中，G¹ 為C_1–6 鹵烷基，諸如CF₃ 。在第四實施例中，G¹ 為(CH₂ )_0-1 苯基，其視情況經一或多個(諸如一個、兩個或三個，例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基。在另一實施例中，G¹ 為苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基。在另一實施例中，G¹ 為CH₂ -苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基。適合地，G¹ 未經進一步取代。替代地，G¹ 經C_1–2 烷氧基取代。最適合地，G¹ 為C_1–6 烷基，例如正丁基。

在一實施例中，R ^A2 未經取代。

在一實施例中，R ^A2 不存在。

在一實施例中，R ^A2 為C_1-6 烷基，諸如C_1-4 烷基，例如正丁基。

R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基、氟或C_1–2 烷氧基；或者R ^C 與R ^D 可結合以形成C_3-5 環烷基環。

在一實施例中，R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟。

在一實施例中，R ^C 為H。在第二實施例中，R ^C 為C_1–2 烷基，例如甲基。在第三實施例中，R ^C 為羥基。在第四實施例中，R ^C 為氟。在第五實施例中，R ^C 為C_1–2 烷氧基，例如OMe。

在一實施例中，R ^D 為H。在第二實施例中，R ^D 為C_1–2 烷基，例如甲基。在第三實施例中，R ^D 為羥基。在第四實施例中，R ^D 為氟。在第五實施例中，R ^D 為C_1–2 烷氧基，例如OMe。

在一實施例中，R ^C 及R ^D 均為H。

在另一實施例中，R ^C 與R ^D 可結合以形成C_3-5 環烷基環，諸如環丙基環。

在一實施例中，式(I)之化合物為：

；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；其中A、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 及R ^D 如本文中別處所定義。在此結構中之碳-碳雙鍵係稱為「外」。

在另一實施例中，式(I)之化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；其中A、R ^A1 、R ^A2 及R ^C 如本文中別處所定義。在此結構中之碳-碳雙鍵係稱為「內」。

在內實施例中，雙鍵可呈順式或反式，以便涵蓋以下兩個部分：

；

。

類似地，如本文所用，下列結構：

涵蓋順式及反式異構物兩者：

；

。適合地，在式(I)之化合物中的內雙鍵為反式。

通常，例如如生物實例部分中所示，式(I)之化合物(其中碳-碳雙鍵為外的)比式(I)之等價化合物(其中碳-碳雙鍵為內的)有效(例如，在本文所述之檢定中具有較低IC₅₀ 、較低EC₅₀ 及/或較高E_max )。

式(I)之化合物(其中碳-碳雙鍵為內的)一般可藉由異構化式(I)之化合物(其中碳-碳雙鍵為外的)而獲得，並且此類異構化可在投與外化合物之後在活體外檢定中或活體內發生。在一些情況下，在投與外化合物之後在活體外檢定(諸如活體外肝細胞穩定性檢定)中或在活體內之異構化可為部分的且因此產生所得的內與外化合物之混合物。在一些情況下，內與外異構物之混合物可促成在具體檢定中觀察到之活性。適合地，式(I)之化合物(諸如其中碳-碳雙鍵為外的彼等)對異構化穩定。

基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-14，諸如6-12，適合地，7-12或8-12，例如6-10、7-10或8-10。

在一實施例中，R ^A2 不存在並且基團R ^A1 (包括任何視情況選用之取代基)中之碳原子總數為7-12或8-12、或6-10、7-10或8-10。

當

代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經溴取代之苯基或經甲基取代之苯基。在一實施例中，當

代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經鹵基取代之苯基或經C_1-10 烷基取代之苯基。在一實施例中，當

代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基或經取代之苯基。

在一實施例中，式(I)之化合物選自由以下組成之群： 2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，式(I)之化合物選自由以下組成之群： 2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，式(I)之化合物選自由以下組成之群： 2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(第三丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氯苯基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(環己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； (R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； (S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-環辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-環庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((3-(金剛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，該化合物選自由以下組成之群： 2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1-丙基環丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(2-環丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基異噁唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸鹽； 2-((5-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸鹽； 2-((5-辛基嘧啶-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基吡嗪-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((6-辛基噠嗪-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-(羥基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-環丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-環戊苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-環丙氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((3-(1-(4-環戊苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，該化合物選自由以下組成之群： 2-((3-(1-(4-碘苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2,2-((3-(二氟(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2,2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-環丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-氯-4-丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-環丁基苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3,5-二氯-4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-溴-3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-溴-3-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3-氯-4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-環丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-環戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； (R)-2-((3-(4-(第二丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； (S)-2-((3-(4-(第二丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1-丙基環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((3-氯-4-甲氧苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((3-氯-4-甲基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-氯苯基)氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-溴-3-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(二氟(4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)丙烯酸； 3-甲基-2-亞甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸； 2-((3-(1-(4-((三氟甲基)亞磺醯基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(3-甲氧丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧基-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧基-3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-氯-4-甲氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-氯-3,5-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-氯-4-甲基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； (E)-2-甲基-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸； (E)-3-(3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸； (E)-3-(3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸； (E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸； (E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸； 2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸鹽； 2-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)丙烯酸； 2-亞甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸； 2-((6-(1-(4-氯苯基)環丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((3-(1-(4-溴-3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，式(I)之化合物為2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，該化合物選自由以下組成之群： 2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，該化合物選自由以下組成之群： 2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，提供式(I)之化合物之三木甲胺鹽。在一個具體實施例中，提供實例1之三木甲胺鹽。

實例1之三木甲胺鹽可作為結晶固體存在。三木甲胺鹽如實例中所述來製備並且表徵數據示於圖1-3中。

因此，在一實施例中，提供實例1之三木甲胺鹽，其呈結晶形式且具體而言呈X射線粉末繞射圖型具有至少一個(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)選自以下之峰的結晶形式：在12.9、13.5、17.0、18.0、19.9、20.1、20.6、21.0、23.0、23.4、23.6或29.3 (± 0.2度，2-θ值)處之峰。實例1之三木甲胺鹽的結晶形式之具體特徵峰選自在12.9、17.0、19.9、20.1、23.0及23.4 (± 0.2度，2-θ值)處之峰且因此，適合地，存在至少一個(例如，1、2、3、4、5或6個)選自以下之峰：在12.9、17.0、19.9、20.1、23.0及23.4 (± 0.2度，2-θ值)處之峰。

發現實例1之三木甲胺鹽的結晶形式具有如TGA及DSC分析中所示之良好物理穩定性。

本發明化合物可藉由本文所述之一般方法來製備。具體而言，式(I)之化合物可如實例(參見例如，一般程序A及B)中所述或藉由與此類似之方法或藉由熟練技術人員已知之其他方法來製備。

式(I)之化合物可使用以下流程中列出之途徑製備。流程1：合成某些式(I)之化合物

A、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 及R ^D 在本文中別處所定義。

步驟(i)：式(V)之化合物 — 其中X代表脫離基，諸如氯、溴、碘；鏈烷磺酸鹽，例如甲磺酸鹽；或芳烴磺酸鹽，例如對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽 — 與式(IV)之三烷基膦醯基乙酸酯反應 — 其中R¹¹ 、R¹² 及R³ 獨立地代表視情況經鹵基取代之C_1-4 烷基 — 以提供式(III)之化合物。

步驟(ii)：式(III)之化合物經歷與甲醛或甲醛等效物(例如聚甲醛)之縮合反應，以得到式(II)之α‚β-不飽和酯。

步驟(iii)：在標準酸或鹼水解條件(例如當R³ 為第三丁基時，DCM中之TFA)下水解式(II)之化合物，以得到式(I)之化合物。流程2：合成某些式(III)之化合物

R¹¹ 、R¹² 及R³ 在以上流程1中定義，R ^A1 、R ^C 及R ^D 在本文中別處定義，並且R ^A2 不存在。式(III)之化合物可藉由在偶合劑諸如HATU及鹼諸如DIPEA存在下使脒肟(VI)與酸(VII)反應來製備。式(I)之化合物可如流程1中所述自式(III)之化合物獲得。流程3：合成某些式(III)之化合物

R¹¹ 、R¹² 及R³ 在以上流程1中定義，R ^A1 、R ^C 及R ^D 在本文中別處定義，並且R ^A2 不存在。某些式(III)之化合物可自市售的式(XII)之膦醯基乙酸酯及式(XIV)之腈分6個步驟來製備。

步驟(i)：式(XIII)之脒肟可藉由在鹼諸如NaHCO₃ 存在下使腈(XIV)與鹽酸羥胺在溶劑諸如異丙醇中反應而獲得。

步驟(ii)：式(XI)之化合物可藉由在鹼性條件下諸如在NaH存在下在四氫呋喃中使膦酸酯(XII)與具有脫離基之適當酯反應而獲得。

步驟(iii)：式(X)之羧酸可藉由諸如在鹼性條件下，例如1M氫氧化鈉水溶液，在四氫呋喃中水解式(XI)之化合物中的酯而獲得。

步驟(iv)及(v)：式(VIII)之化合物可藉由以下操作而獲得：在鹼諸如4-甲基嗎啉存在下使式(X)之化合物與氯甲酸酯反應以形成式(IX)之中間物，接著在鹼性條件下，諸如在三乙胺存在下將式(XIII)之脒肟添加至式(IX)之化合物中，以得到式(VIII)之化合物。

步驟(vi)：式(III)之化合物可藉由在四氫呋喃存在下使式(VIII)之化合物暴露於鹼性條件諸如Cs₂ CO₃ 以得到式(III)之化合物而獲得。流程4：合成某些式(III)之化合物

式(III)之化合物可藉由在活化劑諸如三氟甲磺酸銀或四氟硼酸銀存在下使式(IV-a)之化合物與式(XV)之化合物在一起反應以一步獲得，其中R ^A1 、R ^C 、R ^D 、R ³ 、R ¹¹ 、R ¹² 及X如本文中別處所定義。流程5：合成某些式(I)之化合物

R ^A1 及R ^A2 如本文中別處所定義並且P為羧酸保護基，諸如對甲氧苄基或第三丁基。此合成對式(I)之化合物具有特別的效用，其中R ^A2 並非不存在。

步驟(i)：在熟習此項技術者已知之條件下(諸如於DCM中之mCPBA，在降低溫度下)氧化市售的式(XXIII)之化合物中之雙鍵，得到式(XXII)之環氧化物。

步驟(ii)：式(XXII)之環氧化物例如使用THF中之HBr進行親核開環，得到式(XXI)之鹵基醇。

步驟(iii)：在熟習此項技術者已知之條件下(諸如於DCM中之DMP)氧化式(XXI)之化合物中的醇，得到式(XX)之酮。

步驟(iv)：式(XX)之酮與式(XIX)之醯胺反應，接著就地水解，得到式(XVIII)之酸。一旦加熱，第三丁酯便水解並且步驟(v)為必需的。若在室溫下進行步驟(iv)，則第三丁酯保持完整，步驟(v)並非必需的並且P為第三丁基。

步驟(v)：使用標準羧酸保護基(例如對甲氧苄基)保護式(XVIII)之酸，得到式(XVII)之化合物。

步驟(vi)：使用本文中別處所述之條件藉由消除磷酸二乙酯進行烯化，得到式(XVI)之化合物。

步驟(vii)：在熟練技術人員已知之條件下移除保護基P，得到式(I)之化合物。流程6：合成某些式(I)之化合物

R ^A1 在本文中別處所定義。當R ^C 與R ^D 結合以形成C_3-5 環烷基環時，或者當R ^C 與R ^D 皆不為H時，此合成具有特定效用。

步驟(i)：在例如鹼性條件諸如NaOH水溶液下水解酯(XXVII)，提供式(XXVI)之酸。

步驟(ii)：酸(XXVI)與式(VI)之化合物偶合，提供式(XXV)之化合物。

步驟(iii)：在標準條件(諸如強鹼，例如LDA，及三氟甲磺酸化劑，例如Tf₂ NPh)下對式(XXV)之化合物中的酮進行三氟甲磺酸化，得到式(XXIV)之三氟甲磺酸乙烯酯。

步驟(iv)：式(XXIV)之三氟甲磺酸乙烯酯可在金屬催化之羰化條件諸如鈀膦催化劑下在CO存在下轉化成式(I)之不飽和羧酸，接著水解(諸如鹼性水解，例如K₂ CO₃ 水溶液，接著酸化)，以得到式(I)之化合物。流程7：合成某些式(I)之化合物

其中R ^A1 、R ^A2 、A及R ^C 在本文中別處所定義。

步驟(i)：某些式(I)之化合物可藉由在鹼性條件下例如使用有機鹼諸如二乙胺異構化式(I)之化合物而獲得。適用於反應之其他有機鹼為熟練技術人員所知。

熟練技術人員應理解，保護基可貫穿上述合成流程使用，以得到上述化合物或通式中之任一者的受保護衍生物。保護基及用於其移除之手段描述於以下文獻中：Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis 」, 由John Wiley & Sons Inc出版；第4修訂版, 2006, ISBN-10: 0471697540。氮保護基之實例包括第三丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苄基(Bn)及對甲氧苄基(PMB)。氧保護基之實例包括乙醯基(Ac)、甲氧甲基(MOM)、對甲氧苄基(PMB)、苄基、第三丁基、甲基、乙基、四氫吡喃基(THP)及甲矽烷基醚及酯(諸如三甲矽基(TMS)、第三丁基二甲矽基(TBDMS)、三-異丙基矽氧基甲基(TOM)及三異丙基矽基(TIPS)醚及酯)。

因此，在一實施例中，提供一種用於製備式(I)之化合物：

或其鹽諸如其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含水解式(II)之化合物：

或其鹽中之酯部分，其中

、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 、R ^D 及R³ 在本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種用於製備式(II)之化合物：

或其鹽的方法，其包含使式(III)之化合物：

或其鹽；與甲醛或其等效物反應，其中

、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 、R ^D 、R³ 、R¹¹ 及R¹² 在本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種用於製備式(III)之化合物：

或其鹽的方法，其包含使式(V)之化合物：

或其鹽；與式(IV)之化合物：

或其鹽反應；其中

、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 、R ^D 、R³ 、R¹¹ 、R¹² 及X在本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種用於製備式(III)之化合物：

或其鹽的方法，其包含使式(VI)之化合物：

或其鹽；與式(VII)之化合物：

或其鹽反應；其中R ^A1 、R ^C 、R ^D 、R³ 、R¹¹ 及R¹² 如本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種用於製備式(III)之化合物：

或其鹽的方法，其包含使式(VIII)之化合物：

或其鹽，與鹼諸如Cs₂ CO₃ 反應；其中R ^A1 、R ^C 、R ^D 、R³ 、R¹¹ 及R¹² 如本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種用於製備式(III)之化合物：

或其鹽的方法，其包含使式(IV-a)之化合物：

或其鹽與式(XV)之化合物：

或其鹽反應；其中X、R ^A1 、R ^C 、R ^D 、R³ 、R¹¹ 及R¹² 如本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種用於製備式(I)之化合物或其鹽諸如其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含對式(XVI)之化合物：

；或其鹽去保護；其中R ^A1 及R ^A2 如本文中別處所定義並且P為羧酸保護基，諸如對甲氧苄基。

在一實施例中，提供一種用於製備式(I)之化合物或其鹽諸如其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含使式(XXIV)之化合物：

；或其鹽；在金屬催化劑諸如鈀催化劑存在下與一氧化碳反應，接著水解(諸如鹼性水解，例如K₂ CO₃ 水溶液，繼之以酸化)，以得到式(I)之化合物；其中R ^A1 在本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種式(II)之化合物：

或其鹽，其中

、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 、R ^D 及R³ 如本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種式(III)之化合物：

或其鹽，其中

、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 、R ^D 、R¹¹ 、R¹² 及R³ 如本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種式(V)之化合物：

或其鹽，其中

、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 、R ^D 及X如本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種式(VIII)之化合物：

或其鹽，其中R ^A1 、R ^C 、R ^D 、R³ 、R¹¹ 及R¹² 如本文中別處所定義。

在一實施例中，提供一種式(XVI)之化合物：

；或其鹽；其中R ^A1 及R ^A2 如本文中別處所定義並且P為羧酸保護基，諸如對甲氧苄基。

在一實施例中，提供一種式(XXIV)之化合物：

；或其鹽；其中R ^A1 在本文中別處所定義。

某些新穎化合物可用於合成式(I)之化合物。因此，在一實施例中，提供一種化合物，其選自由以下組成之群： 5-(氯甲基)-3-辛基-1,2,4-噁二唑； 5-(氯甲基)-3-庚基-1,2,4-噁二唑； 5-(氯甲基)-3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑； 5-(氯甲基)-3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑； 5-(氯甲基)-3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑；以及 9,9,9-三氟壬腈；或其鹽諸如醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，提供一種選自由中間物13至85組成之群的化合物；或其鹽諸如醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在另一實施例中，提供一種選自由中間物86至151組成之群的化合物；或其鹽諸如醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在另一實施例中，提供一種選自由中間物152至223組成之群的化合物；或其鹽諸如醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，式(I)之化合物的分子量為150 Da – 500 Da，特別是200 Da – 350 Da。

應理解，用於治療的式(I)之化合物之鹽應為醫藥學上可接受的。適合的醫藥學上可接受之鹽將為熟習此項技術者顯而易見。醫藥學上可接受之鹽包括鹼加成鹽，諸如鈉、鉀、鈣、鋁、鋅、鎂及其他金屬鹽。醫藥學上可接受之鹽亦可用有機鹼形成，例如用氨、甲基葡胺、三木甲胺、哌嗪、精胺酸、膽鹼、二乙胺、苯乍生或離胺酸形成。其他醫藥學上可接受之鹽包括三氟乙酸鹽。適合地，醫藥學上可接受之鹽為三木甲胺鹽。因此，在一實施例中，提供呈醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)之化合物。替代地，提供呈游離酸形式的式(I)之化合物。當化合物既含鹼性基團亦含游離酸時，其可為兩性離子。

式(I)之化合物可以結晶或非結晶形式製備，並且若為結晶的，則可視情況為溶劑合的，例如呈水合物。本發明在其範疇內包括化學計量之溶劑合物(例如水合物)以及含有可變量之溶劑(例如水)的化合物。適合地，式(I)之化合物並非溶劑合物。

應理解，本發明涵蓋式(I)化合物之所有異構物，包括所有幾何、互變異構及光學形式，及其混合物(例如外消旋混合物)。在本文所述之範疇內，例如在請求項1中，某些特定的結構異構物係提供作為本發明之一部分。具體而言，本發明擴展至式(I)之化合物之所有互變異構形式。當式(I)之化合物中存在另外的對掌性中心時，本發明在其範疇內包括所有可能的非鏡像異構物，包括其混合物。可藉由習知方法將不同的異構形式彼此分離或拆分，或者可藉由習知合成方法或藉由立體特異性或不對稱合成來獲得任何給定的異構物。

本發明亦包括本文所提供之化合物之所有同位素形式，無論係形式(i)其中給定原子數之所有原子均具有自然界中佔優勢之質量數(或質量數的混合物)(在本文中稱為「天然同位素形式」)抑或(ii)其中一或多個原子經具有相同原子數但質量數不同於自然界中佔優勢之原子的質量數之原子置換(在本文中稱為「非天然變異同位素形式」)。應理解，原子可天然地作為質量數之混合物存在。術語「非天然變異同位素形式」亦包括以下實施例，其中給定原子數之原子具有在自然界中較不常見之質量數(在本文中稱為「非常見同位素」)的比例相對於天然存在的已升至以具有該原子數之原子的數量計＞20%、＞50%、＞75%、＞90%、＞95%或＞99%之水準(後一實施例係稱為「同位素富集之變異形式」)。術語「非天然變異同位素形式」亦包括以下實施例：其中非常見同位素之比例相對於天然存在的已經減少。同位素形式可包括放射性形式(亦即，其摻入有放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式通常將為同位素富集之變異形式。

化合物之非天然變異同位素形式因此可在一或多個原子中含有一或多個人工或非常見之同位素，諸如氘(² H或D)、碳-11 (¹¹ C)、碳-13 (¹³ C)、碳-14 (¹⁴ C)、氮-13 (¹³ N)、氮-15 (¹⁵ N)、氧-15 (¹⁵ O)、氧-17 (¹⁷ O)、氧-18 (¹⁸ O)、磷-32 (³² P)、硫-35 (³⁵ S)、氯-36 (³⁶ Cl)、氯-37 (³⁷ Cl)、氟-18 (¹⁸ F)碘-123 (¹²³ I)、碘-125 (¹²⁵ I)，或者可含有與在一或多個原子中在自然界中佔優勢之比例相比升高比例之該等同位素。

包含放射性同位素之非天然變異同位素形式可例如用於藥物及/或受質組織分佈研究。鑒於其易於摻入及現有之偵測方法，放射性同位素氚(亦即³ H)和碳-14(亦即¹⁴ C)尤其適用於此目的。摻入有氘亦即² H或D之非天然變異同位素形式可由於更大的代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如，增加的活體內半衰期或減少的劑量需要，且因此在一些情況下可為較佳的。此外，可製備摻入有正電子發射同位素諸如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N之非天然變異同位素形式，並且將適用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以用於檢查受質受體佔有率。

在一實施例中，式(I)之化合物係以天然同位素形式提供。在一實施例中，式(I)之化合物係以非天然變異同位素形式提供。在一特定實施例中，非天然變異同位素形式係其中在化學結構中在式(I)化合物之一或多個原子中指定氫的情況下摻入氘(亦即² H或D)之形式。在一實施例中，式(I)化合物之原子呈不具有放射性之同位素形式。在一實施例中，式(I)化合物之一或多個原子呈具有放射性之同位素形式。適合地，放射性同位素為穩定同位素。適合地，非天然變異同位素形式為醫藥學上可接受之形式。

在一實施例中，提供式(I)之化合物，藉此化合物之單個原子以非天然變異同位素形式存在。在另一實施例中，提供式(I)之化合物，藉此兩個或兩個以上原子以非天然變異同位素形式存在。

非天然同位素變異形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由本文所述之方法(例如類似於隨附實例中所述用於製備天然同位素形式之彼等方法)製備。因此，非天然同位素變異形式可藉由使用適當的同位素變異(或標記)試劑代替實例中使用之正常試劑來製備。由於式(I)之化合物旨在用於醫藥組成物中，因此將容易理解，其各自較佳以實質上純的形式提供，例如至少60%純的，更適合地至少75%純的且較佳至少85%，尤其是至少98%純的(%係以重量比為基礎)。化合物之不純製劑可用於製備醫藥組成物中使用的更純形式。治療適應症

式(I)之化合物適用於療法中，尤其用於治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。如以下生物實例1中所示，實例1之式(I)之化合物比伊康酸4-辛酯及2-(2-氯苄基)丙烯酸更有效地減少細胞介素釋放，如由較低的IC₅₀ 值所證明。與伊康酸4-辛酯及2-(2-氯苄基)丙烯酸相比，此化合物亦更有效力且更高效地激活NRF2，同時亦展示在小鼠及人類冷凍保存之肝細胞中提高的穩定性。式(I)之其他實例化合物比伊康酸4-辛酯及2-(2-氯苄基)丙烯酸更有效地減少細胞介素釋放，如由較低的IC₅₀ 值所證明，及/或比伊康酸4-辛酯及2-(2-氯苄基)丙烯酸更有效力且更高效地激活NRF2，同時亦展示在小鼠及人類冷凍保存之肝細胞中提高的穩定性。細胞介素為炎症及免疫介導疾病之重要介質，如針對它們之抗體所提供的治療益處所證明。

因此，在第一態樣中，本發明提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用作藥劑。亦提供一種醫藥組成物，其包含如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。此類醫藥組成物含有式(I)之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

在另一態樣中，本發明提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。在另一態樣中，本發明提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造供用於治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的藥劑中之用途。在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的方法，其包含投與如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

對於本發明之所有態樣，適合地向有此需要之受檢者投與化合物，其中該受檢者適合地為人類受檢者。

在一實施例中，提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。在一實施例中，本發明提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造用於治療發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的藥劑中之用途。在一實施例中，本發明提供一種治療發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的方法，其包含投與如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。在一實施例中，本發明提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造用於預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的藥劑中之用途。在一實施例中，本發明提供一種預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的方法，其包含投與如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防發炎性疾病。在一實施例中，本發明提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造用於治療或預防發炎性疾病之藥劑中的用途。在一實施例中，本發明提供一種治療或預防發炎性疾病之方法，其包含投與如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

在一實施例中，提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用於治療或預防與不良免疫反應有關之疾病。在一實施例中，本發明提供如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物在製造用於治療或預防與不良免疫反應有關之疾病的藥劑中之用途。在一實施例中，本發明提供一種治療或預防與不良免疫反應有關之疾病的方法，其包含投與如本文所定義的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。

不良免疫反應通常將為引起病理狀態之免疫反應，亦即病理性免疫反應或反應。

在一實施例中，發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病為自體免疫疾病。

在一實施例中，發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病為選自由以下組成之群的疾病或與選自由以下組成之群的疾病有關：牛皮癬(包括慢性斑塊型、紅皮性、膿皰性、點滴狀、反轉型及指甲變異型)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD，包括慢性支氣管炎及肺氣腫)、心力衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、心絞痛、其他動脈粥樣硬化及/或動脈粥樣硬化血栓形成相關病症(包括末梢血管疾病及缺血性中風)、粒線體及神經退化性疾病(諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨丁頓舞蹈病(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎或粒線體腦肌病)、自體免疫伴腫瘤性視網膜病、移植排斥(包括抗體介導及T細胞介導形式)、多發性硬化症、橫貫性脊髓炎、缺血再灌注損傷(例如在擇期手術諸如用於冠狀動脈繞道移植之心肺分流術或其他心臟手術期間、經皮冠狀動脈介入之後、急性ST升高心肌梗塞或缺血性中風治療之後、器官移植或急性腔室症候群)、AGE誘導之基因組損傷、炎症性腸病(例如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、PSC-自體免疫肝炎重疊症候群、非酒精性脂肪肝疾病(非酒精性脂肪性肝炎)、風濕性多關節炎、環狀肉芽腫、皮膚紅斑狼瘡(CLE)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、藥物導致之狼瘡、自體免疫心肌炎或心肌心包炎、Dressler氏症候群、巨細胞性心肌炎、心包切開術後症候群、藥物導致之過敏性症候群(包括過敏性心肌炎)、濕疹、結節病、結節性紅斑、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、視神經脊髓炎譜病症、MOG(髓鞘少樹突膠質細胞醣蛋白)抗體相關病症(包括MOG-EM)、視神經炎、CLIPPERS(類固醇反應性慢性淋巴細胞性炎症伴腦橋血管周圍強化症)、彌漫性脫髓鞘硬化、阿狄森氏病(Addison's disease)、圓禿、僵直性脊柱炎、其他脊椎關節炎(包括周圍型脊椎關節炎(與牛皮癬有關)、炎症性腸病、反應性關節炎或幼年發作型)、抗磷脂抗體症候群、自體免疫溶血性貧血症、自體免疫肝炎、自體免疫內耳疾病、類天皰瘡(包括大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、妊娠疱疹或妊娠性類天皰瘡、眼部瘢痕性類天皰瘡)、線性IgA疾病、白塞氏病(Behçet's disease)、乳糜瀉、Chagas氏病、皮肌炎、I型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves' disease)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)及其亞型(包括急性發炎去髓鞘型多發性神經病AIDP、急性運動性軸索神經病(AMAN)、急性運動及感覺軸索神經病(AMSAN)、咽頸臂型變異、Miller-Fisher變異及比克斯塔夫腦幹腦炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis))、進行性發炎性神經病、橋本氏病(Hashimoto's disease)、化膿性汗腺炎、包涵體肌炎、壞死性肌病、川崎氏病(Kawasaki disease)、IgA腎病、亨舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、特發性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、埃文斯症候群(Evans’ syndrome)、間質性膀胱炎、混合結締組織病、未分化結締組織病、硬斑病、重症肌無力(包括MuSK抗體陽性及血清陰性變異)、發作性睡病、神經性肌強直、尋常天皰瘡、惡性貧血、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽管炎(亦稱為原發性膽汁性肝硬化)、類風濕性關節炎、復發性風濕病、精神分裂症、自體免疫(腦膜)腦炎症候群、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵體症候群、風濕性肌痛、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、高安式動脈炎(Takayasu arteritis)、多發性結節性動脈炎、川崎氏病、伴有多發性血管炎之肉芽腫病(GPA；先前稱為華格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis))、伴有多血管炎之嗜酸球性肉芽腫病(EGPA；先前稱為Churg-Strauss二氏症候群)、顯微鏡下多動脈炎/多血管炎、低補體型蕁麻疹性血管炎、過敏性血管炎、冷球蛋白血症、血栓閉塞性脈管炎(伯格氏病(Buerger’s disease))、血管炎、白血球破碎性血管炎、白斑病、急性播散性腦脊髓炎、腦白質腎上腺萎縮症、亞歷山大氏病(Alexander’s disease)、阿爾珀氏病(Alper's disease)、巴洛同心性硬化症或馬堡疾病(Marburg disease)、隱原性組織肺炎(先前稱為閉塞性細支氣管炎組織肺炎)、康納丸氏病(Canavan disease)、中樞神經系統血管症候群、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、伴有中樞神經系統髓鞘形成減少之兒童期共濟失調、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病(CIDP)、糖尿病性視網膜病、球狀細胞性腦白質障礙(克臘伯氏病)、移植物抗宿主病(GVHD)(包括急性及慢性形式以及腸GVHD)、C型肝炎(HCV)感染或併發症、單純性疱疹病毒感染或併發症、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或併發症、扁平苔癬、單肢肌萎縮、囊性纖維化、肺動脈高血壓(PAH，包括特發性PAH)、肺結節病、特發性肺纖維化、小兒哮喘、特應性皮炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻旁竇炎、結膜炎、變應性結膜炎、乾性角膜結膜炎、乾眼症、乾眼病、青光眼、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、視網膜中央靜脈閉塞(CRVO)、黃斑退化(包括乾性及/或濕性年齡相關黃斑退化，AMD)、術後白內障炎症、葡萄膜炎(包括後部、前部、中間及全葡萄膜炎)、虹膜睫狀體炎、鞏膜炎、角膜移植物及緣細胞移植排斥、麩質敏感性腸病(腹腔疾病)、疱疹樣皮炎、嗜酸球性食管炎、弛緩不能、自體免疫自主神經障礙、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睾丸炎、自體免疫胰腺炎、主動脈炎及主動脈周炎、自體免疫視網膜病、自體免疫蕁麻疹、白塞氏病、(特發性)Castleman氏病、科根症候群(Cogan’s syndrome)、IgG4相關疾病、腹膜後纖維化、幼年型特發性關節炎包括全身性幼年型特發性關節炎(斯蒂爾氏病(Still’s disease))、成年發作型斯蒂爾氏病、木樣結膜炎、蠶蝕性潰瘍(Mooren’s ulcer)、急性苔癬痘疹樣糠疹(PLEVA，亦稱為穆-哈二氏病)、多灶性運動神經病(MMN)、小兒急性發作性神經精神症候群(PANS)(包括與鏈球菌感染有關之小兒自體免疫神經精神病症(PANDAS))、伴腫瘤症候群(包括伴腫瘤性小腦變性、朗伯-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myaesthenic syndrome)、邊緣性腦炎、腦幹腦炎、眼球陣攣肌陣攣共濟失調症候群、抗NMDA受體腦炎、胸腺瘤相關多器官自體免疫)、靜脈周腦脊髓炎、反射性交感神經失養症、復發性多軟骨炎、精子睾丸自體免疫、蘇薩克氏症候群(Susac’s syndrome)、Tolosa-Hunt症候群、Vogt-Koyanagi-Harada疾病、抗合成酶症候群、自體免疫腸病、免疫失調多內分泌病變腸病X連鎖(IPEX)、顯微鏡下結腸炎、自體免疫淋巴球增生症候群(ALPS)、自體免疫多內分泌病變-念珠菌病-外胚層營養不良症候群(APEX)、痛風、假性痛風、澱粉樣蛋白(包括AA或繼發性澱粉樣變性)、嗜酸球性筋膜炎(Shulman症候群)黃體酮過敏(包括黃體酮皮炎)、家族性地中海型發熱病(FMF)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期性發熱症候群(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴有週期性發熱症候群(HIDS)、PAPA(化膿性關節炎、壞疽性膿皮病、嚴重囊性痤瘡)症候群、介白素-1受體拮抗劑缺乏(DIRA)、介白素-36受體拮抗劑缺乏(DITRA)、冷吡啉(cryopyrin)相關週期性症候群(CAPS) (包括家族性冷自發炎症候群[FCAS]、Muckle-Wells症候群、新生兒發作性多系統發炎性疾病[NOMID])、NLRP12-相關自發炎病症(NLRP12AD)、週期性發熱口瘡性口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性皮膚病伴有脂質失養症及體溫升高(CANDLE)、Majeed症候群、Blau症候群(亦稱為幼年型全身性肉芽腫病)、巨噬細胞活化症候群、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性冷自發炎症候群、突變腺苷去胺酶2及單基因干擾素病(包括Aicardi-Goutières症候群、視網膜血管病變伴有腦白質失養症、椎體軟骨發育不良、STING[干擾素基因刺激物]相關血管病變伴有嬰兒期發作、蛋白酶體相關自發炎症候群、家族性凍瘡狼瘡、遺傳性對稱性色素沉著異常)、施尼茨勒症候群(Schnitzler syndrome)；家族性圓柱瘤、先天性B細胞淋巴球增多症、OTULIN相關自發炎症候群、2型糖尿病、胰島素抗性及代謝症候群(包括肥胖相關炎症)、動脈粥樣硬化病症(例如心肌梗塞、心絞痛、缺血性心力衰竭、缺血性腎病、缺血性中風、末梢血管疾病、主動脈瘤)、腎臟發炎性病症(例如糖尿病性腎病、膜性腎病、最小變化病、新月形腎小球性腎炎、急性腎臟損傷、腎移植)。

在一實施例中，發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病為選自以下自發炎疾病之疾病或與選自以下自發炎疾病之疾病有關：家族性地中海型發熱病(FMF)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期性發熱症候群(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴有週期性發熱症候群(HIDS)、PAPA (化膿性關節炎、壞疽性膿皮病及嚴重囊性痤瘡)症候群、介白素-1受體拮抗劑缺乏(DIRA)、介白素-36受體拮抗劑缺乏(DITRA)、冷吡啉相關週期性症候群(CAPS) (包括家族性冷自發炎症候群[FCAS]、Muckle-Wells症候群及新生兒發作性多系統發炎性疾病[NOMID])、NLRP12-相關自發炎病症(NLRP12AD)、週期性發熱口瘡性口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性皮膚病伴有脂質失養症及體溫升高(CANDLE)、Majeed症候群、Blau症候群(亦稱為幼年型全身性肉芽腫病)、巨噬細胞活化症候群、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性冷自發炎症候群、突變腺苷去胺酶2及單基因干擾素病(包括Aicardi-Goutières症候群、視網膜血管病變伴有腦白質失養症、椎體軟骨發育不良、STING[干擾素基因刺激物]相關血管病變伴有嬰兒期發作、蛋白酶體相關自發炎症候群、家族性凍瘡狼瘡、遺傳性對稱性色素沉著異常)以及施尼茨勒症候群。

在一實施例中，發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病為選自以下之疾病或與選自以下之疾病有關：由NF-κB信號傳導途徑中之過量NF-κB或功能增益介導或其中存在導致異常發病機理之主要原因(包括非典型NF-κB信號傳導)的疾病：家族性圓柱瘤、先天性B細胞淋巴球增多症、OTULIN相關自發炎症候群、2型糖尿病、胰島素抗性及代謝症候群(包括肥胖相關炎症)、動脈粥樣硬化病症(例如心肌梗塞、心絞痛、缺血性心力衰竭、缺血性腎病、缺血性中風、末梢血管疾病、主動脈瘤)、腎臟發炎性病症(例如糖尿病性腎病、膜性腎病、最小變化病、新月形腎小球性腎炎、急性腎臟損傷、腎移植)、哮喘、COPD、1型糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、炎症性腸病(包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)以及SLE。

在一實施例中，該疾病選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊柱炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、冷吡啉相關週期性症候群、Muckle-Wells症候群、幼年型特發性關節炎及慢性阻塞性肺病。

在一實施例中，該疾病為多發性硬化症。

在一實施例中，該疾病為牛皮癬。

在一實施例中，當例如如生物實例1中所述在細胞介素檢定中測試時，與伊康酸4-辛酯相比，式(I)之化合物展現較低之IC₅₀ 。在一實施例中，當例如如生物實例2中所述在NRF2檢定中測試時，與伊康酸4-辛酯相比，式(I)之化合物展現較低之EC₅₀ 。在一實施例中，當例如如生物實例2中所述在NRF2檢定中測試時，與伊康酸4-辛酯相比，式(I)之化合物展現較高之E_max 。在一實施例中，當例如如生物實例2中所述在NRF2檢定中測試時，與伊康酸4-辛酯相比，式(I)之化合物展現較低之EC₅₀ 及/或較高之E_max 。在一實施例中，當例如如生物實例2中所述在NRF2檢定中測試時，與伊康酸4-辛酯相比，式(I)之化合物展現較低之EC₅₀ 及較高之E_max 。在一實施例中，當例如如生物實例3中所述在肝細胞穩定性檢定中測試時，與伊康酸4-辛酯相比，式(I)之化合物展現較低之Cl_int 。在一實施例中，當例如如生物實例3中所述在肝細胞穩定性檢定中測試時，與伊康酸4-辛酯相比，式(I)之化合物展現更久之半衰期。在一實施例中，當例如如生物實例3中所述在肝細胞檢定中測試時，與伊康酸4-辛酯相比，式(I)之化合物展現較低之Cl_int 及更久之半衰期。在以上實施例之任一個中，肝細胞適合地為人類冷凍保存之肝細胞。投與

式(I)之化合物通常作為醫藥組成物投與。因此，在一實施例中，提供一種醫藥組成物，其包含式(I)之化合物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

式(I)之化合物可藉由任何便利方法，例如藉由以下途徑投與：經口、非經口、頰內、舌下、鼻、直腸、鞘內或經皮投與，並且相應地適應醫藥組成物。

式(I)之化合物可向靶器官局部地投與，例如向眼、肺、鼻或皮膚局部地投與。因此，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式(I)之化合物，視情況與一或多種局部可接受之稀釋劑或載劑組合。

當經口給予時有活性的式(I)之化合物可經調配成液體或固體，例如糖漿、懸浮液、乳液、錠劑、膠囊或口含錠。

液體調配物一般將由式(I)之化合物在適合的液體載劑中之懸浮液或溶液組成。載劑適合地為非水性的，例如聚乙二醇或油。調配物亦可含有懸浮劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。

可使用常規用於製備固體調配物之任何適合的醫藥載劑來製備呈錠劑形式之組成物，該等醫藥載劑諸如硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖及纖維素。

呈膠囊形式之組成物可使用常規包封程序製備，例如，可使用標準載劑製備含活性成分之丸粒，接著填充至硬明膠膠囊中；替代地，分散體或懸浮液可使用任何適合的醫藥載劑例如水性膠、纖維素、矽酸鹽或油類來製備，接著填充至軟明膠膠囊中。

典型的非經口組成物係由式(I)之化合物在無菌水性載劑或非經口可接受之油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中之溶液或懸浮液組成。替代地，可將溶液凍乾，接著在投與之前即刻用適合的溶劑復原。

用於鼻投藥之組成物可宜經調配成氣溶膠、滴劑、凝膠及散劑。氣溶膠調配物通常包含式(I)之化合物於醫藥學上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或微細懸浮液且通常以單劑量或多劑量以無菌形式存在於密封容器中，該密封容器可採用盒形式或經再補充以便與霧化裝置一起使用。替代地，密封容器可為一次性分配裝置，諸如單劑量鼻吸入器，或裝有計量閥之氣溶膠分配器。當劑型包含氣溶膠分配器時，其將含有推進劑，該推進劑可為壓縮氣體例如空氣，或有機推進劑諸如氯氟烴(CFC)或氫氟烴(HFC)。氣溶膠劑型亦可採用泵-霧化器形式。

可藉由使用氣溶膠調配物向肺局部投藥。氣溶膠調配物通常包含懸浮或溶於適合的氣溶膠推進劑諸如氯氟烴(CFC)或氫氟烴(HFC)中之活性成分。

亦可藉由使用非加壓調配物諸如水溶液或懸浮液來實現對肺之局部投藥。其可藉助於噴霧器來投與，例如可為手提式及便攜式或用於家庭或醫院使用(亦即非便攜式)之噴霧器。調配物可包含賦形劑，諸如水、緩衝劑、張力調節劑、pH值調節劑、界面活性劑及助溶劑。

亦可藉由使用乾粉調配物來實現對肺之局部投藥。調配物通常將含有局部可接受之稀釋劑，諸如乳糖、葡萄糖或甘露糖醇(較佳為乳糖)。

本發明化合物亦可直腸投與，例如呈栓劑或灌腸劑形式，其包括水性或油性溶液以及懸浮液及乳液及泡沫體。此類組成物係遵循熟習此項技術者熟知之標準程序來製備。例如，栓劑可藉由將活性成分與習知栓劑基劑諸如可可脂或其他甘油酯混合來製備。在此情況下，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，該賦形劑在常溫下呈固體，但在直腸溫度下呈液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料為可可脂及聚乙二醇。

通常，對於旨在以滴眼劑或眼用軟膏形式向眼局部投與之組成物，本發明化合物之總量將為約0.0001至小於4.0% (w/w)。

較佳地，對於局部眼部投藥，將根據本發明投與之組成物調配成溶液、懸浮液、乳液及其他劑型。

根據本發明投與之組成物亦可包括各種其他成分，包括但不限於張力劑、緩衝劑、界面活性劑、穩定聚合物、防腐劑、助溶劑及黏度構建劑。本發明之適合的醫藥組成物包括用張力劑及緩衝劑調配之本發明化合物。本發明之醫藥組成物可進一步視情況包括界面活性劑及/或舒緩劑及/或穩定聚合物。

可使用各種張力劑來調節組成物之張力，較佳調節至眼用組成物之天然眼淚張力。例如，可將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、單糖諸如右旋糖、果糖、半乳糖及/或簡單多元醇諸如糖醇甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇及氫化澱粉水解物添加至組成物中至近似生理張力。張力劑之此量將視有待添加之具體試劑而變化。然而，一般而言，組成物將具有足以使最終組成物具有眼科上可接受之滲透壓(通常為約150-450 mOsm，較佳為250-350 mOsm，且最佳為約290 mOsm)之量的張力劑。通常，本發明之張力劑將以2至4% w/w之範圍存在。本發明之較佳張力劑包括單糖或糖醇，諸如D-甘露糖醇。

適當的緩衝劑系統(例如磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)可添加至組成物中以防止在儲存條件下之pH值漂移。具體濃度將視所用試劑而變化。然而，較佳地，將選擇緩衝劑以維持在pH 5至8範圍內之靶pH值，且更佳pH 5至7之靶pH值。

界面活性劑可視情況用於遞送較高濃度之本發明化合物。界面活性劑之作用係使化合物增溶並使膠體分散體穩定，諸如膠束溶液、微乳液、乳液及懸浮液。可視情況使用之界面活性劑之實例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇蓖麻油、泰洛沙泊(tyloxapol)、Triton及山梨糖醇酐單月桂酸酯。有待用於本發明中之較佳界面活性劑具有在12.4至13.2範圍內之親水性/親油性/平衡「HLB」並且可為眼科使用所接受，諸如TritonX114及泰洛沙泊。

可添加至本發明化合物之眼用組成物中的額外試劑係用作穩定聚合物之緩和劑。穩定聚合物應為優先供局部眼部使用之離子/帶電實例，更具體而言，係在其表面帶有負電荷之聚合物，該聚合物可展現(–)10–50 mV之ζ電位，從而具有物理穩定性，並且能夠在水中分散(亦即水溶性)。本發明之較佳穩定聚合物將為聚電解質或(若一種以上)來自交聯聚丙烯酸酯家族之聚電解質，諸如卡波姆及Pemulen(R)，特別是在0.1–0.5% w/w下之卡波姆974p(聚丙烯酸)。

其他化合物亦可添加至本發明化合物之眼用組成物中以增加載劑之黏度。增黏劑之實例包括但不限於：多醣，諸如透明質酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖、纖維素家族之各種聚合物；乙烯基聚合物；及丙烯酸聚合物。

局部眼用產物通常以多劑量形式包裝。因此需要使用防腐劑來防止使用過程中的微生物污染。適合的防腐劑包括：氯化苄烷銨、氯丁醇、苯度溴銨、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯乙醇、無齒二鈉、山梨酸、聚第四銨-1或熟習此項技術者已知之其他試劑。此類防腐劑通常以0.001至1.0% w/v之水準使用。本發明之單位劑量組成物將為無菌的，但通常為未防腐的。因此，此類組成物一般不含有防腐劑。

適於頰內或舌下投藥之組成物包括錠劑、口含錠及軟錠劑，其中式(I)之化合物係用載劑諸如糖及阿拉伯膠、黃蓍膠或明膠及甘油來調配。

適於經皮投與之組成物包括軟膏、凝膠及貼劑。

視投藥方法而定，組成物可含有0.1重量%至100重量%，例如10至60重量%式(I)之化合物。視投藥方法而定，組成物可含有0重量%至99重量%，例如40重量%至90重量%載劑。視投藥方法而定，組成物可含有0.05 mg至1000 mg，例如1.0 mg至500 mg，諸如1.0 mg至50 mg，例如約10 mg式(I)之化合物。視投藥方法而定，組成物可含有50 mg至1000 mg，例如100 mg至400 mg載劑。在上述病症之治療中使用的化合物之劑量將根據病症嚴重程度、患者體重及其他類似因素以慣常方式變化。然而，作為一般指導，適合的單位劑量可為0.05至1000 mg，更適合地，1.0至500 mg，諸如1.0 mg至50 mg，例如約10 mg且此類單位劑量可一天投與一次以上，例如一天兩次或三次。此類療法可持續數週或數月。

在本發明之一實施例中，式(I)之化合物係與其他治療劑或試劑組合使用。當式(I)之化合物與其他治療劑組合使用時，化合物可藉由任何便利的途徑依次或同時投與。替代地，化合物可單獨投與。

可與本發明組合使用之治療劑包括：皮質類固醇(糖皮質激素)、類視色素(例如阿維A(acitretin)、異維甲酸、他紮羅汀)、蒽酚、維生素D類似物(例如骨化三醇、卡泊三醇)、鈣調磷酸酶抑制劑(例如他克莫司、匹美莫司(pimecrolimus))、光療法或光化學療法(例如補骨脂素紫外線輻射，PUVA)或其他形式之紫外光輻射療法、環孢菌素、硫嘌呤(例如咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤)、氨甲蝶呤、抗TNFα劑(例如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、格裡木單抗及生物仿製藥)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制(例如阿普斯特(apremilast)、克立硼羅(crisaborole))、抗IL-17劑(例如布羅達單抗(brodalumab)、依克珠單抗(ixekizumab)、蘇金單抗(secukinumab))、抗IL12/IL-23劑(例如烏司奴單抗(ustekinumab)、貝伐珠單抗(briakinumab))、抗IL-23劑(例如古斯庫單抗(guselkumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab))、JAK(Janus激酶)抑制劑(例如托法替尼、魯索替尼、巴立替尼、非洛替尼、達帕替尼)、血漿置換、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)、環磷醯胺、抗CD20 B細胞耗竭劑(例如利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗)、蒽環黴素類似物(例如米托蒽醌)、克拉屈濱、神經鞘胺醇1-磷酸受體調節劑或神經鞘胺醇類似物(例如芬戈莫德(fingolimod)、西波莫德(siponimod)、奧紮尼莫德(ozanimod)、依曲西莫特(etrasimod))、干擾素β製劑(包括干擾素β 1b/1a)、格拉替雷(glatiramer)、抗CD3療法(例如OKT3)、抗CD52靶標劑(例如阿來組單抗)、來氟米特、特立氟胺、金化合物、拉奎尼莫、鉀通道阻斷劑(例如達伐吡啶(dalfampridine)/4-胺基吡啶)、黴酚酸、黴酚酸莫非替克、嘌呤類似物(例如噴司他丁)、mTOR(雷帕黴素機制性靶標)途徑抑制劑(例如雷帕黴素、依維莫司)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、IL-2受體(CD25)抑制劑(例如巴利昔單抗、達珠單抗)、抗IL-6受體或抗IL-6劑(例如托珠單抗、司妥昔單抗(siltuximab))、布魯頓(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑(例如依魯替尼)、酪胺酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼)、熊去氧膽酸、羥氯奎、氯喹、B細胞活化因子(BAFF，亦稱為BLyS，B淋巴球刺激物)抑制劑(例如貝利木單抗、巴裡西比莫德(blisibimod))、其他B細胞靶向療法包括既靶向(增殖誘導配體)亦靶向BLyS之融合蛋白(例如阿塞西普(atacicept))、PI3K抑制劑包括泛抑制劑或靶向含p110δ及/或p110γ之同功型者(例如依達拉西布(idelalisib)、帕尼西布(copanlisib)、杜韋利西布(duvelisib))、干擾素α受體抑制劑(例如阿尼弗洛姆單抗(anifrolumab)、西法木單抗(sifalimumab))、T細胞共刺激阻斷劑(例如阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept))、沙利度胺及其衍生物(例如來那度胺)、二胺苯碸、氯苯吩嗪、白三烯拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast))、茶鹼、抗IgE療法(例如奧馬佐單抗)、抗IL-5劑(例如美泊利單抗(mepolizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab))、長效蕈毒鹼劑(例如噻托溴銨(tiotropium)、阿地溴銨(aclidinium)、格隆溴銨(umeclidinium))、PDE4抑制劑(例如羅氟司特(roflumilast))、利魯唑(riluzole)、自由基清除劑(例如依達拉奉(edaravone))、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、補體級聯抑制劑包括針對C5者(例如依庫珠單抗)、immunoadsor、抗胸腺細胞球蛋白、5-胺基水楊酸鹽及其衍生物(例如柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、馬沙拉嗪(mesalamine))、抗整聯蛋白劑包括靶向α4β1及/或α4β7整聯蛋白者(例如那他珠單抗、維多珠單抗(vedolizumab))、抗CD11-α劑(例如依法珠單抗)、非類固醇抗炎藥(NSAID)包括水楊酸鹽(例如阿斯匹林)、丙酸(例如布洛芬、萘普生)、乙酸(例如吲哚美辛、雙氯芬酸、依託度酸)、昔康類(例如美洛昔康(meloxicam))及芬那酯(例如甲芬那酸)、選擇性或相對選擇性COX-2抑制劑(例如塞利昔布(celecoxib)、依託昔布(etroxicoxib)、伐地考昔(valdecoxib)及依託度酸(etodolac)、美洛昔康、納布美通(nabumetone))、秋水仙鹼、IL-4受體抑制劑(例如杜比單抗(dupilumab))、局部/接觸免疫療法(例如二苯基環丙烯酮、方形酸二丁酯)、抗IL-1受體療法(例如阿那白滯素)、IL-1β抑制劑(例如康納單抗(canakinumab))、IL-1中和療法(例如利納西普(rilonacept))、氮芥苯丁酸、具有免疫調節特性及/或調節NRF2之能力的特定抗生素(例如四環素，包括米諾環素、克林黴素、大環內酯類抗生素)、抗雄激素療法(例如環丙孕酮、螺甾內酯、非那雄胺)、己酮可可鹼、熊去氧膽酸、奧貝膽酸、貝特類、囊性纖維化跨膜傳導調控因子(CFTR)調節劑、VEGF(血管內皮生長因子)抑制劑(例如貝伐單抗、蘭尼單抗、哌加他尼、阿柏西普)、吡非尼酮及咪唑立賓。

式(I)之化合物可展現下列所需特性中之一或多者： ● 低IC₅₀ 值，用於抑制細胞介素例如IL-1β及/或IL-6自細胞之釋放； ● 低EC₅₀ 及/或高E_max 值，用於激活酶NQO1或NRF2途徑； ● 經由改良代謝穩定性及/或加強最大反應所致的功效提高； ● 經由改良藥物動力學(特別是作為肝細胞中穩定性提高之結果)所致的劑量減少及給藥頻率降低； ● 經改良之口服全身生體可用率； ● 靜脈內給藥後降低的血漿清除率； ● 經改良之代謝穩定性，例如藉由血漿及/或肝細胞中之改良的穩定性所示； ● 細胞滲透性增強； ● 水溶性提高； ● 良好的耐受性，例如藉由限制由口服DMF引起之面部潮紅及/或胃腸道副作用(Hunt T.等人, 2015；WO2014/152494A1，以引用之方式併入本文中)，可能藉由降低或消除HCA2活性； ● 在相關治療劑量下之低毒性； ● 由不同親電性所致的不同抗炎概況，導致半胱胺酸蛋白質組之差異靶向(van der Reest J.等人, 2018)，且因此改善對基因激活之影響； ● 麩胱甘肽節省作用； ● 避免癌代謝物反丁烯二酸(Kulkarni R. A.等人, 2019)； ● 經改良之物理形式(固體)或較高熔點。縮寫 Ac 乙醯基 ACN 乙腈 aq. 含水 ATG 抗胸腺細胞 BBFO 寬帶氟觀察 BEH 乙烯橋聯雜化 Bn 苄基 BOC 第三丁氧羰基 CSH 帶電表面雜化 d 雙重峰 DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2. 2]辛烷 DAD 二極體陣列偵測器 DAST 三氟化二乙胺基硫 DBU 1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DME 二甲醚 DMF 反丁烯二酸二甲酯 DMI 伊康酸二甲酯 DMP Dess–Martin高碘烷 DMSO 二甲亞碸 DSC 微差掃描熱量法 EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺 ee 鏡像異構物過量 Et 乙基 ES+ 電噴灑 FBS 胎牛血清 g 公克 GSH 麩胱甘肽 h 小時 HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽 HFC 氫氟碳化物 HPLC 高效液相層析術 IL 介白素 IPA 異丙醇 K 克耳文 KHMDS 雙(三甲基矽基)胺化鉀 LCMS 液相層析-質譜法 LDA 二異丙胺鋰 LPS 脂多醣 m 多重峰 M 莫耳濃度/莫耳質量 m/z 質荷比 mCPBA 間氯過氧苯甲酸 Me 甲基 (M)Hz (百萬)赫茲 mg 毫克 min(s) 分鐘 mL 毫升 mm 毫米 MMF 反丁烯二酸一甲酯 mmol 毫莫耳 MOM 甲氧甲基 MS 質譜法 MSD 質量選擇偵測器 MTBE 甲基三級丁基醚 NBS N-溴琥珀醯亞胺 nm 奈米 NMP N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR 核磁共振 NQO1 NAD(P)H脫氫酶[苯醌] 1 NRF2 核因子(紅血球系衍生2)樣2 NSAIDs 非類固醇抗炎藥 PAH 肺動脈高血壓 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 PDA 光二極體陣列 PDE4 磷酸二酯酶-4 PET 正電子發射斷層掃描 Pin 頻哪醇 PMB 對甲氧苄基 PTFE 聚四氟乙烯 PUVA 補骨脂素紫外線輻射 4OI 4-辛基伊康酸 rpm 每分鐘轉數 RT 室溫 s 單峰 sat. 飽和 t 三重峰 T3P 丙基膦酸酐 TBDMS 第三丁基二甲基矽基 tBu 第三丁基 Tf 三氟甲磺醯基 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 TGA 熱重分析 THF 四氫呋喃 TIPS 三異丙基矽基 TLR Toll樣受體 TMS 三甲矽基 TNF 腫瘤壞死因子 TosMIC 對甲苯磺醯甲基異腈 TRIS 參(羥甲基)胺基甲烷；三木甲胺 Ts 甲苯磺醯基 TOM 參-異丙基矽氧基甲基 µL 微升 µM 微莫耳濃度 µmol 微莫耳 UPLC 超高效液相層析 UV 紫外線 VEGF 血管內皮生長因子 VWD 可變波長偵測器 wt. 重量 XRPD X射線粉末繞射 ℃ 攝氏溫度實例 分析設備

使用配備BBFO 5mm探頭之Bruker 400MHz Avance III光譜儀或配備Bruker 5mm SmartProbeTM之Bruker 500MHz Avance III HD光譜儀記錄NMR譜。除非另有說明，否則在298 K處量測光譜，並且以溶劑共振作為參考。化學位移以百萬分率報告。數據使用Bruker TopSpin軟體獲取。

使用維持在40℃之溫度的Waters Acquity CSH C18或BEH C18管柱(2.1 x 30 mm)在Waters Acquity UPLC系統上進行UPLC/MS分析，並且使用適於化合物之親油性的線性乙腈梯度在3或10分鐘內以0.77 ml/min之恆定流率溶析。流動相之水性部分為0.1％甲酸(CSH C18管柱)、10 mM碳酸氫銨或10 mM氨(BEH C18管柱)。使用Waters Acquity PDA偵測器在210與400 nm之間記錄LC-UV層析圖。使用Waters Acquity Qda偵測器記錄質譜，其中在正與負離子模式之間進行電噴霧電離。調節樣品濃度以提供足夠的UV反應。

使用維持在40℃之溫度的Waters Acquity CSH C18或BEH C18管柱(4.6 x 30 mm)在Agilent LCMS系統上進行LCMS分析，並且使用適於化合物之親油性的線性乙腈梯度在4或15分鐘內以2.5 ml/min之恆定流率溶析。流動相之水性部分為0.1％甲酸(CSH C18管柱)、10 mM碳酸氫銨或10 mM氨(BEH C18管柱)。使用Agilent VWD或DAD偵測器在254 nm下記錄LC-UV層析圖。使用Agilent MSD偵測器記錄質譜，其中在正與負離子模式之間進行電噴霧電離轉換。調節樣品濃度以提供足夠的UV反應。

替代地，亦使用下列分析LCMS設備及方法：

LCMS/HPLC 儀器細節
系統	儀器名稱	LC 偵測器	ELS 偵測器	質量偵測器

2

Agilent LCMS 1200

G1315C DAD

380 ELSD

Agilent G6110A

LCMS/HPLC 方法細節
方法名稱	溶劑系統	管柱	梯度	UV 範圍	質量範圍	管柱溫度 ℃	流率 ml/min
A	A) 水 + 10 mM NH₄ HCO₃	Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 μm)	95:5至 0:100， 1.6 min， 0:100 持續 1.4 min； 0:100至 95:5， 0.1 min， 95:5 持續 0.7 min	190-400 nm	100-1800 amu	40	2.0
B) 乙腈
B	A) 水 + 0.05% TFA	Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 μm)	95:5至 0:100， 1.6 min， 0:100 持續 1.4 min； 0:100至 95:5， 0.05 min， 95:5 持續 0.7 min	190-400 nm	100-1100 amu	40	2.0
B) 乙腈 + 0.05% TFA
C	A) 水+ 0.05% TFA	Halo C18 (30 mm x 4.6 mm x 2.7 μm)	95:5至 0:100， 0.8 min， 0:100 持續 0.4 min； 0:100至 95:5， 0.01 min， 95:5 持續 0.2 min	190-400 nm	100-1100 amu	40	3.0
B) 乙腈 + 0.05% TFA

DSC

DSC數據係在配備有45位樣品架之PerkinElmer Pyris 6000 DSC上收集的。使用認證銦對儀器進行能量及溫度校正驗證。將預定量之0.5-3.0 mg樣品置於帶孔之鋁盤中，並在20℃.min^-1 下自30加熱至350℃，或根據實驗要求而變化。在樣品上保持20 ml min^-1 之乾燥氮氣沖洗。使用Pyris軟體v11.1.1修訂版H進行儀器控制、數據獲取及分析。 TGA

在配備有20位自動取樣器之PerkinElmer Pyris 1 TGA上收集TGA數據。使用認證重量及認證Alumel與Perkalloy對儀器進行溫度校正。將1-5 mg預定量之樣品上樣至預先去皮重之鋁坩堝中，並以20℃.min^-1 自環境溫度加熱至400℃。在整個樣品上保持20 ml.min^-1 之氮氣沖洗。用Pyris軟體v11.1.1修訂版H進行儀器控制、數據獲取及分析。 XRPD

X射線粉末繞射圖型係在PANalytical繞射儀上，使用Cu Kα 輻射(45 kV，40 mA)、θ-θ測角儀、聚焦鏡、發散狹縫(1/2’’)、在入射及發散光束(4 mm)下之索勒狹縫及PIXcel偵測器收集。用於數據收集之軟體為X’Pert Data Collector，版本2.2f，並且數據係使用X'Pert Data Viewer，版本1.2d呈現。在環境條件下，使用PANalytical X’Pert PRO，經由透射箔樣品台(聚醯亞胺-Kapton，膜厚12.7 µm)獲取XRPD圖型。數據收集範圍為2.994 - 35º2θ，連續掃描速度為0.202004ºs^-1 。一般方法

除非另有說明，否則攪拌所有反應。一般程序 A

步驟1，方法A

在0℃下將二乙基膦醯基乙酸第三丁酯(1當量)逐滴添加氫化鈉(60重量%在礦物油中之分散體，1.1當量)於NMP (0.6 M)中之溶液中。將反應溫至RT並攪拌2 h。逐滴添加氯甲基-雜芳烴(1.1當量)於NMP (1.3 M)中之溶液並且將混合物加熱至60℃並持續2 h。將混合物冷卻至RT，傾入水中並用EtOAc (x3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物步驟1，方法B

在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中之分散體，1.5當量)逐滴添加至二乙基膦醯基乙酸第三丁酯(1.4當量)於THF (0.6 M)中之溶液中。使混合物溫至RT並攪拌1 h。單獨地，在RT下將碘化鈉(1.1當量)添加至於THF(1.8 M)中之氯甲基-雜芳烴(1當量)中。將混合物攪拌1 h，接著添加至膦醯基乙酸酯與氫化鈉之混合物中。將反應加熱至70℃並攪拌3 h，接著冷卻至RT，之後在EtOAc與水之間分配。分離各相並用EtOAc (x2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物。步驟1，方法C

在0℃下將氫化鈉(1.3當量)逐滴添加至二乙基膦醯基乙酸第三丁酯(1.3當量)於THF(0.67 M)中之溶液中。使混合物溫至RT並攪拌1 h。在RT下將溶液逐滴添加至氯甲基-雜芳烴(1當量)及碘化鈉(1.1當量)於THF(0.7 M)中之混合物中。在RT下攪拌反應2 h，接著添加水，並且濃縮混合物以移除THF。將混合物用水及EtOAc稀釋。分離各相並用EtOAc萃取水相，接著將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物。步驟1，方法D

在0℃下將氫化鈉於礦物油中之懸浮液(60 wt.%，1.2當量)添加至2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(1.1當量)於THF(0.36 M)中之溶液中並且在0℃下持續混合物0.5 h。接著添加氯甲基-雜芳烴(1當量)並且在RT下攪拌混合物隔夜。將混合物用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅並用EtOAc (x3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析純化以得到所需產物。步驟2，方法A

在0℃下將氫化鈉(60重量%在礦物油中之分散體，1當量)添加至膦酸酯(1當量)於THF (0.2 M)中之溶液中。10分鐘之後，添加聚甲醛(3當量)，接著使反應溫至RT並攪拌45 min。將反應用NaHCO₃ 飽和水溶液淬滅並用EtOAc (x3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物。步驟2，方法B

將聚甲醛(1.1-2.5當量)添加至膦酸酯(1當量)與碳酸鉀(1.2-2當量)於THF (0.15 M)中之混合物中。將混合物加熱至65℃並攪拌4 h，之後冷卻至RT，並傾入水(150 mL)中。分離各相並用EtOAc (x2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮，接著將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物。步驟2，方法C

將甲醛水溶液(37 wt. %，2-30當量)添加至膦酸酯(1當量)及碳酸鉀(2-3當量)於THF (0.1-0.5 M)中之混合物中。在RT下攪拌混合物2-5 h，之後用EtOAc (x3)或MTBE (x3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮，接著將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物。步驟3

將TFA (10-350當量)添加至第三丁酯(1當量)於DCM中之溶液中(以得到最終濃度30-50% v/v TFA)。在RT下攪拌混合物1-16 h，之後濃縮並與甲苯(x2)共蒸發。將粗產物藉由矽膠層析或藉由製備型HPLC純化以得到所需化合物。一般程序 B

方法A

將HATU (1.2-1.5當量)及脒肟(1-1.5當量)添加至4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(1當量)及DIPEA (5當量)於二甲基甲醯胺(0.2 M)中之溶液中。將混合物在RT下攪拌1 h，接著加熱至90℃並持續2 h。將混合物冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機相用1 M HCl (200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物。方法B

在RT下將三乙胺(2.0-4.0當量)添加至脒肟(1.0-1.3當量)及4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(1當量)於EtOAc或二甲基甲醯胺(0.4-0.8 M)中之懸浮液中。在0℃下或在RT下經20 min逐滴添加T3P(50 wt%於EtOAc或二甲基甲醯胺中，2.0–2.5當量)之溶液。將混合物加熱至80℃並攪拌17 h。將混合物冷卻至RT，用鹽水及1M HCl稀釋並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機相用1M HCl(水溶液)(3x)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物。方法C

在RT下將三乙胺(2-3當量)添加至脒肟(1當量)及4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(1當量)於EtOAc或二甲基甲醯胺(0.4 M)中之懸浮液中。在RT下逐滴添加T3P (50 wt%於EtOAc或二甲基甲醯胺中，2.0–2.5當量)之溶液。在RT下攪拌混合物1 h，用水稀釋並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將殘餘物溶於THF (0.2 M)中並添加碳酸銫(2當量)。將混合物加熱至70℃並攪拌1-5 h，冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析純化以得到所需化合物。中間物 1 – 5-( 氯甲基 )-3- 辛基 -1,2,4- 噁二唑

步驟1

將碳酸氫鈉(11.8 g，141 mmol)添加至鹽酸羥胺(5.88 g，85 mmol)於異丙醇(100 mL)中之懸浮液中。將混合物在RT下攪拌10 min，接著添加壬腈(10 mL，57 mmol)並且將混合物加熱回流12 h，之後冷卻至RT。將混合物過濾並在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之N-羥基壬脒(9.74 g，52.0 mmol，純度92%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.17 (m, 10H), 0.90 - 0.83 (m, 3H)。(所指定之主要互變異構物) LCMS m/z 173.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

在0℃下將氯乙醯氯(3.8 mL，48 mmol)逐滴添加至N-羥基壬脒(7.5 g，44 mmol)及三乙胺(6.9 mL，50 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中持續10 min。使混合物溫至RT並攪拌2 h，接著用EtOAc (100 mL)稀釋並用水(150 mL)洗滌。將有機相用鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將殘餘物溶於甲苯(100 mL)中並加熱至120℃持續3 h，接著冷卻至RT並攪拌15 h。濃縮反應混合物。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淺黃色油狀之標題化合物(6.79 g，44 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 – 1.50 (m, 2H), 1.41 – 1.21 (m, 10H), 0.90 – 0.82 (m, 3H)。LCMS m/z 231.0/233.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 2 – 2-( 氯甲基 )-5- 辛基 -1,3,4- 噁二唑

步驟1

將壬酸乙酯(10 mL，46 mmol)及水合肼(50%，5.8 mL，92 mmol)於乙醇(50 mL)中之混合物加熱至回流隔夜。冷卻混合物至RT並濃縮。將殘餘物與甲苯(20 mL)共蒸發，接著懸浮於MTBE (50 mL)中。將固體藉由過濾分離，用MTBE (2 x 20 mL)洗滌以得到呈無色固體狀之壬烷醯肼(4.9 g，28 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 4.09 (br. s, 2H), 1.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 2H), 1.24 (s, 10H), 0.94 - 0.75 (m, 3H)。LCMS m/z 173.6 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

將壬烷醯肼(1.00 g，5.8 mmol)、2-氯乙酸(0.55 g，5.8 mmol)及氧氯化磷(4 mL，43 mmol)之懸浮液加熱至80℃並持續2 h。冷卻混合物至RT並濃縮。將殘餘物與甲苯(2 x 15 mL)蒸發，接著溶於溫水(45℃)中並用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡粉色油狀之標題化合物(0.861 g，3.54 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 10H), 0.90 - 0.82 (m, 3H)。LCMS m/z 231.0/233.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 3 – 3-( 氯甲基 )-5- 辛基 -1,2,4- 噁二唑

步驟1

將碳酸鈉(7.02 g，66.2 mmol逐份添加至2-氯乙腈 (8.4 mL，132 mmol)及鹽酸羥胺(9.20 g，132 mmol)於水(30 mL)中之混合物中，由此內部溫度不升至30℃以上。將反應混合物在30℃下攪拌15 min，接著用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮以得到呈橙色固體狀之2-氯-N-羥基乙脒(8.0 g，67 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.01 (s, 2H)。步驟2

在0℃下將HATU (17.5 g，46.1 mmol)添加至2-氯-N-羥基乙脒(5.0 g，46 mmol)、壬酸(8.0 mL，46 mmol)及DIPEA (16 mL，92 mmol)於二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中。將反應溫至RT並攪拌5 h，之後傾入水(250 mL)中並用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(2 x 40 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將殘餘物再溶於二甲基甲醯胺中(50 mL)中並且在攪拌下加熱至120℃持續16 h。將混合物冷卻至RT並傾入水(250 mL)中，之後用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之標題化合物(3.18 g，11.0 mmol，純度80%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 10H), 0.88 - 0.84 (m, 3H)。LCMS m/z 231.0/233.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

使用與用於合成中間物1相同之程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
4	5-(氯甲基)-3-庚基-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 217.1/219.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (ddd, J = 14.4, 7.9, 4.9 Hz, 2H), 1.36 – 1.22 (m, 8H), 0.91 – 0.81 (m, 3H).
5	3-(4-氯苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.15 (s, 2H).
6	5-(氯甲基)-3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 257.4/259.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 – 7.31 (m, 2H), 7.30 – 7.24 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.10 – 2.97 (m, 4H).
7	5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑	¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.08 – 7.95 (m, 2H), 7.54 – 7.41 (m, 2H), 4.75 (s, 2H).
8	5-(氯甲基)-3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 231.1/233.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (s, 2H), 3.03 – 2.90 (m, 1H), 1.73 – 1.49 (m, 2H), 1.31 – 1.09 (m, 11H), 0.91 – 0.78 (m, 3H).
9	5-(氯甲基)-3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 259.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 – 7.86 (m, 3H), 7.86 – 7.83 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
10	5-(氯甲基)-3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 – 7.39 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 1.55 – 1.50 (m, 2H), 1.46 – 1.39 (m, 2H).
11	5-(氯甲基)-3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.31 – 2.14 (m, 2H), 1.73 – 1.62 (m, 2H), 1.52 – 1.42 (m, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 6H).
13	5-(氯甲基)-3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 – 7.54 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.19 (s, 2H).
14	5-(氯甲基)-3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 231.2/233.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (s, 2H), 1.64 – 1.58 (m, 2H), 1.52 – 1.46 (m, 1H), 1.39 (dddd, J = 17.2, 11.2, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.27 – 1.15 (m, 2H), 1.14 – 1.04 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
15	3-(4-(第三丁基)苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 265.1/267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 – 7.32 (m, 2H), 7.25 – 7.19 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.26 (s, 9H).
16	5-(氯甲基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 278.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
17	5-(氯甲基)-3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 343.9 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 – 2.10 (m, 2H), 1.68 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 – 1.28 (m, 6H).
18	3-(4-丁基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 251.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
19	3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 342.6 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 – 7.60 (m, 4H), 7.55 – 7.48 (m, 2H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (s, 2H).
20	3-(4-丁基苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.57 – 2.52 (m, 2H), 1.60 – 1.44 (m, 2H), 1.38 – 1.21 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
21	5-(氯甲基)-3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 269.0/271.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 – 7.46 (m, 1H), 7.40 – 7.37 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 1.55 – 1.51 (m, 2H), 1.50 – 1.45 (m, 2H)
82	5-(氯甲基)-3-環辛基-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 229.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 3.11 – 3.00 (m, 1H), 1.99 – 1.44 (m, 14H)
83	5-(氯甲基)-3-環己基-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 201.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 2.91 – 2.77 (m, 1H), 1.98 – 1.88 (m, 4H), 1.84 – 1.19 (m, 6H)
84	5-(氯甲基)-3-環庚基-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 215.2/217.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.06 (s, 2H), 3.08 – 2.97 (m, 1H), 2.04 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.45 (m, 10H)
85	3-(金剛烷-1-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑	LCMS m/z 253.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 (s, 2H), 2.09 – 2.01 (m, 3H), 2.01 – 1.91 (m, 6H), 1.82 – 1.62 (m, 6H)

中間物 12 – 9,9,9- 三氟壬腈

在40℃下將8-溴-1,1,1-三氟辛烷(5.00 g，20.2 mmol)逐滴添加至氰化鈉(1.09 g，22.3 mmol)及碘化鉀(40.0 mg，0.24 mmol)於DMSO (11 mL)中之懸浮液中。將混合物在80℃下攪拌1小時，接著在120℃下5小時。將反應冷卻至RT並傾入水(30 mL)中。將溶液用MTBE (3 x 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮以得到呈淡黃色油狀之9,9,9-三氟壬腈(3.91 g，20 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 – 2.46 (m, 2H), 2.31 – 2.16 (m, 2H), 1.60 – 1.42 (m, 4H), 1.41 – 1.26 (m, 6H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.79。

使用如上所述之類似方法將中間物12轉化為中間物11。中間物 22 – 3-( 氯甲基 )-1- 辛基 -1H-1,2,4- 三唑

步驟1

在0℃下將氫化鈉(60 wt%於礦物油中之分散體，2.05 g，51.1 mmol)逐滴添加至1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.00 g，39.3 mmol)於二甲基甲醯胺(25 mL)中之溶液中。將混合物攪拌30 min，之後在0℃下。經10分鐘逐滴添加1-碘辛烷(9.92 g，7.46 mL，41.3 mmol)。將反應溫至RT並攪拌16 h。將反應混合物傾入水(100 mL)中並用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.83 g，16 mmol)。LCMS m/z 240.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.87 – 1.73 (m, 2H), 1.35 – 1.13 (m, 10H), 0.91 – 0.80 (m, 3H)。步驟2

在RT下將硼氫化鈉(3.03 g，80.0 mmol)添加至1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.83 g，16.0 mmol)及氯化鋰(3.39 g，80.0 mmol)於乙醇(60 mL)及THF (60 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌18 h，接著用NH₄ Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅。攪拌混合物30 min，接著分離各相並且將水相用乙酸乙酯(3 x 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈白色固體狀之(1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(2.22 g，10 mmol)。LCMS m/z 212.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 – 1.68 (m, 2H), 1.33 – 1.16 (m, 10H), 0.92 – 0.78 (m, 3H)。步驟3

將亞硫醯氯(20 mL，273 mmol)小心地添加至(1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(2.22 g，10 mmol)中。將所得溶液加熱至80℃並持續1.5 h。將混合物濃縮並將殘餘物溶於DCM(50 mL)中並用飽和NaHCO₃ (2x25 mL)、水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。接著將有機層乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮以得到3-(氯甲基)-1-辛基-1H-1,2,4-三唑(2.40 g，10 mmol)，其未經純化而使用。LCMS m/z 230.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 – 1.71 (m, 2H), 1.29 – 1.19 (m, 10H), 0.89 – 0.81 (m, 3H)。中間物 23 – 8,8- 二氟 -N- 羥基壬脒

在RT下攪拌鹽酸羥胺(1.19 g，17.1 mmol)及碳酸氫鈉(2.40 g，28.5 mmol)於IPA (14 mL)中之懸浮液15 min。添加8,8-二氟壬腈(2.00 g，11.4 mmol)並且加熱混合物至85℃並攪拌16 h。冷卻反應至RT並過濾。將濾液濃縮並與甲苯(2 x 10 mL)共蒸發。將所得白色固體與異己烷(20 mL)一同研磨並過濾以得到呈白色固體狀之8,8-二氟-N-羥基壬脒(2.08 g，9.9 mmol)。LCMS m/z 209.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 – 1.76 (m, 2H), 1.58 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.52 – 1.43 (m, 2H), 1.42 – 1.34 (m, 2H), 1.32 – 1.23 (m, 4H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
24	4-(4-氯苯基)-N-羥基丁脒	LCMS m/z 213.0/215.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )
25	2-(3-丁基苯基)-N-羥基乙脒	LCMS m/z 207.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 7.11 – 7.05 (m, 2H), 7.04 – 7.00 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.57 – 2.52 (m, 2H), 1.54 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
26	N-羥基-3-(4-丙基苯基)丙脒	LCMS m/z 207.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.25 – 7.03 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 2.85 – 2.71 (m, 2H), 2.55 – 2.47 (m, 2H), 2.28 – 2.16 (m, 2H), 1.61 – 1.51 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
27	N-羥基-1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 245.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 1.32 – 1.24 (m, 2H), 1.07 – 0.99 (m, 2H)
28	N-羥基-4-戊基苄脒	LCMS m/z 207.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.57 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 2.57 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.62 – 1.51 (m, 2H), 1.38 – 1.20 (m, 4H), 0.86 (t,J = 6.8 Hz, 3H)
29	1-(4-氯苯基)-N-羥基環丁烷-1-甲脒	LCMS m/z 225.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 2.79 – 2.60 (m, 2H), 2.31 – 2.20 (m, 2H), 1.96 – 1.69 (m, 2H)
30	3-丁基-N-羥基苯脒	LCMS m/z 193.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.55 – 7.41 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62 – 1.49 (m, 2H), 1.37 – 1.24 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
31	N-羥基-2-(4-戊基苯基)乙脒	LCMS m/z 221.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 2H), 7.12 – 7.06 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.56 – 2.51 (m, 2H), 1.61 – 1.46 (m, 2H), 1.36 – 1.19 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
32	(R)-N-羥基-2-甲基辛脒	LCMS m/z 173.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.16 – 1.98 (m, 1H), 1.59 – 1.44 (m, 2H), 1.43 – 1.15 (m, 8H), 1.03 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H)
33	N-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙脒	LCMS m/z 219.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.37 (s, 2H)
34	(S)-N-羥基-2-甲基辛脒	LCMS m/z 173.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.17 – 1.95 (m, 1H), 1.61 – 1.43 (m, 2H), 1.38 – 1.12 (m, 8H), 1.03 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 – 0.74 (m, 3H)
35	N-羥基-1-(4-甲氧苯基)環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 207.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.20 – 1.11 (m, 2H), 0.88 – 0.82 (m, 2H)
36	N-羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙脒	LCMS m/z 235.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )
37	8,8,9-三氟-N-羥基壬脒	LCMS m/z 227.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )
38	N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 261.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )
39	1-(4-溴苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 255.1/257.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.26 – 7.19 (m, 2H), 5.32 (s, br. 2H), 1.27 – 1.16 (m, 2H), 0.99 – 0.86 (m, 2H)
40	1-(4-氯-3-氟苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 229.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 1.23 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.00 (q, J = 4.5 Hz, 2H)
41	2-(4-丁氧苯基)-N-羥基乙脒	LCMS m/z 223.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )
42	N-羥基癸脒	LCMS m/z 187.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 12H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
43	8,8,8-三氟-N-羥基-2-甲基辛脒	LCMS m/z 227.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
44	N-羥基十二脒	LCMS m/z 215.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )
45	N-羥基壬-4-脒	LCMS m/z 169.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )
46	9,9-二氟-N-羥基壬脒	LCMS m/z 209.6 (M+H)⁺ (ES⁺ )
47	10,10,10-三氟-N-羥基癸脒	LCMS m/z 241.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )
48	4-丁氧基-N-羥基苯脒	LCMS m/z 209.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.64 – 7.55 (m, 2H), 6.96 – 6.90 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 – 1.64 (m, 2H), 1.53 – 1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
49	N-羥基雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸烷-2-甲脒	LCMS m/z 195.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.77 – 2.67 (m, 1H), 2.13 – 2.05 (m, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 4H), 1.92 – 1.85 (m, 6H), 1.80 – 1.72 (m, 2H)
50	1-(2-氯苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 211.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.38 – 7.30 (m, 1H), 7.29 – 7.21 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.54 – 1.34 (m, 2H), 1.05 – 0.82 (m, 2H)
51	2-(4-氯苯基)-N-羥基-2-甲基丙脒	LCMS m/z 213.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.43 – 7.26 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 1.42 (d, J = 1.2 Hz, 6H).
52	2-環己基-N-羥基乙脒	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 – 1.53 (m, 6H), 1.27 – 1.07 (m, 3H), 0.92 – 0.78 (m, 2H)
53	1-(4-氟苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 195.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 2H), 7.13 – 7.04 (m, 2H), 5.28 (s, br. 2H), 1.25 – 1.11 (m, 2H), 0.99 – 0.83 (m, 2H)
54	N-羥基壬-8-脒	LCMS m/z 169.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.73 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.18 – 2.09 (m, 2H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 – 1.39 (m, 3H), 1.39 – 1.30 (m, 3H), 1.30 – 1.19 (m, 2H)
55	3-(4-乙苯基)-N-羥基丙脒	LCMS m/z 193.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 2.78 – 2.71 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 – 2.18 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
56	N-羥基-2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙脒	LCMS m/z 259.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.37 – 1.27 (m, 2H), 1.13 – 1.04 (m, 2H)
148	1-(3,5-二氯苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 245.1/247.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 1.27 – 1.18 (m, 2H), 1.07 – 1.01 (m, 2H)
149	N-羥基-7-甲基辛脒	LCMS m/z 173.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.50 – 2.46 (m, 1H), 1.98 – 1.92 (m, 2H), 1.59 – 1.43 (m, 3H), 1.25 (dq, J = 6.6, 4.6, 3.3 Hz, 3H), 1.19 – 1.11 (m, 2H), 0.87 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 2.7 Hz, 3H)
150	N-羥基-2-(4-新戊苯基)乙脒	LCMS m/z 221.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 – 7.01 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 0.86 (s, 9H)
151	N-羥基-2-(4-丙基苯基)乙脒	LCMS m/z 193.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 – 7.07 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.62 – 1.50 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
86	4-(1,1-二氟丙基)-N-羥基苯脒	LCMS m/z 214.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 2.22 (tq, J = 16.7, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
87	N-羥基-4-(1-丙基環丙基)苯脒	LCMS m/z 219.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 1.59 – 1.50 (m, 2H), 1.29 – 1.14 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.78 – 0.72 (m, 2H), 0.72 – 0.65 (m, 2H)
88	N-羥基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯脒	LCMS m/z 233.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 2.90 – 2.76 (m, 2H), 2.71 – 2.54 (m, 2H)
89	2-(4-氯苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒	LCMS m/z 221.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
90	N-羥基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯脒	LCMS m/z 261.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 – 2.19 (m, 2H), 1.72 – 1.60 (m, 2H), 1.55 – 1.43 (m, 2H)
91	4-(2-環丙基乙基)-N-羥基苯脒	LCMS m/z 205.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 2.67 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.75 – 0.63 (m, 1H), 0.44 – 0.34 (m, 2H), 0.10 – -0.01 (m, 2H)
92	N-羥基-1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 303.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.86 – 7.75 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 1.33 – 1.25 (m, 2H), 1.10 – 1.01 (m, 2H)
93	1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 243.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.41 – 7.26 (m, 2H), 7.22 – 6.94 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 1.29 – 1.09 (m, 2H), 0.99 – 0.81 (m, 2H)
94	4-(1,1-二氟戊基)-N-羥基苯脒	LCMS m/z 243.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.28 – 2.10 (m, 2H), 1.33 – 1.26 (m, 4H), 0.89 – 0.80 (m, 3H)
95	1-(4-丁氧苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 249.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 2H), 6.84 – 6.77 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.70 – 1.64 (m, 2H), 1.45 – 1.38 (m, 2H), 1.15 – 1.11 (m, 2H), 0.95 – 0.91 (m, 3H), 0.86 – 0.82 (m, 2H)
96	N-羥基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)乙脒	¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.38 – 7.27 (m, 2H), 7.25 – 7.11 (m, 2H), 6.09 – 5.74 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.48 (d, J = 9.3 Hz, 2H)
97	N-羥基-1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙烷-1-甲脒	¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 – 7.29 (m, 2H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 6.07 – 5.75 (m, 1H), 4.82 (d, J = 49.2 Hz, 2H), 1.67 – 1.46 (m, 2H), 1.22 – 1.07 (m, 2H)
98	N-羥基-1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 277.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 2H), 7.51 – 7.37 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 1.38 – 1.24 (m, 2H), 1.10 – 0.98 (m, 2H)
99	7,7,9,9,9-五氟-N-羥基壬脒	LCMS m/z 277.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.05 – 1.84 (m, 4H), 1.63 – 1.36 (m, 6H), 1.35 – 1.24 (m, 2H)
100	2-(4-溴苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒	LCMS m/z 265.0/267.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 2H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 6.04 (s, 2H)
101	2,2-二氟-N-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙脒	LCMS m/z 255.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.12 (s, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.39, −96.84.
102	2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-N-羥基乙脒	LCMS m/z 257.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.25 – 2.09 (m, 2H), 1.35 – 1.23 (m, 4H), 0.88 – 0.80 (m, 3H).
103	2,2-二氟-N-羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙脒	LCMS m/z 271.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −56.76, −95.71.
104	4-(1,1-二氟丁基)-N-羥基苯脒	LCMS m/z 229.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.26 – 2.10 (m, 2H), 1.40 – 1.29 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −92.70
105	4-(苄氧基)-N-羥基苯脒	LCMS m/z 243.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (br. s, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 2H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 7.42 – 7.37 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 7.17 – 6.85 (m, 2H), 5.71 (br. s, 2H), 5.13 (s, 2H).
139	1-(4-環丁氧苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 247.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
141	2-(4-環戊苯基)-N -羥基乙脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 219.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
144	1-(4-環丙氧苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 233.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
146	1-(4-環戊苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 245.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
153	2-(4-環丁基苯基)-N -羥基乙脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 205.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
155	4-丁氧基-3-氟-N -羥基苯脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 227.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
157	3-氯-N -羥基-4-丙氧苄脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 229.2/231.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
159	1-(4-環丁基苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 231.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
160	N -羥基-4-(吡咯啶-1-基)苯脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 206.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
162	1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 263.1/265.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
163	2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-N -羥基乙脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 237.0/239.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
165	1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 247.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
167	1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 279.0/281.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
168	2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N -羥基乙脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 253.2/255.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
170	1-(4-溴-3-氯苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 289.1/291.0/293.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
171	2-(4-溴-3-氯苯基)-N -羥基乙脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 263.1/265.0/267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
173	1-(3-氯-4-甲氧苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 241.2/243.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
175	1-(3-氯-4-甲基苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 225.2/227.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
176	N-羥基-1-(4-碘苯基)環丙烷-1-甲脒	LCMS m/z 303.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 7.71 – 7.54 (m, 2H), 7.14 – 7.00 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 1.26 – 1.13 (m, 2H), 1.03 – 0.86 (m, 2H)
177	4-溴-N-羥基苯脒	LCMS m/z 215.2/217.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 7.65 – 7.52 (m, 4H), 5.87 (s, 2H)
178	4-碘-N-羥基苯脒	LCMS m/z 263.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.79 – 7.68 (m, 2H), 7.51 – 7.39 (m, 2H), 5.85 (s, 2H)
179	2,2-二氟-N-羥基-2-(4-碘苯基)乙脒	LCMS m/z 313.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.87 – 7.80 (m, 2H), 7.31 – 7.25 (m, 2H), 6.03 (s, 2H)
180	N-羥基-4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯脒	LCMS m/z 263.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.94 – 7.84 (m, 4H), 6.00 (s, 2H)
181	2,2-二氟-N-羥基-2-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)乙脒	LCMS m/z 313.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.09 – 7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −97.03
182	2,2-二氟-N-羥基-2-(4-氟苯基)乙脒	LCMS m/z 205.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.02 (s, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −95.04 (d, J = 2.8 Hz), −111.13.
183	4-環丁氧基-N-羥基苯脒	LCMS m/z 207.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.65 – 7.49 (m, 2H), 6.88 – 6.75 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.80 – 4.59 (m, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 2H), 2.13 – 1.94 (m, 2H), 1.85 – 1.72 (m, 1H), 1.70 – 1.54 (m, 1H)
184	4-環戊氧基-N-羥基苯脒	LCMS m/z 221.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 7.63 – 7.52 (m, 2H), 6.97 – 6.84 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.89 – 4.76 (m, 1H), 2.04 – 1.84 (m, 2H), 1.79 – 1.50 (m, 6H)
185	(R)-4-(第二丁氧基)-N-羥基苯脒	LCMS m/z 209.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.62 – 7.49 (m, 2H), 6.96 – 6.85 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.48 – 4.36 (m, 1H), 1.73 – 1.46 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
186	(S)-4-(第二丁氧基)-N-羥基苯脒	LCMS m/z 209.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 7.63 – 7.49 (m, 2H), 7.00 – 6.89 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.49 – 4.38 (m, 1H), 1.76 – 1.44 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
187	N-羥基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯脒	LCMS m/z 263.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.68 – 7.53 (m, 2H), 6.98 – 6.87 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 – 2.34 (m, 2H), 2.01 – 1.73 (m, 2H)
188	N-羥基-2-(4-(1-丙基環丙基)苯基)乙脒	LCMS m/z 233.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 5.33 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.54 – 1.45 (m, 2H), 1.26 – 1.15 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72 – 0.66 (m, 2H), 0.66 – 0.60 (m, 2H)
189	4,6-二氯-N-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-甲脒	LCMS m/z 245.1/247.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.99 – 2.89 (m, 1H), 2.88 – 2.77 (m, 1H), 2.28 – 2.23 (m, 2H)
190	N-羥基-4-丙氧苄脒	LCMS m/z 195.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )
191	2-(3-氯-4-甲氧苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒	LCMS m/z 251.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)
192	2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒	LCMS m/z 235.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)
193	2-(4-氯苯基)-2-氟-N-羥基乙脒	LCMS m/z 203.1/205.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.66 – 7.28 (m, 4H), 5.86 (d, J = 45.6 Hz, 1H), 5.66 (br. s, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ -181.53
194	N-羥基-4-((三氟甲基)硫基)苯脒	LCMS m/z 237.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H)
195	N-羥基-4-(3-甲氧丙氧基)苯脒	LCMS m/z 225.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.65 – 7.53 (m, 2H), 6.93 – 6.87 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.00 – 1.88 (m, 2H)
216	4-丁氧基-3-氯-N -羥基苯脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 243.2/245.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
218	4-丁氧基-N -羥基-3-(三氟甲基)苯脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 277.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
220	4-丁氧基-3,5-二氟-N -羥基苯脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 245.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
221	2-(3-氯-4-甲氧苯基)-N -羥基乙脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 215.2/217.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
222	2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-N -羥基乙脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 221.2/223.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
223	2-(3-氯-4-甲基苯基)-N -羥基乙脒	LCMS: (系統2，方法C) m/z 199.2/201.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

中間物 57 – 2,2- 二甲基庚腈

將異丁腈(1.4 mL，16 mmol)溶於THF (20 mL)中。在-78℃下逐滴添加LDA (2 M，8 mL，16 mmol)並且攪拌溶液30 min。添加1-溴戊烷(1.6 mL，13 mmol)並且在RT下攪拌混合物18 h。添加飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)並用DCM (3x50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層乾燥(相分離器)並濃縮。將粗產物直接用於下一步。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
58	2,2-二甲基辛腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 – 1.46 (m, 2H), 1.44 – 1.33 (m, 1H), 1.33 – 1.22 (m, 13H), 0.92 – 0.83 (m, 3H)

中間物 59 – 8,8,9,9,9- 五氟壬腈

將甲磺醯氯(2.6 mL，34 mmol)及三乙胺(6.3 mL，45 mmol)逐滴添加至7,7,8,8,8-五氟辛-1-醇(5.00 g，22.7 mmol)於THF (32 mL)中之冷卻溶液中。將混合物在RT下攪拌2 h並用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)淬滅。將混合物用MTBE (3×50 mL)萃取並將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將殘餘物溶於DMSO(32 mL)中，添加氰化鈉(3.34 g，68 mmol)並將混合物加熱至120℃並持續24 h。將混合物冷卻至RT，用MTBE (200 mL)稀釋並用水(3×40 mL)洗滌。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮以提供呈淡黃色固體狀之8,8,9,9,9-五氟壬腈(4.58 g，18 mmol，純度91%)，其未經進一步純化而使用。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (tt, J = 18.8, 7.9 Hz, 2H), 1.63 – 1.46 (m, 4H), 1.39 (dq, J = 7.4, 3.4 Hz, 4H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
60	壬-4-炔腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 – 2.61 (m, 2H), 2.50 – 2.44 (m, 2H), 2.22 – 2.14 (m, 2H), 1.46 – 1.31 (m, 4H), 0.93 – 0.82 (m, 3H)
106	7-甲基辛腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.60 – 1.46 (m, 3H), 1.39 – 1.23 (m, 4H), 1.20 – 1.12 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

中間物 61 – 2-(4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙腈

將Pd(dppf)Cl₂ -DCM加成物(1.31 g，1.60 mmol)添加至2-(4-溴苯基)乙腈(3.13 g，16.0 mmol)、(4-氯苯基)硼酸(2.50 g，16.0 mmol)及碳酸鉀(6.63 g，48 mmol)於水(11 mL)與1,4-二噁烷 (75 ml)之混合物中的脫氣混合物中。在80℃下攪拌所得混合物5小時。將反應冷卻至RT並使用以EtOAc (10 ml)洗滌之Whatmans GF/F過濾器過濾。將混合物濃縮並將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-(4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)乙腈(4.32 g，13 mmol，純度71%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 – 7.66 (m, 4H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.48 – 7.41 (m, 2H), 4.09 (s, 2H)。中間物 62 – 2-(4- 丁基苯基 ) 乙腈

步驟1

在0℃下將亞硫醯氯(9.1 mL，125 mmol)添加至2-(4-丁基苯基)乙酸(2.00 g，10.4 mmol)於DCM (33 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至回流並持續2 h，接著冷卻至RT。將混合物濃縮並將殘餘物與甲苯(2 x 10 mL)共蒸發。將殘餘物溶於THF(14 mL)中，冷卻至0℃並且經10 min逐滴添加氫氧化銨溶液(19.2 mL，28% Wt，135 mmol)。使混合物溫至RT並再攪拌2 h。接著將混合物用DCM (3 x 25 mL)萃取並且將合併之有機層乾燥(相分離器)並濃縮以得到呈灰白色固體狀之2-(4-丁基苯基)乙醯胺(1.90 g，8.9 mmol，純度90%)。LCMS m/z 192.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.57 – 2.51 (m, 2H), 1.59 – 1.47 (m, 2H), 1.37 – 1.21 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟2

在0℃下將TFAA (5.5 mL，40 mmol)逐滴添加至2-(4-丁基苯基)乙醯胺(1.90 g，9.93 mmol)及三乙胺(5.5 mL，40 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中。使反應溫至RT並攪拌16 h。將反應混合物濃縮並傾入水(30 mL)中，接著用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(4-丁基苯基)乙腈(1.75 g，9.85 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 – 7.18 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.61 – 2.53 (m, 2H), 1.59 – 1.49 (m, 2H), 1.36 – 1.22 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
63	3-丁基苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 – 7.61 (m, 2H), 7.59 – 7.54 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.69 – 2.58 (m, 2H), 1.63 – 1.48 (m, 2H), 1.37 – 1.22 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
64	2-(4-戊基苯基)乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 – 7.19 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.61 – 2.52 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 2H), 1.36 – 1.21 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
65	雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸烷-2-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 – 3.13 (m, 1H), 2.35 – 2.27 (m, 2H), 2.26 – 2.16 (m, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.93 – 1.86 (m, 4H), 1.80 – 1.71 (m, 2H)
66	2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.38 – 1.32 (m, 2H), 1.16 – 1.10 (m, 2H)

中間物 67 – 4-( 第三丁氧基 )-3-( 二乙氧基磷醯基 )-4- 側氧基丁酸

步驟1

在0℃下將氫化鈉(60 wt%於礦物油中之分散體，9.00 g，225 mmol)逐滴添加至2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(50 mL，213 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中。攪拌混合物15 min，之後逐滴添加溴乙酸乙酯(23 mL，210 mmol)。攪拌混合物1 h，接著用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅並用EtOAc (3x100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)琥珀酸1-(第三丁酯)4-乙酯(77.1 g，182 mmol，純度80%)。LCMS m/z 361.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 – 4.01 (m, 6H), 3.28 (ddd, J = 23.8, 11.3, 3.9 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 17.2, 11.3, 8.2 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.1, 8.5, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28 – 1.21 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟2

將氫氧化鈉水溶液(1 M，250 mL，250 mmol)添加至2-(二乙氧基磷醯基)琥珀酸1-(第三丁酯)4-乙酯(77.1 g，182 mmol，純度80%)於THF (250 mL)中之溶液中。在RT下攪拌混合物16 h。將混合物部分地濃縮至約250 mL，接著用EtOAc (3x100 mL)萃取。將水相用濃HCl酸化至pH 1並用EtOAc (3x100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(250 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將殘餘物與己烷(300 mL)一同研磨並且藉由過濾收集所得固體以得到呈白色固體狀之4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(53.00 g，0.15 mol，純度90%)。LCMS m/z 333.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 4.11 – 3.99 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 23.7, 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.3, 11.5, 7.6 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 17.3, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (dt, J = 8.3, 7.0 Hz, 6H)。³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 21.88。中間物 68 – 2-(3- 丁基苯基 ) 乙腈

將丁基硼酸(2.73 g，26.8 mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (206 mg，0.18 mmol)及碳酸鉀(2.47 g，17.9 mmol)添加至2-(3-溴苯基)乙腈 (3.50 g，17.9 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至110℃並攪拌10 h，接著在RT下18 h。將溶液用EtOAc(100 ml)稀釋並用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。將有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-(3-丁基苯基)乙腈(2.50 g，13 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 – 7.26 (m, 1H), 7.19 – 7.11 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63 – 1.46 (m, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
69	3-(4-丙基苯基)丙腈	LCMS m/z 174.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 2H), 2.81 – 2.75 (m, 2H), 2.56 – 2.50 (m, 2H), 1.64 – 1.51 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
70	3-(4-乙苯基)丙腈	LCMS m/z 160.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 2H), 2.81 – 2.74 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)

中間物 71 – N- 羥基壬脒 -d17

步驟1

在0℃下將壬-d17酸(1.00 g，5.70 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液用亞硫醯氯(2.1 mL，29 mmol)逐滴處理。將混合物在0℃下攪拌15 min，接著在40℃下3 h。將反應混合物濃縮，接著與甲苯(2x10 mL)共蒸發。將殘餘物溶於THF (10 mL)中，冷卻至0℃並用氫氧化銨(28%水溶液，8.0 mL 57 mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至RT並攪拌16 h。將混合物部分地濃縮，並用DCM (3x10 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(相分離器)並濃縮以提供呈白色固體狀之壬醯胺-d17 (844 mg，4.84 mmol)，其未經進一步純化而用於下一步。LCMS m/z 175.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

在0℃下將壬醯胺-d17 (844 mg，4.84 mmol)及三乙胺(2.7 mL，19 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌懸浮液用TFAA (2.0 mL，14 mmol)逐滴處理。使所得溶液溫至RT並攪拌18 h。將反應混合物濃縮並且將殘餘物傾入水(20 mL)中並用EtOAc (20 mL)萃取。分離各相並用EtOAc (3x20 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(相分離器)並濃縮以提供呈黃色油狀之壬腈-d17(1.2 g)，其未經進一步純化或分析而用於下一步，假設定量產率。步驟3

將鹽酸羥胺(685 mg，9.76 mmol)於IPA (10 mL)中之懸浮液用碳酸氫鈉(1.24 g，14.8 mmol)處理並攪拌15分鐘。逐滴添加壬腈-d17(約1.2 g，4.84 mmol[假設])於IPA (5 mL)中之溶液，接著在85℃下攪拌反應混合物18 h。使反應混合物冷卻至RT並過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮以提供呈黃色油狀之N-羥基壬脒-d17 (1.37 g，4.84 mmol [假設])，其未經進一步純化而用於下一步，假設定量產率。LCMS m/z 190.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 72 – 1- 溴癸 -2- 酮

在0℃下將溴(1.65 mL，32 mmol)逐滴添加至癸-2-酮(6.1 mL，32 mmol)於MeOH (23 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌反應1.5 h，接著添加碳酸鉀水溶液(1 M, 100 mL)。將混合物在減壓下濃縮並用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機層用碳酸鉀(1 M，2x20 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將殘餘物溶於THF (150 mL)及硫酸(1 M, 100 mL)中。在70℃下劇烈攪拌混合物1.5 h。將混合物濃縮，並用EtOAc (3x25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO₃ 水溶液(2x20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮以提供呈無色油狀之1-溴癸-2-酮(7.50 g，31.5 mmol)，其未經進一步純化而使用。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 – 1.44 (m, 2H), 1.28 – 1.21 (m, 10H), 0.89 – 0.83 (m, 3H)。中間物 73 – (R)-2- 甲基辛腈

步驟1

在-5℃下將p-TsCl (8.1 g，42 mmol)逐滴添加至(S)-辛-2-醇(5.0 g，38 mmol)於吡啶(11 mL)中之混合物中。使混合物溫至RT並攪拌18 h。將混合物用冰淬滅，接著添加水(100 mL)。將混合物用EtOAc(3x100 mL)萃取。將合併之有機層用10%檸檬酸(3x100 mL)、水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮以提供呈無色油狀之(S)-4-甲基苯磺酸辛-2-酯(9.86 g，33 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 – 7.73 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 – 4.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.56 – 1.37 (m, 2H), 1.25 – 0.95 (m, 11H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟2

在50℃下將氰化鈉(1.78 g，36.2 mmol)添加至(S)-4-甲基苯磺酸辛-2-酯(9.86 g，33 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中。在50℃下攪拌混合物18 h並冷卻至RT。添加水(500 mL)，分離各相並用DCM (3x100 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(3x100 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之(R)-2-甲基辛腈(3.47 g，22 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 2.67 – 2.53 (m, 1H), 1.70 – 1.12 (m, 13H), 0.97 – 0.81 (m, 3H)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 – 7.73 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 – 4.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.56 – 1.37 (m, 2H), 1.25 – 0.95 (m, 11H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
74	(S)-2-甲基辛腈	¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 2.70 – 2.52 (m, 1H), 1.74 – 1.23 (m, 13H), 0.98 – 0.78 (m, 3H)
75	壬-8-炔腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (td, J = 6.9, 2.7 Hz, 2H), 1.60 – 1.50 (m, 2H), 1.49 – 1.42 (m, 2H), 1.41 – 1.31 (m, 4H).

中間物 76 – 1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

在50℃下將NaOH (5.97 g，149 mmol)於水(8 mL)中之溶液逐滴添加至2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(5.00 g，25 mmol)、1-溴-2-氯乙烷(3.1 mL，37.3 mmol)及苄基(三乙基)氯化銨(113 mg，0.5 mmol)之混合物中。將混合物在50℃下攪拌16 h，接著在RT下3天。將混合物用水(200 mL)稀釋並用DCM (3x75 mL)萃取。將合併之有機相用1 M HCl (2x100 mL)、水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮以提供呈橙色油狀之1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙烷-1-甲腈(5.42 g，21 mmol，純度86%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.38 – 7.33 (m, 2H), 7.25 – 7.18 (m, 2H), 1.84 – 1.70 (m, 2H), 1.51 – 1.36 (m, 2H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
77	1-(4-氯-3-氟苯基)環丙烷-1-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 1.86 – 1.75 (m, 2H), 1.66 – 1.52 (m, 2H)
107	1-(3,5-二氯苯基)環丙烷-1-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.83 – 1.78 (m, 2H), 1.68 – 1.63 (m, 2H)
108	1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基) 環丙烷-1-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.99 – 1.77 (m, 2H), 1.75 – 1.56 (m, 2H)
109	1-(4-(二氟甲氧基)苯基) 環丙烷-1-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 – 6.98 (m, 5H), 1.78 – 1.70 (m, 2H), 1.53 – 1.44 (m, 2H)
110	1-(4-丁氧苯基)環丙烷-1-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 – 7.22 (m, 2H), 6.97 – 6.89 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.73 – 1.64 (m, 4H), 1.48 – 1.37 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
111	1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基) 環丙烷-1-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.40 – 7.28 (m, 2H), 7.27 – 7.16 (m, 2H), 5.91 (tt, J = 53.1, 2.9 Hz, 1H), 1.79 – 1.68 (m, 2H), 1.48 – 1.36 (m, 2H)
112	1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基) 環丙烷-1-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 – 7.70 (m, 2H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.69 – 1.57 (m, 2H)
196	1-(4-碘苯基)環丙烷-1-甲腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 – 7.62 (m, 2H), 7.25 – 7.08 (m, 2H), 1.91 – 1.67 (m, 2H), 1.54 – 1.40 (m, 2H)

中間物 78 – 9,9- 二氟壬腈

步驟1

在RT下將氰化鈉(0.84 g，17.2 mmol)添加至8-溴辛-1-醇(3.00 g，14.4 mmol)於DMSO (24 mL)中之溶液中。在RT下攪拌混合物18 h，接著用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (2x100 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈半透明油狀之9-羥基壬腈(1.45 g，9.1 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 6.5, 5.1 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 – 1.48 (m, 2H), 1.47 – 1.21 (m, 10H)。步驟2

在0℃下將DMP (5.54 g，13.1 mmol)逐滴添加至9-羥基壬腈(1.45 g，9.1 mmol)於DCM (14 mL)中之溶液中。使反應混合物溫至RT並攪拌45 min。將反應混合物用飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液(15 mL)淬滅。將有機層用飽和NaHCO₃ 水溶液(15 mL)洗滌。用DCM (3x30 mL)萃取水層。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到9-側氧基壬腈，將其直接稀釋於DCM(35 mL)中，接著冷卻至0℃。逐滴添加三氟化二乙胺基硫(2.46 mL，18.6 mmol)。使混合物溫至RT並攪拌16 h。用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅反應混合物直至pH 7。用DCM(3x30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之9,9-二氟壬腈(0.490 g，2.5 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.05 (tt, J = 56.9, 4.5 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 – 1.69 (m, 2H), 1.61 – 1.48 (m, 2H), 1.46 – 1.18 (m, 8H)。中間物 79 – 10,10,10- 三氟癸腈

在-78℃下將正丁基鋰(1.6 M於己烷中，12 mL，19 mmol)添加至二異丙胺(2.8 mL，19 mmol)於THF (19 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌溶液15 min，接著冷卻至-78℃。添加乙腈(1.0 mL，19 mmol)於THF(16 mL)中之溶液並且在-78℃下攪拌混合物30 min。添加8-溴-1,1,1-三氟辛烷(4.8 g，19 mmol)。使反應混合物溫至RT並攪拌20 h，接著用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3x20 mL)萃取水相，將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。粗產物在未進一步純化下直接用於下一步。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 – 2.14 (m, 2H), 1.60 – 1.42 (m, 3H), 1.41 – 1.22 (m, 9H)。中間物 80 – 1- 胺基癸 -2- 酮鹽酸鹽

步驟1

在0℃下將異丙基氯化鎂(2 M於THF中，33 mL，66 mmol)逐滴添加至(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(14.5 g，66 mmol)於THF (150 mL)中之懸浮液中。逐滴添加辛基溴化鎂(2 M於THF中，42 mL，84 mmol)。使混合物溫至RT並攪拌16 h。將反應混合物冷卻至0℃並用1M HCl (100 mL)淬滅。分離各相並用EtOAc (2x100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2x100 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-40% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之(2-側氧基癸基)胺甲酸第三丁酯(16.5 g，55 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 – 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 – 1.19 (m, 10H), 0.93 – 0.80 (m, 3H)。步驟2

在0℃下將HCl (4 M於1,4-二噁烷中，46 mL，0.18 mol)逐滴添加至(2-側氧基癸基)胺甲酸第三丁酯(16.5 g，56 mmol，純度90%)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中。在RT下攪拌反應物18 h。添加HCl (4 M於1,4-二噁烷中，18 mL，72 mmol)並且在RT下進一步攪拌混合物2 h。濃縮混合物以得到呈淡棕色固體狀之1-胺基癸-2-酮鹽酸鹽(13.0 g，53 mmol，純度85%)，其未經進一步純化而使用。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.53 – 2.48 (m, 2H), 1.55 – 1.46 (m, 2H), 1.34 – 1.15 (m, 10H), 0.95 – 0.75 (m, 3H)。中間物 81 – 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 乙酸

步驟1

將1-溴-4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯(1.00 g，3.77 mmol)及Pd-170 (50 mg，75 µmol)於THF (20 mL)中之溶液用氮氣脫氣持續10 min。逐滴添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.45 M於THF中，9.2 mL)之溶液。將反應在RT下攪拌1.5 h，接著加熱至75℃並攪拌16 h。將反應冷卻至RT並傾入水(20 mL)中。分離各相並用EtOAc (3x20 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清黃色油狀之2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸第三丁酯(0.653 g，2.2 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 – 7.20 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35 – 1.30 (m, 2H), 1.14 – 1.08 (m, 2H)。步驟2

在RT下攪拌2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸第三丁酯(0.653 g，2.2 mmol)與甲酸(4.1 mL，109 mmol)之混合物持續16 h。濃縮混合物並且將殘餘物與甲苯(2x10 mL)共蒸發以得到呈無色油狀之2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸(0.625 g，2.1 mmol，純度84%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.36 – 1.29 (m, 2H), 1.14 – 1.07 (m, 2H)。中間物 113 – 2-(3- 丙基苯基 ) 乙腈

向燒瓶中饋入2-(4-溴苯基)乙腈(1.5 g，7.7 mmol)、丙基硼酸(1.0 g，11 mmol)及磷酸鉀(3.2 g，15 mmol)及SPhos Pd G3 (0.12 g，0.15 mmol)。用氮氣(3x)抽空/回填燒瓶。添加甲苯(20 mL)並且將混合物加熱至90℃並持續2 h，接著冷卻至RT，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-(4-丙基苯基)乙腈(0.98 g，5.8 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.58 – 2.53 (m, 2H), 1.66 – 1.48 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。中間物 114 – 4-(1,1- 二氟丙基 ) 苄腈

將乙酸鉀(209 mg，2.1 mmol)、亞鐵氰化鉀(783 mg，2.1 mmol)及1-溴-4-(1,1-二氟丙基)苯(1.00 g，4.3 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(10 mL)中之混合物用氮氣噴灑10 min，之後添加Pd-174 (153 mg，210 µmol)。再繼續噴灑2 min並且加熱混合物至100℃並持續1 h。將混合物冷卻至RT並傾入水(50 mL)中且用EtOAc(35 mL)萃取。用EtOAc (2x35 mL)萃取水層並且將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之4-(1,1-二氟丙基)苄腈(0.780 g，3.3 mmol，純度77%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 – 7.96 (m, 2H), 7.77 – 7.71 (m, 2H), 2.25 (tq, J = 17.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
115	4-(1-丙基環丙基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 – 7.71 (m, 2H), 7.46 – 7.42 (m, 2H), 1.62 – 1.55 (m, 2H), 1.26 – 1.16 (m, 2H), 0.85 – 0.75 (m, 7H)
116	4-(3,3,3-三氟丙基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.97 – 2.89 (m, 2H), 2.72 – 2.58 (m, 2H)
117	4-(5,5,5-三氟戊基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 – 7.69 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37 – 2.17 (m, 2H), 1.66 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (tt, J = 9.6, 6.3 Hz, 2H)
118	4-(2-環丙基乙基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 – 2.71 (m, 2H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.73 – 0.61 (m, 1H), 0.43 – 0.33 (m, 2H), 0.08 – -0.03 (m, 2H)
119	4-(1,1-二氟戊基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.31 – 2.14 (m, 2H), 1.36 – 1.23 (m, 4H), 0.89 – 0.80 (m, 3H)
120	4-(1,1-二氟丁基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 2.29 – 2.12 (m, 2H), 1.41 – 1.28 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −94.17

中間物 121 – 1- 溴 -4-(1- 丙基環丙基 ) 苯

步驟1

在RT下將乙基氯化鎂(2 M於THF中，14 mL，28 mmol)之溶液逐滴添加至1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲腈(5.00 g，22.5 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中。接著將混合物在70℃下攪拌4 h，冷卻至RT並傾入飽和NH₄ Cl (75 mL)中。添加稀H₂ SO₄ (1 M, 15 mL)並且將混合物攪拌10 min，接著用EtOAc (3x30 mL)萃取。將合併之有機層物用鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之1-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙-1-酮(4.61 g，18.2 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 2.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 – 1.42 (m, 2H), 1.17 – 1.10 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟2

將1-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙-1-酮(4.61 g 18.2 mmol)、水合肼(2.7 mL，54.6 mmol)及氫氧化鉀(3.07 g，54.6 mmol)於二甘醇(35 mL)中之溶液加熱至200℃並持續3 h。將混合物冷卻至RT並傾入水(100 mL)中。將混合物用EtOAc (3x50 mL)萃取並且將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之1-溴-4-(1-丙基環丙基)苯(3.73 g，15 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 – 7.42 (m, 2H), 7.25 – 7.19 (m, 2H), 1.55 – 1.49 (m, 2H), 1.26 – 1.15 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75 – 0.71 (m, 2H), 0.71 – 0.66 (m, 2H)。中間物 122 – 1- 溴 -4-(5,5,5- 三氟戊基 ) 苯

步驟1

將1,1,1-三氟-4-碘丁烷(2.7 mL，21 mmol)與三苯基膦(5.50 g，21 mmol)於MeCN (20 ml)中之混合物加熱至回流並持續18 h。冷卻混合物至RT並濃縮。將殘餘物懸浮於甲苯(15 ml)中並在85℃下攪拌10 min。將混合物冷卻至RT並且藉由過濾收集沉澱。將固體用甲苯(2x20 mL)洗滌以提供呈白色固體狀之三苯基(4,4,4-三氟丁基)碘化鏻(10.5 g，19 mmol，純度90%)。LCMS m/z 373.0 (M−I)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 – 7.80 (m, 9H), 7.80 – 7.68 (m, 6H), 4.15 – 4.00 (m, 2H), 2.79 – 2.64 (m, 2H), 2.05 – 1.83 (m, 2H)。步驟2

將碳酸鉀(4.66 g，33.7 mmol)添加至4-溴苯甲醛(3.40 g，18.3 mmol)及三苯基(4,4,4-三氟丁基)碘化鏻(10.2 g，18.3 mmol，純度90%)於IPA (100 mL)中之溶液中。將混合物加熱至80℃並攪拌17 h。冷卻混合物至RT並濃縮。將所得固體懸浮於DCM (100 mL)中，過濾並濃縮濾液。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% DCM/異己烷純化以提供作為異構物之83:17混合物的呈澄清無色油狀之(E)-1-溴-4-(5,5,5-三氟戊-1-烯-1-基)苯(4.81 g，16 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 – 7.48 (m, 2H), 7.39 – 7.31 (m, 2H), 6.53 – 6.47 (m, 1H), 6.36 – 6.31 (m, 1H), 2.49 – 2.37 (m, 4H) [資料對應於(E)-異構物]。步驟3

在氫氣氛圍(1巴)下，在RT下將(E)-1-溴-4-(5,5,5-三氟戊-1-烯-1-基)苯(4.81 g，16 mmol)及1% Pt/C (50%濕的，950 mg)於EtOH (75 mL)中之懸浮液攪拌2 h。將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(100%異己烷)純化以得到呈澄清無色液體狀之1-溴-4-(5,5,5-三氟戊基)苯(4.33 g，14 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 – 7.44 (m, 2H), 7.20 – 7.15 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 – 2.18 (m, 2H), 1.69 – 1.55 (m, 2H), 1.54 – 1.43 (m, 2H)。中間物 123 – 1- 溴 -4-(2- 環丙基乙基 ) 苯

步驟1

將碳酸鉀(5.70 g，41.2 mmol)添加至4-溴苯甲醛(4.05 g，21.9 mmol)及三苯基(環丙甲基)碘化鏻(9.72 g，21.9 mmol)於IPA (100 mL)中之溶液中。將混合物加熱至80℃並攪拌17 h。冷卻混合物至RT並濃縮。將所得固體懸浮於DCM (100 mL)中，過濾並濃縮濾液。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% DCM/異己烷純化以提供作為異構物之76:24混合物的呈白色固體狀之(E)-1-溴-4-(2-環丙乙烯基)苯(4.28 g，18 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 – 7.42 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 15.9, 9.1 Hz, 1H), 1.63 – 1.46 (m, 1H), 0.87 – 0.74 (m, 2H), 0.58 – 0.46 (m, 2H) [資料對應於(E)-異構物]。步驟2

在氫氣氛圍(1巴)下，在RT下將(E)-1-溴-4-(2-環丙乙烯基)苯(4.28 g，18 mmol)及1% Pt/C (50%濕的，800 mg)於EtOH (60 mL)中之懸浮液在RT下攪拌6 h。將混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(100%異己烷)純化以得到呈澄清無色液體狀之1-溴-4-(2-環丙基乙基)苯(4.46 g，12 mmol，純度61%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 – 7.39 (m, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 2H), 2.68 – 2.58 (m, 2H), 1.49 – 1.44 (m, 1H), 0.90 – 0.81 (m, 1H), 0.72 – 0.59 (m, 1H), 0.43 – 0.29 (m, 2H), 0.09 – -0.03 (m, 2H)。中間物 124 – 1- 溴 -4-(1,1- 二氟戊基 ) 苯

向PTFE燒瓶中饋入1-(4-溴苯基)戊-1-酮(2.50 g，10.4 mmol)。在RT下逐滴添加Deoxofluor (50wt%於甲苯中，19 mL，52 mmol)。將混合物加熱至80℃並持續16 h，接著冷卻至RT並傾入飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)中並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(70 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之1-溴-4-(1,1-二氟戊基)苯(1.96 g，7.2 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 – 7.67 (m, 2H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 2.27 – 2.11 (m, 2H), 1.37 – 1.23 (m, 4H), 0.90 – 0.81 (m, 3H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
125	1-溴-4-(1,1-二氟丁基)苯	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.25 – 2.07 (m, 2H), 1.39 – 1.27 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −92.91.

中間物 126 – 2-(4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ) 乙腈

將氰化鈉(1.54 g，31.4 mmol)添加至1-(溴甲基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯(6.00 g，20.9 mmol)於DMSO (30 mL)中之溶液中並且將混合物加熱至90℃並持續3 h，接著冷卻至RT並攪拌18 h。將混合物在EtOAc (150 mL)與1:1 v/v 水/鹽水(150 mL)之間分配。將有機層用1:1 v/v水/鹽水(2x150 mL)洗滌。將合併之水性洗滌液用EtOAc (150 ml)萃取。將合併之有機萃取物用1:1 v/v水/鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮以得到呈黃色油狀之2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)乙腈 (4.76 g，20 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42 – 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91 (tt, J = 53.0, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H)。中間物 127 – 2-( 二乙氧基磷醯基 )-4-( 羥基胺基 )-4- 亞胺基丁酸第三丁酯

步驟1

在0℃下將氯甲酸乙酯(8.1 mL，85 mmol)逐滴添加至4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(25.0 g，80.6 mmol)及三乙胺(12.0 mL，86 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中。攪拌混合物30 min，接著進一步添加三乙胺(3.0 mL，22 mmol)及氯甲酸乙酯(2.0 mL，21 mmol)。1 h之後，逐滴添加氨(30%水溶液，25 mL，0.39 mol)。在RT下攪拌混合物1 h，接著濃縮至約50 mL。將混合物用水(300 mL)稀釋並用EtOAc (5x200 mL)萃取。將合併之有機相用飽和NH₄ Cl水溶液(400 mL)、鹽水(400 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將殘餘物與MTBE (200 mL)一同研磨並且藉由過濾分離所得固體以得到呈白色固體狀之4-胺基-2-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(10.66 g，34 mmol)。LCMS m/z 254.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.10 – 3.97 (m, 4H), 3.21 (ddd, J = 23.3, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 16.3, 11.5, 7.2 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 16.4, 9.6, 3.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (q, J = 7.2 Hz, 6H)。³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 23.19。步驟2

在0℃下將三氟乙酸酐(17.9 mL，129 mmol)逐份添加至4-胺基-2-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(12.85 g，41.6 mmol)及三乙胺(18.0 mL，129 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之攪拌溶液中。使反應溫至RT。並攪拌60 h。將反應混合物用水(100 mL)淬滅，並且將混合物部分濃縮。將混合物用EtOAc (2x150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之3-氰基-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(6.63 g，22 mmol)。LCMS m/z 236.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 – 4.03 (m, 4H), 3.59 (ddd, J = 23.8, 8.1, 5.9 Hz, 1H), 2.90 – 2.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 – 1.22 (m, 6H)。步驟3

將鹽酸羥胺(2.30 g，33.1 mmol)與碳酸氫鈉(2.78 g，33.1 mmol)於2-丙醇(45 mL)中之混合物攪拌15 min，之後添加3-氰基-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(6.63 g，22.1 mmol)並且將混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT並過濾。濃縮濾液。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MeOH/DCM)純化以得到呈蠟質淡綠色固體狀之2-(二乙氧基磷醯基)-4-(羥基胺基)-4-亞胺基丁酸第三丁酯(4.83 g，15 mmol)。LCMS m/z 325.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.10 – 3.96 (m, 4H), 3.25 (ddd, J = 23.0, 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 15.9, 11.7, 6.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 15.9, 10.2, 3.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (q, J = 7.0 Hz, 6H)。中間物 128 – 2-(4- 溴苯基 )-2,2- 二氟乙腈

步驟1

將2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3.5 g，13 mmol)與氨(7 M於甲醇中，20 mL，0.92 mol)之混合物在RT下攪拌16 h。將混合物濃縮以提供呈淡黃色固體狀之2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙醯胺(3.0 g，10 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, br. 1H), 8.05 (s, br. 1H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.57 – 7.47 (m, 2H)。步驟2

在0℃下將TFAA (1.2 mL，8.6 mmol)逐滴添加至2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙醯胺(2.0 g，7.2 mmol，純度90%)及吡啶(1.7 mL，22 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1 h，接著溫至RT並進一步攪拌20 min。將混合物傾入水(80 mL)中並用EtOAc (3x80 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO₄ )並濃縮以提供呈澄清淡橙色油狀之2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙腈(1.9 g，7.2 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.82 - 7.73 (m, 2H)。中間物 129 – 2,2- 二氟 -2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙腈

步驟1

將1-碘-4-(三氟甲基)苯(8.0 mL，54.4 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(7.0 mL，54.4 mmol)添加至銅(8.99 g，142 mmol)於DMSO (100 mL)中之懸浮液中。將混合物加熱至60℃並攪拌18 h。將混合物冷卻至RT並傾入飽和NH₄ Cl水溶液(200 mL)及EtOAc (200 mL)中。過濾混合物並分離各相。將水相用EtOAc (2x100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(13.17 g，45 mmol，純度92%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.64, −102.28。步驟2

根據針對中間物128步驟1所述之程序，自2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(8.00 g，29.8 mmol)製備，以得到呈白色固體狀之2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(5.25 g，22 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br. s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.49, −102.79。步驟3

根據針對中間物128步驟2所述之程序，自2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(5.25 g，22 mmol)製備，以得到呈無色油狀之2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈(3.35 g，15 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.90, −83.33。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
130	2,2-二氟-2-(4-(三氟甲氧基) 苯基)乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 – 7.90 (m, 2H), 7.73 – 7.56 (m, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −56.82, −81.95
197	2,2-二氟-2-(4-碘苯基)乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 – 7.97 (m, 2H), 7.65 – 7.51 (m, 2H)
198	2,2-二氟-2-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基) 苯基)乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 – 8.17 (m, 2H), 8.14 – 8.05 (m, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −83.43
199	2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 – 7.82 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −81.05 (d, J = 3.6 Hz), −105.97
200	2-(3-氯-4-甲氧苯基)-2,2-二氟乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 – 7.87 (m, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)
201	2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 – 7.88 (m, 1H), 7.74 – 7.68 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)
202	2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2- 二氟乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 – 7.95 (m, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −82.95 (d, J = 3.3 Hz), −109.72
203	2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟-N- 羥基乙脒	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 – 8.12 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.4, 2.3, 1.1 Hz, 1H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −83.06
204	2,2-二氟-2-(4-((三氟甲基)硫基) 苯基)乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 – 7.97 (m, 4H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −41.22, −82.99.

中間物 131 – 2-(4-(1,1- 二氟戊基 ) 苯基 ) 乙腈

步驟1

將1-溴-4-(1,1-二氟戊基)苯(1.00 g，3.80 mmol)及Pd-170 (51 mg，76 µmol)於THF (20 mL)中之溶液用氮氣噴灑持續10 min。逐滴添加(2-乙氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)(0.34 M於THF中，25 mL，8.4 mmol)。將混合物加熱至75℃並攪拌16 h，接著冷卻至RT，並傾入水(20 mL)中。分離混合物並用EtOAc (3x20 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清黃色油狀之2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙酸乙酯(0.651 g，2.4 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.26 – 2.10 (m, 2H), 1.34 – 1.25 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 – 0.81 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −92.45。步驟2

向大型Biotage微波小瓶中饋入2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙酸乙酯(0.65 g，2.4 mmol)及氨(7 M於MeOH中，6.9 mL，48 mmol)。將小瓶密封並加熱至75℃並持續16 h。冷卻混合物至RT並濃縮。向該容器中再饋入氨(7 M於MeOH中，6.9 mL，48 mmol)並在75℃下加熱16 h。濃縮混合物。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈白色固體狀之2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙醯胺(0.471 g，1.9 mmol)。LCMS m/z 242.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.25 – 2.09 (m, 2H), 1.35 – 1.25 (m, 4H), 0.88 – 0.81 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −92.25。步驟3

根據針對中間物62步驟2所述之程序，自2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙醯胺(0.471 g，1.9 mmol)製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% 0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙腈(0.394 g，1.7 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.26 – 2.10 (m, 2H), 1.34 – 1.22 (m, 4H), 0.90 – 0.80 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −92.67。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
205	2-(4-(1-丙基環丙基)苯基)乙腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 – 7.22 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 1.55 – 1.49 (m, 2H), 1.26 – 1.14 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.75 – 0.70 (m, 2H), 0.69 – 0.64 (m, 2H)

中間物 132 – 7,7,9,9,9- 五氟壬腈

步驟1

在0℃下將NaH於礦物油中之懸浮液(60 wt. %，16 g，408 mmol)添加至己-5-炔-1-醇(40 g，408 mmol)於THF (340 mL)中之溶液中並且攪拌混合物直至起泡消退。添加碘化四丁基銨(12.6 g，34 mmol)及苄基溴(58.2 g，340 mmol)，並且在室溫下攪拌混合物18 h。添加飽和NH₄ Cl水溶液並用Et₂ O萃取反應混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾，並在40℃下在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析(120 g矽石，10-20% EtOAc/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之((己-5-炔-1-基氧基)甲基)苯(70 g，372 mmol，91 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 189.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

在乾燥空氣氛圍下，在室溫下將CuI (15.2 g，79.8 mmol)、K₂ CO₃ (36 g，266 mmol)及N ,N ,N ’,N ’-四甲基乙二胺(9.4 g，79.8 mmol)於二甲基甲醯胺(540 mL)中之混合物劇烈攪拌15 min。添加TMSCF₃ (15.2 g，106 mmol)並且再攪拌所得的深綠色混合物5 min，接著冷卻至0℃。接著一次性添加預冷卻至0℃的((己-5-炔-1-基氧基)甲基)苯(10 g，53.2 mmol)及TMSCF₃ (15.2 g，106 mmol)於二甲基甲醯胺(540 mL)中之溶液。在0℃下30 min之後，使反應混合物溫至室溫並在乾燥空氣氛圍下攪拌24 h。接著添加水，並用Et₂ O萃取混合物。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，接著經MgSO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(120 g矽石，10-20% EtOAc/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之(((7,7,7-三氟庚-5-炔-1-基)氧基)甲基)苯(6.8 g，26.5 mmol，50%)。LCMS: (系統2，方法A) m/z 274.4 (M+NH₄ )⁺ (ES⁺ )。步驟3

向(((7,7,7-三氟庚-5-炔-1-基)氧基)甲基)苯(2.5 g，9.8 mmol)於THF (13.5 mL)與H₂ O (1.5 mL)之混合物中的溶液中添加JohnPhos AuCl (CAS: 854045-93-5) (265 mg，0.5 mmol)及三氟甲磺酸銀(128 mg，0.5 mmol)並用鋁箔覆蓋小瓶並且在70℃下加熱。18 h之後，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋並用DCM (x3)萃取。將合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，10-30% EtOAc/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之7-(苄氧基)-1,1,1-三氟庚-3-酮(2.0 g，7.3 mmol，75 %)。LCMS: (系統2，方法A) m/z 275.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟4

將7-(苄氧基)-1,1,1-三氟庚-3-酮(6.0 g，21.9 mmol)及DAST (50 g，313 mmol)於DCE (60 mL)中之溶液在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物傾入冰(50 mL)中並用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，10-40% EtOAc/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之(((5,5,7,7,7-五氟庚基)氧基)甲基)苯(5.5 g，18.6 mmol，85 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.39-7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.49 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.81-2.62 (m, 2H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCl₃ ) δ: -61.93 (t,J = 8.9 Hz), -95.16 (q,J = 8.9 Hz)。步驟5

向(((5,5,7,7,7-五氟庚基)氧基)甲基)苯(7.0 g，23.6 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加5% Pd(OH)₂ /C催化劑(50 wt. %於水中，3.5 g)及AcOH (0.5 mL)，並且在H₂ 氛圍下，在60℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，並且在40℃下在減壓下濃縮濾液以得到呈淡黃色油狀之5,5,7,7,7-五氟庚-1-醇(4.8 g，23.3 mmol，98 %)，其直接用於下一步。步驟6

向5,5,7,7,7-五氟庚-1-醇(4.8 g，23.3 mmol )於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(14.8 g，35 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物30 min。將混合物用Na₂ S₂ O₃ 水溶液(100 mL)淬滅，用二氯甲烷(50 mL)稀釋並分離。將水相用二氯甲烷(2 x 50 mL)萃取，並且將合併之有機相用水(2 x 60 mL)及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，10-50% EtOAc/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之5,5,7,7,7-五氟庚醛(3.6 g，17.6 mmol，75 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 9.78 (s, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)。步驟7

在0℃下將第三丁醇鉀於THF中之溶液(20 wt.%，15.0 g，26.4 mmol)逐滴添加至氰基甲基膦酸二乙酯(4.7 g，26.4 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。將反應混合物溫至室溫並持續30 min，接著冷卻至0℃並且添加5,5,7,7,7-五氟庚醛(3.6 g，17.6 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液。使反應混合物溫至室溫並攪拌隔夜。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，10-40% EtOAc/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之7,7,9,9,9-五氟壬-2-烯腈(3.5 g，15.4 mmol，88 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 6.75-6.63 (m, 0.4H), 6.52-6.41 (m, 0.6H), 5.43-5.32 (m, 1H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H)。E /Z -異構物之混合物。步驟8

在H₂ 氛圍下，在室溫下將7,7,9,9,9-五氟壬-2-烯腈(3.5 g，15.4 mmol)及20% Pd/C (50 wt. %於水中，700 mg)於EtOAc(30 mL)中之混合物攪拌隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並且在減壓下，在40℃下濃縮濾液以得到呈淡黃色油狀之7,7,9,9,9-五氟壬腈(3.1 g，13.5 mmol，88 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 2.82-2.64(m, 2H), 2.37 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCl₃ ) δ: -61.97 (t,J = 8.9 Hz), -95.23 (q,J = 8.9 Hz)。中間物 133 – 2-( 二乙氧基磷醯基 )-3-(5- 辛基異噁唑 -3- 基 ) 丙酸第三丁酯

步驟1

在0℃下向2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(2.00 g，13.2 mmol)及癸-1-炔(5.48 g 39.7 mmol)於Et₂ O (25 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.79 mL，13.2 mmol)，並且在0℃下攪拌反應混合物30 min，接著在室溫下12 h。將反應用水(40 mL)淬滅，分離各相，並且用乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在35℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(1:50-1:10 EtOAc/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之5-辛基異噁唑-3-甲酸乙酯(3 g，11.8 mmol，90 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 286.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

在0℃下向5-辛基異噁唑-3-甲酸乙酯(3 g，11.8 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaBH₄ (887 mg，23.7 mmol)。並且在室溫下攪拌混合物1 h。將混合物用水(20 mL)淬滅，濃縮以移除甲醇，並且用乙酸乙酯(4 x 10 mL)萃取殘餘物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在30℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-30% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之(5-辛基異噁唑-3-基)甲醇(2 g，9.47 mmol，80 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 212.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

在0℃下向(5-辛基異噁唑-3-基)甲醇(750 mg，3.6 mmol)及三乙胺(1 mL，7.2 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.41 mL，5.4 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物1.5 h。在30℃下，在減壓下濃縮混合物以得到呈淡黃色油狀之粗製甲磺酸(5-辛基異噁唑-3-基)甲酯(878 mg，3.0 mmol，84 %)，其直接用於下一步。LCMS: (系統2，方法C) m/z 290.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟4

向甲磺酸(5-辛基異噁唑-3-基)甲酯(878 mg，3.0 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加LiBr (779 mg，9.0 mmol)，並且在65℃下攪拌混合物2 h。將混合物用水(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(4 x 10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-30% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之3-(溴甲基)-5-辛基異噁唑(600 mg，2.2 mmol，73 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 274.2/276.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟5

在0℃下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(553 mg，2.2 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaH於礦物油中之懸浮液(60 wt. %，96 mg，2.4 mmol)，並且在0℃下攪拌混合物0.5 h。接著在0℃下添加3-(溴甲基)-5-辛基異噁唑(600 mg，2.2 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，並且在室溫下攪拌反應混合物16 h。將混合物用水(20 mL)淬滅，分離各相，並且用乙酸乙酯(4 x 10 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-80% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基異噁唑-3-基)丙酸第三丁酯(500 mg，1.1 mmol，50 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 446.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 134 – 2- 溴 -1-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 乙 -1- 酮

步驟1

將1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲腈(3.00 g，14.2 mmol)及KOH (2.38 g，42.6 mmol)於EtOH (15 mL)及H₂ O (15 mL)中之溶液在100℃下攪拌16 h。將混合物在35℃下在減壓下濃縮並將殘餘物用EtOAc (2 x 20 mL)洗滌。將水層使用稀HCl水溶液(1 M)調節至pH = 4，接著用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在35℃下在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀之1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸(3.2 g，13.9 mmol，94 %)，其直接用於下一步。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.50 (br, 1H), 7.66 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.49 (q,J = 4.0 Hz, 2H), 1.20 (q,J = 4.0 Hz, 2H)。步驟2

在0℃下向1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸(3.2 g，13.9 mmol)、N,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(4.07 g，41.7 mmol)及HATU (10.56 g，27.8 mmol)於二甲基甲醯胺(70 mL)中之溶液中添加Et₃ N (9.83 g，97.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，接著用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅並用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在35℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(20-33% EtOAc/石油醚)純化以得到呈無色油狀之N -甲氧基-N -甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺(3.5 g，12.8 mmol，92 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 274.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

在0℃下向N -甲氧基-N -甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺(3.00 g，11.0 mmol)於THF (55 mL)中之混合物中添加甲基溴化鎂於乙醚中之溶液(3 M，5.1 mL，15.3 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在30℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-10% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)乙-1-酮(2.5 g，11.0 mmol，99 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 229.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟4

在室溫下向1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)乙-1-酮(2.2 g，9.64 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中逐滴添加Br₂ (2.31 g，14.46 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物使用飽和NaHCO₃ 水溶液調節至pH = 7，接著在30℃下在減壓下濃縮以移除MeOH。將殘餘水性混合物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取，並且將合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在35℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-10% MTBE/石油醚)純化以得到呈白色固體狀之2-溴-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)乙-1-酮(1.4 g，4.56 mmol，47 %)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 1.65 (q,J = 4.1 Hz, 2H, 1.35 (q,J = 4.2 Hz, 2H)。中間物 135 – 2-( 氯甲基 )-4- 辛基吡啶

步驟1

在85℃下攪拌4-溴吡啶甲酸甲酯(2.80 g，13.0 mmol)、辛-1-炔(5.70 g，51.8 mmol)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.92 g，1.30 mmol)及CuI (492 mg，2.60 mmol)於DIPEA (65 mL)中之混合物3 h。將混合物冷卻至室溫，過濾並且將濾液用水(60 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用稀HCl水溶液(0.5 M，3 x 30 mL)、水(2 x 30 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並且在40℃下，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析(120 g矽石，0-30% EtOAc/石油醚)純化以得到呈深色油狀之4-(辛-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(2.40 g，9.78 mmol，75 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 246.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

在室溫下，在H₂ 氛圍下攪拌4-(辛-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(2.40 g，9.78 mmol)與Pd/C催化劑(10 wt.%，240 mg)於MeOH (20 mL)中之混合物12 h。將混合物過濾並在40℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-30% EtOAc/石油醚)純化以得到呈棕色油狀之4-辛基吡啶甲酸甲酯(2.20 g，8.82 mmol，90 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 250.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

在0℃下向4-辛基吡啶甲酸甲酯(2.20 g，8.82 mmol)於MeOH (44 mL)中之溶液中添加NaBH₄ (3.35 g，88.2 mmol)，並且在室溫下攪拌所得混合物12 h。將反應混合物用水(40 mL)淬滅並在40℃下，在減壓下濃縮以移除MeOH。將水性殘餘物用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取，並且將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥及過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-30% EtOAc/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之(4-辛基吡啶-2-基)甲醇(1.20 g，5.42 mmol，61 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 222.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟4

在室溫下向(4-辛基吡啶-2-基)甲醇(1.20 g，5.42 mmol)於DCM (27 mL)中之溶液中添加SOCl₂ (1.90 g，16.3 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物3 h。接著在30℃下，在減壓下移除溶劑並且將殘餘物用H₂ O (10 mL)稀釋，使用稀HCl水溶液(2 M)調節至pH = 4，並用MTBE (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用H₂ O (2 x 2 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在30℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(20 g矽石，0-30% MTBE/石油醚)純化以得到呈棕色油狀之2-(氯甲基)-4-辛基吡啶(1.30 g，5.42 mmol，100 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 240.4/242.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.44 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.62 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 10H), 0.88 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。藉由類似程序來製備下列化合物：

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
136	2-(氯甲基)-5-辛基吡啶	LCMS: (系統2，方法C) m/z 240.4/242.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
137	2-(氯甲基)-5-辛基嘧啶	LCMS: (系統2，方法C) m/z 241.4/243.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
142	2-(氯甲基)-5-辛基吡嗪	LCMS: (系統2，方法C) m/z 241.3/243.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。
147	3-(氯甲基)-6-辛基噠嗪	LCMS: (系統2，方法C) m/z 241.4/243.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

中間物 138 – 1-(4- 環丁氧苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

將1-(4-羥苯基)環丙烷-1-甲腈(1.20 g，7.54 mmol)、Cs₂ CO₃ (7.35 g，22.6 mmol)、KI (125 mg，0.75 mmol)及溴環丁烷(4.04 g，30.2 mmol)於二甲基甲醯胺(14 mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NH₄ Cl水溶液(2 x 30 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並且在40℃下，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色液體狀之1-(4-環丁氧苯基)環丙烷-1-甲腈(1.10 g，5.16 mmol，68 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 214.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 140 – 2-(4- 環戊苯基 ) 乙腈

將2-(4-溴苯基)乙腈(1.00 g，5.10 mmol)、環戊基三氟硼酸鉀(988 mg，5.61 mmol)、乙酸鈀(II) (115 mg，0.51 mmol)、cataCXium A (CAS: 321921-71-5) (366 mg，1.02 mmol)及碳酸銫(3.32 g，10.2 mmol)於甲苯(25 mL)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，過濾並且在40℃下，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-10% EtOAc/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-(4-環戊苯基)乙腈(470 mg，2.54 mmol，50 %)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.26-7.22 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H)。中間物 143 – 1-(4- 環丙氧苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

藉由與中間物138類似之程序來製備，例外之處在於在微波反應器中加熱反應混合物至200℃並持續1.5 h。LCMS: (系統2，方法C) m/z 200.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 145 – 1-(4- 環戊苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

藉由與中間物140類似之程序來製備。LCMS: (系統2，方法C) m/z 212.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 152 – 2-(4- 環丁基苯基 ) 乙腈

在室溫下向1-(氯甲基)-4-環丁基苯(2.7 g，15 mmol)、K₂ CO₃ (3.1 g，22.5 mol)及KF (1.3 g，22.5 mmol)在MeCN (50 mL)中之溶液中緩慢逐滴添加TMSCN (2.2 g，22.5 mmol)，並且在60℃下攪拌所得混合物6 h。接著將反應混合物用水(30 mL)及MTBE (20 mL)稀釋，分離各相，並且用MTBE (2 x 50 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在35℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-15% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-(4-環丁基苯基)乙腈(1.9 g，11.1 mmol，74 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 172.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 154 – 4- 丁氧基 -3- 氟苄腈

在60℃下攪拌3-氟-4-羥基苄腈(1.00 g，7.29 mmol)、K₂ CO₃ (2.01 g，14.6 mmol)及1-碘丁烷(2.01 g，10.94 mmol)於丙酮(15 mL)中之混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，過濾並且在40℃下，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，20-40% EtOAc/石油醚)純化以得到呈無色油狀之4-丁氧基-3-氟苄腈(1.20 g，6.21 mmol，85 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 194.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 156 – 3- 氯 -4- 苯氧基苄腈

使用3-氯-4-羥基苄腈(1.40 g，9.12 mmol)及1-碘丙烷(1.69 g，10.0 mmol)，藉由與中間物154類似之程序來製備。產率：1.50 g，7.67 mmol，84 %。LCMS: (系統2，方法C) m/z 196.3/198.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 158 – 1-(4- 環丁基苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

在-78℃下向2-(4-環丁基苯基)乙腈(中間物152, 1.00 g，5.84 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加KHMDS於THF中之溶液(1 M，13.4 mL，13.4 mmol)並且將所得混合物在-78℃下攪拌1 h。接著添加1,2-二溴乙烷(1.21 g，6.42 mmol)於THF (3 mL)中之溶液並且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅，分離各相，並且用MTBE (2 x 20 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在30℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-10% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之1-(4-環丁基苯基)環丙烷-1-甲腈(350 mg，1.77 mmol，30 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 198.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.25-7.16 (m, 4H), 3.59-3.46 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H)。中間物 161 – 1-(3,5- 二氯 -4- 氟苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

步驟1

在0℃下向3,5-二氯-4-氟苯甲酸(9.00 g，43.1 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加BH₃ .Me₂ S複合物於THF中之溶液(2 M，130 mL，260 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物12 h。將反應混合物用MeOH (20 mL)淬滅，在30℃下在減壓下濃縮，並用MTBE (30 mL)及水稀釋殘餘物。分離各相，並用MTBE (3 x 30 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-40% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之(3,5-二氯-4-氟苯基)甲醇(8.00 g，41.0 mmol，95 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.32 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H)。未觀察到一個可交換質子。步驟2

在0℃下向(3,5-二氯-4-氟苯基)甲醇(8.00 g，41.0 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加SOCl₂ (24.2 g，205 mmol)及三滴二甲基甲醯胺，並且在室溫下攪拌反應混合物2.5 h。將混合物用水(40 mL)淬滅，分離各相，並且用DCM (4 x 30 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-5% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之1,3-二氯-5-(氯甲基)-2-氟苯(7.60 g，35.6 mmol，87 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.35 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H)。步驟3

將1,3-二氯-5-(氯甲基)-2-氟苯(7.20 g，33.7 mmol)、TMSCN (5.00 g，50.6 mmol)、K₂ CO₃ (7.00 g，50.6 mmol)及KF (2.90 g，50.6 mmol)於MeCN (80 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。在40℃下，在減壓下濃縮混合物，將殘餘物用DCM (30 mL)及水(20 mL)稀釋，分離各相，並且用DCM (3 x 30 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙腈(3.20 g，15.7 mmol，46 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.31 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H)。步驟4

在0℃下向2-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙腈(1.00 g，4.90 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉於礦物油中之懸浮液(60 wt.%，431 mg，10.8 mmol)，並且在0℃下攪拌混合物30 min。添加1,2-二溴乙烷(1.00 g，5.39 mmol)，並且在室溫下攪拌所得懸浮液16 h。將混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)淬滅，分離各相，並且用MTBE (3 x 20 mL)萃取水層。將合併之有機層用H₂ O (2 x 20 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈白色固體狀之1-(3,5-二氯-4-氟苯基)環丙烷-1-甲腈(800 mg，3.48 mmol，71 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.25 (d,J = 6.2 Hz, 2H),1.80-1.74 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H)。中間物 164 – 1-(4- 氯 -3,5- 二氟苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

藉由與中間物161類似之程序，自4-氯-3,5-二氟苯甲酸(2.00 g，10.39 mmol)開始來製備，例外之處在於將步驟2在40℃下加熱2 h。產率：400 mg。白色固體。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 6.96-6.89 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H)。中間物 166 – 1-(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

藉由與中間物161步驟2至步驟4類似之程序，自(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(5.8 g，27.5 mmol)開始來製備，例外之處在於將步驟2在室溫下攪拌隔夜並將步驟4在室溫下攪拌3 h。產率：480 mg。灰白色固體。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.67 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H)。中間物 169 – 1-(4- 溴 -3- 氯苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

藉由與中間物161步驟2至步驟4類似之程序，自(4-溴-3-氯苯基)甲醇(6.00 g，27.2 mmol)開始來製備，例外之處在於將步驟2在0℃下攪拌2 h並將步驟4在室溫下攪拌3 h。產率：1.0 g。白色固體。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 1.81 – 1.74 (m, 2H), 1.44 – 1.37 (m, 2H)。中間物 172 – 1-(3- 氯 -4- 甲氧苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

藉由與中間物161步驟2至步驟4類似之程序，自(3-氯-4-甲氧苯基)甲醇(3.30 g，19.1 mmol)開始來製備，例外之處在於將步驟2在室溫下攪拌2 h並將步驟4在室溫下攪拌3 h。產率：425 mg。白色固體。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H),1.37-1.30 (m, 2H)。中間物 174 – 1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈

藉由與中間物161步驟2至步驟4類似之程序，自(3-氯-4-甲基苯基)甲醇(8.50 g，54.3 mmol)開始來製備。產率：800 mg。黃色油狀物。LCMS: (系統2，方法C) m/z 192.2/194.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 206 – 4- 環丁氧苄腈

將環丁醇(1.2 mL，15 mmol)逐滴添加至NaH (60%於礦物油中之懸浮液，0.69 g，17 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌30 min，之後添加4-氟苄腈(0.50 g，4.1 mmol)並且將混合物在100℃下加熱30 min，接著冷卻至RT。將混合物用EtOH (1 mL)淬滅，接著用鹽水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之4-環丁氧苄腈(0.74 g，3.8 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.05 – 6.98 (m, 2H), 4.84 – 4.72 (m, 1H), 2.49 – 2.39 (m, 2H), 2.11 – 1.98 (m, 2H), 1.86 – 1.73 (m, 1H), 1.71 – 1.58 (m, 1H)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
207	4-環戊氧基苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 – 7.66 (m, 2H), 7.14 – 6.99 (m, 2H), 4.98 – 4.86 (m, 1H), 2.05 – 1.85 (m, 2H), 1.78 – 1.49 (m, 6H)
208	(R)-4-(第二丁氧基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 – 7.62 (m, 2H), 7.15 – 7.02 (m, 2H), 4.63 – 4.43 (m, 1H), 1.76 – 1.50 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
209	(S)-4-(第二丁氧基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 – 7.62 (m, 2H), 7.15 – 7.02 (m, 2H), 4.63 – 4.43 (m, 1H), 1.76 – 1.50 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
210	4-(4,4,4-三氟丁氧基)苄腈	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 – 7.67 (m, 2H), 7.18 – 7.04 (m, 2H), 4.21 – 4.03 (m, 2H), 2.45 – 2.33 (m, 2H), 2.03 – 1.85 (m, 2H)

中間物 211 – 4,6- 二氯 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈

在0℃下將第三丁醇鉀(1.67 g，14.9 mmol)逐滴添加至4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.00 g，4.97 mmol)及TosMIC (2.91 g，14.9 mmol)於DME (50 mL)及乙醇(2 mL)中之溶液中。使混合物溫至RT並攪拌1 h。添加水(30 mL)並用EtOAc (3x15 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色固體狀之4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-甲腈(0.207 g，0.93 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 – 7.54 (m, 1H), 7.52 – 7.48 (m, 1H), 4.65 – 4.56 (m, 1H), 3.08 – 2.98 (m, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.63 – 2.52 (m, 1H), 2.37 – 2.26 (m, 1H)。中間物 212 – 2-(3,5- 二氯 -4- 氟苯基 )-2,2- 二氟 -N- 羥基乙脒

將羥胺(50%於水中，1.0 mL，17.6 mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2-二氟乙腈(2.818 g，11.74 mmol)於IPA (20 mL)中之溶液中。在RT下攪拌混合物16 h。濃縮混合物並且將殘餘物與甲苯(3x10 mL)共蒸發以得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒(3.06 g，11 mmol)。LCMS m/z 273.0/275.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7 10.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ -96.06 (d, J = 2.5 Hz), -113.42 – -116.00 (m)。

使用相同程序合成下列化合物。

中間物編號	結構 / 名稱	表徵資料
213	2-(4-溴-3-氯苯基)-2,2-二氟-N- 羥基乙脒	LCMS m/z 299.1/301.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H)
214	2,2-二氟-N-羥基-2-(4-((三氟甲基) 硫基)苯基)乙脒	LCMS m/z 287.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 – 7.63 (m, 2H), 6.11 (s, 2H)

中間物 215 – 4- 丁氧基 -3- 氯苄腈

藉由與中間物154類似之程序，使用3-氯-4-羥基苄腈(1.00 g，6.54 mmol)來製備。產率：1.20 g，5.72 mmol，88 %。LCMS: (系統2，方法C) m/z 210.3/212.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 217 – 4- 丁氧基 -3-( 三氟甲基 ) 苄腈

藉由與中間物154類似之程序，使用4-羥基-3-(三氟甲基)苄腈(1.40 g，7.48 mmol)來製備。產率：1.50 g，6.17 mmol，82 %。LCMS: (系統2，方法C) m/z 244.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 219 – 4- 丁氧基 -3,5- 二氟苄腈

在0℃下向3,5-二氟-4-羥基苄腈(750 mg，4.84 mmol)、丁-1-醇(393 mg，5.32 mmol)及PPh₃ (2.54 g，9.68 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加DIAD (1.96 g，9.68 mmol)，並且在室溫下攪拌所得淡黃色混合物4 h。將反應用水(10 mL)淬滅，分離各相，並且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-2% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色液體狀之4-丁氧基-3,5-二氟苄腈(750 mg，3.55 mmol，73 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 212.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間物 220 – 3-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-2-( 二乙氧基磷醯基 ) 丙酸第三丁酯

將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(0.94 mL，4.0 mmol)逐滴添加NaH (60 wt%，0.18 g，4.5 mmol)於THF (12 mL)中之懸浮液中。在RT下攪拌混合物30 min。逐份添加2-溴-6-(溴甲基)吡啶(1.0 g，4.0 mmol)，接著將混合物加熱至60℃並持續1 h。將混合物冷卻至RT，接著傾入鹽水(40 mL)中並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈無色油狀之3-(6-溴吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.07 g，2.4 mmol)。LCMS: m/z 442.2/444.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 – 3.99 (m, 4H), 3.54 – 3.37 (m, 1H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.29 – 1.20 (m, 6H)。實例 1 – 2-((3- 辛基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，自5-(氯甲基)-3-辛基-1,2,4-噁二唑(中間物1，0.60 g，2.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.413 g，0.92 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 - 4.04 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.19 (m, 16H), 0.90 - 0.82 (m, 3H)。LCMS m/z 469.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法A，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.413 g，0.93 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.105 g，0.322 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 10H), 0.91 - 0.78 (m, 3H)。LCMS m/z 323.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.105 g，0.33 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之標題化合物(0.059 g，0.22 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 10H), 0.90 - 0.81 (m, 3H)。LCMS m/z 267.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

亦可使用下列途徑製備實例1：

步驟1

向鹽酸羥胺(72.9 g，1.05 mol)於異丙醇(420 mL)中之溶液中一次性添加NaHCO₃ (150 g，1.78 mol)。將混合物在RT下攪拌10 min，接著將壬腈(73.0 g，524 mmol)一次性添加至混合物中。將混合物加熱至85℃並攪拌12 h。過濾混合物，並且用異丙醇(2 x 200 mL)洗滌濾餅。在45℃下，在減壓下濃縮濾液以得到呈白色固體狀之粗製N-羥基壬脒(80 g，464 mmol，89 %)。粗產物在未進一步純化下直接用於下一步。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。步驟2

同時進行五個反應。在0℃下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(300 g，1.19 mol)於THF (3 L)中之溶液中逐份添加NaH於礦物油中之懸浮液(60 wt. %，50.4 g，1.26 mol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h，接著以使內部溫度保持在低於10℃之速率將2-溴乙酸乙酯(179 g，1.07 mol)逐滴添加至混合物中。將混合物在10℃下攪拌1 h，接著在0-10℃下，一次性傾入NH₄ Cl水溶液(2 L)中。合併五批反應並且將合併之混合物用乙酸乙酯(3 x 2 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在45℃下在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)琥珀酸1-(第三丁酯)4-乙酯(1.80 kg，5.32 mol，89 %粗製)。粗產物在未進一步純化下直接用於下一步。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.12-3.98 (m, 6H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 9H)。步驟3

同時進行四個反應。向2-(二乙氧基磷醯基)琥珀酸1-(第三丁酯)4-乙酯(300 g，887 mmol)於四氫呋喃(1.48 L)中之溶液中一次性添加NaOH水溶液(1 M，1.21 L，1.21 mol)。在室溫下攪拌混合物12 h。合併四個反應進行後處理。將反應混合物在45℃下在減壓下濃縮以移除四氫呋喃，並且用乙酸乙酯(2 x 500 mL)萃取殘餘物。將水相之pH值用濃HCl水溶液(12 M)調節至1，並且用乙酸乙酯 (3 x 2 L)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(5 L)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在45℃下在減壓下濃縮。將粗產物與異丙醚(1.1 L)一同研磨並且在RT下攪拌30 min。過濾懸浮液，並且將濾餅用異丙醚(2 x 300 mL)洗滌並在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(840 g，2.70 mol，76 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 10.04 (br.s, 1H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.43-3.29 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 6H)。步驟4及5

在RT下向4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(100 g，322 mmol)於THF (600 mL)中之溶液中一次性添加4-甲基嗎啉(32.6 g，322 mmol)。將混合物冷卻至-15℃並且以使內部溫度保持在-15與-10℃之間的速率將氯甲酸乙酯(35.0 g，322 mmol)逐滴添加至混合物中。將混合物在-15與-10℃之間攪拌2 h，接著在-15至-10℃下逐滴添加N -羥基壬脒(55.5 g，322 mmol)及三乙胺(54.5 g，538 mmol)。將混合物在RT下攪拌12 h，接著藉由在RT下添加稀HCl水溶液(1 M, 500 mL)來淬滅。將混合物用乙酸乙酯 (3 x 500 mL)萃取，並且將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在45℃下在減壓下濃縮以得到棕色油狀物。將粗產物藉由急驟管柱矽石層析(5-100%乙酸乙酯/正庚烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-4-((1-(羥基胺基)亞壬基)胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(140 g，301 mmol，94 %)。LCMS m/z 465.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.35 (s, 1H), 4.12-3.98 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 16H), 0.89-0.81 (m , 3H)。未觀察到一個可交換質子。步驟6

在RT下向2-(二乙氧基磷醯基)-4-((1-(羥基胺基)亞壬基)胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(140 g，301 mmol)於THF (840 mL)中之溶液中一次性添加Cs₂ CO₃ (196 g，603 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3 h，接著藉由在RT下添加水(1 L)淬滅。將混合物用乙酸乙酯 (3 x 1 L)萃取，並且將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在45℃下在減壓下濃縮以得到棕色油狀物。將粗產物藉由急驟管柱矽石層析(5-100%乙酸乙酯/正庚烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(109 g，244 mmol，81 %)。LCMS m/z 469.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.14-4.04 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.20 (m, 16H), 0.87-0.82 (m, 3H)。步驟7

在RT下向2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(100 g，192 mmol)於THF (600 mL)中之溶液中一次性添加K₂ CO₃ (79.9 g，578 mmol)及聚甲醛(3.30 g，193 mmol)。將混合物在65℃下攪拌12 h，接著在45℃下在減壓下濃縮混合物以得到粗產物。將粗產物藉由急驟管柱矽石層析(5-100%乙酸乙酯/正庚烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(48 g，149 mmol，61 %)。LCMS m/z 323.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.22 (s, 1H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31-1.18 (m, 10H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。步驟8

向2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(48 g，149 mmol)於DCM (160 mL)中之溶液中分次添加TFA (170 g，1.49 mol)。將混合物在RT下攪拌12 h，接著在45℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 10μm 100x250 mm；溶劑系統：MeCN/(0.1% TFA/水) 梯度：40-70% MeCN)純化以得到產物，將該產物在真空下在RT下凍乾。將仍含一些MeCN之產物與MTBE (100 mL)共蒸發三次，接著在45℃下在減壓下濃縮3 h，以得到呈黃色油狀之2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(28 g，105 mmol，69 %)。LCMS m/z 267.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.8 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 1 之三木甲胺 (TRIS) 鹽分離

將實例1 (38.4 mg，1 mol當量)饋入小瓶中並溶於ACN (400 μL)中。將三木甲胺(17.5 mg，0.99 mol當量)饋入溶液中並在環境溫度下在300 rpm下攪拌2小時。將所得溶液在氮氣通量下蒸發以得到固體。藉由XRPD、DSC、TGA及¹ H NMR對此進行分析。m.p. 122℃。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.88 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.59 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 10H), 0.80 (t,J = 6.6 Hz, 3H)。未觀察到6個可交換質子。

實例1之三木甲胺鹽的XRPD數據示於表1中。表1：實例1之三木甲胺鹽的XRPD數據

正 [°2θ]	高度 [cts]	FWHM [°2θ]	d- 間距 [Å]	相對強度 [%]
3.7277	1255.77	0.2047	23.70352	45.05
4.1046	2787.67	0.1023	21.52752	100.00
5.5701	155.33	0.4093	15.86655	5.57
9.6096	313.57	0.1023	9.20393	11.25
12.0097	158.60	0.0768	7.36943	5.69
12.9001	594.82	0.0768	6.86271	21.34
13.4570	388.74	0.1023	6.57992	13.94
15.2042	171.30	0.1535	5.82752	6.14
17.0522	687.67	0.1023	5.19989	24.67
17.4190	55.27	0.8187	5.09122	1.98
18.0641	591.39	0.1279	4.91084	21.21
18.7952	383.84	0.1023	4.72143	13.77
19.3351	321.64	0.1023	4.59080	11.54
19.9096	2309.21	0.1023	4.45959	82.84
20.1410	821.66	0.0768	4.40890	29.47
20.6383	564.19	0.1023	4.30377	20.24
21.0239	575.90	0.1023	4.22570	20.66
21.7207	194.70	0.1023	4.09168	6.98
22.4506	162.45	0.1023	3.96028	5.83
23.0003	778.19	0.1023	3.86685	27.92
23.3863	890.68	0.1023	3.80389	31.95
23.6201	651.89	0.1023	3.76677	23.38
24.2091	106.02	0.1535	3.67645	3.80
25.1306	120.09	0.2558	3.54368	4.31
25.8429	164.59	0.1023	3.44761	5.90
26.2850	208.98	0.1023	3.39062	7.50
27.8176	64.07	0.2558	3.20720	2.30
28.6608	53.08	0.1535	3.11473	1.90
29.3303	330.96	0.1279	3.04514	11.87
29.5878	261.29	0.1279	3.01923	9.37
30.7211	64.62	0.2047	2.91038	2.32
31.3887	70.70	0.1535	2.84999	2.54
32.1096	126.84	0.1023	2.78763	4.55
32.6267	87.90	0.2047	2.74462	3.15
33.1134	53.21	0.1535	2.70538	1.91
34.3527	87.71	0.1535	2.61057	3.15

TGA數據(圖1)展示在25-100℃之間的重量損失為約0.037%。DSC分析(圖1)展示在122℃下開始熔化。

實例1之三木甲胺鹽之分離按以下比例放大：將實例1 (2 g，1 mol當量)饋入圓底燒瓶中並溶於ACN (20 mL)中。將TRIS (0.91 g，1 mol當量)溶於水(5 mL)中，接著饋入包含實例1之溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌約1小時，此時所有材料均溶解。最初使用旋轉蒸發器蒸發所得溶液並且分離油。將ACN (10 mL)添加至油中。將系統混合10 min並且觀察白色固體。回收材料並且藉由¹ H NMR分析。¹ H NMR譜展示實例1三木甲胺鹽之形成並且實例1:鹽之比率分別為1:1.04。未發現雙鍵異構化。實例1之結晶三木甲胺鹽的XRPD圖型示於圖2中且實例1之結晶三木甲胺鹽的¹ H NMR譜示於圖3中。實例 2 – 2-((5- 辛基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，自2-(氯甲基)-5-辛基-1,3,4-噁二唑(中間物2，0.86 g，3.7 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸第三丁酯(1.23 g，1.1 mmol，純度40%)。LCMS m/z 469.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸第三丁酯(1.23 g，1.1 mmol，純度40%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.197 g，0.60 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.87 – 5.79 (m, 1H), 3.86 – 3.76 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 – 1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 – 1.20 (m, 10H), 0.93 – 0.80 (m, 3H)。LCMS m/z 323.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.197 g，0.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.132 g，0.49 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.86 – 5.80 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 – 1.60 (m, 2H), 1.34 – 1.23 (m, 10H), 0.90 – 0.83 (m, 3H)。LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。實例 3 – 2-((5- 辛基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，自3-(氯甲基)-5-辛基-1,2,4-噁二唑(中間物3，3.18 g，13.8 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸第三丁酯(3.70 g，7.3 mmol，純度88%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 – 4.03 (m, 4H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 3.24 – 3.12 (m, 1H), 3.07 – 2.98 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 – 1.65 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 – 1.22 (m, 16H), 0.89 – 0.83 (m, 3H)。LCMS m/z 469.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸第三丁酯(3.70 g，7.3 mmol，純度88%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.75 g，5.4 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.78 – 5.70 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.74 – 1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 – 1.19 (m, 10H), 0.89 – 0.81 (m, 3H)。LCMS m/z 267.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.65 g，5.12 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.32 g，4.9 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 – 1.59 (m, 2H), 1.37 – 1.18 (m, 10H), 0.93 – 0.78 (m, 3H)。LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。實例 4 – 2-((3-(4- 氯苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，自3-(4-氯苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(中間物5，5.65 g，23.2 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之3-(3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(7.27 g，9.0 mmol，純度57%)。LCMS m/z 481.2/483.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(7.27 g，9.0 mmol，純度57%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.468 g，1.40 mmol)。LCMS m/z 279.1/281.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 – 5.84 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.468 g，1.40 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色膠狀之2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.265 g，0.94 mmol)。LCMS m/z 279.5/281.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.95 – 5.87 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)。實例 5 – 2-((3-(4- 氯苯乙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法C，自5-(氯甲基)-3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑(中間物6，2.11 g，8.21 mmol)來製備，例外之處在於未加熱反應至超過RT。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸第三丁酯(1.87 g，1.7 mmol，純度44%)。LCMS m/z 495.1/497.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 – 7.20 (m, 4H), 4.15 – 4.01 (m, 4H), 3.64 – 3.49 (m, 1H), 3.41 – 3.32 (m, 1H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 2.98 – 2.96 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.27 – 1.22 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.87 g，1.7 mmol，純度44%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.413 g，1.2 mmol)。LCMS m/z 293.1/295.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 – 7.29 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 6.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 – 5.85 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.97 (s, 4H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.41 g，1.18 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色膠狀之2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.275 g，0.93 mmol)。LCMS m/z 293.1/295.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 2H), 7.27 – 7.19 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.97 – 5.86 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.97 (m, 4H)。實例 6 – 2-((3- 庚基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法C，自5-(氯甲基)-3-庚基-1,2,4-噁二唑(中間物4，7.00 g，31 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-70% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(5.84 g，13 mmol)。LCMS m/z 455.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.05 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.40 – 3.29 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 – 1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 – 1.20 (m, 14H), 0.90 – 0.83 (m, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(5.84 g，13.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(3.42 g，11 mmol)。LCMS m/z 253.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.30 – 1.21 (m, 8H), 0.89 – 0.82 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.00 g，3.24 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.746 g，2.9 mmol)。LCMS m/z 253.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br. s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 – 1.54 (m, 2H), 1.35 – 1.19 (m, 8H), 0.95 – 0.78 (m, 3H)。實例 7 – 2-((3-(4- 氯苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，使用THF代替NMP，自5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(中間物7，4.00 g，17 mmol)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% MeCN/水0.1%甲酸)純化以提供呈無色油狀之3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(3.06 g，6.2 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 – 7.95 (m, 2H), 7.71 – 7.62 (m, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 4H), 3.75 – 3.61 (m, 1H), 3.53 – 3.34 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS m/z 445.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(3.06 g，6.2 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% MeCN/水0.1%甲酸)，接著藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.30 g，0.89 mmol)。LCMS m/z 265.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 – 7.94 (m, 2H), 7.69 – 7.60 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 – 5.95 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.300 g，0.89 mmol)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% MeCN/水0.1%甲酸)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.232 g，0.83 mmol)。LCMS m/z 265.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, br. 1H), 8.07 – 7.91 (m, 2H), 7.70 – 7.56 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.07 – 5.90 (m, 1H), 4.04 (s, 2H)。實例 8 – 2-((3-( 辛 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，使用THF代替NMP，自5-(氯甲基)-3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑(中間物8，1.16 g，4.78 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.62 g，1.2 mmol，純度90%)。LCMS m/z 469.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 – 4.03 (m, 4H), 3.63 – 3.47 (m, 1H), 3.40 – 3.32 (m, 1H), 3.28 – 3.16 (m, 1H), 2.94 – 2.82 (m, 1H), 1.68 – 1.44 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 – 1.08 (m, 17H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.62 g，1.2 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.36 g，1.1 mmol)。LCMS m/z 267.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.25 – 6.21 (m, 1H), 5.92 – 5.88 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.97 – 2.81 (m, 1H), 1.69 – 1.45 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 – 1.09 (m, 11H), 0.90 – 0.80 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.38 g，1.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.32 g，1.1 mmol)。LCMS m/z 267.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, br. 1H), 6.30 – 6.26 (m, 1H), 5.92 – 5.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.02 – 2.81 (m, 1H), 1.69 – 1.57 (m, 1H), 1.57 – 1.46 (m, 1H), 1.33 – 1.06 (m, 11H), 0.91 – 0.79 (m, 3H)。實例 9 – 2-((3-( 萘 -2- 基甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，使用THF代替NMP，自5-(氯甲基)-3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑(中間物9，1.00 g，3.7 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.01 g，1.8 mmol，純度84%)。LCMS m/z 497.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.01 g，1.8 mmol，純度84%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.30 g，0.85 mmol)。LCMS m/z 295.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 – 7.83 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.20 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.30 g，0.85 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(180 mg，0.58 mmol)。LCMS m/z 295.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 3H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)。實例 10 – 2-((3-(1-(4- 氯苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在RT下將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(1.92 mL，8.17 mmol)添加至5-(氯甲基)-3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑(中間物10，2.00 g，7.43 mmol)及碳酸銫(2.66 g，8.17 mmol)於DME (20 mL)中之懸浮液中。將反應加熱至80℃並攪拌18 h。添加碘化鉀(123 mg，0.74 mmol並且在80℃下繼續攪拌1 h。將混合物冷卻至RT並傾入水(50 mL)中並用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之3-(3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.12 g，1.6 mmol，純度71%)。LCMS m/z 507.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 4H), 4.15 – 3.99 (m, 4H), 3.52 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.37 – 3.28 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.8, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.56 – 1.37 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.12 g，1.6 mmol，純度71%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(396 mg，1.1 mmol)。LCMS m/z 305.1/307.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 4H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.50 – 1.41 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.394 g，1.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色膠狀之2-((3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(206 mg，0.67 mmol)。LCMS m/z 305.1/307.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.60 – 7.27 (m, 4H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.51 – 1.34 (m, 4H)。實例 11 – 2-((3-(8,8,8- 三氟辛基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法C，自5-(氯甲基)-3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑 (中間物11，4.30 g，15.1 mmol)來製備，例外之處在於未加熱反應至超過RT。將粗產物藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(4.30 g，1.7 mmol，純度44%)。LCMS m/z 523.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 – 3.90 (m, 4H), 3.69 – 3.48 (m, 1H), 3.39 – 3.30 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.69 – 2.60 (m, 2H), 2.29 – 2.13 (m, 2H), 1.68 – 1.55 (m, 2H), 1.50 – 1.42 (m, 2H), 1.41 – 1.14 (m, 21H) 步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(4.30 g，8.59 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.84 g，4.6 mmol)。LCMS m/z 321.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 – 5.86 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 – 2.12 (m, 2H), 1.69 – 1.57 (m, 2H), 1.49 – 1.41 (m, 2H), 1.36 – 1.28 (m, 15H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.84 g，4.89 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(1.39 g，4.33 mmol)。LCMS m/z 321.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.30 – 6.25 (m, 1H), 5.94 – 5.87 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 – 2.15 (m, 2H), 1.68 – 1.56 (m, 2H), 1.51 – 1.40 (m, 2H), 1.37 – 1.25 (m, 6H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.76。實例 12 – 2-((3-(2- 甲基庚 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法B，自5-(氯甲基)-3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑(0.60 g，2.5 mmol)來製備，例外之處在於未使用碘化鈉並且未加熱反應至超過RT。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.55 g，1.1 mmol，純度90%)。LCMS m/z 447.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.03 (m, 4H), 3.54 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.40 – 3.32 (m, 1H), 3.31 – 3.17 (m, 1H), 1.60 – 1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 10H), 1.31 – 1.12 (m, 16H), 1.08 (ddd, J = 13.8, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.55 g，1.1 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.30 g，0.93 mmol)。LCMS m/z 267.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.60 – 1.52 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.27 – 1.12 (m, 10H), 1.11 – 1.01 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.30 g，0.93 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色蠟樣固體狀之2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.16 g，0.57 mmol)。LCMS m/z 267.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.61 – 1.50 (m, 2H), 1.28 – 1.11 (m, 10H), 1.11 – 1.00 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 13 – 2-((1- 辛基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法C，自3-(氯甲基)-1-辛基-1H-1,2,4-三唑(2.40 g，10.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸第三丁酯(3.72 g，5.4 mmol，純度65%)。LCMS m/z 466.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 4.10 – 4.03 (m, 6H), 3.39 – 3.29 (m, 1H), 3.13 (ddd, J = 15.5, 11.8, 7.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 15.5, 9.6, 3.3 Hz, 1H), 1.74 – 1.69 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.27 – 1.21 (m, 16H), 0.86 – 0.83 (m, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸第三丁酯(3.72 g，5.4 mmol，純度65%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.60 g，4.98 mmol)。LCMS m/z 344.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 6.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.61 – 5.49 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.80 – 1.63 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 – 1.14 (m, 10H), 0.88 – 0.82 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.60 g，4.98 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸(1.17 g，4.40 mmol)。LCMS m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.73 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 – 1.15 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 14 – 2-((3-(3,4- 二氯苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法C，自5-(氯甲基)-3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑(5.00 g，18.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之3-(3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(2.74 g，3.1 mmol，純度55%)。LCMS m/z 437.1/439.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(2.74 g，3.1 mmol，純度55%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.39 g，0.80 mmol，純度76%)。LCMS m/z 315.6 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.39 g，0.80 mmol，純度76%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(239.91 mg，0.76 mmol)。LCMS m/z 314.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。實例 15 – 2-((3-(4-( 第三丁基 ) 苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法B，自3-(4-(第三丁基)苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(2.33 g，6.51 mmol，純度74%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之3-(3-(4-(第三丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.0 g，2.0 mmol)。LCMS m/z 503.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 – 7.29 (m, 2H), 7.22 – 7.15 (m, 2H), 4.12 – 4.01 (m, 5H), 3.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.30 – 1.20 (m, 24H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-(第三丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.0 g，2.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((3-(4-(第三丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.30 g，0.58 mmol，純度69%)。LCMS m/z 300.8 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 – 7.30 (m, 2H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(第三丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.30 g，0.58 mmol，純度69%)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (Waters X-Select Prep-C18，5 µm, 30x100 mm管柱，40-70% MeCN於含0.1%甲酸之水中)純化以提供呈黏稠黃色油狀之2-((3-(4-(第三丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(100 mg，0.33 mmol)。LCMS m/z 300.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.40 – 7.28 (m, 2H), 7.25 – 7.14 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H)。實例 16 – 2-((3-(3,5- 二氯苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法B，自5-(氯甲基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑(4.18 g，9.2 mmol，純度61%)來製備，例外之處在於未使用碘化鈉。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之3-(3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.0 g，2.0 mmol)。LCMS m/z 503.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 – 7.29 (m, 2H), 7.22 – 7.15 (m, 2H), 4.12 – 4.01 (m, 5H), 3.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.30 – 1.20 (m, 24H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.0 g，2.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.61 g，1.6 mmol)。LCMS m/z 313.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.93 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(610 mg，1.57 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(230 mg，0.71 mmol)。LCMS m/z 313.5/315.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 2H)。實例 17 – 2-((3-(7,7,8,8,8- 五氟辛基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法C，自5-(氯甲基)-3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑(2.74 g，8.53 mmol)來製備，例外之處在於將反應加熱至60℃。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.754 g，1.3 mmol，純度90%)。LCMS m/z 558.9 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 – 3.95 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.42 – 3.28 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (tq, J = 16.2, 7.8 Hz, 2H), 1.68 – 1.55 (m, 2H), 1.48 (p, J = 7.6, 6.8 Hz, 14H), 1.29 – 1.19 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.754 g，1.3 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.326 g，0.78 mmol)。LCMS m/z 357.6 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 – 2.07 (m, 2H), 1.63 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 – 1.43 (m, 3H), 1.43 – 1.27 (m, 12H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.326 g，0.78 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.188 g，0.52 mmol)。LCMS m/z 357.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (tt, J = 19.3, 7.8 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.56 – 1.44 (m, 2H), 1.44 – 1.27 (m, 4H)。實例 18 – 2-((3-(4- 丁基苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法B，自3-(4-丁基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(2.80 g，7.37 mmol，純度66%)來製備，例外之處在於未使用碘化鈉。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之3-(3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.72 g，3.5 mmol)。LCMS m/z 489.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 – 7.85 (m, 2H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 4.11 (qdd, J = 7.9, 6.6, 5.0 Hz, 4H), 3.67 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 2.69 – 2.62 (m, 2H), 1.64 – 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.72 g，3.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.0 g，2.8 mmol)。LCMS m/z 287.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 – 7.86 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.69 – 2.61 (m, 2H), 1.63 – 1.53 (m, 2H), 1.34 (m, 11H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.0 g，2.8 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(775 mg，2.7 mmol)。LCMS m/z 286.7 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.69 – 2.61 (m, 2H), 1.64 – 1.53 (m, 2H), 1.32 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 19 – 2-((3-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法C，自3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.52 g，1當量，4.76 mmol)來製備，例外之處在於將反應加熱至60℃。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之3-(3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.529 g，0.89 mmol，純度90%)。LCMS m/z 559.5 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 – 7.56 (m, 4H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 4.14 – 3.96 (m, 6H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.42 – 3.18 (m, 2H), 1.31 – 1.18 (m, 15H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸酯(0.529 g，0.89 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.178 g，0.39 mmol，純度91%)。LCMS m/z 355.6 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 – 7.64 (m, 2H), 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 2H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.178 g，0.39 mmol，純度91%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(72 mg，0.20 mmol)。LCMS m/z 355.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 2H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。實例 20 – 2-((3-(4- 丁基苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法B，自3-(4-丁基苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑 (1.10 g，3.9 mmol)來製備，例外之處在於未使用碘化鈉。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之3-(3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.85 g，1.8 mmol)。LCMS m/z 481.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.13 – 4.01 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.64 – 3.46 (m, 1H), 3.31 – 3.27 (m, 1H), 3.27 – 3.16 (m, 1H), 2.56 – 2.53 (m, 2H), 1.58 – 1.45 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.26 – 1.18 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸酯(0.85 g，1.8 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/環己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.62 g，1.74 mmol)。LCMS m/z 301.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.23 – 6.19 (m, 1H), 5.90 – 5.86 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.57 – 2.52 (m, 2H), 1.59 – 1.46 (m, 2H), 1.33 – 1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.62 g，1.74 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.523 g，1.72 mmol)。LCMS m/z 301.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, br. 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.29 – 6.25 (m, 1H), 5.93 – 5.89 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.57 – 2.53 (m, 2H), 1.57 – 1.47 (m, 2H), 1.34 – 1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 21 – 2-((3-(1-(3- 氯苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法B，自5-(氯甲基)-3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑(2.24 g，7.41 mmol，純度89%)來製備，例外之處在於未使用碘化鈉。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黏稠黃色油狀之3-(3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.60 g，3.3 mmol)。LCMS m/z 501.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 3H), 4.14 – 3.99 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.38 – 3.27 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 16.8, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.54 – 1.39 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.29 – 1.21 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.60 g，3.3 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/環己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.88 g，2.3 mmol)。LCMS m/z 383.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 – 7.41 (m, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 3H), 6.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.48 – 1.39 (m, 4H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.88 g，2.3 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化以得到呈無色膠狀之2-((3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(670 mg，2.1 mmol)。LCMS m/z 305.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.46 – 7.43 (m, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 3H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.51 – 1.38 (m, 4H)。實例 22 – 2-((3-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自N-羥基-1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲脒(1.12 g，1.5當量，4.59 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.532 g，0.93 mmol，純度91%)。LCMS m/z 541.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 18.7, 8.0 Hz, 2H), 4.14 – 3.99 (m, 4H), 3.52 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.39 – 3.26 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.8, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.57 – 1.14 (m, 19H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.532 g，0.93 mmol，純度91%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.107 g，0.27 mmol)。LCMS m/z 339.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.56 – 1.39 (m, 4H), 1.32 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.107 g，0.27 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(70 mg，0.20 mmol)。LCMS m/z 339.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.58 – 1.39 (m, 4H)。實例 23 – 2-((3-(4- 戊基苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自N-羥基-4-戊基苄脒(0.95 g，1.5當量，4.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.509 g，1.0 mmol)。LCMS m/z 503.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 4.18 – 4.04 (m, 4H), 3.67 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.52 – 3.27 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 – 1.22 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.509 g，1.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.268 g，0.74 mmol)。LCMS m/z 301.5 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 – 7.86 (m, 2H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 – 1.22 (m, 13H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.268 g，0.74 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(185 mg，0.61 mmol)。LCMS m/z 301.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.44 – 7.32 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.02 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70 – 1.52 (m, 2H), 1.41 – 1.19 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 24 – 2-((3-(1-(2- 氯苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自1-(2-氯苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒(729 mg，2.77 mmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18 (5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))層析純化以得到呈澄清無色膠狀之3-(3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.43 g，0.84 mmol)。LCMS m/z 485.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 – 7.43 (m, 2H), 7.41 – 7.29 (m, 2H), 4.14 – 4.01 (m, 4H), 3.59 – 3.45 (m, 1H), 3.36 – 3.13 (m, 2H), 1.66 – 1.50 (m, 2H), 1.43 – 1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 – 1.20 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.43 g，0.84 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.300 g，0.79 mmol)。LCMS m/z 305.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 – 7.44 (m, 2H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 6.24 – 6.19 (m, 1H), 5.90 – 5.86 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.61 – 1.54 (m, 2H), 1.44 – 1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.300 g，0.79 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色膠狀之2-((3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.225 g，0.70 mmol)。LCMS m/z 305.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, br. 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 7.41 – 7.30 (m, 2H), 6.28 – 6.23 (m, 1H), 5.91 – 5.86 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.66 – 1.51 (m, 2H), 1.47 – 1.28 (m, 2H)。實例 25 – 2-((3-(1-(4- 氯苯基 ) 環丁基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自1-(4-氯苯基)-N-羥基環丁烷-1-甲脒(596 mg，1當量，2.18 mmol，純度82%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之3-(3-(1-(4-氯苯基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(602 mg，0.72 mmol，純度60%)。LCMS m/z 520.5 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 4H), 3.52 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.38 – 3.17 (m, 2H), 2.80 – 2.57 (m, 4H), 2.09 – 1.86 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.25 – 1.20 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(1-(4-氯苯基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(602 mg，0.72 mmol，純度60%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(4-氯苯基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(250 mg，0.64 mmol)。LCMS m/z 319.2/321.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.80 – 2.71 (m, 2H), 2.68 – 2.57 (m, 2H), 2.09 – 1.85 (m, 2H), 1.20 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-氯苯基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(250 mg，0.64 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黏稠無色膠狀之2-((3-(1-(4-氯苯基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(164 mg，0.50 mmol)。LCMS m/z 319.1/321.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 7.34 – 7.27 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.81 – 2.70 (m, 2H), 2.68 – 2.56 (m, 2H), 2.09 – 1.98 (m, 1H), 1.97 – 1.83 (m, 1H)。實例 26 – 2-((3-(2- 甲基辛 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將鹽酸羥胺(1.22 g，17.6 mmol)與碳酸氫鈉(1.48 g，17.6 mmol)於IPA (20 mL)中之混合物攪拌15 min。添加2,2-二甲基辛腈 (2.50 g，14.7 mmol，純度90%)並且加熱混合物至85℃並攪拌22 h。將混合物冷卻至RT，過濾並用IPA (3 x 20 mL)洗滌。將濾液濃縮以提供呈黏稠橙色油狀之N-羥基-2,2-二甲基辛脒(2.70 g，14 mmol)，其直接用於下一步。步驟2

根據一般程序B方法A，自粗製的N-羥基-2,2-二甲基辛脒(1.44 g，7.35 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.92 g，2.1 mmol，純度50%)。LCMS m/z 483.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 3.99 (m, 4H), 3.54 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.40 – 3.28 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.7, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29 – 1.16 (m, 10H), 1.03 (s, 6H), 0.88 – 0.81 (m, 6H)。步驟3

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.92 g，2.1 mmol，純度50%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(504 mg，1.5 mmol)。LCMS m/z 337.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.61 – 1.53 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.23 – 1.13 (m, 6H), 1.13 – 1.01 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。步驟4

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(504 mg，1.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(405 mg，1.4 mmol)。LCMS m/z 281.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.61 – 1.50 (m, 2H), 1.30 – 1.10 (m, 12H), 1.10 – 0.99 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 27 – 2-((3-(3- 丁基苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自3-丁基-N-羥基苯脒(728 mg，1.1當量，3.37 mmol，純度89%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18 (5-85% (0.1 %甲酸於MeCN中)/(0.1%甲酸於水中)層析純化以得到呈澄清無色膠狀之3-(3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.65 g，1.3 mmol，純度90%)。LCMS m/z 411.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 – 7.73 (m, 2H), 7.54 – 7.37 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 4H), 3.76 – 3.59 (m, 1H), 3.53 – 3.38 (m, 2H), 2.72 – 2.61 (m, 2H), 1.65 – 1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.36 – 1.21 (m, 8H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.65 g，1.3 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.400 g，1.1 mmol)。LCMS m/z 287.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 – 7.76 (m, 2H), 7.53 – 7.37 (m, 2H), 6.31 – 6.25 (m, 1H), 6.00 – 5.93 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.73 – 2.61 (m, 2H), 1.64 – 1.52 (m, 2H), 1.38 – 1.26 (m, 11H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.400 g，1.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(190 mg，0.66 mmol)。LCMS m/z 287.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.71 – 2.60 (m, 2H), 1.63 – 1.51 (m, 2H), 1.38 – 1.25 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 28 – 2-((3-(4- 戊基苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自N-羥基-2-(4-戊基苯基)乙脒(780 mg，1.05當量，3.22 mmol，純度91%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18 (5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中)/(0.1%甲酸於水中)層析純化以得到呈澄清淡棕色膠狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.27 g，0.52 mmol)。LCMS m/z 495 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 – 7.14 (m, 2H), 7.13 – 7.09 (m, 2H), 4.13 – 4.01 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.61 – 3.48 (m, 1H), 3.32 – 3.16 (m, 4H), 1.60 – 1.49 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.26 – 1.19 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.27 g，0.52 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.12 g，0.31 mmol)。LCMS m/z 315.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.25 – 6.16 (m, 1H), 5.92 – 5.81 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.56 – 2.52 (m, 2H), 1.60 – 1.46 (m, 2H), 1.34 – 1.18 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.12 g，0.31 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(50 mg，0.16 mmol)。LCMS m/z 315.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (dddd, J = 14.9, 9.3, 6.8, 2.1 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 29 – 2-((3-(3- 丁基苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自2-(3-丁基苯基)-N-羥基乙脒(2.66 g，1當量，11.2 mmol，純度87%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之3-(3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.68 g，2.9 mmol，純度84%)。LCMS m/z 503.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.68 g，2.9 mmol，純度84%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.98 g，2.6 mmol)。LCMS m/z 300.7 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 3H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (tt, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 1.32 – 1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.98 g，2.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黏稠黃色油狀之2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(700 mg，2.2 mmol)。LCMS m/z 301.6 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 – 7.02 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.53 (tt, J = 7.9, 6.4 Hz, 2H), 1.30 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 30 – 2-((3-(2-(4- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自2-(4-氯苯基)-N-羥基-2-甲基丙脒(0.98 g，4.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之3-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.320 g，0.65 mmol)。LCMS m/z 509.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 – 7.33 (m, 2H), 7.32 – 7.25 (m, 2H), 4.15 – 3.98 (m, 4H), 3.51 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.40 – 3.27 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.26 – 1.20 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.320 g，0.65 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.133 g，0.36 mmol)。LCMS m/z 307.5 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 – 7.26 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.27 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.133 g，0.36 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(78 mg，0.25 mmol)。LCMS m/z 307.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, br. 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 7.41 – 7.30 (m, 2H), 6.28 – 6.23 (m, 1H), 5.91 – 5.86 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.66 – 1.51 (m, 2H), 1.47 – 1.28 (m, 2H)。實例 31 – 2-((3-(7,7- 二氟辛基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自8,8-二氟-N-羥基壬脒(1.06 g，5.07 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.28 g，2.6 mmol)。LCMS m/z 505.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.02 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 – 1.76 (m, 2H), 1.66 – 1.46 (m, 5H), 1.43 – 1.19 (m, 21H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.28 g，2.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.650 g，1.8 mmol)。LCMS m/z 303.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.96 – 5.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 – 1.76 (m, 2H), 1.67 – 1.51 (m, 5H), 1.34 (s, 15H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.650 g，1.8 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.479 g，1.6 mmol，86 %，純度98%)。

LCMS m/z 303.6 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 – 1.75 (m, 2H), 1.70 – 1.51 (m, 5H), 1.44 – 1.25 (m, 6H)。實例 32 – 2-((3-( 環己基甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自2-環己基-N-羥基乙脒(553 mg，2.90 mmol，純度82%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡棕色油狀之3-(3-(環己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(356 mg，0.78 mmol，純度94%)。LCMS m/z 431.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ .67 (m, 1H), 4.17 – 4.01 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.41 – 3.17 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 1.72 – 1.54 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (m, 6H), 1.19 – 1.08 (m, 2H), 1.03 – 0.91 (m, 2H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(環己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(356 mg，0.78 mmol，純度94%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(環己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(125 mg，0.39 mmol)。LCMS m/z 251.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 6.34 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 – 1.65 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.35 – 1.17 (m, 3H), 1.09 – 0.97 (m, 2H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(環己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(125 mg，0.39 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(環己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(55.6 mg，0.20 mmol)。LCMS m/z 251.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br. s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.32 (br. s, 1H), 2.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75 – 1.55 (m, 5H), 1.31 – 1.07 (m, 3H), 1.04 – 0.89 (m, 2H)。實例 33 – 2-((3-(3-(4- 氯苯基 ) 丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自4-(4-氯苯基)-N-羥基丁脒(1.00 g，1當量，3.71 mmol，純度79%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清橙色油狀之3-(3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.73 g，1.5 mmol)。LCMS m/z 487.1/489.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 – 7.30 (m, 2H), 7.25 – 7.19 (m, 2H), 4.14 – 3.99 (m, 5H), 3.40 – 3.17 (m, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 4H), 1.95 – 1.84 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 – 1.19 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.73 g，1.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.345 g，0.92 mmol)。LCMS m/z 307.0/309.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 – 7.29 (m, 2H), 7.26 – 7.19 (m, 2H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.69 – 2.57 (m, 4H), 1.97 – 1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.345 g，0.92 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.23 g，0.74 mmol)。LCMS m/z 307.0/309.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 2H), 7.27 – 7.18 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。實例 34 – 2-((3-( 辛基 -d17)-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自N-羥基壬脒-d17 (0.917 g，1當量，4.84 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(145 mg，0.30 mmol)。LCMS m/z 464.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 – 4.03 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39 – 3.32 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.29 – 1.21 (m, 6H)。步驟2 根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(145 mg，0.30 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(21 mg，0.6 mmol)。LCMS m/z 284.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 6.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(21 mg，0.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(3.5 mg，12 µmol，21 %，純度100%)。

LCMS m/z 284.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 6.54 (s, 1H), 5.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 2H)。未觀察到1個可交換質子。實例 35 – 2-((3-( 辛 -7- 炔 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基壬-8-脒(1.00 g，5.35 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.68 g，1.4 mmol，純度90%)。LCMS m/z 465.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.03 (m, 4H), 3.63 – 3.50 (m, 2H), 3.29 – 3.12 (m, 1H), 2.73 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.68 – 1.57 (m, 2H), 1.45 – 1.39 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.29 – 1.21 (m, 8H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.68 g，1.4 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.22 g，0.62 mmol，純度90%)。LCMS m/z 262.9 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.73 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 – 1.20 (m, 15H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.22 g，0.62 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黏稠黃色油狀之2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(171 mg，0.63 mmol)。LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.74 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 – 1.13 (m, 6H)。實例 36 – 2-((3-(4- 丙基苯乙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-3-(4-丙基苯基)丙脒(0.72 g，1當量，2.7 mmol，純度78%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.35 g，0.60 mmol，純度83%)。LCMS m/z 503.27 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 – 7.06 (m, 4H), 4.14 – 4.04 (m, 4H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 3.29 – 3.14 (m, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 4H), 1.61 – 1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 – 1.22 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.35 g，0.60 mmol，純度83%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(80 mg，0.22 mmol)。LCMS m/z 357.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.94 (q, J = 3.6 Hz, 4H), 2.52 – 2.51 (m, 2H), 1.60 – 1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(80 mg，0.22 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黏稠黃色油狀之2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(52 mg，0.16 mmol)。LCMS m/z 301.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.14 – 7.05 (m, 4H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.93 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 2.53 – 2.51 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 37 – 2-((5- 辛基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.371 g，1.93 mmol)添加至4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(0.50 g，1.61 mmol)、壬醯肼(0.333 g，1.93 mmol)、DMAP (39 mg，0.3 mmol)及DIPEA (0.56 mL，3.2 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物中。將混合物在RT下攪拌3.5天，接著用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)稀釋並分離各相。用DCM (2x10 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈澄清無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-4-(2-壬醯基肼基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(0.658 g，1.1 mmol，純度80%)，其在靜置時凝固。LCMS m/z 487.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 4.15 – 3.97 (m, 4H), 3.28 – 3.16 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 16.3, 11.5, 6.8 Hz, 1H), 2.49 – 2.41 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 – 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 – 1.18 (m, 16H), 0.93 – 0.80 (m, 3H)。步驟2

將2-(二乙氧基磷醯基)-4-(2-壬醯基肼基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(0.658 g，1.1 mmol，純度80%)與勞森試劑(Lawesson's Reagent)(0.550 g，1.36 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h，接著在RT下36 h。濃縮混合物。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酸第三丁酯(450 mg，0.78 mmol，純度80%)。LCMS m/z 463.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 – 4.02 (m, 4H), 3.60 – 3.48 (m, 2H), 3.47 – 3.30 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 – 1.61 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 – 1.20 (m, 16H), 0.88 – 0.83 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酸第三丁酯(450 mg，0.78 mmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-40% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(175 mg，0.52 mmol)。LCMS m/z 339.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 – 1.62 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 – 1.19 (m, 10H), 0.89 – 0.82 (m, 3H)。步驟4

根據一般程序A步驟3，自2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(175 mg，0.52 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸(71 mg，0.25 mmol)。LCMS m/z 283.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 – 1.16 (m, 10H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 38 – 2-((4- 辛基噻唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(2.00 g，6.45 mmol)、氯化銨(517 mg，9.67 mmol)及DIPEA (1.7 mL，9.67 mmol)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在RT下攪拌15分鐘。添加HATU (2.94 g，7.73 mmol)並且將混合物在RT下攪拌30 min，接著傾入水(100 mL)中並用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化，接著藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)進一步純化以提供呈白色固體狀之4-胺基-2-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(1.63 g，5.2 mmol)。LCMS m/z 332.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.10 – 3.96 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 23.3, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 16.4, 11.4, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 16.4, 9.5, 3.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 – 1.22 (m, 6H)。步驟2

在60℃下將勞森試劑(549 mg，1.36 mmol)添加至4-胺基-2-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(0.70 g，2.26 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌2 h，冷卻至RT並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈稠厚黃色膠狀之4-胺基-2-(二乙氧基磷醯基)-4-硫基丁酸第三丁酯(0.621 g，1.8 mmol，純度92%)。LCMS m/z 348.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 4.12 – 3.98 (m, 4H), 3.83 – 3.66 (m, 1H), 3.08 (ddd, J = 16.0, 11.5, 6.5 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 16.0, 9.8, 3.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.31 – 1.21 (m, 6H)。步驟3

將4-胺基-2-(二乙氧基磷醯基)-4-硫基丁酸第三丁酯(0.621 g，1.8 mmol，純度92%)及1-溴癸-2-酮(792 mg，2.86 mmol，純度85%)於EtOH (19 mL)中之溶液加熱至80℃並持續20 min。冷卻混合物至RT並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(4-辛基噻唑-2-基)丙酸第三丁酯(0.602 g，1.0 mmol，純度80%)。LCMS m/z 462.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 4.14 – 4.03 (m, 4H), 3.50 – 3.41 (m, 2H), 3.32 – 3.23 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 – 1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 – 1.21 (m, 16H), 0.89 – 0.82 (m, 3H)。步驟4

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(4-辛基噻唑-2-基)丙酸第三丁酯(0.602 g，1.0 mmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.275 g，0.77 mmol，純度94%)。LCMS m/z 338.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (s, 1H), 6.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 – 5.73 (m, 1H), 3.90 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.66 – 2.59 (m, 2H), 1.65 – 1.54 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 – 1.19 (m, 10H), 0.89 – 0.82 (m, 3H)。步驟5

根據一般程序A步驟3，自2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.275 g，0.77 mmol，純度94%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清黃色油狀之2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸(110 mg，0.37 mmol)。LCMS m/z 282.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 – 1.19 (m, 10H), 0.88 – 0.80 (m, 3H)。實例 39 – 2-((4- 辛基噁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在RT下將三氟甲磺酸銀(136 mg，0.53 mmol)添加至1-溴癸-2-酮(100 mg，0.43 mmol)及4-胺基-2-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(164 mg，0.53 mmol)於EtOAc (2 mL)中之懸浮液中。將混合物在RT下在黑暗中攪拌16 h，接著用鹽水(4 mL)稀釋並在RT下攪拌3 h。過濾混合物並用EtOAc (3x5 mL)萃取濾液。將合併之有機層乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈澄清無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(4-辛基噁唑-2-基)丙酸第三丁酯(0.030 g，56 µmol，純度83%)。LCMS m/ 446.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 4.12 – 4.05 (m, 4H), 3.41 (ddd, J = 22.8, 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 16.3, 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 16.4, 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.39 – 2.32 (m, 2H), 1.55 – 1.45 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.27 – 1.23 (m, 16H), 0.87 – 0.84 (m, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(4-辛基噁唑-2-基)丙酸第三丁酯(142 mg，0.32 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.053 g，0.12 mmol，純度75%)。LCMS m/z 266.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.74 – 5.68 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.41 – 2.33 (m, 2H), 1.55 – 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.27 – 1.24 (m, 10H), 0.87 – 0.85 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.053 g，0.12 mmol，純度75%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(0.020 g，75 µmol)。LCMS m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 – 1.46 (m, 2H), 1.31 – 1.21 (m, 10H), 0.90 – 0.81 (m, 3H)。實例 40 – (R)-2-((3-( 辛 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自(R)-N-羥基-2-甲基辛脒(1.46 g，7.20 mmol，純度85%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-((R)-辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.79 g，2.8 mmol，純度70%)。LCMS m/z 469.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 – 4.01 (m, 4H), 3.63 – 3.46 (m, 1H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 3.28 – 3.16 (m, 1H), 2.97 – 2.82 (m, 1H), 1.65 – 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 – 1.15 (m, 17H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-((R)-辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.79 g，2.8 mmol，純度70%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之(R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.0 g，2.8 mmol，純度90%)。LCMS m/z 267.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.29 – 6.18 (m, 1H), 5.97 – 5.84 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.99 – 2.78 (m, 1H), 1.70 – 1.45 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 – 1.09 (m, 11H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自(R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.0 g，2.8 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-35% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之(R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.696 g，2.5 mmol)。LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, br. 1H), 6.37 – 6.19 (m, 1H), 5.98 – 5.81 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.03 – 2.76 (m, 1H), 1.75 – 1.41 (m, 2H), 1.34 – 1.01 (m, 11H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 41 – 2-((3-(4- 乙基苯乙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自3-(4-乙苯基)-N-羥基丙脒(1.10 g，5.03 mmol，純度88%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.55 g，1.1 mmol，純度94%)。LCMS m/z 489.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (s, 4H), 4.15 – 4.05 (m, 4H), 3.58 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 16.9, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.98 – 2.87 (m, 4H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 – 1.22 (m, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.55 g，1.1 mmol，純度94%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.28 g，0.65 mmol，純度79%)。LCMS m/z 287.5 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 – 7.07 (m, 4H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 – 5.86 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.94 (q, J = 3.3 Hz, 4H), 2.55 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.28 g，0.65 mmol，純度79%)來製備。將粗產物藉由HPLC (Waters XSelect CSH管柱C18，5 µm 30 x 100 mm，40-70% MeCN於含0.1%甲酸之水中)純化以提供呈白色固體狀之2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(80 mg，0.28 mmol)。LCMS m/z 286.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 6.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。實例 42 – 2-((3-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙脒(0.60 g，2.5 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.28 g，0.54 mmol)。LCMS m/z 515.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.11 – 3.96 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.39 – 3.13 (m, 2H), 1.27 – 1.19 (m, 15H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.28 g，0.54 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(130 mg，0.35 mmol)。LCMS m/z 313.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(130 mg，0.35 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(110 mg，0.35 mmol)。(3135-108). LCMS m/z 313.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。實例 43 – (S)-2-((3-( 辛 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自(S)-N-羥基-2-甲基辛脒(1.63 g，8.04 mmol，純度85%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-((S)-辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.85 g，2.9 mmol，純度71%)。LCMS m/z 469.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 – 3.99 (m, 4H), 3.63 – 3.46 (m, 1H), 3.40 – 3.34 (m, 1H), 3.28 – 3.15 (m, 1H), 2.96 – 2.83 (m, 1H), 1.67 – 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 – 1.14 (m, 17H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-((S)-辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.85 g，2.9 mmol，純度71%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之(S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.98 g，2.9 mmol)。LCMS m/z 267.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.28 – 6.19 (m, 1H), 5.95 – 5.84 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.97 – 2.81 (m, 1H), 1.70 – 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 – 1.10 (m, 11H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自(S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.98 g，2.9 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-35% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之(S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.612 g，2.2 mmol)。LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.95 – 2.81 (m, 1H), 1.68 – 1.59 (m, 1H), 1.52 (ddt, J = 14.6, 12.8, 5.5 Hz, 1H), 1.33 – 1.11 (m, 11H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 44 – 2-((3-(1-(4- 氟苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自1-(4-氟苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒(1.42 g，6.58 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(2.27 g，4.4 mmol，純度90%)。LCMS m/z 491.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 – 7.32 (m, 2H), 7.23 – 7.09 (m, 2H), 4.17 – 3.95 (m, 4H), 3.61 – 3.43 (m, 1H), 3.32 – 3.25 (m, 1H), 3.25 – 3.12 (m, 1H), 1.53 – 1.30 (m, 13H), 1.25 (q, J = 6.7 Hz, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(2.27 g，4.4 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.55 g，1.5 mmol)。LCMS m/z 289.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 – 7.35 (m, 2H), 7.24 – 7.10 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.92 – 5.84 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.49 – 1.40 (m, 2H), 1.39 – 1.27 (m, 11H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.55 g，1.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-35% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色厚油狀之2-((3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.430 g，1.4 mmol)。LCMS m/z 289.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 7.20 – 7.11 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.51 – 1.43 (m, 2H), 1.40 – 1.31 (m, 2H)。實例 45 – 2-((3-(1-(4- 甲氧苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-1-(4-甲氧苯基)環丙烷-1-甲脒(0.90 g，2.7 mmol，純度63%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(235 mg，0.32 mmol，純度65%)。LCMS m/z 481.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(235 mg，0.32 mmol，純度65%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(1-(4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(60 mg，0.16 mmol)。LCMS m/z 301.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 – 7.26 (m, 2H), 6.92 – 6.86 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.40 (q, J = 4.2, 3.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (q, J = 4.8, 4.3 Hz, 2H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(60 mg，0.16 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(1-(4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(35 mg，0.12 mmol)。LCMS m/z 301.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 6.93 – 6.84 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.45 – 1.38 (m, 2H), 1.32 – 1.27 (m, 2H)。實例 46 – 2-((3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙脒(1.17 g，5.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.25 g，2.2 mmol，純度90%)。LCMS m/z 531.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.16 – 3.99 (m, 6H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.41 – 3.16 (m, 2H), 1.31 – 1.17 (m, 15H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.25 g，2.2 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.605 g，1.5 mmol)。LCMS m/z 329.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.605 g，1.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.405 g，1.2 mmol)。LCMS m/z 329.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)。實例 47 – 2-((3-(7,7,8- 三氟辛基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自8,8,9-三氟-N-羥基壬脒(1.28 g，5.66 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.02 g，1.9 mmol，純度92%)。LCMS m/z 523.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.02 g，1.9 mmol，純度92%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.516 g，1.3 mmol，純度93%)。LCMS m/z 321.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 (dt, J = 45.9, 13.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 – 1.81 (m, 2H), 1.63 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 – 1.22 (m, 15H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.516 g，1.3 mmol，純度93%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.315 g，0.97 mmol，71 %，純度99%)。LCMS m/z 321.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.64 (dt, J = 46.0, 13.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 – 1.83 (m, 2H), 1.64 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 – 1.24 (m, 6H)。實例 48 – 2-((3-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自8N-羥基-2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙脒(0.320 g，1.24 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.350 g，0.65 mmol)。LCMS m/z 555.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 – 4.00 (m, 6H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.38 – 3.32 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.9, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.35 – 1.29 (m, 2H), 1.28 – 1.19 (m, 15H), 1.10 – 1.04 (m, 2H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.350 g，0.65 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.226 g，0.55 mmol)。LCMS m/z 353.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 – 5.84 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.35 – 1.29 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.10 – 1.05 (m, 2H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.226 g，0.55 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.164 g，0.46 mmol，89 %，純度99%)。LCMS m/z 353.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.36 – 1.28 (m, 2H), 1.14 – 1.07 (m, 2H)。實例 49 – 2-((3-(1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙烷-1-甲脒(0.971 g，3.73 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.088 g，1.6 mmol，純度77%)。LCMS m/z 535.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.088 g，1.6 mmol，純度77%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.539 g，1.3 mmol)。LCMS m/z 355.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.59 – 1.23 (m, 13H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.539 g，1.3 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(371 mg，1.0 mmol)。LCMS m/z 355.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 – 12.70 (m, 1H), 7.61 – 7.45 (m, 2H), 7.42 – 7.26 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.52 – 1.35 (m, 4H)。實例 50 – 2-((3-(1-(4- 溴苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自1-(4-溴苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒(1.29 g，4.30 mmol，純度85%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之3-(3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.80 g，3.1 mmol，純度90%)。LCMS m/z 551.1/553.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.40 – 7.25 (m, 2H), 4.15 – 3.97 (m, 4H), 3.60 – 3.43 (m, 1H), 3.32 – 3.26 (m, 1H), 3.25 – 3.11 (m, 1H), 1.53 – 1.31 (m, 13H), 1.25 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.80 g，3.1 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.71 g，1.7 mmol)。LCMS m/z 349.1/351.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 – 7.48 (m, 2H), 7.39 – 7.27 (m, 2H), 6.24 – 6.19 (m, 1H), 5.90 – 5.84 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.47 – 1.42 (m, 2H), 1.41 – 1.35 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.71 g，1.7 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-35% MTBE/異己烷)純化，接著藉由製備型HPLC (Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱，130Å, 5 µm, 30 mm X 100 mm管柱，35-65% MeCN於含0.1%甲酸之水中)進一步純化，以提供呈白色固體狀之2-((3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.447 g，1.2 mmol)。LCMS m/z 349.1/351.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.48 – 1.43 (m, 2H), 1.39 – 1.34 (m, 2H)。實例 51 – 2-((3-(4- 丁氧苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自2-(4-丁氧苯基)-N-羥基乙脒(2.0 g，7.9 mmol，純度88%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之3-(3-(4-丁氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.4 g，2.3 mmol，純度81%)。LCMS m/z 519.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-丁氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.4 g，2.3 mmol，純度81%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-丁氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(400 mg，1.0 mmol)。LCMS m/z 317.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 – 7.13 (m, 2H), 6.87 – 6.82 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.72 – 1.62 (m, 2H), 1.49 – 1.33 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-丁氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(400 mg，1.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈黏稠橙色油狀之2-((3-(4-丁氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(150 mg，0.45 mmol)。LCMS m/z 317.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 2H), 6.89 – 6.82 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.74 – 1.62 (m, 2H), 1.43 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 52 – 2-((3-(1-(4- 氯 -3- 氟苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自1-(4-氯-3-氟苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒(2.00 g，7.0 mmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之3-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.50 g，0.86 mmol，純度87%)。LCMS m/z 503.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.13 – 4.05 (m, 4H), 3.63 – 3.47 (m, 1H), 3.38 – 3.27 (m, 1H), 3.25 – 3.16 (m, 1H), 1.43 – 1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.29 – 1.21 (m, 8H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.50 g，0.86 mmol，純度87%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.21 g，0.53 mmol)。LCMS m/z 379.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 – 3.87 (m, 2H), 1.46 (dq, J = 6.3, 2.6, 2.1 Hz, 4H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.21 g，0.53 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(150 mg，0.46 mmol)。LCMS m/z 323.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.6, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.52 – 1.46 (m, 2H), 1.46 – 1.40 (m, 2H)。實例 53 – 2-((3- 壬基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基癸脒(2.50 g，8.05 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.70 g，1.4 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 – 4.05 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.5, 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.38 – 3.33 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 – 1.20 (m, 18H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.70 g，1.4 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.20 g，0.52 mmol，純度87%)。LCMS m/z 281.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.29 – 1.20 (m, 12H), 0.89 – 0.80 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.20 g，0.52 mmol，純度87%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(25 mg，88 µmol)。LCMS m/z 281.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.33 – 1.18 (m, 12H), 0.91 – 0.82 (m, 3H)。實例 54 – 2-((3-(8,8,8- 三氟辛 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自8,8,8-三氟-N-羥基-2-甲基辛脒(1.70 g，6.3 mmol，純度84%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.20 g，0.40 mmol)。LCMS m/z 523.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.00 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.28 – 2.12 (m, 3H), 1.66 – 1.39 (m, 4H), 1.38 – 1.35 (m, 9H), 1.29 – 1.22 (m, 7H), 1.23 – 1.16 (m, 4H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.20 g，0.40 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(80 mg，0.21 mmol)。LCMS m/z 321.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.95 – 2.87 (m, 1H), 2.25 – 2.14 (m, 2H), 1.67 – 1.58 (m, 1H), 1.57 – 1.50 (m, 1H), 1.47 – 1.39 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.32 – 1.23 (m, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。¹⁹ F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ −64.82。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(80 mg，0.21 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清黃色油狀之2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(45 mg，0.14 mmol)。LCMS m/z 321.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.96 – 2.85 (m, 1H), 2.28 – 2.11 (m, 2H), 1.71 – 1.59 (m, 1H), 1.58 – 1.49 (m, 1H), 1.49 – 1.38 (m, 2H), 1.38 – 1.26 (m, 2H), 1.26 – 1.13 (m, 5H)。實例 55 – 2-((5- 辛基噻唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在RT下將1-羥基苯并三唑水合物(1.04 g，6.82 mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.31 g，6.82 mmol)添加至4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(0.347 g，1.12 mmol)於二甲基甲醯胺(9 mL)中之溶液中。在RT下攪拌混合物45 min，之後逐滴添加1-胺基癸-2-酮鹽酸鹽(1.28 g，6.15 mmol)於二甲基甲醯胺(7 mL)中之溶液。逐滴添加三乙胺(0.86 mL，6.15 mmol)並且在RT下攪拌混合物16 h。將反應傾入1M HCl (50 mL)中並用EtOAc (3x25 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO₃ 水溶液(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈澄清橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基-4-((2-側氧基癸基)胺基)丁酸第三丁酯(560 mg，1.1 mmol，純度90%)。LCMS m/z 464.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 – 4.00 (m, 4H), 3.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (ddd, J = 23.4, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.73 (m, 1H), 2.54 – 2.52 (m, 1H), 2.42 – 2.35 (m, 2H), 1.46 – 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 – 1.23 (m, 16H), 0.86 (s, 3H)。步驟2

將勞森試劑(78 mg，0.19 mmol)添加至2-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基-4-((2-側氧基癸基)胺基)丁酸第三丁酯(0.15 g，0.32 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中。將混合物加熱至70℃並持續2 h。進一步添加勞森試劑(65 mg，0.16 mmol)，同時將溫度保持在70℃下持續1 h。進一步添加勞森試劑(39 mg，0.1 mmol)並且將反應在70℃下加熱16 h。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基噻唑-2-基)丙酸第三丁酯(0.174 g，0.22 mmol，純度59%)。LCMS m/z 462.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 4.13 – 4.05 (m, 4H), 3.87 – 3.81 (m, 2H), 3.46 – 3.41 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 – 1.53 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.27 – 1.24 (m, 16H), 0.87 – 0.85 (m, 3H)。步驟3 根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基噻唑-2-基)丙酸第三丁酯(0.174 g，0.22 mmol，純度59%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(61 mg，0.14 mmol，純度77%)。LCMS m/z 282.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 – 5.73 (m, 1H), 3.90 – 3.84 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.4, 1.0 Hz, 2H), 1.60 – 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29 – 1.22 (m, 10H), 0.86 – 0.83 (m, 3H)。步驟4

根據一般程序A步驟3，自2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(61 mg，0.14 mmol，純度77%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸(30 mg，0.11 mmol)。LCMS m/z 282.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 1H), 6.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.79 – 2.71 (m, 2H), 1.61 – 1.50 (m, 2H), 1.35 – 1.21 (m, 10H), 0.90 – 0.81 (m, 3H)。實例 56 – 2-((3- 十一基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基十二脒(1.09 g，5.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.00 g，2.0 mmol)。LCMS m/z 489.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 – 4.00 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.40 – 3.16 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 – 1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 – 1.16 (m, 22H), 0.90 – 0.81 (m, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.00 g，2.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.526 g，1.4 mmol)。LCMS m/z 309.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31 – 1.18 (m, 16H), 0.92 – 0.80 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.526 g，1.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(318 mg，1.0 mmol)。LCMS m/z 309.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 – 1.17 (m, 16H), 0.86 (t, J = 6.9, 6.2 Hz, 3H)。實例 57 – 2-((3-( 辛 -3- 炔 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基壬-4-脒(1.283 g，7.63 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.71 g，3.8 mmol)。LCMS m/z 443.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 – 4.00 (m, 4H), 3.54 (ddd, J = 23.3, 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.42 – 3.29 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.8, 4.3 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 – 2.46 (m, 2H), 2.12 – 2.01 (m, 2H), 1.43 – 1.20 (m, 19H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.71 g，3.8 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.498 g，1.5 mmol)。LCMS m/z 263.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 – 2.47 (m, 2H), 2.11 – 2.04 (m, 2H), 1.39 – 1.26 (m, 13H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.498 g，1.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(325 mg，1.2 mmol)。LCMS m/z 263.6 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 – 2.44 (m, 2H), 2.15 – 2.02 (m, 2H), 1.42 – 1.22 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 58 – 2-((3-(8,8- 二氟辛基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自9,9-二氟-N-羥基壬脒(0.40 g，1.92 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(400 mg，0.79 mmol)。LCMS m/z 483.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.04 (tt, J = 56.9, 4.5 Hz, 1H), 4.15 – 4.02 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.40 – 3.28 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87 – 1.68 (m, 2H), 1.68 – 1.57 (m, 2H), 1.42 – 1.20 (m, 23H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(400 mg，0.79 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.155 g，0.39 mmol，純度90%)。LCMS m/z 303.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 6.21 – 5.87 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 – 1.69 (m, 2H), 1.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 – 1.22 (m, 17H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.155 g，0.39 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(91 mg，0.30 mmol)。LCMS m/z 302.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.22 – 5.87 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 – 1.69 (m, 2H), 1.64 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 – 1.19 (m, 8H)。實例 59 – 2-((5- 辛基噁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將伯吉斯試劑(Burgess reagent)(1.19 g，5.00 mmol)添加至2-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基-4-((2-側氧基癸基)胺基)丙酸第三丁酯(0.772 g，1.67 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中。將混合物加熱至75℃並攪拌1 h，接著冷卻至RT，並傾入飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)中。將混合物用EtOAc (3x20 mL)萃取並且將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈澄清橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基噁唑-2-基)丙酸第三丁酯(0.344 g，0.65 mmol，純度84%)。LCMS m/z 446.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 – 3.99 (m, 4H), 3.44 – 3.36 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 16.1, 11.4, 8.1 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 16.2, 9.2, 3.8 Hz, 1H), 2.62 – 2.55 (m, 2H), 1.59 – 1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 – 1.21 (m, 16H), 0.89 – 0.83 (m, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基噁唑-2-基)丙酸第三丁酯(0.344 g，0.65 mmol，純度84%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.184 g，0.54 mmol)。LCMS m/z 322.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.73 – 5.67 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 – 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 – 1.21 (m, 10H), 0.88 – 0.84 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.184 g，0.54 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈澄清橙色油狀之2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(0.127 g，0.47 mmol，83 %，純度99%)。LCMS m/z 266.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 6.72 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.71 – 5.67 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.62 – 2.55 (m, 2H), 1.59 – 1.49 (m, 2H), 1.32 – 1.21 (m, 10H), 0.89 – 0.83 (m, 3H)。實例 60 – 2-((3-(9,9,9- 三氟壬基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自10,10,10-三氟-N-羥基癸脒(4.52 g，11.6 mmol，純度60%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.30 g，0.58 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.05 (m, 4H), 3.63 – 3.49 (m, 1H), 3.40 – 3.34 (m, 1H), 3.28 – 3.14 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 – 2.14 (m, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.40 – 1.36 (m, 10H), 1.34 – 1.22 (m, 13H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.30 g，0.58 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.11 g，0.27 mmol)。LCMS m/z 335.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 – 2.14 (m, 2H), 1.67 – 1.57 (m, 2H), 1.53 – 1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.32 – 1.25 (m, 8H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.11 g，0.27 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(15 mg，43 µmol)。LCMS m/z 335.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.93 – 5.81 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 – 2.14 (m, 2H), 1.71 – 1.53 (m, 2H), 1.53 – 1.41 (m, 3H), 1.40 – 1.21 (m, 7H)。實例 61 – 2-((3-(4- 丁氧苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自4-丁氧基-N-羥基苯脒(1.00 g，4.8 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之3-(3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.496 g，3.0 mmol，62 %，純度96%)。LCMS m/z 505.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.14 – 7.06 (m, 2H), 4.18 – 4.00 (m, 6H), 3.66 (ddd, J = 23.3, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.51 – 3.26 (m, 2H), 1.78 – 1.66 (m, 2H), 1.52 – 1.34 (m, 11H), 1.27 (q, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.70 g，1.2 mmol，純度86%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.20 g，0.53 mmol)。LCMS m/z 303.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 – 7.87 (m, 2H), 7.12 – 7.06 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.77 – 1.68 (m, 2H), 1.51 – 1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.20 g，0.53 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(95 mg，0.31 mmol)。LCMS m/z 303.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.96 – 7.84 (m, 2H), 7.12 – 7.04 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.78 – 1.68 (m, 2H), 1.51 – 1.40 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 62 – 2-((3-( 雙螺 [3.1.3⁶ .1⁴ ] 癸 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸烷-2-甲脒(0.263 g，1.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.326 g，0.69 mmol)。LCMS m/z 491.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.03 (m, 4H), 3.63 – 3.50 (m, 1H), 3.51 – 3.41 (m, 1H), 3.38 – 3.32 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.34 – 2.26 (m, 2H), 2.23 – 2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.97 – 1.85 (m, 6H), 1.80 – 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 – 1.22 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.326 g，0.69 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.206 g，0.60 mmol)。LCMS m/z 289.4 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.46 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 – 2.25 (m, 2H), 2.23 – 2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.98 – 1.84 (m, 6H), 1.81 – 1.71 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.206 g，0.60 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.13 g，0.45 mmol)。LCMS m/z 289.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.46 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.34 – 2.24 (m, 2H), 2.24 – 2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.97 – 1.85 (m, 6H), 1.81 – 1.71 (m, 2H)。實例 63 – 2-((3- 環辛基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，使用THF代替NMP，自5-(氯甲基)-3-環辛基-1,2,4-噁二唑(1.85 g，7.3 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之3-(3-環辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.42 g，2.9 mmol，純度90%)。LCMS m/z 445.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 – 3.99 (m, 4H), 3.63 – 3.44 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.02 – 2.91 (m, 1H), 1.95 – 1.82 (m, 2H), 1.82 – 1.44 (m, 12H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-環辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.42 g，2.9 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)，接著藉由RP Flash C18層析(5-80% (0.1%甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中)純化以得到呈無色油狀之2-((3-環辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.78 g，2.2 mmol，純度90%)。LCMS m/z 265.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 5.91 – 5.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.02 – 2.92 (m, 1H), 1.94 – 1.82 (m, 2H), 1.81 – 1.45 (m, 12H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-環辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.78 g，2.2 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% MeCN/水0.1%甲酸)純化以得到呈無色膠狀之2-((3-環辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.600 g，2.2 mmol)。LCMS m/z 265.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92 – 5.89 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.07 – 2.87 (m, 1H), 1.96 – 1.83 (m, 2H), 1.81 – 1.46 (m, 12H)。實例 64 – 2-((3- 環己基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，使用THF代替NMP，自5-(氯甲基)-3-環己基-1,2,4-噁二唑(6.80 g，30.5 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中)/(0.1%甲酸於水中))純化以得到呈無色油狀之3-(3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(5.7 g，12 mmol，純度90%)。LCMS m/z 417.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 – 3.96 (m, 4H), 3.64 – 3.47 (m, 1H), 3.37 – 3.32 (m, 1H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 2.81 – 2.70 (m, 1H), 1.95 – 1.82 (m, 2H), 1.78 – 1.59 (m, 2H), 1.36 (s, 15H), 1.26 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(5.7 g，12 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(3.66 g，12 mmol)。LCMS m/z 237.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.27 – 6.18 (m, 1H), 5.91 – 5.87 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.81 – 2.70 (m, 1H), 1.94 – 1.83 (m, 2H), 1.79 – 1.60 (m, 2H), 1.52 – 1.21 (m, 15H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(3.66 g，12 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(2.64 g，11 mmol)。LCMS m/z 237.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1H), 6.29 – 6.26 (m, 1H), 5.93 – 5.90 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.83 – 2.69 (m, 1H), 1.97 – 1.83 (m, 2H), 1.78 – 1.59 (m, 3H), 1.54 – 1.19 (m, 5H)。實例 65 – 2-((3- 環庚基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，使用THF代替NMP，自5-(氯甲基)-3-環庚基-1,2,4-噁二唑(5.0 g，21 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之3-(3-環庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(4.6 g，9.6 mmol，純度90%)。LCMS m/z 431.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.05 (m, 4H), 3.63 – 3.48 (m, 1H), 3.41 – 3.32 (m, 1H), 3.27 – 3.17 (m, 1H), 3.02 – 2.90 (m, 1H), 1.97 – 1.87 (m, 2H), 1.76 – 1.44 (m, 10H), 1.37 (s, 9H), 1.31 – 1.22 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-環庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(4.6 g，9.6 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-環庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(2.44 g，7.6 mmol)。LCMS m/z 251.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.27 – 6.18 (m, 1H), 5.93 – 5.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.03 – 2.88 (m, 1H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.76 – 1.44 (m, 10H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-環庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(2.44 g，7.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-環庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(1.92 g，7.3 mmol)。LCMS m/z 251.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1H), 6.36 – 6.18 (m, 1H), 5.97 – 5.85 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.04 – 2.85 (m, 1H), 2.04 – 1.85 (m, 2H), 1.82 – 1.39 (m, 10H)。實例 66 – 2-((3-( 金剛烷 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟1方法A，使用THF代替NMP，自3-(金剛烷-1-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(5.32 g，18.9 mmol 純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清淡黃色油狀之3-(3-(金剛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(4.34 g，7.9 mmol，純度85%)。LCMS m/z 491.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.03 (m, 4H), 3.63 – 3.48 (m, 1H), 3.38 – 3.32 (m, 1H), 3.28 – 3.16 (m, 1H), 2.07 – 2.01 (m, 3H), 1.95 – 1.86 (m, 6H), 1.80 – 1.66 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.30 – 1.21 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(金剛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(4.34 g，7.9 mmol，純度85%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(金剛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(2.60 g，6.8 mmol，純度90%)。LCMS m/z 289.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 1H), 5.91 – 5.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.06 – 2.00 (m, 3H), 1.93 – 1.88 (m, 6H), 1.79 – 1.67 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(金剛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(2.60 g，6.8 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(金剛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.37 g，1.3 mmol)。LCMS m/z 289.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1H), 6.30 – 6.24 (m, 1H), 5.93 – 5.87 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.07 – 1.99 (m, 3H), 1.95 – 1.85 (m, 6H), 1.80 – 1.66 (m, 6H)。實例 67 – 2-((3-(1-(3,5- 二氯苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自1-(3,5-二氯苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒(2.00 g，8.2 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之3-(3-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.00 g，1.7 mmol，純度87%)。LCMS m/z 540.6 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.13 – 4.05 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.34 – 3.27 (m, 1H), 3.26 – 3.17 (m, 1H), 1.53 – 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 – 1.22 (m, 8H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.00 g，1.7 mmol，純度87%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.44 g，1.0 mmol，純度91%)。LCMS m/z 341.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.49 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.44 g，1.0 mmol，純度91%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(215 mg，0.63 mmol，純度99%)。LCMS m/z 338.8/341.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.48 (s, 4H)。實例 68 – 2-((3-(6- 甲基庚基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-7-甲基辛脒(1.70 g，9.9 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.10 g，2.0 mmol，純度80%)。LCMS m/z 469.0 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.06 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 23.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (td, J = 7.5, 7.1, 2.6 Hz, 2H), 1.55 – 1.44 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (q, J = 6.8 Hz, 10H), 1.16 – 1.08 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.10 g，2.0 mmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(300 mg，0.78 mmol，純度84%)。LCMS m/z 266.9 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 – 1.57 (m, 2H), 1.54 – 1.45 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (p, J = 3.4 Hz, 4H), 1.15 – 1.07 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(300 mg，0.78 mmol，純度84%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.14 g，0.50 mmol)。LCMS m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 – 1.44 (m, 1H), 1.33 – 1.21 (m, 4H), 1.19 – 1.08 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。實例 69 – 2-((3-(4- 新戊基苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-2-(4-新戊苯基)乙脒(1.40 g，6.35 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.70 g，1.4 mmol)。LCMS m/z 516.9 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 – 7.01 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 3.93 (dt, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.39 – 3.16 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 – 1.22 (m, 6H), 0.85 (s, 9H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸酯(0.70 g，1.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.20 g，0.51 mmol)。LCMS m/z 393.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 – 7.15 (m, 2H), 7.08 – 7.03 (m, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.85 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.20 g，0.51 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.12 g，0.36 mmol)。LCMS m/z 315.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 2H), 7.11 – 7.04 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 0.86 (s, 9H)。實例 70 – 2-((3-(4- 丙基苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-2-(4-丙基苯基)乙脒(1.00 g，3.59 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.21 g，0.42 mmol)。LCMS m/z 489.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.11 – 4.03 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.54 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.38 – 3.33 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 2.57 – 2.51 (m, 2H), 1.61 – 1.50 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.21 g，0.42 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黏稠黃色油狀之2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(90 mg，0.24 mmol，純度90%)。LCMS m/z 287.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.54 – 2.47 (m, 2H), 1.61 – 1.52 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.90 – 0.83 (m, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(90 mg，0.24 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(55 mg，0.19 mmol)。LCMS m/z 287.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.55 – 2.52 (m, 2H), 1.64 – 1.50 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 71 – 2-((3-(4-(1,1- 二氟丙基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自4-(1,1-二氟丙基)-N-羥基苯脒(0.90 g，3.8 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.10 g，2.1 mmol)。LCMS m/z 511.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 – 7.70 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 4H), 3.69 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.54 – 3.35 (m, 2H), 2.26 (tq, J = 16.9, 7.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.31 – 1.23 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.10 g，2.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.68 g，1.8 mmol)。LCMS m/z 309.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.34 – 2.17 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.68 g，1.8 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.47 g，1.5 mmol)。LCMS m/z 309.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.25 (ddt, J = 24.2, 16.8, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 72 – 2-((3-(4-(1- 丙基環丙基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-4-(1-丙基環丙基)苯脒(1.00 g，4.1 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈深橙色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1-丙基環丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.30 g，2.4 mmol，純度90%)。LCMS m/z 493.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.51 – 3.39 (m, 2H), 1.63 – 1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 10H), 1.31 – 1.22 (m, 7H), 0.87 – 0.79 (m, 5H), 0.78 – 0.72 (m, 2H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1-丙基環丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.30 g，2.4 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(1-丙基環丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.56 g，1.4 mmol)。LCMS m/z 313.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 – 7.86 (m, 2H), 7.45 – 7.41 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.62 – 1.56 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.30 – 1.20 (m, 2H), 0.87 – 0.79 (m, 5H), 0.79 – 0.72 (m, 2H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(1-丙基環丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.56 g，1.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-(1-丙基環丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.47 g，1.5 mmol)。LCMS m/z 313.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.64 – 1.52 (m, 2H), 1.25 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 0.87 – 0.78 (m, 5H), 0.78 – 0.72 (m, 2H)。實例 73 – 2-((3-(4-(3,3,3- 三氟丙基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯脒(0.42 g，1.8 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黏稠黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.55 g，1.1 mmol)。LCMS m/z 529.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.89 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 4H), 3.68 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 2.96 – 2.88 (m, 2H), 2.74 – 2.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.32 – 1.23 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.55 g，1.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.38 g，0.94 mmol)。LCMS m/z 327.5 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 – 4.03 (m, 2H), 2.95 – 2.87 (m, 2H), 2.73 – 2.58 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.38 g，0.94 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(255 mg，0.77 mmol)。LCMS m/z 327.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 2H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.99 – 2.86 (m, 2H), 2.74 – 2.57 (m, 2H)。實例 74 – 2-((3-((4- 氯苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自2-(4-氯苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒(1.11 g，5.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈茶色油狀之3-(3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.592 g，0.67 mmol，純度56%)。LCMS m/z 517.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 4H), 4.14 – 4.00 (m, 4H), 3.64 (ddd, J = 23.4, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.52 – 3.27 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.28 – 1.20 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.592 g，0.67 mmol，純度56%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.045 g，0.14 mmol)。LCMS m/z 313.9 (M-tBu-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 4H), 6.27 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.24 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.072 g，0.17 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(255 mg，0.77 mmol)。LCMS m/z 313.4 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.65 (s, 4H), 6.31 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.04 (s, 2H)。實例 75 – 2-((3-(4-(5,5,5- 三氟戊基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯脒(1.30 g，4.3 mmol，純度86%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈綠色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.23 g，2.3 mmol)。LCMS m/z 557.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 4.20 – 4.07 (m, 4H), 3.67 (ddd, J = 23.3, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.51 – 3.33 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 – 2.21 (m, 2H), 1.69 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 – 1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.32 – 1.22 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.23 g，2.3 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.86 g，1.9 mmol，純度90%)。LCMS m/z 433.0 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 – 7.88 (m, 2H), 7.42 – 7.37 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 – 2.21 (m, 2H), 1.68 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 – 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.86 g，1.9 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(488 mg，1.3 mmol)。LCMS m/z 355.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 – 2.20 (m, 2H), 1.75 – 1.62 (m, 2H), 1.57 – 1.44 (m, 2H)。實例 76 – 2-((3-(4-(2- 環丙基乙基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自4-(2-環丙基乙基)-N-羥基苯脒(1.05 g，4.0 mmol，純度78%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之3-(3-(4-(2-環丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.80 g，2.9 mmol，純度77%)。LCMS m/z 501.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 – 7.38 (m, 2H), 4.17 – 4.07 (m, 4H), 3.67 (ddd, J = 23.3, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.51 – 3.33 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32 – 1.23 (m, 6H),0.77 – 0.64 (m, 1H), 0.44 – 0.35 (m, 2H), 0.08 – 0.01 (m, 2H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-(2-環丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.80 g，2.9 mmol，純度77%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(2-環丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.82 g，1.9 mmol，純度84%)。LCMS m/z 377.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 – 7.84 (m, 2H), 7.42 – 7.37 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.78 – 2.70 (m, 2H), 1.54 – 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.76 – 0.65 (m, 1H), 0.44 – 0.36 (m, 2H), 0.09 – 0.02 (m, 2H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(2-環丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.82 g，1.9 mmol，純度84%)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 30x100 mm管柱，45-75% MeCN於含0.1%甲酸之水中)純化以得到呈黃色玻璃狀之2-((3-(4-(2-環丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸。LCMS m/z 296.7 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.94 – 7.82 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 2H), 6.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.78 – 2.68 (m, 2H), 1.57 – 1.43 (m, 2H), 0.75 – 0.61 (m, 1H), 0.44 – 0.33 (m, 2H), 0.11 – 0.00 (m, 2H)。實例 77 – 2-((3-(1-(4-( 五氟 -λ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法C，自N-羥基-1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙烷-1-甲脒(0.97 g，3.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.34 g，2.0 mmol 純度85%)。LCMS m/z 521.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 – 7.82 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 – 3.92 (m, 4H), 3.61 – 3.44 (m, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.24 – 3.14 (m, 1H), 1.58 – 1.42 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.30 – 1.18 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.34 g，2.0 mmol，純度85%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.60 g，1.2 mmol，純度90%)。LCMS m/z 396 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 – 7.84 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 – 6.19 (m, 1H), 5.91 – 5.86 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.55 – 1.42 (m, 4H), 1.32 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.60 g，1.2 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.44 g，1.0 mmol)。LCMS m/z 397.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.94 – 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 – 6.22 (m, 1H), 5.95 – 5.84 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.62 – 1.38 (m, 4H)。實例 78 – 2-((3-(1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法C，自1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒(1.27 g，4.61 mmol，純度88%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.36 g，2.5 mmol)。LCMS m/z 460.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 – 7.36 (m, 2H), 7.27 – 6.99 (m, 3H), 4.14 – 4.01 (m, 4H), 3.60 – 3.42 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.25 – 3.13 (m, 1H), 1.53 – 1.37 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.29 – 1.21 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.36 g，2.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.98 g，2.4 mmol)。LCMS m/z 337.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 – 7.36 (m, 2H), 7.28 – 6.99 (m, 3H), 6.25 – 6.16 (m, 1H), 5.92 – 5.85 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.47 – 1.40 (m, 2H), 1.38 – 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.98 g，2.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡橙色膠狀之2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.76 g，2.1 mmol)。LCMS m/z 337.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.29 – 6.99 (m, 3H), 6.33 – 6.20 (m, 1H), 5.97 – 5.81 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.49 – 1.42 (m, 2H), 1.39 – 1.32 (m, 2H)。實例 79 – 2-((3-(4-(1,1- 二氟戊基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自4-(1,1-二氟戊基)-N-羥基苯脒(0.33 g，1.26 mmol，純度92%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.430 g，0.82 mmol)。LCMS m/z 539.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 4H), 3.68 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.53 – 3.32 (m, 2H), 2.31 – 2.16 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 – 1.22 (m, 10H), 0.88 – 0.81 (m, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.430 g，0.82 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.292 g，0.73 mmol)。LCMS m/z 337.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 – 7.65 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.02 – 5.95 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.30 – 2.15 (m, 2H), 1.37 – 1.26 (m, 13H), 0.90 – 0.80 (m, 3H)。步驟3

將2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.292 g，0.73 mmol)於甲酸(1.4 mL)中之溶液攪拌18 h，接著濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化，接著藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)再純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.170 g，0.50 mmol)。LCMS m/z 335.2 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 – 7.67 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.06 – 5.97 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.31 – 2.14 (m, 2H), 1.31 (h, J = 3.7 Hz, 4H), 0.90 – 0.79 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −93.47。實例 80 – 2-((3-(1-(4- 丁氧苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自1-(4-丁氧苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒(0.262 g，0.86 mmol，純度81%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之3-(3-(1-(4-丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.291 g，0.41 mmol，純度74%)。LCMS m/z 523.4 (M +H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 – 7.23 (m, 2H), 6.90 – 6.86 (m, 2H), 4.12 – 4.03 (m, 4H), 3.97 – 3.93 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 16.8, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 1.72 – 1.66 (m, 2H), 1.46 – 1.40 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.32 – 1.20 (m, 9H), 0.95 – 0.91 (m, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(1-(4-丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.291 g，0.41 mmol，純度74%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1-(4-丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.143 g，0.36 mmol)。LCMS m/z 343.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 – 7.20 (m, 2H), 6.90 – 6.81 (m, 2H), 6.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 – 5.83 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.73 – 1.63 (m, 2H), 1.47 – 1.36 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.30 (s, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.143 g，0.36 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化，接著藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)再純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(1-(4-丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.066 g，0.19 mmol)。LCMS m/z 343.7 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.33 – 7.23 (m, 2H), 6.91 – 6.83 (m, 2H), 6.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 – 5.84 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.73 – 1.64 (m, 2H), 1.48 – 1.37 (m, 4H), 1.31 – 1.26 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 81 – 2-((3-(4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)乙脒(2.31 g，7.55 mmol，純度87%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(2.24 g，4.1 mmol)。LCMS m/z 541.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 – 7.33 (m, 2H), 7.28 – 7.18 (m, 2H), 6.79 (tt, J = 51.9, 3.1 Hz, 1H), 4.10 – 4.00 (m, 6H), 3.54 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.40 – 3.17 (m, 2H), 1.30 – 1.15 (m, 15H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(2.24 g，4.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.20 g，2.9 mmol)。LCMS m/z 361.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.26 – 7.18 (m, 2H), 6.79 (tt, J = 51.9, 3.1 Hz, 1H), 6.23 – 6.18 (m, 1H), 5.91 – 5.86 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.20 g，2.9 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(847 mg，2.3 mmol)。LCMS m/z 359.2 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (tt, J = 51.9, 3.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −87.41 (t, J = 5.9 Hz), −137.71 (t, J = 5.9 Hz)。實例 82 – 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙烷-1-甲脒 (0.878 g，2.37 mmol，純度79%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(860 mg，1.35 mmol，純度89%)。LCMS m/z 567.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 6.99 – 6.63 (m, 1H), 4.14 – 4.05 (m, 2H), 4.09 – 3.98 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.38 – 3.14 (m, 2H), 1.53 – 1.37 (m, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 7.1, 6.0 Hz, 4H), 1.25 – 1.13 (m, 2H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(860 mg，1.35 mmol，純度89%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(357 mg，0.78 mmol)。LCMS m/z 387.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.28 – 7.21 (m, 2H), 6.97 – 6.62 (m, 1H), 6.23 – 6.18 (m, 1H), 5.91 – 5.85 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.49 – 1.42 (m, 2H), 1.42 – 1.35 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(357 mg，0.78 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(268 mg，0.67 mmol)。LCMS m/z 385.2 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.28 – 7.21 (m, 2H), 6.81 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.51 – 1.42 (m, 2H), 1.44 – 1.35 (m, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −87.39 (t, J = 5.9 Hz), −137.70 (t, J = 5.9 Hz)。實例 83 – 2-((5-(1,1- 二氟辛基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在-78℃下將庚基溴化鎂(1 M於THF中，50 mL，50 mmol)逐滴添加至草酸二乙酯(8.8 mL，65 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。使混合物溫至RT並攪拌2 h。將混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅。將混合物用EtOAc (3x60 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈微黃色油狀之2-側氧基壬酸乙酯(6.89 g，31 mmol 純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 – 1.20 (m, 11H), 0.92 – 0.79 (m, 3H)。步驟2

在0℃下將DAST (6.4 mL，48.1 mmol)逐滴添加至2-側氧基壬酸乙酯(6.89 g，31 mmol 純度90%)中。使混合物溫至RT並攪拌16 h。將混合物用DCM (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅直至pH 7。用DCM(3x80 mL)萃取水相。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2,2-二氟壬酸乙酯(5.12 g，21 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 – 1.99 (m, 2H), 1.46 – 1.17 (m, 13H), 0.91 – 0.81 (m, 3H)。步驟3

在0℃下將氫氧化鋰一水合物(1.18 g，27.6 mmol)經5 min添加至2,2-二氟壬酸乙酯(5.12 g，21 mmol，純度90%)於水(3.8 mL)及EtOH (0.4 mL)中之溶液中。使混合物溫至RT，接著加熱至50℃持續2 h。將混合物用1 M HCl酸化至pH 1並用MTBE (3x20 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(40 g筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈微黃色油狀之2,2-二氟壬酸(1.061 g，4.9 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.55 (s, 1H), 2.12 – 1.93 (m, 2H), 1.53 – 1.14 (m, 10H), 0.96 – 0.78 (m, 3H)。步驟4

在RT下將T3P (50 wt%於EtOAc中，5.3 mL，10.3 mmol)逐滴添加至2,2-二氟壬酸(800 mg，4.13 mmol)、2-(二乙氧基磷醯基)-4-(羥基胺基)-4-亞胺基丁酸第三丁酯(1.49 g，4.13 mmol，純度90%)及三乙胺(1.7 mL，12.4 mmol)於二甲基甲醯胺(6 mL)中之混合物中。將混合物加熱至80℃並攪拌16 h。將混合物冷卻至RT，用1M HCl (25 mL)稀釋並用EtOAc (3x20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3x80 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈茶色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸第三丁酯(0.316 g，0.64 mmol)。LCMS m/z 505.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 – 4.03 (m, 4H), 3.47 (ddd, J = 22.9, 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.38 – 3.25 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 16.1, 9.4, 4.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 1.49 – 1.16 (m, 25H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。步驟5

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸第三丁酯(0.316 g，0.64 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.104 g，0.29 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.22 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.48 – 2.30 (m, 2H), 1.49 – 1.16 (m, 19H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.104 g，0.29 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(57 mg，0.19 mmol)。LCMS m/z 301.3 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 1.51 – 1.37 (m, 2H), 1.37 – 1.16 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 84 – 2-((5-((4- 氯苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將T3P (50wt%於EtOAc中，4.2 mL，7.1 mmol)逐滴添加至2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(730 mg，3.54 mmol)、2-(二乙氧基磷醯基)-4-(羥基胺基)-4-亞胺基丁酸第三丁酯(1.26 g，3.54 mmol，純度91%)及三乙胺(1.0 mL，7.1 mmol)於EtOAc (20 mL)中之混合物中。在RT下攪拌混合物18小時，接著用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3x50 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之3-(5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.41 g，0.79 mmol)。LCMS m/z 517.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 – 7.63 (m, 4H), 4.13 – 3.99 (m, 4H), 3.52 – 3.36 (m, 1H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 3.22 – 3.11 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.27 – 1.17 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.41 g，0.79 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.250 g，0.61 mmol，純度90%)。LCMS m/z 313.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 – 7.59 (m, 4H), 6.25 – 6.14 (m, 1H), 5.88 – 5.77 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.29 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.250 g，0.61 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(0.20 g，0.6 mmol)。LCMS m/z 313.0 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 7.79 – 7.57 (m, 4H), 6.33 – 6.17 (m, 1H), 5.92 – 5.73 (m, 1H), 3.81 (s, 2H)。實例 85 – 2-((5-((4- 溴苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

使用與實例84步驟1類似之程序，自2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸(888 mg，3.54 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之3-(5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.435 g，0.77 mmol)。LCMS m/z 561.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 4.14 – 3.97 (m, 4H), 3.52 – 3.36 (m, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 3.21 – 3.10 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.26 – 1.20 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.435 g，0.77 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.15 g，0.32 mmol，純度89%)。LCMS m/z 357.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 – 7.75 (m, 2H), 7.70 – 7.58 (m, 2H), 6.24 – 6.14 (m, 1H), 5.88 – 5.77 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.29 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.15 g，0.32 mmol，純度89%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(0.090 g，0.24 mmol)。LCMS m/z 357.0/359.0 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 7.89 – 7.76 (m, 2H), 7.73 – 7.53 (m, 2H), 6.32 – 6.12 (m, 1H), 5.92 – 5.76 (m, 1H), 3.81 (s, 2H)。實例 86 – 2-((3-(1-(4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙烷-1-甲脒(2.82 g，9.9 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(3.04 g，5.4 mmol)。LCMS m/z 551.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 4.14 – 3.98 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 23.4, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.37 – 3.27 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 16.9, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.54 – 1.43 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(3.04 g，5.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.03 g，2.4 mmol)。LCMS m/z 371.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 – 7.65 (m, 2H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 6.23 – 6.19 (m, 1H), 5.91 – 5.86 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.52 – 1.40 (m, 4H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.03 g，2.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色膠狀之2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(815 mg，2.2 mmol)。LCMS m/z 371.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.72 – 7.65 (m, 2H), 7.57 – 7.50 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.50 (td, J = 5.7, 2.1 Hz, 2H), 1.44 (td, J = 5.7, 2.0 Hz, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −42.00。實例 87 – 2-((3-(6,6,8,8,8- 五氟辛基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自7,7,9,9,9-五氟-N-羥基壬脒(3.46 g，9.24 mmol，純度70%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(3.18 g，5.7 mmol)。LCMS m/z 481.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 – 4.02 (m, 4H), 3.55 (ddd, J = 23.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.41 – 3.12 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 – 1.83 (m, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 2H), 1.54 – 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 – 1.29 (m, 2H), 1.25 (q, J = 6.8 Hz, 6H) [DMSO-d6峰遮蓋2個質子]。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(3.18 g，5.7 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.87 g，4.4 mmol)。LCMS m/z 430.3 (M+NH₄ )⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 – 5.86 (m, 1H), 3.91 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.30 – 3.12 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 – 1.84 (m, 2H), 1.70 – 1.58 (m, 2H), 1.52 – 1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 11H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.875 g，4.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(1.22 g，3.4 mmol)。LCMS m/z 357.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.93 – 3.88 (m, 2H), 3.29 – 3.16 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 – 1.84 (m, 2H), 1.65 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 – 1.39 (m, 2H), 1.39 – 1.27 (m, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −60.23, −96.59。實例 88 – 2-((3-(1,1- 二氟辛基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將2,2-二氟壬酸乙酯(1.00 g，4.50 mmol)與氨(7 M於甲醇中，5 mL，0.2 mol)於甲醇(25 mL)中之混合物在RT下攪拌16 h。將混合物濃縮以得到呈白色固體狀之2,2-二氟壬醯胺(0.88 g，4.0 mmol，純度88%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.06 – 1.90 (m, 2H), 1.38 – 1.22 (m, 10H), 0.90 – 0.81 (m, 3H)。步驟2

在0℃下將TFAA (2.5 mL，18 mmol)逐滴添加至2,2-二氟壬醯胺(0.88 g，4.0 mmol，純度88%)及三乙胺(2.5 mL，18 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中。使混合物溫至RT並攪拌16 h。將混合物傾入冰水(20 mL)中並用EtOAc (3x15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2,2-二氟壬腈(0.297 g，1.7 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 – 2.31 (m, 2H), 1.53 – 1.43 (m, 2H), 1.40 – 1.20 (m, 8H), 0.90 – 0.82 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −88.52。步驟3

根據針對中間物23所述之程序，自2,2-二氟壬腈(0.297 g，1.7 mmol)來製備，以得到呈白色固體狀之2,2-二氟-N-羥基壬脒(0.210 g，0.95 mmol，純度94%)。LCMS m/z 209.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.44 – 1.34 (m, 2H), 1.31 – 1.23 (m, 8H), 0.89 – 0.81 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −98.44。步驟4

根據一般程序B方法C，自2,2-二氟-N-羥基壬脒(0.210 g，0.95 mmol，純度94%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.193 g，0.40 mmol)。LCMS m/z 505.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 – 4.02 (m, 4H), 3.65 (ddd, J = 23.5, 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.51 – 3.33 (m, 2H), 2.34 – 2.19 (m, 2H), 1.41 – 1.18 (m, 25H), 0.89 – 0.81 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −97.06 (d, J = 267.3 Hz), −97.94 (d, J = 267.3 Hz)。步驟5

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.193 g，0.40 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.0767 g，0.21 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.01 – 5.93 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.36 – 2.20 (m, 2H), 1.32 (m, 19H), 0.89 – 0.81 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −97.46。步驟6

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.0767 g，0.21 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.0485 g，0.16 mmol)。LCMS m/z 303.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 2.92 (s, 1H), 6.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.37 – 2.20 (m, 2H), 1.44 – 1.35 (m, 2H), 1.34 – 1.19 (m, 8H), 0.91 – 0.81 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −97.48。實例 89 – 2-((5-((4- 氯苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將T3P (50 wt%於EtOAc中，1.9 mL，3.2 mmol)逐滴添加至2-(二乙氧基磷醯基)-4-(羥基胺基)-4-亞胺基丁酸第三丁酯(500 mg，1.54 mmol)。1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲酸(372 mg，1.54 mmol)及三乙胺(0.7 mL，5.0 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液中。將混合物在RT下攪拌1 h，接著加熱至50℃並攪拌1 h。將混合物用EtOAc(20 ml)稀釋並用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物溶於THF (20 mL)中並添加碳酸銫(1.51 g，4.63 mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌1 h，接著冷卻至RT，並傾入水(20 mL)中並用EtOAc (3x15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之3-(5-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.164 g，0.26 mmol，純度84%)。LCMS m/z 529.2/531.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 – 7.55 (m, 2H), 7.41 – 7.36 (m, 2H), 4.09 – 4.04 (m, 4H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 16.0, 11.1, 8.5 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 16.0, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.70 – 1.64 (m, 2H), 1.60 – 1.56 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.26 – 1.22 (m, 6H。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(5-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.164 g，0.26 mmol，純度84%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-40% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(80 mg，0.20 mmol)。LCMS m/z 349.3/351.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 – 7.54 (m, 2H), 7.42 – 7.36 (m, 2H), 6.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.71 – 1.64 (m, 2H), 1.59 – 1.51 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(80 mg，0.20 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到呈無色固體狀之2-((5-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(28 mg，0.08 mmol)。LCMS m/z 349.1/351.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 6.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.70 – 1.62 (m, 2H), 1.62 – 1.51 (m, 2H)。實例 90 – 2-((3-((4- 溴苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法C，自2-(4-溴苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒(2.4 g，7.7 mmol，純度85%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡棕色膠狀之3-(3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.66 g，2.8 mmol，純度90%)。LCMS m/z 483.1/485.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 – 7.72 (m, 2H), 7.60 – 7.51 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 4H), 3.71 – 3.55 (m, 1H), 3.51 – 3.34 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26 – 1.20 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.800 g，1.34 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.200 g，0.43 mmol，純度90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 6.29 – 6.20 (m, 1H), 5.98 – 5.91 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.200 g，0.43 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.15 g，0.39 mmol)。LCMS m/z 357.0/359.0 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, br. 1H), 7.87 – 7.68 (m, 2H), 7.66 – 7.50 (m, 2H), 6.36 – 6.21 (m, 1H), 6.04 – 5.87 (m, 1H), 4.04 (s, 2H)。實例 91 – 2-((3-((4- 丁基苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

用氮氣噴灑3-(3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.800 g，1.34 mmol，純度90%)、丁基硼酸(520 mg，5.10 mmol)及碳酸鉀(810 mg，5.86 mmol)於甲苯(12 mL)中之混合物10 min，接著添加Pd(PPh₃ )₄ (0.166 g，0.14 mol)。將混合物在100℃下攪拌1.5 h，接著冷卻至RT並經由矽藻土過濾，用EtOAc (3x40 mL)洗滌。濃縮濾液。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-100% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈淡棕色油狀之3-(3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.37 g，0.68 mmol)。LCMS m/z 461.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.15 – 3.94 (m, 4H), 3.71 – 3.55 (m, 1H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62 – 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26 – 1.16 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H) [2個質子未解析]。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.37 g，0.68 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.16 g，0.38 mmol，純度92%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 – 6.21 (m, 1H), 6.01 – 5.90 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 – 1.46 (m, 2H), 1.34 – 1.25 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.16 g，0.38 mmol，純度92%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡棕色膠狀之2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(90 mg，0.25 mmol)。LCMS m/z 335.0 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, br. 1H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 – 6.24 (m, 1H), 6.03 – 5.90 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.65 – 1.46 (m, 2H), 1.38 – 1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 92 – 2-((3-( 二氟 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法C，自2,2-二氟-N-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙脒(1.0 g，3.54 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(352 mg，0.63 mmol)。LCMS m/z 473.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.12 – 4.01 (m, 4H), 3.63 (ddd, J = 23.4, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 3.41 – 3.32 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.25 – 1.20 (m, 6H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.69, −95.52。³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19.90。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(352 mg，0.63 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-40% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(179 mg，0.44 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.20 (s, 9H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.69, −96.06。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(179 mg，0.44 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈紫色油狀之2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(122 mg，0.35 mmol)。LCMS m/z 347.1 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.63, −94.72。實例 93 – 2-((3-(4-(1,1- 二氟戊基 ) 苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-N-羥基乙脒(347 mg，1.26 mmol，純度93%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(432 mg，0.66 mmol，純度81%)。LCMS m/z 553.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.12 – 3.99 (m, 6H), 3.53 (ddd, J = 23.3, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.39 – 3.32 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.9, 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.24 – 2.09 (m, 2H), 1.33 – 1.18 (m, 19H), 0.89 – 0.79 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −92.44。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(432 mg，0.66 mmol，純度81%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.280 g，0.69 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 – 5.84 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.24 – 2.09 (m, 2H), 1.33 – 1.25 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.87 – 0.80 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ − 92.43。步驟3

根據針對實例79步驟3所述之程序，自2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.280 g，0.69 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.168 g，0.47 mmol)。LCMS m/z 349.2 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.26 – 2.10 (m, 2H), 1.35 – 1.24 (m, 4H), 0.90 – 0.79 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −92.49。實例 94 – 2-((3-( 二氟 (4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法C，自2,2-二氟-N-羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙脒(1.00 g，3.33 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(427 mg，0.78 mmol)。LCMS m/z 489.4 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 – 7.75 (m, 2H), 7.61 – 7.52 (m, 2H), 4.15 – 4.02 (m, 4H), 3.63 (ddd, J = 23.5, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 3.41 – 3.33 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.26 – 1.19 (m, 6H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −56.80, −94.10。³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19.93。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(427 mg，0.78 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(242 mg，0.57 mmol)。LCMS m/z 363.2 (M-tBu-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 2H), 6.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.21 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(242 mg，0.57 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈紫色油狀之2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(155 mg，0.41 mmol)。LCMS m/z 363.2 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.95 – 7.68 (m, 2H), 7.68 – 7.49 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −56.77, −93.40。實例 95 – 2-((5-(4- 丁基苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將EDC (430 mg，2.24 mmol)添加至2-(4-丁基苯基)乙酸(316 mg，1.65 mmol)、2-(二乙氧基磷醯基)-4-(羥基胺基)-4-亞胺基丁酸第三丁酯(0.50 g，1.50 mmol)及DMAP (18 mg，0.15 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中。在RT下攪拌混合物2.5 h。將混合物用水(40 mL)稀釋並用DCM (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘餘物溶於THF (10 mL)中並添加Cs₂ CO₃ (0.93 g，2.8 mmol)，並且在RT下攪拌混合物18 h。將混合物用水(40 mL)稀釋並用EtOAc (3x30 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡棕色膠狀之3-(5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.45 g，0.89 mmol)。LCMS m/z 503.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 – 7.08 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.14 – 3.95 (m, 4H), 3.42 – 3.34 (m, 1H), 3.25 – 3.10 (m, 1H), 3.07 – 2.93 (m, 1H), 2.58 – 2.52 (m, 2H), 1.57 – 1.47 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.28 – 1.19 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。2個質子未解析步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.45 g，0.89 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(231 mg，0.64 mmol)。LCMS m/z 301.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.57 – 2.52 (m, 2H), 1.57 – 1.46 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.31 – 1.23 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(231 mg，0.64 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈紫色油狀之2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(163 mg，0.54 mmol)。LCMS m/z 301.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.60 – 2.52 (m, 2H), 1.59 – 1.47 (m, 2H), 1.35 – 1.23 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 96 – 2-((5-(4- 丁氧苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據針對實例95步驟1所述之程序，自4-丁氧苯甲酸(383 mg，1.97 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清淡棕色膠狀之3-(5-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.15 g，0.25 mmol，純度80%)。LCMS m/z 427.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.77 – 1.68 (m, 2H), 1.51 – 1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(5-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.15 g，0.25 mmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(82 mg，0.22 mmol)。LCMS m/z 303.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 – 7.97 (m, 2H), 7.22 – 7.11 (m, 2H), 6.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.81 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.78 – 1.67 (m, 2H), 1.50 – 1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(82 mg，0.22 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((5-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(50 mg，0.16 mmol)。LCMS m/z 303.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.77 – 1.68 (m, 2H), 1.51 – 1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 97 – 2-((5-( 二氟 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

使用與實例84步驟1類似之程序，自2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(389 mg，1.62 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸第三丁酯(187 mg，0.33 mmol，純度93%)。LCMS m/z 551.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.12 – 3.99 (m, 4H), 3.43 (ddd, J = 22.8, 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.33 – 3.23 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 16.1, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.26 – 1.19 (m, 6H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.75, −94.21 (d, J = 6.4 Hz).³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 20.49。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸第三丁酯(187 mg，0.33 mmol，純度93%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(112 mg，0.27 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.74, −94.46。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(112 mg，0.27 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(61 mg，0.17 mmol)。LCMS m/z 347.1 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.84 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −61.69, −93.67。實例 98 – 2-((3-(4-(1,1- 二氟丁基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.567 g，1.1 mmol)。LCMS m/z 525.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 4H), 3.69 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.53 – 3.42 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 16.8, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.29 – 2.14 (m, 2H), 1.41 – 1.32 (m, 11H), 1.30 – 1.22 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −93.44。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.567 g，1.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.368 g，0.92 mmol)。LCMS m/z 323.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.00 – 5.96 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.29 – 2.14 (m, 2H), 1.42 – 1.30 (m, 11H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −93.44。步驟3

根據針對實例79步驟3所述之程序，自2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.368 g，0.92 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化，接著藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)再純化以提供呈白色固體狀之2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.233 g，0.72 mmol)。LCMS m/z 323.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.31 – 2.13 (m, 2H), 1.43 – 1.30 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −93.43。實例 99 – 2-((5-(1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據針對實例95步驟1所述之程序，自1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙烷-1-甲酸(405 mg，1.65 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡黃色膠狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸第三丁酯(0.31 g，0.46 mmol，純度80%)。LCMS m/z 557.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 – 7.52 (m, 2H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 4.12 – 3.99 (m, 4H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 3.19 – 3.04 (m, 1H), 3.04 – 2.91 (m, 1H), 1.74 – 1.57 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.28 – 1.16 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸第三丁酯(0.31 g，0.46 mmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.17 g，0.36 mmol，純度88%)。LCMS m/z 355.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 – 7.50 (m, 2H), 7.42 – 7.31 (m, 2H), 6.17 – 6.06 (m, 1H), 5.75 – 5.67 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.73 – 1.65 (m, 2H), 1.62 – 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.17 g，0.36 mmol，純度88%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(0.112 g，0.30 mmol)。LCMS m/z 355.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 7.64 – 7.51 (m, 2H), 7.42 – 7.29 (m, 2H), 6.23 – 6.15 (m, 1H), 5.77 – 5.64 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 2H), 1.63 – 1.53 (m, 2H)。實例 100 – 2-((3-(4-( 苄氧基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自4-(苄氧基)-N-羥基苯脒(5.97 g，24.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(8.30 g，16 mmol)。LCMS m/z 461.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.52 – 7.45 (m, 2H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.38 – 7.30 (m, 1H), 7.25 – 7.13 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 4H), 3.65 (ddd, J = 23.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 16.8, 10.8, 9.7 Hz, 1H), 3.36 – 3.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.30 – 1.23 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.300 g，0.58 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.176 g，0.44 mmol)。LCMS m/z 337.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.51 – 7.31 (m, 5H), 7.23 – 7.14 (m, 2H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.00 – 5.91 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.176 g，0.44 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.0956 g，0.28 mmol)。LCMS m/z 337.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 2H), 7.50 – 7.45 (m, 2H), 7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 2H), 6.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 – 5.95 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (s, 2H)。實例 101 – 2-((4-(4- 丁基苯基 ) 噁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據實例39步驟1，使用2-溴-1-(4-丁基苯基)乙-1-酮(906 mg，3.55 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之3-(4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(230 mg，0.49 mmol，15 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 466.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(230 mg，0.49 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(10% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(160 mg，0.47 mmol，95 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 254.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(160 mg，0.47 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.1% TFA/水)梯度：50-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在30℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(88 mg，0.31 mmol，65 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 286.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (br, 1H), 8.44 (s,1H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.81 (d,J = 1.4Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.58 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 102 – 2-((5- 辛基異噁唑 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序A步驟2方法C，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(5-辛基異噁唑-3-基)丙酸第三丁酯(500 mg，1.1 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-30% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((5-辛基異噁唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(300 mg，0.93 mmol，85 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 344.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟3，自2-((5-辛基異噁唑-3-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(200 mg，0.62 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.05% TFA/水)梯度：45-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在40℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到2-((5-辛基異噁唑-3-基)甲基)丙烯酸(94 mg，0.35 mmol，56 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.65 (br, 1H), 6.16 (s,1H), 6.06 (s, 1H), 5.67 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.68 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 10H), 0.85 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 103 – 2-((4-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 噁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據實例39步驟1，使用2-溴-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)乙-1-酮(1.0 g，3.26 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-80% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)噁唑-2-基)丙酸第三丁酯(300 mg，0.58 mmol，17 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 518.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法C，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)噁唑-2-基)丙酸第三丁酯(300 mg，0.58 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(180 mg，0.46 mmol，79 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 394.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(180 mg，0.46 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.05% TFA/水)梯度：40-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在30℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(127 mg，0.38 mmol，82 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 338.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (br, 1H), 7.66 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (s,1H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.19 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.73 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H)。實例 104 – 2-((4- 辛基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸三氟乙酸鹽

步驟1

根據一般程序A步驟1方法D，自2-(氯甲基)-4-辛基吡啶(1.3 g，5.42 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-40% MTBE/石油醚)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(4-辛基吡啶-2-基)丙酸第三丁酯(1.20 g，2.63 mmol，49 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 456.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法C，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(4-辛基吡啶-2-基)丙酸第三丁酯(0.70 g，1.54 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(200 mg，0.60 mmol，39 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 332.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(180 mg，0.54 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.1% TFA/水)梯度：50-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在35℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈無色油狀之2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸鹽(112 mg，0.29 mmol，54 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 276.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (br, 1H), 8.45 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.63 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 10H), 0.85 (t,J = 6.7 Hz, 3H)。未觀察到一個可交換質子。

藉由類似程序來製備下列化合物：

實例編號	步驟 1 中使用之起始材料 / 實例結構 / 名稱	LCMS /¹ H NMR 資料
105	2-(氯甲基)-5-辛基吡啶 2-((5-辛基吡啶-2-基)甲基) 丙烯酸三氟乙酸鹽	LCMS (系統2，方法B) m/z 276.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (br, 1H), 8.34 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.58 (d,J = 1.7 Hz 1H), 3.70 (s, 2H), 2.55 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 10H), 0.85 (t,J = 6.8 Hz, 3H). 未觀察到一個可交換質子。
106	2-(氯甲基)-5-辛基嘧啶 2-((5-辛基嘧啶-2-基)甲基)丙烯酸	LCMS (系統2，方法B) m/z 277.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.39 (br, 1H), 8.56 (s, 2H), 6.14 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 5.61 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.53 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 10H), 0.85 (t,J = 6.7 Hz, 3H).
113	2-(氯甲基)-5-辛基吡嗪 2-((5-辛基吡嗪-2-基)甲基)丙烯酸	LCMS (系統2，方法B) m/z 277.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (br, 1H), 8.42 (s, 2H), 6.16 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.71 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 10H), 0.85 (t,J = 6.9 Hz, 3H).
116	3-(氯甲基)-6-辛基噠嗪 2-((6-辛基噠嗪-3-基)甲基)丙烯酸	LCMS (系統2，方法B) m/z 277.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.59 (br, 1H), 7.51 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.63 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.85 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 10H), 0.85 (t,J = 6.6 Hz, 3H).

實例 107 – 2-((5- 甲基 -4- 辛基噁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(100 mg，0.31 mmol)與NBS (109 mg，0.62 mmol)於CHCl₃ (4 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h並在回流下加熱0.5 h。將反應混合物用H₂ O (5 mL)稀釋，分離各相，並且用DCM (3 x 5 mL)萃取水層。將合併之有機層用H₂ O (2 x 5 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在35℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-30% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-((5-溴-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(100 mg，0.25 mmol，80 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 400.2/402.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 6.28 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.61 (q,J = 1.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.19 (m, 10H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟2

將2-((5-溴-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(100 mg，0.25 mmol)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (526 mg，0.75 mmol)及CH₃ ZnCl之乙醚溶液(2 M，2 mL，4.0 mmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。將反應混合物用H₂ O (5 mL)稀釋並用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。將合併之有機層用H₂ O (2 x 5 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在35℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-30% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(42 mg，0.13 mmol，50 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 336.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(42 mg，0.13 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.1% TFA/水)梯度：45-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在35℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈無色油狀之2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(19 mg，0.07 mmol，52 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 280.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 6.42 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.38 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 10H), 0.87 (t,J = 6.7 Hz, 3H)。未觀察到一個可交換質子。實例 108 – 2-( 羥基 (3- 辛基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在室溫下向N -羥基壬脒(13.28 g，77.1 mmol)、丙烯酸(5.56 g，77.2 mmol)及三乙胺(23.4 g，231 mmol)於EtOAc (65 mL)中之溶液中添加T₃ P於EtOAc (50 wt.%，123 g，193 mmol)中之溶液。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。將混合物用水(100 mL)淬滅，分離並用EtOAc (3 x 65 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(120 g矽石，5% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之3-辛基-5-乙烯基-1,2,4-噁二唑(6.90 g，33.1 mmol，43 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 209.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

在室溫下向3-辛基-5-乙烯基-1,2,4-噁二唑(6.90 g，33.1 mmol)及K₂ OsO₄ (0.55 g，1.65 mmol)於丙酮(128 mL)及水(69 mL)中之溶液中添加NaIO₄ (21.26 g，99.4 mmol)，並且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物用水(50 mL)稀釋並在減壓下濃縮以移除丙酮。將水性殘餘物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取，將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，45% MTBE/石油醚)純化以得到呈白色固體狀之3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-甲醛(6.24 g，29.7 mmol，89 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 211.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

將3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-甲醛(6.00 g，28.5 mmol)、丙烯酸甲酯(3.69 g，42.9 mmol)、DABCO (1.60 g，14.3 mmol)及分子篩(6.00 g)於DMSO (60 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物過濾，將濾液傾入水(300 mL)中並且用EtOAc (3 x 300 mL)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，45% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之2-(羥基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(1.35 g，4.55 mmol，16 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 297.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟4

將LiOH水溶液(2 M，0.3 mL，0.6 mmol)添加至2-(羥基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(184 mg，0.62 mmol)於THF (0.9 mL)中之溶液中，並且在室溫下攪拌所得混合物0.5 h。將混合物使用稀HCl水溶液(0.5 M)調節至pH = 6並用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下在減壓下濃縮濾液並且將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10 μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.1% TFA/水)梯度：35-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在40℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-(羥基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(34 mg，0.12 mmol，19 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 283.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 6.70 (br, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.66 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 109 – 2-((5- 丁基 -4-(4- 氯苯基 ) 噁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在0℃下向4-氯苯甲醛(3.70 g，26.3 mmol)於THF (132 mL)中之溶液中添加戊基溴化鎂於THF (1 M，31.6 mL，31.6 mmol)中之溶液，並且在室溫下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅並用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在30℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-10% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之1-(4-氯苯基)己-1-醇(4.2 g，19.7 mmol，75 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.29 (q,J = 8.6 Hz, 4H), 4.64 (dd,J = 7.5, 5.8 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 5H), 0.92-0.81 (m, 3H)。未觀察到一個可交換質子。步驟2

將1-(4-氯苯基)己-1-醇(4.2 g，19.7 mmol)與MnO₂ (6.87 g，79.0 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物在40℃下攪拌16 h。將混合物過濾，並且在35℃下在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色油狀之1-(4-氯苯基)己-1-酮(3.80 g，18.0 mmol，91 %)，其直接用於下一步。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.89 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 2.93 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 4H), 0.91 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。步驟3

在室溫下向1-(4-氯苯基)己-1-酮(1.50 g，7.12 mmol)於MeOH (35 mL)中之溶液中逐滴添加Br₂ (1.46 g，9.26 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液調節至pH = 7，並且在35℃下在減壓下濃縮混合物以移除MeOH。將殘餘水層用EtOAc (2 x 40 mL)萃取，並且將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在35℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-10% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之2-溴-1-(4-氯苯基)己-1-酮(1.40 g，4.83 mmol，68 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 289.1/291.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟4

使用2-溴-1-(4-氯苯基)己-1-酮(1.37 g，4.73 mmol)，根據實例39步驟1來製備，例外之處在於將混合物在50℃下而非在RT下攪拌16 h。將反應混合物過濾並且在35℃下，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由逆相急驟層析純化以得到呈淡黃色油狀之粗製3-(5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸(200 mg，0.45 mmol，9 %)，其直接用於下一步。LCMS: (系統2，方法C) m/z 444.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟5

在0℃下向3-(5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸(200 mg，0.45 mmol)與K₂ CO₃ (93 mg，0.68 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中添加PMBCl (85 mg，0.54 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併之有機層用水及飽和NH₄ Cl水溶液洗滌，隨後經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在30℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(12 g矽石，0-40% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之3-(5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸4-甲氧苄酯(70 mg，0.12 mmol，27 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 564.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟6

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸4-甲氧苄酯(70 mg，0.12 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(10% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧苄酯(34 mg，0.077 mmol，64 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 440.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟7

根據一般程序A步驟3，自2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧苄酯(34 mg，0.077 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.05% TFA/水)梯度：45-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在30℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(16 mg，0.050 mmol 65 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 320.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (s,1H), 5.77 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.85 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 0.87 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 110 – 2-( 甲氧基 (3- 辛基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

向2-(羥基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(300 mg，1.01 mmol)於DCM (3.1 mL)中之溶液中添加甲基碘(860 mg，6.06 mmol)及Ag₂ O (470 mg，2.03 mmol)。在N₂ 氛圍下，在室溫下攪拌混合物16 h。將混合物經由矽藻土墊過濾並用DCM洗滌殘餘物。在40℃下在減壓下濃縮濾液並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(8 g矽石，15% EtOAc/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(126 mg，0.41 mmol，41 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 311.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

向2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(224 mg，0.72 mmol)於THF (2.4 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2 M，0.8 mL，1.6 mmol)，並且在室溫下攪拌所得混合物2 h。將混合物使用稀HCl水溶液(0.5 M)調節至pH = 6，接著用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下在減壓下濃縮濾液並且將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10 μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.1% TFA/水)梯度：55-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在40℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈黃色油狀之2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(33 mg，0.11 mmol，15 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 297.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 6.70 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.74 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.40-1.18 (m, 10H), 0.87 (t,J = 6.7 Hz, 3H)。未觀察到一個可交換質子。實例 111 – 2-((3-(1-(4- 環丁氧苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自1-(4-環丁氧苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(1.30 g，5.28 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(50 g矽石，20-40% EtOAC/石油醚)純化以得到呈無色油狀之3-(3-(1-(4-環丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(2.20 g，4.23 mmol，80 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 521.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(3-(1-(4-環丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(2.20 g，4.23 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(1-(4-環丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.20 g，3.03 mmol，72 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 379.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-環丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.40 g，1.01 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.2%甲酸/水)梯度：70-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在30℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((3-(1-(4-環丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(233 mg，0.68 mmol，68 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 341.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (br, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.26 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H)。實例 112 – 2-((3-(4- 環戊苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸 [ SYX-01237]

步驟1

根據一般程序B方法B，自2-(4-環戊苯基)-N -羥基乙脒(420 mg，1.92 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，20-40% EtOAC/石油醚)純化以得到呈無色油狀之3-(3-(4-環戊苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(400 mg，0.81 mmol，42 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 493.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(3-(4-環戊苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(400 mg，0.81 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(4-環戊苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(180 mg，0.49 mmol，60 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 369.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-環戊苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(180 mg，0.49 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.2%甲酸/水)梯度：55-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在30℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-環戊苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (105 mg，0.34 mmol，69 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 313.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H)。藉由與實例111及112類似之程序來製備下列化合物：

實例編號	步驟 1 中使用之起始材料 / 實例結構 / 名稱	LCMS /¹ H NMR 資料
114	1-(4-環丙氧苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒 2-((3-(1-(4-環丙氧苯基)環丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸	LCMS (系統2，方法B) m/z 327.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.82 (br, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.26 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H).
115	1-(4-環戊苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒 2-((3-(1-(4-環戊苯基)環丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸	LCMS (系統2，方法B) m/z 339.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (br, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.26 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H).

實例 117 – 2-((3-(1-(4- 碘苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將HATU (1.23 g，3.24 mmol)添加至1-(4-碘苯基)-N-羥基環丙烷-1-甲脒(0.825 g，2.70 mmol)、4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(0.923 g，2.97 mmol)及三乙胺(1.13 mL，8.11 mmol)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中。在RT下攪拌混合物1 h，隨後添加飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)。將混合物用EtOAc (3 x 80 mL)萃取並且將合併之有機相用鹽水(3x100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物溶於THF (20 mL)中並添加Cs₂ CO₃ (1.76 g，5.39 mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌3 h，隨後冷卻至RT，用水(40 mL)稀釋，並用DCM (3x20 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO4)並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-碘苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.52 g，2.5 mmol)。LCMS m/z 599.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 – 7.61 (m, 2H), 7.24 – 7.07 (m, 2H), 4.16 – 3.96 (m, 4H), 3.61 – 3.40 (m, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.24 – 3.12 (m, 1H), 1.53 – 1.36 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.30 – 1.17 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-碘苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.52 g，2.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(1-(4-碘苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.99 g，2.0 mmol，純度90%)。LCMS m/z 397.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 – 7.62 (m, 2H), 7.23 – 7.13 (m, 2H), 6.24 – 6.16 (m, 1H), 5.93 – 5.82 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.46 – 1.40 (m, 2H), 1.39 – 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(1-(4-碘苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.99 g，2.0 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-30% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡棕色固體狀之2-((3-(1-(4-碘苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.574 g，1.4 mmol)。LCMS m/z 3971 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.79 – 7.56 (m, 2H), 7.28 – 7.12 (m, 2H), 6.31 – 6.17 (m, 1H), 5.97 – 5.79 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.48 – 1.41 (m, 2H), 1.39 – 1.31 (m, 2H)。實例 118 – 2-((3-(4- 溴苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自4-溴-N-羥基苯脒(1.90 g，8.0 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈澄清無色油狀之3-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.37 g，2.5 mmol，純度90%)。LCMS m/z 433.2/435.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 4.18 – 4.02 (m, 4H), 3.76 – 3.58 (m, 1H), 3.53 – 3.34 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (q, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.37 g，2.5 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-20% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.84 g，2.1 mmol，純度90%)。LCMS m/z 309.2/311.2 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 6.33 – 6.23 (m, 1H), 6.00 – 5.93 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.84 g，2.1 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-40% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.522 g，1.6 mmol)。LCMS m/z 307.4/309.4 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 6.35 – 6.29 (m, 1H), 6.03 – 5.98 (m, 1H), 4.04 (s, 2H)。實例 119 – 2-((3-(4- 碘苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自4-碘-N-羥基苯脒(1.3 g，4.5 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈澄清無色油狀之3-(3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.17 g，2.1 mmol，純度94%)。LCMS m/z 480.8 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.80 – 7.67 (m, 2H), 4.21 – 4.02 (m, 4H), 3.77 – 3.58 (m, 1H), 3.53 – 3.34 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 – 1.19 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.17 g，2.1 mmol，純度94%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.68 g，1.5 mmol，純度90%)。LCMS m/z 357.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 – 7.89 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 6.32 – 6.22 (m, 1H), 6.02 – 5.89 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.68 g，1.5 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.411 g，1.1 mmol)。LCMS m/z 354.8 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.81 – 7.69 (m, 2H), 6.38 – 6.25 (m, 1H), 6.06 – 5.93 (m, 1H), 4.03 (s, 2H)。實例 120 – 2-((3-( 二氟 (4- 碘苯基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法A，自2,2-二氟-N-羥基-2-(4-碘苯基)乙脒(4.9 g，13 mmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈澄清淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.92 g，2.6 mmol，純度79%)。LCMS m/z 531.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 – 7.89 (m, 2H), 7.45 – 7.33 (m, 2H), 4.14 – 3.99 (m, 4H), 3.71 – 3.54 (m, 1H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.26 – 1.19 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.92 g，2.6 mmol，純度79%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-10% MTBE/異己烷)，繼之RP Flash C18層析(5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈無色膠狀之2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.50 g，1 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 – 7.84 (m, 2H), 7.47 – 7.32 (m, 2H), 6.30 – 6.21 (m, 1H), 6.00 – 5.90 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.50 g，1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.326 g，0.79 mmol)。LCMS m/z 405.1 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.01 – 7.88 (m, 2H), 7.45 – 7.33 (m, 2H), 6.37 – 6.24 (m, 1H), 6.04 – 5.87 (m, 1H), 4.04 (s, 2H)。實例 121 – 2-((3-(4-( 五氟 -λ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自N-羥基-4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯脒(1.05 g，4.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.35 g，2.5 mmol)。LCMS m/z 537.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 – 8.11 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 4H), 3.70 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.56 – 3.44 (m, 1H), 3.39 (ddd, J = 16.9, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.29 – 1.22 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.35 g，2.5 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.858 g，2.1 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.14 – 8.09 (m, 2H), 6.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.02 – 5.97 (m, 1H), 4.08 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.858 g，2.1 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.560 g，1.6 mmol)。LCMS m/z 355.0 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.25 – 8.17 (m, 2H), 8.14 – 8.07 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.07 – 5.99 (m, 1H), 4.07 (s, 2H)。實例 122 – 2-((3-(4-( 五氟 -λ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

在0℃下將間氯過苯甲酸(77 Wt%，144 mg，640 µmol添加至2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.100 g，260 µmol)於DCM (3 mL)中之混合物中。將混合物在0℃下攪拌1 h，接著在RT下18 h。將混合物冷卻至0℃，進一步添加間氯過苯甲酸(77 Wt%，100 mg，450 µmol)並且再攪拌混合物1 h，接著溫至RT並攪拌18 h。將混合物用水(20 mL)稀釋並用DCM (3x10 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)，繼之以RP Flash C18層析(5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(1-(4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(8 mg，0.02 mmol)。LCMS m/z 401.1 (M−H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.18 – 8.00 (m, 2H), 7.91 – 7.74 (m, 2H), 6.36 – 6.15 (m, 1H), 6.00 – 5.84 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.68 – 1.44 (m, 4H)。實例 123 – 2-((4,5- 二丁基噁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在0℃下向(E) -癸-5-烯(1.4 g，10 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加m-CPBA (3.5 g，20 mmol)，並且在0℃下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物用稀NaS₂ O₃ 水溶液(100 mL)淬滅並用DCM (2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在30℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-10% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之( 反 ) -2,3-二丁基環氧乙烷(1.3 g，8.3 mmol，83 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 2.65 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 1.60-1.20 (m, 12H), 0.99-0.80 (m, 6H)。步驟2

將( 反 ) -2,3-二丁基環氧乙烷(1.3 g，8.3 mmol)及HBr水溶液(40 wt.%，5 mL)於THF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。將混合物在35℃下在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀之粗製( 反 ) -6-溴癸-5-醇(1.6 g，6.7 mmol，81 %)，其直接用於下一步。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 4.22-4.12 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 1.94 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.66-1.45 (m, 4H) 1.45-1.18 (m, 6H), 0.92 (t,J = 7.0 Hz 6H)。步驟3

在室溫下向( 反 ) -6-溴癸-5-醇(1.6 g，6.7 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加Dess-Martin試劑 (4.3 g，10.2 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物30 min。將反應混合物用稀Na₂ CO₃ 水溶液(50 mL)淬滅並用MTBE (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在30℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g矽石， 0-10% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之6-溴癸-5-酮(1.4 g，6.0 mmol，87 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 4.23 (dd,J = 8.1, 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.56 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.50-1.21 (m, 6H), 0.99-0.81 (m, 6H)。步驟4

根據實例109步驟4，使用6-溴癸-5-酮(0.70 g，3.0 mmol)來製備。將粗產物藉由逆相急驟層析純化以得到呈淡黃色油狀之粗製3-(4,5-二丁基噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸(200 mg，0.51 mmol，17 %)，其直接用於下一步。LCMS: (系統2，方法C) m/z 390.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟5

根據實例109步驟5，使用3-(4,5-二丁基噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸(200 mg，0.51 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(12 g矽石，0-40% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之3-(4,5-二丁基噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸4-甲氧苄酯(230 mg，0.45 mmol，88 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 510.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟6

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(4,5-二丁基噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸酯(230 mg，0.45 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(10% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧苄酯(90 mg，0.23 mmol，52 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 386.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟7

根據一般程序A步驟3，自2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧苄酯(90 mg，0.23 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.1% TFA/水)梯度：45-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在30℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈淡黃色油狀之2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(28 mg，0.11 mmol，45 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.64 (br, 1H), 6.17 (s,1H), 5.66 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.31 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 4H). 0.86 (t,J = 7.4 Hz, 6H)。實例 124 – 2 ,2-((3-( 二氟 (4-( 五氟 - λ ⁶ - 硫烷基 ) 苯基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法C，自2,2-二氟-N-羥基-2-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)乙脒(2.00 g，5.32 mmol，純度83%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.964 g，1.6 mmol)。LCMS m/z 531.1 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 – 8.10 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (dddd, J = 12.0, 9.5, 7.7, 6.0 Hz, 4H), 3.62 (ddd, J = 23.5, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 3.51 – 3.42 (m, 1H), 3.42 – 3.32 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.24 – 1.19 (m, 6H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −95.88 (d, J = 16.8 Hz)。³¹ P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19.88。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(0.964 g，1.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(二氟(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(488 mg，1.0 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 – 8.10 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.19 (s, 9H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ -96.51。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(二氟(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(488 mg，1.0 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色厚膠狀之2-((3-(二氟(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(367 mg，0.88 mmol)。LCMS m/z 404.3 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ -94.93。實例 125 – 2 ,2-((3-( 二氟 (4- 氟苯基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法C，自2,2-二氟-2-(4-氟苯基)-N-羥基乙脒(2.14 g，8.91 mmol，純度85%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈棕色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.748 g，3.2 mmol，純度88%)。LCMS m/z 423.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.45 – 7.37 (m, 2H), 4.13 – 4.03 (m, 4H), 3.63 (ddd, J = 23.4, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.25 – 1.20 (m, 6H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −93.08 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz), −108.82。³¹ P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19.95。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸第三丁酯(1.748 g，3.2 mmol，純度88%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(812 mg，2.7 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 – 7.65 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −93.59 (d, J = 3.0 Hz), −108.85。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(812 mg，2.7 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(508 mg，1.7 mmol)。LCMS m/z 297.5 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.88 – 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −92.57 (d, J = 3.2 Hz), −108.75。實例 126 – 2-((3-(4- 丁基苯氧基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在-10℃下向4-丁苯酚(3.00 g，20.0 mmol)及Et₃ N (2.23 g，22.0 mmol)於幹乙醚(28 mL)中之溶液中逐滴添加溴化氰(2.34 g，22.1 mmol)於幹乙醚(6 mL)中之溶液。接著在-10℃下劇烈攪拌混合物1.5 h。將混合物過濾，並且用另外的乾燥乙醚洗滌過濾器殘餘物。將濾液用水及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在35℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析純化以得到呈白色固體狀之1-丁基-4-氰酸苯酯(3.10 g，17.7 mmol，89 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 176.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

向1-丁基-4-氰酸苯酯(3.00 g，17.1 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(2.39 g，34.4 mmol)。將懸浮液冷卻至0℃並且緩慢逐滴添加DIPEA (4.44 g，34.4 mmol)。接著將反應混合物溫至室溫並攪拌30 min。將反應混合物用HCl水溶液(2 M，30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 25 mL)洗滌。將水層用NaOH水溶液(2 M)鹼化至pH = 8，接著用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮以得到呈黃色固體狀之4-丁苯基羥基異脲(1.10 g，5.28 mmol，31 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 209.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序B方法B，自4-丁苯基羥基異脲(1.10 g，5.28 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(50% EtOAc/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之3-(3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.13 g，2.34 mmol，44 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 483.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟4

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(400 mg，0.83 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，45% EtOAc/石油醚)純化以得到呈黃色固體狀之2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(230 mg，0.64 mmol，77 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 359.3 (M+H)⁺ , 381.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟5

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(230 mg，0.64 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10 μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.2%甲酸/水)梯度：55-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在30℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(130 mg，0.43 mmol，67 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 303.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (br, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 5.96 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.59 (t,J = 7.7Hz, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 127 – 2-((4-(4- 丁基苄基 ) 噁唑 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在0℃下攪拌2-(4-丁基苯基)乙酸(4.70 g，24.5 mmol)及草醯氯(1.55 g，122.3 mmol)於DCM (80 mL)中之混合物1 h。將反應混合物在35℃下在減壓下濃縮以得到呈淡黃色油狀之2-(4-丁基苯基)乙醯氯(5.14 g，24.4 mmol，100 %)。將粗產物直接用於下一步。LCMS: (系統2，方法C) m/z 207.4 (就地甲酯形成+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

在0℃下向N ,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(2.38 g，24.4 mmol)及三乙胺(17.2 g，171 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加2-(4-丁基苯基)乙醯氯，並且在室溫下攪拌所得淡黃色混合物12 h。將混合物用水(40 mL)淬滅，分離各相，並且用DCM (2 x 30 mL)萃取有機層。將合併之有機層用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在40℃下，在減壓下濃縮濾液，並且將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，20% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-(4-丁基苯基)-N -甲氧基-N -甲基乙醯胺(3.90 g，16.6 mmol，68 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 236.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

在0℃下向2-(4-丁基苯基)-N -甲氧基-N -甲基乙醯胺(3.90 g，16.6 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加MeMgBr於乙醚中之溶液(2 M，20.7 mL，41.4 mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅，分離各相，並用MTBE (3 x 30 mL)萃取有機層。將合併之有機層用H₂ O (2 x 20 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之1-(4-丁基苯基)丙-2-酮(2.20 g，11.6 mmol，69 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 191.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟4

在25℃下攪拌1-(4-丁基苯基)丙-2-酮(2.20 g，11.6 mmol)及溴(5.11 g，11.6 mmol)於MeOH (38 mL)中之溶液6 h。將反應混合物用稀K₂ CO₃ 水溶液(3 M，20 mL)淬滅，接著在30℃下在減壓下濃縮以移除揮發物。將水性殘餘物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取，將合併之有機層用稀K₂ CO₃ 水溶液(3 M，2 x 20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮。將淡橙色殘餘物溶於THF (20 mL)與稀硫酸水溶液(1 M，30 mL)之混合物中並在70℃下攪拌3 h。接著將混合物在40℃下在減壓下濃縮並將水性殘餘物用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機層用稀K₂ CO₃ 水溶液(3 M，2 x 20 mL)及鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在40℃下在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(80 g矽石，0-4% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之1-溴-3-(4-丁基苯基)丙-2-酮(700 mg，2.60 mmol，22 %)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.19-7.11 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。步驟5

使用1-溴-3-(4-丁基苯基)丙-2-酮(700 mg，2.60 mmol)，根據實例109步驟4來製備。將混合物過濾，並且用稀HCl (0.5 M，20 mL)稀釋濾液。分離各相，並用EtOAc (3 x 20 mL)萃取水層。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並且在40℃下濃縮濾液。將殘餘物藉由逆相管柱層析(120 g C18矽石；流率：40 mL/min；30-50% MeCN/(10 mM甲酸/水)；收集波長：214 nm)純化。將所收集之級分在40℃下在減壓下濃縮，並且將殘餘物凍乾以得到呈無色油狀之3-(4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸(270 mg，0.64 mmol，24 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 424.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟6

使用3-(4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸(270 mg，0.64 mmol)，根據實例109步驟5來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(50-90% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之3-(4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸4-甲氧苄酯(175 mg，0.32 mmol，50 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 544.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟7

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸4-甲氧苄酯(175 mg，0.32 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(25 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈無色油狀之2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧苄酯(125 mg，0.30 mmol，92 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 420.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟8

根據一般程序A步驟3，自2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧苄酯(125 mg，0.30 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10 μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.2%甲酸/水)梯度：57-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在35℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(50 mg，0.17 mmol，56 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 300.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.72 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 0.88 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 128 – 2-((3-(4- 環丁基苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自2-(4-環丁基苯基)-N -羥基乙脒(中間物153，500 mg，2.45 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，20-40% EtOAc/石油醚)純化以得到呈無色油狀之3-(3-(4-環丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(760 mg，1.59 mmol，65 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 479.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(3-(4-環丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(760 mg，1.59 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-30% MTBE/石油醚)純化以得到呈淡黃色油狀之2-((3-(4-環丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(480 mg，1.35 mmol，85 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 355.3 (M+H)⁺ , 377.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-環丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(480 mg，1.35 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10 μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.2%甲酸/水)梯度：50-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在40℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-環丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(307 mg，1.03 mmol，76 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 299.1 (M+H)⁺ , 321.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.26 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.54-3.41 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.13-1.87 (m, 3H), 1.85-1.72 (m, 1H)。實例 129 – 2-((3-(4- 丁氧基 -3- 氟苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自4-丁氧基-3-氟-N -羥基苯脒(中間物155，400 mg，1.77 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，20-40% EtOAc/石油醚)純化以得到呈黃色固體狀之3-(3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(400 mg，0.80 mmol，45 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 501.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟2

根據一般程序A步驟2方法C，自3-(3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(400 mg，0.80 mmol)來製備。將粗產物藉由急驟管柱層析(40 g矽石，0-20% MTBE/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(290 mg，0.77 mmol，96 %)。LCMS: (系統2，方法C) m/z 377.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(290 mg，0.77 mmol)來製備。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流率：20 mL/min；溶劑系統：MeCN/(0.2%甲酸/水)梯度：53-95% MeCN；收集波長：214 nm)純化。將級分在30℃下在減壓下濃縮以移除MeCN，並且將殘餘物凍乾以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (180 mg，0.56 mmol，73 %)。LCMS: (系統2，方法B) m/z 321.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.34 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.13 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 130 – 2-((3-(3- 氯 -4- 丙氧苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例129類似之程序，自3-氯-N -羥基-4-丙氧苄脒(中間物157，409 mg，1.79 mmol)開始製備。產率：168 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 323.0/325.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.32 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.01 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 131 – 2-((3-(1-(4- 環丁基苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自1-(4-環丁基苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(中間物159，380 mg，1.65 mmol)開始製備。產率：82 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 325.1 (M+H)⁺ , 347.0 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.29 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.56-3.43 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.14-1.89 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H)。實例 132 – 2-((3-(4-( 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例129類似之程序，自N -羥基-4-(吡咯啶-1-基)苯脒(中間物160，328 mg，1.44 mmol)開始製備。產率：116 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 300.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br, 1H), 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.32-3.25 m, 4H), 2.02-1.92 (m, 4H)。實例 133 – 2-((3-(1-(3,5- 二氯 -4- 氟苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(中間物162，470 mg，1.79 mmol)開始製備。產率：200 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 356.8/358.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.65 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H)。實例 134 – 2-((3-(3,5- 二氯 -4- 氟苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-N -羥基乙脒(中間物163，465 mg，1.96 mmol)開始製備。產率：194 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 330.9/332.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.56 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.93 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。實例 135 – 2-((3-(1-(4- 氯 -3,5- 二氟苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(中間物165，320 mg，1.30 mmol)開始製備。產率：114 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 340.9/342.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.49 (s, 4H)。實例 136 – 2-((3-(1-(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(中間物167，550 mg，2.0 mmol)開始製備。產率：82 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 372.9/374.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.83 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.52 (s, 4H)。實例 137 – 2-((3-(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N -羥基乙脒(中間物168，450 mg，1.78 mmol)開始製備。產率：178 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 346.9/348.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (br, 1H), 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。實例 138 – 2-((3-(1-(4- 溴 -3- 氯苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自1-(4-溴-3-氯苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(中間物170，500 mg，1.93 mmol)開始製備。產率：204 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 382.8/384.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (br, 1H), 7.73 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.51-1.38 (m, 4H)。實例 139 – 2-((3-(4- 溴 -3- 氯苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自2-(4-溴-3-氯苯基)-N -羥基乙脒(中間物171，350 mg，1.34 mmol)開始製備。產率：78 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 357.0/358.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)。實例 140 – 2-((3-(1-(3- 氯 -4- 甲氧苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自1-(3-氯-4-甲氧苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(中間物173，370 mg，1.54 mmol)開始製備。產率：90 mg。無色油狀物。LCMS: (系統2，方法B) m/z 335.0/336.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.42 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.47-1.29 (m, 4H)。實例 141 – 2-((3-(1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自1-(3-氯-4-甲氧苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(中間物175，550 mg，2.45 mmol)開始製備。產率：271 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 319.0/321.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (br, 1H), 7.40 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.49-1.30 (m, 4H)。實例 142 – 2-((3-(4- 環丁氧苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

根據一般程序B方法B，自4-環丁氧基-N-羥基苯脒(0.81 g，3.5 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之3-(3-(4-環丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.04 g，1.9 mmol，純度90%)。LCMS m/z 425.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.07 – 6.93 (m, 2H), 4.84 – 4.67 (m, 1H), 4.17 – 4.02 (m, 4H), 3.74 – 3.54 (m, 1H), 3.51 – 3.36 (m, 1H), 3.34 – 3.31 (m, 1H), 2.46 – 2.40 (m, 2H), 2.16 – 1.96 (m, 2H), 1.86 – 1.73 (m, 1H), 1.73 – 1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 – 1.19 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-(4-環丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.04 g，1.9 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色油狀之2-((3-(4-環丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.59 g，1.5 mmol，純度90%)。LCMS m/z 301.3 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 – 7.82 (m, 2H), 7.04 – 6.93 (m, 2H), 6.32 – 6.22 (m, 1H), 6.03 – 5.90 (m, 1H), 4.85 – 4.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.48 – 2.40 (m, 2H), 2.13 – 1.99 (m, 2H), 1.86 – 1.74 (m, 1H), 1.73 – 1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-(4-環丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.59 g，1.5 mmol，純度90%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈白色固體狀之2-((3-(4-環丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.441 g，1.4 mmol)。LCMS m/z 301.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.96 – 7.77 (m, 2H), 7.06 – 6.92 (m, 2H), 6.36 – 6.25 (m, 1H), 6.04 – 5.90 (m, 1H), 4.88 – 4.65 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.48 – 2.40 (m, 2H), 2.13 – 1.98 (m, 2H), 1.88 – 1.74 (m, 1H), 1.72 – 1.58 (m, 1H)。實例 143 – 2-((3-(4- 環戊氧基苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例142類似之程序，自4-環戊氧基-N-羥基苯脒(0.79 g，2.5 mmol，純度70%)開始製備。產率：318 mg。淡棕色固體。LCMS: m/z 315.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.95 – 7.79 (m, 2H), 7.12 – 6.97 (m, 2H), 6.38 – 6.24 (m, 1H), 6.03 – 5.92 (m, 1H), 4.99 – 4.81 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.05 – 1.82 (m, 2H), 1.81 – 1.47 (m, 6H)。實例 144 – (R)-2-((3-(4-( 第二丁氧基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例142類似之程序，自(R)-4-(第二丁氧基)-N-羥基苯脒(0.63 g，2.1 mmol，純度70%)開始製備。產率：320 mg。無色膠狀物。LCMS: m/z 303.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.12 – 6.99 (m, 2H), 6.36 – 6.25 (m, 1H), 6.02 – 5.94 (m, 1H), 4.55 – 4.38 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.77 – 1.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 145 – (S)-2-((3-(4-( 第二丁氧基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例142類似之程序，自(S)-4-(第二丁氧基)-N-羥基苯脒(0.79 g，2.7 mmol，純度70%)開始製備。產率：402 mg。無色膠狀物。LCMS: m/z 303.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.12 – 6.99 (m, 2H), 6.36 – 6.25 (m, 1H), 6.02 – 5.94 (m, 1H), 4.55 – 4.38 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.77 – 1.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 146 – 2-((3-(4-(4,4,4- 三氟丁氧基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例142類似之程序，自N-羥基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯脒(0.83 g，2.7 mmol，純度85%)開始製備。產率：364 mg。白色固體。LCMS: m/z 357.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 2H), 7.15 – 7.02 (m, 2H), 6.38 – 6.27 (m, 1H), 6.06 – 5.91 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 2.03 – 1.90 (m, 2H)。實例 147 – 2-((3-(4-(1- 丙基環丙基 ) 苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例142類似之程序，自N-羥基-2-(4-(1-丙基環丙基)苯基)乙脒(0.424 g，1.82 mmol)開始製備。將粗產物藉由製備型HPLC (Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19x50 mm管柱，5-95% MeCN於含0.1%甲酸之水中)純化，隨後藉由製備型對掌性SFC(Waters Prep 15，藉由DAD在400 nm、40℃、120巴下進行UV偵測)進一步純化。管柱為IG 10X250mm, 5um，流率15mL/ min，30 % MeOH (0.1%氨)，70% CO2。產率：159 mg。無色油狀物。LCMS: m/z 327.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 – 7.13 (m, 4H), 6.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.54 – 1.46 (m, 2H), 1.26 – 1.13 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73 – 0.68 (m, 2H), 0.67 – 0.61 (m, 2H) [未觀察到可交換質子]。實例 148 – 2-((3-(4,6- 二氯 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例142類似之程序，自4,6-二氯-N-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-甲脒(0.185 g，0.68 mmol，純度90%)開始製備。產率：61 mg。白色固體。LCMS: m/z 337.1/339.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.55 – 7.40 (m, 1H), 7.17 – 7.15 (m, 1H), 6.29 – 6.25 (m, 1H), 5.94 – 5.90 (m, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.11 – 2.90 (m, 2H), 2.61 – 2.52 (m, 1H), 2.37 – 2.22 (m, 1H)。實例 149 – 2-((3-(4- 丙氧苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例142類似之程序，自N-羥基-4-丙氧苄脒(1.05 g，4.8 mmol，純度89%)開始製備。產率：641 mg。白色固體。LCMS: m/z 289.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.98 – 7.81 (m, 2H), 7.15 – 6.98 (m, 2H), 6.37 – 6.26 (m, 1H), 6.05 – 5.92 (m, 1H), 4.07 – 3.94 (m, 4H), 1.82 – 1.67 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 150 – 2-((3-((3- 氯 -4- 甲氧苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

將HATU (2.85 g，7.50 mmol)添加至2-(3-氯-4-甲氧苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒(1.74 g，6.25 mmol，純度90%)、4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(2.13 g，6.87 mmol)及三乙胺(2.6 mL，18.7 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中。在RT下攪拌混合物2 h，隨後用1M HCl (50 mL)稀釋並用DCM (2x40 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將殘餘物溶於THF (40 mL)中並添加碳酸銫(4.7 g，14 mmol)。將反應加熱至70℃並攪拌3 h。將混合物冷卻至RT，用1M HCl (50 mL)淬滅並用EtOAc (3x40 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈棕色膠狀之3-(3-((3-氯-4-甲氧苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.63 g，2.1 mmol，純度69%)。LCMS m/z 547.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 – 3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.71 – 3.55 (m, 1H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.27 – 1.18 (m, 6H)。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-((3-氯-4-甲氧苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(1.63 g，2.1 mmol，純度69%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-25% MTBE/異己烷)純化以得到呈澄清無色膠狀之2-((3-((3-氯-4-甲氧苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.83 g，1.8 mmol，純度87%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 – 6.17 (m, 1H), 6.00 – 5.91 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.24 (s, 9H)。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-((3-氯-4-甲氧苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.83 g，1.8 mmol，純度87%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡黃色膠狀之2-((3-((3-氯-4-甲氧苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (0.53 g，1.5 mmol)。LCMS m/z 343.3 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 – 6.28 (m, 1H), 6.02 – 5.95 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。實例 151 – 2-((3-((3- 氯 -4- 甲基苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例148類似之程序，自2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒(3.31 g，12.0 mmol，純度85%)開始製備。產率：350 mg。無色膠狀物。LCMS: m/z 327.1 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.36 – 6.25 (m, 1H), 6.06 – 5.95 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。實例 152 – 2-((3-((4- 氯苯基 ) 氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例125類似之程序，自2-(4-氯苯基)-2-氟-N-羥基乙脒(0.473 g，1.98 mmol，純度85%)開始製備。產率：122 mg。無色油狀物。LCMS: m/z 297.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.54 (s, 4H), 6.94 (d, J = 44.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.98 – 5.91 (m, 1H), 3.98 (s, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ -174.62。實例 153 – 2-((3-((3,5- 二氯 -4- 氟苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

在RT下將HATU (2.30 g，6.04 mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒(1.50 g，5.49 mmol)、4-(第三丁氧基)-3-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基丁酸(1.70 g，5.49 mmol)及DIPEA (2.1 mL，12 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物中。將混合物攪拌1 h，接著用水(50 mL)稀釋。分離各相並用EtOAc (2x25 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)、1 M HCl(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，接著乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將殘餘物溶於THF (25 mL)中並添加碳酸銫(2.15 g，6.59 mmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌1 h，接著冷卻至RT並攪拌16 h。將混合物濃縮。將殘餘物在EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間分配。分離各相並用EtOAc (25 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和NaHCO3水溶液(50 mL)、1 M HCl(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之3-(3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(2.055 g，3.6 mmol)。LCMS m/z 491.0/493.0 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 – 4.04 (m, 4H), 3.64 (ddd, J = 23.4, 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.53 – 3.44 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 17.1, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.28 – 1.21 (m, 6H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93.49 (d, J = 2.7 Hz), -112.02。³¹ P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19.94。步驟2

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(2.055 g，3.6 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.052 g，2.4 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 6.1, 0.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.26 (s, 9H).¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −93.91 (d, J = 2.8 Hz), −112.03。步驟3

根據一般程序A步驟3，自2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(1.052 g，2.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色厚膠狀之2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(690 mg，1.9 mmol)。LCMS m/z 365.1/367.1 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H)。實例 154 – 2-((3-((4- 溴 -3- 氯苯基 ) 二氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例151類似之程序，自2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2-二氟-N-羥基乙脒(1.50 g，5.01 mmol)開始製備。產率：563 mg。無色膠狀物。LCMS: m/z 391.0/393.0 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −93.94。實例 155 – 2-((3-( 二氟 (4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例151類似之程序，自2,2-二氟-N-羥基-2-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)乙脒(1.68 g，5.87 mmol)開始製備。產率：1.353 g。無色膠狀物。LCMS: m/z 379.2 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 – 7.76 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.02 – 5.97 (m, 1H), 4.05 (s, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −41.41, −94.32。實例 156 – 2-(1-(3-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 丙烯酸

步驟1

在0℃下將氫氧化鈉(4 M水溶液，40 mL，160 mmol)添加至1-乙醯基環丙烷-1-甲酸乙酯(5.00 g，32 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中。使混合物溫至RT並攪拌16 h。將混合物部分濃縮，並用MTBE (3x25 mL)萃取。接著將水層用濃HCl酸化至pH~2並用DCM (3x25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮以得到呈無色油狀之1-乙醯基環丙烷-1-甲酸(3.62 g，28 mmol，87 %，純度99%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.36 – 1.28 (m, 4H)。步驟2

在RT下將T3P (50 wt%於EtOAc中，11.8 mL，20 mmol)逐滴添加至N-羥基-1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲脒(2.00 g，7.94 mmol)、1-乙醯基環丙烷-1-甲酸(1.02 g，7.94 mmol)及三乙胺(3.3 mL，24 mmol)於EtOAc (4 mL)中之溶液中。將混合物加熱至80℃並攪拌18 h。將混合物冷卻至RT並傾入冰水(50 mL)中，隨後用EtOAc(3x20 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO₃ (2x25 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之1-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)乙-1-酮(1.09 g，2.6 mmol，純度80%)。LCMS: m/z 337.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 – 7.69 (m, 2H), 7.66 – 7.61 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.76 – 1.72 (m, 2H), 1.63 – 1.59 (m, 2H), 1.59 – 1.55 (m, 2H), 1.50 – 1.45 (m, 2H)。步驟3

在−20℃下將LDA (2 M THF/庚烷/乙苯，1.68 mL，3.35 mmol)逐滴添加至1-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)乙-1-酮(1.08 g，3.19 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中。將混合物在−20℃下攪拌30 min，之後逐滴添加N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺) (1.25 g，3.51 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將反應溫至-10℃並攪拌2 h。添加飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)並用EtOAc (3x20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮以得到呈琥珀色固體狀之粗製三氟甲磺酸1-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)乙烯酯(2.28 g)，其未經分析/純化而用於下一步。步驟4

將三苯基膦(168 mg，641 µmol)及乙酸鈀(II)(72 mg，320 µmol)添加至粗製三氟甲磺酸1-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)乙烯酯(1.50 g)於二甲基甲醯胺(7.5 mL)中之溶液中。添加甲酸(0.2 mL，5.1 mmol)及三乙胺(0.9 mL，6.4 mmol)。在RT下，在CO氛圍(3巴)下攪拌混合物18 h。將混合物傾入10% K₂ CO₃ 水溶液(30 mL)中並用MTBE (3x15 mL)萃取。接著將水層用濃HCl酸化至H~2並用MTBE (3x15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈灰白色固體狀之2-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)丙烯酸(21 mg，59 µmol)。LCMS: m/z 365.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 1.54 – 1.45 (m, 4H), 1.45 – 1.36 (m, 4H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −60.95。

藉由類似程序來製備下列化合物：

實例編號	所用起始材料 / 實例結構 / 名稱	LCMS /¹ H NMR 資料
172	2,2-二甲基-3-側氧基丁酸乙酯/N-羥基-1- (4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲脒 3-甲基-2-亞甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基) 環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸	LCMS m/z 367.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 1.55 – 1.47 (m, 8H), 1.47 – 1.42 (m, 2H)

實例 157 – 2-((3-(1-(4-(( 三氟甲基 ) 亞磺醯基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

在0℃下將間氯過苯甲酸(77 Wt%，90 mg，0.4 mmol添加至2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.100 g，260 µmol)於DCM (3 mL)中之混合物中。將混合物在0℃下攪拌1 h，接著在RT下18 h。將混合物用水(20 mL)稀釋並用DCM (3x10 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色液體狀之2-((3-(1-(4-((三氟甲基)亞磺醯基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (15 mg，35 µmol)。LCMS m/z 387.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 6.45 – 6.37 (m, 1H), 5.96 – 5.88 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.74 – 1.63 (m, 2H), 1.54 – 1.45 (m, 2H) [未觀察到1個可交換質子]。實例 158 – 2-((3-(4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例121類似之程序，自N-羥基-4-((三氟甲基)硫基)苯脒(1.08 g，4.1 mmol，純度90%)開始製備。產率：649 mg。白色固體。LCMS: m/z 329.0 (M-H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.16 – 8.09 (m, 2H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.06 – 5.97 (m, 1H), 4.06 (s, 2H)。實例 159 – 2-((3-(4-(3- 甲氧丙氧基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例142類似之程序，自N-羥基-4-(3-甲氧丙氧基)苯脒(2.41 g，8.06 mmol，純度75%)開始製備。產率：681 mg。白色固體。LCMS: m/z 319.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.99 – 7.80 (m, 2H), 7.16 – 6.97 (m, 2H), 6.40 – 6.25 (m, 1H), 6.04 – 5.91 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.03 – 1.90 (m, 2H)。實例 160 – 2-((3-(4- 丁氧基 -3- 氯苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例129類似之程序，自4-丁氧基-3-氯-N -羥基苯脒(中間物216，360 mg，1.49 mmol)開始製備。產率：103 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 337.0/339.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (br, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.32 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 161 – 2-((3-(4- 丁氧基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例129類似之程序，自4-丁氧基-N -羥基-3-(三氟甲基)苯脒(中間物218，409 mg，1.48 mmol)開始製備。產率：200 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 371.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (br, 1H), 8.21 (dd,J = 8.7 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.21 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 162 – 2-((3-(4- 丁氧基 -3,5- 二氟苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例129類似之程序，自4-丁氧基-3,5-二氟-N -羥基苯脒(中間物220，404 mg，1.65 mmol)開始製備。產率：211 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 339.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (br, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。實例 163 – 2-((3-(3- 氯 -4- 甲氧苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自2-(3-氯-4-甲氧苯基)-N -羥基乙脒(中間物221, 400 mg，1.86 mmol)開始製備。產率：73 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 309.1/311.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.83 (br, 1H), 7.35 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.91 (s,J = 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。實例 164 – 2-((3-(4- 氯 -3,5- 二氟苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-N -羥基乙脒(中間物222，470 mg，2.10 mmol)開始製備。產率：71 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 314.9/316.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (br, 1H), 7.29 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.92 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。實例 165 – 2-((3-(3- 氯 -4- 甲基苄基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自2-(3-氯-4-甲基苯基)-N -羥基乙脒(中間物223，450 mg，2.21 mmol)開始製備。產率：153 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 293.0/294.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.34 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.91 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。實例 166 – (E)-2- 甲基 -3-(3- 辛基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 丙烯酸

將二乙胺(40 µL, 400 µmol添加至2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (實例1，0.100 g，375 µmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中。將混合物在RT下攪拌18 h，接著用DMSO(1 mL)稀釋並用2-3滴甲酸酸化，隨後過濾並藉由逆相製備型HPLC(Waters X-Select CSH C18製備型管柱，130Å, 5 µm, 30 mm X 100 mm，流率40 mL min-1，用0.1%甲酸於水中-MeCN梯度經12.5分鐘溶析，用PDA以及QDA和ELS偵測器對所有波長進行UV偵測)純化。管柱上稀釋泵在整個方法中給出2 mL min-1 MeCN，包括在以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5 min，50 % MeCN；0.5-10.5 min，自50 % MeCN增至80 % MeCN；10.5-10.6 min，自80 % MeCN增至100% MeCN；10.6–12.5 min，保持在100% MeCN。將乾淨級分於Genevac中蒸發以得到呈白色固體狀之(E)-2-甲基-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸(30 mg，113 µmol)。LCMS: m/z 267.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 7.29 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.37 – 1.20 (m, 10H), 0.90 – 0.81 (m, 3H)。

藉由類似程序來製備下列化合物：

實例編號	所用起始材料 / 實例結構 / 名稱	LCMS /¹ H NMR 資料
167	2-((3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑- 5-基)甲基)丙烯酸 (實例61) (E)-3-(3-(4-丁氧苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸	LCMS m/z 303.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.01 – 7.95 (m, 2H), 7.37 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 – 7.09 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.77 – 1.69 (m, 2H), 1.51 – 1.40 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
168	2-((3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (實例50) (E)-3-(3-(1-(4-溴苯基)環丙基)- 1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸	LCMS m/z 347.3/349.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 2H), 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.60 – 1.52 (m, 2H), 1.47 – 1.40 (m, 2H)
169	2-((3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基) 苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑- 5-基)甲基)丙烯酸 (實例77) (E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-(五氟-λ⁶ - 硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)丙烯酸	LCMS m/z 395.1 (M-H)⁻ (ES⁻ ).¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.67 – 1.60 (m, 2H), 1.56 – 1.49 (m, 2H)
170	2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基) 苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑- 5-基)甲基)丙烯酸 (實例86) (E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-((三氟甲基) 硫基)苯基)環丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)丙烯酸	LCMS m/z 369.2 (M-H)⁻ (ES⁻ ).¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.32 – 7.21 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.64 – 1.57 (m, 2H), 1.57 – 1.44 (m, 2H)

實例 171 – 2-((6-(4- 氯苄基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸三氟乙酸鹽

步驟1

在-78℃下將(4-氯苯基)溴化鎂(1 M於MeTHF中，73 mL，73 mmol)逐滴添加至6-甲醯基吡啶甲酸甲酯(10.0 g，60.6 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中。使混合物溫至RT並攪拌60 h。將混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)淬滅，隨後用水(200 mL)稀釋。分離各相並用EtOAc (2x100 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之6-((4-氯苯基)(羥基)甲基)吡啶甲酸甲酯(6.34 g，22 mmol)。LCMS m/z 278.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 2H), 7.39 – 7.34 (m, 2H), 6.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。步驟2

將三溴化磷(0.50 mL，5.4 mmol)添加至6-((4-氯苯基)(羥基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.50 g，1.8 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中。將混合物在RT下攪拌20 min，接著加熱至80℃並攪拌3 h，隨後冷卻至RT並攪拌18 h。將混合物於冰浴中冷卻並用水(20 mL)淬滅，隨後用固體Na₂ CO₃ 鹼化。分離各相並用EtOAc (3x50 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈無色油狀之6-(4-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(260 mg，0.98 mmol)。LCMS m/z 262.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.33 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。步驟3

在0℃下將氫化鋁鋰(4 M於乙醚中，1.2 mL，4.8 mmol)逐滴添加至6-(4-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(1.23 g，4.70 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1 h。以小份添加硫酸鈉十水合物直至起泡停止。攪拌混合物並且將所得懸浮液過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌。將濾液乾燥(MgSO₄ )並濃縮以得到呈黃色油狀之(6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲醇(1.128 g，4.3 mmol，純度90%)。LCMS m/z 234.2/236.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 – 7.24 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H)。步驟4

將亞硫醯氯(0.80 mL，11 mmol)添加至(6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲醇(1.128 g，4.3 mmol，純度90%)於DCM (20 mL)中之溶液中。在RT下攪拌混合物2 h。將混合物用水(50 mL)淬滅，並用固體K₂ CO₃ 鹼化。分離各相並用EtOAc (2x50 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之2-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)吡啶(0.880 g，3.4 mmol)。LCMS m/z 240.3/242.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.08 (s, 2H)。步驟5

在0℃下將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(0.32 mL，1.4 mmol)逐滴添加至氫化鈉(55 mg，60% Wt，1.4 mmol)於THF (5 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌30 min，隨後添加2-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)吡啶(300 mg，1.14 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。使混合物溫至RT並攪拌16 h。添加碘化鈉(171 mg，1.14 mmol)並且再攪拌混合物24 h。將混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(2 mL)淬滅並用水(20 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (3x15 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈黃色油狀之3-(6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(366 mg，0.47 mmol，純度60%)。LCMS m/z 468.3/470.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟6

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(366 mg，0.47 mmol，純度60%)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(145 mg，0.37 mmol，純度88%)。LCMS m/z 344.3/346.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.30 (s, 9H)。步驟7

根據一般程序A步驟3，自2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(145 mg，0.37 mmol，純度88%)來製備，以得到呈黏稠棕色油狀之2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸鹽(139 mg，0.34 mmol)。LCMS m/z 288.2/290.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br. s, 2H), 8.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 – 7.30 (m, 6H), 6.25 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 2H)。實例 173 – 2-(1-(3-( 二氟 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 丙烯酸

步驟1

在RT下將HATU (3.29 g，8.66 mmol)添加至2,2-二氟-N-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙脒(2.00 g，7.87 mmol)、1-乙醯環丙烷-1-甲酸(1.01 g，7.87 mmol)及DIPEA (3.0 mL，17.3 mmol)於DCM (35 mL)中之混合物中。將混合物攪拌1 h，接著用水(50 mL)稀釋。分離各相並用EtOAc (2x25 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)、1 M HCl(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，接著乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將殘餘物溶於THF (35 mL)中並添加碳酸銫(3.08 g，9.44 mmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌1 h，接著冷卻至RT，並傾入水(60 mL)中。將混合物用EtOAc (3x25 mL)萃取。將合併之有機相用1 M HCl (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化以得到呈橙色油狀之1-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)乙-1-酮(1.79 g，5.1 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 – 1.79 (m, 2H), 1.79 – 1.71 (m, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −61.61, −94.17。步驟2

在-20℃下將LDA (2 M THF/庚烷/乙苯1.5 mL，3.0 mmol)逐滴添加至1-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)乙-1-酮(0.984 g，2.84 mmol)於THF (11 mL)中之溶液中。將混合物在-20℃下攪拌30 min，之後逐份添加N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺) (1.12 g，3.13 mmol)。將反應溫至-10℃並攪拌2 h。添加飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)並用EtOAc (3x20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% DCM/異己烷)純化以得到呈淡黃色油狀之三氟乙磺酸1-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)乙烯酯(0.183 g，0.31 mmol，純度80%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 – 7.94 (m, 2H), 7.91 – 7.87 (m, 2H), 5.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.84 – 1.82 (m, 2H), 1.80 – 1.75 (m, 2H)。步驟4

將三苯基膦(20 mg，80 µmol)及乙酸鈀(II)(9 mg，40 µmol)添加至三氟甲磺酸1-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)乙烯酯(0.183 g，0.31 mmol，純度80%)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中。添加甲酸(23 µL, 610 µmol)及三乙胺(107 µL, 765 µmol)。在RT下，在CO氛圍(2巴)下攪拌混合物18 h。將混合物傾入10% K₂ CO₃ 水溶液(30 mL)中並用MTBE (3x15 mL)萃取。接著將水層用濃HCl酸化至H~2並用MTBE (3x15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈灰白色固體狀之2-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)丙烯酸(36 mg，95 µmol)。LCMS: m/z 373.1 (M−H)⁻ (ES⁻ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 1.67 – 1.58 (m, 2H), 1.58 – 1.48 (m, 2H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO) δ −61.61, −94.33。實例 174 – 2- 亞甲基 -3-(3-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 丁酸

步驟1

在0℃下將2-氯丙醯氯(1.75 mL，18.0 mmol)逐滴添加至N-羥基-1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲脒(4.00 g，16.4 mmol)及三乙胺(2.6 mL，18.8 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中。使混合物溫至RT並攪拌2 h。添加水(50 mL)。將有機層分離，穿過相分離器，濃縮。將殘餘物溶於甲苯(80 mL)中並將混合物加熱至120℃並持續3 h，隨後冷卻至RT並攪拌16 h。濃縮混合物，並且將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之5-(1-氯乙基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑(3.76 g，12 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.61 – 1.54 (m, 2H), 1.54 – 1.47 (m, 2H)。步驟2

在RT下將碘化鈉(1.04 g，6.95 mmol)添加至5-(1-氯乙基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑(2.00 g，6.31 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中。在RT下攪拌混合物1 h。在0℃下將氫化鈉(60wt%，8.2 mmol)單獨添加至2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(1.9 mL，8.2 mmol)於THF (13 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌10 min，接著溫至RT並攪拌1 h。將所得溶液逐滴添加至初始混合物中。隨後將混合物加熱至60℃並攪拌16 h。將混合物冷卻至RT並傾入水(40 mL)中，隨後用EtOAc(3x25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸第三丁酯(1.76 g，3.2 mmol)。LCMS: m/z 533.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 4.12 – 3.93 (m, 4H), 3.71 – 3.57 (m, 1H), 3.45 – 3.34 (m, 1H), 1.52 – 1.37 (m, 11H), 1.29 – 1.16 (m, 11H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.99, -61.00。³¹ P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19.62, 19.34。步驟3

在RT下將甲醛水溶液(37 wt%，0.68 mL，9.2 mmol)添加至2-(二乙氧基磷醯基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸第三丁酯(1.00 g，1.88 mmol)及碳酸鉀(566 mg，4.09 mmol)於二甲基甲醯胺中(0.7 mL)中之懸浮液中。將混合物在RT下攪拌30 min，接著傾入水(15 mL)中。將混合物用EtOAc (3x15 mL)萃取並且將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色油狀之2-亞甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸第三丁酯(579 mg，1.4 mmol)。LCMS: m/z 353.4 (M-tBu+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.52 – 1.48 (m, 2H), 1.48 – 1.42 (m, 5H), 1.31 (s, 9H)。步驟4

根據一般程序A步驟3，自2-亞甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸第三丁酯(579 mg，1.4 mmol)來製備。將粗產物藉由矽膠層析(0-50% MTBE/異己烷)純化以得到呈無色膠狀之2-亞甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸(331 mg，0.93 mmol)。LCMS m/z 353.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.54 – 1.49 (m, 2H), 1.48 – 1.42 (m, 5H)。¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ −60.96。實例 175 – 2-((6-(1-(4- 氯苯基 ) 環丙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

步驟1

向燒瓶中饋入2,2'-(環丙烷-1,1-二基)雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷) (0.925 g，3.15 mmol)、cataCXium A Pd G3 (115 mg，0.16 mmol)、1-溴-4-氯苯(1.20 g，6.29 mmol)、Cs₂ CO₃ (3.08 g，9.44 mmol)、1,4-二噁烷(75 mL)及水(7.5 mL)。用氮氣噴灑所得混合物15 min。將混合物加熱至100℃並持續24 h，接著冷卻至RT。添加鹽水(100 mL)並用EtOAc (3x80 mL)萃取混合物。將合併之有機層乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-5% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡黃色固體狀之2-(1-(4-氯苯基)環丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.469 g，1.6 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 – 7.14 (m, 4H), 1.16 (s, 12H), 1.07 – 0.95 (m, 2H), 0.92 – 0.79 (m, 2H)。步驟2

將2-(1-(4-氯苯基)環丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.495 g，1.78 mmol)與氟氫化鉀(833 mg，10.7 mmol)於甲醇(15 mL)中之混合物在80℃下攪拌5 h。冷卻混合物至RT並濃縮。將殘餘物與50% MTBE/異己烷(20 mL)一同研磨並且將所得沉澱藉由過濾收集，用50% MTBE/異己烷(2x20 mL)沖洗。將固體溶於熱乙腈(30 mL)中並過濾，用MeCN (2 x 20 mL)洗滌。將濾液濃縮以得到呈淡粉色固體狀之(1-(4-氯苯基)環丙基)三氟硼酸鉀(0.355 g，1.1 mmol，純度80%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 – 7.13 (m, 2H), 7.11 – 7.04 (m, 2H), 0.57 – 0.40 (m, 2H), 0.20 – 0.08 (m, 2H)。步驟3

向燒瓶中饋入(1-(4-氯苯基)環丙基)三氟硼酸鉀(0.355 g，1.1 mmol，純度80%)、cataCXium A Pd G3 (37 mg，0.05 mmol)、3-(6-溴吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(958 mg，2.04 mmol，純度90%)、Cs₂ CO₃ (998 mg，3.06 mmol)、甲苯(15.0 mL)及水(1.5 mL)。用氮氣噴灑所得混合物5 min。將混合物加熱至95℃並持續24 h，接著冷卻至RT。添加鹽水(50 mL)並用EtOAc (3x40 mL)萃取水相。將合併之有機層乾燥(MgSO₄ )並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析(0-100% MTBE/異己烷)純化以得到呈淡棕色膠狀之3-(6-(1-(4-氯苯基)環丙基)吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.090 g，0.13 mmol，純度70%)。LCMS m/z 494.1/496.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 2H), 7.37 – 7.31 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 – 3.99 (m, 4H), 3.69 – 3.52 (m, 1H), 3.29 – 3.18 (m, 1H), 3.10 – 3.01 (m, 1H), 1.65 – 1.47 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.28 – 1.23 (m, 6H), 1.23 – 1.20 (m, 2H)。步驟4

根據一般程序A步驟2方法B，自3-(6-(1-(4-氯苯基)環丙基)吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷醯基)丙酸第三丁酯(0.090 g，0.13 mmol，純度70%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-90% (0.1 %甲酸於MeCN中) / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈淡棕色膠狀之2-((6-(1-(4-氯苯基)環丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.039 g，84 µmol，純度80%)。LCMS m/z 370.4/372.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 2H), 7.38 – 7.32 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 – 6.04 (m, 1H), 5.58 – 5.52 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.53 – 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.21 – 1.15 (m, 2H)。步驟5

根據一般程序A步驟3，自2-((6-(1-(4-氯苯基)環丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸第三丁酯(0.039 g，84 µmol，純度80%)來製備。將粗產物藉由RP Flash C18層析(5-75% MeCN / (0.1%甲酸於水中))純化以得到呈棕色固體狀之2-((6-(1-(4-氯苯基)環丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸(0.021 g，57 µmol，純度88%)。LCMS m/z 314.2/316.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.33 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.14 – 6.10 (m, 1H), 5.61 – 5.46 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 1.57 – 1.47 (m, 2H), 1.21 – 1.16 (m, 2H)。實例 176 – 2-((3-(1-(4- 溴 -3,5- 二氯苯基 ) 環丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 丙烯酸

藉由與實例128類似之程序，自1-(4-溴-3,5-二氯苯基)-N -羥基環丙烷-1-甲脒(中間物225，800 mg，2.48 mmol)開始製備。產率：57 mg。白色固體。LCMS: (系統2，方法B) m/z 416.8/418.8/420.7 (M+H)⁺ (ES⁺ )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br, 1H), 7.66 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.91 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H)。生物實例 1 – THP-1 α LISA IL-1 β 量測對自 THP-1 之 IL-1 β 細胞介素輸出的抑制作用

在分化的THP-1細胞檢定中測定式(I)之化合物之細胞介素抑制譜。除非另外說明，否則在補充有10%胎牛血清(FBS；Gibco)、1%青黴素-鏈黴素及1%丙酮酸鈉的RPMI-1640生長培養基(Gibco)中進行所有檢定。在如下所述的分化THP-1細胞背景中操作IL-1β細胞介素抑制檢定。除非另外說明，否則描述的所有試劑均來自Sigma-Aldrich。將化合物製備為10 mM DMSO儲備液。檢定程序

在適當的生長培養基中，THP-1細胞以懸浮液形式擴增至80%匯合。將細胞收穫，懸浮並用適當的濃度之佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)經72小時(37℃/5% CO₂ )處理。

在THP-1細胞培育72小時後，除去細胞培養基，並更換成含有1% FBS之新鮮生長培養基。在經10% FBS處理之生長培養基中單獨製備化合物之工作濃度，並與細胞一起預培育30分鐘(37℃/5% CO₂ )。在30分鐘化合物預培育之後，將THP-1用適當濃度之LPS處理且隨後培育細胞24小時(37℃/5% CO₂ )。接著將適當最終濃度之尼日利亞菌素(Nigericin)分配至THP-1板中並且培育1小時(37℃/5% CO₂ )，之後收穫THP-1上清液並且在單獨的聚丙烯96孔固定板中收集。

自IL-1β及IL-6商業套組(Perkin Elmer)製備試劑並根據製造商說明書來操作。隨後，在微板讀數器(EnVision^® Multilabel Reader, Perkin Elmer)中量測螢光信號偵測。

藉由將樣品數據針對各板中使用之高及低對照(分別為+/- LPS)歸一化，計算每種細胞介素之抑制百分比。接著將抑制百分比相對於化合物濃度作圖，並自所得濃度-反應曲線確定50%抑制濃度(IC₅₀ )。

測試式(I)之化合物且結果示於下表2中。伊康酸4-辛酯及2-(2-氯苄基)丙烯酸 (Cocco等人, 2017)作為比較化合物包括在內。表2 – THP-1細胞IL-1β及IL-6 IC₅₀ 值(µM)

化合物	IL-1β (IC₅₀ )	IL-6 (IC₅₀ )
伊康酸4-辛酯	37.8	19.1
2-(2-氯苄基)丙烯酸	＞100	NT^§
實例1	4.9	3.7
4.7*	4.0*
實例2	36.8	NT
實例3	14.6	4.4
實例4	49.3	NT
實例5	45.3	NT
實例6	24.7	26.0
實例7	＞100	NT
實例8	16.8	14.0
實例9	54.7	NT
實例10	10.0	26.2
實例11	8.2	NT
實例12	＞100	NT
實例13	＞100	NT
實例14	＞100	NT
實例15	23.8	NT
實例16	45.6	NT
實例17	19.3	5.3
實例18	15.3	NT
實例19	77	3.3
實例20	14.7	2.7
實例21	＞100	NT
實例22	10.9	NT
8.7*	43.5*
實例23	4.6	NT
實例24	＞100	NT
實例25	64.1	NT
實例26	36.3	22.6
實例27	29.6	NT
實例28	7.7	NT
實例29	22.8	NT
實例30	53.3	＞100
實例31	＞100	NT
實例32	＞100	＞100
實例33	83.5	NT
實例34	9.5	NT
實例35	＞100	34.6
實例36	37.5	NT
實例37	14.6	NT
實例38	7.8	NT
實例39	8.5	NT
實例40	27.0	18.1
實例41	45.4	22.5
實例42	27.0	NT
實例43	36.9	23.1
實例44	＞100	29.9
實例45	38.8	NT
實例46	41.9	NT
實例47	＞100	NT
實例48	40.2	38.5
實例49	12.4	NT
實例50	4.5	20.3
實例51	53.4	5.3
實例52	19.4	25.5
實例53	1.8	2.6
實例54	＞100	19.1
實例55	14.9	4.2
實例56	3.4	3.3
實例57	＞100	24.1
實例58	36.9	16.0
實例59	6.9	7.2
實例60	11.2	6.0
實例61	13.9	3.1
實例62	17.9	21.5
實例63	＞100	NT
實例64	＞100	NT
實例65	＞100	NT
實例66	＞100	NT
實例67	69.4	4.1
實例68	19.5	5.7
實例69	48.6	10.1
實例70	25.3	9.4
實例71	54.9	8.3
實例72	7.0	4.4
實例73	＞100	10.4
實例74	6.4	9.0
實例75	13.7	3.1
實例76	28.2	5.1
實例77	7.6	14.6
實例78	24.3	＞100
實例79	6.7	2.2
實例80	37.2	9.6
實例81	22	12.8
實例82	14.5	20.7
實例83	3.1	3.4
實例84	39.0	23.1
實例85	13.6	18.5
實例86	8.4	9.4
實例87	＞100	31.7
實例88	3.1	2.8
實例89	12.2	33.4
實例90	3.4	15.7
實例91	3.8	2.4
實例92	6.7	19.9
實例93	16.1	8.7
實例94	20.5	NT
實例95	＞31.6	NT
實例96	＞31.6	NT
實例97	22.1	NT
實例98	37.2	NT
實例99	52.3	NT
實例100	25.8	NT
實例101	52.4	4.6
實例102	7.4	5.2
實例103	14.4	19.7
實例104	11.6	2.1
實例105	4.2	2.0
實例106	67.8	39.3
實例107	9.5	8.4
實例108	18.4	8.3
實例109	＞31.6	10.6
實例110	＞31.6	9.8
實例111	31.4	NT
實例112	14.2	4.4
實例113	20.1	NT
實例114	55.2	NT
實例115	7.9	NT
實例116	27.9	NT
實例117	3.4	NT
實例118	59.6	NT
實例119	59.6	NT
實例120	3.6	NT
實例121	61.8	NT
實例122	75.5	NT
實例123	＞100	NT
實例124	16.6	NT
實例125	＞100	NT
實例126	32.1	NT
實例127	14.6	NT
實例128	26.3	NT
實例129	20.6	NT
實例130	＞100	NT
實例131	7.9	NT
實例132	29.9	NT
實例133	1.6	NT
實例134	15.8	NT
實例135	13.2	17.9
實例136	2.9	3.9
實例137	60.5	NT
實例138	3.0	NT
實例139	41.1	NT
實例140	29.5	＞100
實例141	＞56.2	32.4
實例142	＞100	NT
實例143	22.1	NT
實例144	＞100	NT
實例145	35.6	NT
實例146	＞31.6	NT
實例147	29.9	NT
實例148	42.6	NT
實例149	50.0	NT
實例150	52.7	NT
實例151	22.7	NT
實例152	36.4	NT
實例153	17.3	NT
實例154	9.5	NT
實例155	9.1	13.1
實例156	5.3	55.9
實例157	＞100	NT
實例158	＞31.6	NT
實例159	＞100	NT
實例160	＞10	NT
實例161	＞10	NT
實例162	＞46.4	6.4
實例163	＞100	NT
實例164	＞100	NT
實例165	＞100	NT
實例166	＞31.6	31.5
實例167	＞100	NT
實例168	33.6	51.2
實例169	＞31.6	20.2
實例170	＞31.6	21.0
實例171	＞100	＞100
實例172	5.1	67.5
實例173	7.6	＞100
實例174	4.2	＞100
實例175	62.2	40.6
實例176	3.2	7.6

NT^§ = 未測試；*數據來自重複實驗

此等結果揭示某些本發明化合物預期具有抗炎活性，如藉由在此檢定中抑制IL-1β釋放的其IC₅₀ 值所示。某些實例與伊康酸4-辛酯相比展現經改良或類似的降IL-1β特性(IC₅₀ 值)。某些實例與2-(2-氯苄基)丙烯酸相比展現經改良或類似的降IL-1β特性(IC₅₀ 值)。某些實例(諸如在表2中之實例7、12、13、14、21、24、30、31、32、35、44、47、54、57、63、64、65、66、73及87等)當在IL-1β檢定中測試時沒有效果。在IL-6檢定中測試之某些化合物依據IC₅₀ 值展示與伊康酸4-辛酯相比經改良之降IL-6特性。

式(I)之化合物(其中碳-碳雙鍵呈外的)在此檢定中通常比式(I)之等效化合物(其中碳-碳雙鍵呈內的)更有效，參見表3。表3：式(I)之外與內碳-碳雙鍵化合物的面對面比較

化合物 ( 外 )	IL-1β (IC₅₀ )	化合物 ( 內 )	IL-1β (IC₅₀ )
實例1	4.9	實例166	＞31.6
4.7*
實例50	4.5	實例168	33.6
實例61	13.9	實例167	＞100
實例77	7.6	實例169	＞31.6
實例86	8.4	實例170	＞31.6

*數據來自重複實驗生物實例 2 – NRF2 +/- GSH 激活檢定 在 DiscoverX PathHunter NRF2 易位套組中量測化合物對抗炎轉錄因子 NRF2 之激活作用

使用PathHunter NRF2易位套組(DiscoverX)測定式(I)之化合物對所關注之靶標激活NRF2 (核因子紅血球系2相關因子2)的效力及功效。使用工程化重組細胞株進行NRF2易位檢定，利用酶片段互補來確定Keap1-NRF2蛋白複合物之活化以且隨後將NRF2易位至核中。使用在PK標記之NRF2易位至核中形成功能酶後消耗的化學發光受質來量化酶活性。

該檢定在兩種+/– GSH (麩胱甘肽)條件下進行，以確定化合物之NRF2激活能力對GSH衰減的敏感性。

此外，將限定濃度之DMF用作『高』對照，以歸一化測試化合物之激活反應。檢定程序

鋪板之前，將U2OS PathHunter eXpress細胞自冷凍解凍。鋪板之後，將U2OS細胞在商業套組提供之細胞培養基中培育24小時(37℃/5%CO₂ )。

在U2OS培育24小時後，對於–GSH條件或對於+ GSH條件，用適當的最終濃度之化合物直接處理細胞，在6 mM工作濃度之GSH溶液中製備包含6x工作濃度之化合物儲備液的中間板(溶於無菌PBS中)。對於+GSH處理將化合物-GSH預培育(37℃/5%CO₂ ) 30分鐘之後，用適當的最終濃度之化合物及GSH培育經鋪板之U2OS細胞。

化合物(+/-GSH)處理之後，將U2OS板進一步培育6小時(37℃/5%CO₂ )，之後自PathHunter NRF2商業套組製備偵測試劑並根據製造商說明書添加至測試板中。隨後，在微板讀數器(PHERAstar®, BMG Labtech)中量測發光信號偵測。

藉由將樣品數據針對各板中使用之高及低對照(+/- DMF)歸一化，計算激活百分比。接著將激活百分比相對於化合物濃度作圖，並自所繪製的濃度-反應曲線確定50%激活濃度(EC₅₀ )。

測試許多式(I)之化合物並且結果示於下表4中。伊康酸4-辛酯作為比較化合物包括在內。DMF顯示為如上所述之高及低對照。表4 – NRF2激活

	–GSH		+GSH
化合物	EC₅₀ (µM)	E_max (%)		EC₅₀ (µM)	E_max (%)
反丁烯二酸二甲酯	6.1	100		＞100	20
伊康酸4-辛酯	22.1	165		28.9	148
2-(2-氯苄基)丙烯酸	＞100	2		＞100	9
實例1	4.5	243		5.7	187
實例2	19.1	176		26.8	169
實例3	3.7	218		6.9	199
實例4	40.5	47		＞100	23
實例5	42.4	74		50.4	63
實例6	22.9	190		29.1	170
實例7	39.7	113		44.5	89
實例8	20.9	175		28.1	167
實例9	42.7	51		69.9	44
實例10	36.8	67		45.2	53
實例11	11.4	185		13.1	149
實例12	53.1	85		61.9	73
實例13	43.1	54		48.6	51
實例14	21.8	78		52.2	46
實例15	57.1	41		＞100	33
實例16	19.4	180		23.6	149
實例17	5.1	179		8.7	140
實例18	3.5	207		3.8	159
實例19	2.5	206		7.4	140
實例20	2.9	206		3.0	146
實例21	31.7	125		44.0	81
實例22	48.7	69		60.2	62
實例23	1.6	209		2.2	162
實例24	42.4	57		＞100	17
實例25	＞100	32		＞100	31
實例26	27.3	205		35.6	137
實例28	3.0	264		4.0	201
實例29	7.6	179		11.2	183
實例30	＞100	36		＞100	12
實例31	35.0	178		40.9	127
實例32	50.1	46		＞100	35
實例33	18.3	150		23.3	160
實例34	3.7	222		4.7	167
實例35	43.6	91		48.9	55
實例36	10.1	216		14.2	181
實例37	8.4	162		9.5	139
實例39	5.1	234		7.6	172
實例40	25.3	168		27.5	81
實例41	31.7	135		39.7	103
實例42	＞100	63		＞100	8
實例43	30.4	166		27.4	81
實例44	28.7	65		＞100	23
實例45	＞100	55		＞100	9
實例46	31.1	106		36.2	51
實例47	41.4	131		47.1	86
實例48	31.0	120		50.3	61
實例49	49.2	109		57.5	56
實例50	35.9	150		39.2	88
實例51	4.6	269		6.7	181
實例52	15.2	78		＞100	40
實例53	1.8	178		1.8	71
實例54	44.6	115		42.4	50
實例55	13.3	276		17.8	163
實例56	2.8	175		3.1	110
實例57	41.1	102		49.9	56
實例58	26.4	149		30.6	105
實例59	3.9	213		5.4	136
實例60	8.4	195		9.0	110
實例61	3.2	198		4.9	124
實例62	20.0	229		27.4	149
實例63	25.8	114		58.0	49
實例64	＞100	86		＞100	17
實例65	＞100	50		＞100	17
實例66	＞100	23		＞100	14
實例70	13.4	188		15.6	147
實例71	28.8	178		37.1	146
實例72	14.6	189		19.5	151
實例74	24.4	174		44.4	65
實例75	4.8	263		7.1	188
實例77	48.1	210		52.7	69
實例79	1.8	271		2.1	181
實例83	3.0	185		3.8	161
實例85	21.6	282		34.7	208
實例86	18.0	320		35.0	221
實例87	41.4	95		48.6	70
實例88	2.8	237		3.0	205
實例89	30.7	99		42.2	63
實例90	45.3	172		44.0	130
實例91	3.2	231		3.4	190
實例93	12.6	224		14.3	190
實例94	7.9	208		13.8	183
實例95	2.8	217		3.9	183
實例96	11.7	170		12.4	115
實例102	7.2	342		9.5	230
實例103	40.5	306		42.7	190
實例104	7.5	293		8.2	216
實例105	5.3	257		5.3	166
實例106	18.6	143		24.6	101
實例108	19.7	299		29.0	213
實例110	38.9	153		48.8	132
實例112	7.3	284		10.7	283
實例123	6.6	111		62.4	42
實例125	＞100	37		＞100	26
實例130	36.5	177		37.4	129
實例133	3.5	234		4.2	281
實例141	16.7	177		20.1	100
實例142	23.3	189		26.9	168
實例143	12.0	243		14.5	195
實例144	28.4	167		31.1	139
實例145	28.4	170		31.4	135
實例146	13.1	177		14.6	125
實例155	11.2	201		13.7	123
實例156	＞100	0		-3	-16.4
實例157	＞100	41		＞100	-5
實例158	2.6	189		2.9	196
實例159	34.4	87		39.9	85
實例160	5.0	216		4.1	238
實例161	25.1	258		7.2	114
實例162	1.1	232		1.3	269
實例163	61.4	61		＞100	-10
實例164	42.7	62		63.4	5.5
實例165	＞100	25		＞100	16
實例166	28.8	189		32.2	127
實例167	＞100	100		＞100	15
實例168	1.4	69		＞100	16
實例169	＞100	43		＞100	15.4
實例170	38.7	177		34.9	96.5
實例171	＞100	5		＞100	0
實例172	＞100	0		＞100	7.6
實例173	52.5	64		61.1	2.1
實例174	＞100	24		＞100	1.8
實例175	＞54.8	43		＞100	4.0
實例176	5.4	222		NT*	NT

*NT意謂未測試

這些結果揭示，預期本發明化合物(包括在生物實例1中IL-1β檢定中測試時發現無效之某些實例)具有抗炎活性，如由在此檢定中用於NRF2激活之其EC₅₀ 及/或E_max 值所示。表4中所示之所有化合物在-GSH及+GSH之一者或兩者中均展現與2-(2-氯苄基)丙烯酸相比較低之EC₅₀ 及/或較高或相當之E_max 值。表4中所示之某些化合物在-GSH及+GSH之一者或兩者中展現與伊康酸4-辛酯相比較低之EC₅₀ 及/或高E_max 值。某些實例與伊康酸4-辛酯及/或2-(2-氯苄基)丙烯酸相比展現較高或類似的效力(在-GSH及+GSH兩者中較低之EC₅₀ 及較高之E_max 值)。

式(I)之化合物(其中碳-碳雙鍵呈外的)在此檢定中通常比式(I)之等效化合物(其中碳-碳雙鍵呈內的)更有效，參見表5。然而，實例168在NRF2 (-GSH)中比實例50有效。表5：式(I)之外與內雙鍵化合物的面對面比較

化合物 ( 外 )	–GSH	化合物 ( 內 )	–GSH
EC₅₀ (µM)	E_max (%)	EC₅₀ (µM)	E_max (%)
實例1	4.5	243	實例166	28.8	189
實例50	35.9	150	實例168	1.4	69
實例61	3.2	198	實例167	＞100	100
實例77	48.1	210	實例169	＞100	43
實例86	18.0	320	實例170	38.7	177

生物實例 3– 肝細胞穩定性檢定

使用經解凍之冷凍保存的肝細胞(生存率＞ 70％)經由計算固有清除率(Cl_int ；在不存在血流及細胞結合下自肝臟中清除化合物之量度)來確定化合物之代謝穩定性。清除率數據對於活體外研究特別重要，因其可與活體內數據組合使用，以預測藥物之半衰期及口服生體可用率。

肝細胞檢定中之代謝穩定性涉及使用陽性及陰性對照兩者之時間依賴性反應。將細胞在37℃下預培育，接著用測試化合物(及陽性對照)加料；將樣品在預定時間間隔下採集並分析以監測初始藥物化合物之濃度經60分鐘的變化。緩衝液培育反應(不存在肝細胞)用作陰性對照，並且兩種雞尾酒溶液則用作陽性對照，其中含有已知的高及低清除率值之化合物(維拉帕米/7-羥基香豆素及普萘洛爾/地爾硫卓)。

在Leibovitz緩衝液中以0.5 x 10⁶ 個細胞/mL之細胞濃度操作檢定。 1. 所有化合物及對照均一式兩份操作。 2. 化合物濃度為10 µM。 3. 所有化合物及對照均與細胞及緩衝液兩者一起培育，以顯示轉換係由於肝臟代謝所致。 4. 培育板上之所有孔均添加326.7 µL細胞或緩衝液。 5. 檢定之前，將僅細胞及僅緩衝液之培育板在37℃下預培育10分鐘。 6. 藉由添加化合物(3.3 µL之1 mM於10%DMSO–90%緩衝液中)起始檢定；最終DMSO濃度為0.1%。 7. 在常規時間點(0、5、10、20、40、60分鐘)採集樣品，直至60分鐘。 8. 樣品體積為40 µL並且添加至160 µL碰撞溶劑(具有內部標準之乙腈)中並在冰上儲存。 9. 在檢定結束時，將碰撞板在4℃下以3500 rpm離心20分鐘。 10. 移除80 µL澄清上清液並與80 µL去離子水混合，之後藉由LC-MS/MS分析。

原始LC-MS/MS數據已導出至Microsoft Excel中並在其中進行分析，以確定固有清除率。使用初始濃度之峰面積作為100%來監控化合物之剩餘百分比。固有清除率及半衰期值係使用剩餘百分比與反應時間(以分鐘為單位)之天然對數圖來計算。半衰期(min)及固有清除率(Cl_int ，以µL min^-1 10^-6 個細胞計)值係使用圖之梯度(消除速率常數，k)以及方程式1及2來計算。

=

{方程式1} Cl_int =

{方程式2}

測試許多式(I)之化合物並且結果示於下表6中。伊康酸4-辛酯及2-(2-氯苄基)丙烯酸 (Cocco等人, 2017)作為比較化合物包括在內。表6 – 肝細胞穩定性

化合物	物種	Cl_int (µL min^-1 10^-6 個細胞 )	T½ (min)
伊康酸4-辛酯	小鼠人類	351 401	4 4
2-(2-氯苄基) 丙烯酸	小鼠人類	95 21	11 59
實例1	小鼠人類	118 115	12 12
小鼠^b 人類^c	94 113	13 13
實例2	小鼠人類	74 95	19 15
實例3	小鼠人類^a	117 110	12 15
實例4	小鼠^a 人類	13 ＜3	93 ＞460
實例5	小鼠人類	48 8	40 174
實例6	小鼠人類	185 38	9 31
實例7	小鼠人類	28 ＜6	49 ＞320
實例8	小鼠人類	143 28	10 51
實例9	小鼠人類	41 7	25 181
實例10	小鼠人類	125 27	8 47
實例11	小鼠人類	56 30	18 42
實例12	小鼠人類	15 16	90 90
實例14	小鼠人類	18 6	72 240
實例15	小鼠^a 人類^a	31 7.5	35 167
實例16	小鼠人類	29 ＜4	45 ＞362
實例17	小鼠人類	105 42	12 34
實例18	小鼠人類	＞460 159	＜3 11
實例19	小鼠人類	＞460 63	＜3 20
實例20	小鼠人類	427 70	4 24
實例21	小鼠人類	62 21	28 83
實例22	小鼠人類	42 20	41 84
實例23	小鼠人類	＞460 321	＜3 5
實例25	小鼠人類	17 12	90 104
實例27	小鼠人類	281 156	5 8
實例28	小鼠人類	＞460 103	＜3 12
實例31	小鼠人類	42 5	27 246
實例34	小鼠^a 人類^a	374 78	4 18
實例36	小鼠人類	249 23	7 61
實例37	小鼠人類	＞481 32	＜3 40
實例38	小鼠人類	204 ＞447	9 ＜3
實例39	小鼠人類	＞460 386	＜3 3
實例40	小鼠人類	82 21	20 66
實例42	小鼠人類	11 ＜3	118 ＞460
實例43	小鼠人類	142 33	12 42
實例44	小鼠人類	37 10	44 144
實例45	小鼠人類	33 8	49 178
實例46	小鼠人類	17 ＜3	76 ＞447
實例49	小鼠人類	15 8	86 172
實例50	小鼠人類	146 25	9 53
實例51	小鼠人類	278 24	5 55
實例52	小鼠人類	134 24	10 55
實例53	小鼠人類	＞460 329	＜3 4
實例54	小鼠人類	13 5	102 268
實例56	小鼠人類	＞460 ＞460	＜3 ＜3
實例59	小鼠人類	＞460 ＞460	＜3 ＜3
實例60	小鼠人類	257 137	6 11
實例61	小鼠人類	301 52	4 29
實例62	小鼠人類	119 57	10 26
實例63	小鼠人類	23 8	60 169
實例67	小鼠人類	92 70	13 23
實例70	小鼠人類	58 13	26 117
實例72	小鼠人類	28 69	43 27
實例74	小鼠人類	31 ＜3	47 ＞430
實例75	小鼠人類	480 80	4 15
實例77	小鼠人類	10 ＜3	189 ＞460
實例79	小鼠人類	＞460 147	＜3 11
實例81	小鼠人類	94 ＜3	18 ＞460
實例82	小鼠人類	30 ＜3	58 ＞460
實例83	小鼠人類	＞460 263	＜3 5
實例84	小鼠人類	83 14	21 115
實例85	小鼠人類	131 20	13 77
實例86	小鼠人類	17 7	103 235
實例88	小鼠人類	＞460 134	＜3 12
實例89	小鼠人類	336 38	5 41
實例90	小鼠人類	34 7	56 206
實例91	小鼠人類	320 74	6 21
實例92	小鼠人類	23 ＜3	84 ＞460
實例93	小鼠人類	＞460 40	＜3 38
實例94	小鼠人類	29 ＜3	66 ＞460
實例97	小鼠人類	79 13	15 125
實例98	小鼠人類	208 70	6 23
實例100	小鼠人類	＞460 77	＜3 19
實例102	小鼠人類	＞460 ＞460	＜3 ＜3
實例103	小鼠人類	94 43	16 31
實例104	小鼠人類	＞460 370	＜3 3
實例105	小鼠人類	＞460 ＞460	＜3 ＜3
實例107	小鼠人類	＞460 161	＜3 8
實例108	小鼠人類	438 10	4 163
實例109	小鼠人類	61 20	28 79
實例110	小鼠人類	＞460 ＞460	＜3 ＜3
實例111	小鼠人類	382 23	3 71
實例112	小鼠人類	160 25	12 61
實例113	小鼠人類	＞460 290	＜3 5
實例115	小鼠人類	87 28	15 55
實例116	小鼠人類	290 60	5 25
實例117	小鼠人類	183 36	7 43
實例120	小鼠人類	66 10	20 154
實例124	小鼠人類	55 14	27 105
實例127	小鼠人類	478 245	3 6
實例128	小鼠人類	256 49	6 30
實例129	小鼠人類	＞460 67	＜3 22
實例131	小鼠人類	139 34	11 43
實例133	小鼠人類	338 73	4 19
實例134	小鼠人類	17 13	75 112
實例135	小鼠人類	159 31	8 45
實例136	小鼠人類	79 44	16 32
實例138	小鼠人類	＞460 96	＜3 15
實例146	小鼠人類	194 36	8 41
實例147	小鼠人類	＞460 67	＜3 22
實例151	小鼠人類	105 53	19 23
實例153	小鼠人類	44 23	34 62
實例154	小鼠^a 人類	203 41	7 35
實例155	小鼠^a 人類^a	87 8	17 201
實例166	小鼠人類	204 260	7 6
實例167	小鼠人類	331 35	6 35
實例168	小鼠人類	393 69	5 18

^a n = 2；^b n = 3；^c n = 4。

此等結果揭示，預期本發明化合物與伊康酸4-辛酯及2-(2-氯苄基)丙烯酸相比具有可接受之或改良之代謝穩定性，如由在此檢定中之其固有清除率(CI_int )及半衰期(T_1/2 )值所示。表6中所示之某些實例與伊康酸4-辛酯相比至少在小鼠或人類細胞中更穩定，亦即其展現較低之固有清除率(CI_int )。表6中之某些實例與伊康酸4-辛酯相比至少在小鼠或人類細胞中亦具有更久之半衰期(T_1/2 )值。表6中之某些實例與2-(2-氯苄基)丙烯酸相比更穩定，亦即其展現較低之固有清除率(CI_int )及更久之半衰期(T_1/2 )值。參考文獻

在本說明書中引用之下列出版物以引用之方式全部併入本文中。

其他

本申請案中涉及之所有參考文獻，包括專利及專利申請案，均以最大可能程度以引用之方式併入本文中。

在整個說明書及隨後的申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則措辭『包含』以及諸如『包括』和『含有』之變型將應理解為蘊涵包括所示整數、步驟、整數組或步驟組，但不排除任何其他整數、步驟、整數組或步驟組。

本說明書及申請專利範圍構成其一部分之申請案可用作關於任何後續申請案之優先權的基礎。此類後續申請案之申請專利範圍可針對本文所述之任何特徵或特徵之組合。它們可採取產物、組成物、方法或用途申請專利範圍之形式，並且可藉由舉例而非限制之方式包括以下申請專利範圍。

無

圖1展示實例1三木甲胺鹽之結晶形式的組合DSC/TGA熱圖形。圖2展示實例1三木甲胺鹽之結晶形式的XRPD圖型(2g標度)。圖3展示實例1三木甲胺鹽之¹ H NMR譜(2g標度)。

Claims

一種式(I)之化合物：
其中，
代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；或者
代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基、–(CH₂ )_0–6 –芳基及O–芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 、(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基及5–7員雜環基，其中該C_3-7 環烷基及該5-7員雜環基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代；其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；其中C_3–10 環烷基視情況稠合至苯環，該苯環視情況經一或多個鹵原子取代；或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或(CH₂ )_0-1 苯基，其中G¹ 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基或者合在一起，R ¹ 與R ² 可組合以形成5-7員雜環；或者R ^A2 不存在；並且 R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基、氟或C_1–2 烷氧基；或者R ^C 與R ^D 可結合以形成C_3-5 環烷基環；其中該式(I)之化合物中的
代表：
；且其中基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-14；並且其中，當
代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經溴取代之苯基或經甲基取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項1之化合物，其中該式(I)之化合物為：
；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；其中A、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 及R ^D 如請求項1中所定義。
如請求項1之化合物，其中該式(I)之化合物為：
；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；其中A、R ^A1 、R ^A2 及R ^C 如請求項1中所定義。
如請求項1之化合物，其為式(I)之化合物：
其中，
代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；或者
代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 及(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基，其中該C_3-7 環烷基視情況經一或多個選自鹵基、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基之基團取代；其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或(CH₂ )_0-1 苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基或者合在一起，R ¹ 與R ² 可組合以形成5-7員雜環；或R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基、氟或C_1–2 烷氧基；並且其中，基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-14；並且其中，當
代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經溴取代之苯基或經甲基取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項4之化合物，其為式(I)之化合物：
其中，
代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；或者
代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ，其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環，或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基或者合在一起，R ¹ 與R ² 可組合以形成5-7員雜環；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟；並且其中，基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-14；並且其中，當
代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經溴取代之苯基或經甲基取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項5之化合物，其為式(I)之化合物：
其中，
代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；或者
代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_1–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ 且其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟；並且其中，基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-12；並且其中，當
代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經溴取代之苯基或經甲基取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項6之化合物，其為式(I)之化合物：
其中，
代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；或者
代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟；並且其中，基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為6-12；並且其中，當
代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經溴取代之苯基或經甲基取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中
代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個(例如一個或兩個)獨立地選自N、O及S之其他雜原子。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中
代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個(例如一個或兩個)其他N原子。
如請求項8之化合物，其中
代表選自由以下組成之群的5員雜芳環：咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噻二唑及四唑。
如請求項10之化合物，其中
代表噁二唑，特別是1,2,4-噁二唑。
如請求項9之化合物，其中
代表選自由以下組成之群的6員雜芳環：吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪及三嗪。
如請求項1至12中任一項之化合物，其中R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –苯基。
如請求項13之化合物，其中R ^A1 為C_1–10 烷基，例如C_7-8 烷基，例如，正辛基。
如請求項1至14中任一項之化合物，其中R ^A1 代表–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基，特別是–(CH₂ )_0–6 –C_4–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 環烷基或–(CH₂ )_0–6 –C_5–8 環烷基；或R ^A1 選自由以下組成之群：–(CH₂ )_0–6 –環丙基、–(CH₂ )_0–6 –環丁基、–(CH₂ )_0–6 –環戊基、–(CH₂ )_0–6 –環己基、–(CH₂ )_0–6 –環庚基、–(CH₂ )_0–6 –環辛基及–(CH₂ )_0–6 –雙環[2.2.1]庚基；且特別是–(CH₂ )_0–6 –環戊基、–(CH₂ )_0–6 –環己基、–(CH₂ )_0–6 –環庚基、–(CH₂ )_0–6 –環辛基或–(CH₂ )_0–6 –雙環[2.2.1]庚基。
如請求項15之化合物，其中R ^A1 為–(CH₂ )₀ –C_3–10 環烷基。
如請求項1至12中任一項之化合物，其中R ^A1 為–(CH₂ )_0-2 –苯基，諸如–(CH₂ )_0-1 –苯基。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R ^A1 未經取代。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R ^A1 經一或多個諸如一個、兩個、三個或四個(例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ 、SF₅ 、C_3-7 環烷基及5-7員雜環基，其中該C_3-7 環烷基及該5-7員雜環基視情況經一或多個選自鹵基(例如F)、C_1-3 烷基(例如甲基或正丙基)及C_1-3 鹵烷基(例如CF₃ )之基團取代。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R ^A1 經一或多個諸如一個、兩個、三個或四個(例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基(例如氯或溴)、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基(例如CF₃ )、羥基、氰基、OG¹ 、S(O)_0–2 G¹ (例如SG¹ )、SF₅ 及(CH₂ )_0-3 C_3-7 環烷基(例如環丙基或環戊基)，其中該C_3-7 環烷基視情況經一或多個選自鹵基(例如F)、C_1-3 烷基(例如甲基或正丙基)及C_1-3 鹵烷基(例如CF₃ )之基團取代。
如請求項1至17、19或20中任一項之化合物，其中R ^A1 經一或多個諸如一個、兩個、三個或四個(例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基(例如氯或溴)、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基(例如CF₃ )、羥基、氰基、O(C_1-2 烷基)及S(O)₂ C_1-2 烷基。
如請求項1至17或19至21中任一項之化合物，其中R ^A1 經一個苯環取代，該苯環視情況經以下各基取代：C_1-2 鹵烷基(例如CF₃ )、C_1-2 鹵烷氧基(例如OCF₃ )、或一或多個，諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個鹵原子(例如氯及/或氟)。
如請求項1至17或19至22中任一項之化合物，其中R ^A1 經兩個烷基(諸如C_1–6 烷基，例如C_1-2 烷基)取代，其中該兩個烷基連接至R ^A1 中之同一碳原子並且結合以形成C_3-7 環烷基，諸如環丙基環。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R ^A1 經一個C_1–6 烷基(例如正丁基)取代。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R ^A1 經一個OG¹ 基團取代。
如請求項25之化合物，其中G¹ 為C_1–6 烷基，例如正丁基。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R ^A1 經一個SF₅ 基團取代。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R ^A1 經一個SG¹ 基團取代。
如請求項28之化合物，其中G¹ 為C_1–6 鹵烷基，例如CF₃ 。
如請求項1至29中任一項之化合物，其中R ^A2 不存在。
如請求項1至29中任一項之化合物，其中R ^A2 為C_1–6 烷基。
如請求項1至31中任一項之化合物，其中R ^C 為H及/或其中R ^D 為H。
如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(第三丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氯苯基)環丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(環己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； (R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； (S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(雙螺[3.1.3⁶ .1⁴ ]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-環辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-環庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(金剛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1-丙基環丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(2-環丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基異噁唑-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸鹽； 2-((5-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸鹽； 2-((5-辛基嘧啶-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基吡嗪-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((6-辛基噠嗪-3-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-(羥基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-環丁氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-環戊苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-環丙氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-環戊苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-碘苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2,2-((3-(二氟(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2,2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-環丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-氯-4-丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-環丁基苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3,5-二氯-4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-溴-3-氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-溴-3-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3-氯-4-甲氧苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-環丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-環戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； (R)-2-((3-(4-(第二丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； (S)-2-((3-(4-(第二丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(1-丙基環丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((3-氯-4-甲氧苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((3-氯-4-甲基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-氯苯基)氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-((4-溴-3-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(二氟(4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)丙烯酸； 3-甲基-2-亞甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸； 2-((3-(1-(4-((三氟甲基)亞磺醯基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-(3-甲氧丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧基-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧基-3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-氯-4-甲氧苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-氯-3,5-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(3-氯-4-甲基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； (E)-2-甲基-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸； (E)-3-(3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸； (E)-3-(3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸； (E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸； (E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸； 2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸鹽； 2-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙基)丙烯酸； 2-亞甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸； 2-((6-(1-(4-氯苯基)環丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((3-(1-(4-溴-3,5-二氯苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項33之化合物，其係選自由以下組成之群： 2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項34之化合物，其為2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如請求項33之化合物，其係選自由以下組成之群： 2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(4-丁氧苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸； 2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及 2-((3-(1-(4-(五氟-λ⁶ -硫烷基)苯基)環丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至36中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之醫藥組成物，其係用作藥劑。
如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之醫藥組成物，其係用於治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。
一種式(I)之化合物：
其中，
代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；或者
代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ，其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環，或者R ^A1 視情況經一個苯環取代，該苯環視情況經C_1-2 鹵烷基、C_1-2 鹵烷氧基或一或多個鹵原子取代；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基或者合在一起，R ¹ 與R ² 可組合以形成5-7員雜環；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；其係用於治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。
一種式(I)之化合物：
其中，
代表5員雜芳環，除所示C=N之外，其亦含有一或多個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；或者
代表6員雜芳環，除所示C=N之外，其視情況亦含有一或多個其他N原子； R ^A1 選自由以下組成之群：C_1–10 烷基、C_2–10 烯基、C_2–10 炔基、–(CH₂ )_0–6 –C_3–10 環烷基、–(CH₂ )_0–6 –C_5–10 螺環烷基及–(CH₂ )_0–6 –芳基；其中R ^A1 視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ ；其中G¹ 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基； R ^A2 選自由以下組成之群：鹵基、C_1–6 烷基、C_2–6 烯基、C_2–6 炔基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、NR¹ R² 、OG² 及S(O)_0–2 G² ；其中G² 為C_1–6 烷基、C_3–7 環烷基、C_1–6 鹵烷基或苯基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–2 烷基、C_1–2 鹵烷基、羥基、氰基、硝基、C_1–2 烷氧基及C_1–2 鹵烷氧基；並且其中R ¹ 及R ² 獨立地為H或C_1-2 烷基；或者R ^A2 不存在； R ^C 及R ^D 各自獨立地為H、C_1–2 烷基、羥基或氟；或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；其係用於治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。
如請求項40或41之使用的化合物，其中R ^A1 為–(CH₂ )_1–6 –C_3–10 環烷基。
如請求項40至42中任一項之使用的化合物，其中R ^A1 視情況經一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個，例如一個)選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C_1–6 烷基、C_1–6 鹵烷基、羥基、氰基、OG¹ 及S(O)_0–2 G¹ 並且其中連接至同一碳原子上的兩個烷基視情況結合以形成C_3-7 環烷基環。
如請求項40至43中任一項之使用的化合物，其中基團R ^A1 及R ^A2 合在一起、包括其視情況選用之取代基中的碳原子總數為 6–14，例如6–12。
如請求項40至44中任一項之使用的化合物，其中當
代表異噁唑時，R ^A1 不代表苯基、經溴取代之苯基或經甲基取代之苯基。
一種如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之醫藥組成物在製造用於治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的藥劑中之用途。
一種治療或預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病的方法，其包含投與如請求項1至36中任一項之化合物或如請求項37之醫藥組成物。
如請求項1至47中任一項之化合物、醫藥組成物、使用之化合物、用途或方法，其係用於治療發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。
如請求項1至47中任一項之化合物、醫藥組成物、使用之化合物、用途或方法，其係用於預防發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病。
如請求項1至47中任一項之化合物、醫藥組成物、使用之化合物、用途或方法，其係用於治療或預防發炎性疾病。
如請求項1至47中任一項之化合物、醫藥組成物、使用之化合物、用途或方法，其係用於治療或預防與不良免疫反應有關之疾病。
如請求項1至51中任一項之化合物、醫藥組成物、使用之化合物、用途或方法，其中該發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病為選自由以下組成之群的疾病或與選自由以下組成之群的疾病有關：牛皮癬(包括慢性斑塊型、紅皮性、膿皰性、點滴狀、反轉型及指甲變異型)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD，包括慢性支氣管炎及肺氣腫)、心力衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、心絞痛、其他動脈粥樣硬化及/或動脈粥樣硬化血栓形成相關病症(包括末梢血管疾病及缺血性中風)、粒線體及神經退化性疾病(諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨丁頓舞蹈病(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎或粒線體腦肌病)、自體免疫伴腫瘤性視網膜病、移植排斥(包括抗體介導及T細胞介導形式)、多發性硬化症、橫貫性脊髓炎、缺血再灌注損傷(例如在擇期手術諸如用於冠狀動脈繞道移植之心肺分流術或其他心臟手術期間、經皮冠狀動脈介入之後、急性ST升高心肌梗塞或缺血性中風治療之後、器官移植或急性腔室症候群)、AGE誘導之基因組損傷、炎症性腸病(例如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、PSC-自體免疫肝炎重疊症候群、非酒精性脂肪肝疾病(非酒精性脂肪性肝炎)、風濕性多關節炎、環狀肉芽腫、皮膚紅斑狼瘡(CLE)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、藥物導致之狼瘡、自體免疫心肌炎或心肌心包炎、Dressler氏症候群、巨細胞性心肌炎、心包切開術後症候群、藥物導致之過敏性症候群(包括過敏性心肌炎)、濕疹、結節病、結節性紅斑、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、視神經脊髓炎譜病症、MOG(髓鞘少樹突膠質細胞醣蛋白)抗體相關病症(包括MOG-EM)、視神經炎、CLIPPERS(類固醇反應性慢性淋巴細胞性炎症伴腦橋血管周圍強化症)、彌漫性脫髓鞘硬化、阿狄森氏病(Addison's disease)、圓禿、僵直性脊柱炎、其他脊椎關節炎(包括周圍型脊椎關節炎(與牛皮癬有關)、炎症性腸病、反應性關節炎或幼年發作型)、抗磷脂抗體症候群、自體免疫溶血性貧血症、自體免疫肝炎、自體免疫內耳疾病、類天皰瘡(包括大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、妊娠疱疹或妊娠性類天皰瘡、眼部瘢痕性類天皰瘡)、線性IgA疾病、白塞氏病(Behçet's disease)、乳糜瀉、Chagas氏病、皮肌炎、I型糖尿病、子宮內膜異位症、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves' disease)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)及其亞型(包括急性發炎去髓鞘型多發性神經病AIDP、急性運動性軸索神經病(AMAN)、急性運動及感覺軸索神經病(AMSAN)、咽頸臂型變異、Miller-Fisher變異及比克斯塔夫腦幹腦炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis))、進行性發炎性神經病、橋本氏病(Hashimoto's disease)、化膿性汗腺炎、包涵體肌炎、壞死性肌病、川崎氏病(Kawasaki disease)、IgA腎病、亨舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、特發性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、埃文斯症候群(Evans’ syndrome)、間質性膀胱炎、混合結締組織病、未分化結締組織病、硬斑病、重症肌無力(包括MuSK抗體陽性及血清陰性變異)、發作性睡病、神經性肌強直、尋常天皰瘡、惡性貧血、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、原發性膽管炎(亦稱為原發性膽汁性肝硬化)、類風濕性關節炎、復發性風濕病、精神分裂症、自體免疫(腦膜)腦炎症候群、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵體症候群、風濕性肌痛、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、高安式動脈炎(Takayasu arteritis)、多發性結節性動脈炎、川崎氏病、伴有多發性血管炎之肉芽腫病(GPA；先前稱為華格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis))、伴有多血管炎之嗜酸球性肉芽腫病(EGPA；先前稱為Churg-Strauss二氏症候群)、顯微鏡下多動脈炎/多血管炎、低補體型蕁麻疹性血管炎、過敏性血管炎、冷球蛋白血症、血栓閉塞性脈管炎(伯格氏病(Buerger’s disease))、血管炎、白血球破碎性血管炎、白斑病、急性播散性腦脊髓炎、腦白質腎上腺萎縮症、亞歷山大氏病(Alexander’s disease)、阿爾珀氏病(Alper's disease)、巴洛同心性硬化症或馬堡疾病(Marburg disease)、隱原性組織肺炎(先前稱為閉塞性細支氣管炎組織肺炎)、康納丸氏病(Canavan disease)、中樞神經系統血管症候群、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、伴有中樞神經系統髓鞘形成減少之兒童期共濟失調、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病(CIDP)、糖尿病性視網膜病、球狀細胞性腦白質障礙(克臘伯氏病)、移植物抗宿主病(GVHD)(包括急性及慢性形式以及腸GVHD)、C型肝炎(HCV)感染或併發症、單純性疱疹病毒感染或併發症、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或併發症、扁平苔癬、單肢肌萎縮、囊性纖維化、肺動脈高血壓(PAH，包括特發性PAH)、肺結節病、特發性肺纖維化、小兒哮喘、特應性皮炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻旁竇炎、結膜炎、變應性結膜炎、乾性角膜結膜炎、乾眼症、乾眼病、青光眼、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、視網膜中央靜脈閉塞(CRVO)、黃斑退化(包括乾性及/或濕性年齡相關黃斑退化，AMD)、術後白內障炎症、葡萄膜炎(包括後部、前部、中間及全葡萄膜炎)、虹膜睫狀體炎、鞏膜炎、角膜移植物及緣細胞移植排斥、麩質敏感性腸病(腹腔疾病)、疱疹樣皮炎、嗜酸球性食管炎、弛緩不能、自體免疫自主神經障礙、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睾丸炎、自體免疫胰腺炎、主動脈炎及主動脈周炎、自體免疫視網膜病、自體免疫蕁麻疹、白塞氏病、(特發性)Castleman氏病、科根症候群(Cogan’s syndrome)、IgG4相關疾病、腹膜後纖維化、幼年型特發性關節炎包括全身性幼年型特發性關節炎(斯蒂爾氏病(Still’s disease))、成年發作型斯蒂爾氏病、木樣結膜炎、蠶蝕性潰瘍(Mooren’s ulcer)、急性苔癬痘疹樣糠疹(PLEVA，亦稱為穆-哈二氏病)、多灶性運動神經病(MMN)、小兒急性發作性神經精神症候群(PANS)(包括與鏈球菌感染有關之小兒自體免疫神經精神病症(PANDAS))、伴腫瘤症候群(包括伴腫瘤性小腦變性、朗伯-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myaesthenic syndrome)、邊緣性腦炎、腦幹腦炎、眼球陣攣肌陣攣共濟失調症候群、抗NMDA受體腦炎、胸腺瘤相關多器官自體免疫)、靜脈周腦脊髓炎、反射性交感神經失養症、復發性多軟骨炎、精子睾丸自體免疫、蘇薩克氏症候群(Susac’s syndrome)、Tolosa-Hunt症候群、Vogt-Koyanagi-Harada疾病、抗合成酶症候群、自體免疫腸病、免疫失調多內分泌病變腸病X連鎖(IPEX)、顯微鏡下結腸炎、自體免疫淋巴球增生症候群(ALPS)、自體免疫多內分泌病變-念珠菌病-外胚層營養不良症候群(APEX)、痛風、假性痛風、澱粉樣蛋白(包括AA或繼發性澱粉樣變性)、嗜酸球性筋膜炎(Shulman症候群)黃體酮過敏(包括黃體酮皮炎)、家族性地中海型發熱病(FMF)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期性發熱症候群(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴有週期性發熱症候群(HIDS)、PAPA(化膿性關節炎、壞疽性膿皮病、嚴重囊性痤瘡)症候群、介白素-1受體拮抗劑缺乏(DIRA)、介白素-36受體拮抗劑缺乏(DITRA)、冷吡啉(cryopyrin)相關週期性症候群(CAPS) (包括家族性冷自發炎症候群[FCAS]、Muckle-Wells症候群、新生兒發作性多系統發炎性疾病[NOMID])、NLRP12-相關自發炎病症(NLRP12AD)、週期性發熱口瘡性口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性皮膚病伴有脂質失養症及體溫升高(CANDLE)、Majeed症候群、Blau症候群(亦稱為幼年型全身性肉芽腫病)、巨噬細胞活化症候群、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性冷自發炎症候群、突變腺苷去胺酶2及單基因干擾素病(包括Aicardi-Goutières症候群、視網膜血管病變伴有腦白質失養症、椎體軟骨發育不良、STING[干擾素基因刺激物]相關血管病變伴有嬰兒期發作、蛋白酶體相關自發炎症候群、家族性凍瘡狼瘡、遺傳性對稱性色素沉著異常)、施尼茨勒症候群(Schnitzler syndrome)；家族性圓柱瘤、先天性B細胞淋巴球增多症、OTULIN相關自發炎症候群、2型糖尿病、胰島素抗性及代謝症候群(包括肥胖相關炎症)、動脈粥樣硬化病症(例如心肌梗塞、心絞痛、缺血性心力衰竭、缺血性腎病、缺血性中風、末梢血管疾病、主動脈瘤)、腎臟發炎性病症(例如糖尿病性腎病、膜性腎病、最小變化病、新月形腎小球性腎炎、急性腎臟損傷、腎移植)。
如請求項52之使用的化合物或醫藥組成物，其中該發炎性疾病或與不良免疫反應有關之疾病選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊柱炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、冷吡啉相關週期性症候群、Muckle-Wells症候群、幼年型特發性關節炎及慢性阻塞性肺病。
如請求項1至53中任一項之化合物、醫藥組成物、使用之化合物、用途或方法，其中該化合物係用於向人類受檢者投與。
如請求項1至54中任一項之化合物、醫藥組成物、使用之化合物、用途或方法，其係與諸如以下之其他治療劑組合使用：皮質類固醇(糖皮質激素)、類視色素(例如阿維A(acitretin)、異維甲酸、他紮羅汀)、蒽酚、維生素D類似物(例如骨化三醇、卡泊三醇)、鈣調磷酸酶抑制劑(例如他克莫司、匹美莫司(pimecrolimus))、光療法或光化學療法(例如補骨脂素紫外線輻射，PUVA)或其他形式之紫外光輻射療法、環孢菌素、硫嘌呤(例如咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤)、氨甲蝶呤、抗TNFα劑(例如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、格里木單抗或生物仿製藥)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制(例如阿普斯特(apremilast)、克立硼羅(crisaborole))、抗IL-17劑(例如布羅達單抗(brodalumab)、依克珠單抗(ixekizumab)、蘇金單抗(secukinumab))、抗IL12/IL-23劑(例如烏司奴單抗(ustekinumab)、貝伐珠單抗(briakinumab))、抗IL-23劑(例如古斯庫單抗(guselkumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab))、JAK(Janus激酶)抑制劑(例如托法替尼、魯索替尼、巴立替尼、非洛替尼、達帕替尼)、血漿置換、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)、環磷醯胺、抗CD20 B細胞耗竭劑(例如利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗)、蒽環黴素類似物(例如米托蒽醌)、克拉屈濱、神經鞘胺醇1-磷酸受體調節劑或神經鞘胺醇類似物(例如芬戈莫德(fingolimod)、西波莫德(siponimod)、奧紮尼莫德(ozanimod)、依曲西莫特(etrasimod))、干擾素β製劑(包括干擾素β 1b/1a)、格拉替雷(glatiramer)、抗CD3療法(例如OKT3)、抗CD52靶標劑(例如阿來組單抗)、來氟米特、特立氟胺、金化合物、拉奎尼莫、鉀通道阻斷劑(例如達伐吡啶(dalfampridine)/4-胺基吡啶)、黴酚酸、黴酚酸莫非替克、嘌呤類似物(例如噴司他丁)、mTOR(雷帕黴素機制性靶標)途徑抑制劑(例如西羅莫斯、依維莫司)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、IL-2受體(CD25)抑制劑(例如巴利昔單抗、達珠單抗)、抗IL-6受體或抗IL-6劑(例如托珠單抗、司妥昔單抗(siltuximab))、布魯頓(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑(例如依魯替尼)、酪胺酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼)、熊去氧膽酸、羥氯奎、氯喹、B細胞活化因子(BAFF，亦稱為BLyS，B淋巴球刺激物)抑制劑(例如貝利木單抗、巴裡西比莫德(blisibimod))、其他B細胞靶向療法包括既靶向APRIL(增殖誘導配體)亦靶向BLyS之融合蛋白(例如阿塞西普(atacicept))、PI3K抑制劑包括泛抑制劑或靶向含p110δ及/或p110γ之同功型者(例如依達拉西布(idelalisib)、帕尼西布(copanlisib)、杜韋利西布(duvelisib))、干擾素α受體抑制劑(例如阿尼弗洛姆單抗(anifrolumab)、西法木單抗(sifalimumab))、T細胞共刺激阻斷劑(例如阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept))、沙利度胺及其衍生物(例如來那度胺)、二胺苯碸、氯苯吩嗪、白三烯拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast))、茶鹼、抗IgE療法(例如奧馬佐單抗)、抗IL-5劑(例如美泊利單抗(mepolizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab))、長效蕈毒鹼劑(例如噻托溴銨(tiotropium)、阿地溴銨(aclidinium)、格隆溴銨(umeclidinium))、PDE4抑制劑(例如羅氟司特(roflumilast))、利魯唑(riluzole)、自由基清除劑(例如依達拉奉(edaravone))、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、補體級聯抑制劑包括針對C5者(例如依庫珠單抗)、immunoadsor、抗胸腺細胞球蛋白、5-胺基水楊酸鹽及其衍生物(例如柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、馬沙拉嗪(mesalamine))、抗整聯蛋白劑包括靶向α4β1及/或α4β7整聯蛋白者(例如那他珠單抗、維多珠單抗(vedolizumab))、抗CD11-α劑(例如依法珠單抗)、非類固醇抗炎藥(NSAID)包括水楊酸鹽(例如阿斯匹林)、丙酸(例如布洛芬、萘普生)、乙酸(例如吲哚美辛、雙氯芬酸、依託度酸)、昔康類(例如美洛昔康(meloxicam))及芬那酯(例如甲芬那酸)、選擇性或相對選擇性COX-2抑制劑(例如塞利昔布(celecoxib)、依託昔布(etroxicoxib)、伐地考昔(valdecoxib )及依託度酸(etodolac)、美洛昔康、納布美通(nabumetone))、秋水仙鹼、IL-4受體抑制劑(例如杜比單抗(dupilumab))、局部/接觸免疫療法(例如二苯基環丙烯酮、方形酸二丁酯)、抗IL-1受體療法(例如阿那白滯素)、IL-1β抑制劑(例如康納單抗(canakinumab))、IL-1中和療法(例如利納西普(rilonacept))、氮芥苯丁酸、具有免疫調節特性及/或調節NRF2之能力的特定抗生素(例如四環素，包括米諾環素、克林黴素、大環內酯類抗生素)、抗雄激素療法(例如環丙孕酮、螺甾內酯、非那雄胺)、己酮可可鹼、熊去氧膽酸、奧貝膽酸、貝特類(fibrate)、囊性纖維化跨膜傳導調控因子(CFTR)調節劑、VEGF(血管內皮生長因子)抑制劑(例如貝伐單抗、蘭尼單抗、哌加他尼、阿柏西普)、吡非尼酮或咪唑立賓。
一種式(II)之化合物：
或其鹽，其中
、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 及R ^D 如請求項1至36中任一項所定義並且R³ 代表視情況經鹵基取代之C_1-4 烷基。
一種式(III)之化合物：
或其鹽，其中
、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 及R ^D 如請求項1至36中任一項所定義並且R³ 、R¹¹ 及R¹² 獨立地代表視情況經鹵基取代之C_1-4 烷基。
一種式(V)之化合物：
或其鹽，其中
、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 及R ^D 如請求項1至36中任一項所定義並且X代表脫離基。
一種式(VIII)之化合物：
或其鹽；其中R ^A1 、R ^C 及R ^D 如請求項1至36中任一項所定義並且R³ 、R¹¹ 及R¹² 獨立地代表C_1-4 烷基，諸如甲基或第三丁基，其視情況經鹵基取代。
一種式(XVI)之化合物：
；或其鹽；其中R ^A1 及R ^A2 如請求項1至36中任一項所定義並且P為羧酸保護基，諸如對甲氧苄基。
一種式(XXIV)之化合物：
；或其鹽；其中R ^A1 如請求項1至36中任一項所定義。
一種用於製備式(I)之化合物：
或其鹽諸如醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含水解式(II)之化合物：
或其鹽中的酯部分，其中
、R ^A1 、R ^A2 、R ^C 及R ^D 及R³ 如請求項1至36中任一項所定義並且R³ 代表視情況經鹵基取代之C_1-4 烷基。
一種用於製備式(I)之化合物或其鹽諸如其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含對式(XVI)之化合物：
；或其鹽去保護；其中R ^A1 及R ^A2 如請求項1至36中任一項所定義並且P為羧酸保護基，諸如對甲氧苄基。
一種用於製備式(I)之化合物或其鹽諸如其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含使式(XXIV)之化合物：
；或其鹽；在金屬催化劑諸如鈀催化劑存在下與一氧化碳反應，接著水解(諸如鹼性水解，例如K₂ CO₃ 水溶液，繼之以酸化)，以得到式(I)之化合物；其中R ^A1 如請求項1至36中任一項所定義。
如請求項1至64中任一項之化合物，其呈天然同位素形式。
如請求項1至65中任一項之化合物、醫藥組成物、使用之化合物、用途、方法(method)或方法(process)，其中式(I)之化合物呈鹽諸如其醫藥學上可接受之鹽(例如三木甲胺鹽)形式。
如請求項1之化合物，其為2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸之三木甲胺鹽。
如請求項67之化合物，其中2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸之三木甲胺鹽呈結晶形式。
如請求項68之化合物，其中該結晶形式的X射線粉末繞射圖型具有至少一個(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)選自以下之峰：在12.9、13.5、17.0、18.0、19.9、20.1、20.6、21.0、23.0、23.4、23.6或29.3 (± 0.2度，2-θ值)處之峰，諸如至少一個(例如，1、2、3、4、5或6個)選自以下之峰：在12.9、17.0、19.9、20.1、23.0及23.4 (± 0.2度，2-θ值)處之峰。