CN115066418A - 具有抗炎性质的羧基衍生物 - Google Patents

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D·卡森
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S·阿赫麦德
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Sitrui Treatment Co ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其在治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病中的用途：
Figure DDA0003671279930000011
其中
Figure DDA0003671279930000012
RA1、RA2、RC和RD如本文所定义。

Description

具有抗炎性质的羧基衍生物
技术领域
本发明涉及用于治疗或防止炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的化合物以及相关组合物、方法、用途和中间化合物。
先前技术
慢性炎性疾病诸如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎和慢性阻塞性肺病(COPD)由于终生使人衰弱的疾病、增加的死亡率以及高昂的治疗和护理费用而成为社会的重大负担(Straub R.H.和Schradin C.,2016)。非甾体类抗炎药(NSAID)是用于治疗炎性病症的最广泛药物，但这些剂不能阻止炎症的进展，只能治疗伴随症状。糖皮质激素是强大的抗炎剂，使其成为急性炎症发作的紧急治疗方法，但长期使用这些药物会产生过多不良副作用，并且还可能产生耐药性(Straub R.H.和Cutolo M.,2016)。因此，对于炎性病症的治疗仍存在大量未得到满足的医学需求，并且正在进行大量研究工作来发现减轻这些疾病的负担的新药物(Hanke T.等人,2016)。
富马酸二甲酯(DMF)是柠檬酸循环(CAC)中间体富马酸的二酯，其用作用于治疗牛皮癣(Brück J.等人,2018)和多发性硬化症(Mills E. A.等人,2018)的口服疗法。重要的是，在经口施用之后，血浆中均未检测到这种剂(Dibbert S.等人,2013)，唯一观察到的药物相关化合物是母体(DMF)和代谢物(MMF)两者的水解产物富马酸单甲酯(MMF) 和谷胱甘肽(GSH)缀合物。DMF的作用机制复杂且有争议。这种化合物的功效归因于多种不同现象，包括蛋白质的共价修饰和“前药”DMF 向MMF的转化。具体地说，已强调下列通路与DMF的抗炎作用相关：1)抗氧化、抗炎性核因子(红系衍生2)样2(NRF2)通路由于亲电α,β-不饱和酯部分与kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)上的亲核半胱氨酸残基的反应而得以激活(BrennanM.S.等人,2015)；2)活化转录因子3(ATF3)的诱导，造成促炎性细胞因子白介素(IL)-6和IL-8的遏止 (Müller S.等人,2017)；3)糖解酵酶3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)通过用迈克尔(Michael)接受不饱和酯对其催化半胱氨酸残基进行琥珀酸酯化来去活化(KornbergM.D.等人,2018；Angiari S.和O’Neill L.A., 2018)；4)核因子κB(NF-κB)驱动的细胞因子产生的抑制(Gillard G.O. 等人,2015)；5)防止PKCθ与共刺激受体CD28的结合以减少IL-2产生并阻断T细胞活化(Blewett M.M.等人,2016)；6)亲电α,β-不饱和酯与抗氧化GSH的亲核硫醇基团的反应，影响细胞对氧化应激的反应 (Lehmann J.C.U.等人,2007)；7)通过DMF水解活体内产生的MMF 对羟基羧酸受体2(HCA2)的激动作用(von Glehn F.等人,2018)；8)p90 核糖体S6激酶的变构共价抑制(Andersen J.L.等人,2018)；9)缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)及其靶基因诸如IL-8的表达和功能的抑制(ZhaoG. 等人,2014)；以及10)Toll样受体(TLR)诱导的M1和K63泛素链形成的抑制(McGuire V.A.等人,2016)。通常，除HCA2激动作用外(Tang H.等人,2008)，膜可渗透性二酯DMF与其单酯对应物MMF相比倾向于在细胞中表现出更为深刻的生物效应。然而，体内缺乏DMF的全身暴露导致一些研究人员断言，MMF实际上是经口施用DMF后的主要活性组分(Mrowietz U.等人,2018)。因此，很明显，由于DMF 在体内水解为MMF，因此丧失了DMF在细胞中发挥的某些深远的生物作用。
最近，已发现，在炎性巨噬细胞活化过程中，CAC会回补并且转向，从而产生不饱和二酸衣康酸“衣康酸酯”(Murphy M.P.和O’Neill L.A.J.,2018；O’Neill L.A.J.和Artyomov M.N.,2019；Yu X.-H.等人, 2019)。CAC中间体乌头酸不是通过乌头酸水合酶水合成异柠檬酸，而是通过免疫反应性基因1(IRG1)的蛋白质产物脱羧基，后者是促炎性条件下巨噬细胞中上调程度最高的基因之一，随后命名为乌头酸脱羧酶1，以产生衣康酸(Michelucci A.等人,2013)。这种不饱和二酸是细菌酶异柠檬酸裂解酶的抑制剂，并且因此，其发挥抗细菌活性。另外，已经证明衣康酸抑制CAC酶琥珀酸脱氢酶(SDH)(Ackermann等人,1949)，从而导致琥珀酸盐积聚(Cordes T.等人,2016)。通过抑制 SDH(一种对炎性反应至关重要的酶)(E.L.Mills等人,2016)，衣康酸酯改善巨噬细胞活化和缺血再灌注损伤期间的体外和体内炎症 (Lampropoulou V.等人,2016)。
与富马酸类似，衣康酸是α,β-不饱和羧酸。因此，其是迈克尔受者，诱导整体亲电应激反应。就此而言，衣康酸二酯衣康酸二甲酯 (DMI)像DMF一样产生抗炎反应，降低促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、 IL-12和IL-18在脂多糖(LPS)刺激的骨髓衍生巨噬细胞中的表达水平 (WO2017/142855A1，以引用的方式并入本文)。这种反应似乎部分是由NRF2激活介导的，通过亲电α,β-不饱和酯部分使KEAP1半胱氨酸残基烷基化(Mills E.L.等人,2018)，从而增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。尽管如此，并非DMI引起的所有明显的免疫调节作用都可归因于NRF2激活。具体地说，DMI对IκBζ的调节不依赖于NRF2，并且经由ATF3的上调介导，ATF3是免疫激活的总体负调节剂，其下调各种细胞因子，诸如IL-6(Bambouskova M.等人, 2018)。此外，通过抑制IκBζ蛋白产生，DMI改善IL-17介导的病理，突出了这种调节通路的治疗潜力(WO2019/036509A1，以引用的方式并入本文)。DMI进一步突出其药理潜力，最近有报导称：1)证明对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用，从而为缺血性中风的治疗提供可能性(Zhang D.等人,2019)；2)提供保护免受多柔比星的心脏毒性作用 (Shan Q.等人,2019)；3)通过激活MAPK和NRF2并抑制NF-κB信号传导通路来保护小鼠以免脂多糖诱导的乳腺炎(Zhao C.等人,2019)。此外，据称DMI在预防和治疗溃疡性结肠炎及其癌变中有用 (CN110731955，Sun Yat-sen University Cancer Center)；并且据报导通过激活NRF2/HO-1信号传导通路来预防真菌性角膜炎(Gu L.等人, 2020)。尽管如此，应注意DMI不会在细胞内代谢为衣康酸(ElAzzouny M.等人,2017)。其他α,β-不饱和酯和酸通过抑制NLRP3炎性体而在巨噬细胞中表现出降低IL-1β作用(Cocco M.等人,2017和2014)，并且已证明抑制TLR4通路，最终导致LPS诱导的NF-κB、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β和氧化氮释放的刺激的遏止(Zhang S.等人,2012)。 WO2014/152263A1(Karyopharm Therapeutics,Inc.)描述了α,β-不饱和酯，据称其是染色体区域维持1(CRM1)抑制剂。CRM-1在输出涉及许多炎症过程的几种关键蛋白中发挥作用。
已证明其他衣康酸衍生物引发抗炎作用(Bagavant G.等人,1994)。一个显著实例是4-辛基衣康酸(4OI)，即具有改善的细胞摄取的衣康酸衍生物。由于α,β-不饱和羧酸在4OI中未酯化，所以这种亲电体表现出与生物硫醇较低的反应性(Schmidt T.J.等人,2007)，就像衣康酸本身遇到的情况一样。作为其低反应性/亲电性的结果，GSH不会减弱4OI的NRF2激活效应，这与反应性高得多的DMI的发现相反。在后一种情况下，α,β-不饱和羧酸被酯化，并且因此，DMI的降低IL-6 和NRF2激活作用分别被硫醇N-乙酰半胱氨酸和GSH逆转。通过与 KEAP1的反应和由此产生的NRF2激活以及GAPDH抑制(Liao S.-T. 等人,2019)，已证明4OI会产生广泛多种令人感兴趣的生物效应，包括：1)保护神经元细胞免受过氧化氢的侵害(Liu H.等人,2018)；2)抑制SLE患者的外周血单核细胞中促炎性细胞因子的产生(Tang C.等人, 2018)；3)保护人脐静脉内皮细胞免受高葡萄糖的侵害(Tang C.等人,2019)；4)通过遏止E3泛素连接酶Hrd1和激活NRF2信号传导来抑制破骨细胞生成(Sun X.等人,2019)；5)在患有STING依赖性干扰素病的患者的细胞中诱导NRF2阻遏STING和I型IFN产生(Olagnier D. 等人,2018)；6)经由抑制TGF-β/Smad通路、自噬和减少活性含氧物生成来预防肾脏纤维化(Tian F.等人,2020)；7)减少颅内注射寨卡病毒 (Zika virus)的小鼠中的脑病毒负荷(Daniels B.P.等人2019)；以及8) 预防肝脏缺血再灌注损伤(Yi F.等人2020)。此外，据报导衣康酸酯调节三羧酸和氧化还原代谢以减轻再灌注损伤(Cordes T.等人,2020)。另外，证明血浆衣康酸酯水平的升高与常规改善疾病的抗风湿药物 (cDMARD)疗法开始后的类风湿性关节炎疾病活动评分的降低明显相关(Daly R.等人,2019)。
尽管有上述发现，仍然需要鉴定和开发新的α,β-不饱和羧基化合物，诸如衣康酸酯和丙烯酸酯衍生物，其与目前市售抗炎剂诸如DMF 相比具有增强的特性。本发明人现已意外地发现，某些具有杂芳基的α,β-不饱和甲基丙烯酸可有效减少细胞因子释放、激活细胞中的 NRF2和/或具有改善的代谢稳定性。这些特性使其特别可能比衣康酸 4-辛酯更有效。因此，预期此类化合物具有优良的抗炎特性。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003671279910000051
其中，
Figure BDA0003671279910000052
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure BDA0003671279910000053
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基、–(CH2)0–6–芳基和 O–芳基；
其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、 SF5、(CH2)0-3C3-7环烷基和5–7元杂环基，其中所述C3-7环烷基和所述5-7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；其中C3–10环烷基任选地稠合至苯环，所述苯环任选地被一个或多个卤原子取代；
或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或(CH2)0-1苯基，其中G1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、 C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5-7元杂环；
或RA2不存在；并且
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基、氟基或C1–2烷氧基；或者RC与RD可接合以形成C3-5环烷基环；
其中式(I)的化合物中的
Figure BDA0003671279910000071
表示：
Figure BDA0003671279910000072
并且其中
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-14；并且
其中，当
Figure BDA0003671279910000073
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一个方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用作药物。
在另一个方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制造用于治疗或预防炎性疾病或与免疫反应相关的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供一种治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的方法，其包括施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
具体实施方式
附图说明
图1示出了实施例1氨丁三醇盐的结晶形式的组合DSC/TGA热图。
图2示出了实施例1氨丁三醇盐的结晶形式的XRPD图谱(2g规模)。
图3示出了实施例1氨丁三醇盐的1H NMR谱(2g规模)。
式(I)的化合物
本文中关于式(I)的化合物陈述的实施方案和优选方案同样适用于本发明的药物组合物、使用的化合物、用途和方法方面。
在第一方面，本发明提供一种如上所定义的式(I)的化合物。
适当地，本发明提供一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003671279910000081
其中，
Figure BDA0003671279910000082
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure BDA0003671279910000083
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5和 C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或(CH2)0-1苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、 C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5-7元杂环；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基、氟基或C1–2烷氧基；并且
其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-14；并且
其中，当
Figure BDA0003671279910000101
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
适当地，本发明提供一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003671279910000102
其中，
Figure BDA0003671279910000103
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure BDA0003671279910000104
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1，其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环，或者 RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、 C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5-7元杂环；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且
其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-14；并且
其中，当
Figure BDA0003671279910000111
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
适当地，式(I)的化合物是：
Figure BDA0003671279910000121
其中，
Figure BDA0003671279910000122
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure BDA0003671279910000123
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)1–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1且其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、 C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且
其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-12；并且
其中，当
Figure BDA0003671279910000131
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
适当地，提供一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003671279910000132
其中，
Figure BDA0003671279910000133
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure BDA0003671279910000134
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、 C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且
其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-12；并且
其中，当
Figure BDA0003671279910000141
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
术语“C1-10烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链完全饱和烃基。所述术语涵盖甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、正己基和正辛基。还包括其他支链变体，诸如庚基-CH(CH3)-和己基-CH(CH3)-。其他烷基，例如 C1-9烷基、C1-8烷基、C1-7烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-10烷基、C2-9烷基、C2-8烷基、C2-7烷基、C2-6烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C2-3烷基、C3-10烷基、C3-9烷基、C3-8烷基、C3-7烷基、C3-6烷基、C3-5烷基、C3-4烷基、C4-10烷基、C4-9烷基、C4-8烷基、C4-7烷基、C4-6烷基、C4-5烷基、C5-10烷基、C5-9烷基、C5-8烷基、C5-7烷基、C5-6烷基、C6-10烷基、C6-9烷基、C6-8烷基、C7-10烷基、 C7-9烷基、C7-8烷基、C8-10烷基、C8-9烷基和C9-10烷基，如上所定义，但含有不同数目的碳原子。术语“C1-10烷基”还涵盖“C1-10亚烷基”，其是具有规定数目的碳原子的双官能直链或支链完全饱和烃基。“亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基、正亚庚基、正亚辛基及其立体异构物，诸如2-亚丙基、2- 亚丁基、2-亚戊基、3-亚戊基、2-亚己基、3-亚己基、2-亚庚基、3- 亚庚基、4-亚庚基、2-亚辛基、3-亚辛基和4-亚辛基。
术语“C2-10烯基”是指具有2至10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。所述术语涵盖CH＝CH2、CH2CH＝CH2、 CH＝CHCH3、CH2CH2CH＝CH2、CH＝CHCH2CH3、CH2CH＝CHCH3、 CH2CH2CH2CH＝CH2、CH＝CHCH2CH2CH3、CH2CH＝CHCH2CH3、 CH2CH2CH＝CHCH3、CH＝CHCH＝CHCH3和CH2CH＝CHCH＝CH2。还包括支链变体，诸如CH(CH3)CH＝CH2和CH＝C(CH3)CH2。其他烯基，例如C2-9烯基、C2-8烯基、C2-7烯基、C2-6烯基、C2-5烯基、C2-4烯基、C2-3烯基、C3-10烯基、C3-9烯基、C3-8烯基、C3-7烯基、C3-6烯基、C3-5烯基、C3-4烯基、C4-10烯基、C4-9烯基、C4-8烯基、C4-7烯基、 C4-6烯基、C4-5烯基、C5-10烯基、C5-9烯基、C5-8烯基、C5-7烯基、C5-6烯基、C6-10烯基、C6-9烯基、C6-8烯基、C7-10烯基、C7-9烯基、C7-8烯基、C8-10烯基、C8-9烯基和C9-10烯基，如上所定义，但含有不同数目的碳原子。
术语“C2–10炔基”是指具有2至10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。所述术语涵盖C≡CH、CH2C≡CH、C≡C-CH3、 CH2CH2C≡CH、C≡CCH2CH3、CH2C≡CCH3、CH2CH2CH2C≡CH、 C≡CCH2CH2CH3、CH2C≡CCH2CH3、CH2CH2C≡CCH3、C≡CC≡CCH3和CH2C≡CC≡CH。还包括支链变体，诸如CH(CH3)C≡CH。其他炔基，例如C2-9炔基、C2-8炔基、C2-7炔基、C2-6炔基、C2-5炔基、C2-4炔基、C2-3炔基、C3-10炔基、C3-9炔基、C3-8炔基、C3-7炔基、C3-6炔基、C3-5炔基、C3-4炔基、C4-10炔基、C4-9炔基、C4-8炔基、C4-7炔基、 C4-6炔基、C4-5炔基、C5-10炔基、C5-9炔基、C5-8炔基、C5-7炔基、C5-6炔基、C6-10炔基、C6-9炔基、C6-8炔基、C7-10炔基、C7-9炔基、C7-8炔基、C8-10炔基、C8-9炔基和C9-10炔基，如上所定义，但含有不同数目的碳原子。
术语“C3–10环烷基”是指具有3至10个碳原子的完全饱和环状烃基团。所述术语涵盖环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基以及桥联系统，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1] 庚基、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基。其他环烷基，例如C3-9环烷基、 C3-8环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基、C3-4环烷基、C4-10环烷基、C4-9环烷基、C4-8环烷基、C4-7环烷基、C4-6环烷基、C4-5环烷基、C5-10环烷基、C5-9环烷基、C5-8环烷基、C5-7环烷基、C5-6环烷基、C6-10环烷基、C6-9环烷基、C6-8环烷基、C6-7环烷基、C7-10环烷基、 C7-9环烷基、C7-8环烷基、C8-10环烷基、C8-9环烷基和C9-10环烷基，如上所定义，但含有不同数目的碳原子。
术语“C5–10螺环烷基”是指双环环烷基，其中两个环仅通过一个原子相连。环可以是不同或相同的。所述术语涵盖螺[3.3]庚基。其他螺环烷基，例如C5–9螺环烷基、C5–8螺环烷基和C5–7螺环烷基，如上所定义，但含有不同数目的碳原子。
术语“5-7元杂环”是指具有5至7个环原子的非芳族环状基团并且其中环原子中的至少一个是选自N、O、S和B的杂原子。术语“杂环”可与“杂环基”互换。所述术语涵盖吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基和高吗啉基。5-7元杂环基通常可被一个或多个(例如一个或两个)氧代基团取代。适当地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基团取代。还涵盖双环杂环化合物，诸如以下：
Figure BDA0003671279910000171
术语“芳基”是指具有6至10个环碳原子并且含有一个或两个环的具有芳族性的环状基团。当芳基含有多于一个环时，两个环必须均具有芳族性。适当地，“芳基”仅涵盖苯基和萘基。最适当地，“芳基”是苯基。
术语“羟基(hydroxy)”(其也可称为“羟基(hydroxyl)”)是指-OH基团。
如本文所用，术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘。卤基的具体实例是氟和氯，尤其是氟。
术语“C1–6卤代烷基”是指被一个或多个(例如一个、两个或三个) 卤原子取代的如上所定义的C1–6烷基(例如，C1烷基，即甲基)。实例包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和1,1-二氟乙基。
术语“C1-2烷氧基”是指单键合至氧的如上所定义的C1-2烷基(例如，C1烷基，即甲基)。所述术语涵盖甲氧基和乙氧基。
术语“C1–2卤代烷氧基”是指被一个或多个(例如一个、两个或三个) 卤原子取代的如上所定义的C1–2烷氧基。一个实例包括三氟甲氧基。
如本文中所提及，术语“离去基”包括基团诸如卤基，例如氯基、溴基、碘基；链烷磺酸盐，例如甲磺酸盐；或芳烃磺酸盐，例如对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。
当在以下列出的实施方案和优选方案中的式(I)中指示取代基任选地被取代时，除非另有说明，否则所述取代基如给定式中所指定任选地被取代，即使可能的取代没有在实施方案中明确列出。适当地，任选的取代基可连接至可用的碳原子上，其表示连接至氢原子上的碳原子，即C-H基团。任选的取代基替换连接至碳原子的氢原子。
基团
Figure BDA0003671279910000181
也可写作
Figure BDA0003671279910000182
在一个实施方案中，
Figure BDA0003671279910000183
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个(例如一个或两个)独立地选自N、O和S的其他杂原子。
在一个实施方案中，
Figure BDA0003671279910000184
代表选自由以下组成的组的5元杂芳环：咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4- 三唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5- 噻二唑、1,3,4-噻二唑和四唑。
当
Figure BDA0003671279910000185
代表咪唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000186
为了避免疑义，取代基RA1和/或RA2(若存在)可结合至咪唑部分的碳或氮原子。
当
Figure BDA0003671279910000187
代表吡唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000188
为了避免疑义，取代基RA1和/或RA2(若存在)可结合至吡唑部分的碳或氮原子。
当
Figure BDA0003671279910000189
代表噁唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA00036712799100001810
当
Figure BDA00036712799100001811
代表异噁唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA00036712799100001812
当
Figure BDA0003671279910000191
代表噻唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000192
当
Figure BDA0003671279910000193
代表异噻唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000194
当
Figure BDA0003671279910000195
代表1,2,3-三唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000196
为了避免疑义，取代基RA1和/或RA2(若存在)可结合至1,2,3-三唑部分的碳或氮原子。
当
Figure BDA0003671279910000197
代表1,2,4-三唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000198
Figure BDA0003671279910000199
为了避免疑义，取代基RA1和/或RA2(若存在)可结合至1,2,4-三唑部分的碳或氮原子
当
Figure BDA00036712799100001910
代表1,2,4-噁二唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA00036712799100001911
Figure BDA00036712799100001912
当
Figure BDA00036712799100001913
代表1,2,5-噁二唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA00036712799100001914
当
Figure BDA00036712799100001915
代表1,3,4-噁二唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000201
当
Figure BDA0003671279910000202
代表1,2,4-噻二唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000203
Figure BDA0003671279910000204
当
Figure BDA0003671279910000205
代表1,2,5-噻二唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000206
当
Figure BDA0003671279910000207
代表1,3,4-噻二唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000208
当
Figure BDA0003671279910000209
代表四唑时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA00036712799100002010
在一个实施方案中，
Figure BDA00036712799100002011
代表噁二唑，特别是1,2,4-噁二唑。
适当地，1,2,4-噁二唑是
Figure BDA00036712799100002012
在一个实施方案中，
Figure BDA00036712799100002013
代表1,3,4-噁二唑。
在一个实施方案中，
Figure BDA00036712799100002014
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个(例如一个或两个)其他N原子。
在一个实施方案中，
Figure BDA0003671279910000211
代表选自由以下组成的组的6元杂芳环：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪
当
Figure BDA0003671279910000212
代表吡啶时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000213
当
Figure BDA0003671279910000214
代表哒嗪时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000215
当
Figure BDA0003671279910000216
代表嘧啶时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA0003671279910000217
Figure BDA0003671279910000218
当
Figure BDA0003671279910000219
代表吡嗪时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA00036712799100002110
当
Figure BDA00036712799100002111
代表三嗪时，其在式(I)中旨在代表
Figure BDA00036712799100002112
在上文的表示中，当未指出取代基结合至碳原子或氮原子，而是示出为与杂芳基化合物的双键或单键相交时，这表明连接点未定义，并且可以是化学上可行的任何连接点。此外，以上提及的杂芳基各自示出为单一互变异构体。本领域技术人员认识到尽管示出了单一互变异构体，但化合物可作为互变异构形式的混合物存在。因此，本发明扩展至式(I)的化合物的所有互变异构形式。
在一个实施方案中，RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基、–(CH2)0–6–芳基和O–芳基(例如O–苯基)。
在一个实施方案中，RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–苯基。
适当地，RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)1–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–苯基。
适当地，RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)1–6–C3–10环烷基、–(CH2)1–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)1–6–苯基。
在一个实施方案中，RA1是C2–10烷基，具体地说，C3-10烷基、C4–10烷基、C5–10烷基、C6–10烷基、C7–10烷基或C8–10烷基。适当地，RA1是C7–8烷基。在一个实施方案中，RA1选自由以下组成的组：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、3-甲基丁 -2-基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、1,1-二甲基戊基、1,1- 二甲基己基、1-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、1-壬基且和 5-壬基。
在一个实施方案中，烷基是直链的(即正烷基)。在另一个实施方案中，烷基是支链的。
适当地，RA1是C7烷基，其中烷基具有直链构型，即
Figure BDA0003671279910000221
适当地，RA1是C8烷基，其中烷基具有直链构型，即
Figure BDA0003671279910000222
适当地，RA1是C8烷基，其中烷基具有支链构型。例如，支链C8烷基可以是
Figure BDA0003671279910000231
可选地，当RA1是C1–10烷基诸如C7–8烷基时，烷基可备另一个烷基取代，得到支链构型。
例如，RA1适当地是C7烷基，其中所述烷基被烷基取代。例如， C7烷基可被C1烷基(即甲基)取代从而形成以下基团：
Figure BDA0003671279910000232
在一个实施方案中，RA1是–(CH2)0–6–C3–10环烷基，具体地说是–(CH2)0–6–C4–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10环烷基或–(CH2)0–6–C5–8环烷基。在一个实施方案中，RA1选自由以下组成的组：–(CH2)0–6–环丙基、–(CH2)0–6–环丁基、–(CH2)0–6–环戊基、–(CH2)0–6–环己基、–(CH2)0–6–环庚基、–(CH2)0–6–环辛基和–(CH2)0–6–双环[2.2.1]庚基；并且具体地说，选自由以下组成的组：–(CH2)0–6–环戊基、–(CH2)0–6–环己基、–(CH2)0–6–环庚基、–(CH2)0–6–环辛基或–(CH2)0–6–双环[2.2.1]庚基。
适当地，RA1是–(CH2)0–C3–10环烷基，诸如–(CH2)0–C6环烷基、–(CH2)0–C7环烷基或–(CH2)0–C8环烷基。
在一个实施方案中，RA1是–(CH2)1–6–C3–10环烷基，具体地说是–(CH2)1–6–C4–10环烷基、–(CH2)1–6–C5–10环烷基或–(CH2)1–6–C5–8环烷基。在一个实施方案中，RA1选自由以下组成的组：–(CH2)1–6–环丙基、–(CH2)1–6–环丁基、–(CH2)0–6–环戊基、–(CH2)1–6–环己基、–(CH2)1–6–环庚基、–(CH2)1–6–环辛基和–(CH2)1–6–双环[2.2.1]庚基；并且具体地说是–(CH2)1–6–环戊基、–(CH2)1–6–环己基、–(CH2)1–6–环庚基、–(CH2)1–6–环辛基或–(CH2)1–6–双环[2.2.1]庚基。
在一个实施方案中，C3–10环烷基稠合至苯环，所述苯环任选地被一个或多个(诸如一个、两个或三个，例如两个)卤原子取代。适当地，C3–10环烷基是C5环烷基。适当地，苯基被一个或多个(诸如一个、两个或三个，例如两个)卤原子取代，并且最适当地，一个或多个(诸如两个)卤原子是氯。
在一个实施方案中，RA1是–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基，具体地说是–(CH2)0–6–螺[3.3]庚基。适当地，RA1是–(CH2)1–6–C5–10螺环烷基。
在一个实施方案中，RA1是–(CH2)0–6–芳基，例如–(CH2)0–6–苯基或–(CH2)0–6–萘基。适当地，RA1是–(CH2)1–6–芳基。适当地，RA1是–(CH2)0–6–苯基。适当地，RA1是–(CH2)1–6–苯基。
适当地，RA1是–(CH2)0-2–苯基，诸如–(CH2)1-2–苯基。在一个实施方案中，RA1是苯基。在另一个实施方案中，RA1是CH2-苯基。在另一个实施方案中，RA1是(CH2)2-苯基。最适当地，RA1是苯基或–CH2–苯基。
在一个实施方案中，RA1是O–芳基，例如O–苯基。
在一个实施方案中，RA1是C7-8烷基或–(CH2)0-2–苯基，诸如C7-8烷基或–(CH2)1-2–苯基。
在另一个实施方案中，RA1是C7-8烷基或–(CH2)0-2–苯基，诸如 C7-8烷基或–(CH2)0-1–苯基。
在一个实施方案中，RA1未被取代。
在一个实施方案中，RA1被一个或多个诸如一个、两个、三个、四个或五个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5、(CH2)0-3C3-7环烷基和5-7元杂环基，其中所述C3-7环烷基和所述5-7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代。
在一个实施方案中，RA1被一个或多个诸如一个、两个、三个或四个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、 C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5和(CH2)0-3C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代。
在一个实施方案中，RA1被一个或多个诸如一个、两个、三个或四个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、 C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1，其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基；或者RA1被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代。
在一个实施方案中，RA1被一个取代基取代。在另一个实施方案中，RA1被两个取代基取代。在另一个实施方案中，RA1被三个取代基取代。在另一个实施方案中，RA1被四个取代基取代。在另一个实施方案中，RA1被五个取代基取代，特别是当取代基是卤基时。适当地，RA1被一个取代基或三个取代基取代。
在一个实施方案中，RA1被卤基例如氟基、氯基或溴基取代。在第二实施方案中，RA1被C1–6烷基例如甲基取代。在第三实施方案中， RA1被C1–6卤代烷基例如CF3取代。在第四实施方案中，RA1被羟基取代。在第五实施方案中，RA1被氰基取代。在第六实施方案中，RA1被OG1取代。在第七实施方案中，RA1被S(O)0–2G1取代。在第八实施方案中，RA1被SF5取代。在第九实施方案中，RA1被(CH2)0-3C3-7环烷基取代，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代。在第十实施方案中，RA1被5-7元杂环基诸如吡咯烷基取代，其中所述5-7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代。
适当地，RA1被一个SF5取代。可选地，RA1被一个SG1取代，其中G1是CF3。
在一个实施方案中，一个或多个取代基是SG1。在第二实施方案中，一个或多个取代基是S(O)G1。在第三实施方案中，一个或多个取代基是S(O)2G1。适当地，一个或多个(例如一个)取代基是SG1。
在一个实施方案中，RA1被(CH2)0-3C3-7环烷基(例如，一个 (CH2)0-3C3-7环烷基)取代，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代。
在一个实施方案中，RA1被C3-7环烷基例如环戊基取代。在第二实施方案中，RA1被CH2C3-7环烷基取代。在第三实施方案中，RA1被 (CH2)2C3-7环烷基例如CH2CH2环丙基取代。在第四实施方案中，RA1被(CH2)3C3-7环烷基取代。
在一个实施方案中，RA1被(CH2)0-3C3-7环烷基取代，其中所述C3-7环烷基未被取代。
在一个实施方案中，RA1被(CH2)0-3C3-7环烷基取代，其中所述C3-7环烷基被一个或多个(诸如一个、两个或三个，例如一个)选自卤基、 C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代。
适当地，取代基是卤基，例如氟基。可选地，取代基是C1-3烷基，诸如甲基、乙基或正丙基，例如正丙基。可选地，取代基是C1-3卤代烷基，诸如CF3。
在一个实施方案中，RA1经C3环烷基取代，其中所述C3环烷基被C1-3卤代烷基诸如CF3取代。
在另一个实施方案中，RA1被C3环烷基取代，其中所述C3环烷基被正丙基取代。
在另一个实施方案中，RA1被(CH2)2C3环烷基取代。
适当地，形成以下部分之一：
Figure BDA0003671279910000271
本领域技术人员将容易设想具有碳原子的不同排列和数目的其他变化形式。
当RA1被5-7元杂环基取代时，RA1适当地是苯基。在此实施方案中，5-7元杂环基适当地经由5-7元杂环基中存在的杂原子(诸如 N)连接至RA1。适当地，5-7元杂环基是吡咯烷基并且吡咯烷基经由氮原子连接至RA1(例如苯基)。
在一个实施方案中，5-7元杂环基未被取代。在另一个实施方案中，5-7元杂环基被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代。
在另一个实施方案中，RA1被一个苯环取代，所述苯环任选地被以下各基取代：C1-2卤代烷基，例如CF3；C1-2卤代烷氧基，例如OCF3；或一个或多个，诸如一个、两个、三个或四个，例如一个卤原子(例如，溴、氯和/或氟)。
适当地，RA1被一个C1–6烷基例如正丁基取代。可选地，RA1被一个OG1基团取代，其中G1适当地是C1–6烷基，例如正丁基。可选地，RA1被两个烷基例如C1-6烷基(例如C1-2烷基，诸如两个甲基)取代，连接至同一碳原子的所述两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基，诸如环丙基环，并且RA1进一步被一个卤原子诸如溴取代。适当地，在这些实施方案中，RA1是–(CH2)0-1–苯基。最适当地，苯环在对位被取代。
在一个实施方案中，RA1任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个，例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基(例如氟基或氯基)、C1–2烷基、C1–2卤代烷基(例如CF3)、羟基、氰基、 O(C1-2烷基)和S(O)2C1-2烷基。适当地，RA1被C1烷基(即甲基)、氟基或氯基取代。
在另一个实施方案中，RA1任选地被两个烷基诸如C1–6烷基(例如 C1-2烷基)取代，其中所述烷基连接至RA1中的同一碳原子并且接合以形成C3-7环烷基。适当地，两个烷基是RA1取代基中存在的烷基，C1–6烷基、C1–6卤代烷基或OG1(即C1–6烷基或C1–6卤代烷基G1基团)。
当RA1任选地被C1–6烷基取代并且连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环时，具有以下结构的基团形成：
Figure BDA0003671279910000291
其中n是选自1、2、3、4和5的整数。n适当地是3。
适当地，C3-7环烷基是C3环烷基：
Figure BDA0003671279910000292
适当地，C3-7环烷基是C4环烷基：
Figure BDA0003671279910000293
适当地，C3-7环烷基是C5环烷基：
Figure BDA0003671279910000294
适当地，C3-7环烷基是C6环烷基：
Figure BDA0003671279910000295
适当地，C3-7环烷基是C7环烷基：
Figure BDA0003671279910000296
最适当地，C3-7环烷基是C3-4环烷基。
在此实施方案中，RA1适当地是–(CH2)1–6–苯基，诸如–CH2–苯基。苯环可任选地被例如卤基例如氯基和/或氟基(例如氯基)取代。可选地，苯环可任选地被溴基取代。
适当地，当RA1是–(CH2)0-2–苯基，例如–(CH2)1-2–苯基时，苯基被氯基取代，例如，苯基在对位被氯基取代。苯基可另外被氟基取代。最适当地，当RA1是–(CH2)0-2–苯基，例如–CH2–苯基时，苯基在例如对位被溴基取代。
适当地，当RA1是–(CH2)0-2–苯基，例如–(CH2)1-2–苯基时，苯基可被另外的苯环取代，所述苯环任选地被一个或多个(诸如一个)卤原子取代。适当地，另外的苯环被一个或多个(诸如一个)卤原子诸如一个或多个(诸如一个)氯原子取代。可选地，另外的苯环未被取代。
适当地，当RA1是C1–10烷基时，RA1任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个，例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5、(CH2)0-3C3-7环烷基和5-7元杂环基，其中所述C3-7环烷基和所述5-7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环。
适当地，当RA1是C1–10烷基时，RA1任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个，例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1，其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个，例如一个)卤原子取代。
适当地，当RA1是C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基时，RA1任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个，例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、 S(O)0–2G1、SF5、(CH2)0-3C3-7环烷基和5-7元杂环基，其中所述C3-7环烷基和所述5-7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；其中C3–10环烷基任选地稠合至苯环，所述苯环任选地被一个或多个卤原子取代。
适当地，当RA1是C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基时，RA1任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个，例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和 S(O)0– 2G1，其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环，或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个，例如一个)卤原子取代。
在一个实施方案中，G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或(CH2)0-1苯基(诸如苯基)，其中G1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基。
在一个实施方案中，G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个(诸如一个、两个或三个，例如一个) 选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基。
在一个实施方案中，G1是C1–6烷基，例如正丁基。在第二实施方案中，G1是C3–7环烷基，例如环丙基。在第三实施方案中，G1是 C1–6卤代烷基，诸如CF3。在第四实施方案中，G1是(CH2)0-1苯基，其任选地被一个或多个(诸如一个、两个或三个，例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基。在另一个实施方案中，G1是苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和 C1–2卤代烷氧基。在另一个实施方案中，G1是CH2-苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、 C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基。适当地，G1未被进一步取代。可选地，G1被C1–2烷氧基取代。最适当地，G1是C1–6烷基，例如正丁基。
在一个实施方案中，RA2未被取代。
在一个实施方案中，RA2不存在。
在一个实施方案中，RA2是C1-6烷基，诸如C1-4烷基，例如正丁基。
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基、氟基或C1–2烷氧基；或者RC与RD可接合以形成C3-5环烷基环。
在一个实施方案中，RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基。
在一个实施方案中，RC是H。在第二实施方案中，RC是C1–2烷基，例如甲基。在第三实施方案中，RC是羟基。在第四实施方案中， RC是氟基。在第五实施方案中，RC是C1–2烷氧基，例如OMe。
在一个实施方案中，RD是H。在第二实施方案中，RD是C1–2烷基，例如甲基。在第三实施方案中，RD是羟基。在第四实施方案中， RD是氟。在第五实施方案中，RD是C1–2烷氧基，例如OMe。
在一个实施方案中，RC和RD都是H。
在另一个实施方案中，RC与RD可接合以形成C3-5环烷基环，诸如环丙基环。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是：
Figure BDA0003671279910000321
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
其中A、RA1、RA2、RC和RD如本文其他各处所定义。在这种结构中的碳-碳双键称为“外”。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是：
Figure BDA0003671279910000331
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
其中A、RA1、RA2和RC如本文其他各处所定义。在这种结构中的碳-碳双键称为“内”。
在内实施方案中，双键可呈顺式或反式，从而涵盖以下两个部分：
Figure BDA0003671279910000332
类似地，如本文所用，以下结构：
Figure BDA0003671279910000333
涵盖顺式和反式异构体两者：
Figure BDA0003671279910000334
适当地，在式(I)的化合物中的内双键是反式。
典型地，例如如生物实施例部分中所示，式(I)的化合物(其中碳- 碳双键呈外的)比式(I)的等价化合物(其中碳-碳双键呈内的)更有效(例如，在本文所述的测定中具有较低IC50、较低EC50和/或较高Emax)。
式(I)的化合物(其中碳-碳双键呈内的)一般可通过异构化式(I)的化合物(其中碳-碳双键呈外的)而获得，并且此类异构化可在施用外化合物之后在体外测定中或体内发生。在一些情况下，在施用外化合物之后在体外测定(诸如体外肝细胞稳定性测定)中或在体内的异构化可以是部分的，因此导致产生内与外化合物的混合物。在一些情况下，内与外异构体的混合物可促成在特定测定中观察到的活性。适当地，式(I)的化合物(诸如其中碳-碳双键呈外的那些)对异构化稳定。
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-14，诸如6-12，适当地，7-12或8-12，例如6-10、7-10 或8-10。
在一个实施方案中，RA2不存在并且基团RA1(包括任何任选的取代基)中的碳原子总数为7-12或8-12、或6-10、7-10或8-10。
当
Figure BDA0003671279910000341
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基。在一个实施方案中，当
Figure BDA0003671279910000342
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、经卤基取代的苯基或被C1-10烷基取代的苯基。在一个实施方案中，当
Figure BDA0003671279910000343
代表异噁唑时，RA1不代表苯基或取代的苯基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(2-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
(R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
(S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(双螺[3.1.36.14]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-环辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-环庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(2-环丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸；
2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基异噁唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐；
2-((5-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐；
2-((5-辛基嘧啶-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基吡嗪-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((6-辛基哒嗪-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-(羟基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-环丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-环戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-环丙氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((3-(1-(4-环戊基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
2-((3-(1-(4-碘苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2,2-((3-(二氟(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2,2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-环丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-环丁基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3,5-二氯-4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸；
2-((3-(3-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-溴-3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-溴-3-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-环丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-环戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
(R)-2-((3-(4-(仲丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
(S)-2-((3-(4-(仲丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((3-氯-4-甲氧基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((3-氯-4-甲基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-氯苯基)氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-溴-3-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(二氟(4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基) 丙烯酸；
3-甲基-2-亚甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)丁酸；
2-((3-(1-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基-3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-氯-3,5-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-氯-4-甲基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
(E)-2-甲基-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸；
(E)-3-(3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸；
(E)-3-(3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸；
(E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)丙烯酸；
(E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸；
2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐；
2-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基) 丙烯酸；
2-亚甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 丁酸；
2-((6-(1-(4-氯苯基)环丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((3-(1-(4-溴-3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物的氨丁三醇盐。在一个特定实施方案中，提供实施例1的氨丁三醇盐。
实施例1的氨丁三醇盐可作为结晶固体存在。氨丁三醇盐如实施例中所描述来制备并且表征数据示于图1至图3中。
因此，在一个实施方案中，提供实施例1的氨丁三醇盐，其呈结晶形式且具体地说呈X射线粉末衍射图谱具有至少一个(例如，一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二个)选自以下的峰的结晶形式：在12.9、13.5、17.0、18.0、19.9、20.1、20.6、21.0、23.0、23.4、23.6或29.3(±0.2度，2-θ值)处的峰。实施例1的氨丁三醇盐的结晶形式的具体特征峰选自在12.9、17.0、19.9、20.1、23.0 和23.4(±0.2度，2-θ值)处的峰并且因此，适当地，存在至少一个(例如，一、二、三、四、五或六个)选自以下的峰：在12.9、17.0、19.9、20.1、23.0和23.4(±0.2度，2-θ值)处的峰。
发现实施例1的氨丁三醇盐的结晶形式具有如TGA和DSC分析中所示的良好物理稳定性。
本发明化合物可通过本文所述的一般方法来制备。具体地说，式 (I)的化合物可如实施例(参见例如，一般程序A和B)中所描述或通过与此类似的方法或通过本领域技术人员已知的其他方法来制备。
式(I)的化合物可使用以下方案中列出的路线制备。
方案1：某些式(I)化合物的合成
Figure BDA0003671279910000471
A、RA1、RA2、RC和RD在本文其他各处定义。
步骤(i)：式(V)的化合物—其中X代表离去基，诸如氯基、溴基、碘基；链烷磺酸盐，例如甲磺酸盐；或芳烃磺酸盐，例如对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐—与式(IV)的三烷基膦酰基乙酸酯反应—其中R11、R12和R3独立地代表任选地被卤基取代的C1-4烷基—以得到式(III)的化合物。
步骤(ii)：式(III)的化合物经历与甲醛或甲醛等效物(例如多聚甲醛)的缩合反应，以得到式(II)的α，β-不饱和酯。
步骤(iii)：在标准酸或碱水解条件(例如当R3是叔丁基时，DCM 中的TFA)下水解式(II)的化合物，以得到式(I)的化合物。
方案2：某些式(III)化合物的合成
Figure BDA0003671279910000481
R11、R12和R3在以上方案1中定义，RA1、RC和RD在本文其他各处定义，并且RA2不存在。式(III)的化合物可通过在偶联剂诸如HATU和碱诸如DIPEA的存在下使偕胺肟(VI)与酸(VII)反应来制备。式(I)的化合物可如方案1中所描述从式(III)的化合物获得。
方案3：某些式(III)化合物的合成
Figure BDA0003671279910000482
R11、R12和R3在以上方案1中定义，RA1、RC和RD在本文其他各处定义，并且RA2不存在。某些式(III)的化合物可从可商购获得的式(XII)的膦酰基乙酸酯和式(XIV)的腈分6个步骤来制备。
步骤(i)：式(XIII)的偕胺肟可通过在碱诸如NaHCO3的存在下使腈(XIV)与盐酸羟胺在溶剂诸如异丙醇中反应而获得。
步骤(ii)：式(XI)的化合物可通过在碱性条件下诸如在NaH的存在下在四氢呋喃中使膦酸酯(XII)与具有离去基的适当酯反应来获得。
步骤(iii)：式(X)的羧酸可通过诸如在碱性条件下，例如1M氢氧化钠水溶液，在四氢呋喃中水解式(XI)的化合物中的酯来获得。
步骤(iv)和(v)：式(VIII)的化合物可通过以下操作获得：在碱诸如 4-甲基吗啉的存在下使式(X)的化合物与氯甲酸酯反应以形成式(IX) 的中间体，接着在碱性条件下，诸如在三乙胺的存在下将式(XIII)的偕胺肟添加至式(IX)的化合物中，以得到式(VIII)的化合物。
步骤(vi)：式(III)的化合物可通过在四氢呋喃的存在下使式(VIII) 的化合物暴露于碱性条件诸如Cs2CO3以得到式(III)的化合物来获得。
方案4：某些式(III)化合物的合成
Figure BDA0003671279910000491
式(III)的化合物可通过在活化剂诸如三氟甲磺酸银或四氟硼酸银的存在下使式(IV-a)的化合物与式(XV)的化合物在一起反应以一步获得，其中RA1、RC、RD、R3、R11、R12和X如本文其他各处所定义。
方案5：某些式(I)化合物的合成
Figure BDA0003671279910000501
RA1和RA2如本文其他各处所定义并且P是羧酸保护基，诸如对甲氧基苄基或叔丁基。此合成对式(I)的化合物具有特别有用，其中 RA2并非不存在。
步骤(i)：在本领域技术人员已知的条件下(诸如在DCM中的 mCPBA，在降低温度下)氧化可商购获得的式(XXIII)的化合物中的双键，得到式(XXII)的环氧化物。
步骤(ii)：式(XXII)的环氧化物例如使用THF中的HBr进行亲核开环，得到式(XXI)的卤代醇。
步骤(iii)：在本领域技术人员已知的条件下(诸如在DCM中的 DMP)氧化式(XXI)的化合物中的醇，得到式(XX)的酮。
步骤(iv)：式(XX)的酮与式(XIX)的酰胺反应，接着原位水解，得到式(XVIII)的酸。加热后，叔丁酯被水解并且步骤(v)是必需的。如果在室温下进行步骤(iv)，则叔丁酯保持完整，步骤(v)不是必需的并且P是叔丁基。
步骤(v)：使用标准羧酸保护基(例如对甲氧基苄基)保护式(XVIII) 的酸，得到式(XVII)的化合物。
步骤(vi)：使用本文其他各处所描述的条件通过消除磷酸二乙酯进行烯化，得到式(XVI)的化合物。
步骤(vii)：在本领域技术人员已知的条件下去除保护基P，得到式(I)的化合物。
方案6：某些式(I)化合物的合成
Figure BDA0003671279910000511
RA1在本文其他各处定义。当RC与RD接合以形成C3-5环烷基环时，或者当RC与RD都不是H时，此合成特别有用。
步骤(i)：在例如碱性条件诸如NaOH水溶液下水解酯(XXVII)，得到式(XXVI)的酸。
步骤(ii)：酸(XXVI)与式(VI)的化合物偶联，得到式(XXV)的化合物。
步骤(iii)：在标准条件(诸如强碱，例如LDA，和三氟甲磺酰化剂，例如Tf2NPh)下对式(XXV)的化合物中的酮进行三氟甲磺酰化，得到式(XXIV)的三氟甲磺酸乙烯酯。
步骤(iv)：式(XXIV)的三氟甲磺酸乙烯酯可在金属催化的羰基化条件诸如钯膦催化剂下在CO的存在下转化成式(I)的不饱和羧酸，接着水解(诸如碱性水解，例如K2CO3水溶液，随后酸化)，以得到式(I) 的化合物。
方案7：某些式(I)化合物的合成
Figure BDA0003671279910000521
其中RA1、RA2、A和RC在本文其他各处定义。
步骤(i)：某些式(I)的化合物可通过在碱性条件下例如使用有机碱诸如二乙胺异构化式(I)的化合物来获得。适用于反应的其他有机碱是本领域技术人员已知的。
本领域技术人员应理解，保护基可贯穿上述合成方案使用，以得到上述化合物或通式中的任一种的受保护衍生物。保护基和用于其去除的手段描述于以下文献中：Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts 的“Protective Groups in Organic Synthesis”,由John Wiley&Sons Inc 出版；第4修订版,2006,ISBN-10:0471697540。氮保护基的实例包括叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苄基(Bn) 和对甲氧基苄基(PMB)。氧保护基的实例包括乙酰基(Ac)、甲氧基甲基(MOM)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基、叔丁基、甲基、乙基、四氢吡喃基(THP)和甲硅烷基醚和酯(诸如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三-异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚和酯)。
因此，在一个实施方案中，提供一种用于制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003671279910000522
或其盐诸如其药学上可接受的盐的方法，其包括水解式(II)的化合物：
Figure BDA0003671279910000531
或其盐中的酯部分，
其中
Figure BDA0003671279910000532
RA1、RA2、RC、RD和R3在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种用于制备式(II)的化合物：
Figure BDA0003671279910000533
或其盐的方法，其包括使式(III)的化合物：
Figure BDA0003671279910000534
或其盐；
与甲醛或其等效物反应，
其中
Figure BDA0003671279910000535
RA1、RA2、RC、RD、R3、R11和R12在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种用于制备式(III)的化合物：
Figure BDA0003671279910000536
或其盐的方法，其包括使式(V)的化合物：
Figure BDA0003671279910000541
或其盐；
与式(IV)的化合物：
Figure BDA0003671279910000542
或其盐反应；
其中
Figure BDA0003671279910000543
RA1、RA2、RC、RD、R3、R11、R12和X在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种用于制备式(III)的化合物：
Figure BDA0003671279910000544
或其盐的方法，其包括使式(VI)的化合物：
Figure BDA0003671279910000545
或其盐；
与式(VII)的化合物：
Figure BDA0003671279910000551
或其盐反应；
其中RA1、RC、RD、R3、R11和R12在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种用于制备式(III)的化合物：
Figure BDA0003671279910000552
或其盐的方法，其包括使式(VIII)的化合物：
Figure BDA0003671279910000553
或其盐，
与碱诸如Cs2CO3反应；
其中RA1、RC、RD、R3、R11和R12在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种用于制备式(III)的化合物：
Figure BDA0003671279910000561
或其盐的方法，其包括使式(IV-a)的化合物：
Figure BDA0003671279910000562
或其盐与式(XV)的化合物：
Figure BDA0003671279910000563
或其盐反应；
其中X、RA1、RC、RD、R3、R11和R12在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种用于制备式(I)的化合物或其盐诸如其药学上可接受的盐的方法，其包括对式(XVI)的化合物：
Figure BDA0003671279910000564
或其盐脱保护；
其中RA1和RA2在本文其他各处定义并且P是羧酸保护基，诸如对甲氧基苄基。
在一个实施方案中，提供一种用于制备式(I)的化合物或其盐诸如其药学上可接受的盐的方法，其包括使式(XXIV)的化合物：
Figure BDA0003671279910000571
或其盐；
在金属催化剂诸如钯催化剂的存在下与一氧化碳反应，接着水解 (诸如碱性水解，例如K2CO3水溶液，随后酸化)，以得到式(I)的化合物；
其中RA1在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种式(II)的化合物：
Figure BDA0003671279910000572
或其盐，其中
Figure BDA0003671279910000573
RA1、RA2、RC、RD和R3在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种式(III)的化合物：
Figure BDA0003671279910000574
或其盐，其中
Figure BDA0003671279910000575
RA1、RA2、RC、RD、R11、R12和R3在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种式(V)的化合物：
Figure BDA0003671279910000581
或其盐，其中
Figure BDA0003671279910000582
RA1、RA2、RC、RD和X在本文其他各处定义。
在一个实施方案中，提供一种式(VIII)的化合物：
Figure BDA0003671279910000583
或其盐，其中RA1、RC、RD、R3、R11和R12如本文其他各处所定义。
在一个实施方案中，提供一种式(XVI)的化合物：
Figure BDA0003671279910000584
或其盐；
其中RA1和RA2在本文其他各处定义并且P是羧酸保护基，诸如对甲氧基苄基。
在一个实施方案中，提供一种式(XXIV)的化合物：
Figure BDA0003671279910000585
或其盐；
其中RA1在本文其他各处定义。
某些新型化合物可用于合成式(I)的化合物。因此，在一个实施方案中，提供一种化合物，其选自由以下组成的组：
5-(氯甲基)-3-辛基-1,2,4-噁二唑；
5-(氯甲基)-3-庚基-1,2,4-噁二唑；
5-(氯甲基)-3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑；
5-(氯甲基)-3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑；
5-(氯甲基)-3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑；以及
9,9,9-三氟壬腈；
或其盐诸如药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供一种选自由中间体13至85组成的组的化合物；
或其盐诸如药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一个实施方案中，提供一种选自由中间体86至151组成的组的化合物；
或其盐诸如药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一个实施方案中，提供一种选自由中间体152至223组成的组的化合物；
或其盐诸如药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的分子量为150Da–500Da，特别是200Da–350Da。
应理解，用于疗法的式(I)的化合物的盐应该是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对于本领域技术人员将是显而易见的。药学上可接受的盐包括碱加成盐，诸如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其他金属盐。药学上可接受的盐还可由有机碱形成，例如由氨、葡甲胺、氨丁三醇、哌嗪、精氨酸、胆碱、二乙胺、苄星或赖氨酸形成。其他药学上可接受的盐包括三氟乙酸盐。适当地，药学上可接受的盐是氨丁三醇盐。因此，在一个实施方案中，提供呈药学上可接受的盐形式的式(I)的化合物。可选地，提供呈游离酸形式的式(I)的化合物。当化合物含有碱性基团以及游离酸时，其可以是两性离子的。
式(I)的化合物可以结晶或非结晶形式制备，并且如果是结晶的，则可任选地被溶剂化，例如作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(例如水合物)以及含有可变量的溶剂(例如水)的化合物。适当地，式(I)的化合物不是溶剂化物。
应理解，本发明涵盖式(I)化合物的所有异构体，包括所有几何、互变异构和光学形式，及其混合物(例如外消旋混合物)。在本文所述的范围内，例如在权利要求1中，某些特定的结构异构体提供作为本发明的一部分。具体地说，本发明扩展至式(I)的化合物的所有互变异构形式。当式(I)的化合物中存在另外的手性中心时，本发明在其范围内包括所有可能的非对映体，包括其混合物。可通过常规方法将不同的异构形式彼此分离或拆分，或者可通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成来获得任何给定的异构体。
本发明还包括本文所提供的化合物的所有同位素形式，无论是形式(i)其中给定原子数的所有原子均具有自然界中占优势的质量数(或质量数的混合物)(在本文中称为“天然同位素形式”)或(ii)其中一个或多个原子被具有相同原子数但质量数不同于自然界中占优势的原子的质量数的原子替换(在本文中称为“非天然变体同位素形式”)。应理解，原子可天然地作为质量数的混合物存在。术语“非天然变体同位素形式”还包括以下实施方案，其中给定原子数的原子具有在自然界中较不常见的质量数(在本文中称为“不常见同位素”)的比例相对于天然存在的已增加至，例如，以具有所述原子数的原子的数量计>20％、>50％、>75％、>90％、>95％或>99％的水平(后一个实施方案称为“同位素富集的变体形式”)。术语“非天然变体同位素形式”还包括以下实施方案：其中非常见同位素的比例相对于天然存在的已经减少。同位素形式可包括放射性形式(即，其掺入有放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式通常将是同位素富集的变体形式。
化合物的非天然变体同位素形式因此可在一个或多个原子中含有一个或多个人工或不常见的同位素，诸如氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17 (17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)碘-123(123I)、碘-125(125I)，或者可含有与在一个或多个原子中在自然界中占优势的比例相比增加比例的所述同位素。
包含放射性同位素的非天然变体同位素形式可例如用于药物和/ 或底物组织分布研究。鉴于其易于掺入和现有的检测手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其适用于此目的。掺入有氘即2H或D 的非天然变体同位素形式可由于更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在一些情况下可以是优选的。此外，可制备掺入有正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N的非天然变体同位素形式，并且可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以用于检查底物受体占有率。
在一个实施方案中，式(I)的化合物以天然同位素形式提供。在一个实施方案中，式(I)的化合物以非天然变体同位素形式提供。在一个特定实施方案中，非天然变体同位素形式是其中在化学结构中在式(I) 化合物的一个或多个原子中指定氢的情况下掺入氘(即2H或D)的形式。在一个实施方案中，式(I)化合物的原子呈不具有放射性的同位素形式。在一个实施方案中，式(I)化合物的一个或多个原子呈具有放射性的同位素形式。适当地，放射性同位素是稳定同位素。适当地，非天然变体同位素形式是药学上可接受的形式。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中化合物的单个原子以非天然变体同位素形式存在。在另一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中两个或更多个原子以非天然变体同位素形式存在。
非天然同位素变体形式通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过本文所述的方法(例如类似于所附实施例中所描述用于制备天然同位素形式的那些方法)制备。因此，非天然同位素变体形式可通过使用适当的同位素变体(或标记)试剂代替实施例中采用的正常试剂来制备。由于式(I)的化合物旨在用于药物组合物中，因此将容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯度，更适当地至少75％纯度并且优选至少85％，尤其是至少98％纯度(％以重量比为基础)。化合物的不纯制剂可用于制备药物组合物中使用的更纯形式。
治疗适应症
式(I)的化合物可用于疗法中，尤其用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。如以下生物实施例1中所示，实施例1的式(I)的化合物比衣康酸4-辛酯和2-(2-氯苄基)丙烯酸更有效地减少细胞因子释放，如由较低的IC50值所证明。与衣康酸4-辛酯和2-(2-氯苄基)丙烯酸相比，这种化合物也更有效力并且更高效地激活NRF2，同时也展示在小鼠和人冷冻保存的肝细胞中提高的稳定性。式(I)的其他实例化合物比衣康酸4-辛酯和2-(2-氯苄基)丙烯酸更有效地减少细胞因子释放，如由较低的IC50值所证明，并且/或者比衣康酸4-辛酯和2-(2-氯苄基)丙烯酸更有效力并且更高效地激活NRF2，同时也展示在小鼠和人冷冻保存的肝细胞中提高的稳定性。细胞因子是炎症和免疫介导疾病的重要介体，如针对它们的抗体所提供的治疗益处所证明。
因此，在第一方面，本发明提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用作药物。还提供一种药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。此类药物组合物含有式(I)的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一方面，本发明提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。在另一方面，本发明提供如本文所定义的式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制造用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的药物中的用途。在另一方面，本发明提供一种治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的方法，其包括施用如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
对于本发明的所有方面，适当地向有需要的受试者施用化合物，其中所述受试者适当地是人受试者。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。在一个实施方案中，本发明提供如本文所定义的式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制造用于治疗炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的方法，其包括施用如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。在一个实施方案中，本发明提供如本文所定义的式(I) 的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制造用于预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供一种预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的方法，其包括施用如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防炎性疾病。在一个实施方案中，本发明提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制造用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防炎性疾病的方法，其包括施用如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗或预防与不良免疫反应相关的疾病。在一个实施方案中，本发明提供如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制造用于治疗或预防与不良免疫反应相关的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防与不良免疫反应相关的疾病的方法，其包括施用如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
不良免疫反应通常将是引起病理的免疫反应，即病理性免疫反应 (response)或反应(reaction)。
在一个实施方案中，炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病是自身免疫疾病。
在一个实施方案中，炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病是选自由以下组成的组的疾病或与选自由以下组成的组的疾病相关：牛皮癣(包括慢性斑块型、红皮性、脓疱性、点滴状、反转型和指甲变异型)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿)、心力衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、心绞痛、其他动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化血栓形成相关病症(包括外周血管疾病和缺血性中风)、粒线体和神经退行性疾病(诸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌萎缩性侧索硬化症、色素性视网膜炎或粒线体脑肌病)、自身免疫副肿瘤性视网膜病、移植排斥(包括抗体介导和T细胞介导形式)、多发性硬化症、横贯性脊髓炎、缺血再灌注损伤(例如在择期手术诸如用于冠状动脉旁路移植的心肺分流术或其他心脏手术期间、经皮冠状动脉介入之后、急性ST段抬高型心肌梗死或缺血性中风治疗之后、器官移植或急性腔室综合征)、AGE诱导的基因组损伤、炎性肠病(例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、原发性硬化性胆管炎 (PSC)、PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征、非酒精性脂肪肝疾病(非酒精性脂肪性肝炎)、风湿病(rheumatica)、环状肉芽肿、皮肤红斑狼疮(CLE)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、药物性狼疮、自身免疫心肌炎或心肌心包炎、Dressler氏综合征、巨细胞性心肌炎、心包切开术后综合征、药物超敏反应综合征(包括过敏性心肌炎)、湿疹、结节病、结节性红斑、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经脊髓炎谱病症、MOG(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)抗体相关病症(包括MOG-EM)、视神经炎、CLIPPERS(类固醇反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症)、弥漫性脱髓鞘硬化症、爱迪生氏病(Addison's disease)、斑秃、强直性脊柱炎、其他脊柱关节炎(包括外周型脊柱关节炎(与牛皮癣相关)、炎性肠病、反应性关节炎或幼年发作型)、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血症、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、类天疱疮(包括大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮、眼部瘢痕性类天疱疮)、线性IgA疾病、白塞氏病(
Figure BDA0003671279910000651
disease)、乳糜泻、Chagas氏病、皮肌炎、I 型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯丘综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)及其亚型(包括急性炎性脱髓鞘性多发性神经病AIDP、急性运动轴索性神经病(AMAN)、急性运动和感觉轴索神经病(AMSAN)、咽颈臂型变异、米勒-费希尔变异(Miller-Fisher variant)和比克斯塔夫脑干脑炎(Bickerstaff'sbrainstem encephalitis))、进行性炎性神经病、桥本氏病(Hashimoto's disease)、化脓性汗腺炎、包涵体肌炎、坏死性肌病、川崎病(Kawasaki disease)、IgA肾病、亨舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、伊文氏综合征(Evans’syndrome)、间质性膀胱炎、混合结缔组织病、未分化结缔组织病、硬斑病、重症肌无力(包括MuSK抗体阳性和血清阴性变异)、发作性睡病、神经性肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、牛皮癣性关节炎、多发性肌炎、原发性胆管炎(也称为原发性胆汁性肝硬化)、类风湿性关节炎、复发性风湿病、精神分裂症、自身免疫性(脑膜)脑炎综合征、硬皮病、休格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、僵人综合征、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)、高安式动脉炎(Takayasu arteritis)、结节性多动脉炎、川崎病、肉芽肿性多血管炎(GPA；先前称为韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis))、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA；先前称为查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、显微镜下多动脉炎/多血管炎、低补体型荨麻疹性血管炎、过敏性血管炎、冷球蛋白血症、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病(Buerger’s disease))、血管炎、白血球破碎性血管炎、白斑病、急性播散性脑脊髓炎、脑白质肾上腺萎缩症、亚历山大氏病(Alexander’s disease)、阿尔珀氏病(Alper's disease)、巴洛同心性硬化症或马尔堡病(Marburg disease)、隐原性机化性肺炎(先前称为闭塞性细支气管炎机化性肺炎)、卡纳万病 (Canavan disease)、中枢神经系统血管炎综合征、夏马杜三氏病 (Charcot-Marie-Tooth disease)、伴有中枢神经系统髓鞘形成减少的儿童期共济失调、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、糖尿病性视网膜病、球状细胞性脑白质营养不良(克拉伯病(Krabbe disease))、移植物抗宿主病(GVHD)(包括急性和慢性形式以及肠GVHD)、丙型肝炎(HCV)感染或并发症、单纯性疱疹病毒感染或并发症、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或并发症、扁平苔癣、单肢肌萎缩、囊性纤维化、肺动脉高血压(PAH，包括特发性PAH)、肺结节病、特发性肺纤维化、小儿哮喘、特应性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、变应性结膜炎、干性角膜结膜炎、干眼症、干眼病、青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、视网膜中央静脉阻塞 (CRVO)、黄斑变性(包括干性和/或湿性年龄相关黄斑变性，AMD)、术后白内障炎症、葡萄膜炎(包括后部、前部、中间和全葡萄膜炎)、虹膜睫状体炎、巩膜炎、角膜移植物和缘细胞移植排斥、麸质敏感性肠病(腹腔疾病)、疱疹样皮炎、嗜酸细胞性食管炎、弛缓不能、自身免疫性自主神经障碍、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、主动脉炎和主动脉周炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性荨麻疹、白塞氏病、(特发性)Castleman氏病、科根综合征(Cogan’s syndrome)、IgG4相关疾病、腹膜后纤维化、幼年型特发性关节炎包括全身性幼年型特发性关节炎(斯蒂尔氏病(Still’s disease))、成年发作型斯蒂尔氏病、木样结膜炎、莫伦氏溃疡(Mooren’s ulcer)、急性痘疮样苔藓样糠疹(PLEVA，也称为穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease))、多灶性运动神经病(MMN)、小儿急性发作性神经精神综合征(PANS)(包括与链球菌感染相关的小儿自身免疫神经精神病症(PANDAS))、副肿瘤综合征(包括副肿瘤性小脑变性、朗伯-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eatonmyaesthenic syndrome)、边缘性脑炎、脑干脑炎、眼球阵挛肌阵挛共济失调综合征、抗NMDA受体脑炎、胸腺瘤相关多器官自身免疫)、静脉周脑脊髓炎、反射性交感神经营养不良、复发性多软骨炎、精子睾丸自身免疫、苏萨克氏综合征(Susac’s syndrome)、Tolosa-Hunt综合征、Vogt-Koyanagi-Harada 病、抗合成酶综合征、自身免疫性肠病、X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调(IPEX)综合征、显微镜下结肠炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性多内分泌病变-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(APEX)、痛风、假性痛风、淀粉样蛋白(包括AA或继发性淀粉样变性)、嗜酸细胞性筋膜炎(舒尔曼综合征(Shulmansyndrome))黄体酮超敏反应(包括黄体酮皮炎)、家族性地中海型发热病(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性发热综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴周期性发热综合征(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、严重囊性痤疮)综合征、白介素-1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、白介素-36受体拮抗剂缺乏(DITRA)、冷吡啉(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS)(包括家族性冷自身炎性综合征[FCAS]、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wellssyndrome)、新生儿发作性多系统炎性疾病 [NOMID])、NLRP12相关自身炎性病症(NLRP12AD)、周期性发热口疮性口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高(CANDLE)、Majeed综合征、Blau综合征(也称为幼年型全身性肉芽肿病)、巨噬细胞活化综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性冷自身炎性综合征、突变腺苷脱氨酶2和单基因干扰素病(包括Aicardi-Goutières综合征、视网膜血管病变伴脑白质营养不良、椎体软骨发育不良、STING[干扰素基因刺激物]相关血管病变伴有婴儿期发作、蛋白酶体相关自身炎性综合征、家族性冻疮狼疮、遗传性对称性色素沉着异常)、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)；家族性圆柱瘤、先天性B细胞淋巴细胞增多症、OTULIN相关自身炎性综合征、2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合征(包括肥胖相关炎症)、动脉粥样硬化病症(例如心肌梗塞、心绞痛、缺血性心力衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、外周血管疾病、主动脉瘤)、肾脏炎性病症(例如糖尿病性肾病、膜性肾病、微小病变病、新月体肾小球肾炎、急性肾脏损伤、肾移植)。
在一个实施方案中，炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病是选自以下自身炎性疾病的疾病或与选自以下自身炎性疾病的疾病相关：家族性地中海型发热病(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性发热综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴周期性发热综合征(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和严重囊性痤疮)综合征、白介素-1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、白介素-36受体拮抗剂缺乏 (DITRA)、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)(包括家族性冷自身炎性综合征[FCAS]、穆-韦二氏综合征和新生儿发作性多系统炎性疾病[NOMID])、NLRP12相关自身炎性病症(NLRP12AD)、周期性发热口疮性口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高(CANDLE)、Majeed综合征、Blau综合征(也称为幼年型全身性肉芽肿病)、巨噬细胞活化综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性冷自身炎性综合征、突变腺苷脱氨酶2和单基因干扰素病(包括Aicardi-Goutières综合征、视网膜血管病变伴脑白质营养不良、椎体软骨发育不良、STING[干扰素基因刺激物]相关血管病变伴有婴儿期发作、蛋白酶体相关自身炎性综合征、家族性冻疮狼疮、遗传性对称性色素沉着异常)以及施尼茨勒综合征。
在一个实施方案中，炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病是选自以下的疾病或与选自以下的疾病相关：由NF-κB信号传导通路中的过量NF-κB或功能获得介导或其中存在导致异常发病机理的主要原因(包括非典型NF-κB信号传导)的疾病：家族性圆柱瘤、先天性B 细胞淋巴细胞增多症、OTULIN相关自身炎性综合征、2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合征(包括肥胖相关炎症)、动脉粥样硬化病症(例如心肌梗塞、心绞痛、缺血性心力衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、外周血管疾病、主动脉瘤)、肾脏炎性病症(例如糖尿病性肾病、膜性肾病、微小病变病、新月体肾小球肾炎、急性肾脏损伤、肾移植)、哮喘、COPD、1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)以及SLE。
在一个实施方案中，疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、冷吡啉相关周期性综合征、穆-韦二氏综合征、幼年型特发性关节炎和慢性阻塞性肺病。
在一个实施方案中，疾病是多发性硬化症。
在一个实施方案中，疾病是牛皮癣。
在一个实施方案中，当例如如生物实施例1中所描述在细胞因子测定中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(I)的化合物表现出较低的 IC50。在一个实施方案中，当例如如生物实施例2中所描述在NRF2 测定中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(I)的化合物表现出较低的 EC50。在一个实施方案中，当例如如生物实施例2中所描述在NRF2 测定中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(I)的化合物表现出较高的 Emax。在一个实施方案中，当例如如生物实施例2中所描述在NRF2 测定中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(I)的化合物表现出较低的EC50和/或较高的Emax。在一个实施方案中，当例如如生物实施例2 中所描述在NRF2测定中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(I)的化合物表现出较低的EC50和较高的Emax。在一个实施方案中，当例如如生物实施例3中所描述在肝细胞稳定性测定中测试时，与衣康酸4- 辛酯相比，式(I)的化合物表现出较低的Clint。在一个实施方案中，当例如如生物实施例3中所描述在肝细胞稳定性测定中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(I)的化合物表现出更久的半衰期。在一个实施方案中，当例如如生物实施例3中所描述在肝细胞测定中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(I)的化合物表现出较低的Clint和更久的半衰期。在以上实施方案中的任一个中，肝细胞适当地是人冷冻保存的肝细胞。
施用
式(I)的化合物通常作为药物组合物施用。因此，在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载剂。
式(I)的化合物可通过任何便利方法，例如通过以下途径施用：经口、胃肠外、口颊、舌下、鼻、直肠、鞘内或经皮施用，并且相应地适应药物组合物。
式(I)的化合物可向靶器官局部地施用，例如向眼、肺、鼻或皮肤局部地施用。因此，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物，任选地与一种或多种局部可接受的稀释剂或载剂组合。
当经口给予时有活性的式(I)的化合物可被配制成液体或固体，例如糖浆、混悬液、乳液、片剂、胶囊或锭剂。
液体制剂一般将由式(I)的化合物在合适的液体载剂中的混悬液或溶液组成。载剂适当地是非水性的，例如聚乙二醇或油。制剂还可含有助悬剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
可使用常规用于制备固体制剂的任何适合的药物载剂来制备呈片剂形式的组合物，所述药物载剂诸如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
呈胶囊形式的组合物可使用常规包封程序制备，例如，可使用标准载剂制备含活性成分的丸粒，然后填充至硬明胶胶囊中；可选地，分散体或混悬液可使用任何合适的药物载剂例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类来制备，然后将所述分散体或混悬液填充至软明胶胶囊中。
典型的胃肠外组合物由式(I)的化合物在无菌水性载剂或胃肠外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液组成。可选地，可将溶液冻干，然后在施用之前即刻用合适的溶剂复原。
用于经鼻施用的组合物可以便利地配制成气溶胶、滴剂、凝胶和粉剂。气溶胶制剂通常包含式(I)的化合物于药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微细悬浮液并且通常以单剂量或多剂量以无菌形式存在于密封容器中，所述密封容器可采用药筒形式或重新填充以便与雾化装置一起使用。可选地，密封容器可以是一次性分配装置，诸如单剂量鼻吸入器，或装有计量阀的气溶胶分配器。当剂型包含气溶胶分配器时，其将含有推进剂，所述推进剂可以是压缩气体例如空气，或有机推进剂诸如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFC)。气溶胶剂型还可采用泵-雾化器形式。
可通过使用气溶胶制剂向肺局部施用。气溶胶制剂通常包含悬浮或溶解在合适的气溶胶推进剂诸如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFC)中的活性成分。
还可通过使用非加压制剂诸如水溶液或混悬液来实现对肺的局部施用。它们可通过喷雾器来施用，例如可以是手提式和便携式或供家庭或医院使用(即非便携式)的喷雾器。制剂可包含赋形剂，诸如水、缓冲剂、张度调节剂、pH调节剂、表面活性剂和助溶剂。
还可通过使用干粉制剂来实现对肺的局部施用。制剂通常将含有局部可接受的稀释剂，诸如乳糖、葡萄糖或甘露糖醇(优选乳糖)。
本发明化合物还可直肠施用，例如呈栓剂或灌肠剂形式，其包括水性或油性溶液以及混悬液和乳液和泡沫体。此类组合物是按照本领域技术人员众所周知的标准程序来制备的。例如，栓剂可通过将活性成分与常规栓剂基质诸如可可脂或其他甘油酯混合来制备。在这种情况下，将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下呈固体，但在直肠温度下呈液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。
通常，对于旨在以滴眼剂或眼用软膏形式向眼局部施用的组合物，本发明化合物的总量将为约0.0001至小于4.0％(w/w)。
优选地，对于局部眼部施用，将根据本发明施用的组合物配制成溶液、混悬液、乳液和其他剂型。
根据本发明施用的组合物还可包括各种其他成分，包括但不限于张度剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定聚合物、防腐剂、助溶剂和粘度构建剂。本发明的合适的药物组合物包括用张度剂和缓冲剂配制的本发明化合物。本发明的药物组合物可进一步任选地包括表面活性剂和/或缓和剂和/或稳定聚合物。
可采用各种张度剂来调节组合物的张度，优选调节至眼用组合物的天然眼泪张度。例如，可将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、单糖诸如右旋糖、果糖、半乳糖和/或简单多元醇诸如糖醇甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇和氢化淀粉水解物添加至组合物中以接近生理张度。这种张度剂的量将根据要添加的具体剂而变化。然而，一般而言，组合物将具有足以使最终组合物具有眼科上可接受的渗透压(通常为约150-450mOsm，优选为250-350 mOsm，并且最优选为大约290mOsm)的量的张度剂。通常，本发明的张度剂将以2％至4％w/w的范围存在。本发明的优选张度剂包括单糖或糖醇，诸如D-甘露糖醇。
适当的缓冲体系(例如磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)可添加至组合物中以防止在储存条件下的pH漂移。具体浓度将根据所采用的剂而变化。然而，优选地，将选择缓冲剂以保持在pH 5 至8范围内的目标pH，并且更优选pH 5至7的目标pH。
表面活性剂可任选地用于递送较高浓度的本发明化合物。表面活性剂起到使化合物增溶并使胶体分散体诸如胶束溶液、微乳液、乳液和悬浮液稳定的作用。可任选地使用的表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、硬脂酸聚烃氧40酯、聚乙二醇蓖麻油、泰洛沙泊(tyloxapol)、Triton和山梨糖醇酐单月桂酸酯。有待用于本发明中的优选表面活性剂具有在12.4至13.2范围内的亲水/亲油/平衡“HLB”并且可以是眼科使用所接受，诸如TritonX114和泰洛沙泊。
可添加至本发明化合物的眼用组合物中的额外剂是充当稳定聚合物的缓和剂。稳定聚合物应该是优先供局部眼部使用的离子/带电实例，更具体地说，是在其表面带有负电荷的聚合物，所述聚合物可表现出(–)10–50mV的ζ电位，从而具有物理稳定性，并且能够在水中形成分散体(即水溶性)。本发明的优选稳定聚合物是聚电解质或(若多于一种)来自交联聚丙烯酸酯家族的聚电解质，诸如卡波姆和 Pemulen(R)，特别是在0.1％–0.5％w/w下的卡波姆974p(聚丙烯酸)。
其他化合物也可添加至本发明化合物的眼用组合物中以增加载剂的粘度。增粘剂的实例包括但不限于：多糖，诸如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。
局部眼用产物通常以多剂量形式包装。因此需要使用防腐剂来防止使用过程中的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯丁醇、苄基二甲基十二烷基溴化铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1或本领域技术人员已知的其他试剂。此类防腐剂通常以0.001至1.0％w/v的水平使用。本发明的单位剂量组合物将是无菌的，但通常是未防腐的。因此，此类组合物一般不含有防腐剂。
适于口颊或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和糖锭，其中式(I) 的化合物用载剂诸如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油来配制。
适于经皮施用的组合物包括软膏、凝胶和贴剂。
取决于施用的方法，组合物可含有按重量计0.1％至100％，例如按重量计10％至60％式(I)的化合物。取决于施用方法，组合物可含有按重量计0％至99％，例如按重量计40％至90％载剂。取决于施用方法，组合物可含有0.05mg至1000mg，例如1.0mg至500mg，诸如 1.0mg至50mg，例如约10mg式(I)的化合物。取决于施用方法，组合物可含有50mg至1000mg，例如100mg至400mg载剂。在前述病症的治疗中使用的化合物的剂量将根据病症严重程度、患者体重和其他类似因素以通常的方式变化。然而，作为一般指导，合适的单位剂量可为0.05至1000mg，更适当地，1.0至500mg，诸如1.0mg 至50mg，例如约10mg并且此类单位剂量可一天施用多于一次，例如一天两次或三次。此类疗法可持续数周或数月。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物与另一种或多种治疗剂组合使用。当式(I)的化合物与其他治疗剂组合使用时，化合物可通过任何便利的途径依序或同时施用。可选地，化合物可单独施用。
可与本发明组合使用的治疗剂包括：皮质类固醇(糖皮质激素)、类视色素(例如阿维A(acitretin)、异维甲酸、他扎罗汀)、地蒽酚、维生素D类似物(例如骨化三醇、卡泊三醇)、钙调磷酸酶抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)、匹美莫司(pimecrolimus))、光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素紫外线辐射，PUVA)或其他形式的紫外光辐射疗法、环孢素、硫嘌呤(例如咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤)、甲氨蝶呤、抗TNFα剂(例如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、格里木单抗和生物仿制药)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制(例如阿普斯特 (apremilast)、克立硼罗(crisaborole))、抗IL-17剂(例如布罗达单抗(brodalumab)、依克珠单抗(ixekizumab)、苏金单抗(secukinumab))、抗 IL12/IL-23剂(例如乌司奴单抗(ustekinumab)、布雷奴单抗 (briakinumab))、抗IL-23剂(例如古斯库单抗(guselkumab)、替曲吉珠单抗(tildrakizumab))、JAK(Janus激酶)抑制剂(例如托法替尼、鲁索替尼、巴立替尼、非洛替尼、达帕替尼)、血浆置换、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、环磷酰胺、抗CD20B细胞耗竭剂(例如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥比妥珠单抗)、蒽环霉素类似物(例如米托蒽醌)、克拉屈滨、1-磷酸鞘氨醇受体调节剂或鞘胺醇类似物(例如芬戈莫德(fingolimod)、西波莫德(siponimod)、奥扎尼莫德(ozanimod)、依曲莫德(etrasimod))、干扰素β制剂(包括干扰素β1b/1a)、格拉替雷 (glatiramer)、抗CD3疗法(例如OKT3)、抗CD52靶向剂(例如阿仑单抗)、来氟米特、特立氟胺、金化合物、拉喹莫德、钾通道阻断剂(例如达伐吡啶(dalfampridine)/4-氨基吡啶)、霉酚酸、霉酚酸酯、嘌呤类似物(例如喷司他丁)、mTOR(雷帕霉素机制性靶标)通路抑制剂(例如雷帕霉素、依维莫司)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、IL-2受体(CD25) 抑制剂(例如巴利昔单抗、达珠单抗)、抗IL-6受体或抗IL-6剂(例如托珠单抗、司妥昔单抗(siltuximab))、布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸激酶 (BTK)抑制剂(例如依鲁替尼)、酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼)、熊去氧胆酸、羟氯喹、氯喹、B细胞活化因子(BAFF，也称为BLyS，B 淋巴细胞刺激物)抑制剂(例如贝利木单抗、布利斯比莫德 (blisibimod))、其他B细胞靶向疗法包括靶向APRIL(增殖诱导配体) 和BLyS两者的融合蛋白(例如阿塞西普(atacicept))、PI3K抑制剂包括泛抑制剂或靶向含有p110δ和/或p110γ的同工型的抑制剂(例如依达拉西布(idelalisib)、帕尼西布(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib))、干扰素α受体抑制剂(例如阿尼鲁单抗(anifrolumab)、西法木单抗(sifalimumab))、T细胞共刺激阻断剂(例如阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept))、沙利度胺及其衍生物(例如来那度胺)、氨苯砜、氯法齐明、白三烯拮抗剂(例如孟鲁司特(montelukast))、茶碱、抗IgE 疗法(例如奥马珠单抗)、抗IL-5剂(例如美泊利单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab))、长效蕈毒碱剂(例如噻托溴铵(tiotropium)、阿地溴铵(aclidinium)、芜地溴铵(umeclidinium))、PDE4抑制剂(例如罗氟司特(roflumilast))、利鲁唑(riluzole)、自由基清除剂(例如依达拉奉(edaravone))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、补体级联抑制剂包括针对C5的抑制剂(例如依库珠单抗)、immunoadsor、抗胸腺细胞球蛋白、5-氨基水杨酸盐及其衍生物(例如柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、美沙拉嗪(mesalamine))、抗整联蛋白剂包括靶向α4β1和/或α4β7 整联蛋白的剂(例如那他珠单抗、维多珠单抗(vedolizumab))、抗 CD11-α剂(例如依法利珠单抗)、非甾体类抗炎药(NSAID)包括水杨酸盐(例如阿斯匹林)、丙酸(例如布洛芬、萘普生)、乙酸(例如吲哚美辛、双氯芬酸、依托度酸(etodolac))、昔康类(例如美洛昔康(meloxicam)) 和芬那酯(例如甲芬那酸)、选择性或相对选择性COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)、依托昔布(etroxicoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和依托度酸、美洛昔康、萘丁美酮(nabumetone))、秋水仙碱、IL-4受体抑制剂(例如度匹鲁单抗(dupilumab))、局部/接触免疫疗法(例如二苯基环丙烯酮、方形酸二丁酯)、抗IL-1受体疗法(例如阿那白滞素)、 IL-1β抑制剂(例如卡那单抗(canakinumab))、IL-1中和疗法(例如利纳西普(rilonacept))、苯丁酸氮芥、具有免疫调节特性和/或调节NRF2 的能力的特定抗生素(例如四环素，包括米诺环素、克林霉素、大环内酯类抗生素)、抗雄激素疗法(例如环丙孕酮、螺内酯、非那雄胺)、己酮可可碱、熊去氧胆酸、奥贝胆酸、贝特类、囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)调节剂、VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂(例如贝伐单抗、兰尼单抗、哌加他尼、阿柏西普)、吡非尼酮和咪唑立宾。
式(I)的化合物可展示出以下期望特性中的一种或多种：
·低IC50值，用于抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6从细胞的释放；
·低EC50和/或高Emax值，用于激活酶NQO1或NRF2通路；
·通过改善代谢稳定性和/或加强最大反应引起的功效提高；
·通过改善药物动力学(特别是作为肝细胞中稳定性提高的结果)引起的剂量减少和给药频率降低；
·改善的口服全身生物利用度；
·静脉内给药后降低的血浆清除率；
·改善的代谢稳定性，例如如通过血浆和/或肝细胞中的改善的稳定性所证明；
·细胞渗透性增强；
·水溶性提高；
·良好的耐受性，例如通过限制由口服DMF引起的面部潮红和 /或胃肠道副作用(Hunt T.等人,2015；WO2014/152494A1，以引用的方式并入本文)，可能通过降低或消除HCA2活性；
·在相关治疗剂量下的低毒性；
·由不同亲电性导致的不同抗炎特性，导致半胱氨酸蛋白质组的差异靶向(vander Reest J.等人,2018)，并且因此改善对基因激活的作用；
·谷胱甘肽节省作用；
·避免癌代谢物富马酸(Kulkarni R.A.等人,2019)；
·改善的物理形式(固体)或较高熔点。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
aq. 含水
ATG 抗胸腺细胞
BBFO 宽带氟观察
BEH 乙烯桥联杂化
Bn 苄基
BOC 叔丁氧基羰基
CSH 带电表面杂化
d 双重峰
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAD 二极管阵列检测器
DAST 三氟化二乙氨基硫
DBU 1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 二甲醚
DMF 富马酸二甲酯
DMI 衣康酸二甲酯
DMP 戴斯-马丁过碘烷(Dess–Martin periodinane)
DMSO 二甲基亚砜
DSC 差示扫描量热法
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ee 对映体过量
Et 乙基
ES+ 电喷雾
FBS 胎牛血清
g 克
GSH 谷胱甘肽
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HFC 氢氟烃
HPLC 高效液相色谱法
IL 白介素
IPA 异丙醇
K 开尔文
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LCMS 液相色谱-质谱法
LDA 二异丙氨基锂
LPS 脂多糖
m 多重峰
M 摩尔浓度/摩尔质量
m/z 质荷比
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
(M)Hz (兆)赫兹
mg 毫克
min(s) 分钟
mL 毫升
mm 毫米
MMF 富马酸单甲酯
mmol 毫摩尔
MOM 甲氧基甲基
MS 质谱法
MSD 质量选择检测器
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
nm 纳米
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
NQO1 NAD(P)H脱氢酶[醌]1
NRF2 核因子(红系衍生2)样2
NSAIDs 非甾体类抗炎药
PAH 肺动脉高血压
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PDA 光二极管阵列
PDE4 磷酸二酯酶-4
PET 正电子发射断层扫描
Pin 频哪醇
PMB 对甲氧基苄基
PTFE 聚四氟乙烯
PUVA 补骨脂素紫外线辐射
4OI 4-辛基衣康酸
rpm 每分钟转数
RT 室温
s 单峰
sat. 饱和
t 三重峰
T3P 丙基膦酸酐
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
tBu 叔丁基
Tf 三氟甲磺酰基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
TGA 热重分析
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TLR Toll样受体
TMS 三甲基甲硅烷基
TNF 肿瘤坏死因子
TosMIC 对甲苯磺酰甲基异腈
TRIS 三(羟甲基)氨基甲烷；氨丁三醇
Ts 甲苯磺酰基
TOM 三-异丙基甲硅烷氧基甲基
μL 微升
μM 微摩尔浓度
μmol 微摩尔
UPLC 超高效液相色谱
UV 紫外线
VEGF 血管内皮生长因子
VWD 可变波长检测器
wt. 重量
XRPD X射线粉末衍射
℃ 摄氏度
实施例
分析设备
使用配备BBFO 5mm探头的Bruker 400MHz Avance III光谱仪或配备Bruker 5mmSmartProbeTM的Bruker 500MHz Avance III HD光谱仪记录NMR谱。除非另外指定，否则在298K处量测光谱，并且以溶剂共振作为参考。化学位移以百万分率报告。数据使用BrukerTopSpin软件获取。
使用保持在40℃的温度的Waters Acquity CSH C18或BEH C18 柱(2.1x30mm)在Waters Acquity UPLC系统上进行UPLC/MS分析，并且使用适于化合物的亲油性的线性乙腈梯度在3或10分钟内以 0.77ml/min的恒定流速洗脱。流动相的水性部分是0.1％甲酸(CSHC18柱)、10mM碳酸氢铵或10mM氨(BEH C18柱)。使用Waters Acquity PDA检测器在210与400nm之间记录LC-UV色谱图。使用 Waters Acquity Qda检测器记录质谱，其中在正与负离子模式之间进行电喷雾电离切换。调整样品浓度以提供足够的UV反应。
使用保持在40℃的温度的Waters Acquity CSH C18或BEH C18 柱(4.6x30mm)在Agilent LCMS系统上进行LCMS分析，并且使用适于化合物的亲油性的线性乙腈梯度在4或15分钟内以2.5ml/min 的恒定流速洗脱。流动相的水性部分是0.1％甲酸(CSH C18柱)、10mM碳酸氢铵或10mM氨(BEH C18柱)。使用Agilent VWD或DAD 检测器在254nm下记录LC-UV色谱图。使用Agilent MSD检测器记录质谱，其中在正与负离子模式之间进行电喷雾电离切换。调整样品浓度以提供足够的UV反应。
可选地，还使用以下分析LCMS设备和方法：
Figure BDA0003671279910000821
Figure BDA0003671279910000831
DSC
DSC数据是在配备有45位样品架的PerkinElmer Pyris 6000 DSC 上收集的。使用认证铟对仪器进行能量和温度校准验证。将预定量的 0.5-3.0mg样品置于带孔的铝盘中，并在20℃.min-1下从30℃加热至 350℃，或根据实验要求而变化。在样品上保持20ml min-1的干燥氮气吹扫。使用Pyris软件v11.1.1修订版H进行仪器控制、数据采集和分析。
TGA
在配备有20位自动取样器的PerkinElmer Pyris 1 TGA上收集 TGA数据。使用认证重量和认证Alumel与Perkalloy对仪器进行温度校准。将1-5mg预定量的样品上样至预先去皮重的铝坩埚中，并在 20℃.min-1下从环境温度加热至400℃。在样品上保持20ml.min-1的氮气吹扫。用Pyris软件v11.1.1修订版H进行仪器控制、数据采集和分析。
XRPD
X射线粉末衍射谱在PANalytical衍射仪上，使用Cu Kα辐射(45 kV，40mA)、θ-θ测角仪、聚焦镜、发散狭缝(1/2”)、在入射和发散光束(4mm)下的索勒狭缝和PIXcel检测器收集。用于数据收集的软件是X’Pert Data Collector，版本2.2f，并且数据使用X'Pert DataViewer，版本1.2d呈现。在环境条件下，使用PANalytical X’Pert PRO，经由透射箔样品台(聚酰亚胺-Kapton，膜厚12.7μm)获取XRPD谱。数据收集范围为2.994-35°2θ，连续扫描速度为0.202004°s-1。
一般方法
除非另有说明，否则搅拌所有反应。
一般程序A
Figure BDA0003671279910000841
步骤1，方法A
在0℃下将二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(1当量)逐滴添加至氢化钠 (在矿物油中60重量％分散体，1.1当量)在NMP(0.6M)中的溶液中。将反应升温至室温并搅拌2h。逐滴添加氯甲基-杂芳烃(1.1当量)在 NMP(1.3M)中的溶液并且将混合物加热至60℃持续2h。将混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物
步骤1，方法B
在0℃下将氢化钠(在矿物油中60％分散体，1.5当量)逐滴添加至二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(1.4当量)在THF(0.6M)中的溶液中。使混合物升温至室温并搅拌1h。单独地，在室温下将碘化钠(1.1当量)添加至在THF(1.8M)中的氯甲基-杂芳烃(1当量)中。将混合物搅拌1h，然后添加至膦酰基乙酸酯与氢化钠的混合物中。将反应加热至70℃并搅拌3h，然后冷却至室温，之后在EtOAc与水之间分配。分离各相并用EtOAc(x2)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物。
步骤1，方法C
在0℃下将氢化钠(1.3当量)逐滴添加至二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(1.3当量)在THF(0.67M)中的溶液中。使混合物升温至室温并搅拌 1h。在室温下将溶液逐滴添加至氯甲基-杂芳烃(1当量)和碘化钠(1.1 当量)在THF(0.7M)中的混合物中。在室温下搅拌反应2h，然后添加水，并且浓缩混合物以去除THF。将混合物用水和EtOAc稀释。分离各相并用EtOAc萃取水相，然后将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物。
步骤1，方法D
在0℃下将氢化钠在矿物油中的悬浮液(60wt.％，1.2当量)添加至2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(1.1当量)在THF(0.36M)中的溶液中并且在0℃下搅拌混合物0.5h。然后添加氯甲基-杂芳烃(1当量)并且在室温下搅拌混合物过夜。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化以得到所需产物。
步骤2，方法A
在0℃下将氢化钠(在矿物油中60重量％分散体，1当量)添加至膦酸酯(1当量)在THF(0.2M)中的溶液中。10分钟之后，添加多聚甲醛(3当量)，然后使反应升温至室温并搅拌45min。将反应用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EtOAc(x3)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物。
步骤2，方法B
将多聚甲醛(1.1-2.5当量)添加至膦酸酯(1当量)与碳酸钾(1.2-2当量)在THF(0.15M)中的混合物中。将混合物加热至65℃并搅拌4h，之后冷却至室温，并倒入水(150mL)中。分离各相并用EtOAc(x2)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，然后将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物。
步骤2，方法C
将甲醛水溶液(37wt.％，2-30当量)添加至膦酸酯(1当量)和碳酸钾(2-3当量)在THF(0.1-0.5M)中的混合物中。在室温下搅拌混合物 2-5h，之后用EtOAc(x3)或MTBE(x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，然后将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物。
步骤3
将TFA(10-350当量)添加至叔丁酯(1当量)在DCM中的溶液中 (以得到最终浓度30％-50％v/v TFA)。在室温下搅拌混合物1-16h，之后浓缩并与甲苯(x2)共蒸发。将粗产物通过硅胶色谱或通过制备型 HPLC纯化以得到所需化合物。
一般程序B
Figure BDA0003671279910000871
方法A
将HATU(1.2-1.5当量)和偕胺肟(1-1.5当量)添加至4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(1当量)和DIPEA(5当量)在二甲基甲酰胺(0.2M)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，然后加热至90℃持续2h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用1M HCl(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物。
方法B
在室温下将三乙胺(2.0-4.0当量)添加至偕胺肟(1.0-1.3当量)和 4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(1当量)在EtOAc或二甲基甲酰胺(0.4-0.8M)中的悬浮液中。在0℃下或在室温下经20min 逐滴添加T3P(在EtOAc或二甲基甲酰胺中50wt％，2.0–2.5当量)的溶液。将混合物加热至80℃并搅拌17h。将混合物冷却至室温，用盐水和1MHCl稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用1M HCl (水溶液)(3x)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物。
方法C
在室温下将三乙胺(2-3当量)添加至偕胺肟(1当量)和4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(1当量)在EtOAc或二甲基甲酰胺 (0.4M)中的悬浮液中。在室温下逐滴添加T3P(在EtOAc或二甲基甲酰胺中50wt％，2.0–2.5当量)的溶液。在室温下搅拌混合物1h，用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于THF(0.2M)中并添加碳酸铯(2当量)。将混合物加热至70℃并搅拌1-5h，冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化以得到所需化合物。
中间体1–5-(氯甲基)-3-辛基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0003671279910000881
步骤1
将碳酸氢钠(11.8g，141mmol)添加至盐酸羟胺(5.88g，85mmol) 在异丙醇(100mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌10min，然后添加壬腈(10mL，57mmol)并且将混合物加热回流12h，之后冷却至室温。将混合物过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的N-羟基壬脒(9.74g，52.0mmol，92％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.67(s,1H),5.31(s,2H),2.03-1.87(m,2H),1.58-1.43(m,2H),1.39 -1.17(m,10H),0.90-0.83(m,3H)。(所指定的主要互变异构体)LCMS m/z 173.2(M+H)+(ES+)。
步骤2
在0℃下将氯乙酰氯(3.8mL，48mmol)逐滴添加至N-羟基壬脒 (7.5g，44mmol)和三乙胺(6.9mL，50mmol)在DCM(100mL)中的溶液中持续10min。使混合物升温至室温并搅拌2h，然后用EtOAc(100 mL)稀释并用水(150mL)洗涤。将有机相用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于甲苯(100mL)中并加热至120℃持续3 h，然后冷却至室温并搅拌15h。浓缩反应混合物。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈浅黄色油状的标题化合物(6.79g，44mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.07(s,2H), 2.72(t,J＝7.4Hz,2H),1.73–1.50(m,2H),1.41–1.21(m,10H),0.90– 0.82(m,3H)。LCMS m/z231.0/233.0(M+H)+(ES+)。
中间体2–2-(氯甲基)-5-辛基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0003671279910000891
步骤1
将壬酸乙酯(10mL，46mmol)和水合肼(50％，5.8mL，92mmol) 在乙醇(50mL)中的混合物加热至回流过夜。冷却混合物至室温并浓缩。将残余物与甲苯(20mL)共蒸发，然后悬浮于MTBE(50mL)中。将固体通过过滤分离，用MTBE(2x20mL)洗涤以得到呈无色固体状的壬烷酰肼(4.9g，28mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s, 1H),4.09(br.s,2H),1.99(t,J＝7.4Hz,2H),1.63-1.41(m,2H),1.24(s, 10H),0.94-0.75(m,3H)。LCMS m/z 173.6(M+H)+(ES+)。
步骤2
将壬烷酰肼(1.00g，5.8mmol)、2-氯乙酸(0.55g，5.8mmol)和氧氯化磷(4mL，43mmol)的悬浮液加热至80℃持续2h。冷却混合物至室温并浓缩。将残余物与甲苯(2x15mL)蒸发，然后溶于温水(45℃) 中并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL) 洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈淡粉色油状的标题化合物(0.861g，3.54mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.02(s,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H), 1.75-1.61(m,2H),1.34-1.22(m,10H),0.90-0.82(m,3H)。LCMS m/z 231.0/233.0(M+H)+(ES+)。
中间体3–3-(氯甲基)-5-辛基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0003671279910000892
步骤1
将碳酸钠(7.02g，66.2mmol分批添加至2-氯乙腈(8.4mL，132 mmol)和盐酸羟胺(9.20g，132mmol)在水(30mL)中的混合物中，由此内部温度不升至30℃以上。将反应混合物在30℃下搅拌15min，然后用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到呈橙色固体状的2-氯-N-羟基乙脒(8.0g，67mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),5.62(s,2H),4.01(s,2H)。
步骤2
在0℃下将HATU(17.5g，46.1mmol)添加至2-氯-N-羟基乙脒 (5.0g，46mmol)、壬酸(8.0mL，46mmol)和DIPEA(16mL，92mmol) 在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中。将反应升温至室温并搅拌5h，之后倒入水(250mL)中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物重新溶解在二甲基甲酰胺中(50mL)中并且在搅拌下加热至120℃持续16h。将混合物冷却至室温并倒入水(250mL)中，之后用EtOAc(3x50mL) 萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，干燥(Na2SO4) 并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的标题化合物(3.18g，11.0mmol，80％纯度)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ4.85(s,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),1.78-1.68(m, 2H),1.35-1.21(m,10H),0.88-0.84(m,3H)。LCMS m/z 231.0/233.0 (M+H)+(ES+)。
使用与用于合成中间体1相同的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910000901
Figure BDA0003671279910000911
Figure BDA0003671279910000921
Figure BDA0003671279910000931
中间体12–9,9,9-三氟壬腈
Figure BDA0003671279910000932
在40℃下将8-溴-1,1,1-三氟辛烷(5.00g，20.2mmol)逐滴添加至氰化钠(1.09g，22.3mmol)和碘化钾(40.0mg，0.24mmol)在DMSO(11 mL)中的悬浮液中。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后在120℃下 5小时。将反应冷却至室温并倒入水(30mL)中。将溶液用MTBE(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到呈淡黄色油状的9,9,9-三氟壬腈(3.91g，20mmol)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ2.50–2.46(m,2H),2.31–2.16(m,2H),1.60– 1.42(m,4H),1.41–1.26(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -64.79。
使用如上所述的类似方法将中间体12转化为中间体11。
中间体22–3-(氯甲基)-1-辛基-1H-1,2,4-三唑
Figure BDA0003671279910000933
步骤1
在0℃下将氢化钠(在矿物油中60wt％分散体，2.05g，51.1mmol) 逐滴添加至1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.00g，39.3mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中。将混合物搅拌30min，之后在0℃下。经 10分钟逐滴添加1-碘辛烷(9.92g，7.46mL，41.3mmol)。将反应升温至室温并搅拌16h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3 x30mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷) 纯化以得到呈白色固体状的1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(3.83g， 16mmol)。LCMS m/z 240.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.70(s,1H),4.24(t,J＝7.0Hz,2H),3.84(s,3H),1.87– 1.73(m,2H),1.35–1.13(m,10H),0.91–0.80(m,3H)。
步骤2
在室温下将硼氢化钠(3.03g，80.0mmol)添加至1-辛基-1H-1,2,4- 三唑-3-羧酸甲酯(3.83g，16.0mmol)和氯化锂(3.39g，80.0mmol)在乙醇(60mL)和THF(60mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌18h，然后用 NH4Cl饱和水溶液(50mL)淬灭。搅拌混合物30min，然后分离各相并且将水相用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％ MeOH/DCM)纯化以得到呈白色固体状的(1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 甲醇(2.22g，10mmol)。LCMS m/z 212.2(M+H)+(ES+)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),5.18(s,1H),4.40(s,2H),4.10(t,J＝ 7.0Hz,2H),1.80–1.68(m,2H),1.33–1.16(m,10H),0.92–0.78(m, 3H)。
步骤3
将亚硫酰氯(20mL，273mmol)小心地添加至(1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(2.22g，10mmol)中。将所得溶液加热至80℃持续1.5h。将混合物浓缩并将残余物溶解在DCM(50mL)中并用饱和NaHCO3 (2x25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4) 并浓缩以得到3-(氯甲基)-1-辛基-1H-1,2,4-三唑(2.40g，10mmol)，其未经纯化即使用。LCMS m/z 230.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.51(s,1H),4.70(s,2H),4.14(t,J＝7.0Hz,2H),1.80– 1.71(m,2H),1.29–1.19(m,10H),0.89–0.81(m,3H)。
中间体23–8,8-二氟-N-羟基壬脒
Figure BDA0003671279910000951
在室温下搅拌盐酸羟胺(1.19g，17.1mmol)和碳酸氢钠(2.40g， 28.5mmol)在IPA(14mL)中的悬浮液15min。添加8,8-二氟壬腈(2.00 g，11.4mmol)并且加热混合物至85℃并搅拌16h。冷却反应至室温并过滤。将滤液浓缩并与甲苯(2x10mL)共蒸发。将所得白色固体与异己烷(20mL)一起研磨并过滤以得到呈白色固体状的8,8-二氟-N-羟基壬脒(2.08g，9.9mmol)。LCMS m/z 209.2(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),5.34(s,2H),1.94(t,J＝7.6Hz, 2H),1.90–1.76(m,2H),1.58(t,J＝18.9Hz,3H),1.52–1.43(m,2H), 1.42–1.34(m,2H),1.32–1.23(m,4H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910000952
Figure BDA0003671279910000961
Figure BDA0003671279910000971
Figure BDA0003671279910000981
Figure BDA0003671279910000991
Figure BDA0003671279910001001
Figure BDA0003671279910001011
Figure BDA0003671279910001021
Figure BDA0003671279910001031
Figure BDA0003671279910001041
Figure BDA0003671279910001051
Figure BDA0003671279910001061
Figure BDA0003671279910001071
Figure BDA0003671279910001081
中间体57–2,2-二甲基庚腈
Figure BDA0003671279910001082
将异丁腈(1.4mL，16mmol)溶解在THF(20mL)中。在-78℃下逐滴添加LDA(2M，8mL，16mmol)并且搅拌溶液30min。添加1- 溴戊烷(1.6mL，13mmol)并且在室温下搅拌混合物18h。添加饱和 NH4Cl水溶液(50mL)并用DCM(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层干燥(相分离器)并浓缩。将粗产物直接用于下一步骤。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001083
中间体59–8,8,9,9,9-五氟壬腈
Figure BDA0003671279910001084
将甲磺酰氯(2.6mL，34mmol)和三乙胺(6.3mL，45mmol)逐滴添加至7,7,8,8,8-五氟辛-1-醇(5.00g，22.7mmol)在THF(32mL)中的冷却溶液中。将混合物在室温下搅拌2h并用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)淬灭。将混合物用MTBE(3×50mL)萃取并将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶解在DMSO(32mL)中，添加氰化钠(3.34 g，68mmol)并将混合物加热至120℃持续24h。将混合物冷却至室温，用MTBE(200mL)稀释并用水(3×40mL)洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以提供呈淡黄色固体状的8,8,9,9,9-五氟壬腈 (4.58g，18mmol，91％纯度)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(tt,J ＝18.8,7.9Hz,2H),1.63–1.46(m,4H),1.39(dq,J＝7.4,3.4Hz,4H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001091
中间体61–2-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)乙腈
Figure BDA0003671279910001092
将Pd(dppf)Cl2-DCM加合物(1.31g，1.60mmol)添加至2-(4-溴苯基)乙腈(3.13g，16.0mmol)、(4-氯苯基)硼酸(2.50g，16.0mmol)和碳酸钾(6.63g，48mmol)在水(11mL)与1,4-二噁烷(75ml)的混合物中的脱气混合物中。在80℃下搅拌所得混合物5小时。将反应冷却至室温并使用以EtOAc(10ml)洗涤的Whatmans GF/F过滤器过滤。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)乙腈(4.32g，13mmol， 71％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75–7.66(m,4H),7.55–7.49 (m,2H),7.48–7.41(m,2H),4.09(s,2H)。
中间体62–2-(4-丁基苯基)乙腈
Figure BDA0003671279910001101
步骤1
在0℃下将亚硫酰氯(9.1mL，125mmol)添加至2-(4-丁基苯基) 乙酸(2.00g，10.4mmol)在DCM(33mL)中的溶液中。将反应混合物加热至回流持续2h，然后冷却至室温。将混合物浓缩并将残余物与甲苯(2x10mL)共蒸发。将残余物溶解在THF(14mL)中，冷却至0℃并且经10min逐滴添加氢氧化铵溶液(19.2mL，28％Wt，135mmol)。使混合物升温至室温并再搅拌2h。然后将混合物用DCM(3x25mL) 萃取并且将合并的有机层干燥(相分离器)并浓缩以得到呈灰白色固体状的2-(4-丁基苯基)乙酰胺(1.90g，8.9mmol，90％纯度)。LCMS m/z192.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(s,1H),7.16 (d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.83(s,1H),3.31(s,2H), 2.57–2.51(m,2H),1.59–1.47(m,2H),1.37–1.21(m,2H),0.89(t,J＝ 7.3Hz,3H)。
步骤2
在0℃下将TFAA(5.5mL，40mmol)逐滴添加至2-(4-丁基苯基) 乙酰胺(1.90g，9.93mmol)和三乙胺(5.5mL，40mmol)在1,4-二噁烷 (20mL)中的溶液中。使反应升温至室温并搅拌16h。将反应混合物浓缩并倒入水(30mL)中，然后用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(4-丁基苯基) 乙腈(1.75g，9.85mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.18 (m,4H),3.98(s,2H),2.61–2.53(m,2H),1.59–1.49(m,2H),1.36–1.22(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001111
中间体67–4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0003671279910001121
步骤1
在0℃下将氢化钠(在矿物油中60wt％分散体，9.00g，225mmol) 逐滴添加至2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(50mL，213mmol)在THF (500mL)中的溶液中。搅拌混合物15min，之后逐滴添加溴乙酸乙酯 (23mL，210mmol)。搅拌混合物1h，然后用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基) 琥珀酸1-(叔丁酯)4-乙酯(77.1g，182mmol，80％纯度)。LCMS m/z 361.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.13–4.01(m, 6H),3.28(ddd,J＝23.8,11.3,3.9Hz,1H),2.78(ddd,J＝17.2,11.3,8.2 Hz,1H),2.64(ddd,J＝17.1,8.5,4.0Hz,1H),1.40(s,9H),1.28–1.21 (m,6H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2
将氢氧化钠水溶液(1M，250mL，250mmol)添加至2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-(叔丁酯)4-乙酯(77.1g，182mmol，80％纯度)在THF (250mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物16h。将混合物部分地浓缩至约250mL，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将水相用浓HCl酸化至pH 1并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(250 mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物与己烷(300mL)一起研磨并且通过过滤收集所得固体以得到呈白色固体状的4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(53.00g，0.15mol，90％纯度)。LCMS m/z333.2(M+Na)+(ES+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),4.11–3.99(m,4H), 3.22(ddd,J＝23.7,11.5,3.7Hz,1H),2.73(ddd,J＝17.3,11.5,7.6Hz, 1H),2.56(ddd,J＝17.3,8.6,3.7Hz,1H),1.40(s,9H),1.25(dt,J＝8.3, 7.0Hz,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ21.88。
中间体68–2-(3-丁基苯基)乙腈
Figure BDA0003671279910001131
将丁基硼酸(2.73g，26.8mmol)、Pd(PPh3)4(206mg，0.18mmol) 和碳酸钾(2.47g，17.9mmol)添加至2-(3-溴苯基)乙腈(3.50g，17.9 mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中。将反应混合物加热至110℃并搅拌 10h，然后在室温下18h。将溶液用EtOAc(100mL)稀释并用水(100 mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的 2-(3-丁基苯基)乙腈(2.50g，13mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.33–7.26(m,1H),7.19–7.11(m,3H),4.00(s,2H),2.58 (t,J＝7.7Hz,2H),1.63–1.46(m,2H),1.31(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t, J＝7.3Hz,3H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001132
Figure BDA0003671279910001141
中间体71–N-羟基壬脒-d17
Figure BDA0003671279910001142
步骤1
在0℃下将壬-d17酸(1.00g，5.70mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液用亚硫酰氯(2.1mL，29mmol)逐滴处理。将混合物在0℃下搅拌15min，然后在40℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩，然后与甲苯 (2x10mL)共蒸发。将残余物溶于THF(10mL)中，冷却至0℃并用氢氧化铵(28％水溶液，8.0mL 57mmol)逐滴处理。使反应混合物升温至室温并搅拌16h。将混合物部分地浓缩，并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并浓缩以得到呈白色固体状的壬酰胺-d17(844mg，4.84mmol)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。 LCMSm/z 175.3(M+H)+(ES+)。
步骤2
在0℃下将壬酰胺-d17(844mg，4.84mmol)和三乙胺(2.7mL，19 mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌悬浮液用TFAA(2.0mL，14 mmol)逐滴处理。使所得溶液升温至室温并搅拌18h。将反应混合物浓缩并且将残余物倒入水(20mL)中并用EtOAc(20mL)萃取。分离各相并用EtOAc(3x20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(40 mL)洗涤，干燥(相分离器)并浓缩以得到呈黄色油状的壬腈-d17(1.2 g)，其不经进一步纯化或分析即用于下一步骤，假设定量产率。
步骤3
将盐酸羟胺(685mg，9.76mmol)在IPA(10mL)中的悬浮液用碳酸氢钠(1.24g，14.8mmol)处理并搅拌15分钟。逐滴添加壬腈-d17(约 1.2g，4.84mmol[假设])在IPA(5mL)中的溶液，然后在85℃下搅拌反应混合物18h。使反应混合物冷却至室温并过滤，用EtOAc(50mL) 洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色油状的N-羟基壬脒-d17 (1.37g，4.84mmol[假设])，其不经进一步纯化即用于下一步骤，假设定量产率。LCMS m/z 190.3(M+H)+(ES+)。
中间体72–1-溴代癸-2-酮
Figure BDA0003671279910001151
在0℃下将溴(1.65mL，32mmol)逐滴添加至癸-2-酮(6.1mL，32 mmol)在MeOH(23mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应1.5h，然后添加碳酸钾水溶液(1M，100mL)。将混合物在减压下浓缩并用EtOAc (3x25mL)萃取。将合并的有机层用碳酸钾(1M，2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶解在THF(150mL)和硫酸(1M,100 mL)中。在70℃下剧烈搅拌混合物1.5h。将混合物浓缩，并用EtOAc (3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2x20 mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到呈无色油状的1- 溴代癸-2-酮(7.50g，31.5mmol)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ4.33(s,2H),2.57(t,J＝7.3Hz,2H),1.53– 1.44(m,2H),1.28–1.21(m,10H),0.89–0.83(m,3H)。
中间体73–(R)-2-甲基辛腈
Figure BDA0003671279910001161
步骤1
在-5℃下将p-TsCl(8.1g，42mmol)逐滴添加至(S)-辛-2-醇(5.0g， 38mmol)在吡啶(11mL)中的混合物中。使混合物升温至室温并搅拌 18h。将混合物用冰淬灭，然后添加水(100mL)。将混合物用EtOAc (3x100mL)萃取。将合并的有机层用10％柠檬酸(3x100mL)、水(100 mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到呈无色油状的(S)-4-甲基苯磺酸辛-2-酯(9.86g，33mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84–7.73 (m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.63–4.46(m,1H),2.42(s,3H),1.56 –1.37(m,2H),1.25–0.95(m,11H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2
在50℃下将氰化钠(1.78g，36.2mmol)添加至(S)-4-甲基苯磺酸辛 -2-酯(9.86g，33mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中。在50℃下搅拌混合物18h并冷却至室温。添加水(500mL)，分离各相并用DCM (3x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(3x100mL)洗涤，干燥 (MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的(R)-2-甲基辛腈(3.47g，22mmol)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ2.67–2.53(m,1H),1.70–1.12(m,13H),0.97– 0.81(m,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84–7.73(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.63–4.46(m,1H),2.42(s,3H),1.56–1.37(m, 2H),1.25–0.95(m,11H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001162
Figure BDA0003671279910001171
中间体76–1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001172
在50℃下将NaOH(5.97g，149mmol)在水(8mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(5.00g，25mmol)、1-溴-2-氯乙烷 (3.1mL，37.3mmol)和苄基(三乙基)氯化铵(113mg，0.5mmol)的混合物中。将混合物在50℃下搅拌16h，然后在室温下3天。将混合物用水(200mL)稀释并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的有机相用1M HCl(2x100mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到呈橙色油状的1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲腈(5.42g，21mmol，86％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.33(m,2H),7.25–7.18(m, 2H),1.84–1.70(m,2H),1.51–1.36(m,2H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001173
Figure BDA0003671279910001181
中间体78–9,9-二氟壬腈
Figure BDA0003671279910001182
步骤1
在室温下将氰化钠(0.84g，17.2mmol)添加至8-溴辛-1-醇(3.00g， 14.4mmol)在DMSO(24mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物18h，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷) 纯化以得到呈半透明油状的9-羟基壬腈(1.45g，9.1mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.32(t,J＝5.2Hz,1H),3.38(td,J＝6.5,5.1Hz, 2H),2.48(t,J＝7.1Hz,2H),1.61–1.48(m,2H),1.47–1.21(m,10H)。
步骤2
在0℃下将DMP(5.54g，13.1mmol)逐滴添加至9-羟基壬腈(1.45 g，9.1mmol)在DCM(14mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌45min。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(15mL)淬灭。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。用DCM(3x30mL)萃取水层。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到9-氧代壬腈，将其直接稀释在DCM (35mL)中，然后冷却至0℃。逐滴添加三氟化二乙胺基硫(2.46mL， 18.6mmol)。使混合物升温至室温并搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物直至pH 7。用DCM(3x30mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的9,9-二氟壬腈(0.490g，2.5 mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.05(tt,J＝56.9, 4.5Hz,1H),2.48(t,J＝7.1Hz,2H),1.89–1.69(m,2H),1.61–1.48(m, 2H),1.46–1.18(m,8H)。
中间体79–10,10,10-三氟癸腈
Figure BDA0003671279910001191
在-78℃下将正丁基锂(在己烷中1.6M，12mL，19mmol)添加至二异丙胺(2.8mL，19mmol)在THF(19mL)中的溶液中。在0℃下搅拌溶液15min，然后冷却至-78℃。添加乙腈(1.0mL，19mmol)在THF (16mL)中的溶液并且在-78℃下搅拌混合物30min。添加8-溴-1,1,1- 三氟辛烷(4.8g，19mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水相，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物不进一步纯化下直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.48(t,J＝7.1Hz, 2H),2.30–2.14(m,2H),1.60–1.42(m,3H),1.41–1.22(m,9H)。
中间体80–1-氨基癸-2-酮盐酸盐
Figure BDA0003671279910001201
步骤1
在0℃下将异丙基氯化镁(在THF中2M，33mL，66mmol)逐滴添加至(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(14.5g，66 mmol)在THF(150mL)中的悬浮液中。逐滴添加辛基溴化镁(在THF 中2M，42mL，84mmol)。使混合物升温至室温并搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并用1M HCl(100mL)淬灭。分离各相并用EtOAc (2x100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，干燥 (MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-40％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的(2-氧代癸基)氨基甲酸叔丁酯(16.5g，55mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(t,J＝5.9Hz, 1H),3.72(d,J＝5.9Hz,2H),2.37(t,J＝7.3Hz,2H),1.49–1.41(m, 2H),1.39(s,9H),1.27–1.19(m,10H),0.93–0.80(m,3H)。
步骤2
在0℃下将HCl(在1,4-二噁烷中4M，46mL，0.18mol)逐滴添加至(2-氧代癸基)氨基甲酸叔丁酯(16.5g，56mmol，90％纯度)在1,4- 二噁烷(100mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应物18h。添加HCl(在 1,4-二噁烷中4M，18mL，72mmol)并且在室温下进一步搅拌混合物2h。浓缩混合物以得到呈淡棕色固体状的1-氨基癸-2-酮盐酸盐(13.0 g，53mmol，85％纯度)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.98(s,3H),3.91(s,2H),2.53–2.48(m,2H),1.55–1.46 (m,2H),1.34–1.15(m,10H),0.95–0.75(m,3H)。
中间体81–2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸
Figure BDA0003671279910001211
步骤1
将1-溴-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯(1.00g，3.77mmol)和Pd-170 (50mg，75μmol)在THF(20mL)中的溶液用氮气脱气10min。逐滴添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(在THF中0.45M，9.2mL) 的溶液。将反应在室温下搅拌1.5h，然后加热至75℃并搅拌16h。将反应冷却至室温并倒入水(20mL)中。分离各相并用EtOAc(3x20 mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清黄色油状的2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸叔丁酯(0.653g， 2.2mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝8.0Hz,2H), 7.31–7.20(m,2H),3.57(s,2H),1.41(s,9H),1.35–1.30(m,2H),1.14 –1.08(m,2H)。
步骤2
在室温下搅拌2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸叔丁酯(0.653 g，2.2mmol)与甲酸(4.1mL，109mmol)的混合物持续16h。浓缩混合物并且将残余物与甲苯(2x10mL)共蒸发以得到呈无色油状的 2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸(0.625g，2.1mmol，84％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H), 7.28(d,J＝7.9Hz,2H),3.58(s,2H),1.36–1.29(m,2H),1.14–1.07(m, 2H)。
中间体113–2-(3-丙基苯基)乙腈
Figure BDA0003671279910001221
向烧瓶中装入2-(4-溴苯基)乙腈(1.5g，7.7mmol)、丙基硼酸(1.0 g，11mmol)和磷酸钾(3.2g，15mmol)和SPhos Pd G3(0.12g，0.15 mmol)。将烧瓶抽空/用氮气(3x)回填。添加甲苯(20mL)并且将混合物加热至90℃持续2h，然后冷却至室温，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-(4- 丙基苯基)乙腈(0.98g，5.8mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),3.98(s,2H),2.58– 2.53(m,2H),1.66–1.48(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
中间体114–4-(1,1-二氟丙基)苄腈
Figure BDA0003671279910001222
将乙酸钾(209mg，2.1mmol)、亚铁氰化钾(783mg，2.1mmol) 和1-溴-4-(1,1-二氟丙基)苯(1.00g，4.3mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的混合物用氮气喷洒10min，之后添加Pd-174(153mg， 210μmol)。再继续喷洒2min并且加热混合物至100℃持续1h。将混合物冷却至室温并倒入水(50mL)中并用EtOAc(35mL)萃取。用 EtOAc(2x35mL)萃取水层并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷) 纯化以得到呈无色油状的4-(1,1-二氟丙基)苄腈(0.780g，3.3mmol，77％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.96(m,2H),7.77– 7.71(m,2H),2.25(tq,J＝17.0,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001231
中间体121–1-溴-4-(1-丙基环丙基)苯
Figure BDA0003671279910001232
步骤1
在室温下将乙基氯化镁(在THF中2M，14mL，28mmol)的溶液逐滴添加至1-(4-溴苯基)环丙烷-1-甲腈(5.00g，22.5mmol)在THF(40 mL)中的溶液中。然后将混合物在70℃下搅拌4h，冷却至室温并倒入饱和NH4Cl(75mL)中。添加稀H2SO4(1M，15mL)并且将混合物搅拌10min，然后用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的1-(1-(4-溴苯基)环丙基)丙-1-酮 (4.61g，18.2mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.51(m, 2H),7.39–7.32(m,2H),2.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.50–1.42(m,2H), 1.17–1.10(m,2H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2
将1-(1-(4-溴苯基)环丙基)丙-1-酮(4.61g 18.2mmol)、水合肼(2.7 mL，54.6mmol)和氢氧化钾(3.07g，54.6mmol)在二甘醇(35mL)中的溶液加热至200℃持续3h。将混合物冷却至室温并倒入水(100mL) 中。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取并且将合并的有机层用盐水 (100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的1-溴-4-(1-丙基环丙基) 苯(3.73g，15mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.42(m, 2H),7.25–7.19(m,2H),1.55–1.49(m,2H),1.26–1.15(m,2H),0.81 (t,J＝7.4Hz,3H),0.75–0.71(m,2H),0.71–0.66(m,2H)。
中间体122–1-溴-4-(5,5,5-三氟戊基)苯
Figure BDA0003671279910001241
步骤1
将1,1,1-三氟-4-碘丁烷(2.7mL，21mmol)与三苯基膦(5.50g，21 mmol)在MeCN(20ml)中的混合物加热至回流持续18h。冷却混合物至室温并浓缩。将残余物悬浮于甲苯(15ml)中并在85℃下搅拌10 min。将混合物冷却至室温并且通过过滤收集沉淀。将固体用甲苯 (2x20mL)洗涤以得到呈白色固体状的三苯基(4,4,4-三氟丁基)碘化鏻(10.5g，19mmol，90％纯度)。LCMS m/z 373.0(M-I)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.80(m,9H),7.80–7.68(m,6H),4.15– 4.00(m,2H),2.79–2.64(m,2H),2.05–1.83(m,2H)。
步骤2
将碳酸钾(4.66g，33.7mmol)添加至4-溴苯甲醛(3.40g，18.3mmol) 和三苯基(4,4,4-三氟丁基)碘化鏻(10.2g，18.3mmol，90％纯度)在IPA (100mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃并搅拌17h。冷却混合物至室温并浓缩。将所得固体悬浮于DCM(100mL)中，过滤并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％DCM/异己烷)纯化以得到作为异构体的83:17混合物的呈澄清无色油状的(E)-1-溴-4-(5,5,5-三氟戊-1-烯 -1-基)苯(4.81g，16mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54– 7.48(m,2H),7.39–7.31(m,2H),6.53–6.47(m,1H),6.36–6.31(m, 1H),2.49–2.37(m,4H)[数据对应于(E)-异构体]。
步骤3
在氢气氛围(1巴)下，在室温下将(E)-1-溴-4-(5,5,5-三氟戊-1-烯-1- 基)苯(4.81g，16mmol)和1％Pt/C(50％湿的，950mg)在EtOH(75mL) 中的悬浮液搅拌2h。将混合物过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱 (100％异己烷)纯化以得到呈澄清无色液体状的1-溴-4-(5,5,5-三氟戊基)苯(4.33g，14mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.50–7.44(m,2H),7.20–7.15(m,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),2.36– 2.18(m,2H),1.69–1.55(m,2H),1.54–1.43(m,2H)。
中间体123–1-溴-4-(2-环丙基乙基)苯
Figure BDA0003671279910001261
步骤1
将碳酸钾(5.70g，41.2mmol)添加至4-溴苯甲醛(4.05g，21.9mmol) 和三苯基(环丙基甲基)碘化鏻(9.72g，21.9mmol)在IPA(100mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃并搅拌17h。冷却混合物至室温并浓缩。将所得固体悬浮于DCM(100mL)中，过滤并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％DCM/异己烷)纯化以得到作为异构体的76:24 混合物的呈白色固体状的(E)-1-溴-4-(2-环丙乙烯基)苯(4.28g，18 mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.42(m,2H),7.33–7.26(m,2H),6.44(d,J＝15.9Hz,1H),5.89(dd,J＝15.9,9.1Hz,1H), 1.63–1.46(m,1H),0.87–0.74(m,2H),0.58–0.46(m,2H)[数据对应于(E)-异构体]。
步骤2
在氢气氛围(1巴)下，在室温下将(E)-1-溴-4-(2-环丙乙烯基)苯 (4.28g，18mmol)和1％Pt/C(50％湿的，800mg)在EtOH(60mL)中的悬浮液在室温下搅拌6h。将混合物过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(100％异己烷)纯化以得到呈澄清无色液体状的1-溴-4-(2-环丙基乙基)苯(4.46g，12mmol，61％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.49–7.39(m,2H),7.22–7.13(m,2H),2.68–2.58(m,2H),1.49– 1.44(m,1H),0.90–0.81(m,1H),0.72–0.59(m,1H),0.43–0.29(m, 2H),0.09–-0.03(m,2H)。
中间体124–1-溴-4-(1,1-二氟戊基)苯
Figure BDA0003671279910001262
向PTFE烧瓶中装入1-(4-溴苯基)戊-1-酮(2.50g，10.4mmol)。在室温下逐滴添加Deoxofluor(在甲苯中50wt％，19mL，52mmol)。将混合物加热至80℃持续16h，然后冷却至室温并倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的1-溴-4-(1,1-二氟戊基) 苯(1.96g，7.2mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74–7.67(m, 2H),7.52–7.44(m,2H),2.27–2.11(m,2H),1.37–1.23(m,4H),0.90 –0.81(m,3H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001271
中间体126–2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)乙腈
Figure BDA0003671279910001272
将氰化钠(1.54g，31.4mmol)添加至1-(溴甲基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯(6.00g，20.9mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中并且将混合物加热至90℃持续3h，然后冷却至室温并搅拌18h。将混合物在 EtOAc(150mL)与1:1v/v水/盐水(150mL)之间分配。将有机层用1:1 v/v水/盐水(2x150mL)洗涤。将合并的水性洗涤液用EtOAc(150ml) 萃取。将合并的有机萃取物用1:1v/v水/盐水(150mL)洗涤，干燥 (Na2SO4)并浓缩以得到呈黄色油状的2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基) 乙腈(4.76g，20mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.32(m, 2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),5.91(tt,J＝53.0,2.8Hz,1H),3.77(s,2H)。
中间体127–2-(二乙氧基磷酰基)-4-(羟基氨基)-4-亚氨基丁酸叔丁酯
Figure BDA0003671279910001281
步骤1
在0℃下将氯甲酸乙酯(8.1mL，85mmol)逐滴添加至4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(25.0g，80.6mmol)和三乙胺(12.0 mL，86mmol)在THF(200mL)中的溶液中。搅拌混合物30min，然后进一步添加三乙胺(3.0mL，22mmol)和氯甲酸乙酯(2.0mL，21mmol)。1h之后，逐滴添加氨(30％水溶液，25mL，0.39mol)。在室温下搅拌混合物1h，然后浓缩至约50mL。将混合物用水(300mL) 稀释并用EtOAc(5x200mL)萃取。将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液(400mL)、盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物与MTBE(200mL)一起研磨并且通过过滤分离所得固体以得到呈白色固体状的4-氨基-2-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸叔丁酯(10.66g， 34mmol)。LCMS m/z 254.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.41(s,1H),6.89(s,1H),4.10–3.97(m,4H),3.21(ddd,J ＝23.3,11.5,3.4Hz,1H),2.69(ddd,J＝16.3,11.5,7.2Hz,1H),2.39 (ddd,J＝16.4,9.6,3.4Hz,1H),1.38(s,9H),1.24(q,J＝7.2Hz,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ23.19。
步骤2
在0℃下将三氟乙酸酐(17.9mL，129mmol)分批添加至4-氨基 -2-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸叔丁酯(12.85g，41.6mmol)和三乙胺(18.0mL，129mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温并搅拌60h。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且将混合物部分浓缩。将混合物用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的3-氰基-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(6.63g，22mmol)。LCMS m/z236.2 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.14–4.03(m, 4H),3.59(ddd,J＝23.8,8.1,5.9Hz,1H),2.90–2.75(m,2H),1.44(s, 9H),1.29–1.22(m,6H)。
步骤3
将盐酸羟胺(2.30g，33.1mmol)与碳酸氢钠(2.78g，33.1mmol) 在2-丙醇(45mL)中的混合物搅拌15min，之后添加3-氰基-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(6.63g，22.1mmol)并且将混合物在回流下搅拌 18h。将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％MeOH/DCM)纯化以得到呈蜡样淡绿色固体状的2-(二乙氧基磷酰基)-4-(羟基氨基)-4-亚氨基丁酸叔丁酯(4.83g，15mmol)。 LCMS m/z 325.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93 (s,1H),5.40(s,2H),4.10–3.96(m,4H),3.25(ddd,J＝23.0,11.8,3.1 Hz,1H),2.57(ddd,J＝15.9,11.7,6.8Hz,1H),2.37(ddd,J＝15.9,10.2, 3.1Hz,1H),1.38(s,9H),1.24(q,J＝7.0Hz,6H)。
中间体128–2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙腈
Figure BDA0003671279910001291
步骤1
将2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3.5g，13mmol)与氨(在甲醇中 7M，20mL，0.92mol)的混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩以得到呈淡黄色固体状的2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酰胺(3.0g，10mmol， 90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,br.1H),8.05(s,br. 1H),7.80–7.70(m,2H),7.57–7.47(m,2H)。
步骤2
在0℃下将TFAA(1.2mL，8.6mmol)逐滴添加至2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酰胺(2.0g，7.2mmol，90％纯度)和吡啶(1.7mL，22 mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温并进一步搅拌20min。将混合物倒入水(80mL)中并用 EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩以得到呈澄清淡橙色油状的2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙腈(1.9g，7.2mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.84(m,2H),7.82-7.73 (m,2H)。
中间体129–2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈
Figure BDA0003671279910001301
步骤1
将1-碘-4-(三氟甲基)苯(8.0mL，54.4mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(7.0mL，54.4mmol)添加至铜(8.99g，142mmol)在DMSO(100 mL)中的悬浮液中。将混合物加热至60℃并搅拌18h。将混合物冷却至室温并倒入饱和NH4Cl水溶液(200mL)和EtOAc(200mL)中。过滤混合物并分离各相。将水相用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(13.17g，45mmol，92％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H), 4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ-61.64,-102.28。
步骤2
根据针对中间体128步骤1所描述的程序，由2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(8.00g，29.8mmol)制备，以得到呈白色固体状的2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(5.25g，22mmol)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.47(br.s,1H),8.12(br.s,1H),7.93(d,J＝8.2 Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -61.49,-102.79。
步骤3
根据针对中间体128步骤2所描述的程序，由2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(5.25g，22mmol)制备，以得到呈无色油状的2,2- 二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈(3.35g，15mmol)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.07(d,J＝8.7Hz,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H)。19F NMR (376MHz,DMSO-d6)δ-61.90,-83.33。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001311
Figure BDA0003671279910001321
中间体131–2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙腈
Figure BDA0003671279910001322
步骤1
将1-溴-4-(1,1-二氟戊基)苯(1.00g，3.80mmol)和Pd-170(51mg， 76μmol)在THF(20mL)中的溶液用氮气喷洒持续10min。逐滴添加 (2-乙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)(在THF中0.34M，25mL，8.4 mmol)。将混合物加热至75℃并搅拌16h，然后冷却至室温，并倒入水(20mL)中。分离混合物并用EtOAc(3x20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清黄色油状的2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙酸乙酯(0.651g，2.4mmol)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.09(q,J ＝7.1Hz,2H),3.73(s,2H),2.26–2.10(m,2H),1.34–1.25(m,4H), 1.18(t,J＝7.1Hz,3H),0.87–0.81(m,3H)。19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ-92.45。
步骤2
向大型Biotage微波小瓶中装入2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙酸乙酯(0.65g，2.4mmol)和氨(在MeOH中7M，6.9mL，48mmol)。将小瓶密封并加热至75℃持续16h。冷却混合物至室温并浓缩。向容器中重新装入氨(在MeOH中7M，6.9mL，48mmol)并在75℃下加热16h。浓缩混合物。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM) 纯化以得到呈白色固体状的2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙酰胺(0.471g， 1.9mmol)。LCMS m/z 242.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.50(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz, 2H),6.91(s,1H),3.42(s,2H),2.25–2.09(m,2H),1.35–1.25(m,4H), 0.88–0.81(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-92.25。
步骤3
根据针对中间体62步骤2所描述的程序，由2-(4-(1,1-二氟戊基) 苯基)乙酰胺(0.471g，1.9mmol)制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)乙腈(0.394g，1.7mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),4.11(s,2H),2.26– 2.10(m,2H),1.34–1.22(m,4H),0.90–0.80(m,3H)。19F NMR(376 MHz,DMSO-d6)δ-92.67。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001341
中间体132–7,7,9,9,9-五氟壬腈
Figure BDA0003671279910001342
步骤1
在0℃下将NaH在矿物油中的悬浮液(60wt.％，16g，408mmol) 添加至己-5-炔-1-醇(40g，408mmol)在THF(340mL)中的溶液中并且搅拌混合物直至起泡消退。添加四丁基碘化铵(12.6g，34mmol)和苄基溴(58.2g，340mmol)，并且在室温下搅拌混合物18h。添加饱和NH4Cl水溶液并用Et2O萃取反应混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在40℃下在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱(120g二氧化硅，10％-20％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的((己-5-炔-1-基氧基)甲基)苯(70g，372mmol， 91％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 189.4(M+H)+(ES+)。
步骤2
在干燥空气氛围下，在室温下将CuI(15.2g，79.8mmol)、K2CO3 (36g，266mmol)和N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(9.4g，79.8mmol)在二甲基甲酰胺(540mL)中的混合物剧烈搅拌15min。添加TMSCF3(15.2g， 106mmol)并且再搅拌所得的深绿色混合物5min，然后冷却至0℃。然后一次性添加预冷却至0℃的((己-5-炔-1-基氧基)甲基)苯(10g，53.2 mmol)和TMSCF3(15.2g，106mmol)在二甲基甲酰胺(540mL)中的溶液。在0℃下30min之后，使反应混合物升温至室温并在干燥空气氛围下搅拌24h。然后添加水，并用Et2O萃取混合物。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(120g二氧化硅， 10％-20％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的(((7,7,7-三氟庚 -5-炔-1-基)氧基)甲基)苯(6.8g，26.5mmol，50％)。LCMS:(系统2，方法A)m/z 274.4(M+NH4)+(ES+)。
步骤3
向(((7,7,7-三氟庚-5-炔-1-基)氧基)甲基)苯(2.5g，9.8mmol)在THF (13.5mL)与H2O(1.5mL)的混合物中的溶液中添加JohnPhos AuCl (CAS:854045-93-5)(265mg，0.5mmol)和三氟甲磺酸银(128mg，0.5 mmol)并用铝箔覆盖小瓶并且在70℃下加热。18h之后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM(x3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，10％-30％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的7-(苄氧基)-1,1,1-三氟庚-3-酮(2.0g，7.3mmol，75％)。 LCMS:(系统2，方法A)m/z 275.3(M+H)+(ES+)。
步骤4
将7-(苄氧基)-1,1,1-三氟庚-3-酮(6.0g，21.9mmol)和DAST(50g， 313mmol)在DCE(60mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰(50mL)中并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水 (50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅， 10％-40％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的(((5,5,7,7,7-五氟庚基)氧基)甲基)苯(5.5g，18.6mmol，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.39-7.25(m,5H),4.50(s,2H),3.49(t,J＝5.9Hz,2H),2.81-2.62(m, 2H),2.07-1.88(m,2H),1.73-1.57(m,4H)。19F NMR(376MHz,CDCl3) δ:-61.93(t,J＝8.9Hz),-95.16(q,J＝8.9Hz)。
步骤5
向(((5,5,7,7,7-五氟庚基)氧基)甲基)苯(7.0g，23.6mmol)在MeOH (50mL)中的溶液中添加5％Pd(OH)2/C催化剂(在水中50wt.％，3.5g) 和AcOH(0.5mL)，并且在H2氛围下，在60℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且在40℃下在减压下浓缩滤液以得到呈淡黄色油状的5,5,7,7,7-五氟庚-1-醇(4.8g，23.3mmol， 98％)，其直接用于下一步骤。
步骤6
向5,5,7,7,7-五氟庚-1-醇(4.8g，23.3mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加Dess-Martin高碘烷(14.8g，35mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物30min。将混合物用Na2S2O3水溶液(100mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL)稀释并分离。将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取，并且将合并的有机相用水(2x60mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，10％-50％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的5,5,7,7,7-五氟庚醛(3.6g，17.6mmol，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.78(s,1H),2.83-2.65(m,2H),2.60-2.51(m,2H),2.08-1.92 (m,2H),1.92-1.82(m,2H)。
步骤7
在0℃下将叔丁醇钾在THF中的溶液(20wt.％，15.0g，26.4mmol) 逐滴添加至氰基甲基膦酸二乙酯(4.7g，26.4mmol)在四氢呋喃(50mL) 中的溶液中。将反应混合物升温至室温持续30min，然后冷却至0℃并且添加5,5,7,7,7-五氟庚醛(3.6g，17.6mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(40g 二氧化硅，10％-40％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的 7,7,9,9,9-五氟壬-2-烯腈(3.5g，15.4mmol，88％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:6.75-6.63(m,0.4H),6.52-6.41(m,0.6H),5.43-5.32(m,1H), 2.83-2.64(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.08-1.89(m, 2H),1.79-1.66(m,2H)。E/Z-异构体的混合物。
步骤8
在H2氛围下，在室温下将7,7,9,9,9-五氟壬-2-烯腈(3.5g，15.4 mmol)和20％Pd/C(在水中50wt.％，700mg)在EtOAc(30mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且在减压下，在40℃下浓缩滤液以得到呈淡黄色油状的7,7,9,9,9-五氟壬腈(3.1g，13.5 mmol，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.82-2.64(m,2H),2.37(t,J ＝7.0Hz,2H),2.06-1.89(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.64-1.47(m,4H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-61.97(t,J＝8.9Hz),-95.23(q,J＝8.9 Hz)。
中间体133–2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基异噁唑-3-基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003671279910001381
步骤1
在0℃下向2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.00g，13.2mmol)和癸-1-炔(5.48g，39.7mmol)在Et2O(25mL)中的溶液中添加三乙胺 (1.79mL，13.2mmol)，并且在0℃下搅拌反应混合物30min，然后在室温下搅拌12h。将反应用水(40mL)淬灭，分离各相，并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在35℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(1:50-1:10EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的5-辛基异噁唑-3-羧酸乙酯(3g，11.8mmol，90％)。LCMS:(系统2，方法 B)m/z286.3(M+H)+(ES+)。
步骤2
在0℃下向5-辛基异噁唑-3-羧酸乙酯(3g，11.8mmol)在MeOH (30mL)中的溶液中添加NaBH4(887mg，23.7mmol)。并且在室温下搅拌混合物1h。将混合物用水(20mL)淬灭，浓缩以去除甲醇，并且用乙酸乙酯(4x10mL)萃取残余物。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在30℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，0-30％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的(5-辛基异噁唑-3-基)甲醇(2g，9.47mmol，80％)。LCMS: (系统2，方法C)m/z 212.4(M+H)+(ES+)。
步骤3
在0℃下向(5-辛基异噁唑-3-基)甲醇(750mg，3.6mmol)和三乙胺(1mL，7.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.41mL， 5.4mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1.5h。在30℃下，在减压下浓缩混合物以得到呈淡黄色油状的粗制甲磺酸(5-辛基异噁唑-3-基) 甲酯(878mg，3.0mmol，84％)，其直接用于下一步骤。LCMS:(系统 2，方法C)m/z290.2(M+H)+(ES+)。
步骤4
向甲磺酸(5-辛基异噁唑-3-基)甲酯(878mg，3.0mmol)在丙酮(10 mL)中的溶液中添加LiBr(779mg，9.0mmol)，并且在65℃下搅拌混合物2h。将混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(4x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(25g二氧化硅， 0-30％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的3-(溴甲基)-5-辛基异噁唑(600mg，2.2mmol，73％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 274.2/276.2(M+H)+(ES+)。
步骤5
在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(553mg，2.2mmol) 在THF(15mL)中的溶液中添加NaH在矿物油中的悬浮液(60wt.％， 96mg，2.4mmol)，并且在0℃下搅拌混合物0.5h。然后在0℃下添加3-(溴甲基)-5-辛基异噁唑(600mg，2.2mmol)在THF(5mL)中的溶液，并且在室温下搅拌反应混合物16h。将混合物用水(20mL)淬灭，分离各相，并且用乙酸乙酯(4x10mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-80％MTBE/石油醚) 纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基异噁唑-3- 基)丙酸叔丁酯(500mg，1.1mmol，50％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 446.2(M+H)+(ES+)。
中间体134–2-溴-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙-1-酮
Figure BDA0003671279910001401
步骤1
将1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲腈(3.00g，14.2mmol)和KOH (2.38g，42.6mmol)在EtOH(15mL)和H2O(15mL)中的溶液在100℃下搅拌16h。将混合物在35℃下在减压下浓缩并将残余物用EtOAc(2 x20mL)洗涤。将水层使用稀HCl水溶液(1M)调节至pH＝4，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并过滤。将滤液在35℃下在减压下浓缩以得到呈黄色油状的1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸(3.2g，13.9mmol，94％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50(br,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),1.49(q,J＝4.0Hz, 2H),1.20(q,J＝4.0Hz,2H)。
步骤2
在0℃下向1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸(3.2g，13.9 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.07g，41.7mmol)和HATU(10.56g， 27.8mmol)在二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中添加Et3N(9.83g，97.3 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并在35℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(20％-33％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈无色油状的N-甲氧基-N- 甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺(3.5g，12.8mmol，92％)。 LCMS:(系统2，方法C)m/z 274.2(M+H)+(ES+)。
步骤3
在0℃下向N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺(3.00g，11.0mmol)在THF(55mL)中的混合物中添加甲基溴化镁在乙醚中的溶液(3M，5.1mL，15.3mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用 EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在30℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(25g 二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙-1-酮(2.5g，11.0mmol，99％)。LCMS:(系统 2，方法C)m/z 229.3(M+Na)+(ES+)。
步骤4
在室温下向1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙-1-酮(2.2g，9.64 mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中逐滴添加Br2(2.31g，14.46 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物使用饱和 NaHCO3水溶液调节至pH＝7，然后在30℃下在减压下浓缩以去除MeOH。将残余水性混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在35℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈白色固体状的2-溴-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙-1-酮(1.4g，4.56mmol，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.72(d,J＝8.0Hz,2H), 7.67(d,J＝8.2Hz,2H),4.22(s,2H),1.65(q,J＝4.1Hz,2H,1.35(q,J＝ 4.2Hz,2H)。
中间体135–2-(氯甲基)-4-辛基吡啶
Figure BDA0003671279910001411
步骤1
在85℃下搅拌4-溴吡啶甲酸甲酯(2.80g，13.0mmol)、辛-1-炔 (5.70g，51.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.92g，1.30mmol)和CuI(492mg， 2.60mmol)在DIPEA(65mL)中的混合物3h。将混合物冷却至室温，过滤并且将滤液用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用稀HCl水溶液(0.5M，3x30mL)、水(2x30mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下，在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱(120g二氧化硅，0-30％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈深色油状的4-(辛-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(2.40g，9.78mmol，75％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 246.4(M+H)+(ES+)。
步骤2
在室温下，在H2氛围下搅拌4-(辛-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(2.40 g，9.78mmol)与Pd/C催化剂(10wt.％，240mg)在MeOH(20mL)中的混合物12h。将混合物过滤并在40℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，0-30％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈棕色油状的4-辛基吡啶甲酸甲酯(2.20g，8.82mmol，90％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 250.4(M+H)+(ES+)。
步骤3
在0℃下向4-辛基吡啶甲酸甲酯(2.20g，8.82mmol)在MeOH(44 mL)中的溶液中添加NaBH4(3.35g，88.2mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物12h。将反应混合物用水(40mL)淬灭并在40℃下，在减压下浓缩以去除MeOH。将水性残余物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(40g二氧化硅， 0-30％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的(4-辛基吡啶-2-基)甲醇(1.20g，5.42mmol，61％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 222.4(M+H)+ (ES+)。
步骤4
在室温下向(4-辛基吡啶-2-基)甲醇(1.20g，5.42mmol)在DCM(27 mL)中的溶液中添加SOCl2(1.90g，16.3mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3h。然后在30℃下，在减压下去除溶剂并且将残余物用 H2O(10mL)稀释，使用稀HCl水溶液(2M)调节至pH＝4，并用MTBE(3x10mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2x2mL)和盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并在30℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(20g二氧化硅，0-30％MTBE/石油醚)纯化以得到呈棕色油状的 2-(氯甲基)-4-辛基吡啶(1.30g，5.42mmol，100％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 240.4/242.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),4.65 (s,2H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),1.68-1.57(m,2H),1.37-1.20(m,10H), 0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。
通过类似程序来制备以下化合物：
Figure BDA0003671279910001431
中间体138–1-(4-环丁氧基苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001432
将1-(4-羟苯基)环丙烷-1-甲腈(1.20g，7.54mmol)、Cs2CO3(7.35 g，22.6mmol)、KI(125mg，0.75mmol)和溴代环丁烷(4.04g，30.2mmol) 在二甲基甲酰胺(14mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x30mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下，在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱(40g 二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色液体状的1-(4- 环丁氧基苯基)环丙烷-1-甲腈(1.10g，5.16mmol，68％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 214.4(M+H)+(ES+)。
中间体140–2-(4-环戊基苯基)乙腈
Figure BDA0003671279910001441
将2-(4-溴苯基)乙腈(1.00g，5.10mmol)、环戊基三氟硼酸钾(988 mg，5.61mmol)、乙酸钯(II)(115mg，0.51mmol)、cataCXium A(CAS: 321921-71-5)(366mg，1.02mmol)和碳酸铯(3.32g，10.2mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤并且在40℃下，在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱(25g 二氧化硅，0-10％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈无色油状的2-(4-环戊基苯基)乙腈(470mg，2.54mmol，50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26-7.22(m,4H),3.71(s,2H), 3.06-2.92(m,1H),2.13-1.99(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.75-1.63(m, 2H),1.63-1.49(m,2H)。
中间体143–1-(4-环丙氧基苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001451
通过与中间体138类似的程序来制备，不同之处在于将反应混合物在微波反应器中加热至200℃持续1.5h。LCMS:(系统2，方法C) m/z 200.2(M+H)+(ES+)。
中间体145–1-(4-环戊基苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001452
通过与中间体140类似的程序来制备。LCMS:(系统2，方法C) m/z 212.4(M+H)+(ES+)。
中间体152–2-(4-环丁基苯基)乙腈
Figure BDA0003671279910001453
在室温下向1-(氯甲基)-4-环丁基苯(2.7g，15mmol)、K2CO3(3.1 g，22.5mol)和KF(1.3g，22.5mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中缓慢逐滴添加TMSCN(2.2g，22.5mmol)，并且在60℃下搅拌所得混合物6h。然后将反应混合物用水(30mL)和MTBE(20mL)稀释，分离各相，并且用MTBE(2x50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在35℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，0-15％MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的2-(4-环丁基苯基)乙腈(1.9g，11.1mmol，74％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z172.3(M+H)+(ES+)。
中间体154–4-丁氧基-3-氟苄腈
Figure BDA0003671279910001461
在60℃下搅拌3-氟-4-羟基苄腈(1.00g，7.29mmol)、K2CO3(2.01 g，14.6mmol)和1-碘丁烷(2.01g，10.94mmol)在丙酮(15mL)中的混合物16h。将混合物冷却至室温，过滤并且在40℃下，在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，20％-40％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈无色油状的4-丁氧基-3-氟苄腈(1.20g，6.21 mmol，85％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 194.3(M+H)+(ES+)。
中间体156–3-氯-4-苯氧基苄腈
Figure BDA0003671279910001462
使用3-氯-4-羟基苄腈(1.40g，9.12mmol)和1-碘丙烷(1.69g，10.0 mmol)，通过与中间体154类似的程序来制备。产率：1.50g，7.67 mmol，84％。LCMS:(系统2，方法C)m/z196.3/198.3(M+H)+(ES+)。
中间体158–1-(4-环丁基苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001463
在-78℃下向2-(4-环丁基苯基)乙腈(中间体152，1.00g，5.84mmol) 在THF(20mL)中的溶液中添加KHMDS在THF中的溶液(1M，13.4 mL，13.4mmol)并且将所得混合物在-78℃下搅拌1h。然后添加1,2- 二溴乙烷(1.21g，6.42mmol)在THF(3mL)中的溶液并且在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，分离各相，并且用MTBE(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在30℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的1-(4-环丁基苯基)环丙烷-1-甲腈(350mg，1.77mmol，30％)。 LCMS:(系统2，方法C)m/z198.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.25-7.16(m,4H),3.59-3.46(m,1H),2.40-2.27(m,2H), 2.20-1.93(m,3H),1.91-1.78(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.41-1.33(m, 2H)。
中间体161–1-(3,5-二氯-4-氟苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001471
步骤1
在0℃下向3,5-二氯-4-氟苯甲酸(9.00g，43.1mmol)在THF(10 mL)中的溶液中添加BH3.Me2S复合物在THF中的溶液(2M，130mL， 260mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物12h。将反应混合物用 MeOH(20mL)淬灭，在30℃下在减压下浓缩，并用MTBE(30mL) 和水稀释残余物。分离各相，并用MTBE(3x30mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，0-40％MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的(3,5-二氯-4-氟苯基)甲醇(8.00g，41.0 mmol，95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(d,J＝6.2Hz,2H), 4.64(s,2H)。未观察到一个可交换质子。
步骤2
在0℃下向(3,5-二氯-4-氟苯基)甲醇(8.00g，41.0mmol)在DCM (100mL)中的溶液中添加SOCl2(24.2g，205mmol)和三滴二甲基甲酰胺，并且在室温下搅拌反应混合物2.5h。将混合物用水(40mL)淬灭，分离各相，并且用DCM(4x30mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，0-5％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的1,3-二氯-5-(氯甲基)-2-氟苯(7.60g，35.6mmol，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(d,J＝6.1Hz,2H),4.48(s,2H)。
步骤3
将1,3-二氯-5-(氯甲基)-2-氟苯(7.20g，33.7mmol)、TMSCN(5.00 g，50.6mmol)、K2CO3(7.00g，50.6mmol)和KF(2.90g，50.6mmol) 在MeCN(80mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。在40℃下，在减压下浓缩混合物，将残余物用DCM(30mL)和水(20mL)稀释，分离各相，并且用DCM(3x30mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙腈(3.20g，15.7mmol，46％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.31(d,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,2H)。
步骤4
在0℃下向2-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙腈(1.00g，4.90mmol)在THF (10mL)中的溶液中添加氢化钠在矿物油中的悬浮液(60wt.％，431 mg，10.8mmol)，并且在0℃下搅拌混合物30min。添加1,2-二溴乙烷(1.00g，5.39mmol)，并且在室温下搅拌所得悬浮液16h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，分离各相，并且用MTBE(3x20 mL)萃取水层。将合并的有机层用H2O(2x20mL)和盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)纯化以得到呈白色固体状的1-(3,5-二氯-4-氟苯基)环丙烷-1-甲腈(800mg，3.48mmol，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25(d,J＝6.2Hz,2H),1.80-1.74(m, 2H),1.43-1.36(m,2H)。
中间体164–1-(4-氯-3,5-二氟苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001491
通过与中间体161类似的程序，由4-氯-3,5-二氟苯甲酸(2.00g， 10.39mmol)开始来制备，不同之处在于将步骤2在40℃下加热2h。产率：400mg。白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.96-6.89(m, 2H),1.86-1.78(m,2H),1.46-1.37(m,2H)。
中间体166–1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001492
通过与中间体161步骤2至步骤4类似的程序，由(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(5.8g，27.5mmol)开始来制备，不同之处在于将步骤 2在室温下搅拌过夜并将步骤4在室温下搅拌3h。产率：480mg。灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J＝8.3Hz,1H), 7.39(d,J＝1.4Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.52-1.45 (m,2H)。
中间体169–1-(4-溴-3-氯苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001493
通过与中间体161步骤2至步骤4类似的程序，由(4-溴-3-氯苯基)甲醇(6.00g，27.2mmol)开始来制备，不同之处在于将步骤2在0℃下搅拌2h并将步骤4在室温下搅拌3h。产率：1.0g。白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),1.81–1.74(m,2H),1.44–1.37(m, 2H)。
中间体172–1-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001501
通过与中间体161步骤2至步骤4类似的程序，由(3-氯-4-甲氧基苯基)甲醇(3.30g，19.1mmol)开始来制备，不同之处在于将步骤2 在室温下搅拌2h并将步骤4在室温下搅拌3h。产率：425mg。白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd, J＝8.5,2.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),3.90(s,3H),1.72-1.65(m, 2H),1.37-1.30(m,2H)。
中间体174–1-(3-氯-4-甲基苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001502
通过与中间体161步骤2至步骤4类似的程序，由(3-氯-4-甲基苯基)甲醇(8.50g，54.3mmol)开始来制备。产率：800mg。黄色油状物。LCMS:(系统2，方法C)m/z 192.2/194.2(M+H)+(ES+)。
中间体206–4-环丁氧基苄腈
Figure BDA0003671279910001503
将环丁醇(1.2mL，15mmol)逐滴添加至NaH(在矿物油中60％悬浮液，0.69g，17mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌30min，之后添加4-氟苄腈(0.50g，4.1mmol)并且将混合物在100℃下加热30min，然后冷却至室温。将混合物用EtOH(1mL)淬灭，然后用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的4-环丁氧基苄腈(0.74g，3.8mmol， 90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80–7.68(m,2H),7.05– 6.98(m,2H),4.84–4.72(m,1H),2.49–2.39(m,2H),2.11–1.98(m, 2H),1.86–1.73(m,1H),1.71–1.58(m,1H)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001511
中间体211–4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈
Figure BDA0003671279910001512
在0℃下将叔丁醇钾(1.67g，14.9mmol)逐滴添加至4,6-二氯-2,3- 二氢-1H-茚-1-酮(1.00g，4.97mmol)和TosMIC(2.91g，14.9mmol) 在DME(50mL)和乙醇(2mL)中的溶液中。使混合物升温至室温并搅拌1h。添加水(30mL)并用EtOAc(3x15mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈橙色固体状的4,6-二氯-2,3- 二氢-1H-茚-1-甲腈(0.207g，0.93mmol)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.58–7.54(m,1H),7.52–7.48(m,1H),4.65–4.56(m, 1H),3.08–2.98(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.63–2.52(m,1H),2.37 –2.26(m,1H)。
中间体212–2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2-二氟-N-羟基乙脒
Figure BDA0003671279910001521
将羟胺(在水中50％，1.0mL，17.6mmol)添加至2-(3,5-二氯-4- 氟苯基)-2,2-二氟乙腈(2.818g，11.74mmol)在IPA(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物16h。浓缩混合物并且将残余物与甲苯(3x10 mL)共蒸发以得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2-二氟-N- 羟基乙脒(3.06g，11mmol)。LCMS m/z 273.0/275.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7 10.09(s,1H),7.74(d,J＝6.3Hz,2H), 6.16(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-96.06(d,J＝2.5Hz), -113.42–-116.00(m)。
使用相同程序合成以下化合物。
Figure BDA0003671279910001522
Figure BDA0003671279910001531
中间体215–4-丁氧基-3-氯苄腈
Figure BDA0003671279910001532
通过与中间体154类似的程序，使用3-氯-4-羟基苄腈(1.00g，6.54 mmol)来制备。产率：1.20g，5.72mmol，88％。LCMS:(系统2，方法C)m/z 210.3/212.2(M+H)+(ES+)。
中间体217–4-丁氧基-3-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0003671279910001533
通过与中间体154类似的程序，使用4-羟基-3-(三氟甲基)苄腈 (1.40g，7.48mmol)来制备。产率：1.50g，6.17mmol，82％。LCMS: (系统2，方法C)m/z 244.2(M+H)+(ES+)。
中间体219–4-丁氧基-3,5-二氟苄腈
Figure BDA0003671279910001534
在0℃下向3,5-二氟-4-羟基苄腈(750mg，4.84mmol)、丁-1-醇(393 mg，5.32mmol)和PPh3(2.54g，9.68mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加DIAD(1.96g，9.68mmol)，并且在室温下搅拌所得淡黄色混合物4h。将反应用水(10mL)淬灭，分离各相，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-2％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色液体状的4-丁氧基 -3,5-二氟苄腈(750mg，3.55mmol，73％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 212.3(M+H)+(ES+)。
中间体220–3-(6-溴吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003671279910001541
将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(0.94mL，4.0mmol)逐滴添加至NaH(60wt％，0.18g，4.5mmol)在THF(12mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌混合物30min。分批添加2-溴-6-(溴甲基)吡啶(1.0g，4.0 mmol)，然后将混合物加热至60℃持续1h。将混合物冷却至室温，然后倒入盐水(40mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％ (含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈无色油状的3-(6-溴吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.07g，2.4 mmol)。LCMS:m/z 442.2/444.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J ＝7.5Hz,1H),4.15–3.99(m,4H),3.54–3.37(m,1H),3.29–3.19(m, 1H),3.18–3.06(m,1H),1.32(s,9H),1.29–1.20(m,6H)。
实例1–2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001542
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，由5-(氯甲基)-3-辛基-1,2,4-噁二唑(中间体1，0.60g，2.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.413g，0.92mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ4.15-4.04(m,4H),3.56(ddd,J＝23.4,11.1,4.4Hz, 1H),3.41-3.32(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.64(t,J＝7.4Hz,2H), 1.71-1.55(m,2H),1.37(s,9H),1.32-1.19(m,16H),0.90-0.82(m, 3H)。LCMS m/z 469.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法A，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.413g，0.93mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.105g，0.322 mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.3Hz,1H),5.93- 5.86(m,1H),3.91(s,2H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),1.68-1.57(m,2H), 1.34(s,9H),1.28-1.21(m,10H),0.91-0.78(m,3H)。LCMS m/z 323.2 (M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(0.105g，0.33mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的标题化合物(0.059 g，0.22mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),6.28(d, J＝1.2Hz,1H),5.94-5.83(m,1H),3.91(s,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H), 1.66-1.56(m,2H),1.33-1.19(m,10H),0.90-0.81(m,3H)。LCMS m/z 267.2(M+H)+(ES+)。
还可使用以下途径制备实施例1：
Figure BDA0003671279910001561
步骤1
向盐酸羟胺(72.9g，1.05mol)在异丙醇(420mL)中的溶液中一次性添加NaHCO3(150g，1.78mol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后将壬腈(73.0g，524mmol)一次性添加至混合物中。将混合物加热至85℃并搅拌12h。过滤混合物，并且用异丙醇(2x200mL)洗涤滤饼。在45℃下，在减压下浓缩滤液以得到呈白色固体状的粗制N- 羟基壬脒(80g，464mmol，89％)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.65(s,1H),5.27(s,2H), 1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.51-1.40(m,2H),1.31-1.19(m,10H),0.86(t,J＝6.0Hz,3H)。
步骤2
同时进行五个反应。在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯 (300g，1.19mol)在THF(3L)中的溶液中分批添加NaH在矿物油中的悬浮液(60wt.％，50.4g，1.26mol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后以使内部温度保持在低于10℃的速率将2-溴乙酸乙酯(179g，1.07mol)逐滴添加至混合物中。将混合物在10℃下搅拌1h，然后在 0-10℃下，一次性倒入NH4Cl水溶液(2L)中。合并五批反应并且将合并的混合物用乙酸乙酯(3x2L)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL) 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在45℃下在减压下浓缩，以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-(叔丁酯)4-乙酯(1.80kg，5.32 mol，89％粗品)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:4.12-3.98(m,6H),3.34-3.21(m,1H), 2.84-2.71(m,1H),2.68-2.57(m,1H),1.40(s,9H),1.29-1.14(m,9H)。
步骤3
同时进行四个反应。向2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-(叔丁酯)4- 乙酯(300g，887mmol)在四氢呋喃(1.48L)中的溶液中一次性添加 NaOH水溶液(1M，1.21L，1.21mol)。在室温下搅拌混合物12h。合并四个反应进行后处理。将反应混合物在45℃下在减压下浓缩以去除四氢呋喃，并且用乙酸乙酯(2x500mL)萃取残余物。将水相的 pH用浓HCl水溶液(12M)调节至1，并用乙酸乙酯(3x2L)萃取水相。将合并的有机层用盐水(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在45℃下在减压下浓缩。将粗产物与异丙醚(1.1L)一起研磨并在室温下搅拌30min。过滤悬浮液，并且将滤饼用异丙醚(2x300mL)洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体状的4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(840g，2.70mol，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.04 (br.s,1H),4.22-4.08(m,4H),3.43-3.29(m,1H),3.08-2.94(m,1H), 2.85-2.73(m,1H),1.45(s,9H),1.37-1.27(m,6H)。
步骤4和5
在室温下向4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(100 g，322mmol)在THF(600mL)中的溶液中一次性添加4-甲基吗啉(32.6 g，322mmol)。将混合物冷却至-15℃并且以使内部温度保持在-15与-10℃之间的速率将氯甲酸乙酯(35.0g，322mmol)逐滴添加至混合物中。将混合物在-15与-10℃之间搅拌2h，然后在-15至-10℃下逐滴添加N-羟基壬脒(55.5g，322mmol)和三乙胺(54.5g，538mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后通过在室温下添加稀HCl水溶液(1M, 500mL)来淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x500mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在45℃下在减压下浓缩以得到棕色油状物。将粗产物通过二氧化硅快速柱色谱 (5％-100％乙酸乙酯/正庚烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-4-((1-(羟基氨基)亚壬基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(140g，301 mmol，94％)。LCMS m/z 465.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:6.35(s,1H),4.12-3.98(m,4H),3.45-3.33(m,1H), 2.97-2.83(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.57-1.44(m, 2H),1.39(s,9H),1.31-1.19(m,16H),0.89-0.81(m,3H)。未观察到一个可交换质子。
步骤6
在室温下向2-(二乙氧基磷酰基)-4-((1-(羟基氨基)亚壬基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(140g，301mmol)在THF(840mL)中的溶液中一次性添加Cs2CO3(196g，603mmol)。将混合物在70℃下搅拌3h，然后通过在室温下添加水(1L)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x1L)萃取，并且将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在45℃下在减压下浓缩以得到棕色油状物。将粗产物通过二氧化硅快速柱色谱(5％-100％乙酸乙酯/正庚烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(109 g，244mmol，81％)。LCMS m/z 469.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:4.14-4.04(m,4H),3.60-3.48(m,1H),3.39-3.28(m, 1H),3.27-3.17(m,1H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),1.66-1.55(m,2H),1.36 (s,9H),1.29-1.20(m,16H),0.87-0.82(m,3H)。
步骤7
在室温下向2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(100g，192mmol)在THF(600mL)中的溶液中一次性添加 K2CO3(79.9g，578mmol)和多聚甲醛(3.30g，193mmol)。将混合物在65℃下搅拌12h，然后在45℃下在减压下浓缩混合物以得到粗产物。将粗产物通过二氧化硅快速柱色谱(5％-100％乙酸乙酯/正庚烷) 纯化以得到呈黄色油状的2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(48g，149mmol，61％)。LCMS m/z 323.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.22(s,1H),5.89(d,J＝1.2Hz,1H), 3.90(s,2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),1.67-1.55(m,2H),1.34(s,9H), 1.31-1.18(m,10H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8
向2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(48g，149 mmol)在DCM(160mL)中的溶液中分批添加TFA(170g，1.49mol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后在45℃下在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 10μm 100x250mm；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：40％-70％MeCN)纯化以得到产物，将所述产物在真空下在室温下冻干。将仍含一些MeCN的产物与MTBE(100mL)共蒸发三次，然后在45℃下在减压下浓缩3h，以得到呈黄色油状的2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(28g，105mmol，69％)。LCMS m/z 267.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:12.8(s,1H),6.27(s,1H),5.90(d,J＝0.8Hz,1H),3.90(s, 2H),2.67-2.60(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.32-1.18(m,10H),0.85(t,J ＝6.8Hz,3H)。
实施例1的氨丁三醇(TRIS)盐分离
将实施例1(38.4mg，1mol当量)装入小瓶中并溶解在ACN(400 μL)中。将氨丁三醇(17.5mg，0.99mol当量)加入溶液中并在环境温度下在300rpm下搅拌2小时。将所得溶液在氮气流下蒸发以得到固体。通过XRPD、DSC、TGA和1H NMR对此进行分析。m.p.122℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.88(s,1H),5.23(s,1H),3.73(s,2H), 3.45(s,6H),2.59(t,J＝7.4Hz,2H),1.63-1.53(m,2H),1.27-1.12(m, 10H),0.80(t,J＝6.6Hz,3H)。未观察到六个可交换质子。
实施例1的氨丁三醇盐的XRPD数据示于表1中。
表1：实施例1的氨丁三醇盐的XRPD数据
Figure BDA0003671279910001601
Figure BDA0003671279910001611
TGA数据(图1)显示出在25-100℃之间的重量损失为约0.037％。 DSC分析(图1)显示出在122℃下开始熔融。
实施例1的氨丁三醇盐的分离按以下比例放大：
将实施例1(2g，1mol当量)装入圆底烧瓶中并溶解在ACN(20 mL)中。将TRIS(0.91g，1mol当量)溶解在水(5mL)中，然后加入包含实施例1的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌约1小时，此时所有材料均溶解。最初使用旋转蒸发器蒸发所得溶液并且分离出油。将 ACN(10mL)添加至油中。将体系混合10min并且观察到白色固体。回收材料并且通过1H NMR分析。1H NMR谱显示出实施例1氨丁三醇盐的形成并且实施例1:盐的比相应地为1:1.04。未发现双键异构化。实施例1的结晶氨丁三醇盐的XRPD图谱示于图2中并且实施例1的结晶氨丁三醇盐的1H NMR谱示于图3中。
实施例2–2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001612
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，由2-(氯甲基)-5-辛基-1,3,4-噁二唑(中间体2，0.86g，3.7mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯(1.23g，1.1mmol，40％纯度)。LCMS m/z 469.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯(1.23g，1.1mmol，40％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.197g，0.60 mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.20(d,J＝1.1Hz,1H),5.87– 5.79(m,1H),3.86–3.76(m,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),1.70–1.57 (m,2H),1.38(s,9H),1.34–1.20(m,10H),0.93–0.80(m,3H)。LCMS m/z 323.2(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(0.197g，0.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(0.132 g，0.49mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),6.25(d, J＝1.1Hz,1H),5.86–5.80(m,1H),3.83(s,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H), 1.71–1.60(m,2H),1.34–1.23(m,10H),0.90–0.83(m,3H)。LCMS m/z 267.1(M+H)+(ES+)。
实施例3–2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001621
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，由3-(氯甲基)-5-辛基-1,2,4-噁二唑(中间体3，3.18g，13.8mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯(3.70g，7.3mmol，88％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.14–4.03(m,4H),3.42–3.33(m,1H),3.24–3.12(m,1H),3.07–2.98(m,1H),2.89(t,J＝7.4 Hz,2H),1.73–1.65(m,2H),1.36(s,9H),1.29–1.22(m,16H),0.89– 0.83(m,3H)。LCMS m/z 469.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯(3.70g，7.3mmol，88％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.75g，5.4 mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.16(d,J＝1.3Hz,1H),5.78– 5.70(m,1H),3.68(s,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),1.74–1.64(m,2H), 1.38(s,9H),1.34–1.19(m,10H),0.89–0.81(m,3H)。LCMS m/z 267.2 (M-tBu+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(1.65g，5.12mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.32 g，4.9mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),6.22(d,J ＝1.3Hz,1H),5.75(d,J＝1.5Hz,1H),3.68(s,2H),2.88(t,J＝7.5Hz, 2H),1.78–1.59(m,2H),1.37–1.18(m,10H),0.93–0.78(m,3H)。 LCMS m/z 267.1(M+H)+(ES+)。
实施例4–2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001641
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，由3-(4-氯苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4- 噁二唑(中间体5，5.65g，23.2mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的3-(3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(7.27g，9.0 mmol，57％纯度)。LCMS m/z 481.2/483.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(7.27g，9.0mmol，57％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (0.468g，1.40mmol)。LCMS m/z 279.1/281.0(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.35(m,2H),7.35–7.26(m,2H), 6.21(d,J＝1.2Hz,1H),5.94–5.84(m,1H),4.06(s,2H),3.91(s,2H), 1.25(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.468g，1.40mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色胶状的2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.265g，0.94mmol)。LCMS m/z 279.5/281.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s, 1H),7.44–7.35(m,2H),7.35–7.28(m,2H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H), 5.95–5.87(m,1H),4.08(s,2H),3.91(s,2H)。
实施例5–2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001651
步骤1
根据一般程序A步骤1方法C，由5-(氯甲基)-3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑(中间体6，2.11g，8.21mmol)来制备，不同之处在于不将反应加热至超过室温。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸叔丁酯(1.87g，1.7mmol，44％纯度)。LCMS m/z 495.1/497.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35 –7.20(m,4H),4.15–4.01(m,4H),3.64–3.49(m,1H),3.41–3.32(m, 1H),3.29–3.19(m,1H),2.98–2.96(m,4H),1.37(s,9H),1.27–1.22 (m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.87g，1.7mmol，44％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.413 g，1.2mmol)。LCMS m/z 293.1/295.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.29(m,2H),7.29–7.22(m,2H),6.24(d,J＝ 1.2Hz,1H),5.92–5.85(m,1H),3.92(s,2H),2.97(s,4H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.41g，1.18mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色胶状的2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.275g，0.93mmol)。LCMS m/z 293.1/295.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s, 1H),7.37–7.28(m,2H),7.27–7.19(m,2H),6.29(d,J＝1.3Hz,1H), 5.97–5.86(m,1H),3.92(s,2H),2.97(m,4H)。
实施例6–2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001661
步骤1
根据一般程序A步骤1方法C，由5-(氯甲基)-3-庚基-1,2,4-噁二唑(中间体4，7.00g，31mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-70％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(5.84g，13mmol)。LCMS m/z 455.2 (M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.15–4.05(m,4H),3.56(ddd,J＝23.3,11.1,4.4Hz,1H),3.40–3.29(m,1H),3.23(ddd,J＝ 16.8,8.6,4.3Hz,1H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),1.68–1.56(m,2H),1.37 (s,9H),1.31–1.20(m,14H),0.90–0.83(m,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(5.84g，13.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(3.42g，11mmol)。 LCMS m/z 253.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),3.91(s,2H),2.64(t,J＝ 7.4Hz,2H),1.62(s,2H),1.34(s,9H),1.30–1.21(m,8H),0.89–0.82 (m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(1.00g，3.24mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.746g，2.9mmol)。LCMS m/z253.3(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(br.s,1H),6.28(d,J＝ 1.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),3.91(s,2H),2.65(t,J＝7.5Hz, 2H),1.71–1.54(m,2H),1.35–1.19(m,8H),0.95–0.78(m,3H)。
实施例7–2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001671
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，使用THF代替NMP，由5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(中间体7，4.00g，17mmol)来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％MeCN/水0.1％甲酸)纯化以得到呈无色油状的3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(3.06g，6.2mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.03–7.95(m,2H),7.71–7.62(m,2H),4.17–4.05(m, 4H),3.75–3.61(m,1H),3.53–3.34(m,2H),1.38(s,9H),1.27(q,J＝ 6.8Hz,6H)。LCMS m/z 445.1(M+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(3.06g，6.2mmol，90％纯度) 来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％MeCN/水0.1％甲酸)，然后通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.30 g，0.89mmol)。LCMS m/z 265.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.04–7.94(m,2H),7.69–7.60(m,2H),6.29(d,J＝1.2 Hz,1H),6.03–5.95(m,1H),4.05(s,2H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.300g，0.89mmol)来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％MeCN/水0.1％甲酸)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.232g，0.83 mmol)。LCMS m/z 265.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.88(s,br.1H),8.07–7.91(m,2H),7.70–7.56(m,2H),6.33(d,J＝ 1.2Hz,1H),6.07–5.90(m,1H),4.04(s,2H)。
实施例8–2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001691
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，使用THF代替NMP，由5-(氯甲基)-3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑(中间体8，1.16g，4.78mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯 (0.62g，1.2mmol，90％纯度)。LCMS m/z 469.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.14–4.03(m,4H),3.63–3.47(m,1H), 3.40–3.32(m,1H),3.28–3.16(m,1H),2.94–2.82(m,1H),1.68– 1.44(m,2H),1.37(s,9H),1.32–1.08(m,17H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(辛 -2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.62g，1.2mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.36 g，1.1mmol)。LCMS m/z 267.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.25–6.21(m,1H),5.92–5.88(m,1H),3.92(s,2H),2.97 –2.81(m,1H),1.69–1.45(m,2H),1.34(s,9H),1.29–1.09(m,11H), 0.90–0.80(m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.38g，1.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(辛-2-基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.32g，1.1mmol)。LCMS m/z 267.2(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,br.1H),6.30–6.26(m,1H),5.92–5.88(m,1H),3.91(s,2H),3.02–2.81(m,1H),1.69–1.57 (m,1H),1.57–1.46(m,1H),1.33–1.06(m,11H),0.91–0.79(m,3H)。
实施例9–2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001701
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，使用THF代替NMP，由5-(氯甲基)-3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑(中间体9，1.00g，3.7mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.01g，1.8mmol，84％纯度)。LCMS m/z 497.3(M+Na)+ (ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(萘 -2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.01g，1.8mmol，84％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.30g，0.85mmol)。LCMS m/z 295.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.83(m,3H),7.81(d,J＝1.7Hz,1H), 7.54–7.45(m,2H),7.42(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.20(d,J＝1.3Hz, 1H),5.88(t,J＝1.2Hz,1H),4.22(s,2H),3.91(s,2H),1.20(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.30g，0.85mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(180mg，0.58mmol)。LCMS m/z 295.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H), 7.93–7.84(m,3H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.43 (dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz, 1H),4.23(s,2H),3.91(s,2H)。
实施例10–2-((3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910001711
步骤1
在室温下将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(1.92mL，8.17mmol) 添加至5-(氯甲基)-3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑(中间体10， 2.00g，7.43mmol)和碳酸铯(2.66g，8.17mmol)在DME(20mL)中的悬浮液中。将反应加热至80℃并搅拌18h。添加碘化钾(123mg，0.74 mmol并且在80℃下继续搅拌1h。将混合物冷却至室温并倒入水(50 mL)中并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL) 洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈黄色油状的3-(3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.12g，1.6mmol，71％纯度)。LCMS m/z 507.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40(s,4H),4.15–3.99(m,4H),3.52(ddd,J＝23.3,10.9,4.4Hz,1H), 3.37–3.28(m,1H),3.20(ddd,J＝16.8,8.8,4.4Hz,1H),1.56–1.37(m, 4H),1.36(s,9H),1.25(q,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.12g，1.6 mmol，71％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(396mg，1.1mmol)。LCMS m/z 305.1/307.1 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(s,4H),6.21 (d,J＝1.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.3Hz,1H),3.89(s,2H),1.50–1.41(m, 2H),1.41–1.34(m,2H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.394g，1.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色胶状的 2-((3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(206mg， 0.67mmol)。LCMS m/z 305.1/307.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.60–7.27(m,4H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H), 5.90(d,J＝1.2Hz,1H),3.89(s,2H),1.51–1.34(m,4H)。
实施例11–2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001731
步骤1
根据一般程序A步骤1方法C，由5-(氯甲基)-3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑(中间体11，4.30g，15.1mmol)来制备，不同之处在于不将反应加热至超过室温。将粗产物通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(4.30g，1.7mmol，44％纯度)。 LCMSm/z 523.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.21 –3.90(m,4H),3.69–3.48(m,1H),3.39–3.30(m,1H),3.23(ddd,J＝ 16.8,8.7,4.4Hz,1H),2.69–2.60(m,2H),2.29–2.13(m,2H),1.68– 1.55(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.41–1.14(m,21H)
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(8,8,8- 三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(4.30g，8.59mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (1.84g，4.6mmol)。LCMS m/z 321.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.92–5.86(m,1H),3.91(s, 2H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),2.29–2.12(m,2H),1.69–1.57(m,2H), 1.49–1.41(m,2H),1.36–1.28(m,15H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.84g，4.89mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的 2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(1.39g，4.33 mmol)。LCMS m/z 321.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.80(s,1H),6.30–6.25(m,1H),5.94–5.87(m,1H),3.91(s,2H), 2.65(t,J＝7.5Hz,2H),2.30–2.15(m,2H),1.68–1.56(m,2H),1.51– 1.40(m,2H),1.37–1.25(m,6H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -64.76。
实施例12–2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001741
步骤1
根据一般程序A步骤1方法B，由5-(氯甲基)-3-(2-甲基庚-2- 基)-1,2,4-噁二唑(0.60g，2.5mmol)来制备，不同之处在于不使用碘化钠并且不将反应加热至超过室温。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(2- 甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.55g，1.1mmol，90％纯度)。LCMS m/z 447.4(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ4.15–4.03(m,4H),3.54(ddd,J＝23.3,11.1,4.3Hz,1H),3.40–3.32 (m,1H),3.31–3.17(m,1H),1.60–1.52(m,2H),1.37(s,10H),1.31– 1.12(m,16H),1.08(ddd,J＝13.8,7.5,5.3Hz,1H),0.82(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(2- 甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.55g，1.1mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.30g，0.93mmol)。LCMS m/z 267.0(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.22(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(q,J＝1.3 Hz,1H),3.90(s,2H),1.60–1.52(m,2H),1.34(s,9H),1.27–1.12(m, 10H),1.11–1.01(m,2H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.30g，0.93mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色蜡样固体状的2-((3-(2- 甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.16g，0.57mmol)。 LCMS m/z 267.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78 (s,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(q,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H), 1.61–1.50(m,2H),1.28–1.11(m,10H),1.11–1.00(m,2H),0.81(t,J ＝7.0Hz,3H)。
实施例13–2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001751
步骤1
根据一般程序A步骤1方法C，由3-(氯甲基)-1-辛基-1H-1,2,4- 三唑(2.40g，10.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸叔丁酯(3.72g，5.4mmol，65％纯度)。LCMS m/z 466.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36 (s,1H),4.10–4.03(m,6H),3.39–3.29(m,1H),3.13(ddd,J＝15.5, 11.8,7.1Hz,1H),2.92(ddd,J＝15.5,9.6,3.3Hz,1H),1.74–1.69(m, 2H),1.33(s,9H),1.27–1.21(m,16H),0.86–0.83(m,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸叔丁酯(3.72g，5.4mmol，65％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.60g，4.98 mmol)。LCMS m/z 344.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.36(s,1H),6.05(d,J＝1.6Hz,1H),5.61–5.49(m,1H),4.07(t,J＝ 6.9Hz,2H),3.57(s,2H),1.80–1.63(m,2H),1.37(s,9H),1.30–1.14 (m,10H),0.88–0.82(m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(1.60g，4.98mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((1-辛基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸(1.17g，4.40mmol)。LCMS m/z266.2 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.37(s, 1H),6.12(d,J＝1.6Hz,1H),5.53(q,J＝1.6Hz,1H),4.08(t,J＝7.0Hz, 2H),3.57(s,2H),1.73(p,J＝7.1Hz,2H),1.31–1.15(m,10H),0.85(t, J＝6.8Hz,3H)。
实施例14–2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001771
步骤1
根据一般程序A步骤1方法C，由5-(氯甲基)-3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑(5.00g，18.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-60％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈橙色油状的3-(3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(2.74g，3.1 mmol，55％纯度)。LCMS m/z 437.1/439.1(M-tBu+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(2.74g，3.1mmol，55％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.39g，0.80mmol，76％纯度)。LCMS m/z 315.6(M-tBu+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.54(m,2H),7.29(dd,J ＝8.2,2.1Hz,1H),6.21(s,1H),5.89(s,1H),4.10(s,2H),3.91(s,2H), 1.23(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.39g，0.80mmol，76％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(239.91mg，0.76 mmol)。LCMS m/z 314.8(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.83(s,1H),7.65–7.54(m,2H),7.29(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.28 (s,1H),5.92(s,1H),4.12(s,2H),3.92(s,2H)。
实施例15–2-((3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001781
步骤1
根据一般程序A步骤1方法B，由3-(4-(叔丁基)苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(2.33g，6.51mmol，74％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈橙色油状的 3-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.0g，2.0mmol)。LCMS m/z 503.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.29(m,2H),7.22–7.15(m,2H),4.12– 4.01(m,5H),3.98(d,J＝1.6Hz,2H),3.54(ddd,J＝23.4,10.9,4.5Hz, 1H),3.22(ddd,J＝16.8,8.7,4.5Hz,1H),1.30–1.20(m,24H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.0g，2.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.30g，0.58mmol，69％纯度)。LCMS m/z 300.8(M-tBu+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33–7.30(m,2H),7.21–7.17(m, 2H),6.21(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(q,J＝1.3Hz,1H),3.98(s,2H),3.90 (d,J＝1.0Hz,2H),1.25(s,9H),1.24(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.30g，0.58mmol，69％纯度)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(Waters X-Select Prep-C18，5μm,30x100mm 柱，40％-70％MeCN在含0.1％甲酸的水中)纯化以得到呈粘稠黄色油状的2-((3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(100mg，0.33mmol)。LCMS m/z 300.8(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.40–7.28(m,2H),7.25–7.14(m,2H), 6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.4Hz,1H),4.00(s,2H),3.90(d,J ＝1.0Hz,2H),1.26(s,9H)。
实施例16–2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001791
步骤1
根据一般程序A步骤1方法B，由5-(氯甲基)-3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑(4.18g，9.2mmol，61％纯度)来制备，不同之处在于不使用碘化钠。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈橙色油状的3-(3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.0g，2.0mmol)。LCMS m/z 503.3(M-tBu+H)+ (ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.29(m,2H),7.22–7.15 (m,2H),4.12–4.01(m,5H),3.98(d,J＝1.6Hz,2H),3.54(ddd,J＝23.4, 10.9,4.5Hz,1H),3.22(ddd,J＝16.8,8.7,4.5Hz,1H),1.30–1.20(m, 24H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.0g，2.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.61 g，1.6mmol)。LCMS m/z 313.0(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(t,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,2H),6.22(d,J ＝1.2Hz,1H),5.90(q,J＝1.3Hz,1H),4.13(s,2H),3.93(d,J＝1.1Hz, 2H),1.25(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(610mg，1.57mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((3-(3,5- 二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(230mg，0.71mmol)。LCMS m/z 313.5/315.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.52(t,J＝1.9Hz,1H),7.39(d,J＝1.9Hz,2H),6.28(d,J＝1.2 Hz,1H),5.93(q,J＝1.2Hz,1H),4.14(s,2H),3.93(d,J＝1.2Hz,2H)。
实施例17–2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001801
步骤1
根据一般程序A步骤1方法C，由5-(氯甲基)-3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑(2.74g，8.53mmol)来制备，不同之处在于将反应加热至60℃。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.754g，1.3mmol，90％纯度)。 LCMS m/z558.9(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.17 –3.95(m,4H),3.55(ddd,J＝23.3,11.0,4.4Hz,1H),3.42–3.28(m, 2H),3.22(ddd,J＝16.8,8.6,4.4Hz,1H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),2.15 (tq,J＝16.2,7.8Hz,2H),1.68–1.55(m,2H),1.48(p,J＝7.6,6.8Hz,14H),1.29–1.19(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.754g， 1.3mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/ 异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.326g，0.78mmol)。LCMS m/z 357.6 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(s,1H),5.90 (s,1H),3.91(s,2H),2.66(t,J＝7.4Hz,2H),2.27–2.07(m,2H),1.63(p, J＝7.4Hz,2H),1.55–1.43(m,3H),1.43–1.27(m,12H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.326g，0.78mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.188g， 0.52mmol)。LCMS m/z 357.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.81(s,1H),6.28(s,1H),5.91(s,1H),3.91(s,2H),2.66 (t,J＝7.5Hz,2H),2.17(tt,J＝19.3,7.8Hz,2H),1.64(p,J＝7.4Hz,2H), 1.56–1.44(m,2H),1.44–1.27(m,4H)。
实施例18–2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001821
步骤1
根据一般程序A步骤1方法B，由3-(4-丁基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(2.80g，7.37mmol，66％纯度)来制备，不同之处在于不使用碘化钠。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的3-(3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.72g，3.5mmol)。LCMS m/z 489.3(M+Na)+ (ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.85(m,2H),7.41–7.35 (m,2H),4.11(qdd,J＝7.9,6.6,5.0Hz,4H),3.67(ddd,J＝23.4,10.8, 4.6Hz,1H),3.52–3.33(m,2H),2.69–2.62(m,2H),1.64–1.53(m, 2H),1.38(s,9H),1.27(q,J＝6.9Hz,8H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.72g，3.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.0 g，2.8mmol)。LCMS m/z 287.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.86(m,2H),7.42–7.34(m,2H),6.28(d,J＝1.2 Hz,1H),5.97(q,J＝1.3Hz,1H),4.03(s,2H),2.69–2.61(m,2H),1.63 –1.53(m,2H),1.34(m,11H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(775mg，2.7mmol)。LCMS m/z 286.7(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H), 7.94–7.83(m,2H),7.41–7.34(m,2H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.00(d, J＝1.3Hz,1H),4.02(s,2H),2.69–2.61(m,2H),1.64–1.53(m,2H), 1.32(h,J＝7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例19–2-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001831
步骤1
根据一般程序A步骤1方法C，由3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.52g，1当量，4.76mmol)来制备，不同之处在于将反应加热至60℃。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/ 异己烷)纯化以得到呈无色油状的3-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.529g，0.89 mmol，90％纯度)。LCMS m/z 559.5(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.71–7.56(m,4H),7.55–7.47(m,2H),7.42–7.32(m, 2H),4.14–3.96(m,6H),3.55(ddd,J＝23.3,10.9,4.5Hz,1H),3.42– 3.18(m,2H),1.31–1.18(m,15H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基) 甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸酯(0.529g，0.89 mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.178g，0.39mmol，91％纯度)。LCMS m/z 355.6(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.70–7.64(m,2H),7.64–7.58(m,2H),7.54–7.48(m, 2H),7.41–7.35(m,2H),6.22(s,1H),5.89(s,1H),4.10(s,2H),3.91(s, 2H),1.25(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.178g，0.39mmol，91％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸(72mg，0.20mmol)。LCMS m/z 355.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.72–7.66(m, 2H),7.66–7.58(m,2H),7.54–7.48(m,2H),7.42–7.34(m,2H),6.27 (d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),4.11(s,2H),3.92(s,2H)。
实施例20–2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001841
步骤1
根据一般程序A步骤1方法B，由3-(4-丁基苄基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1.10g，3.9mmol)来制备，不同之处在于不使用碘化钠。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的3-(3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.85g，1.8mmol)。LCMS m/z 481.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H), 4.13–4.01(m,4H),3.98(s,2H),3.64–3.46(m,1H),3.31–3.27(m, 1H),3.27–3.16(m,1H),2.56–2.53(m,2H),1.58–1.45(m,2H),1.28 (s,9H),1.26–1.18(m,8H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸酯(0.85g，1.8mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.62g，1.74 mmol)。LCMS m/z 301.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.23– 6.19(m,1H),5.90–5.86(m,1H),3.99(s,2H),3.90(s,2H),2.57–2.52 (m,2H),1.59–1.46(m,2H),1.33–1.26(m,2H),1.25(s,9H),0.88(t,J ＝7.3Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.62g，1.74mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/庚烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.523g，1.72mmol)。LCMS m/z 301.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,br.1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.29–6.25(m,1H), 5.93–5.89(m,1H),4.00(s,2H),3.90(s,2H),2.57–2.53(m,2H),1.57 –1.47(m,2H),1.34–1.23(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例21–2-((3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910001861
步骤1
根据一般程序A步骤1方法B，由5-(氯甲基)-3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑(2.24g，7.41mmol，89％纯度)来制备，不同之处在于不使用碘化钠。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷) 纯化以得到呈粘稠黄色油状的3-(3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.60g，3.3mmol)。LCMS m/z501.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.39 (m,1H),7.40–7.32(m,3H),4.14–3.99(m,4H),3.53(ddd,J＝23.3, 10.9,4.4Hz,1H),3.38–3.27(m,1H),3.21(ddd,J＝16.8,8.9,4.5Hz, 1H),1.54–1.39(m,4H),1.36(s,9H),1.29–1.21(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.60g，3.3 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(0.88g，2.3mmol)。LCMS m/z 383.1(M+Na)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.41(m,1H),7.41–7.32(m,3H), 6.22(d,J＝1.1Hz,1H),5.89(q,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.48– 1.39(m,4H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.88g，2.3mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/庚烷)纯化以得到呈无色胶状的 2-((3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(670mg， 2.1mmol)。LCMS m/z 305.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.40–7.33(m,3H), 6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),3.89(s,2H),1.51– 1.38(m,4H)。
实施例22–2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001871
步骤1
根据一般程序B方法A，由N-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷 -1-甲脒(1.12g，1.5当量，4.59mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯 (0.532g，0.93mmol，91％纯度)。LCMS m/z 541.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(dd,J＝11.6,8.1Hz,2H),7.57(dd,J ＝18.7,8.0Hz,2H),4.14–3.99(m,4H),3.52(ddd,J＝23.3,10.9,4.4Hz, 1H),3.39–3.26(m,1H),3.20(ddd,J＝16.8,8.9,4.4Hz,1H),1.57– 1.14(m,19H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯 (0.532g，0.93mmol，91％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基) 环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.107g，0.27mmol)。 LCMSm/z 339.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),6.21(s,1H),5.88(s, 1H),3.90(s,2H),1.56–1.39(m,4H),1.32(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.107g，0.27mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(70mg，0.20mmol)。LCMS m/z 339.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝ 8.1Hz,2H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s, 2H),1.58–1.39(m,4H)。
实施例23–2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001881
步骤1
根据一般程序B方法A，由N-羟基-4-戊基苯甲脒(0.95g，1.5当量，4.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷) 纯化以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.509g，1.0mmol)。LCMSm/z 503.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.84(m, 2H),7.43–7.34(m,2H),4.18–4.04(m,4H),3.67(ddd,J＝23.4,10.8, 4.6Hz,1H),3.52–3.27(m,2H),2.65(t,J＝7.7Hz,2H),1.61(p,J＝7.5 Hz,2H),1.38(s,9H),1.34–1.22(m,10H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4- 戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.509g，1.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.268g， 0.74mmol)。LCMS m/z 301.5(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.86(m,2H),7.42–7.35(m,2H),6.28(d,J＝1.2 Hz,1H),5.97(d,J＝1.3Hz,1H),4.03(s,2H),2.66(t,J＝7.8Hz,2H), 1.60(p,J＝7.4Hz,2H),1.40–1.22(m,13H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.268g，0.74mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(185mg，0.61mmol)。LCMS m/z 301.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H), 7.95–7.84(m,2H),7.44–7.32(m,2H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.00(s, 1H),4.02(d,J＝1.1Hz,2H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),1.70–1.52(m, 2H),1.41–1.19(m,4H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例24–2-((3-(1-(2-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910001901
步骤1
根据一般程序B方法A，由1-(2-氯苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒 (729mg，2.77mmol，80％纯度)来制备。将粗产物通过RP Flash C18 色谱(5％-75％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈澄清无色胶状的3-(3-(1-(2-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.43g，0.84mmol)。LCMS m/z485.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.43(m, 2H),7.41–7.29(m,2H),4.14–4.01(m,4H),3.59–3.45(m,1H),3.36 –3.13(m,2H),1.66–1.50(m,2H),1.43–1.39(m,2H),1.37(s,9H), 1.30–1.20(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(1-(2-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.43g，0.84 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(1-(2-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.300g，0.79mmol)。LCMS m/z 305.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.44(m,2H),7.41–7.32 (m,2H),6.24–6.19(m,1H),5.90–5.86(m,1H),3.89(s,2H),1.61– 1.54(m,2H),1.44–1.37(m,2H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(2-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.300g，0.79mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色胶状的 2-((3-(1-(2-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.225g， 0.70mmol)。LCMS m/z 305.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.83(s,br.1H),7.56–7.50(m,1H),7.49–7.43(m,1H), 7.41–7.30(m,2H),6.28–6.23(m,1H),5.91–5.86(m,1H),3.89(s, 2H),1.66–1.51(m,2H),1.47–1.28(m,2H)。
实施例25–2-((3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910001911
步骤1
根据一般程序B方法A，由1-(4-氯苯基)-N-羟基环丁烷-1-甲脒 (596mg，1当量，2.18mmol，82％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的3-(3-(1-(4- 氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯 (602mg，0.72mmol，60％纯度)。LCMS m/z 520.5(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.36(m,2H),7.32–7.26(m,2H), 4.10–4.00(m,4H),3.52(ddd,J＝23.3,10.9,4.6Hz,1H),3.38–3.17 (m,2H),2.80–2.57(m,4H),2.09–1.86(m,2H),1.27(s,9H),1.25– 1.20(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(602mg，0.72 mmol，60％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(250mg，0.64mmol)。LCMS m/z 319.2/321.2 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.35(m, 2H),7.33–7.26(m,2H),6.21(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz, 1H),3.90(s,2H),2.80–2.71(m,2H),2.68–2.57(m,2H),2.09–1.85 (m,2H),1.20(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(250mg，0.64mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈粘稠无色胶状的 2-((3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(164mg， 0.50mmol)。LCMS m/z 319.1/321.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.44–7.36(m,2H),7.34–7.27(m,2H), 6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H),2.81–2.70(m,2H),2.68–2.56(m,2H),2.09–1.98(m,1H),1.97–1.83(m, 1H)。
实施例26–2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001921
步骤1
将盐酸羟胺(1.22g，17.6mmol)与碳酸氢钠(1.48g，17.6mmol) 在IPA(20mL)中的混合物搅拌15min。添加2,2-二甲基辛腈(2.50g， 14.7mmol，90％纯度)并且加热混合物至85℃并搅拌22h。将混合物冷却至室温，过滤并用IPA(3x20mL)洗涤。将滤液浓缩以得到呈粘稠橙色油状的N-羟基-2,2-二甲基辛脒(2.70g，14mmol)，其直接用于下一步骤。
步骤2
根据一般程序B方法A，由粗N-羟基-2,2-二甲基辛脒(1.44g， 7.35mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(2-甲基辛-2- 基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.92g，2.1mmol，50％纯度)。LCMS m/z 483.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.15–3.99 (m,4H),3.54(ddd,J＝23.3,11.1,4.3Hz,1H),3.40–3.28(m,1H),3.23 (ddd,J＝16.7,8.7,4.3Hz,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.37(s,9H), 1.29–1.16(m,10H),1.03(s,6H),0.88–0.81(m,6H)。
步骤3
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(2- 甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.92g，2.1mmol，50％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(504mg，1.5mmol)。LCMS m/z 337.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.4Hz,1H), 3.91(s,2H),1.61–1.53(m,2H),1.34(s,9H),1.25(s,6H),1.23–1.13 (m,6H),1.13–1.01(m,2H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤4
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(504mg，1.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(405mg，1.4mmol)。LCMS m/z 281.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H), 6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.61– 1.50(m,2H),1.30–1.10(m,12H),1.10–0.99(m,2H),0.83(t,J＝6.8 Hz,3H)。
实施例27–2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001941
步骤1
根据一般程序B方法A，由3-丁基-N-羟基苯甲脒(728mg，1.1 当量，3.37mmol，89％纯度)来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-85％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水)纯化以得到呈澄清无色胶状的3-(3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.65g，1.3mmol，90％纯度)。LCMS m/z 411.1 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85–7.73(m, 2H),7.54–7.37(m,2H),4.18–4.07(m,4H),3.76–3.59(m,1H),3.53 –3.38(m,2H),2.72–2.61(m,2H),1.65–1.52(m,2H),1.40(s,9H),1.36–1.21(m,8H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.65g，1.3mmol，90％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.400g，1.1mmol)。LCMS m/z 287.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84–7.76(m,2H),7.53–7.37(m,2H),6.31– 6.25(m,1H),6.00–5.93(m,1H),4.04(s,2H),2.73–2.61(m,2H),1.64 –1.52(m,2H),1.38–1.26(m,11H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.400g，1.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(190mg，0.66mmol)。LCMS m/z 287.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H), 7.82–7.75(m,2H),7.49–7.38(m,2H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.00(d, J＝1.3Hz,1H),4.03(s,2H),2.71–2.60(m,2H),1.63–1.51(m,2H), 1.38–1.25(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例28–2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001951
步骤1
根据一般程序B方法A，由N-羟基-2-(4-戊基苯基)乙脒(780mg， 1.05当量，3.22mmol，91％纯度)来制备。将粗产物通过RP Flash C18 色谱(5％-75％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水)纯化以得到呈澄清淡棕色胶状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.27g，0.52mmol)。LCMS m/z 495(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18–7.14(m,2H),7.13–7.09 (m,2H),4.13–4.01(m,4H),3.98(s,2H),3.61–3.48(m,1H),3.32–3.16(m,4H),1.60–1.49(m,2H),1.28(s,9H),1.26–1.19(m,10H), 0.85(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4- 戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.27g，0.52mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.12 g，0.31mmol)。LCMS m/z 315.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.25– 6.16(m,1H),5.92–5.81(m,1H),3.99(s,2H),3.90(s,2H),2.56–2.52 (m,2H),1.60–1.46(m,2H),1.34–1.18(m,13H),0.85(t,J＝7.0Hz, 3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.12g，0.31mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(50mg，0.16mmol)。LCMS m/z 315.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H), 7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.26(s,1H),5.90(d,J ＝1.4Hz,1H),4.00(s,2H),3.90(s,2H),2.54(d,J＝7.7Hz,2H),1.54(p, J＝7.4Hz,2H),1.28(dddd,J＝14.9,9.3,6.8,2.1Hz,4H),0.86(t,J＝ 6.9Hz,3H)。
实施例29–2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001971
步骤1
根据一般程序B方法B，由2-(3-丁基苯基)-N-羟基乙脒(2.66g， 1当量，11.2mmol，87％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的3-(3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.68g，2.9mmol，84％纯度)。LCMS m/z 503.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.68g，2.9mmol，84％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (0.98g，2.6mmol)。LCMS m/z 300.7(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(td,J＝7.9,1.9Hz,3H), 6.21(d,J＝1.3Hz,1H),5.88(t,J＝1.3Hz,1H),4.00(s,2H),3.90(s, 2H),2.54(d,J＝7.6Hz,2H),1.52(tt,J＝8.3,6.5Hz,2H),1.32–1.26 (m,2H),1.25(s,9H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.98g，2.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈粘稠黄色油状的2-((3-(3- 丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(700mg，2.2mmol)。LCMS m/z 301.6(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H), 7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.09–7.02(m,2H), 6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.91(s, 2H),2.54(t,J＝7.7Hz,2H),1.53(tt,J＝7.9,6.4Hz,2H),1.30(h,J＝ 7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例30–2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910001981
步骤1
根据一般程序B方法A，由2-(4-氯苯基)-N-羟基-2-甲基丙脒(0.98 g，4.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷) 纯化以得到呈无色油状的3-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.320g，0.65mmol)。LCMS m/z 509.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.33(m, 2H),7.32–7.25(m,2H),4.15–3.98(m,4H),3.51(ddd,J＝23.3,10.9, 4.4Hz,1H),3.40–3.27(m,1H),3.22(ddd,J＝16.8,8.7,4.4Hz,1H), 1.65(d,J＝3.7Hz,6H),1.28(s,9H),1.26–1.20(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2- 基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.320g，0.65 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.133g，0.36mmol)。LCMS m/z 307.5(M-tBu+H)+ (ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.26(m,4H),6.20(s, 1H),5.87(s,1H),3.90(s,2H),1.66(s,6H),1.27(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.133g，0.36mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(78mg， 0.25mmol)。LCMS m/z 307.5(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.83(s,br.1H),7.56–7.50(m,1H),7.49–7.43(m,1H), 7.41–7.30(m,2H),6.28–6.23(m,1H),5.91–5.86(m,1H),3.89(s, 2H),1.66–1.51(m,2H),1.47–1.28(m,2H)。
实施例31–2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910001991
步骤1
根据一般程序B方法B，由8,8-二氟-N-羟基壬脒(1.06g，5.07 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.28g，2.6mmol)。LCMS m/z 505.2 (M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.15–4.02(m,4H), 3.56(ddd,J＝23.3,11.1,4.4Hz,1H),3.39–3.33(m,1H),3.23(ddd,J＝ 16.8,8.6,4.4Hz,1H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),1.90–1.76(m,2H),1.66 –1.46(m,5H),1.43–1.19(m,21H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(7,7- 二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.28g，2.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (0.650g，1.8mmol)。LCMS m/z 303.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.3Hz,1H),5.96–5.83(m,1H),3.91(s, 2H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),1.90–1.76(m,2H),1.67–1.51(m,5H), 1.34(s,15H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.650g，1.8mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(7,7- 二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.479g，1.6mmol，86％， 98％纯度)。
LCMS m/z 303.6(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.4Hz,1H),3.91(s, 2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.92–1.75(m,2H),1.70–1.51(m,5H), 1.44–1.25(m,6H)。
实施例32–2-((3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002011
步骤1
根据一般程序B方法B，由2-环己基-N-羟基乙脒(553mg，2.90 mmol，82％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡棕色油状的3-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(356mg，0.78mmol，94％纯度)。 LCMS m/z 431.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.67 (m,1H),4.17–4.01(m,4H),3.56(m,1H),3.41–3.17(m,2H),2.53(s, 1H),1.72–1.54(m,6H),1.41(t,J＝7.1Hz,1H),1.37(s,9H),1.26(m, 6H),1.19–1.08(m,2H),1.03–0.91(m,2H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(356mg，0.78mmol，94％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(125mg，0.39mmol)。LCMS m/z 251.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.34(s,1H),5.86(s,1H),3.90(s,2H),2.58(d,J＝ 6.9Hz,2H),1.77–1.65(m,6H),1.43(s,9H),1.35–1.17(m,3H),1.09 –0.97(m,2H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(125mg，0.39mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(55.6mg，0.20mmol)。 LCMS m/z 251.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82 (br.s,1H),6.27(s,1H),5.91(s,1H),3.91(s,2H),3.32(br.s,1H),2.53 (d,J＝6.8Hz,2H),1.75–1.55(m,5H),1.31–1.07(m,3H),1.04–0.89 (m,2H)。
实施例33–2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002021
步骤1
根据一般程序B方法A，由4-(4-氯苯基)-N-羟基丁脒(1.00g，1 当量，3.71mmol，79％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清橙色油状的3-(3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.73g，1.5 mmol)。LCMS m/z 487.1/489.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.37–7.30(m,2H),7.25–7.19(m,2H),4.14–3.99(m, 5H),3.40–3.17(m,2H),2.67–2.57(m,4H),1.95–1.84(m,2H),1.34 (s,9H),1.29–1.19(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.73g，1.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.345g，0.92mmol)。LCMS m/z 307.0/309.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.29(m,2H),7.26–7.19(m, 2H),6.22(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),3.91(s,2H),2.69 –2.57(m,4H),1.97–1.85(m,2H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.345g，0.92mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的 2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.23g，0.74 mmol)。LCMS m/z 307.0/309.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.38–7.29(m,2H),7.27–7.18(m,2H), 6.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H),2.65(t,J＝ 7.4Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.91(p,J＝7.5Hz,2H)。
实施例34–2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002031
步骤1
根据一般程序B方法A，由N-羟基壬脒-d17(0.917g，1当量， 4.84mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(辛基 -d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(145mg，0.30mmol)。LCMS m/z 464.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.14–4.03(m, 4H),3.55(ddd,J＝23.3,11.1,4.3Hz,1H),3.39–3.32(m,1H),3.22 (ddd,J＝16.8,8.6,4.4Hz,1H),1.36(s,9H),1.29–1.21(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(145mg，0.30mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(21mg， 0.6mmol)。LCMS m/z 284.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.35(d,J＝0.9Hz,1H),5.70(d,J＝1.0Hz,1H),3.84(d,J＝ 0.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(21mg，0.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(辛基 -d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(3.5mg，12μmol，21％，100％纯度)。
LCMS m/z 284.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.54 (s,1H),5.93(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(dd,J＝1.4,0.7Hz,2H)。未观察到 1个可交换质子。
实施例35–2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002051
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基壬-8-脒(1.00g，5.35mmol， 90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(辛-7-炔-1- 基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.68g，1.4mmol，90％纯度)。LCMS m/z 465.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.15–4.03 (m,4H),3.63–3.50(m,2H),3.29–3.12(m,1H),2.73(t,J＝2.6Hz, 1H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(td,J＝6.8,2.6Hz,2H),1.68–1.57 (m,2H),1.45–1.39(m,4H),1.37(s,9H),1.29–1.21(m,8H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(辛 -7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.68g，1.4mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.22g，0.62mmol，90％纯度)。LCMS m/z 262.9(M-tBu+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d, J＝1.2Hz,1H),3.91(s,2H),2.73(t,J＝2.7Hz,1H),2.65(t,J＝7.4Hz, 2H),2.14(td,J＝6.8,2.6Hz,2H),1.63(p,J＝7.4Hz,2H),1.47–1.20 (m,15H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.22g，0.62mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈粘稠黄色油状的2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(171mg，0.63 mmol)。LCMS m/z 267.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.80(s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.4Hz,1H),3.91(s, 2H),2.74(t,J＝2.7Hz,1H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(td,J＝6.8, 2.6Hz,2H),1.63(p,J＝7.5Hz,2H),1.48–1.13(m,6H)。
实施例36–2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002061
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-3-(4-丙基苯基)丙脒(0.72g， 1当量，2.7mmol，78％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.35g，0.60 mmol，83％纯度)。LCMS m/z 503.27(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.12–7.06(m,4H),4.14–4.04(m,4H),3.63–3.55 (m,1H),3.42–3.33(m,1H),3.29–3.14(m,1H),2.98–2.86(m,4H), 1.61–1.50(m,2H),1.38(s,9H),1.30–1.22(m,8H),0.88(t,J＝7.3Hz, 3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4- 丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.35g，0.60mmol，83％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(80mg，0.22mmol)。LCMS m/z 357.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H), 6.24(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(q,J＝1.2Hz,1H),3.92(s,2H),2.94(q,J ＝3.6Hz,4H),2.52–2.51(m,2H),1.60–1.49(m,2H),1.35(s,9H), 0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(80mg，0.22mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈粘稠黄色油状的 2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(52mg，0.16 mmol)。LCMS m/z 301.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.82(s,1H),7.14–7.05(m,4H),6.29(d,J＝1.3Hz,1H),5.91(d,J＝ 1.4Hz,1H),3.92(s,2H),2.93(d,J＝3.2Hz,4H),2.53–2.51(m,2H), 1.55(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例37–2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002071
步骤1
将N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.371g，1.93 mmol)添加至4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(0.50g， 1.61mmol)、壬酰肼(0.333g，1.93mmol)、DMAP(39mg，0.3mmol) 和DIPEA(0.56mL，3.2mmol)在DCM(8mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3.5天，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)稀释并分离各相。用DCM(2x10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％ MeOH/DCM)纯化以得到呈澄清无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-4-(2-壬酰基肼基)-4-氧代丁酸叔丁酯(0.658g，1.1mmol，80％纯度)，其在静置时凝固。LCMS m/z487.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.72(s,1H),4.15–3.97(m,4H),3.28–3.16 (m,1H),2.76(ddd,J＝16.3,11.5,6.8Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.09 (t,J＝7.3Hz,2H),1.56–1.45(m,2H),1.39(s,9H),1.33–1.18(m, 16H),0.93–0.80(m,3H)。
步骤2
将2-(二乙氧基磷酰基)-4-(2-壬酰基肼基)-4-氧代丁酸叔丁酯 (0.658g，1.1mmol，80％纯度)与劳森试剂(Lawesson's Reagent)(0.550 g，1.36mmol)在THF(10mL)中的混合物在60℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌36h。浓缩混合物。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基 -1,3,4-噻二唑-2-基)丙酸叔丁酯(450mg，0.78mmol，80％纯度)。LCMS m/z 463.2(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.16–4.02 (m,4H),3.60–3.48(m,2H),3.47–3.30(m,1H),3.03(t,J＝7.4Hz, 2H),1.73–1.61(m,2H),1.35(s,9H),1.32–1.20(m,16H),0.88–0.83 (m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酸叔丁酯(450mg，0.78mmol，80％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(175mg，0.52 mmol)。LCMS m/z 339.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ6.17(d,J＝1.3Hz,1H),5.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.01(s,2H),3.02(t,J ＝7.4Hz,2H),1.72–1.62(m,2H),1.38(s,9H),1.34–1.19(m,10H), 0.89–0.82(m,3H)。
步骤4
根据一般程序A步骤3，由2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(175mg，0.52mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸(71mg，0.25mmol)。LCMS m/z283.5(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),6.22(s,1H),5.86 (s,1H),4.01(s,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),1.68(p,J＝7.5Hz,2H), 1.36–1.16(m,10H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例38–2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002091
步骤1
将4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(2.00g，6.45 mmol)、氯化铵(517mg，9.67mmol)和DIPEA(1.7mL，9.67mmol) 在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。添加 HATU(2.94g，7.73mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min，然后倒入水(100mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水 (25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，然后通过硅胶色谱(0-10％ MeOH/DCM)进一步纯化以得到呈白色固体状的4-氨基-2-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸叔丁酯(1.63g，5.2mmol)。LCMS m/z 332.3 (M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),6.90(s, 1H),4.10–3.96(m,4H),3.22(ddd,J＝23.3,11.5,3.4Hz,1H),2.69(ddd,J＝16.4,11.4,7.2Hz,1H),2.40(ddd,J＝16.4,9.5,3.4Hz,1H), 1.39(s,9H),1.28–1.22(m,6H)。
步骤2
在60℃下将劳森试剂(549mg，1.36mmol)添加至4-氨基-2-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸叔丁酯(0.70g，2.26mmol)在1,4-二噁烷(3mL) 中的溶液中。将混合物在60℃下搅拌2h，冷却至室温并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈稠厚黄色胶状的4-氨基-2-(二乙氧基磷酰基)-4-硫代丁酸叔丁酯(0.621g，1.8mmol， 92％纯度)。LCMS m/z 348.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.36(s,1H),4.12–3.98(m,4H),3.83–3.66 (m,1H),3.08(ddd,J＝16.0,11.5,6.5Hz,1H),2.60(ddd,J＝16.0,9.8, 3.3Hz,1H),1.39(s,9H),1.31–1.21(m,6H)。
步骤3
将4-氨基-2-(二乙氧基磷酰基)-4-硫代丁酸叔丁酯(0.621g，1.8 mmol，92％纯度)和1-溴代癸-2-酮(792mg，2.86mmol，85％纯度)在 EtOH(19mL)中的溶液加热至80℃持续20min。冷却混合物至室温并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(4-辛基噻唑-2-基)丙酸叔丁酯(0.602g，1.0mmol，80％纯度)。LCMS m/z 462.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,1H),4.14–4.03(m,4H),3.50–3.41(m,2H),3.32–3.23(m,1H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),1.65–1.55 (m,2H),1.34(s,9H),1.29–1.21(m,16H),0.89–0.82(m,3H)。
步骤4
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(4-辛基噻唑-2-基)丙酸叔丁酯(0.602g，1.0mmol，80％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.275g，0.77mmol，94％纯度)。LCMS m/z 338.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.10(s,1H),6.14(d,J＝1.5Hz,1H),5.79–5.73(m,1H),3.90(d,J＝ 1.1Hz,2H),2.66–2.59(m,2H),1.65–1.54(m,2H),1.37(s,9H),1.32 –1.19(m,10H),0.89–0.82(m,3H)。
步骤5
根据一般程序A步骤3，由2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.275g，0.77mmol，94％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清黄色油状的2-((4-辛基噻唑 -2-基)甲基)丙烯酸(110mg，0.37mmol)。LCMS m/z 282.1(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(br s,1H),7.10(s,1H), 6.21(d,J＝1.5Hz,1H),5.79(d,J＝1.4Hz,1H),3.89(d,J＝1.0Hz,2H), 2.63(t,J＝7.6Hz,2H),1.60(t,J＝7.5Hz,2H),1.32–1.19(m,10H), 0.88–0.80(m,3H)。
实施例39–2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002111
步骤1
在室温下将三氟甲磺酸银(136mg，0.53mmol)添加至1-溴代癸-2- 酮(100mg，0.43mmol)和4-氨基-2-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸叔丁酯(164mg，0.53mmol)在EtOAc(2mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下在黑暗中搅拌16h，然后用盐水(4mL)稀释并在室温下搅拌3h。过滤混合物并用EtOAc(3x5mL)萃取滤液。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈澄清无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(4-辛基噁唑-2-基)丙酸叔丁酯(0.030g，56μmol，83％纯度)。LCMS m/446.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),4.12–4.05(m,4H),3.41 (ddd,J＝22.8,11.5,3.9Hz,1H),3.17(ddd,J＝16.3,11.5,8.3Hz,1H), 3.03(ddd,J＝16.4,8.8,3.9Hz,1H),2.39–2.32(m,2H),1.55–1.45(m, 2H),1.36(s,9H),1.27–1.23(m,16H),0.87–0.84(m,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(4-辛基噁唑-2-基)丙酸叔丁酯(142mg，0.32mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.053g，0.12mmol，75％纯度)。 LCMS m/z 266.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.68(t,J＝1.1Hz,1H),6.13(d,J＝1.4Hz,1H),5.74–5.68(m,1H), 3.68(s,2H),2.41–2.33(m,2H),1.55–1.48(m,2H),1.35(s,9H),1.27 –1.24(m,10H),0.87–0.85(m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.053g，0.12mmol，75％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((4-辛基噁唑 -2-基)甲基)丙烯酸(0.020g，75μmol)。LCMS m/z266.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,1H), 6.19(d,J＝1.4Hz,1H),5.71(d,J＝1.6Hz,1H),3.69(s,2H),2.38(t,J＝ 7.5Hz,2H),1.58–1.46(m,2H),1.31–1.21(m,10H),0.90–0.81(m, 3H)。
实施例40–(R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002131
步骤1
根据一般程序B方法B，由(R)-N-羟基-2-甲基辛脒(1.46g，7.20 mmol，85％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-((R)- 辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.79g，2.8mmol，70％纯度)。 LCMS m/z 469.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.18 –4.01(m,4H),3.63–3.46(m,1H),3.42–3.33(m,1H),3.28–3.16(m, 1H),2.97–2.82(m,1H),1.65–1.49(m,2H),1.37(s,9H),1.30–1.15 (m,17H),0.84(t,J＝6.7Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-((R)- 辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.79g，2.8mmol，70％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的(R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol，90％纯度)。LCMS m/z 267.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.29–6.18(m,1H),5.97–5.84(m, 1H),3.92(s,2H),2.99–2.78(m,1H),1.70–1.45(m,2H),1.34(s,9H), 1.29–1.09(m,11H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由(R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-35％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的 (R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.696g，2.5 mmol)。LCMS m/z 267.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.80(s,br.1H),6.37–6.19(m,1H),5.98–5.81(m,1H),3.91(s,2H), 3.03–2.76(m,1H),1.75–1.41(m,2H),1.34–1.01(m,11H),0.85(t,J ＝6.7Hz,3H)。
实施例41–2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002141
步骤1
根据一般程序B方法B，由3-(4-乙基苯基)-N-羟基丙脒(1.10g， 5.03mmol，88％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.55g，1.1mmol，94％纯度)。 LCMS m/z 489.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11 (s,4H),4.15–4.05(m,4H),3.58(ddd,J＝23.3,10.9,4.2Hz,1H),3.42 –3.33(m,1H),3.24(ddd,J＝16.9,8.8,4.4Hz,1H),2.98–2.87(m,4H), 2.55(q,J＝7.6Hz,2H),1.38(s,9H),1.30–1.22(m,6H),1.15(t,J＝7.6 Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4- 乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.55g，1.1mmol，94％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.28g，0.65mmol，79％纯度)。LCMS m/z 287.5(M-tBu+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15–7.07(m,4H),6.24(d,J＝ 1.3Hz,1H),5.92–5.86(m,1H),3.92(s,2H),2.94(q,J＝3.3Hz,4H), 2.55(q,J＝7.7Hz,2H),1.35(s,9H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.28g，0.65mmol，79％纯度)来制备。将粗产物通过HPLC(Waters XSelect CSH柱C18，5μm 30x100mm， 40％-70％MeCN在含0.1％甲酸的水中)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(80mg，0.28 mmol)。LCMS m/z286.9(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.84(s,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,4H),6.28(d,J＝1.3Hz,1H),5.90(d, J＝1.6Hz,1H),3.92(s,2H),2.93(s,4H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),1.15 (t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例42–2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002161
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙脒 (0.60g，2.5mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.28g， 0.54mmol)。LCMS m/z 515.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),4.18(d,J ＝3.5Hz,2H),4.11–3.96(m,4H),3.53(ddd,J＝23.4,10.9,4.5Hz,1H), 3.39–3.13(m,2H),1.27–1.19(m,15H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.28g，0.54mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(130mg，0.35mmol)。LCMS m/z 313.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H), 6.21(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),4.18(s,2H),3.91(s, 2H),1.22(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(130mg，0.35mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(110mg，0.35 mmol)。(3135-108).LCMS m/z 313.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz, 2H),6.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.92(d,J＝1.5Hz,1H),4.20(s,2H),3.92 (s,2H)。
实施例43–(S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002171
步骤1
根据一般程序B方法B，由(S)-N-羟基-2-甲基辛脒(1.63g，8.04 mmol，85％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-((S)- 辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.85g，2.9mmol，71％纯度)。 LCMS m/z 469.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.20 –3.99(m,4H),3.63–3.46(m,1H),3.40–3.34(m,1H),3.28–3.15(m, 1H),2.96–2.83(m,1H),1.67–1.50(m,2H),1.37(s,9H),1.31–1.14 (m,17H),0.84(t,J＝6.7Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-((S)- 辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.85g，2.9mmol，71％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的(S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.98g，2.9mmol)。LCMS m/z 267.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.28–6.19(m,1H),5.95–5.84(m,1H),3.92 (s,2H),2.97–2.81(m,1H),1.70–1.46(m,2H),1.34(s,9H),1.28– 1.10(m,11H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由(S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.98g，2.9mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-35％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的(S)-2-((3-(辛 -2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.612g，2.2mmol)。LCMS m/z 267.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H), 6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(q,J＝1.3Hz,1H),3.91(d,J＝1.0Hz,2H), 2.95–2.81(m,1H),1.68–1.59(m,1H),1.52(ddt,J＝14.6,12.8,5.5Hz, 1H),1.33–1.11(m,11H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例44–2-((3-(1-(4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002181
步骤1
根据一般程序B方法B，由1-(4-氟苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒 (1.42g，6.58mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(2.27g， 4.4mmol，90％纯度)。LCMS m/z 491.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.32(m,2H),7.23–7.09(m,2H),4.17–3.95 (m,4H),3.61–3.43(m,1H),3.32–3.25(m,1H),3.25–3.12(m,1H), 1.53–1.30(m,13H),1.25(q,J＝6.7Hz,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4- 氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(2.27g，4.4mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(1-(4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.55g，1.5mmol)。LCMS m/z 289.2(M-tBu+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.35(m,2H),7.24–7.10 (m,2H),6.21(s,1H),5.92–5.84(m,1H),3.89(s,2H),1.49–1.40(m, 2H),1.39–1.27(m,11H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.55g，1.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-35％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色厚油状的 2-((3-(1-(4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.430g， 1.4mmol)。LCMS m/z 289.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.48–7.38(m,2H),7.20–7.11(m,2H), 6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(q,J＝1.3Hz,1H),3.88(s,2H),1.51– 1.43(m,2H),1.40–1.31(m,2H)。
实施例45–2-((3-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002201
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1- 甲脒(0.90g，2.7mmol，63％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(235 mg，0.32mmol，65％纯度)。LCMS m/z 481.1(M+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4- 甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(235mg，0.32 mmol，65％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(60mg，0.16mmol)。LCMS m/z 301.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32–7.26(m, 2H),6.92–6.86(m,2H),6.21(d,J＝1.2Hz,1H),5.87(d,J＝1.5Hz, 1H),3.88(s,2H),3.75(s,3H),1.40(q,J＝4.2,3.6Hz,2H),1.34(s,9H), 1.30(q,J＝4.8,4.3Hz,2H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(60mg，0.16mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(35 mg，0.12mmol)。LCMS m/z 301.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.33–7.26(m,2H),6.93–6.84(m,2H), 6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.5Hz,1H),3.87(s,2H),3.75(s, 3H),1.45–1.38(m,2H),1.32–1.27(m,2H)。
实施例46–2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002211
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙脒 (1.17g，5.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.25g，2.2mmol，90％纯度)。LCMS m/z 531.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),4.16–3.99(m,6H), 3.54(ddd,J＝23.4,10.9,4.5Hz,1H),3.41–3.16(m,2H),1.31–1.17 (m,15H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.25g，2.2mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(0.605g，1.5mmol)。LCMS m/z 329.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝ 8.2Hz,2H),6.21(s,1H),5.89(s,1H),4.10(s,2H),3.91(s,2H),1.22(s, 9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.605g，1.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.405g， 1.2mmol)。LCMS m/z 329.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz, 2H),6.27(s,1H),5.91(s,1H),4.12(s,2H),3.91(s,2H)。
实施例47–2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002221
步骤1
根据一般程序B方法B，由8,8,9-三氟-N-羟基壬脒(1.28g，5.66 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.02g，1.9mmol，92％)。LCMS m/z 523.2 (M+Na)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(7,7,8- 三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.02g，1.9mmol，92％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.516g，1.3mmol，93％纯度)。LCMS m/z 321.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(s,1H),5.90(s,1H),4.64 (dt,J＝45.9,13.2Hz,2H),3.91(s,2H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),1.99–1.81(m,2H),1.63(p,J＝7.3Hz,2H),1.49–1.22(m,15H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.516g，1.3mmol，93％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.315g，0.97 mmol，71％，99％纯度)。LCMS m/z 321.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),6.28(s,1H),5.92(s,1H),4.64(dt,J＝ 46.0,13.2Hz,2H),3.91(s,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.00–1.83(m, 2H),1.64(p,J＝7.3Hz,2H),1.51–1.24(m,6H)。
实施例48–2-((3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002241
步骤1
根据一般程序B方法B，由8N-羟基-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基) 苯基)乙脒(0.320g，1.24mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯 (0.350g，0.65mmol)。LCMS m/z 555.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H), 4.11–4.00(m,6H),3.54(ddd,J＝23.4,10.9,4.5Hz,1H),3.38–3.32 (m,1H),3.23(ddd,J＝16.9,8.7,4.5Hz,1H),1.35–1.29(m,2H),1.28– 1.19(m,15H),1.10–1.04(m,2H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯 (0.350g，0.65mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基) 苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.226g，0.55mmol)。 LCMSm/z 353.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.21(d,J＝1.3Hz,1H), 5.92–5.84(m,1H),4.05(s,2H),3.90(s,2H),1.35–1.29(m,2H),1.23 (s,9H),1.10–1.05(m,2H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.226g，0.55mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.164g，0.46mmol，89％，99％纯度)。LCMS m/z 353.0 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.41(d,J ＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d, J＝1.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.91(s,2H),1.36–1.28(m,2H),1.14– 1.07(m,2H)。
实施例49–2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002251
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲脒(0.971g，3.73mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.088g，1.6mmol，77％纯度)。LCMS m/z 535.2(M+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.088g，1.6mmol，77％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.539g，1.3 mmol)。LCMSm/z 355.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.21(s, 1H),5.89(s,1H),3.90(s,2H),1.59–1.23(m,13H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.539g，1.3mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(371mg，1.0mmol)。LCMS m/z 355.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95–12.70(m,1H),7.61–7.45(m,2H),7.42– 7.26(m,2H),6.27(s,1H),5.91(s,1H),3.89(s,2H),1.52–1.35(m, 4H)。
实施例50–2-((3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002261
步骤1
根据一般程序B方法B，由1-(4-溴苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒 (1.29g，4.30mmol，85％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的3-(3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.80g，3.1 mmol，90％纯度)。LCMS m/z 551.1/553.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.48(m,2H),7.40–7.25(m,2H),4.15–3.97 (m,4H),3.60–3.43(m,1H),3.32–3.26(m,1H),3.25–3.11(m,1H), 1.53–1.31(m,13H),1.25(q,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.80g，3.1 mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.71g，1.7mmol)。LCMS m/z 349.1/351.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58– 7.48(m,2H),7.39–7.27(m,2H),6.24–6.19(m,1H),5.90–5.84(m, 1H),3.89(s,2H),1.47–1.42(m,2H),1.41–1.35(m,2H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.71g，1.7mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-35％MTBE/异己烷)纯化，然后通过制备型HPLC (Waters XSelect CSH C18 OBD制备型柱，
Figure BDA0003671279910002271
5μm,30mm X100 mm柱，35％-65％MeCN在含0.1％甲酸的水中)进一步纯化，以得到呈白色固体状的2-((3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸(0.447g，1.2mmol)。LCMSm/z 349.1/351.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.57–7.51(m,2H),7.38– 7.32(m,2H),6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(q,J＝1.3Hz,1H),3.88(d,J ＝1.0Hz,2H),1.48–1.43(m,2H),1.39–1.34(m,2H)。
实施例51–2-((3-(4-丁氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002281
步骤1
根据一般程序B方法B，由2-(4-丁氧基苯基)-N-羟基乙脒(2.0g， 7.9mmol，88％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的3-(3-(4-丁氧基苄基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.4g，2.3mmol，81％纯度)。 LCMS m/z 519.2(M+Na)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-丁氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.4g，2.3mmol，81％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-丁氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(400mg，1.0mmol)。LCMS m/z 317.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20–7.13(m,2H),6.87–6.82(m,2H), 6.21(d,J＝1.3Hz,1H),5.88(d,J＝1.4Hz,1H),3.95(s,2H),3.90(s, 2H),1.72–1.62(m,2H),1.49–1.33(m,4H),1.26(s,9H),0.92(t,J＝ 7.4Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-丁氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(400mg，1.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈粘稠橙色油状的 2-((3-(4-丁氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(150mg，0.45 mmol)。LCMS m/z 317.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.80(s,1H),7.21–7.13(m,2H),6.89–6.82(m,2H),6.27(d,J＝1.2 Hz,1H),5.91(d,J＝1.4Hz,1H),3.97(s,2H),3.93(t,J＝6.5Hz,2H), 3.90(s,2H),1.74–1.62(m,2H),1.43(h,J＝7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.4 Hz,3H)。
实施例52–2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002291
步骤1
根据一般程序B方法B，由1-(4-氯-3-氟苯基)-N-羟基环丙烷-1- 甲脒(2.00g，7.0mmol，80％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的3-(3-(1-(4-氯-3- 氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯 (0.50g，0.86mmol，87％纯度)。LCMS m/z 503.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(t,J＝8.2Hz,1H),7.42(dd,J＝10.5, 2.1Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.4,2.1,0.8Hz,1H),4.13–4.05(m,4H), 3.63–3.47(m,1H),3.38–3.27(m,1H),3.25–3.16(m,1H),1.43– 1.40(m,2H),1.35(s,9H),1.29–1.21(m,8H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.50g，0.86 mmol，87％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.21g，0.53mmol)。LCMS m/z379.1 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(t,J＝8.2Hz, 1H),7.43(dd,J＝10.5,2.1Hz,1H),7.25(ddd,J＝8.3,2.1,0.8Hz,1H), 6.22(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(q,J＝1.2Hz,1H),3.92–3.87(m,2H), 1.46(dq,J＝6.3,2.6,2.1Hz,4H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.21g，0.53mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的 2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(150 mg，0.46mmol)。LCMS m/z 323.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.56(t,J＝8.2Hz,1H),7.46(dd,J＝10.6, 2.1Hz,1H),7.26(dt,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91 (q,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.52–1.46(m,2H),1.46–1.40(m, 2H)。
实施例53–2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002311
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基癸脒(2.50g，8.05mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.14 –4.05(m,4H),3.56(ddd,J＝23.5,11.3,4.3Hz,1H),3.38–3.33(m, 1H),3.23(ddd,J＝16.8,8.6,4.3Hz,1H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),1.66– 1.56(m,2H),1.37(s,9H),1.27–1.20(m,18H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.20g，0.52 mmol，87％纯度)。LCMS m/z 281.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(q,J＝1.2Hz,1H), 3.91(d,J＝1.1Hz,2H),2.64(t,J＝7.4Hz,2H),1.61(p,J＝7.0Hz,2H), 1.34(s,9H),1.29–1.20(m,12H),0.89–0.80(m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(0.20g，0.52mmol，87％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-壬基 -1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(25mg，88μmol)。LCMSm/z 281.2 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),6.27(d,J ＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H),2.64(t,J＝7.5Hz, 2H),1.62(p,J＝7.3Hz,2H),1.33–1.18(m,12H),0.91–0.82(m,3H)。
实施例54–2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002321
步骤1
根据一般程序B方法B，由8,8,8-三氟-N-羟基-2-甲基辛脒(1.70g， 6.3mmol，84％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(8,8,8- 三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.20g，0.40mmol)。 LCMS m/z 523.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.15 –4.00(m,4H),3.56(ddd,J＝23.4,11.1,4.4Hz,1H),3.39–3.33(m, 1H),3.23(ddd,J＝16.8,8.5,4.4Hz,1H),2.91(dt,J＝7.8,6.4Hz,1H), 2.79(t,J＝6.2Hz,1H),2.28–2.12(m,3H),1.66–1.39(m,4H),1.38– 1.35(m,9H),1.29–1.22(m,7H),1.23–1.16(m,4H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(8,8,8- 三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.20g，0.40mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)。LCMS m/z 321.2(M-tBu+H)+(ES+)。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.3Hz,1H),5.90(q,J＝1.3Hz,1H), 3.92(d,J＝1.1Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.25–2.14(m,2H),1.67–1.58(m,1H),1.57–1.50(m,1H),1.47–1.39(m,3H),1.34(s,9H),1.32 –1.23(m,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6) δ-64.82。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清黄色油状的 2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(45mg，0.14 mmol)。LCMS m/z 321.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.82(s,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),3.91(s, 2H),2.96–2.85(m,1H),2.28–2.11(m,2H),1.71–1.59(m,1H),1.58 –1.49(m,1H),1.49–1.38(m,2H),1.38–1.26(m,2H),1.26–1.13(m, 5H)。
实施例55–2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002331
步骤1
在室温下将1-羟基苯并三唑水合物(1.04g，6.82mmol)和N-(3- 二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.31g，6.82mmol)添加至 4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(0.347g，1.12mmol)在二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物45min，之后逐滴添加1-氨基癸-2-酮盐酸盐(1.28g，6.15mmol)在二甲基甲酰胺(7 mL)中的溶液。逐滴添加三乙胺(0.86mL，6.15mmol)并且在室温下搅拌混合物16h。将反应倒入1MHCl(50mL)中并用EtOAc(3x25mL) 萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(30mL) 洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈澄清橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代-4-((2-氧代癸基)氨基)丁酸叔丁酯(560mg，1.1mmol，90％纯度)。 LCMS m/z 464.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30 (t,J＝5.7Hz,1H),4.10–4.00(m,4H),3.88(d,J＝5.6Hz,2H),3.23 (ddd,J＝23.4,11.5,3.4Hz,1H),2.85–2.73(m,1H),2.54–2.52(m, 1H),2.42–2.35(m,2H),1.46–1.41(m,2H),1.38(s,9H),1.28–1.23 (m,16H),0.86(s,3H)。
步骤2
将劳森试剂(78mg，0.19mmol)添加至2-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代-4-((2-氧代癸基)氨基)丁酸叔丁酯(0.15g，0.32mmol)在THF(2mL) 中的溶液中。将混合物加热至70℃持续2h。进一步添加劳森试剂(65 mg，0.16mmol)，同时将温度保持在70℃下持续1h。进一步添加劳森试剂(39mg，0.1mmol)并且将反应在70℃下加热16h。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基噻唑-2-基)丙酸叔丁酯(0.174g，0.22mmol， 59％纯度)。LCMS m/z 462.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.37(s,1H),4.13–4.05(m,4H),3.87–3.81(m,2H),3.46 –3.41(m,1H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.58–1.53(m,2H),1.33(s,9H), 1.27–1.24(m,16H),0.87–0.85(m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基噻唑-2-基)丙酸叔丁酯(0.174g，0.22mmol，59％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(61mg，0.14mmol，77％纯度)。LCMS m/z 282.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.37(d,J＝1.0Hz,1H),6.14(d,J＝1.5Hz,1H),5.79–5.73(m,1H),3.90–3.84(m,2H),2.76(t,J＝7.4,1.0Hz,2H),1.60– 1.50(m,2H),1.37(s,9H),1.29–1.22(m,10H),0.86–0.83(m,3H)。
步骤4
根据一般程序A步骤3，由2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(61mg，0.14mmol，77％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((5-辛基噻唑-2-基) 甲基)丙烯酸(30mg，0.11mmol)。LCMS m/z 282.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),7.42–7.31(m,1H),6.20 (d,J＝1.5Hz,1H),5.79(d,J＝1.4Hz,1H),3.88(s,2H),2.79–2.71(m, 2H),1.61–1.50(m,2H),1.35–1.21(m,10H),0.90–0.81(m,3H)。
实施例56–2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002351
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基十二脒(1.09g，5.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.00g，2.0mmol)。LCMS m/z 489.5(M+H)+(ES+)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ4.16–4.00(m,4H),3.55(ddd,J＝23.3,11.1,4.3Hz, 1H),3.40–3.16(m,2H),2.63(t,J＝7.3Hz,2H),1.66–1.54(m,2H), 1.36(s,9H),1.32–1.16(m,22H),0.90–0.81(m,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.00g，2.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.526g，1.4 mmol)。LCMS m/z 309.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),3.91(s, 2H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),1.62(t,J＝7.3Hz,2H),1.34(s,9H),1.31– 1.18(m,16H),0.92–0.80(m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(0.526g，1.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-十一基-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(318mg，1.0mmol)。LCMSm/z 309.0 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),6.28(s, 1H),5.91(s,1H),3.91(s,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),1.61(p,J＝7.2 Hz,2H),1.35–1.17(m,16H),0.86(t,J＝6.9,6.2Hz,3H)。
实施例57–2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002371
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基壬-4-脒(1.283g，7.63mmol) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)丙酸叔丁酯(1.71g，3.8mmol)。LCMS m/z 443.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.17–4.00(m,4H),3.54(ddd,J＝23.3, 11.1,4.2Hz,1H),3.42–3.29(m,1H),3.23(ddd,J＝16.8,8.8,4.3Hz, 1H),2.80(t,J＝7.1Hz,2H),2.56–2.46(m,2H),2.12–2.01(m,2H), 1.43–1.20(m,19H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(辛 -3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.71g，3.8mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.498 g，1.5mmol)。LCMS m/z 263.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),3.92(s, 2H),2.81(t,J＝7.1Hz,2H),2.57–2.47(m,2H),2.11–2.04(m,2H), 1.39–1.26(m,13H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.498g，1.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(辛-3-炔 -1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(325mg，1.2mmol)。LCMS m/z 263.6(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H), 6.28(s,1H),5.91(s,1H),3.92(s,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.59– 2.44(m,2H),2.15–2.02(m,2H),1.42–1.22(m,4H),0.84(t,J＝7.1 Hz,3H)。
实施例58–2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002381
步骤1
根据一般程序B方法B，由9,9-二氟-N-羟基壬脒(0.40g，1.92 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(400mg，0.79mmol)。LCMS m/z483.2(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.04(tt,J＝56.9,4.5Hz,1H), 4.15–4.02(m,4H),3.55(ddd,J＝23.3,11.0,4.4Hz,1H),3.40–3.28 (m,1H),3.22(ddd,J＝16.8,8.6,4.4Hz,1H),2.64(t,J＝7.4Hz,2H), 1.87–1.68(m,2H),1.68–1.57(m,2H),1.42–1.20(m,23H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(8,8- 二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(400mg，0.79mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.155 g，0.39mmol，90％纯度)。LCMS m/z 303.2(M-tBu+H)+(ES+)。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ6.23(s,1H),6.21–5.87(m,2H),3.91(s,2H), 2.65(t,J＝7.4Hz,2H),1.88–1.69(m,2H),1.63(q,J＝7.1Hz,2H), 1.41–1.22(m,17H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.155g，0.39mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(91mg，0.30 mmol)。LCMS m/z 302.9(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.81(s,1H),6.28(s,1H),6.22–5.87(m,2H),3.91(s,2H),2.65(t,J ＝7.5Hz,2H),1.89–1.69(m,2H),1.64(p,J＝7.2Hz,2H),1.44–1.19 (m,8H)。
实施例59–2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002391
步骤1
将伯吉斯试剂(Burgess reagent)(1.19g，5.00mmol)添加至2-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代-4-((2-氧代癸基)氨基)丙酸叔丁酯(0.772g，1.67 mmol)在THF(7mL)中的溶液中。将混合物加热至75℃并搅拌1h，然后冷却至室温，并倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈澄清橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基噁唑-2-基)丙酸叔丁酯(0.344g，0.65mmol，84％纯度)。LCMS m/z446.4(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.73(t,J＝1.2Hz,1H),4.14– 3.99(m,4H),3.44–3.36(m,1H),3.17(ddd,J＝16.1,11.4,8.1Hz,1H), 3.02(ddd,J＝16.2,9.2,3.8Hz,1H),2.62–2.55(m,2H),1.59–1.50(m, 2H),1.36(s,9H),1.30–1.21(m,16H),0.89–0.83(m,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基噁唑-2-基)丙酸叔丁酯(0.344g，0.65mmol，84％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.184g，0.54mmol)。 LCMS m/z 322.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.73 (t,J＝1.1Hz,1H),6.13(d,J＝1.4Hz,1H),5.73–5.67(m,1H),3.68(s, 2H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),1.59–1.49(m,2H),1.37(s,9H),1.31– 1.21(m,10H),0.88–0.84(m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.184g，0.54mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％ MeOH/DCM)纯化以得到呈澄清橙色油状的2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基) 丙烯酸(0.127g，0.47mmol，83％，99％纯度)。LCMS m/z266.0(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),6.72(t,J＝1.2 Hz,1H),6.19(d,J＝1.4Hz,1H),5.71–5.67(m,1H),3.68(s,2H),2.62 –2.55(m,2H),1.59–1.49(m,2H),1.32–1.21(m,10H),0.89–0.83(m, 3H)。
实施例60–2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002411
步骤1
根据一般程序B方法B，由10,10,10-三氟-N-羟基癸脒(4.52g， 11.6mmol，60％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.30g，0.58mmol)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ4.15–4.05(m,4H),3.63–3.49(m,1H),3.40– 3.34(m,1H),3.28–3.14(m,1H),2.64(t,J＝7.4Hz,2H),2.29–2.14 (m,2H),1.62(s,2H),1.48(s,2H),1.40–1.36(m,10H),1.34–1.22(m, 13H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(9,9,9- 三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.30g，0.58mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (0.11g，0.27mmol)。LCMS m/z 335.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.3Hz,1H),5.90(d,J＝1.2Hz,1H), 3.91(s,2H),2.65(t,J＝7.3Hz,2H),2.29–2.14(m,2H),1.67–1.57(m, 2H),1.53–1.39(m,2H),1.34(s,9H),1.32–1.25(m,8H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.11g，0.27mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(15mg，43μmol)。LCMS m/z 335.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),6.26(d,J＝1.3Hz,1H),5.93–5.81(m,1H),3.90(s,2H),2.65(t,J＝7.5 Hz,2H),2.30–2.14(m,2H),1.71–1.53(m,2H),1.53–1.41(m,3H), 1.40–1.21(m,7H)。
实施例61–2-((3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002421
步骤1
根据一般程序B方法B，由4-丁氧基-N-羟基苯甲脒(1.00g，4.8 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的3-(3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.496g，3.0mmol，62％，96％纯度)。LCMS m/z 505.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.86(m, 2H),7.14–7.06(m,2H),4.18–4.00(m,6H),3.66(ddd,J＝23.3,10.8, 4.6Hz,1H),3.51–3.26(m,2H),1.78–1.66(m,2H),1.52–1.34(m, 11H),1.27(q,J＝6.8Hz,6H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.70g，1.2mmol，86％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.20g，0.53mmol)。LCMS m/z 303.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.87(m,2H),7.12–7.06(m,2H), 6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.96(q,J＝1.3Hz,1H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H), 4.01(s,2H),1.77–1.68(m,2H),1.51–1.40(m,2H),1.34(s,9H),0.95 (t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.20g，0.53mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(95mg，0.31mmol)。LCMS m/z 303.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.96–7.84(m,2H),7.12–7.04(m,2H),6.31(d,J＝1.3Hz,1H),5.97(s, 1H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),4.00(s,2H),1.78–1.68(m,2H),1.51– 1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例62–2-((3-(双螺[3.1.36.14]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002431
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基双螺[3.1.36.14]癸烷-2-甲脒 (0.263g，1.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(双螺 [3.1.36.14]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.326g，0.69 mmol)。LCMS m/z 491.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ4.15–4.03(m,4H),3.63–3.50(m,1H),3.51–3.41(m,1H),3.38– 3.32(m,1H),3.22(ddd,J＝16.8,8.6,4.4Hz,1H),2.34–2.26(m,2H), 2.23–2.15(m,2H),2.11(s,2H),1.97–1.85(m,6H),1.80–1.72(m, 2H),1.38(s,9H),1.30–1.22(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(双螺[3.1.36.14]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.326g，0.69 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(双螺[3.1.36.14]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.206g，0.60mmol)。LCMS m/z 289.4 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz, 1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),3.91(s,2H),3.46(p,J＝8.4Hz,1H),2.34 –2.25(m,2H),2.23–2.15(m,2H),2.11(s,2H),1.98–1.84(m,6H), 1.81–1.71(m,2H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(双螺[3.1.36.14]癸-2-基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.206g，0.60mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(双螺[3.1.36.14]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.13g， 0.45mmol)。LCMS m/z 289.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.81(s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz, 1H),3.90(s,2H),3.46(p,J＝8.5Hz,1H),2.34–2.24(m,2H),2.24– 2.16(m,2H),2.11(s,2H),1.97–1.85(m,6H),1.81–1.71(m,2H)。
实施例63–2-((3-环辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002451
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，使用THF代替NMP，由5-(氯甲基)-3-环辛基-1,2,4-噁二唑(1.85g，7.3mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的3-(3-环辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.42g，2.9mmol，90％纯度)。LCMS m/z 445.1(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ4.17–3.99(m,4H),3.63–3.44(m,1H),3.30 (s,2H),3.02–2.91(m,1H),1.95–1.82(m,2H),1.82–1.44(m,12H), 1.37(s,9H),1.26(q,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-环辛基-1,2,4-噁二唑-5- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.42g，2.9mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)，然后通过RP Flash C18色谱(5％-80％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水)纯化以得到呈无色油状的2-((3-环辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.78g，2.2mmol，90％纯度)。LCMS m/z 265.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(s,1H),5.91–5.88(m,1H),3.91 (s,2H),3.02–2.92(m,1H),1.94–1.82(m,2H),1.81–1.45(m,12H), 1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-环辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(0.78g，2.2mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过 RP Flash C18色谱(5％-75％MeCN/水0.1％甲酸)纯化以得到呈无色胶状的2-((3-环辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.600g，2.2mmol)。 LCMS m/z 265.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80 (s,1H),6.27(s,1H),5.92–5.89(m,1H),3.90(s,2H),3.07–2.87(m, 1H),1.96–1.83(m,2H),1.81–1.46(m,12H)。
实施例64–2-((3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002461
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，使用THF代替NMP，由5-(氯甲基)-3-环己基-1,2,4-噁二唑(6.80g，30.5mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％(含0.1％甲酸的MeCN)/ (含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈无色油状的3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(5.7g，12mmol，90％纯度)。 LCMS m/z417.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.18 –3.96(m,4H),3.64–3.47(m,1H),3.37–3.32(m,1H),3.28–3.18(m, 1H),2.81–2.70(m,1H),1.95–1.82(m,2H),1.78–1.59(m,2H),1.36 (s,15H),1.26(q,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(5.7g，12mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(3.66g，12 mmol)。LCMS m/z 237.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ6.27–6.18(m,1H),5.91–5.87(m,1H),3.91(s,2H),2.81 –2.70(m,1H),1.94–1.83(m,2H),1.79–1.60(m,2H),1.52–1.21(m, 15H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(3.66g，12mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-环己基-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(2.64g，11mmol)。LCMS m/z237.2(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(br.s,1H),6.29–6.26(m, 1H),5.93–5.90(m,1H),3.91(s,2H),2.83–2.69(m,1H),1.97–1.83 (m,2H),1.78–1.59(m,3H),1.54–1.19(m,5H)。
实施例65–2-((3-环庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002471
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，使用THF代替NMP，由5-(氯甲基)-3-环庚基-1,2,4-噁二唑(5.0g，21mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 3-(3-环庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(4.6 g，9.6mmol，90％纯度)。LCMS m/z 431.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ4.15–4.05(m,4H),3.63–3.48(m,1H),3.41–3.32 (m,1H),3.27–3.17(m,1H),3.02–2.90(m,1H),1.97–1.87(m,2H), 1.76–1.44(m,10H),1.37(s,9H),1.31–1.22(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-环庚基-1,2,4-噁二唑-5- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(4.6g，9.6mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-环庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(2.44g，7.6 mmol)。LCMS m/z 251.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ6.27–6.18(m,1H),5.93–5.83(m,1H),3.91(s,2H),3.03 –2.88(m,1H),1.98–1.87(m,2H),1.76–1.44(m,10H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-环庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(2.44g，7.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-环庚基-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(1.92g，7.3mmol)。LCMS m/z251.2(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(br.s,1H),6.36–6.18(m, 1H),5.97–5.85(m,1H),3.90(s,2H),3.04–2.85(m,1H),2.04–1.85 (m,2H),1.82–1.39(m,10H)。
实施例66–2-((3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002481
步骤1
根据一般程序A步骤1方法A，使用THF代替NMP，由3-(金刚烷-1-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(5.32g，18.9mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清淡黄色油状的3-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(4.34g，7.9mmol，85％纯度)。LCMS m/z 491.1 (M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.15–4.03(m,4H), 3.63–3.48(m,1H),3.38–3.32(m,1H),3.28–3.16(m,1H),2.07– 2.01(m,3H),1.95–1.86(m,6H),1.80–1.66(m,6H),1.37(s,9H),1.30 –1.21(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(4.34g，7.9mmol，85％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(2.60g，6.8mmol，90％纯度)。LCMS m/z 289.2(M-tBu+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(s,1H),5.91–5.88(m,1H),3.91 (s,2H),2.06–2.00(m,3H),1.93–1.88(m,6H),1.79–1.67(m,6H), 1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(2.60g，6.8mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.37g，1.3mmol)。 LCMS m/z 289.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80 (br.s,1H),6.30–6.24(m,1H),5.93–5.87(m,1H),3.91(s,2H),2.07– 1.99(m,3H),1.95–1.85(m,6H),1.80–1.66(m,6H)。
实施例67–2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002501
步骤1
根据一般程序B方法B，由1-(3,5-二氯苯基)-N-羟基环丙烷-1- 甲脒(2.00g，8.2mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的3-(3-(1-(3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.00g，1.7 mmol，87％纯度)。LCMS m/z 540.6(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.56(t,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,2H),4.13– 4.05(m,4H),3.53(ddd,J＝23.3,10.9,4.4Hz,1H),3.34–3.27(m,1H), 3.26–3.17(m,1H),1.53–1.47(m,2H),1.36(s,9H),1.29–1.22(m, 8H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(1-(3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.00g，1.7 mmol，87％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.44g，1.0mmol，91％纯度)。LCMS m/z341.0(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(t,J ＝1.9Hz,1H),7.44(d,J＝1.9Hz,2H),6.22(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(q, J＝1.3Hz,1H),3.91(s,2H),1.49(t,J＝2.5Hz,2H),1.46(t,J＝2.4Hz, 2H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.44g，1.0mmol，91％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(215mg，0.63mmol，99％纯度)。LCMS m/z 338.8/341.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.56(t,J＝1.9 Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,2H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝ 1.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.48(s,4H)。
实施例68–2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002511
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-7-甲基辛脒(1.70g，9.9mmol) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 丙酸叔丁酯(1.10g，2.0mmol，80％纯度)。LCMS m/z 469.0(M+Na)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.15–4.06(m,4H),3.56(ddd, J＝23.4,11.1,4.4Hz,1H),3.39–3.33(m,1H),3.23(ddd,J＝16.8,8.6, 4.4Hz,1H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),1.62(td,J＝7.5,7.1,2.6Hz,2H), 1.55–1.44(m,1H),1.37(s,9H),1.26(q,J＝6.8Hz,10H),1.16–1.08 (m,2H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(6- 甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.10g，2.0mmol，80％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (300mg，0.78mmol，84％纯度)。LCMS m/z 266.9(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.3Hz,1H),5.90(q,J＝ 1.3Hz,1H),3.91(d,J＝1.0Hz,2H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),1.67–1.57 (m,2H),1.54–1.45(m,1H),1.34(s,9H),1.26(p,J＝3.4Hz,4H),1.15 –1.07(m,2H),0.84(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(300mg，0.78mmol，84％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.14g，0.50 mmol)。LCMS m/z 267.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.79(s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.91(s, 2H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),1.63(p,J＝7.2Hz,2H),1.56–1.44(m, 1H),1.33–1.21(m,4H),1.19–1.08(m,2H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例69–2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002531
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-2-(4-新戊基苯基)乙脒(1.40g， 6.35mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)。LCMS m/z 516.9 (M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝7.7Hz, 2H),7.09–7.01(m,2H),4.07(dd,J＝12.7,5.5Hz,4H),4.00(t,J＝2.9 Hz,2H),3.93(dt,J＝15.2,7.3Hz,1H),3.55(ddd,J＝23.3,10.9,4.5Hz, 1H),3.39–3.16(m,1H),2.43(s,2H),1.40(s,9H),1.27–1.22(m,6H), 0.85(s,9H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸酯(0.70g，1.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.20g，0.51mmol)。LCMS m/z 393.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20–7.15 (m,2H),7.08–7.03(m,2H),6.21(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(q,J＝1.3Hz, 1H),4.00(s,2H),3.91(d,J＝1.0Hz,2H),2.43(s,2H),1.25(s,9H),0.85 (s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.20g，0.51mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.12g，0.36mmol)。LCMS m/z 315.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H), 7.20–7.13(m,2H),7.11–7.04(m,2H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(q, J＝1.3Hz,1H),4.02(s,2H),3.91(d,J＝1.0Hz,2H),2.44(s,2H),0.86 (s,9H)。
实施例70–2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002541
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-2-(4-丙基苯基)乙脒(1.00g， 3.59mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-丙基苄基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.21g，0.42mmol)。LCMSm/z 489.2 (M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.1Hz, 2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),4.11–4.03(m,4H),3.99(s,2H),3.54(ddd, J＝23.3,10.9,4.5Hz,1H),3.38–3.33(m,1H),3.22(ddd,J＝16.8,8.8, 4.5Hz,1H),2.57–2.51(m,2H),1.61–1.50(m,2H),1.29(s,9H),1.23 (t,J＝7.0Hz,6H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4- 丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.21g，0.42mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈粘稠黄色油状的2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(90mg，0.24mmol，90％纯度)。LCMS m/z 287.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝ 8.2Hz,2H),6.21(d,J＝1.3Hz,1H),5.88(q,J＝1.2Hz,1H),3.99(s, 2H),3.90(s,2H),2.54–2.47(m,2H),1.61–1.52(m,2H),1.25(s,9H), 0.90–0.83(m,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(90mg，0.24mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的 2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(55mg，0.19 mmol)。LCMS m/z 287.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.81(s,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.27(d, J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),4.00(s,2H),3.91(s,2H),2.55 –2.52(m,2H),1.64–1.50(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例71–2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002551
步骤1
根据一般程序B方法B，由4-(1,1-二氟丙基)-N-羟基苯甲脒(0.90 g，3.8mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.10 g，2.1mmol)。LCMS m/z 511.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.75–7.70(m,2H),4.18–4.07 (m,4H),3.69(ddd,J＝23.4,10.7,4.7Hz,1H),3.54–3.35(m,2H),2.26 (tq,J＝16.9,7.5Hz,2H),1.39(s,9H),1.31–1.23(m,6H),0.93(t,J＝ 7.4Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.10 g，2.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷) 纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.68g，1.8mmol)。LCMS m/z 309.2 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.3Hz, 2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.99(q,J＝1.2Hz, 1H),4.07(s,2H),2.34–2.17(m,2H),1.34(s,9H),0.93(t,J＝7.4Hz, 3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.68g，1.8mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.47g， 1.5mmol)。LCMS m/z 309.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz, 2H),6.34(d,J＝1.2Hz,1H),6.02(d,J＝1.4Hz,1H),4.06(s,2H),2.25 (ddt,J＝24.2,16.8,7.5Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例72–2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002571
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-4-(1-丙基环丙基)苯甲脒(1.00 g，4.1mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深橙色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1-丙基环丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.30 g，2.4mmol，90％纯度)。LCMS m/z 493.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H), 4.17–4.06(m,4H),3.66(ddd,J＝23.4,10.8,4.6Hz,1H),3.51–3.39 (m,2H),1.63–1.55(m,2H),1.37(s,10H),1.31–1.22(m,7H),0.87– 0.79(m,5H),0.78–0.72(m,2H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1- 丙基环丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.30g，2.4mmol， 90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.56g，1.4mmol)。LCMS m/z 313.3 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.86(m, 2H),7.45–7.41(m,2H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.97(q,J＝1.3Hz, 1H),4.03(s,2H),1.62–1.56(m,2H),1.34(s,9H),1.30–1.20(m,2H), 0.87–0.79(m,5H),0.79–0.72(m,2H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.56g，1.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的 2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.47g， 1.5mmol)。LCMS m/z 313.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz, 2H),6.33(s,1H),6.00(s,1H),4.02(s,2H),1.64–1.52(m,2H),1.25(p, J＝7.6Hz,2H),0.87–0.78(m,5H),0.78–0.72(m,2H)。
实施例73–2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002581
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯甲脒(0.42 g，1.8mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷) 纯化以得到呈粘稠黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.55g，1.1mmol)。LCMS m/z 529.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.89(m,2H),7.54–7.48(m,2H),4.18–4.07(m,4H),3.68(ddd,J＝23.4, 10.8,4.6Hz,1H),3.52–3.33(m,2H),2.96–2.88(m,2H),2.74–2.58 (m,2H),1.38(s,9H),1.32–1.23(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.55 g，1.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷) 纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.38g，0.94mmol)。LCMS m/z 327.5 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.88(m, 2H),7.52–7.46(m,2H),6.29(d,J＝1.1Hz,1H),5.98(q,J＝1.2Hz, 1H),4.05–4.03(m,2H),2.95–2.87(m,2H),2.73–2.58(m,2H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.38g，0.94mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(255 mg，0.77mmol)。LCMS m/z 327.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),7.97–7.89(m,2H),7.56–7.43(m,2H), 6.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.00(d,J＝1.3Hz,1H),4.03(s,2H),2.99– 2.86(m,2H),2.74–2.57(m,2H)。
实施例74–2-((3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002601
步骤1
根据一般程序B方法B，由2-(4-氯苯基)-2,2-二氟-N-羟基乙脒 (1.11g，5.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈黄褐色油状的3-(3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.592g，0.67mmol，56％纯度)。LCMS m/z 517.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.65(s,4H),4.14–4.00(m,4H),3.64(ddd,J＝23.4,10.6,4.8Hz,1H), 3.52–3.27(m,2H),1.30(s,9H),1.28–1.20(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.592g，0.67 mmol，56％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.045g，0.14mmol)。LCMS m/z 313.9 (M-tBu-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,4H),6.27(s, 1H),5.96(s,1H),4.05(s,2H),1.24(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.072g，0.17mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (255mg，0.77mmol)。LCMS m/z 313.4(M-H)-(ES-)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.65(s,4H),6.31(s,1H),5.98(s,1H), 4.04(s,2H)。
实施例75–2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002611
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯甲脒(1.30 g，4.3mmol，86％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈绿色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.23 g，2.3mmol)。LCMS m/z 557.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.94–7.87(m,2H),7.45–7.36(m,2H),4.20–4.07(m, 4H),3.67(ddd,J＝23.3,10.8,4.6Hz,1H),3.51–3.33(m,2H),2.69(t,J ＝7.6Hz,2H),2.37–2.21(m,2H),1.69(p,J＝7.7Hz,2H),1.58–1.46 (m,2H),1.38(s,9H),1.32–1.22(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.23 g，2.3mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷) 纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.86g，1.9mmol，90％纯度)。LCMS m/z 433.0(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.88(m, 2H),7.42–7.37(m,2H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.97(d,J＝1.3Hz, 1H),4.03(s,2H),2.69(t,J＝7.7Hz,2H),2.38–2.21(m,2H),1.68(p,J ＝7.6Hz,2H),1.57–1.46(m,2H),1.34(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.86g，1.9mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (488mg，1.3mmol)。LCMS m/z 355.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.94–7.87(m,2H),7.43–7.36(m, 2H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.00(d,J＝1.3Hz,1H),4.02(s,2H),2.69 (t,J＝7.6Hz,2H),2.38–2.20(m,2H),1.75–1.62(m,2H),1.57–1.44 (m,2H)。
实施例76–2-((3-(4-(2-环丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002621
步骤1
根据一般程序B方法B，由4-(2-环丙基乙基)-N-羟基苯甲脒(1.05 g，4.0mmol，78％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的3-(3-(4-(2-环丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.80g，2.9 mmol，77％纯度)。LCMS m/z 501.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.43–7.38(m,2H),4.17–4.07 (m,4H),3.67(ddd,J＝23.3,10.8,4.6Hz,1H),3.51–3.33(m,2H),2.74 (t,J＝6.6Hz,2H),1.51(q,J＝7.5Hz,2H),1.39(s,9H),1.32–1.23(m, 6H),0.77–0.64(m,1H),0.44–0.35(m,2H),0.08–0.01(m,2H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-(2-环丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.80g，2.9 mmol，77％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-(2-环丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.82g，1.9mmol，84％纯度)。LCMS m/z377.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.84(m, 2H),7.42–7.37(m,2H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.97(q,J＝1.3Hz, 1H),4.03(s,2H),2.78–2.70(m,2H),1.54–1.46(m,2H),1.34(s,9H), 0.76–0.65(m,1H),0.44–0.36(m,2H),0.09–0.02(m,2H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(2-环丙基乙基)苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.82g，1.9mmol，84％纯度)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(WatersX-Select Prep-C18,5μm,30x100 mm柱，45％-75％MeCN在含0.1％甲酸的水中)纯化以得到呈黄色玻璃状的2-((3-(4-(2-环丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸。LCMS m/z 296.7(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88 (s,1H),7.94–7.82(m,2H),7.43–7.33(m,2H),6.32(d,J＝1.2Hz,1H), 5.99(d,J＝1.3Hz,1H),4.01(s,2H),2.78–2.68(m,2H),1.57–1.43(m, 2H),0.75–0.61(m,1H),0.44–0.33(m,2H),0.11–0.00(m,2H)。
实施例77–2-((3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002641
步骤1
根据一般程序B方法C，由N-羟基-1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基) 环丙烷-1-甲脒(0.97g，3.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.34g，2.0mmol 85％纯度)。LCMS m/z 521.0(M-tBu+H)+ (ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.82(m,2H),7.59(d,J＝ 8.4Hz,2H),4.15–3.92(m,4H),3.61–3.44(m,1H),3.39–3.33(m, 1H),3.24–3.14(m,1H),1.58–1.42(m,4H),1.33(s,9H),1.30–1.18 (m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.34g，2.0mmol，85％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-30％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (0.60g，1.2mmol，90％纯度)。LCMS m/z 396(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.84(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz, 2H),6.23–6.19(m,1H),5.91–5.86(m,1H),3.90(s,2H),1.55–1.42 (m,4H),1.32(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.60g，1.2mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.44g，1.0mmol)。LCMS m/z 397.5(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.94–7.75(m, 2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),6.29–6.22(m,1H),5.95–5.84(m,1H), 3.90(s,2H),1.62–1.38(m,4H)。
实施例78–2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002651
步骤1
根据一般程序B方法C，由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒(1.27g，4.61mmol，88％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.36g，2.5mmol)。LCMS m/z 460.0(M-tBu+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.36(m,2H),7.27–6.99(m,3H), 4.14–4.01(m,4H),3.60–3.42(m,1H),3.31(s,1H),3.25–3.13(m, 1H),1.53–1.37(m,4H),1.35(s,9H),1.29–1.21(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.36g，2.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％MTBE/ 异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基) 环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.98g，2.4mmol)。 LCMS m/z337.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.47–7.36(m,2H),7.28–6.99(m,3H),6.25–6.16(m,1H),5.92– 5.85(m,1H),3.88(s,2H),1.47–1.40(m,2H),1.38–1.34(m,2H),1.33 (s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.98g，2.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡橙色胶状的2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.76g，2.1mmol)。LCMS m/z 337.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.29–6.99(m, 3H),6.33–6.20(m,1H),5.97–5.81(m,1H),3.88(s,2H),1.49–1.42 (m,2H),1.39–1.32(m,2H)。
实施例79–2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002671
步骤1
根据一般程序B方法B，由4-(1,1-二氟戊基)-N-羟基苯甲脒(0.33 g，1.26mmol，92％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.430 g，0.82mmol)。LCMS m/z 539.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),4.17– 4.06(m,4H),3.68(ddd,J＝23.4,10.7,4.6Hz,1H),3.53–3.32(m,2H), 2.31–2.16(m,2H),1.38(s,9H),1.35–1.22(m,10H),0.88–0.81(m, 3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.430 g，0.82mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷) 纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.292g，0.73mmol)。LCMS m/z 337.3 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.1Hz, 2H),7.75–7.65(m,2H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),6.02–5.95(m,1H), 4.06(s,2H),2.30–2.15(m,2H),1.37–1.26(m,13H),0.90–0.80(m, 3H)。
步骤3
将2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.292g，0.73mmol)在甲酸(1.4mL)中的溶液搅拌18h，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化，然后通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)再纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.170g，0.50mmol)。LCMS m/z 335.2(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.75–7.67(m,2H), 6.34(d,J＝1.2Hz,1H),6.06–5.97(m,1H),4.05(s,2H),2.31–2.14(m, 2H),1.31(h,J＝3.7Hz,4H),0.90–0.79(m,3H)。19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ-93.47。
实施例80–2-((3-(1-(4-丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002681
步骤1
根据一般程序B方法B，由1-(4-丁氧基苯基)-N-羟基环丙烷-1- 甲脒(0.262g，0.86mmol，81％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的3-(3-(1-(4-丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯 (0.291g，0.41mmol，74％纯度)。LCMS m/z 523.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.23(m,2H),6.90–6.86(m,2H), 4.12–4.03(m,4H),3.97–3.93(m,2H),3.51(ddd,J＝23.3,10.9,4.4 Hz,1H),3.30–3.24(m,1H),3.18(ddd,J＝16.8,8.8,4.5Hz,1H),1.72–1.66(m,2H),1.46–1.40(m,3H),1.35(s,9H),1.32–1.20(m,9H),0.95 –0.91(m,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(1-(4-丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.291g，0.41 mmol，74％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(1-(4-丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.143g，0.36mmol)。LCMS m/z343.0(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29– 7.20(m,2H),6.90–6.81(m,2H),6.20(d,J＝1.2Hz,1H),5.90–5.83 (m,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,2H),1.73–1.63(m,2H),1.47– 1.36(m,4H),1.33(s,9H),1.30(s,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.143g，0.36mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化，然后通过硅胶色谱 (0-10％MeOH/DCM)再纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(1-(4-丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.066g，0.19mmol)。 LCMSm/z 343.7(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81 (s,1H),7.33–7.23(m,2H),6.91–6.83(m,2H),6.25(d,J＝1.2Hz,1H), 5.92–5.84(m,1H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.86(s,2H),1.73–1.64(m, 2H),1.48–1.37(m,4H),1.31–1.26(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例81–2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002701
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)乙脒(2.31g，7.55mmol，87％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(2.24g，4.1mmol)。LCMS m/z 541.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.33(m,2H),7.28–7.18(m,2H),6.79(tt,J＝ 51.9,3.1Hz,1H),4.10–4.00(m,6H),3.54(ddd,J＝23.4,10.9,4.5Hz, 1H),3.40–3.17(m,2H),1.30–1.15(m,15H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯 (2.24g，4.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.20g，2.9mmol)。LCMS m/z 361.0(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43– 7.35(m,2H),7.26–7.18(m,2H),6.79(tt,J＝51.9,3.1Hz,1H),6.23– 6.18(m,1H),5.91–5.86(m,1H),4.08(s,2H),3.91(s,2H),1.22(s, 9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.20g，2.9mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(847mg，2.3mmol)。LCMS m/z 359.2(M-H)-(ES-)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.23(d,J＝8.6 Hz,2H),6.79(tt,J＝51.9,3.1Hz,1H),6.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.91(d, J＝1.3Hz,1H),4.10(s,2H),3.91(s,2H)。19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ-87.41(t,J＝5.9Hz),-137.71(t,J＝5.9Hz)。
实施例82–2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002711
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)环丙烷-1-甲脒(0.878g，2.37mmol，79％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的 2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(860mg，1.35mmol，89％纯度)。 LCMS m/z567.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51 –7.43(m,2H),7.28–7.20(m,2H),6.99–6.63(m,1H),4.14–4.05(m, 2H),4.09–3.98(m,2H),3.52(ddd,J＝23.3,10.9,4.4Hz,1H),3.38–3.14(m,2H),1.53–1.37(m,2H),1.40(s,2H),1.35(s,9H),1.25(dd,J＝ 7.1,6.0Hz,4H),1.25–1.13(m,2H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(860mg，1.35mmol，89％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(357mg，0.78mmol)。LCMS m/z 387.1(M-tBu+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.44(m,2H),7.28–7.21 (m,2H),6.97–6.62(m,1H),6.23–6.18(m,1H),5.91–5.85(m,1H),3.89(s,2H),1.49–1.42(m,2H),1.42–1.35(m,2H),1.32(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基) 环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(357mg，0.78mmol) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(268mg，0.67mmol)。LCMS m/z 385.2(M-H)- (ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.53–7.45(m, 2H),7.28–7.21(m,2H),6.81(t,J＝3.1Hz,1H),6.26(d,J＝1.2Hz, 1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),3.88(s,2H),1.51–1.42(m,2H),1.44– 1.35(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-87.39(t,J＝5.9Hz), -137.70(t,J＝5.9Hz)。
实施例83–2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002731
步骤1
在-78℃下将庚基溴化镁(在THF中1M，50mL，50mmol)逐滴添加至草酸二乙酯(8.8mL，65mmol)在THF(30mL)中的溶液中。使混合物升温至室温并搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL) 淬灭。将混合物用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机相干燥 (MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈微黄色油状的2-氧代壬酸乙酯(6.89g，31mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.22(q,J＝7.1Hz,2H),2.79(t,J＝ 7.2Hz,2H),1.49(p,J＝7.2Hz,2H),1.36–1.20(m,11H),0.92–0.79 (m,3H)。
步骤2
在0℃下将DAST(6.4mL，48.1mmol)逐滴添加至2-氧代壬酸乙酯(6.89g，31mmol，90％纯度)中。使混合物升温至室温并搅拌16h。将混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液淬灭直至pH 7。用DCM(3x80mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2,2-二氟壬酸乙酯(5.12g，21mmol，90％纯度)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.17–1.99(m,2H),1.46– 1.17(m,13H),0.91–0.81(m,3H)。
步骤3
在0℃下将氢氧化锂一水合物(1.18g，27.6mmol)经5min添加至 2,2-二氟壬酸乙酯(5.12g，21mmol，90％纯度)在水(3.8mL)和EtOH (0.4mL)中的溶液中。使混合物升温至室温，然后加热至50℃持续2h。将混合物用1M HCl酸化至pH 1并用MTBE(3x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(40g柱套， 0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈微黄色油状的2,2-二氟壬酸(1.061 g，4.9mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.55(s,1H), 2.12–1.93(m,2H),1.53–1.14(m,10H),0.96–0.78(m,3H)。
步骤4
在室温下将T3P(在EtOAc中50wt％，5.3mL，10.3mmol)逐滴添加至2,2-二氟壬酸(800mg，4.13mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)-4-(羟基氨基)-4-亚氨基丁酸叔丁酯(1.49g，4.13mmol，90％纯度)和三乙胺 (1.7mL，12.4mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中。将混合物加热至80℃并搅拌16h。将混合物冷却至室温，用1M HCl(25mL) 稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3x80mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/ 异己烷)纯化以得到呈黄褐色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯(0.316g，0.64mmol)。LCMS m/z 505.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.17–4.03 (m,4H),3.47(ddd,J＝22.9,10.9,4.2Hz,1H),3.38–3.25(m,1H),3.18 (ddd,J＝16.1,9.4,4.2Hz,1H),2.47–2.30(m,2H),1.49–1.16(m, 25H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-(1,1- 二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯(0.316g，0.64mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.104 g，0.29mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.22(s,1H),5.86(s,1H),3.84(s,2H),2.48–2.30(m,2H),1.49–1.16(m,19H),0.86(t,J＝ 6.9Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.104g，0.29mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(57mg，0.19mmol)。LCMS m/z 301.3(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H), 6.26(s,1H),5.84(s,1H),3.82(s,2H),2.47–2.29(m,2H),1.51–1.37 (m,2H),1.37–1.16(m,8H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例84–2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002751
步骤1
将T3P(在EtOAc中50wt％，4.2mL，7.1mmol)逐滴添加至2-(4- 氯苯基)-2,2-二氟乙酸(730mg，3.54mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)-4-(羟基氨基)-4-亚氨基丁酸叔丁酯(1.26g，3.54mmol，91％纯度)和三乙胺 (1.0mL，7.1mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物18小时，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的3-(5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.41g，0.79 mmol)。LCMS m/z 517.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.75–7.63(m,4H),4.13–3.99(m,4H),3.52–3.36(m,1H),3.30– 3.22(m,1H),3.22–3.11(m,1H),1.30(s,9H),1.27–1.17(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.41g，0.79 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.250g，0.61mmol，90％纯度)。LCMS m/z 313.1 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77–7.59(m, 4H),6.25–6.14(m,1H),5.88–5.77(m,1H),3.82(s,2H),1.29(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.250g，0.61mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(0.20 g，0.6mmol)。LCMS m/z 313.0(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),7.79–7.57(m,4H),6.33–6.17(m,1H), 5.92–5.73(m,1H),3.81(s,2H)。
实施例85–2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002771
步骤1
使用与实施例84步骤1类似的程序，由2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸(888mg，3.54mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的3-(5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.435g，0.77 mmol)。LCMS m/z 561.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.87–7.79(m,2H),7.67–7.59(m,2H),4.14–3.97(m,4H),3.52– 3.36(m,1H),3.29–3.22(m,1H),3.21–3.10(m,1H),1.30(s,9H),1.26 –1.20(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.435g，0.77 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.15g，0.32mmol，89％纯度)。LCMS m/z 357.1 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91–7.75(m, 2H),7.70–7.58(m,2H),6.24–6.14(m,1H),5.88–5.77(m,1H),3.82 (s,2H),1.29(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.15g，0.32mmol，89％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸 (0.090g，0.24mmol)。LCMS m/z 357.0/359.0(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),7.89–7.76(m,2H),7.73–7.53 (m,2H),6.32–6.12(m,1H),5.92–5.76(m,1H),3.81(s,2H)。
实施例86–2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002781
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基) 环丙烷-1-甲脒(2.82g，9.9mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(3.04g，5.4mmol)。LCMS m/z 551.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72–7.64(m,2H),7.56–7.48(m,2H),4.14– 3.98(m,4H),3.53(ddd,J＝23.4,10.9,4.4Hz,1H),3.37–3.27(m,1H), 3.21(ddd,J＝16.9,8.9,4.4Hz,1H),1.54–1.43(m,4H),1.35(s,9H), 1.24(d,J＝7.0Hz,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(3.04g，5.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的2-((3-(1-(4-((三氟甲基) 硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.03g，2.4 mmol)。LCMS m/z 371.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.72–7.65(m,2H),7.58–7.49(m,2H),6.23–6.19(m, 1H),5.91–5.86(m,1H),3.90(s,2H),1.52–1.40(m,4H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.03g，2.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色胶状的2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸(815mg，2.2mmol)。LCMS m/z 371.0(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.72–7.65(m,2H),7.57– 7.50(m,2H),6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),3.89(s, 2H),1.50(td,J＝5.7,2.1Hz,2H),1.44(td,J＝5.7,2.0Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-42.00。
实施例87–2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002791
步骤1
根据一般程序B方法B，由7,7,9,9,9-五氟-N-羟基壬脒(3.46g，9.24mmol，70％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(3.18g， 5.7mmol)。LCMS m/z 481.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ4.15–4.02(m,4H),3.55(ddd,J＝23.4,11.1,4.4Hz,1H), 3.41–3.12(m,2H),2.65(t,J＝7.3Hz,2H),2.01–1.83(m,2H),1.69–1.58(m,2H),1.54–1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.35–1.29(m,2H),1.25 (q,J＝6.8Hz,6H)[DMSO-d6峰遮盖2个质子]。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(3.18g， 5.7mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.87g，4.4mmol)。LCMS m/z 430.3(M+NH4)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.22(d,J＝1.2Hz,1H),5.92– 5.86(m,1H),3.91(d,J＝1.1Hz,2H),3.30–3.12(m,2H),2.66(t,J＝ 7.4Hz,2H),2.00–1.84(m,2H),1.70–1.58(m,2H),1.52–1.38(m, 2H),1.34(s,11H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.875g，4.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的 2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(1.22g，3.4 mmol)。LCMS m/z 357.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.80(s,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.93– 3.88(m,2H),3.29–3.16(m,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.02–1.84 (m,2H),1.65(p,J＝7.5Hz,2H),1.51–1.39(m,2H),1.39–1.27(m, 2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.23,-96.59。
实施例88–2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002811
步骤1
将2,2-二氟壬酸乙酯(1.00g，4.50mmol)与氨(7M在甲醇中，5 mL，0.2mol)在甲醇(25mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩以得到呈白色固体状的2,2-二氟壬酰胺(0.88g，4.0mmol，88％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.84(s,1H),2.06–1.90(m,2H),1.38–1.22(m,10H),0.90–0.81(m,3H)。
步骤2
在0℃下将TFAA(2.5mL，18mmol)逐滴添加至2,2-二氟壬酰胺 (0.88g，4.0mmol，88％纯度)和三乙胺(2.5mL，18mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。使混合物升温至室温并搅拌16h。将混合物倒入冰水(20mL)中并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％ EtOAc/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2,2-二氟壬腈(0.297g， 1.7mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.46–2.31(m,2H),1.53– 1.43(m,2H),1.40–1.20(m,8H),0.90–0.82(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-88.52。
步骤3
根据针对中间体23所描述的程序，由2,2-二氟壬腈(0.297g，1.7 mmol)来制备，以得到呈白色固体状的2,2-二氟-N-羟基壬脒(0.210g， 0.95mmol，94％纯度)。LCMS m/z209.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),5.75(s,2H),2.10–1.95(m,2H),1.44– 1.34(m,2H),1.31–1.23(m,8H),0.89–0.81(m,3H)。19F NMR(376 MHz,DMSO-d6)δ-98.44。
步骤4
根据一般程序B方法C，由2,2-二氟-N-羟基壬脒(0.210g，0.95 mmol，94％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.193g，0.40mmol)。LCMS m/z 505.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.16–4.02(m, 4H),3.65(ddd,J＝23.5,10.7,4.8Hz,1H),3.51–3.33(m,2H),2.34– 2.19(m,2H),1.41–1.18(m,25H),0.89–0.81(m,3H)。19F NMR(376 MHz,DMSO-d6)δ-97.06(d,J＝267.3Hz),-97.94(d,J＝267.3Hz)。
步骤5
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1,1- 二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.193g，0.40mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (0.0767g，0.21mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.28(d,J＝1.1 Hz,1H),6.01–5.93(m,1H),4.06(s,2H),2.36–2.20(m,2H),1.32(m, 19H),0.89–0.81(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-97.46。
步骤6
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.0767g，0.21mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.0485g，0.16mmol)。LCMS m/z 303.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1 2.92(s, 1H),6.31(d,J＝1.2Hz,1H),5.98(d,J＝1.4Hz,1H),4.04(s,2H),2.37 –2.20(m,2H),1.44–1.35(m,2H),1.34–1.19(m,8H),0.91–0.81(m, 3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-97.48。
实施例89–2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002831
步骤1
将T3P(在EtOAc中50wt％，1.9mL，3.2mmol)逐滴添加至2-(二乙氧基磷酰基)-4-(羟基氨基)-4-亚氨基丁酸叔丁酯(500mg，1.54 mmol)、1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羧酸(372mg，1.54mmol)和三乙胺(0.7 mL，5.0mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌 1h，然后加热至50℃并搅拌1h。将混合物用EtOAc(20ml)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于THF(20mL)中并添加碳酸铯(1.51g，4.63mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌1h，然后冷却至室温，并倒入水(20mL)中并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4) 并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的3-(5-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.164g，0.26mmol，84％纯度)。LCMS m/z 529.2/531.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60–7.55 (m,2H),7.41–7.36(m,2H),4.09–4.04(m,4H),3.30–3.22(m,1H), 3.12(ddd,J＝16.0,11.1,8.5Hz,1H),2.97(ddd,J＝16.0,9.7,3.9Hz, 1H),1.70–1.64(m,2H),1.60–1.56(m,2H),1.33(s,9H),1.26–1.22 (m,6H。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(5-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.164g，0.26 mmol，84％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-40％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(80mg，0.20mmol)。LCMS m/z 349.3/351.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60–7.54(m, 2H),7.42–7.36(m,2H),6.12(d,J＝1.3Hz,1H),5.71(d,J＝1.3Hz, 1H),3.62(s,2H),1.71–1.64(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(80mg，0.20mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈无色固体状的 2-((5-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(28mg， 0.08mmol)。LCMS m/z 349.1/351.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.66(s,1H),7.61–7.51(m,2H),7.44–7.37(m,2H), 6.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.72(d,J＝1.4Hz,1H),3.62(s,2H),1.70– 1.62(m,2H),1.62–1.51(m,2H)。
实施例90–2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002851
步骤1
根据一般程序B方法C，由2-(4-溴苯基)-2,2-二氟-N-羟基乙脒(2.4 g，7.7mmol，85％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡棕色胶状的3-(3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.66g，2.8 mmol，90％纯度)。LCMS m/z 483.1/485.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.82–7.72(m,2H),7.60–7.51(m,2H),4.13– 4.00(m,4H),3.71–3.55(m,1H),3.51–3.34(m,2H),1.29(s,9H),1.26 –1.20(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.800g，1.34 mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.200g，0.43mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.61–7.51(m, 2H),6.29–6.20(m,1H),5.98–5.91(m,1H),4.04(s,2H),1.23(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.200g，0.43mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.15 g，0.39mmol)。LCMS m/z 357.0/359.0(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,br.1H),7.87–7.68(m,2H),7.66–7.50(m, 2H),6.36–6.21(m,1H),6.04–5.87(m,1H),4.04(s,2H)。
实施例91–2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002861
步骤1
用氮气喷洒3-(3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.800g，1.34mmol，90％纯度)、丁基硼酸 (520mg，5.10mmol)和碳酸钾(810mg，5.86mmol)在甲苯(12mL)中的混合物10min，然后添加Pd(PPh3)4(0.166g，0.14mol)。将混合物在100℃下搅拌1.5h，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤，用EtOAc (3x40mL)洗涤。浓缩滤液。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-100％ (含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈淡棕色油状的3-(3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.37g，0.68mmol)。LCMS m/z 461.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d, J＝8.1Hz,2H),4.15–3.94(m,4H),3.71–3.55(m,1H),3.52–3.33(m, 2H),2.63(t,J＝7.7Hz,2H),1.62–1.49(m,2H),1.29(s,9H),1.26– 1.16(m,6H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)[2个质子未解析]。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.37g，0.68 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.16g，0.38mmol，92％纯度)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H), 6.31–6.21(m,1H),6.01–5.90(m,1H),4.04(s,2H),2.63(t,J＝7.7Hz, 2H),1.61–1.46(m,2H),1.34–1.25(m,2H),1.23(s,9H),0.89(t,J＝ 7.3Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.16g，0.38mmol，92％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡棕色胶状的2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(90 mg，0.25mmol)。LCMS m/z 335.0(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,br.1H),7.53–7.44(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz, 2H),6.35–6.24(m,1H),6.03–5.90(m,1H),4.03(s,2H),2.64(t,J＝ 7.7Hz,2H),1.65–1.46(m,2H),1.38–1.23(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz, 3H)。
实施例92–2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002881
步骤1
根据一般程序B方法C，由2,2-二氟-N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙脒(1.0g，3.54mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯 (352mg，0.63mmol)。LCMS m/z 473.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H), 4.12–4.01(m,4H),3.63(ddd,J＝23.4,10.6,4.7Hz,1H),3.46(dd,J＝ 16.9,10.0Hz,1H),3.41–3.32(m,1H),1.26(s,9H),1.25–1.20(m, 6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.69,-95.52。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ19.90。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(352mg， 0.63mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-40％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(179mg，0.44mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H), 6.26(d,J＝1.1Hz,1H),5.96(d,J＝1.2Hz,1H),4.05(s,2H),1.20(s, 9H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.69,-96.06。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(179mg，0.44mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈紫色油状的2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸(122mg，0.35mmol)。LCMS m/z 347.1(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J ＝8.3Hz,2H),6.31(d,J＝1.1Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),4.05(s, 2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.63,-94.72。
实施例93–2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002891
步骤1
根据一般程序B方法B，由2-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-N-羟基乙脒(347mg，1.26mmol，93％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(432 mg，0.66mmol，81％纯度)。LCMS m/z 553.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H), 4.12–3.99(m,6H),3.53(ddd,J＝23.3,10.9,4.5Hz,1H),3.39–3.32 (m,1H),3.23(ddd,J＝16.9,8.8,4.6Hz,1H),2.24–2.09(m,2H),1.33–1.18(m,19H),0.89–0.79(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-92.44。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(432 mg，0.66mmol，81％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.280g，0.69mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.1 Hz,2H),6.21(d,J＝1.2Hz,1H),5.91–5.84(m,1H),4.10(s,2H),3.90 (s,2H),2.24–2.09(m,2H),1.33–1.25(m,4H),1.22(s,9H),0.87– 0.80(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-92.43。
步骤3
根据针对实施例79步骤3所描述的程序，由2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.280g，0.69mmol) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸(0.168g，0.47mmol)。LCMS m/z 349.2(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J ＝8.1Hz,2H),6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.4Hz,1H),4.12(s, 2H),3.91(s,2H),2.26–2.10(m,2H),1.35–1.24(m,4H),0.90–0.79 (m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-92.49。
实施例94–2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002911
步骤1
根据一般程序B方法C，由2,2-二氟-N-羟基-2-(4-(三氟甲氧基) 苯基)乙脒(1.00g，3.33mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(427mg，0.78mmol)。LCMS m/z 489.4(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.75(m,2H),7.61–7.52(m,2H), 4.15–4.02(m,4H),3.63(ddd,J＝23.5,10.6,4.8Hz,1H),3.46(dd,J＝ 16.9,10.2Hz,1H),3.41–3.33(m,1H),1.28(s,9H),1.26–1.19(m, 6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.80,-94.10。31P NMR(162 MHz,DMSO-d6)δ19.93。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(427mg， 0.78mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(242mg，0.57mmol)。LCMS m/z363.2(M-tBu-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝ 8.8Hz,2H),7.60–7.53(m,2H),6.26(d,J＝1.1Hz,1H),5.96(d,J＝1.3 Hz,1H),4.05(s,2H),1.21(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(242mg，0.57mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈紫色油状的2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸(155mg，0.41mmol)。LCMS m/z 363.2(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.95–7.68(m,2H),7.68–7.49 (m,2H),6.31(d,J＝1.1Hz,1H),5.99(q,J＝1.2Hz,1H),4.05(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.77,-93.40。
实施例95–2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002921
步骤1
将EDC(430mg，2.24mmol)添加至2-(4-丁基苯基)乙酸(316mg， 1.65mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)-4-(羟基氨基)-4-亚氨基丁酸叔丁酯 (0.50g，1.50mmol)和DMAP(18mg，0.15mmol)在DCM(10mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物2.5h。将混合物用水(40mL)稀释并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物溶于THF(10mL)中并添加Cs2CO3(0.93g，2.8mmol)，并且在室温下搅拌混合物18h。将混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc (3x30mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡棕色胶状的3-(5-(4- 丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.45g， 0.89mmol)。LCMS m/z 503.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.25–7.08(m,4H),4.26(s,2H),4.14–3.95(m,4H),3.42 –3.34(m,1H),3.25–3.10(m,1H),3.07–2.93(m,1H),2.58–2.52(m, 2H),1.57–1.47(m,2H),1.30(s,9H),1.28–1.19(m,6H),0.88(t,J＝ 7.3Hz,3H)。2个质子未解析
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.45g，0.89mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(231mg， 0.64mmol)。LCMS m/z 301.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),6.15(d,J ＝1.3Hz,1H),5.75(q,J＝1.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.67(s,2H),2.57– 2.52(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.32(s,9H),1.31–1.23(m,2H),0.88 (t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(231mg，0.64mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈紫色油状的2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(163mg，0.54mmol)。LCMS m/z 301.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H), 7.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.21(d,J＝1.3Hz,1H), 5.75(d,J＝1.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.67(s,2H),2.60–2.52(m,2H), 1.59–1.47(m,2H),1.35–1.23(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例96–2-((5-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002941
步骤1
根据针对实施例95步骤1所描述的程序，由4-丁氧基苯甲酸(383 mg，1.97mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清淡棕色胶状的3-(5-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑 -3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.15g，0.25mmol，80％纯度)。LCMS m/z 427.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1H),8.03–7.98(m,2H),7.17–7.11(m,2H),6.24(d,J＝1.3 Hz,1H),5.81(s,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.75(s,2H),1.77–1.68 (m,2H),1.51–1.39(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(5-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.15g，0.25mmol，80％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(82mg，0.22mmol)。LCMS m/z 303.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.97(m,2H),7.22–7.11(m,2H), 6.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.81(q,J＝1.3Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H), 3.76(s,2H),1.78–1.67(m,2H),1.50–1.40(m,2H),1.38(s,9H),0.94 (t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(82mg，0.22mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((5-(4- 丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(50mg，0.16mmol)。 LCMS m/z 303.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72 (s,1H),8.03–7.98(m,2H),7.17–7.11(m,2H),6.24(d,J＝1.3Hz,1H), 5.81(s,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.75(s,2H),1.77–1.68(m,2H), 1.51–1.39(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例97–2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002951
步骤1
使用与实施例84步骤1类似的程序，由2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基) 苯基)乙酸(389mg，1.62mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯 (187mg，0.33mmol，93％纯度)。LCMS m/z 551.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.95(d,J＝8.6 Hz,2H),4.12–3.99(m,4H),3.43(ddd,J＝22.8,10.8,4.1Hz,1H),3.33 –3.23(m,1H),3.16(ddd,J＝16.1,9.5,4.2Hz,1H),1.27(s,9H),1.26– 1.19(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.75,-94.21(d,J＝6.4Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ20.49。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯(187mg， 0.33mmol，93％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/ 异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(112mg，0.27mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.9Hz,2H),7.95(d,J＝8.7 Hz,2H),6.19(d,J＝1.2Hz,1H),5.83(d,J＝1.3Hz,1H),3.82(d,J＝ 1.1Hz,2H),1.27(s,9H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.74, -94.46。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(112mg，0.27mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基) 丙烯酸(61mg，0.17mmol)。LCMS m/z 347.1(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.96(d,J ＝8.7Hz,2H),6.25(d,J＝1.2Hz,1H),5.84(q,J＝1.3Hz,1H),3.81(s, 2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.69,-93.67。
实施例98–2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910002971
步骤1
根据一般程序B方法B，由4-(1,1-二氟丁基)-N-羟基苯甲脒(0.361 g，1.53mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷) 纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.567g，1.1mmol)。LCMS m/z 525.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),4.18–4.05(m,4H),3.69(ddd,J＝ 23.4,10.7,4.7Hz,1H),3.53–3.42(m,1H),3.37(ddd,J＝16.8,8.9,4.7 Hz,1H),2.29–2.14(m,2H),1.41–1.32(m,11H),1.30–1.22(m,6H), 0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-93.44。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.567 g，1.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.368g，0.92mmol)。LCMS m/z 323.0 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.1Hz, 2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),6.29(d,J＝1.3Hz,1H),6.00–5.96(m, 1H),4.06(s,2H),2.29–2.14(m,2H),1.42–1.30(m,11H),0.91(t,J＝ 7.4Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-93.44。
步骤3
根据针对实施例79步骤3所述的程序，自2-((3-(4-(1,1-二氟丁基) 苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.368g，0.92mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化，然后通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)再纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.233g，0.72mmol)。LCMS m/z 323.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz, 2H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.01(d,J＝1.3Hz,1H),4.05(s,2H),2.31 –2.13(m,2H),1.43–1.30(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-93.43。
实施例99–2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -3-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910002981
步骤1
根据针对实施例95步骤1所描述的程序，由1-(4-(三氟甲氧基) 苯基)环丙烷-1-羧酸(405mg，1.65mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡黄色胶状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯(0.31g，0.46mmol，80％纯度)。LCMS m/z 557.3(M+Na)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.52(m,2H),7.42–7.32(m, 2H),4.12–3.99(m,4H),3.29–3.21(m,1H),3.19–3.04(m,1H),3.04 –2.91(m,1H),1.74–1.57(m,4H),1.33(s,9H),1.28–1.16(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸叔丁酯(0.31g，0.46mmol，80％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱 (0-20％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.17 g，0.36mmol，88％纯度)。LCMS m/z 355.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.50(m,2H),7.42–7.31(m,2H),6.17– 6.06(m,1H),5.75–5.67(m,1H),3.62(s,2H),1.73–1.65(m,2H),1.62 –1.55(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.17g，0.36mmol，88％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸(0.112g，0.30mmol)。LCMS m/z 355.1(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),7.64–7.51(m, 2H),7.42–7.29(m,2H),6.23–6.15(m,1H),5.77–5.64(m,1H),3.62 (s,2H),1.75–1.66(m,2H),1.63–1.53(m,2H)。
实施例100–2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003001
步骤1
根据一般程序B方法B，由4-(苄氧基)-N-羟基苯甲脒(5.97g，24.6 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(8.30g，16mmol)。LCMSm/z 461.3 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.88(m, 2H),7.52–7.45(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.38–7.30(m,1H),7.25 –7.13(m,2H),5.19(s,2H),4.17–4.06(m,4H),3.65(ddd,J＝23.4, 10.8,4.6Hz,1H),3.43(ddd,J＝16.8,10.8,9.7Hz,1H),3.36–3.27(m, 1H),1.38(s,9H),1.30–1.23(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.300g，0.58mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.176g，0.44mmol)。LCMS m/z 337.3(M-tBu+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97–7.87(m,2H),7.51–7.31(m,5H), 7.23–7.14(m,2H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),6.00–5.91(m,1H),5.19(s, 2H),4.01(s,2H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.176g，0.44mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.0956g，0.28 mmol)。LCMS m/z 337.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.84(s,1H),12.85(s,1H),7.96–7.89(m,2H),7.50–7.45(m,2H), 7.44–7.38(m,2H),7.37–7.32(m,1H),7.21–7.15(m,2H),6.32(d,J ＝1.2Hz,1H),6.03–5.95(m,1H),5.19(s,2H),4.00(s,2H)。
实施例101–2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003011
步骤1
根据实施例39步骤1，使用2-溴-1-(4-丁基苯基)乙-1-酮(906mg， 3.55mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，0-20％ MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的3-(4-(4-丁基苯基)噁唑-2- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(230mg，0.49mmol，15％)。LCMS: (系统2，方法C)m/z 466.3(M+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(4-(4-丁基苯基)噁唑-2- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(230mg，0.49mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(160mg，0.47 mmol，95％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 254.3(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(160mg，0.47mmol)来制备。将粗产物通过制备型 HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20 mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：50-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在30℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2- 基)甲基)丙烯酸(88mg，0.31mmol，65％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 286.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.70(br,1H), 8.44(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),6.24(s, 1H),5.81(d,J＝1.4Hz,1H),3.80(s,2H),2.58(t,J＝7.7Hz,2H), 1.61-1.49(m,2H),1.36-1.24(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例102–2-((5-辛基异噁唑-3-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003021
步骤1
根据一般程序A步骤2方法C，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(5-辛基异噁唑-3-基)丙酸叔丁酯(500mg，1.1mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-30％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((5-辛基异噁唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(300mg，0.93 mmol，85％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 344.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤3，由2-((5-辛基异噁唑-3-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(200mg，0.62mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：45％-95％MeCN；收集波长： 214nm)纯化。将级分在40℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到2-((5-辛基异噁唑-3-基)甲基)丙烯酸(94mg，0.35 mmol，56％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z266.2(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.65(br,1H),6.16(s,1H),6.06(s,1H),5.67 (d,J＝1.5Hz,1H),3.55(s,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),1.64-1.53(m, 2H),1.32-1.18(m,10H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例103–2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003031
步骤1
根据实施例39步骤1，使用2-溴-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基) 乙-1-酮(1.0g，3.26mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，0-80％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)噁唑-2-基)丙酸叔丁酯 (300mg，0.58mmol，17％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 518.2(M+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法C，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)噁唑-2-基)丙酸叔丁酯(300 mg，0.58mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(25g二氧化硅， 0-20％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(180mg，0.46mmol， 79％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 394.2(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基) 噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(180mg，0.46mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：40-95％ MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在30℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(127mg，0.38mmol， 82％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 338.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.69(br,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(s,1H), 7.50(d,J＝8.1Hz,2H),6.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.73(d,J＝1.4Hz, 1H),3.70(s,2H),1.34-1.27(m,2H),1.27-1.19(m,2H)。
实施例104–2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐
Figure BDA0003671279910003041
步骤1
根据一般程序A步骤1方法D，由2-(氯甲基)-4-辛基吡啶(1.3g， 5.42mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，0-40％ MTBE/石油醚)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(4-辛基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯(1.20g，2.63mmol，49％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 456.3(M+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法C，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(4-辛基吡啶-2-基)丙酸叔丁酯(0.70g，1.54mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(200mg，0.60mmol， 39％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 332.4(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(180mg，0.54mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：50％-95％MeCN；收集波长：214 nm)纯化。将级分在35℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈无色油状的2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐(112mg，0.29mmol，54％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 276.3 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.95(br,1H),8.45(d, J＝5.3Hz,1H),7.28(s,2H),6.19(s,1H),5.65(s,1H),3.76(s,2H), 2.63(t,J＝7.7Hz,2H),1.62-1.51(m,2H),1.32-1.18(m,10H),0.85(t,J ＝6.7Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。
通过类似程序来制备以下化合物：
Figure BDA0003671279910003051
Figure BDA0003671279910003061
实施例107–2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003071
步骤1
将2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(100mg，0.31mmol) 与NBS(109mg，0.62mmol)在CHCl3(4mL)中的混合物在室温下搅拌1h并在回流下加热0.5h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释，分离各相，并且用DCM(3x5mL)萃取水层。将合并的有机层用H2O(2x 5mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在35℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-30％MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的2-((5-溴-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯 (100mg，0.25mmol，80％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 400.2/402.2 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.28(d,J＝1.0Hz,1H), 5.61(q,J＝1.3Hz,1H),3.71(s,2H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),1.57(s, 2H),1.45(s,9H),1.34-1.19(m,10H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2
将2-((5-溴-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(100mg，0.25 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(526mg，0.75mmol)和CH3ZnCl的乙醚溶液(2M， 2mL，4.0mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在80℃下搅拌12 h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2x5mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在 35℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(25g二氧化硅， 0-30％MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(42mg，0.13mmol，50％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 336.4(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(42mg，0.13mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC (柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：45％-95％MeCN；收集波长： 214nm)纯化。将级分在35℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈无色油状的2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(19mg，0.07mmol，52％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 280.2 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.42(s,1H),5.74(s,1H),3.74(s,2H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),2.20(s,3H),1.61-1.50(m,2H), 1.34-1.18(m,10H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。
实施例108–2-(羟基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003081
步骤1
在室温下向N-羟基壬脒(13.28g，77.1mmol)、丙烯酸(5.56g，77.2 mmol)和三乙胺(23.4g，231mmol)在EtOAc(65mL)中的溶液中添加 T3P在EtOAc(50wt.％，123g，193mmol)中的溶液。在80℃下搅拌所得混合物过夜。将混合物用水(100mL)淬灭，分离并用EtOAc(3x65mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(120 g二氧化硅，5％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的3-辛基-5- 乙烯基-1,2,4-噁二唑(6.90g，33.1mmol，43％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 209.4(M+H)+(ES+)。
步骤2
在室温下向3-辛基-5-乙烯基-1,2,4-噁二唑(6.90g，33.1mmol)和K2OsO4(0.55g，1.65mmol)在丙酮(128mL)和水(69mL)中的溶液中添加NaIO4(21.26g，99.4mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。将混合物用水(50mL)稀释并在减压下浓缩以去除丙酮。将水性残余物用EtOAc(3x100mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，45％MTBE/石油醚)纯化以得到呈白色固体状的3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-甲醛(6.24g，29.7mmol，89％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 211.3(M+H)+(ES+)。
步骤3
将3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-甲醛(6.00g，28.5mmol)、丙烯酸甲酯 (3.69g，42.9mmol)、DABCO(1.60g，14.3mmol)和分子筛(6.00g) 在DMSO(60mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤，将滤液倒入水(300mL)中并且用EtOAc(3x300mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，45％ MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的2-(羟基(3-辛基-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸甲酯(1.35g，4.55mmol，16％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 297.2(M+H)+(ES+)。
步骤4
将LiOH水溶液(2M，0.3mL，0.6mmol)添加至2-(羟基(3-辛基 -1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(184mg，0.62mmol)在THF(0.9 mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物0.5h。将混合物使用稀HCl水溶液(0.5M)调节至pH＝6并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下在减压下浓缩滤液并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：35％-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在40℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-(羟基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(34mg，0.12 mmol，19％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 283.1(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.83(br,1H),6.70(br,1H),6.36(s,1H),6.11(s,1H),5.59(s,1H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),1.68-1.55(m,2H), 1.34-1.16(m,10H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例109–2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003101
步骤1
在0℃下向4-氯苯甲醛(3.70g，26.3mmol)在THF(132mL)中的溶液中添加戊基溴化镁在THF(1M，31.6mL，31.6mmol)中的溶液，并且在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在30℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的1-(4-氯苯基)己-1-醇(4.2g，19.7mmol，75％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.29(q,J＝8.6Hz,4H),4.64(dd,J＝7.5,5.8Hz, 1H),1.81-1.71(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.33-1.19 (m,5H),0.92-0.81(m,3H)。未观察到一个可交换质子。
步骤2
将1-(4-氯苯基)己-1-醇(4.2g，19.7mmol)与MnO2(6.87g，79.0 mmol)在DCM(100mL)中的混合物在40℃下搅拌16h。将混合物过滤，并且在35℃下在减压下浓缩滤液以得到呈黄色油状的1-(4-氯苯基)己-1-酮(3.80g，18.0mmol，91％)，其直接用于下一步骤。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H), 2.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.78-1.67(m,2H),1.42-1.29(m,4H),0.91(t,J ＝6.9Hz,3H)。
步骤3
在室温下向1-(4-氯苯基)己-1-酮(1.50g，7.12mmol)在MeOH(35 mL)中的溶液中逐滴添加Br2(1.46g，9.26mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝7，并且在35℃下在减压下浓缩混合物以去除MeOH。将残余水层用EtOAc(2x40mL)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在35℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(40g二氧化硅， 0-10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的2-溴-1-(4-氯苯基)己 -1-酮(1.40g，4.83mmol，68％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 289.1/291.1 (M+H)+(ES+)。
步骤4
使用2-溴-1-(4-氯苯基)己-1-酮(1.37g，4.73mmol)，根据实施例 39步骤1来制备，不同之处在于将混合物在50℃下而不是在室温下搅拌16h。将反应混合物过滤并且在35℃下，在减压下浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱纯化以得到呈淡黄色油状的粗3-(5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸(200mg，0.45 mmol，9％)，其直接用于下一步骤。LCMS:(系统2，方法C)m/z 444.2 (M+H)+(ES+)。
步骤5
在0℃下向3-(5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基) 丙酸(200mg，0.45mmol)与K2CO3(93mg，0.68mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加PMBCl(85mg，0.54mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥并过滤。在30℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(12g二氧化硅，0-40％MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的 3-(5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸4-甲氧基苄酯(70mg，0.12mmol，27％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 564.0 (M+H)+(ES+)。
步骤6
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸4-甲氧基苄酯(70mg，0.12mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧基苄酯 (34mg，0.077mmol，64％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 440.0(M+H)+ (ES+)。
步骤7
根据一般程序A步骤3，由2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧基苄酯(34mg，0.077mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18OBD 10μm 19x250mm；流速： 20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：45％-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在30℃下在减压下浓缩以去除 MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(16mg，0.050mmol，65％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 320.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.71(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),6.21 (s,1H),5.77(s,1H),3.74(s,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),1.65-1.54(m, 2H),1.38-1.26(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例110–2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003131
步骤1
向2-(羟基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(300mg， 1.01mmol)在DCM(3.1mL)中的溶液中添加碘甲烷(860mg，6.06 mmol)和Ag2O(470mg，2.03mmol)。在N2氛围下，在室温下搅拌混合物16h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM洗涤残余物。在40℃下在减压下浓缩滤液并且将残余物通过快速柱色谱(8g二氧化硅， 15％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(126mg，0.41mmol，41％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 311.2(M+H)+(ES+)。
步骤2
向2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(224 mg，0.72mmol)在THF(2.4mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2M， 0.8mL，1.6mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物2h。将混合物使用稀HCl水溶液(0.5M)调节至pH＝6，然后用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下在减压下浓缩滤液并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统： MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：55-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在40℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈黄色油状的2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (33mg，0.11mmol，15％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 297.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.70(s,1H),6.30(s,1H),5.36(s, 1H),3.50(s,3H),2.74(t,J＝7.7Hz,2H),1.80-1.68(m,2H),1.40-1.18 (m,10H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。
实施例111–2-((3-(1-(4-环丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003141
步骤1
根据一般程序B方法B，由1-(4-环丁氧基苯基)-N-羟基环丙烷-1- 甲脒(1.30g，5.28mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(50g二氧化硅，20％-40％EtOAC/石油醚)纯化以得到呈无色油状的3-(3-(1-(4- 环丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(2.20g，4.23mmol，80％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 521.1 (M+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(3-(1-(4-环丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(2.20g，4.23 mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-20％ MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(1-(4-环丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.20g，3.03mmol，72％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 379.3(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-环丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.40g，1.01mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：WatersX-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.2％甲酸/水)梯度：70％-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在30℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的 2-((3-(1-(4-环丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(233 mg，0.68mmol，68％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 341.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.81(br,1H),7.29-7.23(m, 2H),6.81-6.74(m,2H),6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H), 4.72-4.61(m,1H),3.86(s,2H),2.47-2.37(m,2H),2.08-1.95(m,2H), 1.83-1.71(m,1H),1.70-1.56(m,1H),1.42-1.35(m,2H),1.31-1.24(m, 2H)。
实施例112–2-((3-(4-环戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003151
步骤1
根据一般程序B方法B，由2-(4-环戊基苯基)-N-羟基乙脒(420 mg，1.92mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(25g二氧化硅， 20％-40％EtOAC/石油醚)纯化以得到呈无色油状的3-(3-(4-环戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(400mg，0.81 mmol，42％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 493.2(M+H)+(ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(3-(4-环戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(400mg，0.81mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚) 纯化以得到呈无色油状的2-((3-(4-环戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(180mg，0.49mmol，60％)。LCMS:(系统2，方法 C)m/z 369.3(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-环戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(180mg，0.49mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-BridgeC18 OBD 10μm 19x250mm；流速： 20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.2％甲酸/水)梯度：55％-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在30℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-((3-(4-环戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(105mg，0.34mmol，69％)。LCMS: (系统2，方法B)m/z 313.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(br,1H),7.22-7.13(m,4H),6.26(s,1H),5.90(s, 1H),3.99(s,2H),3.89(s,2H),2.96-2.86(m,1H),2.03-1.91(m,2H), 1.81-1.68(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.55-1.41(m,2H)。
通过与实施例111和112类似的程序来制备以下化合物：
Figure BDA0003671279910003171
实施例117–2-((3-(1-(4-碘苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003172
步骤1
将HATU(1.23g，3.24mmol)添加至1-(4-碘苯基)-N-羟基环丙烷 -1-甲脒(0.825g，2.70mmol)、4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(0.923g，2.97mmol)和三乙胺(1.13mL，8.11mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物1h，随后添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)。将混合物用EtOAc(3x80mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(3x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于THF(20mL)中并添加Cs2CO3(1.76g，5.39mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌3h，随后冷却至室温，用水(40mL)稀释，并用 DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-碘苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.52g，2.5mmol)。LCMS m/z 599.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.78–7.61(m,2H),7.24–7.07(m,2H),4.16– 3.96(m,4H),3.61–3.40(m,1H),3.30–3.24(m,1H),3.24–3.12(m, 1H),1.53–1.36(m,4H),1.35(s,9H),1.30–1.17(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4- 碘苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.52g，2.5mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(1-(4-碘苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.99g，2.0mmol，90％纯度)。LCMS m/z 397.2(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77–7.62(m,2H),7.23–7.13 (m,2H),6.24–6.16(m,1H),5.93–5.82(m,1H),3.88(s,2H),1.46– 1.40(m,2H),1.39–1.34(m,2H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(1-(4-碘苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.99g，2.0mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-30％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡棕色固体状的2-((3-(1-(4-碘苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸 (0.574g，1.4mmol)。LCMS m/z 3971(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.79–7.56(m,2H),7.28–7.12(m,2H), 6.31–6.17(m,1H),5.97–5.79(m,1H),3.88(s,2H),1.48–1.41(m, 2H),1.39–1.31(m,2H)。
实施例118–2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003191
步骤1
根据一般程序B方法A，由4-溴-N-羟基苯甲脒(1.90g，8.0mmol， 90％纯度)来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈澄清无色油状的 3-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯 (1.37g，2.5mmol，90％纯度)。LCMS m/z 433.2/435.2(M-tBu+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.86(m,2H),7.84–7.75 (m,2H),4.18–4.02(m,4H),3.76–3.58(m,1H),3.53–3.34(m,2H), 1.37(s,9H),1.26(q,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.37g，2.5mmol，90％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-20％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.84g，2.1mmol，90％纯度)。LCMS m/z 309.2/311.2(M-tBu+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.88(m,2H),7.83–7.72 (m,2H),6.33–6.23(m,1H),6.00–5.93(m,1H),4.04(s,2H),1.33(s, 9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.84g，2.1mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-40％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.522g，1.6mmol)。 LCMS m/z 307.4/309.4(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.95–7.88(m,2H),7.81–7.73(m,2H),6.35–6.29(m, 1H),6.03–5.98(m,1H),4.04(s,2H)。
实施例119–2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003201
步骤1
根据一般程序B方法A，由4-碘-N-羟基苯甲脒(1.3g，4.5mmol， 90％纯度)来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈澄清无色油状的 3-(3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯 (1.17g，2.1mmol，94％纯度)。LCMS m/z 480.8(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.90(m,2H),7.80–7.67(m, 2H),4.21–4.02(m,4H),3.77–3.58(m,1H),3.53–3.34(m,2H),1.37 (s,9H),1.31–1.19(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.17g，2.1mmol，94％纯度) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.68g，1.5mmol，90％纯度)。LCMS m/z 357.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.89(m,2H),7.83–7.70(m, 2H),6.32–6.22(m,1H),6.02–5.89(m,1H),4.04(s,2H),1.32(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.68g，1.5mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.411g，1.1mmol)。 LCMS m/z 354.8(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87 (s,1H),7.99–7.88(m,2H),7.81–7.69(m,2H),6.38–6.25(m,1H), 6.06–5.93(m,1H),4.03(s,2H)。
实施例120–2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003211
步骤1
根据一般程序B方法A，由2,2-二氟-N-羟基-2-(4-碘苯基)乙脒(4.9 g，13mmol，80％纯度)来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱 (5％-75％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈澄清淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.92g，2.6mmol，79％纯度)。LCMS m/z531.1(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99– 7.89(m,2H),7.45–7.33(m,2H),4.14–3.99(m,4H),3.71–3.54(m, 1H),3.52–3.33(m,2H),1.29(s,9H),1.26–1.19(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.92g，2.6mmol， 79％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-10％MTBE/异己烷)，随后RP Flash C18色谱(5％-75％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈无色胶状的2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.50g，1mmol)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.02–7.84(m,2H),7.47–7.32(m,2H),6.30–6.21(m, 1H),6.00–5.90(m,1H),4.04(s,2H),1.23(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.50g，1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.326g，0.79 mmol)。LCMS m/z 405.1(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.90(s,1H),8.01–7.88(m,2H),7.45–7.33(m,2H),6.37–6.24(m, 1H),6.04–5.87(m,1H),4.04(s,2H)。
实施例121–2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003231
步骤1
根据一般程序B方法B，由N-羟基-4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲脒 (1.05g，4.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(五氟 -λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.35g，2.5mmol)。 LCMS m/z 537.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20 (d,J＝8.7Hz,2H),8.16–8.11(m,2H),4.17–4.06(m,4H),3.70(ddd,J ＝23.4,10.7,4.7Hz,1H),3.56–3.44(m,1H),3.39(ddd,J＝16.9,8.9, 4.7Hz,1H),1.38(s,9H),1.29–1.22(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.35g，2.5mmol) 来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.858g，2.1mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.21(d,J＝8.9Hz,2H),8.14–8.09(m,2H),6.30(d,J＝1.2Hz,1H), 6.02–5.97(m,1H),4.08(d,J＝1.0Hz,2H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.858g，2.1mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.560 g，1.6mmol)。LCMS m/z 355.0(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.25–8.17(m,2H),8.14–8.07(m,2H), 6.34(d,J＝1.2Hz,1H),6.07–5.99(m,1H),4.07(s,2H)。
实施例122–2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003241
在0℃下将间氯过苯甲酸(77Wt％，144mg，640μmol)添加至2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.100g，260μmol)在DCM(3mL)中的混合物中。将混合物在 0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌18h。将混合物冷却至0℃，进一步添加间氯过苯甲酸(77Wt％，100mg，450μmol)并且再搅拌混合物 1h，然后升温至室温并搅拌18h。将混合物用水(20mL)稀释并用 DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)，随后RP Flash C18色谱(5％-75％(含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈白色固体状的2-((3-(1-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(8mg，0.02mmol)。LCMS m/z 401.1(M-H)- (ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.18–8.00(m, 2H),7.91–7.74(m,2H),6.36–6.15(m,1H),6.00–5.84(m,1H),3.91 (s,2H),1.68–1.44(m,4H)。
实施例123–2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003251
步骤1
在0℃下向(E)-癸-5-烯(1.4g，10mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加m-CPBA(3.5g，20mmol)，并且在0℃下搅拌反应混合物3h。将反应混合物用稀NaS2O3水溶液(100mL)淬灭并用DCM(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在30℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅， 0-10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的(反)-2,3-二丁基环氧乙烷(1.3g，8.3mmol，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.65(t,J＝4.9Hz,2H),1.60-1.20(m,12H),0.99-0.80(m,6H)。
步骤2
将(反)-2,3-二丁基环氧乙烷(1.3g，8.3mmol)和HBr水溶液(40 wt.％，5mL)在THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物在35℃下在减压下浓缩以得到呈黄色油状的粗(反)-6-溴代癸-5-醇 (1.6g，6.7mmol，81％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.22-4.12(m,1H),3.74-3.63(m,1H),1.94(d,J＝6.5Hz,1H), 1.90-1.70(m,2H),1.66-1.45(m,4H)1.45-1.18(m,6H),0.92(t,J＝7.0 Hz 6H)。
步骤3
在室温下向(反)-6-溴代癸-5-醇(1.6g，6.7mmol)在DCM(40mL) 中的溶液中添加Dess-Martin试剂(4.3g，10.2mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物30min。将反应混合物用稀Na2CO3水溶液(50mL) 淬灭并用MTBE(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在30℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的 6-溴代癸-5-酮(1.4g，6.0mmol，87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ: 4.23(dd,J＝8.1,6.5Hz,1H),2.77-2.56(m,2H),2.07-1.84(m,2H),1.70-1.53(m,2H),1.50-1.21(m,6H),0.99-0.81(m,6H)。
步骤4
根据实施例109步骤4，使用6-溴代癸-5-酮(0.70g，3.0mmol) 来制备。将粗产物通过反相快速色谱纯化以得到呈淡黄色油状的粗 3-(4,5-二丁基噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸(200mg，0.51 mmol，17％)，其直接用于下一步骤。LCMS:(系统2，方法C)m/z390.2 (M+H)+(ES+)。
步骤5
根据实施例109步骤5，使用3-(4,5-二丁基噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸(200mg，0.51mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(12g二氧化硅，0-40％MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的 3-(4,5-二丁基噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸4-甲氧基苄酯(230 mg，0.45mmol，88％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 510.2(M+H)+ (ES+)。
步骤6
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(4,5-二丁基噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸酯(230mg，0.45mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(10％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸4-甲氧基苄酯(90mg，0.23mmol，52％)。 LCMS:(系统2，方法C)m/z 386.2(M+H)+(ES+)。
步骤7
根据一般程序A步骤3，由2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸 4-甲氧基苄酯(90mg，0.23mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC (柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：45％-95％MeCN；收集波长： 214nm)纯化。将级分在30℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈淡黄色油状的2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(28mg，0.11mmol，45％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 266.2 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.64(br,1H),6.17 (s,1H),5.66(d,J＝1.5Hz,1H),3.63(s,2H),2.57-2.51(m,2H),2.31(t, J＝7.4Hz,2H),1.53-1.40(m,4H),1.32-1.18(m,4H).0.86(t,J＝7.4 Hz,6H)。
实施例124–2,2-((3-(二氟(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003271
步骤1
根据一般程序B方法C，由2,2-二氟-N-羟基-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)乙脒(2.00g，5.32mmol，83％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 丙酸叔丁酯(0.964g，1.6mmol)。LCMS m/z 531.1(M-tBu+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16–8.10(m,2H),7.89(d,J＝8.6 Hz,2H),4.06(dddd,J＝12.0,9.5,7.7,6.0Hz,4H),3.62(ddd,J＝23.5, 10.6,4.7Hz,1H),3.51–3.42(m,1H),3.42–3.32(m,1H),1.25(s,9H), 1.24–1.19(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-95.88(d,J＝16.8 Hz)。31PNMR(162MHz,DMSO)δ19.88。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯 (0.964g，1.6mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(二氟(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基) 甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(488mg，1.0mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16–8.10(m,2H),7.90(d,J＝8.5Hz, 2H),6.26(d,J＝1.1Hz,1H),5.96(d,J＝1.2Hz,1H),4.05(s,2H),1.19 (s,9H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-96.51。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(二氟(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基) 甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(488mg，1.0mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色厚胶状的2-((3-(二氟(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸(367mg，0.88mmol)。LCMS m/z 404.3(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,2H), 7.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.31(d,J＝1.1Hz,1H),5.99(d,J＝1.3Hz,1H), 4.05(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-94.93。
实施例125–2,2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003291
步骤1
根据一般程序B方法C，由2,2-二氟-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙脒 (2.14g，8.91mmol，85％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈棕色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.748g，3.2mmol， 88％纯度)。LCMS m/z 423.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.72–7.64(m,2H),7.45–7.37(m,2H),4.13–4.03(m, 4H),3.63(ddd,J＝23.4,10.6,4.8Hz,1H),3.46(dd,J＝16.9,10.2Hz, 1H),3.42–3.33(m,1H),1.30(s,9H),1.25–1.20(m,6H)。19F NMR (376MHz,DMSO)δ-93.08(dd,J＝13.2,3.0Hz),-108.82。31P NMR(162MHz,DMSO)δ19.95。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(1.748g，3.2mmol， 88％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(812mg，2.7mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.72–7.65(m,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),6.26(d,J＝1.1Hz,1H), 5.96(d,J＝1.2Hz,1H),4.05(d,J＝1.1Hz,2H),1.24(s,9H)。19F NMR (376MHz,DMSO)δ-93.59(d,J＝3.0Hz),-108.85。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(812mg，2.7mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(508mg，1.7mmol)。LCMS m/z 297.5(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.88–7.59(m,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H), 6.31(d,J＝1.1Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),4.04(s,2H)。19F NMR (376MHz,DMSO)δ-92.57(d,J＝3.2Hz),-108.75。
实施例126–2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003301
步骤1
在-10℃下向4-丁基苯酚(3.00g，20.0mmol)和Et3N(2.23g，22.0 mmol)在干乙醚(28mL)中的溶液中逐滴添加溴化氰(2.34g，22.1mmol) 在干乙醚(6mL)中的溶液。然后在-10℃下剧烈搅拌混合物1.5h。将混合物过滤，并且用另外的干乙醚洗涤滤渣。将滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在35℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化以得到呈白色固体状的1-丁基-4-氰酸苯酯(3.10g，17.7mmol， 89％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z176.4(M+H)+(ES+)。
步骤2
向1-丁基-4-氰酸苯酯(3.00g，17.1mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(2.39g，34.4mmol)。将悬浮液冷却至0℃并且缓慢逐滴添加DIPEA(4.44g，34.4mmol)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌30min。将反应混合物用HCl水溶液(2M，30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x25mL)洗涤。将水层用NaOH水溶液(2M)碱化至pH ＝8，然后用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的4-丁基苯基羟基异脲(1.10g，5.28mmol，31％)。LCMS: (系统2，方法C)m/z 209.4(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序B方法B，由4-丁基苯基羟基异脲(1.10g，5.28 mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(50％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的3-(3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.13g，2.34mmol，44％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 483.2(M+H)+(ES+)。
步骤4
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(400mg，0.83mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，45％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈黄色固体状的2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(230mg，0.64mmol，77％)。LCMS:(系统2，方法 C)m/z 359.3(M+H)+,381.2(M+Na)+(ES+)。
步骤5
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(230mg，0.64mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-BridgeC18 OBD 10μm 19x250mm；流速： 20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.2％甲酸/水)梯度：55％-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在30℃下在减压下浓缩以去除 MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(130mg，0.43mmol，67％)。LCMS: (系统2，方法B)m/z 303.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.90(br,1H),7.30-7.16(m,4H),6.29(s,1H),5.96(d,J＝ 1.3Hz,1H),3.91(s,2H),2.59(t,J＝7.7Hz,2H),1.60-1.49(m,2H), 1.37-1.24(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例127–2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003321
步骤1
在0℃下搅拌2-(4-丁基苯基)乙酸(4.70g，24.5mmol)和草酰氯 (1.55g，122.3mmol)在DCM(80mL)中的混合物1h。将反应混合物在35℃下在减压下浓缩以得到呈淡黄色油状的2-(4-丁基苯基)乙酰氯(5.14g，24.4mmol，100％)。将粗产物直接用于下一步骤。LCMS:(系统2，方法C)m/z 207.4(原位甲酯形成+H)+(ES+)。
步骤2
在0℃下向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.38g，24.4mmol)和三乙胺 (17.2g，171mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加2-(4-丁基苯基) 乙酰氯，并且在室温下搅拌所得淡黄色混合物12h。将混合物用水(40 mL)淬灭，分离各相，并且用DCM(2x30mL)萃取有机层。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下，在减压下浓缩滤液，并且将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，20％MTBE/ 石油醚)纯化以得到呈无色油状的2-(4-丁基苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.90g，16.6mmol，68％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 236.4 (M+H)+(ES+)。
步骤3
在0℃下向2-(4-丁基苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.90g，16.6 mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加MeMgBr在乙醚中的溶液(2M， 20.7mL，41.4mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，分离各相，并用MTBE(3x30mL)萃取有机层。将合并的有机层用H2O(2x20mL)和盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)纯化以得到呈无色油状的1-(4-丁基苯基)丙-2-酮(2.20g，11.6mmol，69％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 191.4(M+H)+(ES+)。
步骤4
在25℃下搅拌1-(4-丁基苯基)丙-2-酮(2.20g，11.6mmol)和溴 (5.11g，11.6mmol)在MeOH(38mL)中的溶液6h。将反应混合物用稀K2CO3水溶液(3M，20mL)淬灭，然后在30℃下在减压下浓缩以去除挥发物。将水性残余物用EtOAc(3x30mL)萃取，将合并的有机层用稀K2CO3水溶液(3M，2x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩。将淡橙色残余物溶解在THF(20mL)与稀硫酸水溶液(1M，30mL)的混合物中并在70℃下搅拌3h。然后将混合物在40℃下在减压下浓缩并将水性残余物用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用稀K2CO3水溶液(3M，2x20mL)和盐水(2x20mL) 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(80g二氧化硅，0-4％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的1-溴-3-(4-丁基苯基)丙-2-酮(700mg，2.60mmol，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.19-7.11(m,4H),3.91(s,2H),3.91(s,2H), 2.64-2.54(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.41-1.28(m,2H),0.92(t,J＝7.3 Hz,3H)。
步骤5
使用1-溴-3-(4-丁基苯基)丙-2-酮(700mg，2.60mmol)，根据实施例109步骤4来制备。将混合物过滤，并且用稀HCl(0.5M，20mL) 稀释滤液。分离各相，并用EtOAc(3x20mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在40℃下浓缩滤液。将残余物通过反相柱色谱(120g C18二氧化硅；流速：40mL/min；30％-50％ MeCN/(10mM甲酸/水)；收集波长：214nm)纯化。将所收集的级分在40℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈无色油状的3-(4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸 (270mg，0.64mmol，24％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 424.2(M+H)+ (ES+)。
步骤6
使用3-(4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸(270 mg，0.64mmol)，根据实施例109步骤5来制备。将粗产物通过快速柱色谱(50％-90％MTBE/石油醚)纯化以得到呈淡黄色油状的3-(4-(4- 丁基苄基)噁唑-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸4-甲氧基苄酯(175mg， 0.32mmol，50％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 544.2(M+H)+(ES+)。
步骤7
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(4-(4-丁基苄基)噁唑-2- 基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸4-甲氧基苄酯(175mg，0.32mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(25g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚) 纯化以得到呈无色油状的2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸 4-甲氧基苄酯(125mg，0.30mmol，92％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 420.2(M+H)+(ES+)。
步骤8
根据一般程序A步骤3，由2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基) 丙烯酸4-甲氧基苄酯(125mg，0.30mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD10μm 19x250mm；流速： 20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.2％甲酸/水)梯度：57％-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在35℃下在减压下浓缩以去除 MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-((4-(4-丁基苄基) 噁唑-2-基)甲基)丙烯酸(50mg，0.17mmol，56％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 300.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ: 12.67(br,1H),7.67(s,1H),7.15-7.06(m,4H),6.18(s,1H),5.72(d,J＝ 1.5Hz,1H),3.71(s,2H),3.68(s,2H),2.56-2.50(m,2H),1.57-1.46(m, 2H),1.35-1.22(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例128–2-((3-(4-环丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003351
步骤1
根据一般程序B方法B，由2-(4-环丁基苯基)-N-羟基乙脒(中间体153，500mg，2.45mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(40g 二氧化硅，20％-40％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈无色油状的3-(3-(4- 环丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(760 mg，1.59mmol，65％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 479.2(M+H)+ (ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(3-(4-环丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(760mg，1.59mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，0-30％MTBE/石油醚) 纯化以得到呈淡黄色油状的2-((3-(4-环丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(480mg，1.35mmol，85％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z355.3(M+H)+,377.2(M+Na)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-环丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸叔丁酯(480mg，1.35mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-BridgeC18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.2％甲酸/水)梯度：50％-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在40℃下在减压下浓缩以去除 MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-((3-(4-环丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(307mg，1.03mmol，76％)。LCMS: (系统2，方法B)m/z 299.1(M+H)+,321.1(M+Na)+(ES+)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.80(br,1H),7.22-7.13(m,4H),6.26(d,J＝1.2 Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),4.00(s,2H),3.90(s,2H),3.54-3.41(m, 1H),2.32-2.19(m,2H),2.13-1.87(m,3H),1.85-1.72(m,1H)。
实施例129–2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003371
步骤1
根据一般程序B方法B，由4-丁氧基-3-氟-N-羟基苯甲脒(中间体 155，400mg，1.77mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，20％-40％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈黄色固体状的3-(3-(4- 丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯 (400mg，0.80mmol，45％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 501.2(M+H)+ (ES+)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法C，由3-(3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(400mg，0.80mmol)来制备。将粗产物通过快速柱色谱(40g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(290mg，0.77mmol，96％)。LCMS:(系统2，方法C)m/z 377.2(M+H)+(ES+)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(290mg，0.77mmol)来制备。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.2％甲酸/水)梯度：53％-95％ MeCN；收集波长：214nm)纯化。将级分在30℃下在减压下浓缩以去除MeCN，并且将残余物冻干以得到呈白色固体状的2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(180mg，0.56mmol， 73％)。LCMS:(系统2，方法B)m/z 321.1(M+H)+(ES+)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.86(br,1H),7.80-7.67(m,2H),7.34(t,J＝8.6 Hz,1H),6.32(s,1H),6.00(d,J＝1.3Hz,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H), 4.01(s,2H),1.80-1.68(m,2H),1.51-1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz, 3H)。
实施例130–2-((3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003381
通过与实施例129类似的程序，由3-氯-N-羟基-4-丙氧基苯甲脒 (中间体157，409mg，1.79mmol)开始制备。产率：168mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 323.0/325.0(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.86(br,1H),7.96-7.87(m,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(s,1H),6.00(d,J＝1.3Hz,1H),4.11(t,J＝6.4Hz, 2H),4.02(s,2H),1.85-1.72(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例131–2-((3-(1-(4-环丁基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003382
通过与实施例128类似的程序，由1-(4-环丁基苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒(中间体159，380mg，1.65mmol)开始制备。产量：82mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 325.1(M+H)+,347.0(M+Na)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(br,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.26(s,1H),5.89(s,1H),3.87(s,2H), 3.56-3.43(m,1H),2.35-2.21(m,2H),2.14-1.89(m,3H),1.86-1.74(m, 1H),1.45-1.38(m,2H),1.35-1.28(m,2H)。
实施例132–2-((3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003391
通过与实施例129类似的程序，由N-羟基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲脒(中间体160，328mg，1.44mmol)开始制备。产量：116mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 300.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.86(br,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(s,1H),5.97(s,1H),3.96(s,2H),3.32-3.25m,4H), 2.02-1.92(m,4H)。
实施例133–2-((3-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003392
通过与实施例128类似的程序，由1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒(中间体162，470mg，1.79mmol)开始制备。产量：200 mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z356.8/358.8(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.83(br,1H),7.65(d,J＝6.4Hz,2H),6.27(s,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.89(s,2H),1.52-1.42(m, 4H)。
实施例134–2-((3-(3,5-二氯-4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003401
通过与实施例128类似的程序，由2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-N-羟基乙脒(中间体163，465mg，1.96mmol)开始制备。产量：194mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 330.9/332.8(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.83(br,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,2H),6.27(s,1H),5.93(d,J＝1.4Hz,1H),4.12(s,2H),3.92(s,2H)。
实施例135–2-((3-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003402
通过与实施例128类似的程序，由1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒(中间体165，320mg，1.30mmol)开始制备。产量：114 mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z340.9/342.9(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(br,1H),7.42-7.35(m,2H),6.27(s,1H),5.92(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.49(s,4H)。
实施例136–2-((3-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003411
通过与实施例128类似的程序，由1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N- 羟基环丙烷-1-甲脒(中间体167，550mg，2.0mmol)开始制备。产量： 82mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 372.9/374.8(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.83(br,1H),7.83(d,J＝8.2 Hz,1H),7.75(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,1H),5.92(s,1H), 3.90(s,2H),1.52(s,4H)。
实施例137–2-((3-(3-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003412
通过与实施例128类似的程序，由2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N- 羟基乙脒(中间体168，450mg，1.78mmol)开始制备。产量：178mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z346.9/348.9(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.81(br,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H), 7.69(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),6.27(s,1H),5.92(s,1H),4.23(s, 2H),3.92(s,2H)。
实施例138–2-((3-(1-(4-溴-3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003413
通过与实施例128类似的程序，由1-(4-溴-3-氯苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒(中间体170，500mg，1.93mmol)开始制备。产量：204mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z382.8/384.9(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.84(br,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H), 7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.26(s,1H),5.91 (s,1H),3.89(s,2H),1.51-1.38(m,4H)。
实施例139–2-((3-(4-溴-3-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003421
通过与实施例128类似的程序，由2-(4-溴-3-氯苯基)-N-羟基乙脒 (中间体171，350mg，1.34mmol)开始制备。产量：78mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 357.0/358.9(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.83(br,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.26(s,1H),5.91(s,1H), 4.09(s,2H),3.91(s,2H)。
实施例140–2-((3-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003422
通过与实施例128类似的程序，由1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒(中间体173，370mg，1.54mmol)开始制备。产量：90 mg。无色油状物。LCMS:(系统2，方法B)m/z 335.0/336.9(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(br,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.26(s, 1H),5.90(s,1H),3.88(s,2H),3.85(s,3H),1.47-1.29(m,4H)。
实施例141–2-((3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003431
通过与实施例128类似的程序，由1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒(中间体175，550mg，2.45mmol)开始制备。产量：271 mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z319.0/321.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.84(br,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.26(s,1H), 5.90(s,1H),3.88(s,2H),2.31(s,3H),1.49-1.30(m,4H)。
实施例142–2-((3-(4-环丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003432
步骤1
根据一般程序B方法B，由4-环丁氧基-N-羟基苯甲脒(0.81g， 3.5mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/ 异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的3-(3-(4-环丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.04g，1.9mmol，90％纯度)。LCMS m/z 425.3(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.92–7.81(m,2H),7.07–6.93(m,2H),4.84–4.67(m,1H),4.17– 4.02(m,4H),3.74–3.54(m,1H),3.51–3.36(m,1H),3.34–3.31(m, 1H),2.46–2.40(m,2H),2.16–1.96(m,2H),1.86–1.73(m,1H),1.73 –1.57(m,1H),1.37(s,9H),1.30–1.19(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-(4-环丁氧基苯基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.04g，1.9mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈澄清无色油状的2-((3-(4-环丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸叔丁酯(0.59g，1.5mmol，90％纯度)。LCMS m/z 301.3 (M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.82(m, 2H),7.04–6.93(m,2H),6.32–6.22(m,1H),6.03–5.90(m,1H),4.85 –4.67(m,1H),4.00(s,2H),2.48–2.40(m,2H),2.13–1.99(m,2H), 1.86–1.74(m,1H),1.73–1.59(m,1H),1.33(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-(4-环丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.59g，1.5mmol，90％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈白色固体状的 2-((3-(4-环丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.441g，1.4 mmol)。LCMS m/z 301.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.85(s,1H),7.96–7.77(m,2H),7.06–6.92(m,2H),6.36–6.25(m, 1H),6.04–5.90(m,1H),4.88–4.65(m,1H),4.00(s,2H),2.48–2.40 (m,2H),2.13–1.98(m,2H),1.88–1.74(m,1H),1.72–1.58(m,1H)。
实施例143–2-((3-(4-环戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003451
通过与实施例142类似的程序，由4-环戊氧基-N-羟基苯甲脒(0.79 g，2.5mmol，70％纯度)开始制备。产量：318mg。淡棕色固体。LCMS: m/z 315.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H), 7.95–7.79(m,2H),7.12–6.97(m,2H),6.38–6.24(m,1H),6.03– 5.92(m,1H),4.99–4.81(m,1H),4.00(s,2H),2.05–1.82(m,2H),1.81 –1.47(m,6H)。
实施例144–(R)-2-((3-(4-(仲丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003452
通过与实施例142类似的程序，由(R)-4-(仲丁氧基)-N-羟基苯甲脒(0.63g，2.1mmol，70％纯度)开始制备。产量：320mg。无色胶状物。LCMS:m/z 303.3(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),7.94–7.83(m,2H),7.12–6.99(m,2H),6.36–6.25(m,1H),6.02–5.94(m,1H),4.55–4.38(m,1H),4.00(s,2H),1.77–1.52 (m,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例145–(S)-2-((3-(4-(仲丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003453
通过与实施例142类似的程序，由(S)-4-(仲丁氧基)-N-羟基苯甲脒(0.79g，2.7mmol，70％纯度)开始制备。产量：402mg。无色胶状物。LCMS:m/z 303.3(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),7.94–7.83(m,2H),7.12–6.99(m,2H),6.36–6.25(m,1H),6.02–5.94(m,1H),4.55–4.38(m,1H),4.00(s,2H),1.77–1.52 (m,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例146–2-((3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003461
通过与实施例142类似的程序，由N-羟基-4-(4,4,4-三氟丁氧基) 苯甲脒(0.83g，2.7mmol，85％纯度)开始制备。产量：364mg。白色固体。LCMS:m/z 357.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.86(s,1H),7.96–7.81(m,2H),7.15–7.02(m,2H),6.38–6.27(m,1H),6.06–5.91(m,1H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),4.00(s,2H),2.48– 2.36(m,2H),2.03–1.90(m,2H)。
实施例147–2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003462
通过与实施例142类似的程序，由N-羟基-2-(4-(1-丙基环丙基) 苯基)乙脒(0.424g，1.82mmol)开始制备。将粗产物通过制备型HPLC (Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱，5％-95％MeCN在含 0.1％甲酸的水中)纯化，然后通过制备型手性SFC(Waters Prep 15，通过DAD在210-400nm、40℃、120巴下进行UV检测)进一步纯化。柱为IG10X250mm,5um，流速15mL/min，30％MeOH(0.1％氨)， 70％CO2。产量：159mg。无色油状物。LCMS:m/z 327.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23–7.13(m,4H),6.18(d,J＝1.5Hz,1H),5.76(s,1H),3.99(s,2H),3.86(s,2H),1.54–1.46(m,2H), 1.26–1.13(m,2H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H),0.73–0.68(m,2H),0.67–0.61(m,2H)[未观察到可交换质子]。
实施例148–2-((3-(4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003471
通过与实施例142类似的程序，由4,6-二氯-N-羟基-2,3-二氢-1H- 茚-1-甲脒(0.185g，0.68mmol，90％纯度)开始制备。产量：61mg。白色固体。LCMS:m/z 337.1/339.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.55–7.40(m,1H),7.17–7.15(m,1H),6.29–6.25(m,1H),5.94–5.90(m,1H),4.72(t,J＝8.0Hz,1H),3.94(s, 2H),3.11–2.90(m,2H),2.61–2.52(m,1H),2.37–2.22(m,1H)。
实施例149–2-((3-(4-丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003472
通过与实施例142类似的程序，由N-羟基-4-丙氧基苯甲脒(1.05 g，4.8mmol，89％纯度)开始制备。产量：641mg。白色固体。LCMS: m/z 289.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H), 7.98–7.81(m,2H),7.15–6.98(m,2H),6.37–6.26(m,1H),6.05–5.92(m,1H),4.07–3.94(m,4H),1.82–1.67(m,2H),0.99(t,J＝7.4 Hz,3H)。
实施例150–2-((3-((3-氯-4-甲氧基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003481
步骤1
将HATU(2.85g，7.50mmol)添加至2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2- 二氟-N-羟基乙脒(1.74g，6.25mmol，90％纯度)、4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(2.13g，6.87mmol)和三乙胺(2.6mL，18.7 mmol)在DCM(30mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物2h，然后用1M HCl(50mL)稀释并用DCM(2x40mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于THF(40mL)中并添加碳酸铯 (4.7g，14mmol)。将反应加热至70℃并搅拌3h。将混合物冷却至室温，用1M HCl(50mL)淬灭并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％ (含0.1％甲酸的MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈棕色胶状的3-(3-((3-氯-4-甲氧基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.63g，2.1mmol，69％纯度)。LCMS m/z547.3 (M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝2.3Hz, 1H),7.56(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),4.14–3.99 (m,4H),3.92(s,3H),3.71–3.55(m,1H),3.52–3.33(m,2H),1.30(s, 9H),1.27–1.18(m,6H)。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-((3-氯-4-甲氧基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(1.63g， 2.1mmol，69％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-25％MTBE/ 异己烷)纯化以得到呈澄清无色胶状的2-((3-((3-氯-4-甲氧基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.83g，1.8mmol，87％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.60– 7.55(m,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),6.30–6.17(m,1H),6.00–5.91 (m,1H),4.05(s,2H),3.92(s,3H),1.24(s,9H)。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-((3-氯-4-甲氧基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.83g，1.8mmol，87％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡黄色胶状的2-((3-((3-氯-4-甲氧基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸(0.53g，1.5mmol)。LCMS m/z 343.3(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H), 7.57(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),6.33–6.28(m, 1H),6.02–5.95(m,1H),4.04(s,2H),3.93(s,3H)。
实施例151–2-((3-((3-氯-4-甲基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003491
通过与实施例148类似的程序，由2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟 -N-羟基乙脒(3.31g，12.0mmol，85％纯度)开始制备。产量：350mg。无色胶状物。LCMS:m/z 327.1(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.89(s,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.36–6.25(m,1H),6.06–5.95(m, 1H),4.04(s,2H),2.40(s,3H)。
实施例152–2-((3-((4-氯苯基)氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003501
通过与实施例125类似的程序，由2-(4-氯苯基)-2-氟-N-羟基乙脒 (0.473g，1.98mmol，85％纯度)开始制备。产量：122mg。无色油状物。LCMS:m/z 297.1(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),7.54(s,4H),6.94(d,J＝44.6Hz,1H),6.29(d,J＝1.1Hz, 1H),5.98–5.91(m,1H),3.98(s,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ -174.62。
实施例153–2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003502
步骤1
在室温下将HATU(2.30g，6.04mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2-二氟-N-羟基乙脒(1.50g，5.49mmol)、4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(1.70g，5.49mmol)和DIPEA(2.1mL，12mmol) 在DCM(25mL)中的混合物中。将混合物搅拌1h，然后用水(50mL) 稀释。分离各相并用EtOAc(2x25mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、1M HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于THF(25mL)中并添加碳酸铯(2.15g，6.59mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌1h，然后冷却至室温并搅拌16h。将混合物浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)与水 (50mL)之间分配。分离各相并用EtOAc(25mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、1M HCl(50mL)和盐水(50 mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈橙色油状的3-(3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(2.055g， 3.6mmol)。LCMS m/z 491.0/493.0(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝6.2Hz,2H),4.12–4.04(m,4H),3.64 (ddd,J＝23.4,10.7,4.6Hz,1H),3.53–3.44(m,1H),3.36(ddd,J＝17.1, 9.1,4.6Hz,1H),1.31(s,9H),1.28–1.21(m,6H)。19F NMR(376MHz, DMSO)δ-93.49(d,J＝2.7Hz),-112.02。31P NMR(162MHz,DMSO)δ 19.94。
步骤2
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(2.055g，3.6 mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.052g，2.4mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(dd,J＝6.1,0.8Hz,2H),6.27(d,J＝1.1Hz,1H),5.97 (d,J＝1.2Hz,1H),4.06(s,2H),1.26(s,9H).19F NMR(376MHz, DMSO)δ-93.91(d,J＝2.8Hz),-112.03。
步骤3
根据一般程序A步骤3，由2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(1.052g，2.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色厚胶状的2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸(690mg，1.9mmol)。LCMS m/z 365.1/367.1(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.95(d,J＝6.2Hz,2H), 6.32(d,J＝1.0Hz,1H),6.01(d,J＝1.3Hz,1H),4.06(s,2H)。
实施例154–2-((3-((4-溴-3-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003521
通过与实施例151类似的程序，由2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2-二氟-N-羟基乙脒(1.50g，5.01mmol)开始制备。产量：563mg。无色胶状物。LCMS:m/z 391.0/393.0(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.31(d,J＝1.1Hz,1H),5.99(d,J＝ 1.2Hz,1H),4.05(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-93.94。
实施例155–2-((3-(二氟(4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003522
通过与实施例151类似的程序，由2,2-二氟-N-羟基-2-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)乙脒(1.68g，5.87mmol)开始制备。产量：1.353g。无色胶状物。LCMS:m/z 379.2(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.83–7.76(m,2H),6.31(d,J＝1.1Hz,1H),6.02–5.97(m,1H),4.05(s,2H)。19F NMR(376 MHz,DMSO)δ-41.41,-94.32。
实施例156–2-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)环丙基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003531
步骤1
在0℃下将氢氧化钠(4M水溶液，40mL，160mmol)添加至1- 乙酰基环丙烷-1-羧酸乙酯(5.00g，32mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中。使混合物升温至室温并搅拌16h。将混合物部分浓缩，并用MTBE (3x25mL)萃取。然后将水层用浓HCl酸化至pH～2并用DCM(3x25 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到呈无色油状的1-乙酰基环丙烷-1-羧酸(3.62g，28mmol，87％， 99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),2.36(s,3H), 1.36–1.28(m,4H)。
步骤2
在室温下将T3P(在EtOAc中50wt％，11.8mL，20mmol)逐滴添加至N-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲脒(2.00g，7.94 mmol)、1-乙酰基环丙烷-1-羧酸(1.02g，7.94mmol)和三乙胺(3.3mL， 24mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃并搅拌 18h。将混合物冷却至室温并倒入冰水(50mL)中，然后用EtOAc(3x20 mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2x25mL)、盐水(30mL) 洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/ 己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的1-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)乙-1-酮(1.09g，2.6mmol，80％纯度)。 LCMS:m/z337.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73 –7.69(m,2H),7.66–7.61(m,2H),2.24(s,3H),1.76–1.72(m,2H), 1.63–1.59(m,2H),1.59–1.55(m,2H),1.50–1.45(m,2H)。
步骤3
在-20℃下将LDA(2M THF/庚烷/乙苯，1.68mL，3.35mmol)逐滴添加至1-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)乙-1-酮(1.08g，3.19mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将混合物在-20℃下搅拌30min，之后逐滴添加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺) (1.25g，3.51mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应升温至-10℃并搅拌2h。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到呈琥珀色固体状的粗三氟甲磺酸1-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)乙烯酯(2.28g)，其不经分析/纯化即用于下一步骤。
步骤4
将三苯基膦(168mg，641μmol)和乙酸钯(II)(72mg，320μmol) 添加至粗三氟甲磺酸1-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)乙烯酯(1.50g)在二甲基甲酰胺(7.5mL)中的溶液中。添加甲酸(0.2mL，5.1mmol)和三乙胺(0.9mL，6.4mmol)。在室温下，在CO氛围(3巴)下搅拌混合物18h。将混合物倒入10％K2CO3水溶液(30mL)中并用MTBE(3x15mL)萃取。然后将水层用浓HCl酸化至 pH～2并用MTBE(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈灰白色固体状的2-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)丙烯酸(21mg，59μmol)。LCMS:m/z 365.4 (M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.69(d,J ＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),6.32(s,1H),5.93(s,1H),1.54– 1.45(m,4H),1.45–1.36(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ -60.95。
通过类似程序来制备以下化合物：
Figure BDA0003671279910003551
实施例157–2-((3-(1-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003552
在0℃下将间氯过苯甲酸(77Wt％，90mg，0.4mmol)添加至 2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.100g，260μmol)在DCM(3mL)中的混合物中。将混合物在 0℃下搅拌1h，然后在室温下18h。将混合物用水(20mL)稀释并用 DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色液体状的 2-((3-(1-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(15mg，35μmol)。LCMS m/z 387.2(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.92–7.81(m,2H),7.78–7.71(m,2H),6.45– 6.37(m,1H),5.96–5.88(m,1H),3.92(s,2H),1.74–1.63(m,2H),1.54 –1.45(m,2H)[未观察到1个可交换质子]。
实施例158–2-((3-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003561
通过与实施例121类似的程序，由N-羟基-4-((三氟甲基)硫基)苯甲脒(1.08g，4.1mmol，90％纯度)开始制备。产量：649mg。白色固体。LCMS:m/z 329.0(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),8.16–8.09(m,2H),7.94–7.87(m,2H),6.34(d,J＝1.2Hz,1H),6.06–5.97(m,1H),4.06(s,2H)。
实施例159–2-((3-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003562
通过与实施例142类似的程序，由N-羟基-4-(3-甲氧基丙氧基) 苯甲脒(2.41g，8.06mmol，75％纯度)开始制备。产量：681mg。白色固体。LCMS:m/z 319.3(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.99–7.80(m,2H),7.16–6.97(m,2H), 6.40–6.25(m,1H),6.04–5.91(m,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),4.00(s, 2H),3.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.03–1.90(m,2H)。
实施例160–2-((3-(4-丁氧基-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003563
通过与实施例129类似的程序，由4-丁氧基-3-氯-N-羟基苯甲脒 (中间体216，360mg，1.49mmol)开始制备。产量：103mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 337.0/339.0(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.87(br,1H),7.96-7.87(m,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(s,1H),6.00(d,J＝1.3Hz,1H),4.15(t,J＝6.4Hz, 2H),4.01(s,2H),1.81-1.69(m,2H),1.54-1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.4 Hz,3H)。
实施例161–2-((3-(4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003571
通过与实施例129类似的程序，由4-丁氧基-N-羟基-3-(三氟甲基) 苯甲脒(中间体218，409mg，1.48mmol)开始制备。产量：200mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 371.0(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.89(br,1H),8.21(dd,J＝8.7 2.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(s,1H),6.01(s, 1H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H),4.03(s,2H),1.79-1.68(m,2H),1.52-1.39 (m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例162–2-((3-(4-丁氧基-3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003572
通过与实施例129类似的程序，由4-丁氧基-3,5-二氟-N-羟基苯甲脒(中间体220，404mg，1.65mmol)开始制备。产量：211mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 339.0(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.90(br,1H),7.72-7.63(m,2H),6.33(s,1H),6.00(d,J＝1.4Hz,1H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.03(s,2H),1.73-1.63(m, 2H),1.51-1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例163–2-((3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003581
通过与实施例128类似的程序，由2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-羟基乙脒(中间体221,400mg，1.86mmol)开始制备。产量：73mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 309.1/311.1(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.83(br,1H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.21 (dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.26(d,J＝1.3Hz, 1H),5.91(s,J＝1.3Hz,1H),4.01(s,2H),3.90(s,2H),3.82(s,3H)。
实施例164–2-((3-(4-氯-3,5-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基) 丙烯酸
Figure BDA0003671279910003582
通过与实施例128类似的程序，由2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-N-羟基乙脒(中间体222，470mg，2.10mmol)开始制备。产量：71mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 314.9/316.8(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.84(br,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.27(s,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.92(s,2H)。
实施例165–2-((3-(3-氯-4-甲基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003583
通过与实施例128类似的程序，由2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-羟基乙脒(中间体223，450mg，2.21mmol)开始制备。产量：153mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z 293.0/294.9(M+H)+(ES+)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(br,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.26(s,1H),5.91(d,J＝ 1.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.91(s,2H),2.29(s,3H)。
实施例166–(E)-2-甲基-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003591
将二乙胺(40μL,400μmol添加至2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基) 甲基)丙烯酸(实施例1，0.100g，375μmol)在DMSO(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18h，然后用DMSO(1mL)稀释并用2-3 滴甲酸酸化，然后过滤并通过反相制备型HPLC(Waters X-SelectCSH C18制备型柱，
Figure BDA0003671279910003593
5μm,30mm X 100mm，流速40mL min-1，用含0.1％甲酸的水-MeCN梯度经12.5分钟洗脱，用PDA以及QDA和 ELS检测器对所有波长进行UV检测)纯化。柱上稀释泵在整个方法中给出2mL min-1MeCN，包括在以下MeCN百分比中。梯度信息： 0.0-0.5min，50％MeCN；0.5-10.5min，从50％MeCN增至80％MeCN； 10.5-10.6min，从80％MeCN增至100％MeCN；10.6–12.5min，保持在100％MeCN。将干净级分在Genevac中蒸发以得到呈白色固体状的(E)-2-甲基-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸(30mg，113 μmol)。LCMS:m/z 267.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.40(s,1H),7.29(q,J＝1.5Hz,1H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.33(d, J＝1.5Hz,3H),1.75–1.61(m,2H),1.37–1.20(m,10H),0.90–0.81 (m,3H)。
通过类似程序来制备以下化合物：
Figure BDA0003671279910003592
Figure BDA0003671279910003601
实施例171–2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐
Figure BDA0003671279910003611
步骤1
在-78℃下将(4-氯苯基)溴化镁(在MeTHF中1M，73mL，73mmol) 逐滴添加至6-甲酰基吡啶甲酸甲酯(10.0g，60.6mmol)在THF(200 mL)中的悬浮液中。使混合物升温至室温并搅拌60h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，然后用水(200mL)稀释。分离各相并用EtOAc(2x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的6-((4-氯苯基)(羟基)甲基)吡啶甲酸甲酯(6.34g，22mmol)。LCMS m/z 278.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H), 7.79(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.39–7.34(m,2H), 6.35(d,J＝4.2Hz,1H),5.78(d,J＝4.2Hz,1H),3.87(s,3H)。
步骤2
将三溴化磷(0.50mL，5.4mmol)添加至6-((4-氯苯基)(羟基)甲基) 吡啶甲酸甲酯(0.50g，1.8mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20min，然后加热至80℃并搅拌3h，然后冷却至室温并搅拌18h。将混合物在冰浴中冷却并用水(20mL)淬灭，然后用固体Na2CO3碱化。分离各相并用EtOAc(3x50mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状的6-(4-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(260mg，0.98mmol)。LCMS m/z 262.2(M+H)+ (ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.87(m,2H),7.52(dd,J ＝6.4,2.4Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.32–7.26(m,2H),4.17(s,2H), 3.87(s,3H)。
步骤3
在0℃下将氢化铝锂(在乙醚中4M，1.2mL，4.8mmol)逐滴添加至6-(4-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(1.23g，4.70mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h。以小份添加硫酸钠十水合物直至起泡停止。搅拌混合物并且将所得悬浮液过滤，用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液干燥(MgSO4)并浓缩以得到呈黄色油状的(6-(4-氯苄基)吡啶-2-基) 甲醇(1.128g，4.3mmol，90％纯度)。LCMS m/z 234.2/236.2(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.38– 7.24(m,5H),7.10(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),5.35(t,J＝5.9Hz,1H),4.52 (d,J＝5.9Hz,2H),4.04(s,2H)。
步骤4
将亚硫酰氯(0.80mL，11mmol)添加至(6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲醇(1.128g，4.3mmol，90％纯度)在DCM(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2h。将混合物用水(50mL)淬灭，并用固体K2CO3碱化。分离各相并用EtOAc(2x50mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状的2-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)吡啶(0.880g，3.4mmol)。LCMS m/z240.3/242.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.8, 1.0Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.32–7.27(m,2H),7.23(dd,J＝7.8, 1.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.08(s,2H)。
步骤5
在0℃下将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(0.32mL，1.4mmol) 逐滴添加至氢化钠(55mg，60％Wt，1.4mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌30min，随后添加2-(4-氯苄基)-6-(氯甲基)吡啶(300mg，1.14mmol)在THF(2mL)中的溶液。使混合物升温至室温并搅拌16h。添加碘化钠(171mg，1.14mmol)并且再搅拌混合物 24h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭并用水(20mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL) 洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/ 异己烷)纯化以得到呈黄色油状的3-(6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(366mg，0.47mmol，60％纯度)。LCMS m/z 468.3/470.3(M+H)+(ES+)。
步骤6
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(366mg，0.47mmol，60％纯度)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(145mg，0.37mmol， 88％纯度)。LCMS m/z 344.3/346.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.27(d,J＝ 8.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.08(d,J ＝1.7Hz,1H),5.53(d,J＝1.6Hz,1H),4.01(s,2H),3.69(s,2H),1.30(s, 9H)。
步骤7
根据一般程序A步骤3，由2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(145mg，0.37mmol，88％纯度)来制备，以得到呈粘稠棕色油状的2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐(139mg， 0.34mmol)。LCMS m/z 288.2/290.2(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.05(br.s,2H),8.06(t,J＝7.9Hz,1H),7.48–7.30(m, 6H),6.25(s,1H),5.72(s,1H),4.24(s,2H),3.87(s,2H)。
实施例173–2-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)环丙基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003641
步骤1
在室温下将HATU(3.29g，8.66mmol)添加至2,2-二氟-N-羟基 -2-(4-(三氟甲基)苯基)乙脒(2.00g，7.87mmol)、1-乙酰环丙烷-1-羧酸 (1.01g，7.87mmol)和DIPEA(3.0mL，17.3mmol)在DCM(35mL) 中的混合物中。将混合物搅拌1h，然后用水(50mL)稀释。分离各相并用EtOAc(2x25mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、1M HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4) 并浓缩。将残余物溶于THF(35mL)中并添加碳酸铯(3.08g，9.44 mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌1h，然后冷却至室温，并倒入水(60mL)中。将混合物用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机相用 1M HCl(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈橙色油状的1-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)乙-1- 酮(1.79g，5.1mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.4 Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),2.26(s,3H),1.88–1.79(m,2H),1.79 –1.71(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-61.61,-94.17。
步骤2
在-20℃下将LDA(2M THF/庚烷/乙苯，1.5mL，3.0mmol)逐滴添加至1-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)乙-1-酮(0.984g，2.84mmol)在THF(11mL)中的溶液中。将混合物在-20℃下搅拌30min，之后分批添加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺) (1.12g，3.13mmol)。将反应升温至-10℃并搅拌2h。添加饱和NH4Cl 水溶液(20mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱 (0-100％DCM/异己烷)纯化以得到呈淡黄色油状的三氟甲磺酸 1-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)乙烯酯(0.183g，0.31mmol，80％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98–7.94(m,2H),7.91–7.87(m,2H),5.82(d,J＝4.7Hz,1H),5.63(d, J＝4.8Hz,1H),1.84–1.82(m,2H),1.80–1.75(m,2H)。
步骤4
将三苯基膦(20mg，80μmol)和乙酸钯(II)(9mg，40μmol)添加至三氟甲磺酸1-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5- 基)环丙基)乙烯酯(0.183g，0.31mmol，80％纯度)在二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液中。添加甲酸(23μL,610μmol)和三乙胺(107μL,765 μmol)。在室温下，在CO氛围(2巴)下搅拌混合物18h。将混合物倒入10％K2CO3水溶液(30mL)中并用MTBE(3x15mL)萃取。然后将水层用浓HCl酸化至pH～2并用MTBE(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈灰白色固体状的2-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)丙烯酸(36mg，95μmol)。 LCMS:m/z 373.1(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.87(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),6.39(s, 1H),6.02(s,1H),1.67–1.58(m,2H),1.58–1.48(m,2H)。19F NMR (376MHz,DMSO)δ-61.61,-94.33。
实施例174–2-亚甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4- 噁二唑-5-基)丁酸
Figure BDA0003671279910003661
步骤1
在0℃下将2-氯丙酰氯(1.75mL，18.0mmol)逐滴添加至N-羟基 -1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲脒(4.00g，16.4mmol)和三乙胺(2.6 mL，18.8mmol)在DCM(80mL)中的溶液中。使混合物升温至室温并搅拌2h。添加水(50mL)。将有机层分离，穿过相分离器，浓缩。将残余物溶解在甲苯(80mL)中并将混合物加热至120℃持续3h，然后冷却至室温并搅拌16h。浓缩混合物，并且将粗产物通过硅胶色谱 (0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的5-(1-氯乙基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑(3.76g，12mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝ 8.2Hz,2H),5.60(q,J＝6.9Hz,1H),1.83(d,J＝6.9Hz,3H),1.61– 1.54(m,2H),1.54–1.47(m,2H)。
步骤2
在室温下将碘化钠(1.04g，6.95mmol)添加至5-(1-氯乙基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑(2.00g，6.31mmol) 在THF(8mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物1h。在0℃下将氢化钠(60wt％，8.2mmol)单独添加至2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(1.9mL，8.2mmol)在THF(13mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10min，然后升温至室温并搅拌1h。将所得溶液逐滴添加至初始混合物中。随后将混合物加热至60℃并搅拌16h。将混合物冷却至室温并倒入水(40mL)中，随后用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸叔丁酯 (1.76g，3.2mmol)。LCMS:m/z 533.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.62–7.56(m,2H),4.12–3.93 (m,4H),3.71–3.57(m,1H),3.45–3.34(m,1H),1.52–1.37(m,11H), 1.29–1.16(m,11H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.99,-61.00。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ19.62,19.34。
步骤3
在室温下将甲醛水溶液(37wt％，0.68mL，9.2mmol)添加至2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 丁酸叔丁酯(1.00g，1.88mmol)和碳酸钾(566mg，4.09mmol)在二甲基甲酰胺中(0.7mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌30min，然后倒入水(15mL)中。将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状的2-亚甲基 -3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸叔丁酯 (579mg，1.4mmol)。LCMS:m/z 353.4(M-tBu+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H), 6.23(s,1H),5.82(s,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,1H),1.52–1.48(m,2H), 1.48–1.42(m,5H),1.31(s,9H)。
步骤4
根据一般程序A步骤3，由2-亚甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基) 环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸叔丁酯(579mg，1.4mmol)来制备。将粗产物通过硅胶色谱(0-50％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色胶状的2-亚甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸 (331mg，0.93mmol)。LCMS m/z 353.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝ 8.1Hz,2H),6.28(s,1H),5.82(s,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,1H),1.54– 1.49(m,2H),1.48–1.42(m,5H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -60.96。
实施例175–2-((6-(1-(4-氯苯基)环丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003681
步骤1
向烧瓶中装入2,2'-(环丙烷-1,1-二基)双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷)(0.925g，3.15mmol)、cataCXium A Pd G3(115mg，0.16 mmol)、1-溴-4-氯苯(1.20g，6.29mmol)、Cs2CO3(3.08g，9.44mmol)、 1,4-二噁烷(75mL)和水(7.5mL)。用氮气喷洒所得混合物15min。将混合物加热至100℃持续24h，然后冷却至室温。添加盐水(100mL) 并用EtOAc(3x80mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-5％MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡黄色固体状的2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷 (0.469g，1.6mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.14(m, 4H),1.16(s,12H),1.07–0.95(m,2H),0.92–0.79(m,2H)。
步骤2
将2-(1-(4-氯苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.495 g，1.78mmol)与氟氢化钾(833mg，10.7mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在80℃下搅拌5h。冷却混合物至室温并浓缩。将残余物与50％MTBE/异己烷(20mL)一起研磨并且将所得沉淀通过过滤收集，用 50％MTBE/异己烷(2x20mL)冲洗。将固体溶解在热乙腈(30mL)中并过滤，用MeCN(2x20mL)洗涤。将滤液浓缩以得到呈淡粉色固体状的(1-(4-氯苯基)环丙基)三氟硼酸钾(0.355g，1.1mmol，80％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20–7.13(m,2H),7.11–7.04(m,2H), 0.57–0.40(m,2H),0.20–0.08(m,2H)。
步骤3
向烧瓶中装入(1-(4-氯苯基)环丙基)三氟硼酸钾(0.355g，1.1 mmol，80％纯度)、cataCXium A Pd G3(37mg，0.05mmol)、3-(6-溴吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(958mg，2.04mmol，90％纯度)、Cs2CO3(998mg，3.06mmol)、甲苯(15.0mL)和水(1.5mL)。用氮气喷洒所得混合物5min。将混合物加热至95℃持续24h，然后冷却至室温。添加盐水(50mL)并用EtOAc(3x40mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(0-100％ MTBE/异己烷)纯化以得到呈淡棕色胶状的3-(6-(1-(4-氯苯基)环丙基) 吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.090g，0.13mmol，70％纯度)。LCMS m/z 494.1/496.1(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.44–7.40(m,2H),7.37–7.31(m, 2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),4.17–3.99(m,4H),3.69–3.52(m,1H),3.29–3.18(m,1H),3.10–3.01(m,1H),1.65 –1.47(m,2H),1.29(s,9H),1.28–1.23(m,6H),1.23–1.20(m,2H)。
步骤4
根据一般程序A步骤2方法B，由3-(6-(1-(4-氯苯基)环丙基)吡啶-2-基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸叔丁酯(0.090g，0.13mmol，70％纯度)来制备。将粗产物通过RP FlashC18色谱(5％-90％(含0.1％甲酸的 MeCN)/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈淡棕色胶状的2-((6-(1-(4- 氯苯基)环丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.039g，84μmol，80％纯度)。LCMS m/z 370.4/372.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.38–7.32(m, 2H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.10–6.04(m, 1H),5.58–5.52(m,1H),3.68(s,2H),1.53–1.46(m,2H),1.34(s,9H), 1.21–1.15(m,2H)。
步骤5
根据一般程序A步骤3，由2-((6-(1-(4-氯苯基)环丙基)吡啶-2-基) 甲基)丙烯酸叔丁酯(0.039g，84μmol，80％纯度)来制备。将粗产物通过RP Flash C18色谱(5％-75％MeCN/(含0.1％甲酸的水))纯化以得到呈棕色固体状的2-((6-(1-(4-氯苯基)环丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸 (0.021g，57μmol，88％纯度)。LCMS m/z 314.2/316.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H), 7.44–7.33(m,4H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H), 6.14–6.10(m,1H),5.61–5.46(m,1H),3.69(s,2H),1.57–1.47(m, 2H),1.21–1.16(m,2H)。
实施例176–2-((3-(1-(4-溴-3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)甲基)丙烯酸
Figure BDA0003671279910003701
通过与实施例128类似的程序，由1-(4-溴-3,5-二氯苯基)-N-羟基环丙烷-1-甲脒(中间体225，800mg，2.48mmol)开始制备。产量：57 mg。白色固体。LCMS:(系统2，方法B)m/z416.8/418.8/420.7(M+H)+ (ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(br,1H),7.66(s,2H),6.27(s,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,2H),1.54-1.43(m,4H)。
生物实施例1–THP-1αLISA IL-1β
测量对来自THP-1的IL-1β细胞因子输出的抑制作用
在分化的THP-1细胞测定中测定式(I)的化合物的细胞因子抑制谱。除非另外说明，否则在补充有10％胎牛血清(FBS；Gibco)、1％青霉素-链霉素和1％丙酮酸钠的RPMI-1640生长培养基(Gibco)中进行所有测定。在如下所述的分化THP-1细胞背景中运行IL-1β细胞因子抑制测定。除非另外说明，否则描述的所有试剂均来自 Sigma-Aldrich。将化合物制备为10mM DMSO储备液。
测定程序
在适当的生长培养基中，THP-1细胞以悬浮液形式扩增至80％汇合。将细胞收获，悬浮并用适当的浓度的佛波醇12-肉豆蔻酸酯13- 乙酸酯(PMA)经72小时(37℃/5％CO2)处理。
在THP-1细胞培育72小时后，去除细胞培养基，并替换成含有 1％FBS的新鲜生长培养基。在10％FBS处理的生长培养基中单独制备化合物的工作浓度，并与细胞一起预孵育30分钟(37℃/5％CO2)。在30分钟化合物预孵育之后，将THP-1用适当浓度的LPS处理且随后孵育细胞24小时(37℃/5％CO2)。然后将适当最终浓度的尼日利亚菌素(Nigericin)分配至THP-1板中并且孵育1小时(37℃/5％CO2)，之后收获THP-1上清液并且在单独的聚丙烯96孔固定板中收集。
根据制造商说明制备和操作来自IL-1β和IL-6商业试剂盒(Perkin Elmer)的试剂。随后，在微板读数器(
Figure BDA0003671279910003711
Multilabel Reader, Perkin Elmer)中测量荧光信号检测。
通过将样品数据针对每个板中使用的高和低对照(分别是+/-LPS) 归一化，计算每种细胞因子的抑制百分比。然后将抑制百分比相对于化合物浓度作图，并且由所得浓度-反应曲线确定50％抑制浓度(IC50)。
测试式(I)的化合物并且结果示于下表2中。衣康酸4-辛酯和2-(2- 氯苄基)丙烯酸(Cocco等人,2017)作为比较化合物包括在内。
表2–THP-1细胞IL-1β和IL-6 IC 50 值(μM)
Figure BDA0003671279910003721
Figure BDA0003671279910003731
Figure BDA0003671279910003741
Figure BDA0003671279910003751
Figure BDA0003671279910003761
NT§＝未测试；*数据来自重复实验
这些结果揭示某些本发明化合物预期具有抗炎活性，如通过在此测定中抑制IL-1β释放的其IC50值所示。某些实施例与衣康酸4-辛酯相比表现出改善或类似的降IL-1β特性(IC50值)。某些实施例与2-(2- 氯苄基)丙烯酸相比表现出改善或类似的降IL-1β特性(IC50值)。某些实施例(诸如在表2中的实施例7、12、13、14、21、24、30、31、32、 35、44、47、54、57、63、64、65、66、73和87等)当在IL-1β测定中测试时没有效果。在IL-6测定中测试的某些化合物根据IC50值显示出与衣康酸4-辛酯相比改善的降IL-6特性。
式(I)的化合物(其中碳-碳双键呈外的)在此测定中通常比式(I)的等效化合物(其中碳-碳双键呈内的)更有效，参见表3。
表3：式(I)的外与内碳-碳双键化合物的头对头比较
Figure BDA0003671279910003771
*数据来自重复实验
生物实施例2–NRF2+/-GSH激活测定
在DiscoverX PathHunter NRF2易位试剂盒中测量化合物对抗炎转录因子NRF2的 激活作用
使用PathHunter NRF2易位试剂盒(DiscoverX)测定式(I)的化合物对所关注的靶标激活NRF2(核因子红系2相关因子2)的效力和功效。使用工程化重组细胞系进行NRF2易位测定，利用酶片段互补来确定 Keap1-NRF2蛋白复合物的活化以及随后将NRF2易位至核中。使用在PK标记的NRF2易位至核中形成功能酶后消耗的化学发光底物来量化酶活性。
所述测定在两种+/–GSH(谷胱甘肽)条件下进行，以确定化合物的NRF2激活能力对GSH衰减的敏感性。
另外，将限定浓度的DMF用作‘高’对照，以归一化测试化合物的激活反应。
测定程序
铺板之前，将U2OS PathHunter eXpress细胞从冷冻中解冻。铺板之后，将U2OS细胞在商业试剂盒提供的细胞培养基中孵育24小时(37℃/5％CO2)。
在U2OS孵育24小时后，对于–GSH条件或对于+GSH条件，用适当的最终浓度的化合物直接处理细胞，在6mM工作浓度的GSH 溶液中制备含有6x工作浓度的化合物储备液的中间板(溶于无菌PBS 中)。对于+GSH处理将化合物-GSH预孵育(37℃/5％CO2)30分钟之后，用适当的最终浓度的化合物和GSH孵育铺板的U2OS细胞。
化合物(+/-GSH)处理之后，将U2OS板进一步孵育6小时 (37℃/5％CO2)，之后根据制造商说明书制备来自PathHunter NRF2商业试剂盒的检测试剂并将其添加至测试板中。随后，在微板读数器 (
Figure BDA0003671279910003782
BMG Labtech)中测量发光信号检测。
通过将样品数据针对每个板中使用的高和低对照(+/-DMF)归一化，计算激活百分比。然后将激活百分比相对于化合物浓度作图，并由所绘制的浓度-反应曲线确定50％激活浓度(EC50)。
测试许多式(I)的化合物并且结果示于下表4中。衣康酸4-辛酯作为比较化合物包括在内。DMF示出为如上所述的高和低对照。
表4–NRF2激活
Figure BDA0003671279910003781
Figure BDA0003671279910003791
Figure BDA0003671279910003801
Figure BDA0003671279910003811
Figure BDA0003671279910003821
*NT表示未测试
这些结果揭示，预期本发明化合物(包括在生物实施例1中IL-1β测定中测试时发现无效的某些实施例)具有抗炎活性，如通过在此测定中NRF2激活的其EC50和/或Emax值所示。表4中所示的所有化合物在-GSH和+GSH之一或两者中均表现出与2-(2-氯苄基)丙烯酸相比较低的EC50和/或较高或相当的Emax值。表4中所示的某些化合物在 -GSH和+GSH之一或两者中表现出与衣康酸4-辛酯相比较低的EC50和/或高Emax值。某些实施例与衣康酸4-辛酯和/或2-(2-氯苄基)丙烯酸相比表现出较高或类似的效力(在-GSH和+GSH两者中较低的EC50和较高的Emax值)。
式(I)的化合物(其中碳-碳双键呈外的)在此测定中通常比式(I)的等效化合物(其中碳-碳双键呈内的)更有效，参见表5。然而，实施例 168在NRF2(-GSH)中比实施例50有效。
表5：式(I)的外与内双键化合物的头对头比较
Figure BDA0003671279910003822
Figure BDA0003671279910003831
生物实施例3–肝细胞稳定性测定
使用解冻的冷冻保存的肝细胞(存活率>70％)经由计算内在清除率(Clint；在不存在血流和细胞结合的情况下从肝脏中清除化合物的量度)来确定化合物的代谢稳定性。清除率数据对于体外研究特别重要，因为它们可与体内数据组合使用，以预测药物的半衰期和口服生物利用度。
肝细胞测定中的代谢稳定性涉及使用阳性和阴性对照两者的时间依赖性反应。将细胞在37℃下预孵育，然后掺入测试化合物(和阳性对照)；将样品在预定时间间隔下采集并分析以监测初始药物化合物的浓度经60分钟的变化。缓冲液孵育反应(不存在肝细胞)用作阴性对照，并且两种混合物溶液则用作阳性对照，其中含有已知的高和低清除率值的化合物(维拉帕米/7-羟基香豆素和普萘洛尔/地尔硫卓)。
1.在Leibovitz缓冲液中以0.5x106个细胞/mL的细胞浓度运行测定。
2.所有化合物和对照均一式两份运行。
3.化合物浓度为10μM。
4.所有化合物和对照均与细胞和缓冲液两者一起孵育，以显示出转换是由于肝脏代谢所致。
5.孵育板上的所有孔均添加326.7μL细胞或缓冲液。
6.测定之前，将仅细胞和仅缓冲液的孵育板在37℃下预孵育10 分钟。
7.通过添加化合物(3.3μL的在10％DMSO–90％缓冲液中1mM) 起始测定；最终DMSO浓度为0.1％。
8.在常规时间点(0、5、10、20、40、60分钟)采集样品，直至 60分钟。
9.样品体积为40μL并且添加至160μL碰撞溶剂(具有内部标准的乙腈)中并在冰上储存。
10.在测定结束时，将碰撞板在4℃下以3500rpm离心20分钟。
11.去除80μL澄清上清液并与80μL去离子水混合，之后通过 LC-MS/MS进行分析。
原始LC-MS/MS数据已导出至Microsoft Excel中并在其中进行分析，以确定内在清除率。使用初始浓度的峰面积作为100％来监控化合物的剩余百分比。内在清除率和半衰期值使用剩余百分比与反应时间(以分钟为单位)的自然对数图来计算。半衰期(min)和内在清除率 (Clint，以μL min-1 10-6个细胞计)值使用图的梯度(消除速率常数，k) 以及方程式1和2来计算。
Figure BDA0003671279910003841
Figure BDA0003671279910003842
测试许多式(I)的化合物并且结果示于下表6中。衣康酸4-辛酯和 2-(2-氯苄基)丙烯酸(Cocco等人,2017)作为比较化合物包括在内。
表6–肝细胞稳定性
Figure BDA0003671279910003843
Figure BDA0003671279910003851
Figure BDA0003671279910003861
Figure BDA0003671279910003871
Figure BDA0003671279910003881
Figure BDA0003671279910003891
Figure BDA0003671279910003901
an＝2；bn＝3；cn＝4。
这些结果揭示，预期本发明化合物与衣康酸4-辛酯和2-(2-氯苄基)丙烯酸相比具有可接受的或改善的代谢稳定性，如通过在此测定中的其内在清除率(CIint)和半衰期(T1/2)值所示。表6中所示的某些实施例与衣康酸4-辛酯相比至少在小鼠或人类细胞中更稳定，即它们表现出较低的内在清除率(CIint)。表6中的某些实施例与衣康酸4-辛酯相比至少在小鼠或人类细胞中也具有更久的半衰期(T1/2)值。表6中的某些实施例与2-(2-氯苄基)丙烯酸相比更稳定，即它们表现出较低的内在清除率(CIint)和更久的半衰期(T1/2)值。
参考文献
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其他
本申请中涉及的所有参考文献，包括专利和专利申请，均以最大可能程度以引用的方式并入本文。
在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则‘包含(comprise)’一词以及诸如‘包含(comprises)’和‘包含(comprising)’的变化形式将应理解为暗指包含所示整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其他整数、步骤、整数组或步骤组。
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Claims (69)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003671279900000011
其中，
Figure FDA0003671279900000012
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure FDA0003671279900000013
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基、–(CH2)0–6–芳基和O–芳基；
其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5、(CH2)0-3C3-7环烷基和5–7元杂环基，其中所述C3-7环烷基和所述5-7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；其中C3–10环烷基任选地稠合至苯环，所述苯环任选地被一个或多个卤原子取代；或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或(CH2)0-1苯基，其中G1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5-7元杂环；
或RA2不存在；并且
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基、氟基或C1–2烷氧基；或者RC与RD可接合以形成C3-5环烷基环；
其中所述式(I)的化合物中的
Figure FDA0003671279900000021
代表：
Figure FDA0003671279900000022
并且其中
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-14；并且
其中，当
Figure FDA0003671279900000031
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003671279900000032
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
其中A、RA1、RA2、RC和RD根据权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是：
Figure FDA0003671279900000033
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
其中A、RA1、RA2和RC根据权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其是式(I)的化合物：
Figure FDA0003671279900000034
其中，
Figure FDA0003671279900000041
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure FDA0003671279900000042
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5和(CH2)0-3C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个选自卤基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基的基团取代；其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或(CH2)0-1苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5-7元杂环；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基、氟基或C1–2烷氧基；并且
其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-14；并且
其中，当
Figure FDA0003671279900000051
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的化合物，其是式(I)的化合物：
Figure FDA0003671279900000052
其中，
Figure FDA0003671279900000053
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure FDA0003671279900000054
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1，其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环，或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5-7元杂环；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且
其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-14；并且
其中，当
Figure FDA0003671279900000061
表示异噁唑时，RA1不表示苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
6.根据权利要求5所述的化合物，其是式(I)的化合物：
Figure FDA0003671279900000071
其中，
Figure FDA0003671279900000072
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure FDA0003671279900000073
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)1–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1并且其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且
其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-12；并且
其中，当
Figure FDA0003671279900000081
表示异噁唑时，RA1不表示苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
7.根据权利要求6所述的化合物，其是式(I)的化合物：
Figure FDA0003671279900000082
其中，
Figure FDA0003671279900000083
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure FDA0003671279900000084
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；并且
其中，
合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6-12；并且
其中，当
Figure FDA0003671279900000091
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003671279900000101
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个(例如一个或两个)独立地选自N、O和S的其他杂原子。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003671279900000102
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个(例如一个或两个)其他N原子。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中
Figure FDA0003671279900000103
代表选自由以下组成的组的5元杂芳环：咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噻二唑和四唑。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
Figure FDA0003671279900000104
代表噁二唑，特别是1,2,4-噁二唑。
12.根据权利要求9的化合物，其中
Figure FDA0003671279900000105
代表选自由以下组成的组的6元杂芳环：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–苯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中RA1是C1–10烷基，例如C7-8烷基，例如，正辛基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中RA1代表–(CH2)0–6–C3–10环烷基，特别是–(CH2)0–6–C4–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10环烷基或–(CH2)0–6–C5–8环烷基；或RA1选自由以下组成的组：–(CH2)0–6–环丙基、–(CH2)0–6–环丁基、–(CH2)0–6–环戊基、–(CH2)0–6–环己基、–(CH2)0–6–环庚基、–(CH2)0–6–环辛基和–(CH2)0–6–双环[2.2.1]庚基；并且特别是–(CH2)0–6–环戊基、–(CH2)0–6–环己基、–(CH2)0–6–环庚基、–(CH2)0–6–环辛基或–(CH2)0–6–双环[2.2.1]庚基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中RA1是–(CH2)0–C3–10环烷基。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中RA1是–(CH2)0-2–苯基，诸如–(CH2)0-1–苯基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中RA1未被取代。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中RA1被一个或多个诸如一个、两个、三个或四个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1、SF5、C3-7环烷基和5-7元杂环基，其中所述C3-7环烷基和所述5-7元杂环基任选地被一个或多个选自卤基(例如F)、C1-3烷基(例如甲基或正丙基)和C1-3卤代烷基(例如CF3)的基团取代。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中RA1被一个或多个诸如一个、两个、三个或四个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基(例如氯基或溴基)、C1–6烷基、C1–6卤代烷基(例如CF3)、羟基、氰基、OG1、S(O)0–2G1(例如SG1)、SF5和(CH2)0-3C3-7环烷基(例如环丙基或环戊基)，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个选自卤基(例如F)、C1-3烷基(例如甲基或正丙基)和C1-3卤代烷基(例如CF3)的基团取代。
21.根据权利要求1至17、19或20中任一项所述的化合物，其中RA1被一个或多个诸如一个、两个、三个或四个(例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基(例如氯基或溴基)、C1–2烷基、C1–2卤代烷基(例如CF3)、羟基、氰基、O(C1-2烷基)和S(O)2C1-2烷基。
22.根据权利要求1至17或19至21中任一项所述的化合物，其中RA1被一个苯环取代，所述苯环任选地被以下各项取代：C1-2卤代烷基(例如CF3)、C1-2卤代烷氧基(例如OCF3)、或一个或多个，诸如一个、两个、三个或四个，例如一个卤原子(例如氯和/或氟)。
23.根据权利要求1至17或19至22中任一项所述的化合物，其中RA1被两个烷基，诸如C1–6烷基，例如C1-2烷基取代，其中所述两个烷基连接至RA1中的同一碳原子并且接合以形成C3-7环烷基，诸如环丙基环。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中RA1被一个C1–6烷基例如正丁基取代。
25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中RA1被一个OG1基团取代。
26.根据权利要求25的化合物，其中G1是C1–6烷基，例如正丁基。
27.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中RA1被一个SF5基团取代。
28.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中RA1被一个SG1基团取代。
29.根据权利要求28的化合物，其中G1是C1–6卤代烷基，例如CF3。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中RA2不存在。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中RA2是C1–6烷基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中RC是H并且/或者其中RD是H。
33.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-氯苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(萘-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(8,8,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(2-甲基庚-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((1-辛基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3,4-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(叔丁基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3,5-二氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(7,7,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-戊基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(2-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(2-甲基辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(7,7-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(环己基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-(4-氯苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(辛基-d17)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(辛-7-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
(R)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-乙基苯乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
(S)-2-((3-(辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(7,7,8-三氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-壬基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(8,8,8-三氟辛-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基噻唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-十一基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(辛-3-炔-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(8,8-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(9,9,9-三氟壬基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(双螺[3.1.36.14]癸-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-环辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-环庚基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(金刚烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(6-甲基庚基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-新戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丙基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(2-环丙基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(6,6,8,8,8-五氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1,1-二氟辛基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-((4-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-溴苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-丁基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1-二氟戊基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(二氟(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1,1-二氟丁基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(苄氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-(4-丁基苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基异噁唑-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐；
2-((5-辛基吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐；
2-((5-辛基嘧啶-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基吡嗪-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((6-辛基哒嗪-3-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-甲基-4-辛基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-(羟基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-丁基-4-(4-氯苯基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-(甲氧基(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-环丁氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-环戊基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-环丙氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-环戊基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-碘苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(二氟(4-碘苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((4,5-二丁基噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2,2-((3-(二氟(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2,2-((3-(二氟(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁基苯氧基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((4-(4-丁基苄基)噁唑-2-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-环丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-环丁基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3,5-二氯-4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-溴-3-氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-溴-3-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-环丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-环戊氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
(R)-2-((3-(4-(仲丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
(S)-2-((3-(4-(仲丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(1-丙基环丙基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((3-氯-4-甲氧基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((3-氯-4-甲基苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-氯苯基)氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((3,5-二氯-4-氟苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-((4-溴-3-氯苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(二氟(4-((三氟甲基)硫基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-(1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)丙烯酸；
3-甲基-2-亚甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸；
2-((3-(1-(4-((三氟甲基)亚磺酰基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基-3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-氯-3,5-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(3-氯-4-甲基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
(E)-2-甲基-3-(3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸；
(E)-3-(3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸；
(E)-3-(3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙烯酸；
(E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸；
(E)-2-甲基-3-(3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙烯酸；
2-((6-(4-氯苄基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸三氟乙酸盐；
2-(1-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)环丙基)丙烯酸；
2-亚甲基-3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸；
2-((6-(1-(4-氯苯基)环丙基)吡啶-2-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((3-(1-(4-溴-3,5-二氯苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
34.根据权利要求33所述的化合物，其选自由以下组成的组：
2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((5-辛基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((5-辛基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
35.根据权利要求34所述的化合物，其是2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
36.根据权利要求33所述的化合物，其选自由以下组成的组：
2-((3-(4-丁基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-溴苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(4-丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
2-((3-(1-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；以及
2-((3-(1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
37.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至36中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载剂。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或根据权利要求37所述的药物组合物，其用作药物。
39.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或根据权利要求37所述的药物组合物，其用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。
40.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003671279900000251
其中，
Figure FDA0003671279900000252
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure FDA0003671279900000253
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1，其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环，或者RA1任选地被一个苯环取代，所述苯环任选地被C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或一个或多个卤原子取代；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基或者合在一起，R1与R2可组合以形成5-7元杂环；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
其用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。
41.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003671279900000261
其中，
Figure FDA0003671279900000262
代表5元杂芳环，除所示C＝N之外，其还含有一个或多个独立地选自N、O和S的其他杂原子；
或者
Figure FDA0003671279900000263
代表6元杂芳环，除所示C＝N之外，其还任选地含有一个或多个其他N原子；
RA1选自由以下组成的组：C1–10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、–(CH2)0–6–C3–10环烷基、–(CH2)0–6–C5–10螺环烷基和–(CH2)0–6–芳基；其中RA1任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1；
其中G1是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；
RA2选自由以下组成的组：卤基、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、硝基、NR1R2、OG2和S(O)0–2G2；
其中G2是C1–6烷基、C3–7环烷基、C1–6卤代烷基或苯基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–2烷基、C1–2卤代烷基、羟基、氰基、硝基、C1–2烷氧基和C1–2卤代烷氧基；并且
其中R1和R2独立地是H或C1-2烷基；
或RA2不存在；
RC和RD各自独立地是H、C1–2烷基、羟基或氟基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
其用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。
42.根据权利要求40或41所述的使用的化合物，其中RA1是–(CH2)1–6–C3–10环烷基。
43.根据权利要求40至42中任一项所述使用的化合物，其中RA1任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个，例如一个)选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、羟基、氰基、OG1和S(O)0–2G1并且其中连接至同一碳原子的两个烷基任选地接合以形成C3-7环烷基环。
44.根据权利要求40至43中任一项所述使用的化合物，其中合在一起的包括其任选的取代基在内的基团RA1和RA2中的碳原子总数为6–14，例如6–12。
45.根据权利要求40至44中任一项所述使用的化合物，其中当
Figure FDA0003671279900000281
代表异噁唑时，RA1不代表苯基、被溴基取代的苯基或被甲基取代的苯基。
46.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或根据权利要求37所述的药物组合物在制造用于治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的药物中的用途。
47.一种治疗或预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病的方法，其包括施用根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或根据权利要求37所述的药物组合物。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物、药物组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于治疗炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。
49.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物、药物组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于预防炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病。
50.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物、药物组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于治疗或预防炎性疾病。
51.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物、药物组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于治疗或预防与不良免疫反应相关的疾病。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物、药物组合物、使用的化合物、用途或方法，其中所述炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病是选自由以下组成的组的疾病或与选自由以下组成的组的疾病相关：牛皮癣(包括慢性斑块型、红皮性、脓疱性、点滴状、反转型和指甲变异型)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿)、心力衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、心绞痛、其他动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化血栓形成相关病症(包括外周血管疾病和缺血性中风)、粒线体和神经退行性疾病(诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、色素性视网膜炎或粒线体脑肌病)、自身免疫副肿瘤性视网膜病、移植排斥(包括抗体介导和T细胞介导形式)、多发性硬化症、横贯性脊髓炎、缺血再灌注损伤(例如在择期手术诸如用于冠状动脉旁路移植的心肺分流术或其他心脏手术期间、经皮冠状动脉介入之后、急性ST段抬高型心肌梗死或缺血性中风治疗之后、器官移植或急性腔室综合征)、AGE诱导的基因组损伤、炎性肠病(例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、PSC-自身免疫肝炎重叠综合征、非酒精性脂肪肝疾病(非酒精性脂肪性肝炎)、风湿病、环状肉芽肿、皮肤红斑狼疮(CLE)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、药物性狼疮、自身免疫心肌炎或心肌心包炎、Dressler氏综合征、巨细胞性心肌炎、心包切开术后综合征、药物超敏反应综合征(包括过敏性心肌炎)、湿疹、结节病、结节性红斑、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经脊髓炎谱病症、MOG(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)抗体相关病症(包括MOG-EM)、视神经炎、CLIPPERS(类固醇反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症)、弥漫性脱髓鞘硬化症、爱迪生氏病、斑秃、强直性脊柱炎、其他脊柱关节炎(包括外周型脊柱关节炎(与牛皮癣相关)、炎性肠病、反应性关节炎或幼年发作型)、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血症、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、类天疱疮(包括大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮、眼部瘢痕性类天疱疮)、线性IgA疾病、白塞氏病、乳糜泻、Chagas氏病、皮肌炎、I型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征及其亚型(包括急性炎性脱髓鞘性多发性神经病AIDP、急性运动轴索性神经病(AMAN)、急性运动和感觉轴索神经病(AMSAN)、咽颈臂型变异、米勒-费希尔变体和比克斯塔夫脑干脑炎)、进行性炎性神经病、桥本氏病、化脓性汗腺炎、包涵体肌炎、坏死性肌病、川崎病、IgA肾病、亨舍二氏紫癜、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、伊文氏综合征、间质性膀胱炎、混合结缔组织病、未分化结缔组织病、硬斑病、重症肌无力(包括MuSK抗体阳性和血清阴性变体)、发作性睡病、神经性肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、牛皮癣性关节炎、多发性肌炎、原发性胆管炎(也称为原发性胆汁性肝硬化)、类风湿性关节炎、复发性风湿病、精神分裂症、自身免疫性(脑膜)脑炎综合征、硬皮病、休格伦氏综合征、僵人综合征、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)、高安式动脉炎、结节性多动脉炎、川崎病、肉芽肿性多血管炎(GPA；先前称为韦格纳氏肉芽肿病)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA；先前称为查格-施特劳斯综合征)、显微镜下多动脉炎/多血管炎、低补体型荨麻疹性血管炎、过敏性血管炎、冷球蛋白血症、血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)、血管炎、白血球破碎性血管炎、白斑病、急性播散性脑脊髓炎、脑白质肾上腺萎缩症、亚历山大氏病、阿尔珀氏病、巴洛同心性硬化症或马尔堡病、隐原性机化性肺炎(先前称为闭塞性细支气管炎机化性肺炎)、卡纳万病、中枢神经系统血管炎综合征、夏马杜三氏病、伴有中枢神经系统髓鞘形成减少的儿童期共济失调、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、糖尿病性视网膜病、球状细胞性脑白质营养不良(克拉伯病)、移植物抗宿主病(GVHD)(包括急性和慢性形式以及肠GVHD)、丙型肝炎(HCV)感染或并发症、单纯性疱疹病毒感染或并发症、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或并发症、扁平苔癣、单肢肌萎缩、囊性纤维化、肺动脉高血压(PAH，包括特发性PAH)、肺结节病、特发性肺纤维化、小儿哮喘、特应性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、变应性结膜炎、干性角膜结膜炎、干眼症、干眼病、青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、黄斑变性(包括干性和/或湿性年龄相关黄斑变性，AMD)、术后白内障炎症、葡萄膜炎(包括后部、前部、中间和全葡萄膜炎)、虹膜睫状体炎、巩膜炎、角膜移植物和缘细胞移植排斥、麸质敏感性肠病(腹腔疾病)、疱疹样皮炎、嗜酸细胞性食管炎、弛缓不能、自身免疫性自主神经障碍、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、主动脉炎和主动脉周炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性荨麻疹、白塞氏病、(特发性)Castleman氏病、科根综合征、IgG4相关疾病、腹膜后纤维化、幼年型特发性关节炎包括全身性幼年型特发性关节炎(斯蒂尔氏病)、成年发作型斯蒂尔氏病、木样结膜炎、莫伦氏溃疡、急性痘疮样苔藓样糠疹(PLEVA，也称为穆-哈二氏病)、多灶性运动神经病(MMN)、小儿急性发作性神经精神综合征(PANS)(包括与链球菌感染相关的小儿自身免疫神经精神病症(PANDAS))、副肿瘤综合征(包括副肿瘤性小脑变性、朗伯-伊顿肌无力综合征、边缘性脑炎、脑干脑炎、眼球阵挛肌阵挛共济失调综合征、抗NMDA受体脑炎、胸腺瘤相关多器官自身免疫)、静脉周脑脊髓炎、反射性交感神经营养不良、复发性多软骨炎、精子睾丸自身免疫、苏萨克氏综合征、Tolosa-Hunt综合征、Vogt-Koyanagi-Harada病、抗合成酶综合征、自身免疫性肠病、X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调(IPEX)综合征、显微镜下结肠炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性多内分泌病变-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(APEX)、痛风、假性痛风、淀粉样蛋白(包括AA或继发性淀粉样变性)、嗜酸细胞性筋膜炎(舒尔曼综合征)黄体酮超敏反应(包括黄体酮皮炎)、家族性地中海型发热病(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性发热综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴周期性发热综合征(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、严重囊性痤疮)综合征、白介素-1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、白介素-36受体拮抗剂缺乏(DITRA)、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)(包括家族性冷自身炎性综合征[FCAS]、穆-韦二氏综合征、新生儿发作性多系统炎性疾病[NOMID])、NLRP12相关自身炎性病症(NLRP12AD)、周期性发热口疮性口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高(CANDLE)、Majeed综合征、Blau综合征(也称为幼年型全身性肉芽肿病)、巨噬细胞活化综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性冷自身炎性综合征、突变腺苷脱氨酶2和单基因干扰素病(包括Aicardi-Goutières综合征、视网膜血管病变伴脑白质营养不良、椎体软骨发育不良、STING[干扰素基因刺激物]相关血管病变伴有婴儿期发作、蛋白酶体相关自身炎性综合征、家族性冻疮狼疮、遗传性对称性色素沉着异常)、施尼茨勒综合征；家族性圆柱瘤、先天性B细胞淋巴细胞增多症、OTULIN相关自身炎性综合征、2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合征(包括肥胖相关炎症)、动脉粥样硬化病症(例如心肌梗塞、心绞痛、缺血性心力衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、外周血管疾病、主动脉瘤)、肾脏炎性病症(例如糖尿病性肾病、膜性肾病、微小病变病、新月体肾小球肾炎、急性肾脏损伤、肾移植)。
53.根据权利要求52所述使用的化合物或药物组合物，其中所述炎性疾病或与不良免疫反应相关的疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、冷吡啉相关周期性综合征、穆-韦二氏综合征、幼年型特发性关节炎和慢性阻塞性肺病。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物、药物组合物、使用的化合物、用途或方法，其中所述化合物用于向人受试者施用。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的化合物、药物组合物、使用的化合物、用途或方法，其与诸如以下的其他治疗剂组合使用：皮质类固醇(糖皮质激素)、类视色素(例如阿维A、异维甲酸、他扎罗汀)、地蒽酚、维生素D类似物(例如骨化三醇、卡泊三醇)、钙调磷酸酶抑制剂(例如他克莫司、匹美莫司)、光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素紫外线辐射，PUVA)或其他形式的紫外光辐射疗法、环孢素、硫嘌呤(例如咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤)、甲氨蝶呤、抗TNFα剂(例如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、格里木单抗或生物仿制药)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制(例如阿普斯特、克立硼罗)、抗IL-17剂(例如布罗达单抗、依克珠单抗、苏金单抗)、抗IL12/IL-23剂(例如乌司奴单抗、布雷奴单抗)、抗IL-23剂(例如古斯库单抗、替曲吉珠单抗)、JAK(Janus激酶)抑制剂(例如托法替尼、鲁索替尼、巴立替尼、非洛替尼、达帕替尼)、血浆置换、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、环磷酰胺、抗CD20 B细胞耗竭剂(例如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥比妥珠单抗)、蒽环霉素类似物(例如米托蒽醌)、克拉屈滨、1-磷酸鞘氨醇受体调节剂或鞘胺醇类似物(例如芬戈莫德、西波莫德、奥扎尼莫德、依曲莫德)、干扰素β制剂(包括干扰素β1b/1a)、格拉替雷、抗CD3疗法(例如OKT3)、抗CD52靶向剂(例如阿仑单抗)、来氟米特、特立氟胺、金化合物、拉喹莫德、钾通道阻断剂(例如达伐吡啶/4-氨基吡啶)、霉酚酸、霉酚酸酯、嘌呤类似物(例如喷司他丁)、mTOR(雷帕霉素机制性靶标)通路抑制剂(例如西罗莫斯、依维莫司)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、IL-2受体(CD25)抑制剂(例如巴利昔单抗、达珠单抗)、抗IL-6受体或抗IL-6剂(例如托珠单抗、司妥昔单抗)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(例如依鲁替尼)、酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼)、熊去氧胆酸、羟氯喹、氯喹、B细胞活化因子(BAFF，也称为BLyS，B淋巴细胞刺激物)抑制剂(例如贝利木单抗、布利斯比莫德)、其他B细胞靶向疗法包括靶向APRIL(增殖诱导配体)和BLyS两者的融合蛋白(例如阿塞西普)、PI3K抑制剂包括泛抑制剂或靶向含有p110δ和/或p110γ的同工型的抑制剂(例如依达拉西布、帕尼西布、杜韦利西布)、干扰素α受体抑制剂(例如阿尼鲁单抗、西法木单抗)、T细胞共刺激阻断剂(例如阿巴西普、贝拉西普)、沙利度胺及其衍生物(例如来那度胺)、氨苯砜、氯法齐明、白三烯拮抗剂(例如孟鲁司特)、茶碱、抗IgE疗法(例如奥马珠单抗)、抗IL-5剂(例如美泊利单抗、瑞利珠单抗)、长效蕈毒碱剂(例如噻托溴铵、阿地溴铵、芜地溴铵)、PDE4抑制剂(例如罗氟司特)、利鲁唑、自由基清除剂(例如依达拉奉)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、补体级联抑制剂包括针对C5的抑制剂(例如依库珠单抗)、immunoadsor、抗胸腺细胞球蛋白、5-氨基水杨酸盐及其衍生物(例如柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、美沙拉嗪)、抗整联蛋白剂包括靶向α4β1和/或α4β7整联蛋白的剂(例如那他珠单抗、维多珠单抗)、抗CD11-α剂(例如依法利珠单抗)、非甾体类抗炎药(NSAID)包括水杨酸盐(例如阿斯匹林)、丙酸(例如布洛芬、萘普生)、乙酸(例如吲哚美辛、双氯芬酸、依托度酸)、昔康类(例如美洛昔康)、芬那酯(例如甲芬那酸)、选择性或相对选择性COX-2抑制剂(例如塞来昔布、依托昔布、伐地昔布和依托度酸、美洛昔康、萘丁美酮)、秋水仙碱、IL-4受体抑制剂(例如度匹鲁单抗)、局部/接触免疫疗法(例如二苯基环丙烯酮、方形酸二丁酯)、抗IL-1受体疗法(例如阿那白滞素)、IL-1β抑制剂(例如卡那单抗)、IL-1中和疗法(例如利纳西普)、苯丁酸氮芥、具有免疫调节特性和/或调节NRF2的能力的特定抗生素(例如四环素，包括米诺环素、克林霉素、大环内酯类抗生素)、抗雄激素疗法(例如环丙孕酮、螺内酯、非那雄胺)、己酮可可碱、熊去氧胆酸、奥贝胆酸、贝特类、囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)调节剂、VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂(例如贝伐单抗、兰尼单抗、哌加他尼、阿柏西普)、吡非尼酮或咪唑立宾。
56.一种式(II)的化合物：
Figure FDA0003671279900000341
或其盐，其中
Figure FDA0003671279900000342
RA1、RA2、RC和RD如权利要求1至36中任一项所定义并且R3代表任选地被卤基取代的C1-4烷基。
57.一种式(III)的化合物：
Figure FDA0003671279900000343
或其盐，其中
Figure FDA0003671279900000344
RA1、RA2、RC和RD如权利要求1至36中任一项所定义并且R3、R11和R12独立地代表任选地被卤基取代的C1-4烷基。
58.一种式(V)的化合物：
Figure FDA0003671279900000351
或其盐，其中
Figure FDA0003671279900000352
RA1、RA2、RC和RD如权利要求1至36中任一项所定义并且X代表离去基。
59.一种式(VIII)的化合物：
Figure FDA0003671279900000353
或其盐；
其中RA1、RC和RD如权利要求1至36中任一项所定义并且R3、R11和R12独立地代表C1-4烷基，诸如甲基或叔丁基，其任选地被卤基取代。
60.一种式(XVI)的化合物：
Figure FDA0003671279900000354
或其盐；
其中RA1和RA2如权利要求1至36中任一项所定义并且P是羧酸保护基，诸如对甲氧基苄基。
61.一种式(XXIV)的化合物：
Figure FDA0003671279900000361
或其盐；
其中RA1如权利要求1至36中任一项所定义。
62.一种用于制备式(I)的化合物：
Figure FDA0003671279900000362
或其盐诸如药学上可接受的盐的方法，其包括水解式(II)的化合物：
Figure FDA0003671279900000363
或其盐中的酯部分，
其中
Figure FDA0003671279900000364
RA1、RA2、RC和RD和R3如权利要求1至36中任一项所定义并且R3代表任选地被卤基取代的C1-4烷基。
63.一种用于制备式(I)的化合物或其盐诸如其药学上可接受的盐的方法，其包括对式(XVI)的化合物：
Figure FDA0003671279900000365
或其盐脱保护；
其中RA1和RA2如权利要求1至36中任一项所定义并且P是羧酸保护基，诸如对甲氧基苄基。
64.一种用于制备式(I)的化合物或其盐诸如其药学上可接受的盐的方法，其包括使式(XXIV)的化合物：
Figure FDA0003671279900000371
或其盐；
在金属催化剂诸如钯催化剂存在下与一氧化碳反应，接着水解(诸如碱性水解，例如K2CO3水溶液，随后酸化)，以得到式(I)的化合物；
其中RA1如权利要求1至36中任一项所定义。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其呈天然同位素形式。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物、药物组合物、使用的化合物、用途、方法或方法，其中式(I)的化合物呈盐诸如其药学上可接受的盐(例如氨丁三醇盐)形式。
67.根据权利要求1所述的化合物，其是2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸的氨丁三醇盐。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中2-((3-辛基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸的氨丁三醇盐呈结晶形式。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中所述结晶形式的X射线粉末衍射谱具有至少一个(例如，一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二个)选自以下的峰：在12.9、13.5、17.0、18.0、19.9、20.1、20.6、21.0、23.0、23.4、23.6或29.3(±0.2度，2-θ值)处的峰，诸如至少一个(例如，一、二、三、四、五或六个)选自以下的峰：在12.9、17.0、19.9、20.1、23.0和23.4(±0.2度，2-θ值)处的峰。
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