TW202208367A

TW202208367A - 作為ｉｌ－１７調節劑之咪唑并嗒類

Info

Publication number: TW202208367A
Application number: TW110115268A
Authority: TW
Inventors: 史提芬高伯格; 大衛古門; 約翰凱斯; 克瑞格伍德斯; 提姆西羅雷爾; 維吉尼亞坦尼斯; 康納馬汀; 史提芬梅杜那; 斯特凡麥卡佛; 亞歷山大凡迪斯; 史提芬洛斯科特; 道格拉斯貝海納; 亞歷山大羅維拉; 夏綠蒂德克胡特; 曉華薛
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2020-04-30
Filing date: 2021-04-28
Publication date: 2022-03-01
Also published as: AR121959A1; IL297705A; WO2021222404A1; JP2023524018A; US20230357254A1; CO2022017072A2; BR112022021962A2; ECSP22091485A; AU2021264528A1; PE20230469A1; UY39188A; MX2022013647A; US11691979B2; KR20230019507A; CN115884810A; CA3181676A1; US11702422B2; US20230081548A1; EP4143195A1; US20220402922A1

Abstract

本申請案揭示具有下式之化合物：

或其醫藥上可接受的鹽類，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 和R⁵ 係定義於本說明書中，以及用於治療及/或改善IL-17媒介的症候群、病症及/或疾病之本文所揭示的化合物之製造和使用方法。

Description

作為IL-17調節劑之咪唑并嗒類

相關申請案之交互參照

本申請根據35 U.S.C.§ 119(e)主張2020年4月30日提交之美國臨時申請案第63/017,682號之權益，其揭示以全文引用之方式併入本文。

以電子方式提交之序列表的參照

本申請案含有序列表，其係經由EFS-Web以ASCII格式化序列表用電子方式提交，檔名“JBI6306WOPCT1之序列表.txt”，創建日期為2020年4月22日且具有5KB之大小。經由EFS-WEB提交之序列表為說明書的一部分，並以其全文引用之方式併入本文中。

領域

本文揭示咪唑并嗒

化合物、及其醫藥組成物，其調節介白素-17A。本文亦揭示該等化合物之治療用途，例如，用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病。

背景

介白素-17(“IL-17”)(亦稱為IL-17A和CTLA8)主要由CD4+ Th17細胞產生，且也由其他免疫細胞(諸如CD8+ T細胞、γδ T細胞、NK細胞、NKT細胞和先天淋巴細胞(ILC))產生。IL-17A與IL-17F以同二聚體(A/A)或異二聚體(A/F)一起存在，並透過與二聚體受體複合物IL-17RA和IL-17RC結合發出信號。IL-17RA普遍以特別高的濃度(level)由造血細胞類型表現，而IL-17RC優先由非造血細胞表現(Gaffen,S.Structure and signaling in the IL-17 receptor family.Nat.Rev.Immunol.2009,9,556-567)。IL-17A/IL-17R傳訊藉由IL-17RA觸發NF-kB、C/EBP和MAPK路徑透過ACT1-TRAF6-TRAF4而誘導從頭(de novo)基因轉錄。也可透過ACT1-TRAF2-TRAF5複合物穩定目標mRNA轉錄本(Amatya N.et al.,Trends in Immunology,2017,38,310-322)。IL-17A刺激募集並活化淋巴細胞至損傷或發炎的部位並維持促炎狀態之發炎介質(包括IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α、和IL-1β)的釋放。

如下所論述，臨床前和臨床數據已經證明IL-17A在多種自身免疫和發炎疾病中的重要病理作用。

關於乾癬：IL-17A mRNA及/或蛋白質濃度(level)在乾癬患者之病變皮膚和血液中升高且與疾病嚴重程度相關。IL-17A與其他細胞激素(諸如TNFα、IFNγ或IL-22)協同直接作用於角質細胞上，觸發皮膚中的自我放大發炎反應並導致乾癬斑塊的形成。利用抗體至IL-17A或IL-23而阻斷IL-17A導致大多數乾癬患者的分子和臨床疾病特徵完全逆轉，顯示出產生IL-17A和IL-17之T細胞在乾癬的免疫發病機制中之重要作用。(Hawkes et al.,Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel,Targeted Immune Therapies.J Allergy Clin Immunol.2017,140(3)：645-653)。IL-17單株抗體諸如蘇金單抗(secukinumab)、伊克珠單抗(ixekizumab)、和布羅達魯單抗(brodalumab)的開發和批准及彼等對乾癬的轉變功效已證明IL-17A為用於乾癬治療的有效目標(Blauvelt A.and Chiricozzi A.The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis.Clin Rev Allergy Immunol.2018,55(3)：379-390)。

關於乾癬性關節炎(PsA)：IL-17A透過NFκB活化而與PsA機制上(mechanistically)相關，該NFκB活化觸發幾個包括核因子κB配體的受體活化劑(RANKL)之PsA相關基因的轉錄。RANKL觸發破骨細胞前驅細胞分化為活化的破骨細胞，導致PsA中的骨吸收和隨後的關節畸形(Adamopoulos I.and Mellins E.Nature reviews Rheumatology 2015；11：189-94)。PsA關節富含IL-17+CD8+ T細胞，且此T細胞亞群的濃度(level)與疾病活動性相關(Menon B.et al.,Arthritis & Rheumatology 2014；66：1272-81)。相較於骨關節炎患者，從PsA患者中分離的滑膜成纖維細胞也含有升高的IL-17R表現並分泌增加的離體(ex vivo )IL-6、CXCL8和MMP3。蘇金單抗(secukinumab)和伊克珠單抗(ixekizumab)都是FDA批准用於PsA的藥物。在匹配調整的間接比較分析中，在活性PsA患者中，與TNFα抗體相比，蘇金單抗(secukinumab)與較高ACR 20/50/70反應率相關(Mease P.et al.,Eur.J.Rheumatol.2019 Jul 1；6(3)：113-121；Strand V.et al.,J.Comp.Eff.Res.2019,8(7)：497-510；Nash P.et al.,Rheumatol.Ther.2018,5(1)：99-122)。在最近的一項頭對頭研究中，在達到同時改善罹患PsA且對習用合成的緩解疾病的抗風濕藥物反應不足之患者的關節和皮膚疾病(ACR50和PASI100)方面，伊克珠單抗(ixekizumab)優於阿達木單抗(adalimumab)(Mease、P.et al.Ann Rheum Diss 2020；79：123-131)。藉由達到相同的目標，考慮到小分子通常具有更好的組織滲透性，IL-17A小分子抑制劑化合物可發揮與生物製劑相似或更好的功效。

關於類風濕性關節炎(RA)：IIL-17A已被認為對類風濕性關節炎的進展至關重要。“IL-17識別為促炎性T細胞衍生的細胞激素，及其在類風濕關節中的豐度，提供迄今為止最強的候選機制，T細胞透過該機制可捕獲和定位類風濕性關節炎中的巨噬細胞效應子功能”，Stamp,L.et al.,Immunol.Cell Biol.2004,82(1)：1-9。再者，在類風濕性關節炎中，IL-17A局部作用於滑膜細胞和成骨細胞，導致滑膜炎和關節破壞。Robert和Miossec已提議使用滑膜活體組織切片及/或生物標誌物來精確識別對IL-17A抑制有反應的患者。他們的工作得出的結論是，現在RA的精準醫療開發中應考慮IL-17抑制劑。(Robert M.and Miossec P.,Front.Med.,2019,5：364)

關於關節黏連性脊椎炎(AS)：各種研究已報告在AS血液樣品中IL-17A和Th17以及其他產生IL-17的細胞升高(Wendling D.et al.,Joint Bone Spine.2007；74：304-305；Shen H.et al.,Arthritis Rheum.2009；60(6)：1647-56；Zhang L.et al.,PLoS One.2012；7(4)：e31000；Jansen D.et al.,Rheumatology(Oxford).2015 Apr；54(4)：728-735)。AS脊柱的原位分析顯示脊椎之小面(椎骨關節突的(zygapophyseal))關節骨中產生IL-17A的細胞增加(Appel H.et al.,Arthritis Res.Ther.2011；13(3)：R95)。兩種先進的IL-17A中和抗體，FDA批准用於AS的蘇金單抗(secukinumab)和伊克珠單抗(ixekizumab)已證明即使在抗TNF不足的反應者中優於安慰劑的療效。相比之下，抗IL-23 p40和p19生物製劑未能證明有利效果(Deodhar A.et al.,Arthritis Rheumatol.2019,71(2)：258-270；Baeten D.et al.,Ann.Rheum.Dis.2018,77(9)：1295-1302)，指示AS中沿IL-23/IL-17路徑的差異基礎機制及提供強有力的證據以支持繼續開發IL-17A抑制劑。

關於化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)(HS)：報導HS患者皮膚病變中產生IL-17和IL-17之T輔助細胞增加及分子蛋白質體學和基因表現數據指示在HS病變中IL-23/Th17路徑上調(Schlapbach C.et al.,J.Am.Acad.Dermatol.2011；65(4)：790；Kelly G.et al.,British J.Dermatol.2015 Dec；173(6)：1431-9；Moran B.et al.,J.Invest.Dermatol.2017；137(11)：2389；Thomi R.et al.,JAMA Dermatol.2018；154(5)：592)。在一項使用蘇金單抗(secukinumab)的開放標籤前導試驗中，9名中度至重度HS患者中有7名(78%)達到HiSCR(Prussick L.et al.、British J.Dermatol.2019 Sep；181(3)：609-611)，且正在進行更多在HS中使用抗IL-17 mAb的臨床試驗。

關於大疱性類天疱瘡(BP)：IL-17在BP患者的水皰液和病灶周圍皮膚中升高(Le Jan S.et al.,J.Invest.Dermatol.2014；134(12)：2908-2917.；Chakievska L.J Autoimmun.2019,96：104-112)。BP患者的外顯子組測序揭示三分之一患者中在12個IL-17相關基因的突變，提供IL-17路徑與BP之間的遺傳聯結(Chakievska L.J Autoimmun.2019,96：104-112)。在實驗性小鼠BP中，IL-17A-/-小鼠受到保護，及在野生型中，抗IL-17A治療顯著減少皮膚病變(Chakievska L.JAutoimmun.2019、96：104-112)。未接受過治療和難治性BP患者的伊克珠單抗(ixekizumab)第2期正在進行中(NCT03099538)。

關於異位性皮膚炎(AD)：發現IL-17在AD患者的末梢血液和病變中升高，及Th17細胞浸潤在急性病變比慢性病變中更明顯，表明其在AD急性期中的作用(Koga C.et al.,J.Invest.Dermatol.2008,128,2625-2630)。來自烏斯替單抗(ustekinumab)第II期的分子譜(Molecular profile)分析表明在AD中IL-23/Th17/IL-17路徑之可能貢獻(Khattri S.et al.,Exp.Dermatol.2017 Jan；26(1)：28-35)。

關於白斑症：許多白斑症患者的研究證明循環和病變中Th17細胞之頻率增加和IL-17濃度(level)較高，其與疾病持續時間、程度和活動性呈正相關(Singh R.et al.,Autoimmun.Rev 2016,Apr；15(4)：397-404)。小鼠研究證明脫色與較多IL-17表現/分泌相關，其調節白斑病的發展(Eby J.et al.,Pigment Cell & Melanoma Res.2014,Nov；27(6)：1075-85)。

關於多發性硬化症(MS)：在PBMC、腦脊液(CSF)以及來自MS患者的腦部病變和細胞中IL-17表現增加(Lock,C.et al.,Nat.Med.2002,8：500-508；Matusevicius,D.et al.,Mult.Scler.1999,5：101-104；Tzartos,J.et al.,Am.J.Pathol.2008,172：146-155)。產生IL-17的T細胞富集於主動性MS病變中(Tzartos,J.et al.,Am.J.Pathol.2008,172：146-155；Willing A.et al.,J.Immunol.2018,200(3)：974-982)。IL-17A濃度(level)在復發緩解型MS(RRMS)患者的CSF中升高且與CSF/血清白蛋白商數(衡量血腦障壁(BBB)功能障礙的測量)(與體外數據一起)相關，IL-17A與IL-6的組合降低BBB細胞株中緊密連接相關基因的表現並破壞單層完整性，突出了靶向IL-17A在保存RRMS中之BBB完整性的潛在重要性(Setiadi AF et al.,J Neuroimmunol.2019,332：147-154)。蘇金單抗(secukinumab)在MS患者的概念驗證研究中得出有希望的第一個結果(Havrdová,E.et al.,J.Neurol.2016,263：1287-1295)。

關於氣喘：在氣喘患者的肺、痰、支氣管肺泡灌洗液和血清中IL-17表現增加、氣道高反應性的嚴重程度與IL-17表現濃度(level)呈正相關(Chakir J.et al.,J.Allergy Clin.Immunol.2003,111(6)：1293-8)。據報導，IL-17在氣喘氣道中增加並誘發人支氣管成纖維細胞產生細胞激素(Molet S.et al.,J.Allergy Clin.Immunol.2001,108(3)：430-8)。在慢性小鼠氣喘模式中抗IL-17抗體調節氣道反應性、發炎、組織重塑和氧化壓力(oxidative stress)(Camargo LdN.et al.,Front Immunol.2018；8：1835；dos Santos T.et al.,Front.Physiol.2018,9：1183)。

關於慢性阻塞性肺病(COPD)：相較於目前沒有COPD的吸煙者和健康個體，在COPD患者中觀察到Th17細胞增加，且發現Th17細胞與肺功能之間呈逆相關(Vargas-Rojas M.et al.,Respir.Med.2011 Nov；105(11)：1648-54)。在三項最近的人類COPD研究中，在支氣管上皮中顯示較高的IL-17標簽表現(signature expression)之基因表現譜(gene expression profile)係與對吸入皮質類固醇缺乏反應有關，表明有可受益於IL-17抑制劑治療之COPD亞族(Christenson S.et al.,J.Clin.Invest.2019；129(1)：169-181)。

關於葡萄膜炎(Uveitis)：IL-17促進發炎介質從視網膜色素上皮細胞株中釋放、破壞視網膜色素上皮屏障功能(Chen Y.et al.,PLoS One.2011；6：e18139)。在葡萄膜炎患者的血清或眼房液中IL-17濃度(level)升高(El-Asrar A.et al.,Clin.Immunol.2011；139(2)：177-84；Jawad S.et al.,Ocul.Immunol.Inflamm.2013；21(6)：434-9；Kuiper J.et al.,Am.J.Ophthalmol.2011；152(2)：177-182.)。在大鼠中抗IL-17抗體延遲眼部發炎的發作且顯著抑制實驗性自身免疫性葡萄膜炎的發展(Zhang R.et al.,Curr.Eye Res.2009 Apr；34(4)：297-303)。來自葡萄膜炎皮下(sc)蘇金單抗(secukinumab)第3期試驗的次要功療效數據的分析表明蘇金單抗(secukinumab) 在減少伴隨免疫抑制藥物的使用方面的有利效果(Dick A.et al.,Ophthalmology 2013；120(4)：777-87)。後來在葡萄膜炎之靜脈注射蘇金單抗的研究證明比sc給藥更有效，表明為了療效需要最佳暴露並確認IL-17A抑制的治療潛力(Letko E.et al.,Ophthalmology 2015,122(5),939-948)。據報導，阻斷IL-23/IL-17路徑的烏斯替單抗(ustekinumab)也成功治療了一名患有嚴重併發乾癬和PsA且對習用免疫抑制劑沒有反應的非感染性葡萄膜炎患者(Mugheddu C.et al.,Dermatol.Ther.2017 Sep；30(5)；e12527.)。

關於多發性骨髓瘤(MM)：相較於健康個體，MM患者以及晚期患者的IL-17A血清濃度(level)顯著較高(Lemancewicz D.et al.、Med.Sci.Monit.2012；18(1)：BR54-BR59)。相較於同種型對照小鼠，在小鼠首次檢測到腫瘤後，以人類骨髓瘤的SCIDhu模式每週投予蘇金單抗(secukinumab)經4週，導致腫瘤生長之顯著抑制並減少骨損傷(Prabhala R.et al.,Leukemia.2016 February；30(2)：379-389)。

關於全身性紅斑狼瘡(SLE)：在SLE患者中觀察到IL-17之血清或血漿濃度(level)增加、在末梢血液中產生IL-17之T細胞的擴增、及Th17細胞在靶器官如腎臟中的浸潤(Wong C.et al.,Lupus.2000；9(8)：589-593；Wong C.et al.,Clinical Immunology.2008；127(3)：385-393；Zhao X-F.et al.,Mol.Biol.Rep.2010 Jan；37(1)：81-5；Chen X.et al.,J.Clin.Immunol.2010 Mar；30(2)：221-5；Xing Q.et al.,Rheumatol.Int.2012 Apr；32(4)：949-58)。在包括靜止期的SLE患者中觀察到Th17細胞和調節T(Treg)細胞之間的不平衡(Ma J.et al.,Clin.Rheumatol.2010；29(11)：1251-1258；Dolff S.et al.,Clin.Immunol.2011,141(2)：197-204)。使用腺病毒之過表現IL-17A增強狼瘡性腎炎的嚴重程度，而使用中和抗體之IL-17A阻斷導致狼瘡性腎炎的嚴重程度降低(Wen,Z.et al.,PLoS One.2013,8：e58161)。在一項2期研究中，烏斯替單抗(ustekinumab)(阻斷IL-23/IL-17路徑的抗-IL-12/23 p40單株抗體)已證明對SLE患者有效(van Vollenhoven R.et al.,Lancet 2018；392：1330-39)。人類表現研究、動物模型和臨床試驗指示IL-17阻斷可成為SLE之有希望的治療策略(Koga T.et al.,Expert Rev.Clin.Immunol.2019,15(6)629-637)。

總之，動物和人類研究已顯示IL-17A在上述所論述的多種疾病及/或病況的發病機制中起關鍵作用。在患者中IL-17A中和抗體的轉化功效已經證明靶向IL-17A的重要性。雖然目前還沒有口服小分子IL-17A抑制劑進入後期臨床試驗，但因彼等的開發可為許多無法獲得生物製劑的患者拓寬治療選擇而發現彼等為引人注目的領域。此外，安全且有效的小分子IL-17A抑制劑可為患者帶來顯著利益，諸如合宜的劑量方案和節省成本，進而可提供有效的長期疾病管理。因此，需要新的小分子IL-17A調節劑(例如，抑制劑)。

概述

本申請案揭示一種式I化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或具有1至2個氮原子的5-至6-員雜環基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至六個R^1b 基團取代；及

其中該5-至6-員雜環基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基；其中該-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至六個 R^2a 基團取代；R^1a 、R^1b 和R^2a 各自獨立地為氟、-C_(3-5) 環烷基、-CN、-OH、-OC_(1-3) 烷基或-OC_(3-4) 環烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1c 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或-C_(1-4) 烷基，其係未經取代或經一至六個氟原子取代；R³ 為-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基或-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基和-C_(1-2) 烷基-O-C(_1-3) 烷基係未經取代或經一至五個各自獨立地選自下列之R^3a 基團取代：氟、-CH₃ -CHF₂ 、-CF₃ 、OH和=O；R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5-至6-員雜芳基；

其中該C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4a 基團取代：鹵素、-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

或者，連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成C_(3-6) 環烷基；

其中該苯基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4b 基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、-C_(1-4) 烷基和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該5-至6-員雜芳基係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-N(R^4c1 )(R^4c2 )、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；各R^4d 獨立地為氟、-CN、-OH、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基和雜環基係未經取代或經一至三個氟原子取代；R^4c1 、R^4c2 、R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及R⁵ 為氫或鹵素；其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

或

，及

當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基時，經取代之雜芳基在對位未經取代。

本申請案亦揭示一種式I’化合物。所有式I化合物為式I’化合物。一些式I’化合物為式I化合物。

因此，本文揭示一種式I’化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-環丙基-C_(1-3) 全氟烷基、或具有1至2個氮原子的5-至6-員雜環基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該5-至6-員雜環基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、或具有1至2個氧原子的6-員雜環；其中該-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至六個R^2a 基團取代；及其中該-C_(3-5) 環烷基係未經取代或經-CN取代；R^1a 、R^1b 和R^2a 各自獨立地為氟、-C_(3-5) 環烷基、-CN、-OH、-OC_(1-3) 烷基或-OC_(3-4) 環烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1c 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或-C_(1-4) 烷基，其係未經取代或經一至六個氟原子取代；R³ 為-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基或-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基和-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至五個各自獨立地選自下列之R^3a 基團取代：氟、-CH₃ -CHF₂ 、-CF₃ 、OH和=O；R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5至6-員雜芳基；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；各R^4d 獨立地為氟、-CN、-OH、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)或具有1至2個選自N和O之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基和雜環基係未經取代或經一至三個氟原子取代；R^4c1 、R^4c2 、R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可組合與彼等所連接之原子以形成具有1至3個選自N、O 和S之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及R⁵ 為氫或鹵素；其中：

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

或

，及當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基時，經取代之雜芳基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種醫藥組成物，其包含式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體。

本文亦揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病(例如，乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎等)之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病(例如，乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎等)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病(例如，乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎等)的藥物。

在一些實施態樣中，本文提供本文所揭示的方法和中間物，其可用於製備式I化合物或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種醫藥組成物，其包含式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體。

本文亦揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病(例如，乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎等)之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病(例如，乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎等)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病(例如，乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、等等) 的藥物。

在一些實施態樣中，本文提供本文所揭示的方法和中間物，其可用於製備式I’化合物或其藥學上可接受的鹽。

揭示亦提供一種如本文所述之化合物或方法。

詳細說明

定義

在背景和整個說明書中引用或描述各種刊物、論文和專利；這些參考文獻中的各個均以其全文引用方式併入本文中。已經包括在本說明書中的文件、法令、材料、裝置、物件等等的論述是為了提供本發明的背景之目的。該論述並不承認任何或所有這些事項形成與揭示或主張的任何發明相關的先前技術的一部分。

除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解者相同的意義。另外，本文使用的某些術語具有如說明書中闡述的意義。在本文中引用的所有專利、公開的專利申請案和出版物均以引用方式併入，就像在本文中完全闡述一樣。

必須注意的是，如本文和所附申請專利範圍中所用，單數形式“一(a、an)”和“該”包括複數引用，除非上下文另有明確規定。

為了幫助本申請案的讀者，已將說明分成各種段落或章節，或針對本申請案之各種實施態樣。這些分隔不應被視為是將來段落或章節或實施態樣的實質與另一段落或章節或實施態樣的實質分離。相反地，熟習該項技術者將理解本說明具有廣泛的應用並且涵蓋可設想的各種章節、段落、及文句之所有組合。任何任何實施態樣之論述僅意指為例示性且不意欲表明本揭示之範疇(包括申請專利範圍)限於這些實例。

關於本發明之方法的術語“投予”意指一種用於藉由使用本揭示化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物來治療性或預防性地預防、治療及/或改善如本文所述的症候群、病症或疾病之方法。該等方法包括在治療過程中的不同時間或以組合治療同時或依次投予治療有效量的本揭示化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物。

術語“個體”係指患者，其可為動物，較佳為哺乳動物，最佳為人，其將以或已經以根據本申請案的實施態樣之方法進行治療。哺乳動物的實例包括(但不限於)牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、非人類靈長類動物(NHPs)諸如猴子或猿、人類等，更佳為人。

術語“治療有效量”或“有效量”意指研究人員、獸醫、醫生、或其他臨床醫生所尋找之在組織系統、動物或人中引發生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑的量，其包括預防、治療或改善待治療的症候群、病症或疾病之症狀。

如本文所用，“IL-17”或“IL-17A”係指介白素17A。其也命名為L17、CTLA8、CTLA-8。介白素17A為一種促炎細胞激素。此細胞激素係由一組免疫細胞反應刺激產生。人IL-17的例示性胺基酸序列係以GenBank登錄號NP_002181.1表示，其可由諸如GenBank登錄號NM_002190.3的核酸序列編碼。

術語“調節劑”如本文所用係指可結合至IL-17的任何藥劑或分子，包括小分子化合物。

如本文所用，術語“組成物”意欲涵蓋包含特定量的特定成分之產物，以及由特定量的特定成分之組合直接或間接產生的任何產物。

如本文所用，任何疾病、病況、症候群或病症之術語“治療(treat、treating或treatment)”在一實施態樣中係指改善疾病、病況、症候群或病症(即，減緩或遏制或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施態樣中樣，“治療(treat、treating或treatment)”係指減輕或改善至少一種與疾病、病況、症候群或病症相關或導致的生理或生化參數，包括彼等患者可能無法辨別者。在另一實施態樣中樣，“治療(treat、treating或treatment)”係指身體上(例如可辨別症狀的穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)或兩者調節疾病、病況、症候群或病症。在又一實施態樣中，“治療(treat、treating或treatment)”係指預防或延遲疾病、病況、症候群或病症的發作或發展或進展。

如本文所用，術語“QD”意指每天一次。

如本文所用，術語“BID”意指每天兩次。

術語“烷基”為直鏈或支鏈飽和烴。例如，可具有1至12個碳原子(即，(C₁ -C₁₂ )烷基)或1至6個碳原子(即，(C₁ -C₆ )烷基)之烷基。烷基的實例包括(但不限於)甲基(Me、-CH₃ )、乙基(Et、-CH₂ CH₃ )、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH₂ CH₂ CH₃ )、異丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH₃ )₂ )、1-丁基(n-bu、正丁基、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、2-丁基(s-bu、s-丁基、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ )、三級丁基(t-bu、t-丁基、-CH(CH₃ )₃ )、1-戊基(n-戊基、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、2-戊基(-CH(CH₃ )CH₂ CH₂ CH₃ )、1-己基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、2-己基(-CH(CH₃ )CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、庚基(-(CH₂ )₆ CH₃ )、辛基(-(CH₂ )₇ CH₃ )、2,2,4-三甲基戊基(-CH₂ C(CH₃ )₂ CH₂ CH(CH₃ )₂ )、壬基(-(CH₂ )₈ CH₃ )、癸基(-(CH₂ )₉ CH₃ )、十一基(-(CH₂ )₁₀ CH₃ )，及十二基(-(CH₂ )₁₁ CH₃ )。任何烷基可未經取代或經取代。

術語“C_(a-b) ”(其中a和b係指指定碳原子數的整數)係指烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基或係指其中烷基以含有從a至b個碳原子(含)的前綴字根出現的基團之烷基部分。例如，C_(1-4) 表示含有1、2、3或4個碳原子的基團。

術語“全氟烷基”係指如本文所定義之烷基，其中所有碳-氫鍵己置換為碳-氟鍵。例如，全氟烷基可具有1至6個碳原子(即，(C_1-6 )全氟烷基)或1至3個碳原子(即，(C_1-3 )全氟烷基)。全氟烷基的實例包括(但不限於)三氟甲基(-CF₃ )、五氟乙基(-CF₂ CF₃ )、七氟丙基(-CF₂ CF₂ CF₃ )、和七氟異丙基(-CF(CF₃ )₂ )。

術語“雜環”或“雜環基”係指在環中具有至少一個碳以外的原子之單一飽和或部分不飽和的環，其中該原子係選自由下列所組成之群組：氧、氮和硫。例示性雜環類包括(但不限於)氧呾基、氮

基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌

基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、和硫嗎啉基。

術語“環烷基”係指具有3至8個碳原子(即，C_(3-8) 環烷基)，及較佳為具有3至6個碳原子(即，C_(3-6) 環烷基)之飽和或部分不飽和的所有碳環系統，其中該環烷基環系統具有單環或螺環或雙環形式之多環。例示性環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基。除非說明書中另有特別說明，環烷基可未經取代或經取代。一些環烷基可呈螺環烷基存在，其中二個環烷基環係透過過單一碳原子稠合；例如而非限制，螺戊基的實例為

；例如而非限制，螺己基的實例包括

、

、和

；例如而非限制，環庚基的實例包括

、

、

、和

；例如而非限制，環辛基的實例包括

、

、

、

、

、和

。除非說明書中另有特別說明，否則螺環烷基可未經取代或經取代。雙環環烷基環系統也包括

或

。

術語“雜芳基”係指在環中具有至少一個碳以外的原子之單芳族環，其中該原子係選自由下列所組成之群組：氧、氮和硫。術語“雜芳基”包括從1至6個碳原子和1至4個選自由氧、氮和硫所組成群組之雜原子的單芳族環。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基、嘧啶基、吡唑基、

唑基、

二唑基、異

唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、或呋喃基。

術語“鄰”、“間”、和“對”具有該項技術所理解之意義且在本文中用以表示在苯基或6-員雜芳基環上之取代基相對於環的連接點之位置。例如，下述結構係描述為具有在鄰位具有X₁ 取代基、在間位具有X₂ 取代基、和在對位具有X₃ 取代基之3-吡啶基：。

術語“鹵素”係指溴基(-Br)、氯基(-Cl)、氟基(-F)或碘基(-I)。

在本文所揭示的化合物具有至少一個立體中心的情況下，彼等因此可以鏡像異構物或非鏡像異構物存在。應理解，所有該等異構物及其混合物都包含在本發明的範圍內。

“非鏡像異構物”為具有至少兩個不對稱原子但彼此不是鏡像的立體異構物。

“鏡像異構物”為彼此為不可重疊的鏡像之立體異構物對。“外消旋”混合物為鏡像異構物對之1：1混合物。鏡像異構物之“消旋(scalemic)”混合物為比例不是1：1之鏡像異構物的混合物。

在製備根據本發明化合物之方法導致立體異構體混合物的情況下，這些異構物可藉由習用技術例如製備型層析法分離。化合物可製備為外消旋形式、消旋混合物，或者個別鏡像異構物可藉由特異性合成或藉由解析來製備。化合物可(例如)藉由標準技術解析成彼等的組分鏡像異構物，諸如藉由與旋光酸(諸如(-)-二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸)及/或(+)-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸)之鹽形成，接著分結晶及游離鹼再生而形成非鏡像異構物對。化合物也可藉由形成非鏡像異構物酯類或醯胺類，接著層析分離和移除手性助劑而解析。或者，化合物可藉由使用手性管柱瓶HPLC或SFC解析。在一些情況下，可存在化合物的旋轉異構物，其可藉由導致¹ H NMR光譜中的複雜多重峰和峰積分之¹ H NMR觀察到。

絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定。其絕對組態為已知的手性中心係以前綴R和S標記，由標準順序規則程序指定，且在必要時在適當位置之前(Pure & Appl.Chem.45、1976、11-30)。某些實例含有描述或標記為(R*)或(S*)之化學結構。當(R*)或(S*)用於化合物的名稱或化合物的化學表示中時，意欲表達該化合物為在立體中心的純單一異構物；然而，尚未建立該立體中心的絕對組態。因此，指定為(R*)之化合物係指在立體中心具有(R)或(S)之絕對組態的純單一異構物之化合物，及指定為(S*)之化合物係指在立體中心具有(R)或(S)之絕對組態的純單一異構物之化合物。例如，N-((S)-(7-((S*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺：

，係指其為下列任一者之化合物：

假不對稱立體中心以與手性中心相同的方式處理，但以小寫符號r或s給出(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982,21,567-583)。

在製備本文揭示之化合物的任何方法期間，保護任何相關分子上的敏感或反應性基團可能是必要的及/或合乎需要的。此可利用習用保護基來達成，諸如彼等在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991中所述者。可使用該項技術已知的方法在合宜的後續階段移除保護基團。

此外，意欲在本發明的範圍內，任何元素(特別是當提及關於本揭示的化合物或或其醫藥上可接受的鹽時)應包括該元素的所有同位素和同位素混合物，無論是天然存在或合成製造，以天然豐度或以同位素富集形式。例如，提及氫在其範圍內包括¹ H、² H(即，氘或D)，及³ H(即，氚或T)。在一些實施態樣中，本文所述之化合物包括² H(即，氘)同位素。舉例來說，表示為-C_(1-6) 烷基的基團不僅包括-CH₃ ，還包括CD₃ ；不僅CH₂ CH₃ ，還包括CD₂ CD₃ 、等等。類似地，提及碳和氧在其範圍內分別包括¹² C、¹³ C和¹⁴ C和¹⁵ O和¹⁶ O和¹⁷ O和¹⁸ O。同位素可為放射性或非放射性。揭示之放射性標記化合物可包括選自包含下列群組之放射性同位素：³ H、¹¹ C、¹⁸ F、³⁵ S、¹²² I、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br和⁸² Br。較佳地，放射性同位素係選自下列之群組：³ H、¹¹ C和¹⁸ F。

揭示之化合物

本申請案揭示一種式I化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C(_1-6 )烷基、-C(_0-2 )烷基C(_3-6 )環烷基、或具有1至2個氮原子的5-至6-員雜環基；

其中該-C(_1-6 )烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C(_0-2 )烷基C(_3-6 )環烷基係未經取代或經一至六個R^1b 基團取代；

及

其中該5-至6-員雜環基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基；其中該-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至六個R^2a 基團取代； R^1a 、R^1b 和R^2a 各自獨立地為氟、-C_(3-5) 環烷基、-CN、-OH、-OC_(1-3) 烷基或-OC_(3-4) 環烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1c 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或-C_(1-4) 烷基，其係未經取代或經一至六個氟原子取代；R³ 為-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基或-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基和-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至五個各自獨立地選自下列之R^3a 基團取代：氟、-CH₃ -CHF₂ 、-CF₃ 、OH和=O；R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5至6-員雜芳基；

其中該苯基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4b 基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、-C_(1-4) 烷基和具有1至2個選自N和O之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該5-至6-員雜芳基係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-N(R^4c1 )(R^4c2 )、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及R⁵ 為氫或鹵素；其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

或

，及

當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基，該經取代之雜芳基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或哌啶基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該哌啶基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；R^1a 和R^1b 各自獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；各R^1c 獨立地為-C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代； R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基；R³ 為-C_(5-6) 環烷基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5-員雜芳基；

其中該C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4a 基團取代：鹵素和C_(1-4) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經一或二個各自獨立地選自下列之R^4b 基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、C_(1-4) 烷基、和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該5-員雜芳基係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；各R^4d 獨立地為氟、-CN、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、或-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及R⁵ 為氫或氟；其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-CH₂ C_(3-6) 環烷基、或哌啶基，

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-CH₂ C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該哌啶基係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代)；各R^1a 獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基；R³ 為環己基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、螺戊基、螺己基、螺庚基、螺辛基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、吡咯基、吡唑基、

唑基、

二唑基、異

唑基、三唑基、咪唑基、或噻二唑基；

其中該-C_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：鹵素，及C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、和吡

基係未經取代或經一或二個選自下列之基團取代：鹵素和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該吡唑基、

唑基、

二唑基、異

唑基、三唑基、咪唑基、和噻二唑基係經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及R⁵ 為氫或氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中： R¹ 為-C_(3-5) 烷基、

、或

；

其中該-C_(3-5) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該

係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該

係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1a 獨立地為-OH或氟；R² 為H、環丙基、甲基、或異丙基； R³ 為環己基、或

；R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡啶基、吡唑基、

唑基、異

唑基、三唑基、咪唑基、或1,2,3-噻二唑基；

其中該環丙基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：氟和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該苯基和吡啶基係未經取代或經一至二個選自下列之基團取代：氯和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該1,2,3-噻二唑基係未經取代或經C_(1-3) 烷基取代，其中該C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該吡唑基、

唑基、異

唑基、三唑基、和咪唑基係未經取代或係經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及R⁵ 為氫或氟。

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該哌啶基係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1a 獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基；R³ 為環己基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、螺戊基、螺己基、螺庚基、螺辛基、苯基、吡咯基、吡唑基、

唑基、

二唑基、異

唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基；其中該-C_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：鹵素，及C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經一或二個選自下列之基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、C_(1-4) 烷基、和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該吡唑基、

唑基、

二唑基、異

唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基係經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及R⁵ 為氫或氟；其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

、或

；

其中該-C_(3-5) 烷基係經一至六個R^1a 基團取代；

其中該

係經二個氟原子取代；及

其中該

係經-CF₃ 取代；各R^1a 獨立地為-OH或氟；R² 為H、環丙基、甲基、或異丙基； R³ 為環己基、或

唑基、異

唑基、三唑基、咪唑基、或1,2,3-噻二唑基；

其中該環丙基係經一至二個選自下列之基團取代：氟和C₍₁₎ 烷基，其係未經取代或經三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經-氯、或-C_(1-2) 烷基取代；

其中該吡啶基係經C_(1-2) 烷基取代，該C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該1,2,3-噻二唑基係經C_(2-3) 烷基取代；

其中該吡唑基、

唑基、異

唑基、三唑基、和咪唑基係經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及R⁵ 為氫。

、

、或

；

其中該-C_(3-5) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該

係未經取代或經一至四個氟原子取代；

其中該

係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該

係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1a 獨立地為-OH或氟；R² 為H、甲基、異丙基或環丙基； R³ 為環己基或

；R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡唑基、

唑基、異

唑基、1,2,5-

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基；

其中該苯基係未經取代或經一至二個選自下列之基團取代：氯和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該吡唑基、

唑基、異

唑基、1,2,5-

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、或1,2,5-噻二唑基係未經取代或係經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及R⁵ 為氫或氟；其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

、

、或

；

其中該-C_(3-5) 烷基係經一至六個R^1a 基團取代；

其中該

係未經取代或經一至二個氟原子取代；

其中該

係經二個氟原子取代；及

其中該

係經-CF₃ 取代；各R^1a 獨立地為-OH或氟；R² 為H、甲基、異丙基或環丙基； R³ 為環己基或

；R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡唑基、

唑基、異

唑基、

二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基；

其中該苯基係未經取代或經-氯、或-C_(1-2) 烷基取代；

其中該1,2,3-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基係經C_(2-3) 烷基取代；

其中該吡唑基、

唑基、異

唑基、

二唑基、三唑基、四唑基和咪唑基係經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及R⁵ 為氫；其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(3-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或具有1至2個氮原子之6-員雜環基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至三個R^1b 基團取代；及

其中該6-員雜環基係經一個R^1c 基團取代；各R^1a 獨立地為氟或-OH；各R^1b 獨立地為氟；R^1c 為-C_(1-4) 烷基，其係經一至三個氟原子取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為

或

。

。

。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、甲基、異丙基或環丙基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H或環丙基。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為環丙基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為未經取代之環丙基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ia化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為環己基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為

。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I或IA化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib化合物：

其中R^3a 為氟及n為0、1或2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I、Ia或Ib化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib-1化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I、Ia、Ib或Ib-1化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib-2a化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I、Ia、Ib或Ib-1化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib-2b化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I、Ia、Ib、Ib-1、或Ib-2a化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib-3a化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I、Ia、Ib、Ib-1、或Ib-2b化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib-3b化合物：

。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基，其係未經取代或經一至三個R^4a 基團取代；及各R^4a 係獨立地選自鹵素、-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

或者，連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成C_(3-6) 環烷基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中各R^4a 基團為氟、甲基、或-CF₃ 、或連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成環丙基、環丁基或環戊基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為環丙基，其係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：氟、CH₃ 、和CF₃ 。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為環丙基，其係未經取代或經一至二個選自下列之基團取代：氟、CH₃ 、和CF₃ 。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為螺環。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為螺戊基或螺己基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為苯基，其係未經取代或經一至二個R^4b 基團取代；及各R^4b 係獨立地選自氯、氟、-CN、環丙基、-OCH₂ -環丙基、-OC_(1-2) 烷基、-C_(1-2) 烷基和吡咯啶-2-酮，其中該環丙基、-OC_(1-2) 烷基、和C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中各R^4b 基團獨立地為H、氟、氯、-CN、甲基、乙基、-CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、 -OCHF₂ 、-OCH₂ CHF₂ 、-OCH₂ CF₃ 、環丙基、

、

、或

。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為苯基，其係未經取代或經鹵素(例如，氯)、-CH₃ 、或-CH₂ CH₃ 取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為苯基，其係未經取代或經氯、-CH₃ 、或-CH₂ CH₃ 取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5至6-員雜芳基，其係經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

或者，二個連接至相鄰環原子之R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；各R^4d 獨立地為氟、-CN、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、或-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；及R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為1H-1,2,4-三唑基，及

當R⁴ 為6-員雜芳基時，該雜芳基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：各R^4c 獨立地為氟、-CN、甲基、乙基、異丙基、-CD₂ CD₃ 、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH(CH₃ )₂ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CF₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CF₃ 、-CH(CH₂ F)₂ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、-CH₂ CH₂ OCF₃ 、-OCHF₂ 、-OCH₂ CHF₂ 、-OCH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基、環戊基、-CH₂ -環丙基、-O-環丙基、-O-環丁基、

或者連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成基團：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為具有從1至4個選自N、O和S的雜原子之5員雜芳基環，其係經一或二個R^4c 基團取代，其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、

唑基、異

唑基、

二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代，其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡咯基、吡唑基、咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、

唑基、異

唑基、1,2,3-

二唑基、1,2,4-

二唑基、1,2,5-

二唑基、1,3,4-

二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡唑基、咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、四唑基、

唑基、異

唑基、1,2,5-

二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、或1,2,5-噻二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為

唑基、異

唑基或

二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代，其中各R^4c 獨立地為C_(3-5) 環烷基、-C_(1-3) 烷基或

其中該C_(3-5) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代。

唑基、異

唑基、或噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基)，其係經一或二個R^4c 基團取代，其中各R^4c 獨立地為環丙基或-C_(1-3) 烷基，其中該環丙基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為異

唑基，其係經一或二個各自獨立地為下列之R^4c 基團取代：甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH₂ -OCH₃ 、環丙基、環戊基、或

經一個異丙基取代之

唑基、或經一個甲基或乙基取代之

二唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經一個-C_(1-3) 烷基取代之

二唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ic化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ic-1化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為吡唑基或咪唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代，其中各R^4c 獨立地為氟或-C_(1-3) 烷基，其係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 、-OCF₃ 和氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡唑基或咪唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代，其中各R^4c 獨立地為-C_(1-3) 烷基，其係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 、-OCF₃ 和氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡唑基或咪唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代，其中各R^4c 獨立地為-C_(1-3) 烷基，其係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 、-OCF₃ 和氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡唑基，其經一或二個各自獨立為下列之R^4c 基團取代：甲基、乙基、異丙基、-CD₂ CD₃ 、氟、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CF₃ 、-CH(CH₂ F)₂ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、或-CH₂ CH₂ OCF₃ ，或經一個異丙基取代之咪唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經一個-C_(1-3) 烷基取代之吡唑基。

。

。

。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為三唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、-C_(1-3) 烷基、

其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；及各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、氟、

其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

或者，當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為1H-1,2,4-三唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為三唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代，其中：各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；及各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、或-OCHF₂ 、或氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為三唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；及各R^4c 獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、-CH₂ CH₂ OCF₃ 、環丙基、-CH₂ -環丙基、

其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經-C_(1-4) 烷基取代之四唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經甲基或異丙基取代之四唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，各自經-C_(1-3) 烷基、或-C_(3-6) 環烷基取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，各自經甲基、異丙基或環丙基取代。

經異丙基取代之噻吩基、

經甲基取代之異噻唑基、

經異丙基取代之噻唑基、或

經甲基、異丙基或環丙基取代之噻二唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為具有1至2個選自N的雜原子之6-員雜芳基，其係經一或二個R^4c 基團取代；及各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、C_(3-4) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、或C_(1-3) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代，

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；其中該雜芳基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基時，則R⁴ 為

、

、

或

；及各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、C_(3-4) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、或C_(1-3) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代，或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為吡啶基、嗒

基、嘧啶基、或吡

基，其係經一或二個R^4c 基團取代；及各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、C_(3-4) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、或C_(1-3) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代；

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為吡啶基，其係未經取代或經1至2個R^4c 基團取代；及各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、C_(3-4) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、或C_(1-3) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；其中該吡啶基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為未經取代或經C_(1-2) 烷基取代之吡啶基，該C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，其中該吡啶基在對位未經取代。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為係未經取代或經C_(1-2) 烷基取代，該C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代之吡啶基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R⁴ 為未經取代或經1至2個R^4c 基團取代之吡啶基；及各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-OMe、-OEt、-O-異丙基、-OCHF₂ 、-OCH₂ CHF₂ 、-OCH₂ CF₃ 、甲基、乙基、異丙基、-CH₂ -OCH₃ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-C(CH₃ )F₂ 、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、或-CH₂ CH₂ CHF₂ ；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成環戊基、其中該吡啶基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基，則R⁴ 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為嗒

基、嘧啶基、或吡

基，其中各自係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 係獨立地選自-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基和-C_(1-4) 烷基，其中該-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，其中該嗒

基、嘧啶基和吡

基在對位未經取代。

基、嘧啶基、或吡

基，其中各自係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；及各R^4c 係獨立地選自甲基、異丙基、-OMe、環丙基、-CHF₂ 、和-CF₃ ，其中該嗒

基、嘧啶基和吡

基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基皢時，則R⁴ 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：未經取代或經-OCH₃ 或-CH₃ 取代之嗒

基、未經取代或經甲基、異丙基、-OCH₃ 、或環丙基取代之嘧啶基，其中該甲基係未經取代或經一至三個氟原子取代、或未經取代或經-OCH₃ 、-CH₃ 、或-CF₃ 取代之吡

基，其中該嗒

基、嘧啶基和吡

基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁵ 為氫或鹵素。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁵ 為氫或氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁵ 為氫。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁵ 為鹵素。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁵ 為氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其選自由表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I和表1J中的化合物所組成之群組。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其選自由下列所組成之群組：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種醫藥組成物，其包含式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體。在一些實施態樣中，醫藥組成物係調配用於口服投予(例如，錠劑或膠囊)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種醫藥組成物，其藉由混合式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體製造。

在一些實施態樣中，本文揭示一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體。

本申請案亦揭示式I’化合物。所有式I化合物為式I’化合物。一些式I’化合物為式I化合物。

因此，本文揭示一種式I’化合物：

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O和S之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及R⁵ 為氫或鹵素；其中：

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

或

，及當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基時，則經取代之雜芳基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-環丙基-C_(1-3) 全氟烷基、吡咯啶基或哌啶基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該哌啶基和吡咯啶基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代； R^1a 和R^1b 各自獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；各R^1c 獨立地為-C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、-C_(1-4) 烷基或具有1至2個氧原子的6-員雜環；其中該-C_(3-5) 環烷基係未經取代或經-CN取代；R³ 為-C_(5-6) 環烷基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5-員雜芳基；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及R⁵ 為氫或氟；其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-環丙基-C_(1-3) 全氟烷基、吡咯啶基、或哌啶基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該吡咯啶基和哌啶基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；R^1a 和R^1b 各自獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；各R^1c 獨立地為-C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基；其中該-C_(3-5) 環烷基係未經取代或經-CN取代； R³ 為-C_(5-6) 環烷基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5-員雜芳基；

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(1-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-環丙基-CF₃ 、吡咯啶基、或哌啶基：

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(1-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該吡咯啶基和哌啶基係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1a 獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基；其中該-C_(3-5) 環烷基係未經取代或經-CN取代；R³ 為環己基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、螺戊基、螺己基、螺庚基、螺辛基、苯基、吡咯基、吡唑基、

唑基、

二唑基、異

其中該吡唑基、

唑基、

二唑基、異

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中： R¹ 為-C_(3-5) 烷基、

、

、

、

、或

；

其中該-C_(3-5) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該

係未經取代或經一至四個氟原子取代；

其中該

係未經取代或經一至四個氟原子取代；

其中該

係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該

係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1a 獨立地為-OH或氟；R² 為H、甲基、異丙基、環丙基、或環丁基；其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代； R³ 為環己基或

；R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡唑基、

唑基、異

唑基、1,2,5-

其中該吡唑基、

唑基、異

唑基、1,2,5-

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

、

、

、

、或

；

其中該-C_(3-5) 烷基係經一至六個R^1a 基團取代；

其中該

係未經取代或經一至二個氟原子取代；

其中該

係未經取代或經一至四個氟原子取代；

其中該

係經二個氟原子取代；及

其中該

係經-CF₃ 取代；各R^1a 獨立地為-OH或氟；R² 為H、甲基、異丙基、環丙基、或環丁基；其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代； R³ 為環己基或

；R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡唑基、

唑基、異

唑基、1,2,5-

其中該苯基係未經取代或經-氯、或-C_(1-2) 烷基取代；

其中該1,2,3-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基係經取代C_(2-3) 烷基；

其中該吡唑基、

唑基、異

唑基、1,2,5-

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

上述關於式I化合物之所有實施態樣以關於式I’化合物之引用方式併入本文。因此，適用於式I之變數R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、及/或R⁵ 的任何定義也適用於式I’。式I’化合物的某些實施態樣也提供於下文。

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該吡咯啶基和哌啶基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-CH₂ -環丙基-C_(1-3) 全氟烷基、吡咯啶基或哌啶基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(3-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-環丙基-C_(1-3) 全氟烷基、吡咯啶基、或哌啶基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至四個R^1b 基團取代；及

其中該吡咯啶基和哌啶基係經一個R^1c 基團取代；各R^1a 獨立地為氟、-CN、-OH、-OC_(1-3) 烷基、或-OC_(3-4) 環烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；各R^1b 獨立地為氟；R^1c 為-C_(1-4) 烷基，其係經一至三個氟原子取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R¹ 為-C_(3-6) 烷基、-C_(1-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或-C_(1-2) 烷基-環丙基-CF₃ ；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(1-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一或二個R^1b 基團取代；各R^1a 獨立地為氟；各R^1b 獨立地為氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基，其係未經取代或經一至三個R^1b 基團取代，其中各R^1b 獨立地為氟。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為-CH₂ C_(3-6) 環烷基，其係未經取代或經一至三個R^1b 基團取代，其中各R^1b 獨立地為氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、環丙基、環丁基、-C_(1-3) 烷基、或四氫哌喃，

其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代；

其中該-C_(1-3) 烷基係經取代一至三個R^2a 基團；及

其中各R^2a 獨立地為氟、-C_(3-4) 環烷基、-CN、-OH、或-OC_(1-3) 烷基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、四氫哌喃基、

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、甲基、異丙基、環丙基、環丁基、或四氫哌喃；其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、甲基、異丙基、環丙基、或環丁基；其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為環丙基或環丁基，其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為未經取代之環丙基。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為經-CN取代之環丙基。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為未經取代之環丁基。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為經-CN取代之環丁基。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’a化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’b化合物：

其中R^3a 為氟及n為0、1或2。在一些實施態樣中，R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’b-1化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’b-2a化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’b-2b化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’b-3a化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’b-3b化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’c化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’d化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’d-1化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’d-2a化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’d-2b化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’d-3a化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’d-3b化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基或-CH₂ -O-C_(1-3) 烷基，其中該C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基和-CH₂ -O-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^3a 基團取代：氟、-CH₃ 、和-CF₃ 。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’代合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為

。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為

。

。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’e化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基，其係未經取代或經一至三個R^4a 基團取代；及各R^4a 係獨立地選自氟和-C_(1-4) 烷基，其中該-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基，其係未經取代或經一至三個R^4a 基團取代；及各R^4a 係獨立地選自氟、CH₃ 、CH₂ F、CF₂ H、和CF₃ ；

或者，連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成環丙基、環丁基、或環戊基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5至6-員雜芳基，其係經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-NH₂ 、-N(CH₃ )₂ 、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；各R^4d 獨立地為氟、-CN、-OH、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、和雜環基係未經取代或經一至三個氟原子取代；及R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為1H-1,2,4-三唑基，及

當R⁴ 為6-員雜芳基時，雜芳基在對位未經取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：各R^4c 獨立地為氟、-CN、-OH、-NH₂ 、N(CH₃ )₂ 、甲基、乙基、異丙基、-CD₃ 、-CD₂ CD₃ 、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH(CH₃ )₂ 、-OC(CH₃ )₃ 、CH(CH₃ )OH、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CF₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CHF₂ 、-CH(CH₃ )CF₃ 、-CH(CH₂ F)₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CF₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、-CH₂ CH₂ OCF₃ 、-CH₂ OCHF₂ 、-OCHF₂ 、-OCH₂ CHF₂ 、-OCH₂ CH₂ F、-OCH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基、環戊基、-CH₂ -環丙基、-O-環丙基、-O-環丁基、

或者連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成基團：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為

唑基、異

唑基或

二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代，其中各R^4c 獨立地為-OH、-NH₂ 、-N(CH₃ )₂ 、-C_(0-1) 烷基C_(3-5) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、

其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-5) 環烷基、-C_(1-3) 烷基、和-OC_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：-OH、-OCH₃ 、-OCHF₂ 、-CH₃ ，及氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

唑基、異

唑基、或

二唑基(例如，1,2,5-

二唑基)，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代，其中各R^4c 獨立地為環丙基、-C_(1-3) 烷基、或-OC_(1-3) 烷基，其中該環丙基、-C_(1-3) 烷基、和-OC_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為異

唑基，其係經一或二個各自獨立為下列之R^4c 基團取代：甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、環丙基、環戊基、或

經一個異丙基取代之

唑基、或經一個甲基、乙基、-OCH₂ CHF₂ 、或環丙基取代之

二唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經環丙基取代之1,2,5-

二唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’f化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’g化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’h化合物：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’i化合物：

其中R^3a 為氟，n為2，及m為1或2。

R⁴ 為吡唑基或咪唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代，

其中各R^4c 獨立地為氟、環丙基、或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 、-OCF₃ 和氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡唑基或咪唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代，其中各R^4c 獨立地為-C_(1-3) 烷基，其係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 、-OCF₃ 和氟。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡唑基係經一或二個各自獨立為下列之R^4c 基團取代：環丙基、甲基、乙基、異丙基、-CD₃ 、-CD₂ CD₃ 、氟、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CF₃ 、-CH(CH₂ F)₂ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、或-CH₂ CH₂ OCF₃ 、或經一個甲基或異丙基取代之咪唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經一個-C_(1-3) 烷基取代之吡唑基。在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經異丙基、-CD₃ 、或-CD₂ CD₃ 取代之吡唑基。

。

。

。

。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為三唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、

其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

或者，當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為1H-1,2,4-三唑基。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：R⁴ 為三唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；及各R^4c 獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CHF₂ 、-CH(CH₃ )CF₃ -CH₂ CF₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CF₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、-CH₂ CH₂ OCF₃ 、環丙基、-CH₂ -環丙基、

其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為噻吩基、噻唑基、或噻二唑基，各自經甲基、異丙基或環丙基取代。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經異丙基取代之噻吩基、經異丙基取代之噻唑基、或經甲基、異丙基或環丙基取代之噻二唑基。

。

表2I

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其選自由表2A、表2B、表2C、表2D、表2E、表2F、表2G、表2H、表2I、表2J、表2K、和表2M中的化合物所組成之群組。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其選自由下列所組成之群組：

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物，其為

或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示一種醫藥組成物，其包含式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體。在一些實施態樣中，醫藥組成物係調配用於口服投予(例如，錠劑或膠囊)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種醫藥組成物，其藉由混合式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體製造。

在一些實施態樣中，本文揭示一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體。

III.治療用途

本申請案亦關於一種用於治療及/或改善IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物投予至有需要的個體。

本申請案亦關於一種用於治療及/或改善IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。

一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬性關節炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬性關節炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為類風濕性關節炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為類風濕性關節炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為關節黏連性脊椎炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為關節黏連性脊椎炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為大疱性類天疱瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為大疱性類天疱瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為異位性皮膚炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為異位性皮膚炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為白斑症。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為白斑症。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為多發性硬化症。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為多發性硬化症。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為氣喘。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為氣喘。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為葡萄膜炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為葡萄膜炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為慢性阻塞性肺病。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為慢性阻塞性肺病。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為多發性骨髓瘤。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為多發性骨髓瘤。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡，其中式I化合物或其醫藥上可接受的鹽係口服投予(例如，以錠劑或膠囊)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡，其中式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽係口服投予(例如，以錠劑或膠囊)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡，其中治療有效量為約10mg至300mg QD的劑量。在一些實施態樣中，治療有效量為約20mg至200mg QD的劑量。在一些實施態樣中，治療有效量為約50mg至100mg QD的劑量。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡，其中治療有效量為的劑量約10mg至300mg QD。在一些實施態樣中，治療有效量為約20mg至200mg QD的劑量。在一些實施態樣中，治療有效量為約50mg至100mg QD的劑量。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽將投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡，其中治療有效量為的劑量約10mg至300mg BID。在一些實施態樣中，治療有效量為約20mg至200mg BID的劑量。在一些實施態樣中，治療有效量為的劑量約50mg至100mg BID。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡，其中治療有效量為的劑量約10mg至300mg BID。在一些實施態樣中，治療有效量為約20mg至200mg BID的劑量。在一些實施態樣中，治療有效量為的劑量約50mg至100mg BID。

在一些實施態樣中，本文揭示治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於治療及/或改善選自由下列所組成群組之IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於治療及/或改善選自由下列所組成群組之IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療及/或改善選自由下列所組成群組之IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之藥物：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療及/或改善選自由下列所組成群組之IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之藥物：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17媒介的發炎症候群、病症或疾病之方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、過敏性氣喘、類固醇抵抗性氣喘、嗜中性哮喘、慢性阻塞性肺病、葡萄膜炎、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17媒介的發炎症候群、病症或疾病之方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、過敏性氣喘、類固醇抵抗性氣喘、嗜中性哮喘、慢性阻塞性肺病、葡萄膜炎、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17媒介的發炎症候群、病症或疾病之方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、和關節黏連性脊椎炎，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示一種用於治療及/或改善IL-17媒介的發炎症候群、病症或疾病之方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、和關節黏連性脊椎炎，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物投予至有需要的個體。

在一些實施態樣中，本文揭示調節哺乳動物的IL-17活性之方法，其藉由投予治療有效量的至少一種式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，本文揭示調節哺乳動物的IL-17活性之方法，其藉由投予治療有效量的至少一種式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽。

本文亦揭示一種抑制介白素-17產生之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體。

本文亦揭示一種抑制介白素-17產生之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體。

IV.組合治療

式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物也可與一或多種另外的治療劑組合使用。同樣地、式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物可與一或多種另外的治療劑組合使用。

在一些實施態樣中，一或多種另外的治療劑係選自由下列所組成之群組：抗炎劑、免疫調節劑、和免疫抑制劑。

在一些實施態樣中，一或多種另外的治療劑係選自由下列所組成之群組：

抗-TNFα劑，諸如英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、依那西普(etanercept)(Enbrel®)、沙利度胺(thalidomide)(Immunoprin®)、來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)、和泊馬度胺(pomalidomide)(Pomalyst®/Imnovid®)；

抗-p40抗體劑，諸如烏斯替單抗(ustekinumab)(Stelara®)；及

抗-p19抗體劑，諸如古塞木單抗(guselkumab)(Tremfya®)、替曲珠單抗(tildrakizumab)(Ilumya^TM /Ilumetri)、利山奇珠單抗(risankizumab)(Skyrizi^TM )、和米利珠單抗(mirikizumab)。

在一些實施態樣中，本文揭示一種治療及/或改善有需要的個體之IL-17媒介的發炎症候群、病症或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物與一或多種另外的治療劑(諸如抗炎劑、免疫調節劑、或免疫抑制劑)組合治療而投予至個體，其中該症候群、病症或疾病為選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、過敏性氣喘、類固醇抵抗性氣喘、嗜中性哮喘、慢性阻塞性肺病、葡萄膜炎、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種治療及/或改善有需要的個體之IL-17媒介的發炎症候群、病症或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物與一或多種另外的治療劑(諸如抗炎劑、免疫調節劑、或免疫抑制劑)組合治療而投予至個體，其中該症候群、病症或疾病為選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、過敏性氣喘、類固醇抵抗性氣喘、嗜中性哮喘、慢性阻塞性肺病、葡萄膜炎、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。

在一些實施態樣中，本文揭示一種治療及/或改善有需要的個體之IL-17媒介的發炎症候群、病症或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物與一或多種另外的治療劑(諸如抗炎劑、或免疫抑制劑)組合治療而投予至個體，其中該症候群、病症或疾病為乾癬、乾癬性關節炎、關節黏連性脊椎炎。在一些實施態樣中，IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬。在一些實施態樣中，IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬性關節炎。在一些實施態樣中，IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病為關節黏連性脊椎炎。

在一些實施態樣中，本文揭示一種治療及/或改善有需要的個體之IL-17媒介的發炎症候群、病症或疾病之方法，其包含將治療有效量的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽、其組成物、或其藥物與一或多種另外的治療劑(諸如抗炎劑、或免疫抑制劑)組合治療而投予至個體，其中該症候群、病症或疾病為乾癬、乾癬性關節炎、關節黏連性脊椎炎。在一些實施態樣中，IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬。在一些實施態樣中，IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬性關節炎。在一些實施態樣中，IL-17媒介的發炎症候群、病症、或疾病為關節黏連性脊椎炎。

給藥方案

當用作為IL-17A調節劑時，本文所揭示的化合物可以在約0.5mg至約1g，較佳介於約0.5mg至約500mg之間的劑量範圍內之有效量以單一或每日分劑量投予。在一些實施態樣中，給藥量為約5mg至400mg。在一些實施態樣中，給藥量為約10mg至300mg。在一些實施態樣中，給藥量為約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100mg的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、或200mg的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、或300mg的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約300、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、或400mg的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、或500mg的式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約10mg至300mg。在一些實施態樣中，給藥量為約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100mg的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、或200mg的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、或300mg的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、或400mg的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，給藥量為約400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、或500mg的式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽。

在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約10mg至300mg QD的劑量範圍內之有效量投予。在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約20mg至200mg QD的劑量範圍內之有效量投予。在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約50mg至100mg QD的劑量範圍內之有效量投予。

在一些實施態樣中，式I’化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約10mg至300mg QD的劑量範圍內之有效量投予。在一些實施態樣中，式I’化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約20mg至200mg QD的劑量範圍內之有效量投予。在一些實施態樣中，式I’化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約50mg至100mg QD的劑量範圍內之有效量投予。

在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約10mg至300mg BID的劑量範圍內之有效量投予。在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約20mg至200mg BID的劑量範圍內之有效量投予。在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約50mg至100mg BID的劑量範圍內之有效量投予。

在一些實施態樣中，式I’化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約10mg至300mg BID的劑量範圍內之有效量投予。在一些實施態樣中，式I’化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約20mg至200mg BID的劑量範圍內之有效量投予。在一些實施態樣中，式I’化合物或其醫藥上可接受的鹽可以在約50mg至100mg BID的劑量範圍內之有效量投予。

投予之劑量將受到諸如投予途徑、接受者的健康、體重和年齡、治療的頻率以及同時和不相關治療之存在等因素的影響。

熟習該項技術者也是顯而易見本發明化合物或其醫藥組成物之治療有效劑量將根據所需效果而改變。因此，熟習該項技術者可容易地確定欲投予的最佳劑量且將隨著所使用的特定化合物、投予模式、製劑濃度、和疾病狀況的進展而改變。此外，與被治療的特定個體相關的因素(包括個體年齡、體重、飲食和投予時間)將導致需要將劑量調整到適當的治療程度。上述劑量因此為平均情況的例示。當然，可有其中更高或更低的劑量範圍是有價值的個別情況，且該等在本發明的範圍內。

醫藥上可接受的鹽類

醫藥上可接受的酸/陰離子鹽類包括且不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(glyceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽(glutamate)、羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽及三乙基碘化物(triethiodide)。有機或無機酸亦包括且不限於：氫碘酸、過氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己磺醯胺酸、醣酸或三氟乙酸。

醫藥上可接受的鹼/陽離子鹽類包括且不限於鋁、2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇(也稱之為參(羥甲基)胺基甲烷、三(羥甲基)胺基甲烷(tromethane) 或“TRIS”)、氨、苯札辛(benzathine)、三級丁胺、鈣、葡糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普卡因、膽鹼、膽鹼碳酸氫鹽、氯化膽鹼、環己胺、二乙醇胺乙二胺、鋰、LiOMe、L-離胺酸、鎂、葡甲胺(meglumine)、NH₃ 、NH₄ OH、N-甲基-D-葡萄糖胺、哌啶、鉀、三級丁醇鉀、氫氧化鉀(水溶液)、普卡因(procaine)、奎寧、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺或鋅。

醫藥組成物

式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可調配成包含任何已知的醫藥上可接受的載體之醫藥組成物。式I’化合物或其醫藥上可接受的鹽類同樣地可調配成包含任何已知的醫藥上可接受的載體之醫藥組成物。例示性載體包括但不限於任適當溶劑、分散液介質、塗料、抗細菌劑和抗真菌劑及等滲劑。也可為調配物之組分的例示性賦形劑包括填充劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。

式I化合物或其醫藥上可接受的鹽類包括從無機或有機酸類或鹼類形成之習用無毒鹽類或四級銨鹽類。類似地，式I’化合物之醫藥上可接受的鹽類也包括從無機或有機酸類或鹼類形成之習用無毒鹽類或四級銨鹽類。該等酸加成鹽類的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽。鹼鹽類包括銨鹽類、鹼金屬鹽類(諸如鈉鹽及鉀鹽類)、鹼土金屬鹽類(諸如鈣鹽及鎂鹽類)、與有機鹼類之鹽類(諸如二環己基胺基鹽類)和與胺基酸類(諸如精胺酸)之鹽類。且，含鹼性氮之基團可以例如鹵烷而四級化。

本發明之醫藥組成物可藉由任何可達成其預期目的之手段來投予。實例包括藉由腸胃外(parenteral)、皮下、靜脈、肌肉內、腹膜內、經皮、局部、經頰(buccal)或經眼(ocular)途徑投予。交替地或者同時，投予可藉由口服途徑。用於腸胃外投予之適當調配物包括水溶性形式之活性化合物的水溶液，例如，水溶性鹽類、酸溶液、鹼溶液、葡萄糖水溶液、等張碳水化合物溶液以及環糊精包容複合物。

本文亦揭示一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合醫藥上可接受的載體與任何式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。此外本文揭示一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合醫藥上可接受的載體與任何式I’化合物、或其醫藥上可接受的鹽。另外，本申請案包括藉由混合醫藥上可接受的載體與任何本發明化合物製造之醫藥組成物。

實施例

縮寫

在此和在整個申請案中，可使用下列縮寫。

在一些實施態樣中，本文提供本文所揭示的方法和中間物，其可用於製備本揭示之化合物或其醫藥上可接受的鹽。

一般流程：

流程1

在本發明中可製備某些式I-aa化合物，例如，根據流程1。在觸媒(諸如Pd₂ (dba)₃ 的存在下使用試劑(諸如氰化鋅)之A-I的氰化提供腈類A-II。在酸性條件(諸如鹽酸水溶液)下移除Boc基團提供胺，其隨後透過使用偶合劑(諸如HATU或EDCI)在鹼(諸如DIPEA)的存在下於溶劑(諸如DMF、MeCN、或DCM)中在有或沒有添加劑(諸如HOBt)下偶合至甲酸以產生醯胺類A-III。在觸媒(諸如雷氏鎳)的存在下以氫將A-IIIa之腈還原提供對應一級胺類A-IV，其可以類似於A-II轉化至A-III之方式偶合至羧酸類而產生如流程1中所示的一般結構I-aa之化合物。

流程2a

流程2b

在本發明中一般結構I-aa-1和I-aa之某些化合物分別亦可根據流程2a和2b製備。在酸性條件(諸如鹽酸水溶液或TFA)下移除式A-Ia或A-Ib之化合物的Boc基團提供式A-V(例如，A-Va和A-Vb)之胺類。式A-VIa和A-VIb之醯胺類可以類似於A-II轉化至A-III之方式分別從A-Va和A-Vb形成(參見流程1)。使用能夠轉移乙烯基之試劑混合物(諸如三氟(乙烯基)硼酸鉀在觸媒(諸如Pd(dtbpi)Cl₂ )的存在下進行式A-VI之化合物轉化至A-VII。透過在觸媒(諸如鋨酸鉀)的存在下於溶劑(諸如1,4-二

烷水溶液)中使用試劑(諸如過碘酸鈉)將乙烯基取代基氧化裂解，一般結構A-VII之化合物可轉化至結構A-VIII之化合物。後續將一般結構A-VIII之化合物以(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺縮合產生對應亞磺醯亞胺(suliinimide)，其在添加含親核性碳之試劑(諸如鹵化烷基鎂)後立即產生一般結構A-IX之亞磺醯胺類。結構A-IX之化合物轉化至A-X可在酸性條件(諸如鹽酸水溶液)下進行，及隨後以類似於A-II轉化至A-III之方式轉化至一般結構I-aa-1和I-aa之化合物。使用使用手性固定相之管柱將以異構物混合物獲得之一般結構I-aa之化合物進行額外的純化技術(諸如HPLC或SFC)，以產生單一異構物產物I-aa-1和I-aa。

流程2c

化合物I-aa-2可藉由流程2c中所示之反應製備。在甲苯中以亞膦酸三甲酯處理N-氧化物I-A產生化合物I-aa-2。

流程2d

化合物I-aa-3可如流程2d所示製備。使用試劑諸如Co(acac)₂ 、(乙醯丙酮酸鈷(II))、和PhSiH₃ (苯基矽烷)在含氧氛圍下於THF中水合I-A-I內的烯烴提供化合物I-aa-3。

流程3

本發明中的式I-aa化合物也可根據流程3製備，其中轉變的相關順序與流程2b相比為相反。式A-XI之醛類可以類似於A-VI轉化至A-VIII之方式從A-I(例如，A-Ib)形成。類似地，一般結構A-XII之化合物可以類似於A-VIII轉化至A-IX之方式從A-XI形成。在酸性條件下(諸如在EtOAc中水性鹽酸)從一般結構A-XII之化合物選擇性移除亞磺醯胺官能性，產生一般結構A-XIII之胺類。可如先前流程中所述進行A-XIII之醯化，接著Boc基團之移除，及醯胺形成以產生一般結構I-aa之化合物，儘管在一些情況下彼等如下製備(i)使用在溶劑(諸如DCM)中之醯氯，(ii)藉由與Al(CH₃ )₃ 一起在溶劑(諸如甲苯)中加熱以將酯直接轉化成醯胺或(iii)藉由在溶劑(諸如乙腈)中在DIPEA的存在下轉化N-羥琥珀酸酯。

流程3a

一般結構A-XXXI之化合物可如流程3a中所示製造。按照類似於流程3中所示之順序，氯化物A-1a可以二個步驟順序轉化至對應醛類A-XIa。化合物A-XIa與(R)-或(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺的縮合產生對應亞磺醯亞胺類(sulfinimides)A-XXX。在溶劑(諸如DCM)中之格任亞(grignard)試劑(諸如R² MgX(X=鹵離子)(方法a)加至A-XXX產生通式A-XXXI之化合物。在試劑(諸如TBAF)的存在下在溶劑(諸如THF)中將含親核性碳之試劑(諸如TMSCF₃ )加至A-XXX(方法b)產生通式A-XXXI之化合物。或者，在試劑(諸如三級丁醇鉀)的存在下在溶劑(諸如THF)中添加含親核性碳之試劑(諸如TMSCHF₂ )(方法c)提供通式A-XXXI之化合物。使用試劑(諸如四丁基苯酚銨)在溶劑(諸如THF)中可將三甲矽基乙腈金屬化(方法d)以提供一般結構A-XXXI之亞磺醯胺類。使用鹼類(諸如LiHMDS)在溶劑(諸如THF)中可將環烷基腈類去質子化(方法e)且在加至A-XXX後立即提供化合物A-XXXI。銦試劑加至A-XXX，諸如藉由烯丙基溴和銦在THF中之就地處理所形成之烯丙基銦(方法f)，提供化合物A-XXXI。

流程3b

式A-XXXIV之化合物可根據流程3b製備。在觸媒(諸如RuPhos Pd G3)的存在下使用乙烯基轉移劑(諸如4,4,5,5-四甲基-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)(J-III))，接著在觸媒(諸如鋨酸鉀)的存在下在溶劑(諸如1,4-二

烷水溶液)中使用試劑(諸如過碘酸鈉)將乙烯基取代基予以氧化裂解，可從A-Ia形成式A-XXXIII之酮類。在還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)與添加劑(諸如乙酸)的存在下在溶劑中(諸如甲醇)使用試劑(諸如甲酸銨)之還原胺化產生一般結構A-XXXIV之胺類。

流程3c

結構A-XVIIa之醯胺類可如流程3c中所示製備。從胺類A-XIIIa之醯胺形成可如先前流程中所述進行以提供A-XVa。使用試劑(諸如過碘酸鈉和過錳酸鉀)在溶劑(諸如1,4-二

烷和水)中將A-XVa中的烯烴氧化裂解提供對應醛類A-XVIa。在試劑(諸如三乙胺三氫氟酸鹽和DAST)的存在下在溶劑(諸如DCM)中以XtalFluor-E^® 處理A-XVIa則產生對應孿二氟化產物A-XVIIa。此等可接著使用如流程3中所示之順序轉化至類似物1-aa。

流程3d

通式A-Xaa之化合物可使用如流程3d中所示之順序製備。在DIPEA的存在下在溶劑(諸如DCM)中使用FmocCl保護A-XIIIa中之胺則提供胺甲酸酯類A-XVIIIa。使用酸(諸如HCl)在溶劑(諸如EtOAc)中將Boc基團去保護則提供對應胺鹽酸鹽類A-XIXa。使用上述條件之連續醯胺鍵形成和在溶劑(諸如DCM)中使用試劑(諸如哌啶(piperdine))之Fmoc去保護則提供胺類A-Xaa。

流程3e

化合物I-aa(諸如I-aa-4)可如流程3e中所示製備。使用如上所述之條件，使用氰基乙酸之醯胺鍵形成產生醯胺類A-XX。在HCl的存在下在溶劑中(諸如乙腈)以NaNO₂ 處理A-XX產生肟類A-XXI。後續在THF中以羥胺處理A-XXI則提供

二唑類A-XXII。在過氧化氫和硫酸的存在下使用Na₂ WO₄ ˙2H₂ O將A-XXII中之胺氧化則產生硝基化合物A-XXIII。使用氫氧化鈉在溶劑中(諸如THF/H₂ O)可達成A-以羥基置換XXIII中之硝基，以提供

二唑類A-XXIV。在LiCl的存在下在溶劑(諸如水和CH₃ CN) 中以NaNO₂ 處理胺類A-XXII提供氯化物A-XXIVa。在鹼(諸如氫化鈉)的存在下在溶劑(諸如THF)中以脂族醇類R^4cc OH處理氯化物A-XXIVa提供化合物I-aa-4，其中R^4cc 為C_(1-3) 烷基或C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和其中R^4cc 係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代。

流程3f

另外含

二唑之類似物可藉由流程3f中所示之路徑製備。在溶劑(諸如DCM)中，或在三氮雜雙環癸烯的存在下及在溶劑(諸如THF)中，以內酯類I-XI處理胺類A-XIIIa提供醯胺類A-XXV。在其中A-XXV含有一級醇之情況下，使用DMP之氧化可產生對應醛類A-XXVI。在溶劑(諸如DCM)中以DAST處理A-XXVI則提供化合物I-aa-5。

流程3g

通式A-XXVII之醯胺類可藉由如流程3g中所示之方法製備。在DIPEA和苯甲酸銀(AgBz)的存在下在CH₃ CN中以重氮基-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)烷-1-酮J-I處理胺類A-XIIIa提供經確認的醯胺類A-XXVII。

流程4

式A-I之化合物可根據流程4中之路徑製備。在鹵化物相互轉變之條件下(諸如碘化鈉在丙酮中)將氯甲基酮類B-I轉化至對應碘甲基酮類B-II。與5-氯嗒

-3-胺環之縮合則提供咪唑并嗒

類A-I。

流程4a

式A-Ia之化合物可根據流程4a中之路徑製備。一般結構C-X之偶極體類(ylide)與5-氯嗒-3-胺在觸媒(諸如氯環戊二烯基雙(三苯基膦)釕(II))的存在下、在添加劑(諸如三氟甲磺酸鈉和4Å分子篩)的存在下在溶劑(諸如甲苯)中進行環縮合以提供咪唑并嗒

類A-Ia。

流程4b

一般結構A-XVII之化合物可如流程4b中所示製備。胺基嗒

類G-I與碘酮類B-Ic於溶劑(諸如DMA)中在4Å分子篩的存在下之環縮合提供化合物A-XVII。或者，經氯化之化合物G-Ia可與碘酮類B-Ic在類似條件下進行環縮合以產生經氯化之胺基嗒

類A-XVIIb。在氫氣和甲酸銨的存在下在乙醇中，或在氫氣和乙酸的存在下於溶劑(諸如THF)中使用鈀催化的氫化則產生化合物A-XVII。

流程5

或者，A-I(例如，A-Ib)可如流程5中所示製備。以2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯和鹼(諸如DBU)處理4,4-二氟環己基酮提供對應四取代之烯烴類B-III。在觸媒(諸如Pd/C)的存在下以氫源(諸如氫氣)還原B-III產生外消旋B-IV。以(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫基(sulfanylidene))甲烷處理B-IV，藉由以鹼(諸如三級丁醇鈉)將碘化三甲基亞碸去質子化而形成，提供偶極體類B-V。在觸媒(諸如二-μ-氯雙[(1,2,5,6-η)-1,5-環辛二烯]二銥的存在下以5-氯嗒

-3-胺將B-V環縮合，接著藉由鏡像異構物之解析提供化合物A-Ib。

流程6

氯甲基酮類B-Ia也可藉由流程6中概述的路徑製備。在有或沒有鹼(諸如TEA)下於溶劑中(諸如DCM)以二碳酸二-三級丁酯處理(S)-2-胺基-2-環己基乙酸甲酯提供B-VI，其隨後在非質子溶劑(諸如THF)中以經LDA處理之氯碘甲烷處理後立即可轉化至氯甲基酮類B-Ia。

流程7

或者，一般結構B-Ib之化合物可根據流程7製備。藉由在酸性條件(諸如在乾燥甲醇中之亞硫醯氯)下酯化(S)-2-胺基-2-(4-羥苯基)乙酸，及後續在弱鹼(諸如碳酸鉀)的存在下於溶劑混合物中(諸如水和1,4-二

烷)以二碳酸二-三級丁酯處理而可將該酸轉化至C-I。使用氫源(諸如氫氣)及觸媒(諸如氧化鉑(IV))在溶劑(諸如HOAc)中還原C-I之苯基環產生C-II。以氧化劑(諸如DMP)將C-II之醇氧化提供酮類C-III。C-III轉化至孿二氟化物B-IV可藉由用脫氧氟化試劑(諸如BAST(雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫))在溶劑(諸如DCM)中處理達成。使用鹼(諸如氫氧化鋰)將酯皂化提供對應酸類C-IV，其在藉由以試劑(諸如氯甲酸異丁酯)處理後立即轉化至混合酐，接著添加氮基甲烷產生應重氮酮類C-V。C-V可藉由以鹽酸水溶液處理而轉化至B-Ib。

流程7b

通式B-Ic和C-IX之化合物可如流程7b中所示製備。醛類H-II與(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之縮合產生對應亞磺醯亞胺類(sulfinimides)C-VI。在三氟甲磺酸鈧的存在下使用TMSCN氰化則提供腈類C-VII。後續以HCl在甲醇中處理則提供酯類C-VIII。同時發生的酯皂化和胺之保護則產生C-IX。在鹼(諸如三級丁醇鉀)的存在下在溶劑中(諸如THF)使用試劑(諸如CDI或氯甲酸異丁酯) 活化C-IX中之甲酸則產生結構C-X之偶極體類。在氯化鋰的存在下在溶劑中(諸如THF)以甲烷磺酸處理偶極體體C-X則提供氯甲基酮類B-Ib，其藉由在丙酮中以碘化鈉處理可轉化至對應碘化物，以產生化合物B-Ic。或者，藉由以HCl水溶液處理可從腈類C-VII製備酸類C-IX及後續以氫氧化鈉和Boc酐處理所得胺基酸類C-XI以提供經保護之胺基酸類C-IX。

流程8

反-1-(三級丁氧羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸D-I可如流程8中所示製備。3-(三氟甲基)吡啶甲酸在酸性甲醇中之酯化產生酯D-II。在觸媒(諸如鈀碳)的存在下使用氫源(諸如甲酸銨)將吡啶環D-II還原提供外消旋哌啶D-III。D-I則可製備藉由在鹼性條件(諸如在甲醇中之甲醇鈉)下將D-III之2-位置表異構化，接著以二碳酸二-三級丁酯與鹼(諸如碳酸氫鈉水溶液)處理，及接著在鹼性條件(諸如以LiOH水溶液在溶劑(諸如THF)中)下將酯轉化至對應酸。

流程9

經取代之1,2,3-三唑-5-甲酸類E-II可如流程9中所示製備。可藉由在溶劑中(諸如DMF)以鹼(諸如碳酸鉀或氫化鈉)和烷基化劑(諸如溴烷、對溴苯磺酸酯或甲苯磺酸酯)處理1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯或乙酯將該酯烷基化，以產生於N1、N2、或N3位置之1,2,3-三唑類-5-甲酸酯類E-I的混合物，其可藉由矽膠層析分離。或者，烷基化可藉由使用Mitsunobu條件(諸如DIAD和三苯膦)在溶劑(諸如THF)中以醇處理1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯或乙酯完成，以提供E-I。以鹼水溶液(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀)在溶劑(諸如THF或EtOH)中水解酯導致甲酸類E-II。

流程10

流程10顯示：經取代之1,2,4-三唑-5-甲酸類E-IV可以如流程9中所述之類似順序使用1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯作為起始材料製備，其中PCy₃ 為三環己基膦。

流程11

5-取代之異

唑-4-羰基氯類E-V可如流程11中所述製備。以過量亞硫醯氯處理5-取代之異

唑-4-甲酸類且在濃縮後立即提供對應醯氯類E-V。

流程12

流程12顯示：經取代之1,2-吡唑-4-甲酸類E-VII可以如流程9中所述之類似順序製備。

流程13

3-取代之異

唑4-甲酸E-X可如流程13中所示製備。4,4,4-三氟丁醛與羥胺鹽酸鹽在溶劑(諸如乙醇)中的縮合產生對應肟E-VIII。後續以NCS之處理和以乙基-3-(二乙胺基)丙烯酸酯在溶劑(諸如氯仿)中之環加成提供酯E-IX。酯之皂化係在乙醇水溶液中以試劑(諸如氫氧化鈉)完成以提供異

唑4-甲酸E-X。

流程13a

3-取代之異

唑4-甲酸酯類E-IXa可如流程13a中所示製備。醛類與羥胺鹽酸鹽在溶劑(諸如乙醇)中的縮合產生對應肟類E-VIIIa。後續以NCS之處理和以乙基-3-(二乙胺基)丙烯酸酯在溶劑中(諸如THF)之環加成提供酯類E-IXa。

流程13b

異

唑類E-Xa可藉由在流程13b中概述之方法製備。在Et₃ N的存在下以苯基異氰酸酯處理適當硝基烷，接著在三乙胺的存在下在溶劑(諸如苯)中以3-吡咯啶-1-基-丙烯酸乙酯處理提供對應酯類E-IXa。使用試劑(諸如LiOH或NaOH)在乙醇水溶液中之後續皂化產生對應酸類E-Xa。

流程13c

異

唑酯類E-XIII和E-XV可藉由流程13c中所示之路徑製備。使用TBAF之酯E-XI的去矽化提供醇E-XII。使用2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸在添加劑(諸如CuI)和鹼(諸如Et₃ N)的存在下在溶劑(諸如CH₃ CN)中之二氟甲基化提供酯E-XIII。可在氫化鈉的存在下在溶劑(諸如DMF)中以碘烷類將3-羥異

唑-4-甲酸乙酯E-XIV烷基化以提供醚類E-XV。或者在溶劑(諸如THF)中以脂族醇類和試劑(諸如三苯基膦和DIAD)處理3-羥異

唑-4-甲酸乙酯E-XIV提供醚類E-XV。

流程13d

異

唑酸類E-XVI可藉由流程13d中所示之路徑製備。在鹼(諸如碳酸銫)的存在下於溶劑(諸如DMF)中使用碘烷類將4-羥異

唑-3-甲酸乙酯烷基化提供對應酯類。後續使用試劑(諸如LiOH)在溶劑混合物(諸如THF和水)中皂化提供異

唑酸類E-XVI。

流程13e

通式E-XVIII之4-取代之異

唑-3-甲酸類可如流程13e中所示製備。適當醛與2-氯-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯在吡咯啶的存在下在溶劑(諸如DCM)中和鹼(諸如三乙胺)之縮合產生化合物E-XVII。使用試劑(諸如mCPBA)在溶劑(諸如DCM)中將E-XVII中之吡咯啶氧化則提供對應異

唑-3-甲酸酯類(結構未顯示)，其在使用試劑(諸如LiOH水溶液)在溶劑(諸如THF)中皂化後立即提供式E-XVIII之化合物。

流程14

具有R⁵ =F之化合物I-ab可如流程14中所示製備。化合物A-XIV(如流程3中所示從A-VIII製備)可以氟化試劑(諸如1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜(diazonia)雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)在溶劑(諸如乙腈)中處理以提供具有結構A-XV與R⁵ =F之化合物。如前所述之後續醯胺鍵形成則提供化合物I-ab。

流程15

功能化四

類可如流程15中所示製備。在試劑(諸如DIPEA)的存在下於溶劑(諸如MTBE)中以(4-甲氧基苯基)甲胺處理3,6-二氯-1,2,4,5-四

產生胺化產物(未顯示)。使用鈀催化之後續脫氯還原和胺之Boc保護提供四

F-I。

流程16

一般結構G-I之胺基嗒

類可藉由流程16中所示之路徑製備。包括Weinreb醯胺形成和藉由使用氫化物試劑(諸如DIBAL-H)在溶劑(諸如THF)中之後續還原的二個步驟方法將Boc保護之胺基酸類轉化至對應醛類，提供醛類G-II。在溶劑中(諸如甲醇)在鹼(諸如碳酸鉀)的存在下以(1-重氮基-2-側氧丙基)膦酸二甲酯處理醛類G-II則提炔類G-III。使用鹽酸在甲醇中的Boc基團之去保護提供胺類G-IV。與甲酸類使用試劑(諸如HATU)在溶劑(諸如DCM)中在添加劑(諸如DIPEA)的存在下之後續醯胺鍵形成則產生醯胺類G-V。G-V與四

F-I在熱條件(60-115℃)下的縮合產生化合物G-VI。以在甲醇中之HCl將Boc去保護產生G-VII和後續以TFA將4-甲氧基苯甲基去保護則提供胺基嗒

類G-I。

流程17

一般結構G-Ia之胺基嗒

類可藉由流程17中所示之路徑製備。在吡啶的存在下於DCM中以三甲基乙醯基氯處理6-氯嗒

-3-胺則產生醯胺G-VIII。使用試劑(諸如TMPMgCl˙LiCl)在溶劑(諸如THF)中將醯胺G-VIII金屬化，接著以亞磺亞胺(sulfinimine)H-I處理則提供亞磺胺類G-IX。藉由使用試劑(諸如鹽酸水溶液)之酸性水解移除亞磺亞胺和三甲基乙醯基則提供二胺類G-X。後續醯胺鍵形成產生胺基嗒

類G-Ia。

流程18

亞磺醯亞胺類H-I係如流程18中所示製備。醛類與亞磺醯胺類(諸如(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)在試劑(諸如硫酸銅和PPTS)的存在下在溶劑(諸如DCM、THF及/或甲苯)中之縮合產生亞磺亞胺類H-I。

流程19

一般結構H-II之醛類係如流程19中所示製備。在一些情況下，可使用試劑(諸如DIBAL-H)在溶劑(諸如DCM)中還原羧酸酯類H-III以提供醛類H-II。藉由在試劑(諸如HATU或CDI)的存在下和在添加劑(諸如DIPEA)的存在下在溶劑(諸如DCM)中以N,O-二甲基羥胺處理可將羧酸類H-IV轉化至對應醯胺類H-V。使用還原劑(諸如DIBAL-H或鋁氫化鋰)在溶劑(諸如DCM或乙醚)中將醯胺類H-V還原提供對應醛類H-II。在氧化條件下藉由在DCM中用試劑(諸如臭氧)處理可裂解末端烯烴，接著用二甲硫處理以提供H-II。或者，在溶劑(諸如THF和水)中以試劑(諸如鋨酸鉀二水合物和過碘酸鈉)處理H-VI提供醛類H-I。

流程20

5-取代之

二唑-4-羰基氯類(I-II)和N-羥琥珀酸酯酯類(I-III)可如流程20中所述製備。以氯化劑(諸如過量亞硫醯氯)處理酸類I-I且在濃縮後此立即提供對應醯氯類I-II。與N-羥琥珀醯亞胺之後續反應提供對應酯類I-III。

流程21

二唑酸類I-V可如流程21中所示製備。在溶劑(諸如乙酸)中以亞硝酸鈉處理α ,β -不飽和醛類提供對應

二唑甲醯基-1,2,5-

二唑2-氧化物I-IV。I-IV與試劑(諸如Jones試劑)在溶劑(諸如丙酮)中之氧化提供甲酸I-V。

流程22

通式I-I之

二唑(Oxadiaxole)酸類可如流程22中所示製備。以苯胺處理酸類I-V提供醯胺類I-VI。在溶劑(諸如甲苯中)以亞膦酸苯三甲酯還原則提供化合物I-VII。I-VII與二碳酸二-三級丁酯在DMAP的存在下於溶劑(諸如DCM)中之後續處理提供化合物I-VIII。以在THF/水中之LiOH處理I-VIII則產生酸類I-I。

流程23

醯胺類I-IX可藉由流程23中所示之路徑製備。內酯類I-XI可使用Pollet,P.；Gelin,S.Tetronic Acids and Derivatives；Part VI.I.A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4,6-dihydrofuro[3,4-d]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c]furazan Systems.Synthesis 1979,12,977中概述的程序製備。在溶劑混合物(諸如DMF和EtOH)中以苯胺處理內酯類I-XI則提供醯胺類I-IX。

流程24

二唑醯胺類可如流程24中所示製備。在溶劑(諸如乙腈)中以碘化銅(I)和2-(氟磺醯基)乙酸醇I-IXa處理提供對應二氟甲基乙醚I-XII。使用甲烷磺醯基氯在Et₃ N的存在下於溶劑(諸如DCM)中將I-IXa中之羥基活化提供I-XIII。在DIPEA的存在下於溶劑(諸如DCM)中以3-處理I-XIII提供I-XIV。

流程25

二唑醯胺I-IXb和I-IXc可如流程25中所示製備。在DIPEA的存在下於1,4-二

烷中以某些胺類、或在THF中之氫化鈉、或淨處理氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺提供醯胺類I-IXb。類似地，在氫化鈉的存在下於THF中，或在R^4cc =Me的情況下，在甲醇鈉存在下於甲醇中以某些醇類處理氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺產生醯胺類I-IXc。

流程26

重氮酮J-I可如流程26中所示製備。在DMF的存在下於溶劑(諸如DCM中3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸施加於草醯氯提供對應醯氯J-II。後續以(三甲矽基)重氮基甲烷在THF和乙腈中處理J-II則提供重氮酮J-I。

中間物

中間物1

3-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯

將甲醇(600mL)在冰浴中冷卻至0℃，及，接著以保持內部溫度低於10℃的速率滴加AcCl(95g，1.2mol)。添加完成後，將所得溶液使升溫至rt。接著添加浄3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(30g，160mmol)，並將所得溶液在回流溫度下加熱16h。此時之後，使反應混合物冷卻至rt並接著濃縮。將殘餘物用EtOAc和飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋，混合各層並接著分離，及將水層用EtOAc萃取。將有機層合併，用無水MgSO₄ 乾燥，及濃縮以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物2

(順-2,3)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸甲酯

將3-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(20g，97mmol，中間物1)、HCO₂ NH₄ (37g，0.58mol)、和Pd/C(9.0g，20% w/w，17mmol)加至在氮氣之氛圍下含DMF(260mL)之反應器，及將所得混合物在rt下攪拌3h。此時之後，將混合物過濾，及將濾餅用MTBE洗滌。合併濾液且洗滌液用水稀釋。混合各層並接著分離，及將水層用MTBE萃取兩次。將有機層合併並接著濃縮以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物3

(反-2,3)-1-(三級丁氧羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸

將甲醇鈉(2.6g，47mmol)加至(順-2,3)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸甲酯(10g，47mmol，中間物2)在乾燥MeOH(100mL)中之溶液，並將所得溶液在rt下保持1h。接著將溶液升溫至45℃並在該溫度下保持過夜。接著使溶液冷卻至rt並在該溫度下保持另外24h。此時之後，添加HCl之水溶液(80mL， 1.0M，80mmol)，及將混合物部分濃縮以移除大部分的MeOH。將所得濃縮水溶液用水(220mL)稀釋、並接著添加Boc₂ O(46g，0.21mol)和NaHCO₃ (18g，0.21mol)。將所得混合物在rt下攪拌20h。此時之後，將反應混合物之pH用1N HCl水溶液調整至pH 6-7。接著將混合物用THF(250mL)稀釋。添加氫氧化鋰(3.95g，165mmol)和水(75mL)，及將所得混合物在rt下攪拌16h。此時之後，添加1N HCl水溶液以使混合物為酸性。分離各層，及將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層合併並接著濃縮以產生無色固體。將此固體從EtOAc/正庚烷(250mL，1：4 v/v)結晶以提供呈無色結晶固體之標題化合物。

中間物4

(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環己基乙酸甲酯

將碳酸氫二-三級丁基酯(200mL，870mmol)加至2-胺基-2-環己基乙酸(S)-甲基酯鹽酸鹽(120g，578mmol)和TEA(240mL，1.73mol)在DCM(1.5L)中之混合物，及將所得混合物在rt下攪拌16h。此時之後，藉由添加飽和檸檬酸水溶液將混合物之pH調整至pH 5。接著將混合物倒入水(1L)和用DCM萃取三次。將有機萃取物合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。將殘餘物與研磨石油醚(350mL)並接著藉由過濾分離以提供呈無色固體之標題化合物。

中間物5

(S)-(3-氯-1-環己基-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

藉由將n-BuLi(194mL，在己烷中之2.5M，485mmol)滴加至二異丙胺(62.0mL，441mmol)在THF(80mL)中之-70℃溶液，並接著使所得溶液升溫至0℃(冰浴)經30min製備LDA之溶液。接著將此溶液滴加至(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環己基乙酸甲酯(20g，74mmol，中間物4)和氯碘甲烷(21.6mL，295mmol)在THF(120mL)中之-70℃溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌3h之前，將其用飽和NH₄ Cl水溶液(200mL)淬滅並使升溫至rt。將所得混合物用EtOAc萃取三次。將有機萃取物合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(20：1至5：1石油醚/EtOAc)將殘餘物純化以提供呈黑色油之標題化合物。

中間物6

(S)-(1-環己基-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

將碘化鈉(11.0g，73.4mmol)加至(S)-(3-氯-1-環己基-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(35.0g，121mmol，中間物5)在丙酮(150mL)中之溶液，並將所得混合物在rt下攪拌48h。接著將混合物濃縮，及將殘餘物用EtOAc(150mL)稀釋。將所得懸浮液過濾，及將濾餅用EtOAc洗滌。合併濾液和洗滌液及濃縮以提供標題化合物，將其直接使用於下一步驟而無需進一步純化。

中間物7

(S)-2-胺基-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽

在0℃下將亞硫醯氯(711g，5.98mol)加至(S)-2-胺基-2-(4-羥苯基)乙酸(500g，2.99mol)在MEOH(2.0L)中之溶液。添加完成後，將混合物在80℃下攪拌12H。此時之後，將混合物使冷卻至RT並接著濃縮以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物8

(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯

將K₂ CO₃ (508g，3.68mol)在水(2.0L)中之溶液加至(S)-2-胺基-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(400g，1.84mol，中間物7)在1,4-二

烷(1.0L)中之懸浮液，及將混合物冷卻至0℃。接著添加碳酸氫二-三級丁基酯(421g，1.93mol)，並使混合物升溫至18℃並攪拌12H。此時之後，將混合物用EtOAC稀釋，及混合各層並接著分離。將有機層用鹽水洗滌，用無水NA₂ SO₄ 乾燥，過濾，及接著濃縮以產生呈無色固體之標題化合物。

中間物9

(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4-羥環己基)乙酸甲酯

，將二氧化鉑(7.50g，33.1mmol)加至(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯(100g，355mmol，中間物8)在乙酸(1.0L)中之溶液，及將所得混合物在H₂ 氛圍(48PSI)下在30℃下攪拌96H。此時之後，將反應混合物過濾，及將濾液濃縮以產生黃色油。藉由矽膠層析法(10：1至1：1石油醚/EtOAC)將此油純化以產生呈無色油之標題化合物。

中間物10

(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4-側氧環己基)乙酸甲酯

在0℃下將Dess-Martin過碘烷(442G，1.04mol)加至(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4-羥環己基)乙酸甲酯(200g，696mmol，中間物9)在DCM中(2.0L)之溶液，並將所得混合物在10℃下攪拌12H。此時之後，添加Na₂ SO₃ (400g，3.2mol)在水(5L)中之溶液。混合各層並接著分離。將有機層用飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，接著鹽水，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及接著濃縮以產生呈黃色油之標題化合物。

中間物11

(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸甲酯

在0℃下將雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(85.6g，387mmol)滴加至(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4-側氧環己基)乙酸甲酯(30.0g，105mmol，中間物10)在DCM(300mL)中之溶液，及將所得溶液在10℃下攪拌12h。此時之後，添加冷飽和NaHCO₃ 水溶液並攪拌直到將水層之pH保持於PH 7。接著將各層分離，並將有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以產生黃色油。藉由矽膠層析法(10：1石油醚/EtOAC)此油將純化以產生呈黃色固體之標題化合物。

中間物12

(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸

將LiOH˙H₂ O(21.8g，520mmol)在水(250ml)中之溶液加至(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸甲酯(80.0g，260mmol，中間物11)在THF(500mL)中之溶液，並將混合物在10℃下攪拌3h。此時之後，添加DCM(500mL)，及混合各層並接著分離。將有機層丟棄。用1M HCl水溶液將水層之pH調整至pH 2，及將所得混合物用DCM萃取三次。將有機萃取物合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以產生呈黃色固體之標題化合物。

中間物13

(S)-(3-重氮基-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

在-20℃下將氯甲酸異丁酯(25.6g，187mmol)滴加加至(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸(50.0g，170.4mmol，中間物12)和4-甲基嗎啉(18.9g，187mmol)在THF(500mL)中之溶液，接著將所得混合物在-20℃下攪拌30min。此時之後，將混合物過濾。接著在0℃下將新鮮製備的重氮基甲烷在Et₂ O*(1.8L，約3equiv.)中之溶液加至濾液，將所得溶液在0℃下保持12h。此時之後，將溶液部分濃縮以移除過量重氮基甲烷，用水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以產生黃色固體。藉由矽膠層析法(20：1石油醚/EtOAC)將此固體純化以產生呈淡黃色固體之標題化合物。*根據de Boer,Th.J.；Backer,H.J.Org.Synth.1956,36,16製備。

中間物14

(S)-(3-氯-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

將HCL在EtOAC中之溶液(7.80mL，4.0M，31.2mmol)加至(S)-(3-重氮基-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(9.00g，28.3mmol，中間物13)在EtOAC(100mL)中之溶液，及將混合物在10℃下攪拌2h。接著將混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(10：1石油醚/EtOAC)將殘餘物純化以提供無色固體。將固體與研磨石油醚(200mL)並接著過濾，及將濾餅在真空下乾燥以產生呈無色固體之標題化合物。

中間物15

(S)-(1-(4,4-二氟環己基)-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物6的合成所述製備標題化合物，使用(S)-(3-氯-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物14)代替(S)-(3-氯-1-環己基-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物16

N-(5-氯嗒

-3-基)-1,1-二苯基甲亞胺

將Cs₂ CO₃ (875g，2.68mol)、dppf(59.5g，107mmol)、和PD₂ (DBA)₃ (49.2g，53.7mmol)在DME(1.4L)中之攪拌混合物升溫至40℃，及接著滴加3,5-二氯嗒

(200g，1.34mol)和二苯甲酮亞胺(243g，1.34mol)在DME(600mL)中之溶液，同時保持40-45℃之內部溫度。當添加完成時，將所得混合物在85℃下攪拌16h。此時之後，使反應混合物冷卻至RT並接著過濾。將濾餅用ETOAC洗滌，及將濾液和洗滌液合併並濃縮。將殘餘物用EtOAC(600mL)稀釋，並將所得漿料在RT下攪拌3h。將混合物過濾，及將濾餅藉由抽吸乾燥以提供呈棕色固體之標題化合物。

中間物17

5-氯嗒

-3-胺

將N-(5-氯嗒

-3-基)-1,1-二苯基甲亞胺(297g，84% w/w，0.85mol，中間物16)用EtOAC(1.0L)和水(700mL)稀釋。接著在20℃下滴加HCl水溶液(300ml，5.0N，1.5mol)，及將所得混合物在20℃下攪拌30min。此時之後，將混合物過濾，及將過濾墊用1N HCl水溶液(100mL)洗滌。將合併濾液和洗滌液之各層分離，將水層用EtOAC洗滌三次。合併水層，及使用5N NaOH 水溶液將pH調整至pH 8-9。在10-20℃下攪拌1h後，藉由過濾收集沈澱物並用水洗滌以產生粗製呈棕色固體之標題化合物(134g，71% w/w)。將此材料與以類似的方式獲得之另一批(36.2g，56% w/w)合併。將合併批次用HCl水溶液(2.0L，1.0N，2.0mol)稀釋並在rt下攪拌30min。藉由過濾移除未溶解的雜質，及將過濾墊用水(100mL)洗滌。將SILIAMETS^® Thiol(20g)加至經合併的濾液和洗滌液，及將所得混合物在40℃下攪拌2h並接著過濾。進行兩個用SILIAMETS^® Thiol的額外處理。使用5N水溶液NaOH將最終濾液之pH調整至pH 9-10，及將所得混合物在10-20℃下攪拌1h。藉由過濾將沈澱物分離並接著在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之標題化合物。

中間物18

2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己亞基)乙酸甲酯

4,4-二氟環己-1-酮(250g，1.86mol)在DCM(500mL)中之溶液以保持內部溫度低於10℃的速率滴加至2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(582g，1.96mol)和DBU(289g，1.90mol)在DCM(2.0L)中之0℃(冰浴)攪拌溶液。接著使反應升溫至20℃並在此溫度下保持16h。此時之後，添加水(800mL)，及將混合物攪拌30min。分離各層，及將有機層用水洗滌三次並接著濃縮。將殘餘物用正庚烷(1L)稀釋，及所得漿料攪拌並接著過濾。將濾餅在真空下在50℃下乾燥以產生呈灰白色固體之標題化合物。

中間物19

2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸甲酯

將甲基-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己亞基)乙酸酯(750.0g，2.46mol，中間物18)和PD/C(75.0g，10% w/w，71mmol)加至在氮氣之氛圍下含有THF(6.0L)之反應器。使用H₂ 球形瓶將所得混合物在rt下氫化18h。此時之後，將反應混合物過濾，及將濾餅用THF(1.5L)淋洗。將濾液和淋洗液合併及濃縮。將殘餘物用正庚烷(3.75L)稀釋，及將所得漿料攪拌並接著過濾。將濾餅在真空下在50℃下乾燥以產生呈灰白色固體之標題化合物。

中間物20

(1-(4,4-二氟環己基)-3-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

將三甲基氯化亞碸(552g，4.29mol)和三級丁醇鉀(386g，3.44mol)在THF(2.64L)中之懸浮液在10-20℃下攪拌2h。此時之後，以保持內部溫度低於20℃的速率滴加2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸甲酯(660g，2.15mol，中間物19)在THF(2.64L)中之溶液。添加完成後，將所得混合物在10-20℃下攪拌48h。此時之後，滴加飽和NH₄ Cl水溶液(1.32L)。所得將混合物用水(1.32L)稀釋並攪拌30min。接著將混合物部分濃縮以移除THF，及藉由過濾將沈澱物分離。將濾餅懸浮於水(1L)並攪拌2h。將混合物過濾，及將濾餅在真空下在50℃下乾燥以產生呈灰白色固體之標題化合物。

中間物21

N-[(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-(4,4-二氟環己基)甲基]胺甲酸三級丁基酯

將5-氯嗒

-3-胺(15.0g，116mmol，中間物17)、(1-(4,4-二氟環己基)-3-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(46.8g，127mmol，中間物20、K₃ PO₄ (1.23g，5.80mmol)、和4Å分子篩(3.0g)在甲苯(500mL)中之混合物在rt下攪拌30min。接著在氮氛圍下添加[Ir(cod)Cl]₂ (1.56g，2.32mmol)，並將所得混合物加熱至95℃及在此溫度下攪拌16h。此時之後，使反應混合物冷卻至30℃並接著過濾。將過濾墊用EtOAc洗滌並接著將合併濾液和洗滌液濃縮。藉由矽膠層析法(5：1石油醚/EtOAc)將殘餘物純化以產生淡黃色固體。藉由使用手性固定相之SFC(Daicel CHIRALPAK^® AS-H，60：40在MeOH中之2mM NH₃ 溶液/CO₂ )將此固體純化以產生S鏡像異構物作為第二溶析異構物。將所需的部分濃縮，用正庚烷(2.5體積)稀釋，及在rt下攪拌1h。產物藉由過濾將分離並接著在真空下乾燥以產生呈無色固體之標題化合物。

中間物21替代合成

將(S)-(1-(4,4-二氟環己基)-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(500mg，1.98mmol，中間物15)、5-氯嗒

-3-胺(171mg，1.32mmol)、NaHCO₃ (302mg，3.60mmol)、和t-BuOH(20mL)加至50L圓底燒瓶。將所得混合物在135℃下攪拌20h。此後，將反應冷卻至rt，接著與EtOAc(50mL)研磨，過濾，及濾液在減壓下濃縮至乾以提供粗製標題產物，藉由矽膠層析法(10-100%石油醚：乙酸乙酯)將其純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物22

(S)-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將5-氯嗒

-3-胺(1.5g，12mmol，中間物17)加至(S)-(1-環己基-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(13.2g，34.6mmol，中間物6)，及NaHCO₃ (3.89g，46.3mmol)在t-BuOH(30mL)中之溶液。接著將混合物在130℃下攪拌 48h。此時之後，使混合物冷卻至rt並接著通過Celite^® 墊過濾。將該墊用EtOAc淋洗，及將淋洗滌液與濾液合併並用水(50mL)稀釋。分離各層，及將水層用EtOAc萃取三次。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(1：0至4：1石油醚/EtOAc)將殘餘物純化以提供呈棕色油之標題化合物。

中間物23

(S)-((7-氰基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將氬氣引入(S)-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)(環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(800mg，2.19mmol，中間物22)、Zn(CN)₂ (644mg，5.48mmol)、和鋅粉(29mg，0.44mmol)在DMA(8.0mL)中之混合物經5min，及接著添加Pd₂ (dba)₃ (405mg，0.442mmol)和XPhos(420mg，0.881mmol)。將氬氣引入混合物經另外5min。接著將混合物在微波輻射下在120℃下攪拌2h。此時之後，使混合物冷卻至rt並接著通過Celite^® 墊過濾。將該墊用EtOAc淋洗，及將淋洗滌液與濾液合併並用水(30mL)稀釋。分離各層，及將水層用EtOAc萃取三次。將有機萃取物合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(2：1石油醚/EtOAc)將殘餘物純化以提供呈棕色油之標題化合物。

中間物24

(S)-2-(胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-甲腈鹽酸鹽

將HCl之溶液(5.5mL，將在EtOAc中之4.0M，22mmol)加至(S)-((7-氰基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(500mg，1.41mmol，中間物23)和EtOAc(5mL)之0℃溶液，並將所得混合物在0℃下攪拌4h。接著將混合物濃縮以提供呈無色固體之標題化合物。

中間物25

(S)-N-((7-氰基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(環己基)甲基)苯甲醯胺

將淨HATU(156mg，0.410mmol)加至(S)-2-(胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-甲腈鹽酸鹽(100mg，0.343mmol，中間物24)、苯甲酸(50mg，0.41mmol)、和DIPEA(0.20mL，1.1mmol)在DCM(2.0mL)中之0℃混合物，並將所得混合物在0℃下攪拌2h。接著將混合物倒入水(10mL)並用DCM萃取三次。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(1：0至3：1 DCM/EtOAc)將殘餘物純化以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物26

(S)-N-((7-(胺甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(環己基)甲基)苯甲醯胺

將Raney^® -鎳(193mg，在水中之漿料)加至(S)-N-((7-氰基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(環己基)甲基)苯甲醯胺(191mg，0.531mmol，中間物25)和NH₄ OH水溶液(1.0mL，28% w/w氨，15mmol)在EtOH(10mL)中之混合物。將反應混合物在H₂ (15psi)下在rt下攪拌2h。此時之後，將混合物通過Celite^® 墊過濾，並將該墊用EtOH洗滌。合併濾液和洗滌液並接著濃縮以提供呈棕色油之標題化合物。

中間物27

(反-2,3)-2-(((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯

在0℃下將淨HATU(399mg，1.05mmol)加至(S)-N-((7-(胺甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(環己基)甲基)苯甲醯胺(350mg，0.963mmol，中間物26)、(反-2,3)-1-(三級丁氧羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸(273mg，0.918mmol，中間物3)和DIPEA(0.47mL，2.7mmol)在DCM(5mL)中之溶液，及將所得混合物在0℃下攪拌2h。將混合物倒入水(30mL)並接著用DCM萃取三次。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(1：0至1：2石油醚/EtOAc)將殘餘物純化以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈黃色固體。

中間物28

(反-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯

中間物29

(反-2S*,3S*)-2-(((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯

藉由使用手性固定相之SFC(Daicel CHIRALPAK^® IC，45：55 EtOH(含有0.1%(v/v)之25% NH₃ 水溶液)/CO₂ )將(反-2,3)-2-(((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間物27)純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為中間物28，及將第二溶析異構物為中間物29。

中間物30

(反-2,3)-2-(((2-((S)-環己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯

如關於中間物27的合成所述製備標題化合物，使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替苯甲酸以提供呈棕色固體之標題化合物。

中間物31

(反-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-環己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯

藉由使用手性固定相之SFC(Daicel CHIRALPAK^® IC，45：55i-PrOH(含有0.1%(v/v)之25%水溶液NH₃ )/CO₂ )將(反-2,3)-2-(((2-((S)-環己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間物30)純化以產生標題化合物作為第一溶析異構物。

中間物32

(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲胺

將三氟乙酸(8.0mL，100mmol)加至N-[(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-(4,4-二氟環己基)甲基]胺甲酸三級丁基酯(2.00g，4.99mmol，中間物21)，並將混合物在rt下攪拌10min。此時之後，將所得溶液濃縮並接著用飽和NaHCO₃ 水溶液和EtOAc稀釋。混合各層並接著分離，及將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供呈灰白色固體之標題化合物。

中間物33

(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

將Hünig氏鹼(0.52mL，3.0mmol)加至(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲胺(750mg，2.49mmol，中間物32)、1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(523mg，2.54mmol)和HOBt(337mg，2.49mmol)在MeCN(13mL)中之混合物，並將懸浮液攪拌10min。接著添加EDCI(478mg，2.49mmol)，及將混合物在rt下攪拌3h。此時之後，將懸浮液過濾，及將濾餅用MeCN/水(20mL，1：1 v/v)及接著水(20mL)洗滌。將隨著水的引入而變得不均勻之濾液與濾餅合併並再過濾。將新濾餅用水洗滌並接著藉由抽吸乾燥。將此濾餅用丙酮(~10mL)稀釋並接著過濾。接著將濾液濃縮以提供呈灰白色固體之標題化合物。

中間物34

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

在反應器中合併(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(790mg，1.37mmol，85% w/w，中間物33)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(275mg，2.05mmol)、Pd(dtbpt)Cl₂ (180mg，0.27mmol)、和K₃ PO₄ (870mg，4.1mmol)，及將反應器抽成真空並用氮回充三次。接著將混合物用1,4-二

烷和水(15mL，4：1 v/v)稀釋，及將氬氣引入所得混合物中經15min。接著將混合物在100℃下攪拌2.5h。此時之後，使反應混合物冷卻至rt並接著用水和EtOAc稀釋。分離各層，及將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供褐色殘餘物。藉由矽膠層析法(50%至100% EtOAc/己烷類，接著50%至100%丙酮/己烷類)將此殘餘物純化以提供呈無色固體之標題化合物。

中間物35

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

將NaIO₄ 之溶液(1.1g，5.2mmol)在水(25mL)中加至(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(500mg，1.04mmol，中間物34)在1,4-二

烷(25mL)中之溶液、並接著添加K₂ OsO₄ ˙2H₂ O(76mg，0.21mmol)，及將所得混合物在rt下攪拌1.5h。此時之後，將所得稠懸浮液用水稀釋和萃取用EtOAc三次。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以產生褐色殘餘物。藉由矽膠層析法(30%至100%丙酮/己烷類)將此殘餘物純化以提供呈無色固體之標題化合物。

中間物36

N-((S)-(7-((E)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

將硫酸銅(II)(311mg，1.95mmol)並接著PPTS(15mg，0.061mmol)加至(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(310mg，0.61mmol，中間物35)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(77mg，0.64mmol)在THF(2mL)中之溶液，並將混合物在rt下攪拌18h。此時之後，添加另外一部分CuSO₄ (311mg，1.95mmol)，及將混合物在55℃下攪拌8h並接著在45℃下經額外16h。此時之後，添加Celite^® ，及將混合物過濾。將該墊用DCM洗滌，及將濾液和洗滌液合併並接著濃縮以產生呈棕色固體之標題化合物。

中間物37

N-((1S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

將環丙基溴化鎂(2.0mL，在2-MeTHF中之0.92M，1.8mmol) 之溶液滴加至N-((S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(360mg，0.61mmol，中間物36)在DCM(6.5mL)中之-78℃攪拌溶液，並使所得溶液慢慢地升溫至0℃經1h。此時之後，飽和NH₄ Cl水溶液並接著添加水。混合各層，及接著分離。將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供褐色泡沫。藉由矽膠層析法(50%至100%丙酮/己烷類)將此泡沫純化以提供標題化合物呈之無色薄膜。¹ H NMR分析顯示非鏡像異構物之4：1混合物。

中間物38

N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

將HCl之溶液(0.32mL，在二

烷中之4.0M，1.3mmol)加至N-((1S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(292mg，91% w/w，0.420mmol，中間物37)在1,4-二

烷(3.0mL)中之溶液，並將混合物攪拌1.5h。此時之後，將所得溶液濃縮。將殘餘物用EtOAc和水稀釋。混合各層並接著分離，及將水層用EtOAc洗滌。將有機層合併，用水萃取，及接著丟棄。將水層合併，用15% NaOH水溶液使成鹼性，及用EtOAc萃取三次。將有機萃取物合併，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈灰白色固體。

中間物39

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

將N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(117mg，0.210mmol，96% w/w，中間物38)、4,4,4-三氟丁酸(34mg，0.24mmol)和HOBt(29mg，0.21mmol)之混合物用MeCN(1.2mL)稀釋。添加Hünig氏鹼(0.044mL，0.26mmol)並接著EDCI(41mg，0.21mmol)，及將所得溶液在rt下保持30min並接著在45℃下經2h。此時之後，添加水和EtOAc。分離各層，及將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(40%至100%丙酮/己烷類)將殘餘物純化以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈無色薄膜。

中間物40

N-((1S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物39的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈無色固體。

中間物41

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物39的合成所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸及4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈無色固體。

中間物42

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

如關於中間物39的合成所述製備標題化合物，使用苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈無色固體。

中間物43

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物58的合成所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈無色固體。

中間物44

N-((IS)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

如關於中間物39的合成所述製備標題化合物，使用苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸及4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈無色固體。

中間物45

(S)-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將N-[(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-(4,4-二氟環己基)甲基]胺甲酸三級丁基酯(9.00g，22.5mmol，中間物21)、鉀三氟(乙烯基)硼酸鹽(4.51g，33.7mmol)、和K₃ PO₄ (14.3g，67.4mmol)在氮氣正壓下加至含有1,4-二

烷和水(250mL，5：1 v/v，使用之前將氬氣引入)之反應器。將混合物加熱至回流溫度(88℃)，及接著添加RuPhos Pd G3(470mg，0.56mmol)在1,4-二

烷(5mL)中之溶液，及將混合物在回流溫度下攪拌1.5h。此時之後，使混合物冷卻至rt並接著濃縮以移除大部分的1,4-二

烷。將殘餘物用EtOAc和水稀釋，分離各層，及將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供呈褐色泡沫之標題化合物。

中間物46

(S)-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將NaIO₄ (24.0g，112mmol)在水(540mL)中之溶液加至(S)-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(8.81g，22.5mmol，中間物45)在1,4-二

烷(540mL)中之溶液，並接著添加K₂ OsO₄ ˙2H₂ O(827mg，2.25mmol)。反應立即開始升溫，所以將反應器放置在冰浴中經15分鐘以將溫度保持在接近30℃。此時之後，將反應混合物在rt下攪拌1.75h。此時之後，將所得稠懸浮液通過Celite^® 過濾，及將濾餅用EtOAc洗滌。合併濾液和洗滌液，混合各層並接著分離，及將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用濃Na₂ S₂ O₃ 水溶液洗滌並接著用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾並接著濃縮以產生棕褐色泡沫。藉由矽膠層析法(20%至50%丙酮/己烷類)將此泡沫純化以提供呈淡黃色泡沫之標題化合物。

中間物47

((S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將(S)-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(7.65g，19.4mmol，中間物46)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(2.47g，20.4mmol)、CuSO₄ (9.91g，62.1mmol)和PPTS(488mg，1.94mmol)之混合物用THF(64mL)稀釋，並將混合物在55℃下攪拌過夜。此時之後，將混合物用DCM稀釋，添加Celite^® ，及將混合物過濾。將過濾墊用DCM洗滌，並將濾液和洗滌液合併及濃縮以產生呈橙色泡沫之標題化合物。

中間物48

((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將((S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(9.65g，19.4mmol，中間物47)在DCM(205mL)中之溶液冷卻至-78℃。接著以內部溫度保持在-60℃以下的速率添加環丙基溴化鎂在2-MeTHF中之溶液(51mL，0.88M，45mmol)。當添加完成時，將所得溶液移至冰浴並使慢慢地加熱至0℃經1h。此時之後，添加飽和NH₄ Cl水溶液。接著添加足夠的水以溶解在添加NH₄ Cl溶液時形成的沈澱物，及混合各層並接著分離。將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾並接著濃縮以提供褐色泡沫。藉由矽膠層析法(30%至70%丙酮/己烷類)將此殘餘物純化兩次以提供呈無色泡沫之標題化合物。

中間物49

((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將HCl在1,4-二烷中之溶液(6.7mL，4.0M，27mmol)加至((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(6.64g，11.7mmol，中間物48)在EtOAc(58mL)中之溶液，及將溶液在rt下攪拌20h。此時之後，將另外在1,4-二

烷中之HCl(0.29mL，4.0M，1.2mmol)加至所得懸浮液，及將攪拌繼續24h。接著將懸浮液用水(40mL)稀釋並混合各層並接著分離。將有機層用水(2 x 10mL)萃取兩次，和將水層全部合併並接著用Et₂ O(25mL)洗滌。將Et₂ O洗滌液丟棄。用15%NaOH水溶液使水層成鹼性，及接著用EtOAc萃取三次。將有機萃取物合併，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾並接著濃縮以提供呈褐色泡沫之標題化合物。

中間物50

((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將燒瓶中裝入攪拌棒、((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(500mg，1.11mmol，中間物49)、4,4,4-三氟丁酸(171mg，1.17mmol)、HOBt(158mg，1.17mmol)、乙腈(50mL)、和Hünig氏鹼(0.29mL，1.67mmol)和將溶液攪拌直到均勻(約5min)。將EDCI(224mg，1.17mmol)加至該溶液並將混合物攪拌30min。將反應加熱至45℃並攪拌1h。將反應冷卻至rt並藉由添加水和乙酸乙酯淬滅。分離各層，及將水相用乙酸乙酯(3 x 10mL)進一步萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以產生呈白色固體之標題化合物。

中間物51

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺

將小瓶中裝入攪拌棒、((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(600mg，1.072mmol，中間物50)和TFA(3mL，39.2mmol)，接著攪拌5min。將反應濃縮成黃色油並藉由小心地添加飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅。將鹼性水相用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥過濾及濃縮以產生呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物52

(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

將燒瓶中裝入攪拌棒、(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)(4,4-二氟環己基)甲胺(0.5g，1.48mmol，中間物32)、2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.34g，1.63mmol，中間物76)、HOBt(0.21g，1.56mmol)，乙腈(45mL)、和Hünig氏鹼(1.02mL，0.75g/mL，5.93mmol)。將反應攪拌5min，接著將EDCI(0.298g，1.56mmol)加至該溶液。將反應攪拌過夜。將反應分溶在水和乙酸乙酯之間。分離各層，及將水相用乙酸乙酯(3 x 3mL)進一步萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物53

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

將微波小瓶中加入攪拌棒、(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(460mg，0.935mmol，中間物52)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(188mg，1.40mmol)、K₃ PO₄ (596mg，2.81mmol)、和1,4-二

烷和水(10mL，5：1 v/v)。將氬氮引入反應混合物經5min及接著添加Pd(dtbpf)Cl₂ (122mg，0.187mmol)並將氬氮進一步引入混合物經5min。將小瓶密封及用微波輻射加熱至100℃並攪拌2h。此時之後，將反應冷卻至rt並用水和乙酸乙酯稀釋。分離各層，及將水相用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮成褐色油。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/己烷類)將粗製材料純化以產生呈棕褐色固體之標題化合物。

中間物54

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

將燒瓶中裝入攪拌棒、(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(350mg，0.724mmol，中間物53)、1,4-二

烷和水(60mL，1：1 v/v)和K₂ OsO₄ ˙2H₂ O(53.3mg，0.145mmol)。將NaIO₄ (0.774g，3.62mmol)加至溶液並將反應在rt下攪拌1h。此時之後，將所得稠懸浮液用另外的水稀釋並用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮成褐色殘餘物。藉由矽膠層析法(10-100%乙酸乙酯/己烷類)將粗製材料純化以提供呈灰白色固體之標題化合物。

中間物55

將小瓶中裝入攪拌棒、N-((S)-(7-((E)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(280mg，0.57mmol，中間物54)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(141mg，1.17mmol)、PPTS(39mg，0.15mmol)、硫酸銅(II)(956mg，5.99mmol)、和THF(2.5mL)。將小瓶密封並在75℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt及添加Celite^® 並將混合物過濾，用DCM洗滌。將濾液和合併洗滌液濃縮以提供呈玻璃狀黃色固體之標題化合物。

中間物56

將燒瓶中裝入N-((S)-(7-((E)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(180mg，0.306mmol，中間物55)、和THF(3.25mL)。將燒瓶冷卻至0℃並滴加環丙基溴化鎂(0.950mL，在2-甲基四氫呋中之1M溶液，0.948mmo1)。使反應升溫至rt經30min。將反應倒在飽和NH₄ Cl水溶液，及用水和乙酸乙酯進一步稀釋。分離各層，及將水相萃取另一次用乙酸乙酯(10mL)。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。¹ H NMR分析顯示非鏡像異構物之3：1混合物。

中間物57

N-((IS)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

將燒瓶中裝入攪拌棒、N-((1S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(175mg，0.27mmol，中間物56)、1,4-二

烷(2mL)、和HCl(0.21mL，在二

烷中之4M)。將反應攪拌10min，接著濃縮成灰白色殘餘物。將粗製物溶解在水中並用己烷類(2 x 5mL)洗滌。藉由添加1N NaOH水溶液使水層成鹼性，接著用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈灰白色泡沫。

中間物58

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

將小瓶中裝入攪拌棒、4,4,4-三氟丁酸(40mg，0.27mmol)、HATU(105mg，0.27mmol)、和DMF(1mL)，接著攪拌5min。將N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(110mg，0.21mmol，中間物57)和Hünig氏鹼(0.072mL，0.42mmol)加至該攪拌均勻溶液。將反應進一步攪拌10min，接著倒在水上並用乙酸乙酯稀釋。分離各層，及將水相用乙酸乙酯(2 x 5mL)進一步萃取。將合併的有機物用10%氯化鋰水溶液洗滌，接著鹽水，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮成玻璃狀殘餘物。藉由矽膠層析(0-100%(10% MeOH在乙酸乙酯之)/己烷)將粗製材料純化以產生呈灰白色泡沫之非鏡像異構物的混合物。

中間物59

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺

如關於中間物58的合成所述製備標題化合物，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸及2-(3,3- 二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈玻璃狀固體。

中間物60

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物59的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟丁酸代替2-(3,3-二氟環丁基)乙酸以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈玻璃狀固體。

中間物61

如關於中間物58的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈玻璃狀固體。

中間物62

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物58的合成所述製備標題化合物，使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供標題化合物，非鏡像異構物之混合物，呈玻璃狀固體。

中間物63

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物62的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物之混合物，呈玻璃狀固體。

中間物64

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(環丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於中間物58的合成所述製備標題化合物，使用2-(環丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物106)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4- 甲酸以提供標題化合物，非鏡像異構物之混合物，呈玻璃狀固體。

中間物65

如關於中間物64的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物之混合物，呈玻璃狀固體。

中間物66

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b1嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於中間物58的合成所述製備標題化合物，使用2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物104)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供標題化合物，非鏡像異構物之混合物，呈玻璃狀固體。

中間物67

如關於中間物66的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物之混合物，呈玻璃狀固體。

中間物68

N-((1S)-(7-(環丙基((R)-2-羥-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物64的合成所述製備標題化合物，使用(R)-2-羥-3,3-二甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物之混合物，呈玻璃狀固體。

中間物69

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟-2-羥丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物66的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-2-羥丁酸代替4.4,4-三氟丁酸以提供標題化合物，非鏡像異構物之混合物，呈玻璃狀固體。

中間物70

(S)-N-((7-氰基咪唑并[1,2-b]嗒

將微波小瓶中加入攪拌棒、(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(1520mg，3.09mmol，中間物52)、二氰基鋅(363mg，3.09mmol)、XPhos(76mg，0.155mmol)、XPhos Pd G1(122mg，0.155mmol)、和NMP(15mL)。將小瓶用氬沖洗5min，密封，以微波照射升溫至110℃，及攪拌2h。將其倒在水上之前，使反應冷卻至rt。所得懸浮液攪拌30min，接著藉由過濾收集。將固體溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%(在甲醇中之10%乙酸乙酯)/己烷類)將粗製殘餘物純化以提供呈灰白色固體之標題化合物。

中間物71

(S)-N-((7-(胺甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

將燒瓶中裝入攪拌棒、(S)-N-((7-氰基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(400mg， 0.83mmol，中間物70)、Raney^® 鎳(340mg，2.9mmol)、NH₃ (8mL，在水中之28%)、和乙醇(24mL)。將燒瓶抽空及在將燒瓶抽空之前用氮回充三次並放置在氫氛圍下。將反應在rt下攪拌過夜。使用MeOH洗滌液將反應物通過Celite^® 墊過濾。將合併的濾液和有機洗滌液濃縮成玻璃狀褐色固體。藉由酸性HPLC(SunFire^® Prep C18 OBD^TM 5μm，30 x 250mm管柱，0-100%乙腈(0.05% TFA)/水(0.05% TFA))將材料純化以提供呈灰白色固體之標題化合物。

中間物72

(4,4,4-三氟丁醯基)-D-白胺酸甲酯

將燒瓶中裝入攪拌棒、D-白胺酸甲酯(500mg，2.75mmol)、4,4,4-三氟丁酸(423mg，2.89mmol)、MeCN(50mL)、HOBt(390mg，2.89mmol)、和Hünig氏鹼(1.2mL，6.88mmol)。將反應攪拌10min，接著添加EDCI(555mg，2.89mmol)。將反應在45℃下攪拌2h。使反應冷卻至rt，倒在水上並用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥並濃縮成透明油，藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/己烷類，ELSD檢測，用於TLC可視化的CAM染色)將其純化以提供呈透明油之標題化合物。

中間物73

(4,4,4-三氟丁醯基)-D-白胺酸

將燒瓶中裝入攪拌棒、(4,4,4-三氟丁醯基)-D-白胺酸甲酯(650mg，2.40mmol，中間物72)、乙醇(1mL)、水(1mL)、和氫氧化鋰(289mg，12.1mmol)。將反應在rt下攪拌過夜。將反應濃縮以移除乙醇並用水進一步稀釋。藉由添加乙酸使反應酸性(pH 5)。將水相用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物74

2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯

將3-溴-1,1,1-三氟丙烷(4.07mL，38.2mmol)加至1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(5g，38.2mmol)、K₂ CO₃ (5.27g，38.2mmol)和DMF(49mL)之混合物並將所得混合物在rt下攪拌17h。在那之後，將混合物通過Celite^® 墊過濾，用EtOAc淋洗和濾液在真空下濃縮。將殘餘物分溶在EtOAc(50mL)和水(50mL)之間。分離各層並水層用EtOAc(2 x 50mL)進一步萃取。將有機層合併，用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0至75% EtOAc/己烷類；第二溶析異構物)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物75

1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物且將第一溶析異構物分離成透明無色油。

中間物76

2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

將2M NaOH水溶液(58mL，115mmol)加至2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(4.28g，19.2mmol，中間物74)在THF(58mL)中之混合物並將混合物在rt下攪拌15h。此後，將混合物濃縮以移除THF並接著用EtOAc(2 x 50mL)洗滌。將水層接著藉由添加1N HCl水溶液酸化至pH 3並用2-MeTHF(3 x 50mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物77

1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(中間物75)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物78

1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

將微波爐小瓶中加入甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(1.25g，9.64mmol)、3,3-二氟丙-1-醇(1.39g，14.5mmol)、PPh₃ (2.76g，10.5mmol)和THF(16mL)。接著，添加DIAD(2mL，10.5mmol)且所得混合物在rt下攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾並藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物79

1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用3-氟丙-1-醇代替3,3-二氟丙-1-醇，及在添加DIAD之前，將混合物冷卻至0℃以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物80

1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸

將1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(300mg，1.6mmol，中間物79)在THF(1.6mL)中之溶液冷卻至0℃並接著慢慢地添加1M LiOH水溶液(1.76mL，1.76mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1h。此後，將混合物濃縮以移除THF並接著用EtOAc(2 x 15mL)洗滌。藉由添加1N HCl水溶液將水層酸化至pH 1.5且沈澱物形成。藉由過濾收集沈澱物，用水淋洗和在真空下乾燥以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物81

1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用(溴甲基)環丙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物82

1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(中間物81)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物83

1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯，在添加DIAD之前，將混合物冷卻至0℃，及在rt下攪拌2.5h代替1h以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物84

1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中間物83)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，及在rt下攪拌5天代替15h，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物85

(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

將(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲胺(75mg，0.25mmol，中間物32)、5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(67mg，0.29mmol)、HOBt(35mg，0.26mmol)、DIPEA(52μL，0.3mmol)和ACN(2.8mL)之混合物攪拌直到均勻。接著，添加EDCI(50mg，0.26mmol)且所得混合物在rt下攪拌3.5h。此時之後，將水加至混合物並將溶液用EtOAc(2 x 15mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈淺褐色固體之標題化合物。

中間物86

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

將微波爐小瓶中加入(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(985mg，1.95mmol，中間物85)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(392mg，2.93mmol)、K₃ PO₄ (1.24g，5.85mmol)和1,4-二

烷/水(5/1，17Ml總計)和混合物將氮引入10min。接著，添加Pd(dtbpf)Cl₂ (257mg，0.39mmol)並混合物將氮引入5min。將小瓶加蓋並在100℃下攪拌2h。此後，將混合物冷卻至rt，用水稀釋並用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(30mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈琥珀色油之標題化合物。

中間物87

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

將NaIO₄ (1.25g，5.84mmol)加至(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(580mg，1.17mmol，中間物86)和K₂ OsO₄ ˙2H₂ O(86mg，0.23mmol)在1,4-二

烷/水(1：1，30mL)中之混合物並將所得混合物在rt下攪拌1.5h。此後，添加另一部分的K₂ OsO₄ ˙2H₂ O(86mg，0.23mmol)並混合物在37℃下攪拌30min。此後，將混合物冷卻至rt，用水(25mL)稀釋並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(25mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈黃色泡沫之標題化合物。

中間物88

將密封管中加入(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(418mg，0.84mmol，中間物87)、吡啶4-甲基苯磺酸酯(56mg，0.22mmol)、硫酸銅(II)(1.39g，8.72mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(206mg，1.7mmol)和THF(10.5mL)。將該管加蓋並在80℃下攪拌16h。此後，將混合物冷卻至rt並通過墊Celite^® 過濾，用DCM淋洗。將濾液濃縮至乾且藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/己烷類)將所得殘餘物純化以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物89

將環丙基溴化鎂(1.9mL，在2-MeTHF中之1M，1.9mmol)之溶液滴加至N-((S)-(7-((E)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(368mg，0.61mmol，中間物88)在DCM(6.5mL)中之-78℃攪拌溶液，並使所得溶液慢慢地升溫至0℃經1h。接著，使溶液升溫至rt經1.5h。此時之後，添加飽和NH₄ Cl水溶液(25mL)和接著水(10mL)。混合各層，及接著分離。將水層用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0至100%(10% 2M NH₃ /在DCM中之MeOH)/DCM)將殘餘物純化以提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物90

N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

將HCl之溶液(0.21mL，在二

烷中之4.0M，0.84mmol)加至N-((1S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(270mg，0.42mmol，中間物89)在EtOAc(4.5mL)之溶液中，並將混合物攪拌30min。添加另一等份HCl溶液(0.1mL，在二

烷中之4.0M，0.4mmol)且溶液在rt下攪拌3h。此時之後，將所得溶液濃縮，添加水(20mL)且混合物用己烷(2 x 20mL) 洗滌。藉由添加1N NaOH水溶液使水層成鹼性並接著用EtOAc(2 x 25mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(25mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈黃色油。

中間物91

將N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(102mg，0.19mmol，中間物90)、2-(3,3-二氟環丁基)乙酸(34mg，0.22mmol)、HOBt(27mg，0.2mmol)、DIPEA(39μL，0.23mmol)和ACN(2.1mL)之混合物攪拌直到均勻。接著，添加EDCI(38mg，0.2mmol)且所得混合物在rt下攪拌2h。此時之後，水添加並將混合物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(25mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0至100%(10%在MeOH中之2M NH₃ /DCM)/DCM)將殘餘物純化以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈奶油色固體。

中間物92

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物91的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟丁酸代替2-(3,3-二氟環丁基)乙酸，及在rt下攪拌後，將混合物加熱至40℃下經1.5h，以提供標題化合物，非鏡像異構物的混合物，呈奶油色固體。

中間物93

1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及(溴甲基)環丙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷，以提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物94

1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸

將2M aOH水溶液N(2.76mL，5.52mmol)加至1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(500mg，2.76mmol，中間物93)在THF(2.76mL)中之混合物並將混合物在rt下攪拌2h。此後，將混合物濃縮以移除THF並接著用EtOAc(2 x 15mL)洗滌。接著藉由添加1N HCl水溶液將水層酸化至pH 1-2且沈澱物形成。將混合物過濾且濾餅用水淋洗和在真空下乾燥以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物95

1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用3,3,3-三氟丙-1-醇代替3,3-二氟丙-1-醇，及在微波爐中在120℃下攪拌2h代替rt，以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物96

1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸

如關於中間物94的合成所述製備標題化合物，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物95)代替1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物97

1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(0.56mL，4.64mmol)加至1H-吡唑-4-甲酸乙酯(650mg，4.64mmol)、K₂ CO₃ (641mg，4.64mmol)和DMF(11mL)之混合物並將所得混合物在rt下攪拌20h。在那之後，將混合物分溶在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間。分離各層且水層用EtOAc(2 x 30mL)進一步萃取。將有機層合併，用水(30mL)，接著鹽水(30mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0至75% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物98

1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間物97)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑 -4-甲酸甲酯及在rt下攪拌19h後，在90℃下攪拌2h，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物99

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

如中間物97的合成中所述製備標題化合物，使用1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷代替1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物100

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間物99)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及在rt下攪拌19h後，在90℃下攪拌3h，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物101

2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯，在添加DIAD之前，將混合物冷卻至0℃，及在rt下攪拌2.5h代替1h以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物102

2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物101)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，及在rt下攪拌2h代替15h，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物103

2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

將2-碘-1,1,1-三氟乙烷(0.67mL，6.73mmol)加至1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1g，6.73mmol)、Cs₂ CO₃ (2.19g，6.73mmol)和DMF(8.6mL)之混合物並將所得混合物在40℃下攪拌2.5h。此後，添加另一等份2-碘-1,1,1-三氟乙烷(0.67mL，6.73mmol)且混合物在60℃下攪拌3d。此後，將混合物在80℃下攪拌3d。此後，將混合物冷卻至rt並通過Celite^® 墊過濾，用EtOAc沖洗和濾液在真空下濃縮。將殘餘物分溶在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間。分離各層並將水層用EtOAc(2 x 30mL)進一步洗滌。將有機層合併，用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0至75% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物104

2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物103)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物105

2-(環丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用(溴甲基)環丙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷，以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物106

2-(環丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用2-(環丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(中間物105)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物107

2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及2-溴乙基甲基醚代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷，以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物108

2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物107)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑 -4-甲酸甲酯以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物109

2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷，以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物110

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯

中間物111

2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物109)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物112

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中間物110)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物113

1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及2-溴-1,1-二氟乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷。將另外等份的2-溴-1,1-二氟乙烷(1.03mL，11.6mmol)加至混合物後，在rt下攪拌17h並繼續攪拌另外24h以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物114

1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用2-氟乙醇代替3,3-二氟丙-1-醇，及在添加DIAD之前，將混合物冷卻至0℃，以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物115

1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中間物122)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物116

1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用2,2,2-三氟乙醇代替3,3-二氟丙-1-醇，及在微波爐中在120℃下攪拌2h代替rt，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物117

1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用3,3,3-三氟丙-1-醇代替3,3-二氟丙-1-醇，及在微波爐中在120℃下攪拌2h代替rt，以提供標題化合物。

中間物118

2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物119

2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(中間物118)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物120

1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷，以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物121

1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷，以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物122

1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用1,3-二氟-2-丙醇代替3,3-二氟丙-1-醇以提供呈透明淡黃色油之標題化合物。

中間物123

(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

將含有(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲胺(618mg，2.06mmol，中間物32)、1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(571mg，2.73mmol，中間物77)、HOBt(366mg，2.71mmol)、和EDCI(530mg，2.77mol)在DIEPA(1.4mL)和DMF(10mL)中之混合物在rt下攪拌。3h後，將混合物升溫至40℃。1.5h後，使反應冷卻至rt並接著分溶在水和乙酸乙酯之間。分離各層。將有機層用水及接著半飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將洗滌溶液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(己烷類/乙酸乙酯)將殘餘物純化以提供呈白色泡沫之標題化合物。

中間物124

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如關於中間物34的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(中間物123)代替(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。

中間物125

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如關於中間物35的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(中間物124)代替(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。

中間物126

如關於中間物36的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(中間物125)代替(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。

中間物127

如關於中間物37的合成所述製備標題化合物，使用N-((S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(中間物126)代替N-((S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物128

N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物38的合成所述製備標題化合物，使用N-((1S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(中間物127)代替N-((1S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物129

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物39的合成所述製備標題化合物，使用N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(中間物128)代替N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物130

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺及2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸。

中間物131

2-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)異菸鹼酸甲酯

將三甲基(三氟甲基)矽烷(14.5g，102mmol)加至2-甲醯基異菸鹼酸甲酯(16g，97mmol)和CsF(22.1g，145mmol)攪拌之冰水冷卻溶液。使混合物升溫至rt。2h後，在10℃下將反應混合物倒入HCl之2M水溶液(20mL)。3h後，將混合物用乙酸乙酯萃取多次。將有機部分合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及在真空下濃縮以提供殘餘物。藉由矽膠層析法(0至30%乙酸乙酯/石油醚)將殘餘物純化以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物132

2-(2,2,2-三氟-1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)異菸鹼酸酯

將MsCl(8.4g，73mmol)加至2-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)異菸鹼酸甲酯(10g，43mmol中間物131)和DIPEA(16.5g，128mmol)在二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液。2h後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並將雙相混合物分離並將有機物用鹽水溶液洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及在真空下濃縮以提供殘餘物。藉由矽膠層析法(0至25%乙酸乙酯/石油醚)將殘餘物純化以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物133

2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼酸甲酯

將鈀碳(2g，10%wt)加至2-(2,2,2-三氟-1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)異菸鹼酸酯(11.5g，36.7mmol，中間物132)在甲醇(100mL)中之攪拌混合物。將反應混合物放置在氫氛圍(15psi)下。12h後，將混合物過濾，及將濾液在減壓下濃縮以提供殘餘物。藉由矽膠層析法(0至25%，乙酸乙酯/石油醚)將殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物。

中間物134

2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼酸

將2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼酸甲酯(3.6g，16.4mmol，中間物133)和12M HCl水溶液(36mL)之混合物加熱至100℃。12h後，將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物135

3-(3,3,3-三氟丙基)異

唑-4-甲酸乙酯

將NCS(392mg，2.93mmol)加至4,4,4-三氟丁醛肟(394mg，2.79mmol，中間物154)和氯仿(2mL)之溶液。將反應混合物在rt下攪拌3h。添加乙基-3-(二乙胺基)丙烯酸酯(400mg，2.79mmol)並將反應混合物在rt下攪拌16h。將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物分散在EtOAc(10mL)之混合物，接著用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Boston Green管柱，ODS 150 x 30mm x 5μm(溶析液：50%至80%(v/v)水/(0.2%甲酸)-ACN)純化並將所得產物懸浮於水(10mL)，使用乾冰/丙酮冷凍，及接著冷凍乾燥至乾以提供標題化合物。

中間物136

3-(3,3,3-三氟丙基)異

唑-4-甲酸

將氫氧化鈉(84mg，2.1mmol)加至由3-(3,3,3-三氟丙基)異

唑-4-(100mg，0.42mmol，中間物135)、H₂ O(0.5mL)和EtOH(2.5mL)組成之混合物。將所得混合物在rt下攪拌3h，接著在減壓下濃縮並將殘餘物用水(10mL)稀釋。將所得混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 3，使用乾冰/丙酮冷凍，及接著冷凍乾燥至乾以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物137

(2,2,3,3-四氟環丁基)甲基-對甲苯磺酸酯

將(R/S)2,2,3,3-四氟環丁基甲醇(0.921g，5.83mmol)、TsCl(1.37g，7.17mmol)、DCM(6.5mL)、吡啶(0.60mL，7.4mmol)、和攪拌棒加至20mL小瓶，及所得混合物在rt下攪拌22h。接著將反應混合物用EtOAc稀釋，用1N NaOH、水、和鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。將粗製產物進行矽膠層析法(0-100%(在中己烷類之10% EtOAc)/己烷類)以提供標題化合物。

中間物138

4-溴苯磺酸(2,2-二氟環丁基)甲基酯

將(R/S)(2,2-二氟環丁基)甲醇(994mg，8.14mmol)、4-溴苯磺醯基氯(2.34g，9.16mmol)、攪拌棒、DCM(16.5mL)、和Et₃ N(1.80mL，13.0mmol)加至40mL小瓶，及所得混合物在rt下攪拌22h。接著將混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl和鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以產生粗製產物，將粗製產物進行矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷類)提供呈白色固體之標題化合物。

中間物139

1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯

中間物140

2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

將NaH(在礦物油中之60%分散液，145mg，3.62mmol)、攪拌棒、和DMF(5mL)加至氮氣沖洗100mL圓底燒瓶。接著將混合物經由注射器用由4-溴苯磺酸(R/S)(2,2-二氟環丁基)甲基酯(1.01g，2.95mmol，中間物138)、1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(457mg，3.24mmol)、和DMF(5.0mL)組成之溶液逐滴處理經二min。將已有對溴苯磺酸酯(對溴苯磺酸酯)和三唑之燒瓶用DMF(5mL)沖洗，並經由注射器將DMF加至反應容器。將反應混合物在80℃下加熱18.6h之前，在rt下繼續攪拌5min。接著將燒瓶冷卻至rt，且過量NaH慢慢地用水淬滅。接著將經淬滅之反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌(x3)，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以產生黃褐色油。將該油進行矽膠層析法(0-30% EtOAc/己烷類；中間物140先於中間物139溶析)以產生二種標題化合物。

中間物141

1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯

中間物142

2-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

中間物143

1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

將(R/S)(2,2,3,3-四氟環丁基)甲基-對甲苯磺酸酯(603mg，1.93mmol，中間物137)、1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(281mg，1.99mmol)、K₂ CO₃ (546mg，3.95mmol)、攪拌棒、和DMF(4mL)加至20mL小瓶並將混合物在rt下攪拌15h。將反應用EtOAc稀釋，水(x 3)和鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。將粗製產物進行矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類；溶淅順序：中間物142，接著中間物141，接著中間物143)以產生標題化合物。

中間物144

1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯

中間物145

2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

將三苯膦(3.03g，11.6mmol)、攪拌棒、和THF(13.0mL)加至氮氣沖洗100mL圓底燒瓶。將燒瓶冷卻至0℃並用DIAD(2.2mL，11mmol)逐滴處理經6min，在此期間，PPh₃ /DIAD錯合物沈澱。在經9min滴加2,2-二氟環丙基甲醇(1.01g，9.32mmol)和1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.33g，9.41mmol)在THF(10mL)中之溶液之前，不均勻混合物攪拌10min。將混合物攪拌另外14h，及逐漸地升溫至rt。將反應混合物濃縮至乾，溶解在EtOAc中，用1N NaOH和鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以提供黏稠油。將粗製產物進行矽膠層析法(0-25% EtOAc/己烷類；中間物145先於中間物144溶析)以產生二種標題化合物。

中間物146

1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

將1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(94.9mg，0.387mmol，中間物139)、攪拌棒、THF(1.2mL)、和2N NaOH(aq)(1.2mL，2.4mmol)加至20mL小瓶，且混合物在rt下攪拌21h。在真空中移除THF並藉由用1N HCl水溶液處理將所得水溶液調整至約pH 1。經由真空過濾將酸化時沈澱之白色固體分離並證明是純標題化合物。將濾液用EtOAc(25mLx2)萃取且合併萃取物用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以提供額外的純標題化合物。

中間物147

2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物146的合成中所述製備標題化合物，使用2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物140)代替1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯以提供標題化合物。

中間物148

1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

如中間物146的合成中所述製備標題化合物，使用1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中間物141)代替1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯以提供標題化合物。

中間物149

2-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物146的合成中所述製備標題化合物，使用2-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物142)代替1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯以提供標題化合物。

中間物150

1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物146的合成中所述製備標題化合物，使用1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物143)代替1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物151

1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

如中間物146的合成中所述製備標題化合物，使用1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中間物144)代替1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物152

2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物146的合成中所述製備標題化合物，使用2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物145)代替1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物153

1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

如關於中間物94的合成所述製備標題化合物，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(中間物117)代替1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯，以提供標題化合物。

中間物154

(EZ)-4,4,4-三氟丁醛肟

將碳酸鉀(3.29g，23.8mmol)加至4,4,4-三氟丁醛(2g，15.9mmol)、羥胺鹽酸鹽(1.21g，17.5mmol)和EtOH(20mL)之混合物並將所得混合物在rt下攪拌16h。此後，將混合物濃縮至乾，用水(10mL)稀釋並用DCM(3 x 10mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈無色油之標題化合物。

中間物155

3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸乙酯

將三乙胺(0.14mL，1.04mmol)在苯(4.2mL)中之溶液加至3-吡咯啶-1-基-丙烯酸乙酯(1g，5.79mmol)、1-氟-3-硝基丙烷(758mg，6.37mmol)和異氰酸苯酯(1.27mL，11.6mmol)之混合物並將所得混合物在rt下攪拌5h，接著85℃ 經30min。將混合物冷卻至rt，藉由過濾移除二苯基脲副產物並將濾液濃縮至乾以提供呈黃色油/黃色固體之標題化合物。

中間物156

3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸

將3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸乙酯(2.01g，5.8mmol，中間物155)在THF(5.8mL)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃。接著，慢慢地添加1M水溶液LiOH(6.4mL，6.4mmol)並將所得混合物在0℃下攪拌1h。接著使混合物經3h升溫至rt並接著濃縮以移除THF。將水層用EtOAc(2 x 10mL)萃取並接著藉由添加1N HCl水溶液將水溶液酸化至~pH 1.5。接著將水層用鹽飽和並用2-MeTHF(5 x 10mL)萃取。將有機層合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物157

1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯

如中間物74的合成中所述製備標題化合物，使用1-溴-2-氟乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物158

2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯

如關於的合成所述製備標題化合物中間物157並分離為無色油。

中間物159

1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

將2M NaOH水溶液(16.6mL，33.2mmol)加至1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(1.15g，6.64mmol，中間物157)在THF(33mL)中之混合物並將混合物在rt下攪拌16h。此後，將混合物濃縮以移除THF並接著用DCM(2 x 50mL)洗滌。將水層，接著藉由添加1N HCl水溶液酸化至pH 3及冷凍乾燥至乾。藉由製備型HPLC(Welch Xtimate C18，40 x 150mm，10μm，2-22% ACN/水+0.2%甲酸)將粗製殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物160

2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如關於中間物159的合成所述製備標題化合物，使用2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(中間物158)代替1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。將冷凍乾燥之固體溶解在DCM(200mL)中，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Welch Xtimate C18，40 x 150mm，10μm，0-30% ACN/水+0.2%甲酸)將殘餘物進一步純化，接著冷凍乾燥以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物161

1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

將微波爐小瓶中加入甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(1.25g，9.64mmol)、環丙醇(0.85mL，12.5mmol)、PPh₃ (2.78g，10.6mmol)和THF(16mL)。接著，添加DIAD(2.25mL，11.6mmol)且所得混合物在微波爐中在120℃下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾並藉由矽膠層析法(0至75% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物162

1-(3-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用1-溴-3-氟丙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷以提供呈透明無色油之標題化合物。

中間物163

2-(3-氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯

中間物164

1-(3-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(3-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(中間物162)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及藉由製備型HPLC(Welch Xtimate管柱，ODS 150 x 40mm x 10μm(溶析液：8%至80%(v/v)水/(0.2%甲酸)-ACN)之純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物165

2-(3-氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用2-(3-氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(中間物163)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯及藉由製備型HPLC(Welch Xtimate管柱，ODS 150 x 40mm x 10μm(溶析液：0%至40%(v/v)水/(0.2%甲酸)-ACN)之純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物166

2-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯

如關於中間物78的合成所述製備標題化合物，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯代替甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯及使用N-(2-羥乙基)-N-甲基乙醯胺代替3,3-二氟丙-1-醇，並將混合物在110℃下在微波條件下加熱1.5h。藉由矽膠層析法(10至100% EtOAc/己烷類)，接著製備型HPLC(Phenomenex Luna管柱，ODS 250 x 50mm x 10μm(溶析液：1%至25%(v/v)水/(0.2%甲酸)-ACN)將殘餘物純化以提供呈無色固體之標題化合物。

中間物167

2-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

將NaOH(1.77g，44.2mmol)加至2-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(2.0g，8.84mmol，中間物166)在MeOH(40mL)和水(8mL)中之混合物並將混合物在rt下攪拌16h。此後，將混合物濃縮以移除 MeOH及接著用DCM(2 x 50mL)洗滌。接著藉由添加檸檬酸將水層酸化至pH 4及在真空下濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna管柱，ODS 250 x 50mm x 10μm(溶析液：1%至25%(v/v)水/(0.2%甲酸)-ACN)之純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物168

1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯

將丙酮酸乙酯(1.36mL，12.15mmol)和N,N-二甲基甲醯胺二甲縮酸(1.73mL，12.15mmol)之混合物在rt下攪拌18h。此後，將混合物加至(1,1,1-三氟丙-2-基)肼鹽酸鹽(1.0g，6.08mmol)在EtOH(18mL)中之溶液並將混合物在85℃下攪拌3h。將混合物在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(20至100% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物169

1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸

如關於中間物76的合成所述製備標題化合物，使用1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中間物168)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物170

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)-3-氟咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺

將小瓶中裝入攪拌棒、N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(200mg，0.44mmol，中間物51)、MeCN(8mL)和Selectfluor^® (386mg，1.1mmol)。將反應在rt下攪拌3h，此時將其用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由製備型HPLC(XBridge C18，10%至100% MeCN/NH₄ OH水溶液(20mM))將粗製材料純化。將含有產物之部分冷凍乾燥以提供呈白色粉末之標題化合物。

中間物171

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸。

中間物172

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b1嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸。

中間物173

N-((1S)-(7-((1R)-環丙基(4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺(125mg，0.26mmol，中間物172)、1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸(43mg，0.28mmol)、MeCN(2mL)、HOBt(37mg，0.28mmol)、和Hunig氏鹼(68μL，0.28mmol)。將溶液加熱至40℃並攪拌5min。將EDCI(53mg 0.28mmol)加至溶液並將反應進一步攪拌30min。將反應倒在水上並用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。使用矽膠層析法(0-100%(在乙酸乙酯之10% MeOH)：己烷)將粗製材料純化以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物174

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

如關於中間物173所述製備標題化合物，使用3-甲基異

唑-4-甲酸代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物175

3-環丙基-N-((1S)-(7-((1R)-環丙基(4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b] 嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

如關於中間物173所述製備標題化合物，使用3-環丙基異

中間物176

N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物57所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物177

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟-3-羥丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

將小瓶中裝入攪拌棒、N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并 [1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(200mg，0.42mmol，中間物176)、4,4,4-三氟-3-羥丁酸(70mg，0.45mmol)、MeCN(2mL)、HOBt(60mg，0.45mmol)、和Hunig氏鹼(110μL，0.45mmol)。將溶液加熱至40℃並攪拌5min。將EDCI(85mg 0.45mmol)加至溶液並將反應進一步攪拌30min。將反應倒在水上並用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。使用矽膠層析法(0-100%(在乙酸乙酯之10% MeOH)：己烷)將粗製材料純化以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物178

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟-3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物177所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-3-羥-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟-3-羥丁酸以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物179

N-((1S)-(7-(環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物177所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替 4,4,4-三氟-3-羥丁酸以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物180

N-((1S)-(7-(環丙基(3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物177所述製備標題化合物，使用3-羥-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟-3-羥丁酸以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物181

N-((1S)-(7-(環丙基(2-(2,2-二氟環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物177所述製備標題化合物，使用2-(2,2-二氟環丙基)乙酸代替4,4,4-三氟-3-羥丁酸以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物182

(反-1,2)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4.4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

如關於中間物173所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟-3-甲基丁酸，及(反)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物183

4-溴苯磺酸(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基酯

將3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(959mg，7.79mmol)、4-溴苯磺醯基氯(2.23g，8.74mmol)、攪拌棒、DCM(16mL)、和Et₃ N(1.7mL，12mmol)加至40mL小瓶，且在用EtOAc稀釋之前，所得混合物在rt下攪拌22h並用1N HCl水溶液和鹽水洗滌，經過無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以產生粗製產物。矽膠層析法(0-30% EtOAc/己烷類)提供呈白色固體之標題化合物。

中間物184

1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯

中間物185

2-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

中間物186

1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯

將NaH(在礦物油中之60%分散液、154mg，3.84mmol)、攪拌棒和DMF(20mL)加至氮氣沖洗之200mL圓底燒瓶。接著將混合物，用由4-溴苯磺酸(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基酯(1004mg，2.94mmol，中間物183)、1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(460mg，3.26mmol)和DMF(10mL)組成之溶液逐滴處理經7min。將已有4-溴苯磺酸氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基酯和1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯之燒瓶用DMF(5mL)沖洗、和經由注射器將所得溶液轉移至反應容器。在rt下繼續攪拌5min並接著在80℃下加熱8h。將混合物冷卻至rt，將過量NaH用水慢慢地淬滅。一旦起泡停止，將混合物用EtOAc稀釋，用水(x3)洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以產生黃褐色油。將該油進行矽膠層析法(0-50% EtOAc/己烷類)以產生三種異構物產物。第一溶析產物為中間物186，第二溶析產物為中間物184，及第三溶析產物為中間物185。

中間物187

1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸

將1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(69.6mg，0.283mmol，中間物184)、EtOH(0.66mL)、和攪拌棒加至20mL小瓶並將混合物超音波處理直到獲得均勻的溶液。接著將混合物用在EtOH中之2M KOH(0.33mL，0.561mmol)處理並在60℃下加熱24h。將小瓶冷卻至rt，及在真空中移除EtOH。將水(2mL)加至小瓶，且混合物用1N HCl水溶液逐滴處理直到白色沈澱物形成。經由真空過濾將固體分離，及接著空氣乾燥以提供標題化合物。隨後將濾液用EtOAc(25mL x 3)萃取，及將合併萃取物用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以提供標題化合物。

中間物188

2-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如關於中間物187的合成所述製備標題化合物，使用2-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物185)代替1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯。

中間物189

1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸

如關於中間物187的合成所述製備標題化合物，使用1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中間物186)代替1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯。

中間物190

(E)-5-(2-(1,3-二

(dioxolan)-2-基)乙烯基)菸鹼酸甲酯

在N₂ 下在rt下將Pd(OAc)₂ (1.1g，4.6mmol)加至含有5-溴菸鹼酸甲酯(10g，46mmol)、2-乙烯基-1,3-二

(dioxolane)(6.7g，67mmol)、Na₂ CO₃ (5.4g，51mmol)和DPPE(3.7g，9.3mmol)在DMF(100mL)中之混合物。將混合物攪拌在110℃下過夜，隨之將其冷卻至rt並接著在減壓下濃縮。將殘餘物分溶在水和乙酸乙酯之間。分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取並將有機部分合併，用鹽水溶液洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/石油酮、1：0至1：1)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物191

5-(2-(1,3-二

(dioxolan)-2-基)乙基)菸鹼酸甲酯

在氫氛圍下和Rt將含有(E)-5-(2-(1,3-二

(dioxolan)-2-基)乙烯基)菸鹼酸甲酯(1.5g，6.4mmol，中間物190)和鈀碳(100mg，10%藉由weight、50%濕)在甲醇(50mL)中之混合物攪拌。1h後，將混合物過濾，及將濾液濃縮以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物192

5-(3-側氧丙基)菸鹼酸甲酯

將5-(2-(1,3-二

(dioxolan)-2-基)乙基)菸鹼酸甲酯(1g，4mmol，中間物191)在乙酸乙酯之4M HCl(10mL)中之混合物在rt下攪拌。2h後，將混合物倒入水中並接著添加碳酸氫鈉水溶液直到pH~7。將混合物用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。將有機部分合併，用鹽水溶液洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物193

5-(3,3-二氟丙基)菸鹼酸甲酯

將含有5-(3-側氧丙基)菸鹼酸甲酯(870mg，4.5mmol，中間物192)和DAST(0.87mg，5.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中之混合物在rt下攪拌過夜，隨之添加碳酸氫鈉水溶液直到pH~7。將混合物用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取和將有機部分合併，用鹽水溶液洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-50%乙酸乙酯/石油醚)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物194

5-(3,3-二氟丙基)菸鹼酸

將含有5-(3,3-二氟丙基)菸鹼酸甲酯(550mg，2.6mmol，中間物193)、氫氧化鋰一水合物(215mg，5.1mmol)、甲醇(5mL)、和水(5mL)之混合物在rt下攪拌。2h後，添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取。將水層之pH調整至3藉由添加硫酸氫鉀水溶液並接著將混合物再次用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物195

5-(2,2-二氟乙烯基)菸鹼酸甲酯

將2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.7g，11mmol)，接著三苯膦(2.4g，9.2mmol)加至5-甲醯基菸鹼酸甲酯(1g，6.1mmol)在DMF(20mL)中之攪拌溶液。將混合物升溫至110℃。35min後，將混合物冷卻至rt，隨之添加乙酸乙酯。將所得混合物用水、鹽水溶液洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-20%乙酸乙酯/石油醚)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物196

5-(2,2-二氟乙基)菸鹼酸甲酯

在氫氛圍下於rt將含有5-(2,2-二氟乙烯基)菸鹼酸甲酯(1g，5.0mmol，中間物195)和鈀碳(200mg，10重量%，50%濕)之混合物在甲醇(10mL) 中攪拌。2h後，將混合物過濾，及將濾液濃縮。藉由矽膠層析法(0-20%乙酸乙酯/石油醚)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物197

5-(2,2-二氟乙基)菸鹼酸

將含有5-(2,2-二氟乙基)菸鹼酸甲酯(550mg，2.7mmol，中間物196)、氫氧化鋰一水合物(138mg，3.3mmol)、甲醇(10mL)和水(5mL)之混合物在rt下攪拌。2h後，在減壓下濃縮混合物以移除甲醇並藉由添加1M HCl水溶液將pH調整至6。藉由製備型HPLC(YMC-三art Prep C18 150 x 40mm x 7μm，溶析液：含有0.225% v/v甲酸之1至30%(v/v)水-乙腈)將混合物純化以提供標題化合物。

中間物198

N-((1S)-(7-(1-胺基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

如關於中間物38的合成所述製備標題化合物，使用3-甲基異

唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸及甲基溴化鎂代替環丙基溴化鎂。

中間物199

N-((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

中間物200

N-((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物37所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸及異丙基氯化鎂代替環丙基溴化鎂以形成一對非鏡像異構物。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯)的純化提供標題化合物。中間物199作為第一溶析異構物，指定R*，及中間物200作為第二溶析異構物，指定S*。

中間物201

N-((S)-(7-((R*)-1-胺基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物38所述製備標題化合物，使用N-((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物199)代替 N-((1S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物202

N-((S)-(7-((S*)-1-胺基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物38所述製備標題化合物，使用N-((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物200)代替N-((1S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物203

1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸乙酯

將溴乙烷-d₅ (5.0g，44.0mmol)加至1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.16g，44.0mmol)、K₂ CO₃ (9.12g，66.0mmol)和DMF(55mL)之混合物並將所得混合物在rt下攪拌15h。將反應混合物分溶在EtOAc和水之間。分離各層並將水層用EtOAc進一步萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(10-60% EtOAc/己烷類)將此殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物，作為第一溶析部分。

中間物204

1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸

如關於中間物76的合成所述製備標題化合物，使用1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中間物203)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物205

3-(氧呾-3-基)異

唑-4-甲酸乙酯

如關於中間物155的合成所述製備標題化合物，使用3-(硝基甲基)氧呾代替1-氟-3-硝基丙烷以提供呈橙色固體之標題化合物。

中間物206

3-(氧呾-3-基)異

唑-4-甲酸

如關於中間物156的合成所述製備標題化合物，使用3-(氧呾-3-基)異

唑-4-甲酸乙酯(中間物205)代替3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸乙酯以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物207

3-(環丙基甲基)異

唑-4-甲酸乙酯

如關於中間物155的合成所述製備標題化合物，使用(2-硝基乙基)環丙烷代替1-氟-3-硝基丙烷以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物208

3-(環丙基甲基)異

唑-4-甲酸

如關於中間物156的合成所述製備標題化合物，使用3-(環丙基甲基)異

唑-4-甲酸乙酯(中間物207)代替3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸乙酯以提供呈淡黃色固體之標題化合物。

中間物209

(EZ)-2-((三級丁基二甲矽基)氧基)乙醛肟

將羥胺鹽酸鹽(2.39g，34.4mmol)和2M水溶液NaOH(17.2mL，34.4mmol)加至(三級丁基二甲矽氧基)乙醛(5g，28.7mmol)在EtOH(200mL)中之溶液，及將所得混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮並接著分溶在水(1L)和EtOAc(200mL)之間。將水層用EtOAc(2 x 200mL)進一步萃取，及接著將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物210

(EZ)-2-((三級丁基二甲矽基)氧基)-N-羥乙醯亞胺醯基氯

將NCS(11.6g，87.2mmol)加至(EZ)-2-((三級丁基二甲矽基)氧基)乙醛肟(11g，58.1mmol，中間物209)在DMF(500mL)中之溶液並將所得混合物在rt下攪拌4h。此後，將混合物濃縮以移除DMF，及接著添加水(500mL)並將混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(300mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以提供呈白色液體之標題化合物。

中間物211

3-(((三級丁基二甲矽基)氧基)甲基)異

唑-4-甲酸乙酯

將3-(吡嗒啶-1-基)丙烯酸將(E)-乙基酯(7.56g，44.7mmol)加至(EZ)-2-((三級丁基二甲矽基)氧基)-N-羥乙醯亞胺醯基氯(10g，44.7mmol，中間物210)在THF(250mL)中之溶液並將所得混合物在80℃下攪拌16h。將反應冷卻至rt，添加水(500mL)並將混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(300mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以提供呈黃色液體之標題化合物。

中間物212

3-(羥甲基)異

唑-4-甲酸乙酯

將TBAF(54.7mL，54.7mmol，在THF中之1M)加至3-(((三級丁基二甲矽基)氧基)甲基)異

唑-4-甲酸乙酯(12g，42mmol，中間物211)在DCM(160mL)中之溶液，及將所得混合物在rt下攪拌2h。在那之後，添加水(1L)並混合物用DCM(3 x 50mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(500mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈黃色液體之標題化合物。

中間物213

3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲酸乙酯

在50℃下將CuI(0.89g，4.67mmol)和TEA(2.92mL，21mmol)加至3-(羥甲基)異

唑-4-甲酸乙酯(4g，23.4mmol，中間物212)在ACN(80mL)中之溶液。接著，慢慢地添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(7.25mL，70.1mmol)並將所得混合物在50℃下攪拌6h。在那之後，添加水(200mL)並混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(100mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈黃色液體之標題化合物。

中間物214

3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲酸

將3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.5mmol，中間物213)在THF(20mL)和水(20mL)中之溶液冷卻至0℃並接著添加LiOH˙H₂ O(228mg，5.43mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2h。在那之後，添加水(100mL)並將混合物用石油醚(3 x 30mL)洗滌。藉由添加1N HCl水溶液將水層之pH調整至pH 3，接著將水層用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物215

3-羥異

唑-4-甲酸乙酯

將羥胺鹽酸鹽(3.21g，46.3mmol)和NaOMe(5.5g，101.7mmol)加至2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(10g，46.3mmol)在MeOH(60mL)中之溶液，及將所得混合物在-5℃下攪拌30min。將混合物過濾，及藉由添加濃HCl將濾液之pH調整至~pH 2-3。過濾出所得沈澱物，及將濾液濃縮至乾。將粗製殘餘物溶解在DCM(30mL)中，過濾，及將濾液濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物216

3-乙氧基異

唑-4-甲酸乙酯

將3-羥異

唑-4-甲酸乙酯(2.0g，12.7mmol，中間物215)、碘乙烷(2.38g，15.3mmol)、NaH(0.46g，19.1mmol)和DMF(30mL)之混合物在60℃下攪拌16h。將混合物加至水(20mL)並用EtOAc(20mL)萃取。將有機層用水(3 x 20mL)洗滌，接著鹽水(25mL)，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物217

3-乙氧基異

唑-4-甲酸

將3-乙氧基異

唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.7mmol，中間物216)在EtOH(10mL)和水(10mL)中之溶液冷卻至0℃並接著添加LiOH˙H₂ O(125mg，2.97mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1h，接著藉由製備型HPLC(Agela ASB 150 x 25mm x 5μm管柱(水(0.05% HCl)/ACN))直接純化。將純的物質懸浮於水(10mL)，冷凍及冷凍乾燥以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物218

3-甲氧基異

唑-4-甲酸乙酯

如關於中間物216的合成所述製備標題化合物，使用碘甲烷代替碘乙烷，以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物219

3-甲氧基異

唑-4-甲酸

將3-甲氧基異

唑-4-甲酸乙酯(523mg，3.06mmol，中間物218)在EtOH(6mL)和水(6mL)中之溶液冷卻至0℃並接著添加LiOH˙H₂ O(154mg，3.67mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌3h，接著CAN和1M HCl水溶液以達到~7之pH。藉由製備型HPLC(Agela ASB 150 x 25mm x 5μm管柱(10-40% ACN/水(0.05% HCl)))將混合物直接純化。將純的物質懸浮於水(10mL)，冷凍及冷凍乾燥以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物220

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-((R*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺

中間物221

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-((S*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺

如關於中間物51所述製備標題化合物，使用2-(2,2-二氟環丙基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：AS-H 2 x 15mm，動相：20%乙醇(具有0.2% NPA)/CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析點為中間物220和第二溶析點為中間物221。

中間物222

4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯

將圓底燒瓶中加入攪拌棒、4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(6.4g，50mmol)、DCM(100mL)並在氮氛圍下冷卻至0℃。將草醯氯(8.6mL，100mmol)滴加至溶液，接著DMF(0.4mL，5mmol)。將反應攪拌，當其慢慢地升溫至rt。一旦氣體逸出停止，將反應濃縮成黃色油，接著將其溶解在25mL的乾燥DCM中，以2M溶液儲存。

中間物223

4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸2,5-二側氧吡咯啶-1-基酯

將圓底燒瓶中加入攪拌棒、N-羥琥珀醯亞胺(1.8g，15mmol)、DCM(25mL)、和DIPEA(2.6mL，15mmol)、和在氮氛圍下冷卻至0℃。4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(5mL，10mmol，在DCM中之2M，中間物222)之溶液加至溶液。使溶液升溫至rt，在其攪拌1h時。將溶液用水，和鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化以提供呈灰白色固體之標題化合物。

中間物224

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺

如關於中間物51所述製備標題化合物，使用2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物225

3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基氯

將小瓶中裝入攪拌棒、3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(300mg，2.3mmol)和DCM(8mL)。草醯氯(0.3mL，3.5mmol)，接著1滴DMF滴加至溶液。將反應攪拌直到氣體逸出停止，約30min。將反應濃縮以提供呈淡黃色固體之標題化合物。

中間物226

2-重氮基-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)烷-1-酮

將圓底燒瓶中加入攪拌棒、3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基氯(342mg，2.3mmol，中間物225)、THF(4mL)、和MeCN(4mL)。將反應放置在氮氛圍下並冷卻至0℃。將(三甲矽基)重氮基甲烷(2.3mL，4.6mmol，在己烷類中之2M)加至反應。將反應攪拌3h，接著濃縮，用乙醚稀釋並用0.5M水溶液檸檬酸，接著5%水溶液碳酸氫鈉洗滌。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)將粗製材料純化以提供呈橙色固體之標題化合物。

中間物227

((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將小瓶中裝入攪拌棒、((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(466mg，1.1mmol，中間物49)、MeCN(9.5mL)、2-重氮基-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)烷-1-酮(150mg，0.97mmol，中間物226)、DIPEA(0.5mL，2.9mmol)、和苯甲酸銀(22mg，0.1mmol)。將反應在45℃下攪拌過夜。將反應倒在水上並用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物228

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺

如關於中間物51所述製備標材料，使用((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物227)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯以提供呈白色泡沫之標題化合物。

中間物229

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺

如關於中間物51所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物230

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺

如關於中間物51所述製備標題化合物，使用2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物231

((S)-(7-((R)-環丙基(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將Hünig氏鹼(0.33mL，1.9mmol)加至2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸(0.1g，0.63mmol)、((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(303mg，0.70mmol，中間物49)、EDCI(242mg，1.26mmol)和HOBt(103mg，0.76mmol)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法(0-2% MeOH/DCM)將殘餘物純化以提供呈白色粉末之標題化合物。

中間物232

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯胺鹽酸鹽

將HCl(3.0mL，12mmol，在EtOAc中之4M溶液)加至((S)-(7-((R)-環丙基(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(300mg，0.52mmol，中間物231)在MeOH(3mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮以產生呈白色固體之粗製鹽酸鹽。

中間物233

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(2,2-二氟乙氧基)乙醯胺

如關於中間物232的合成所述製備標題化合物，使用2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸。將粗製殘餘物溶解在水中並用己烷類洗滌。藉由添加1N水溶液NaOH將所得水相成鹼性並用DCM萃取。將有機相用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由製備型HPLC(固定相：Boston Prime C18(150 x 30mm x 5μm)，動相：35-65% MeCN/水(0.05% NH₄ OH+10mM NH₄ HCO₃ ))將粗製材料純化以提供呈白色粉末之標題化合物。

中間物234

2-環丙氧基乙酸

在0℃下將NaH(14g的在礦物油中之60%分散液，0.36mmol)加至環丙醇(10g，0.17mol)在THF(150mL)中之溶液。將反應在rt下攪拌2h。接著，2-溴乙酸(20g，0.14mmol)並將反應在rt下攪拌20h。將混合物慢慢地加至冰水(300mL)並攪拌直到獲得透明溶液。將溶液用Et₂ O(200mL)萃取。將水層用酸化濃HCl(30mL)至pH=1並用Et₂ O(3×50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生呈棕色液體之標題化合物。

中間物235

((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物231所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁氧基)乙酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸以提供呈白色粉末之標題化合物。

中間物236

(S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲銨(methanaminium)三氟乙酸酯

將((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(232mg，0.40mmol，中間物235)和TFA(6mL)在25℃下攪拌0.5h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾以提供呈棕色油之標題三氟乙酸鹽。

中間物237

2-(1,1-二氟丙-2-亞基)丙二酸二乙酯

將裝有攪拌棒和THF(350mL)之圓底燒瓶在N₂ 氛圍下冷卻至0℃。將TiCl₄ (23.7g，0.13mol)滴加至溶液且觀察黃色懸浮液。在0℃下將CCl₄ (6.3mL，65.6mmol)，接著丙二酸二乙酯(10.0g，62.4mmol)和1,1-二氟丙-2-酮(7.05g，74.9mmol)滴加至所得懸浮液。將反應在0℃下攪拌1h，接著滴加吡啶(40.4mL，0.5mol)。將混合物在0℃下攪拌1h，接著升溫至rt並攪拌過夜。將混合物倒入水(1.6L)並用MTBE(150mL x 3)萃取，用鹽水(200mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物238

2-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)丙二酸二乙酯

在-20℃下將CuI(2.4g，12.7mmol)，接著MeMgBr(8.5mL，25.4mmol，在Et₂ O中之3M)滴加至2-(1,1-二氟丙-2-亞基)丙二酸二乙酯(2.00g，8.5mmol，中間物237)在DCM(20mL)和THF(5mL)中之溶液。將黑色混合物在-20℃下攪拌1h。將溶液倒入冰水(50mL)並用飽和NH₄ Cl水溶液(50mL)處理。接著將混合物在15℃下攪拌30min。藉由過濾移除固體並將濾液用DCM(30mL x 3)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物239

4,4-二氟-3,3-二甲基丁酸

將在H₂ O(2mL)中之LiOH˙H₂ O(1.1g，25.8mmol)加至2-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)丙二酸二乙酯(1.3g，8.5mmol，中間物238)在DMSO(13mL)中之溶液。接著將黃色溶液在90℃下攪拌16h。將反應冷卻至20℃並用EtOAc(60mL)和H₂ O(60mL)稀釋。分離各層，及將水相用EtOAc(30mL x 2)洗滌。用濃HCl將所得水相調整至pH=2並用EtOAc(50mL x 3)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物240

(S)-(1-(三級丁氧基)-4-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-3-側氧丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯

將三甲基碘化亞碸(14.5g，65.9mmol)在THF(155mL)中之懸浮液添加三級丁醇鉀(7.29g，64.3mmol)。將混合物加熱至80℃經2h，接著冷卻至0℃。在單獨的燒瓶中將氯甲酸異丁酯(5.00mL，38.3mmol)在THF(115mL)中之溶液冷卻至0℃，接著利用添加漏斗滴加N-(三級丁氧羰基)-O-(三級丁基)-L-絲胺酸(10.0g，38.3mmol)和三乙胺(5.30mL，38.3mmol)在THF(45mL)中之溶液。將所得懸浮液過濾，接著經30min利用添加漏斗滴加至前混合物，同時將將反應溫度保持在0℃下。將反應在此溫度下攪拌2h，接著用水淬滅。將混合物用EtOAc(3 x 200mL)萃取，接著將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供標題化合物。

中間物241

(R)-(2-(三級丁氧基)-1-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

將烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入5-氯嗒

-3-胺(3.89g，30.0mmol，中間物17)、(S)-(1-(三級丁氧基)-4-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-3-側氧丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯(11.1g，33.1mmol，中間物240)、氯環戊二烯基雙(三苯基膦)釕(II)(551mg，0.758mmol)、三氟甲烷磺酸鈉(273mg，1.59mmol)和4Å分子篩(7.8g)。在N₂ 氛圍下添加無水甲苯(100mL)，接著將反應加熱至85℃經15h。使混合物冷卻至rt，接著通過矽藻土(Celite^® )過濾。將過濾墊用EtOAc洗滌並接著合併濾液並濃縮洗滌液。藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物242

(R)-(2-(三級丁氧基)-1-(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物45的合成所述製備標題化合物，使用(R)-(2-(三級丁氧基)-1-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物241)代替N-[(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-(4,4-二氟環己基)甲基]胺甲酸三級丁基酯。

中間物243

(R)-(2-(三級丁氧基)-1-(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物46的合成所述製備標題化合物，使用(R)-(2-(三級丁氧基)-1-(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物242)代替(S)-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物244

((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((E)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物47的合成所述製備標題化合物，使用(R)-(2-(三級丁氧基)-1-(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物243)代替(S)-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物245

((1R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

中間物246

((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

將((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((E)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(1.89g，4.06mmol，中間物244)在CH₂ Cl₂ (53mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著利用注射泵經30min添加環丙基溴化鎂(9.3mL，9.3mmol，在2-MeTHF中之1M)。將反應在此溫度下保持額外30min，接著升溫至0℃並藉由添加飽和NH₄ Cl水溶液淬滅。將混合物升溫至rt，用H₂ O稀釋，接著用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(10-70%丙酮/己烷類)將殘餘物純化以提供標題化合物。藉由在40%丙酮/己烷類中研磨將中間物246進一步純化以提供標題化合物，呈單一非鏡像異構物。

中間物247

((1R)-1-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-(三級丁氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

將HCl在1,4-二

烷中之溶液(0.19mL，0.77mmol，4.0M)加至((1R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(169mg，0.333mmol，中間物245)在EtOAc(2mL)中之溶液，及將混合物在rt下攪拌1h。接著將懸浮液用水(5mL)稀釋和混合各層並接著分離。將有機層用水(5mL)和1M HCl水溶液(2mL)萃取，及將水層全部合併並接著用Et₂ O(10mL)洗滌。丟棄Et₂ O洗滌。用1M NaOH水溶液使水層成鹼性，並接著用EtOAc萃取三次。將有機萃取物合併，用無水 Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及接著濃縮以提供標題化合物。

中間物248

((1R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((1R)-1-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-(三級丁氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物247)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物249

N-((2-((R)-1-胺基-2-(三級丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺

將HCl在1,4-二

烷中之溶液(0.28mL，1.1mmol，4.0M)加至((1R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(147mg，0.279mmol，中間物248)在EtOAc(1.4mL)中之溶液且反應在rt下攪拌1h。此時添加另外在1,4-二

烷中之HCl(0.07mL，0.28mmol，4.0M)且反應在rt下攪拌過夜。24h後添加另外在1,4-二

烷中之HCl(0.07mL，0.28mmol，4.0M)且反應在rt下攪拌過夜，接著用H₂ O、1M HCl水溶液、和H₂ O萃取。將合併萃取物水溶液用1M NaOH水溶液鹼化並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供標題化合物。

中間物250

((R)-1-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-(三級丁氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物247的合成所述製備標題化合物，使用((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物246)代替((1R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物251

((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((R)-1-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-(三級丁氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物250)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸。

中間物252

N-((R)-(2-((R)-1-胺基-2-(三級丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

將TFA(1mL)加至((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(508mg，0.948mmol，中間物251)在CH₂ Cl₂ (1.8mL)中之溶液並將反應在rt下攪拌3h。此時之後，小心加入1M NaOH水溶液(20mL)，接著將混合物用CH₂ Cl₂ 萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供標題化合物。

中間物253

(S)-(4-氯-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯

在N₂ 氛圍下將烘箱乾燥的圓底燒瓶裝入無水氯化鋰(212mg，5.01mmol)和(S)-(4-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯(780mg，2.00mmol，中間物282)。添加無水THF(14mL)，將反應冷卻至0℃，接著滴加甲烷磺酸(143μL，2.20mmol)。將反應在0℃下保持10min，接著加熱至60℃經3h。此時之後，將混合物冷卻至rt，用H₂ O稀釋，及用1：1 EtOAc：己烷類萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供標題化合物，其不經進一步純化而使用。

中間物254

(S)-(4-碘-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲三級丁基酸酯

將(S)-(4-氯-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯(610mg，1.75mmol，中間物253)和NaI(2.63g，17.5mmol)在丙酮中之混合物在rt下攪拌1h，接著用EtOAc稀釋和過濾。將濾液用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，接著用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供標題化合物，其不經進一步純化而使用。

中間物255

(S,E)-N-(環丙基亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

將硫酸銅(II)(138g，866mmol)和PPTS(3.63g，14.4mmol)加至環丙烷甲醛(24mL，320mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(35g，290mmol)在CH₂ Cl₂ (570mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌40h，接著添加環丙烷甲醛(2.15mL，28.9mmol)和硫酸銅(II)(23g，140mmol)及反應攪拌另外72h。此時之後，將混合物通過矽藻土過濾(Celite^® )和濃縮。藉由通過矽膠(40% EtOAc/己烷類)過濾將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物256

N-(6-氯嗒

-3-基)新戊醯胺

將三甲基乙醯基氯(34.0mL，276mmol)加至6-氯嗒

-3-胺(14.3g，110mmol)和吡啶(17.8mL，221mmol)在CH₂ Cl₂ (286mL)中之懸浮液且反應在rt下攪拌過夜。將混合物用1N NaOH水溶液稀釋並攪拌1h，接著分離各層。將水層用CH₂ Cl₂ 萃取，接著將合併的有機層用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。將殘餘物與己烷類研磨，過濾，及空氣乾燥以提供標題化合物。

中間物257

N-(5-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)-6-氯嗒

-3-基)新戊醯胺

將N-(6-氯嗒

-3-基)新戊醯胺(26.0g，122mmol，中間物256)在THF(250mL)中之溶液經由插管添加而轉移至TMPMgCl˙LiCl之-40℃溶液(361mL，316mmol，在THF中之0.88M)歷時30min。將反應在-40℃下保持3h，接著添加(S,E)-N-(環丙基亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26.6g，146mmol，中間物255)並使反應升溫至rt。1.5h後，添加另外一部分(S,E)-N-(環丙基亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.6g，37mmol，中間物255)並將反應物在rt下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅，接著分溶在水和EtOAc之間。將水層用EtOAc萃取兩次，接著將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(25-50%丙酮/己烷類)的純化提供標題化合物。

中間物258

(R)-5-(胺基(環丙基)甲基)-6-氯嗒

-3-胺

將濃HCl(181mL，2170mmol，在H₂ O中之37%)加至N-(5-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)-6-氯嗒

-3-基)新戊醯胺(42.6g，93.5mmol，中間物257)在H₂ O(181mL)中之混合物。將反應在45℃下攪拌24h，接著使冷卻至rt並老化18h。接著將所得溶液用EtOAc洗滌兩次，及將有機層丟棄。用固體Na₂ CO₃ (114g，1080mmol)將pH調整至pH 10-11，添加鹽水，及將混合物用EtOAc、nBuOH，及3：1 EtOAc：nBuOH萃取。將有機層合併，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。將濃縮液用EtOAc稀釋，及將懸浮液通過Celite^® 過濾並接著濃縮以提供標題化合物。

中間物259

(R)-N-((6-胺基-3-氯嗒

-4-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

將DIPEA(9.31mL，54.0mmol)，接著EDCI(10.4g，54.0mmol)加至(R)-5-(胺基(環丙基)甲基)-6-氯嗒

-3-胺(11.8g，49.1mmol，中間物258)、2-(3,3-二氟環丁基)乙酸(8.11g，54.0mmol)、和HOBt(10.3g，54.0mmol)在DMF(163mL)中之溶液。將反應物在rt下攪拌過夜，接著用500mL的H₂ O稀釋。將固體過濾，用水洗滌，和空氣乾燥。藉由使用手性固定相之SFC(Whelk O1 SS，25：75(MeOH/CO₂ )純化提供標題化合物。

中間物260

((R)-1-(6-氯-7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯

在N₂ 氛圍下將烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入(R)-N-((6-胺基-3-氯嗒

-4-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(453mg，1.35mmol，中間物259)、(S)-(4-碘-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲三級丁基酸酯(770mg，1.75mmol，中間物254)、和活化4Å分子篩。DMA(18mL)添加且反應加熱至45℃經2h。此時之後，將混合物過濾，濾液用EtOAc稀釋，及用5% LiCl水溶液，接著鹽水洗滌。將有機物用無水Na₂ SO₄ 乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(5-100%(10% MeOH/EtOAc)/己烷類)之純化，接著藉由矽膠層析法 (10-100% EtOAc/己烷類)第二純化提供標題化合物。

中間物261

((R)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

在N₂ 氛圍下將Pd/C(130mg，0.106mmol，20%wt)加至((R)-1-(6-氯-7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(330mg，0.529mmol，中間物260)和AcOH(1.6mL)在THF(4.9mL)中之溶液。將混合物放在H₂ 氛圍下(球形瓶中)並在rt下攪拌20h，接著用EtOAc稀釋，通過矽藻土(Celite^® )過濾，及濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中，用飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌三次，接著鹽水，接著用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供標題化合物。

中間物262

N-(三級丁氧羰基)-O-甲基-D-蘇胺酸

將碳酸氫二-三級丁基酯(9.01g，41.31mmol)在1,4-二

烷(30mL)中之溶液滴加至0℃(2R、3S)-2-胺基-3-甲氧基丁酸(5g，37.5mmol)在NaOH(75mL，1M水溶液)中之溶液和1,4-二

烷(30mL)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5h，接著使升溫至rt。15h後，將混合物用H₂ O(30mL)稀釋，用飽和檸檬酸水溶液酸化至pH 2-3，及用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供標題化合物。

中間物263

((2R、3S)-3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯

將HATU(25.6g，67.4mmol)、DIPEA(20.54mL，117.94mmol)和N、O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.93g，50.5mmol)加至N-(三級丁氧羰基)-O-甲基-D-蘇胺酸(7.86g，33.7mmol，中間物262)在CH₂ Cl₂ (60mL)中之溶液。將所得混合物在rt下攪拌3h，接著添加CH₂ Cl₂ (30mL)和飽和NH₄ Cl水溶液(30mL)並分離各層。將水相用CH₂ Cl₂ (30mL x 2)萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物264

((2R、3S)-3-甲氧基-1-側氧丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯

在N₂ 下將DIBAL-H(70.4mL，70.4mmol，在甲苯中之1M)滴加至((2R、3S)-3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯(7.78g，28.2mmol，中間物263)在THF(60mL)中之-78℃攪拌溶液。將反應在-78℃下保持3h，接著用飽和酒石酸鈉鉀水溶液(70mL)淬滅和升溫至0℃。將混合物攪拌3h，接著分離且水相用EtOAc(25mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(25mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供標題化合物。

中間物265

((3S、4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)胺甲酸三級丁基酯

將(1-重氮基-2-側氧丙基)膦酸二甲酯(6.48g，33.8mmol)加至((2R、 3S)-3-甲氧基-1-側氧丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯(6.1g，34mmol，中間物264)和K₂ CO₃ (7.78g，56.3mmol)在MeOH(90mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌過夜，接著過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/石油醚)的純化提供標題化合物。

中間物266

(3S、4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽

將HCl(51mL，204mmol，在MeOH中之4M)加至((3S、4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)胺甲酸三級丁基酯(7.64g，35.8mmol，中間物265)在MeOH(5mL)中之溶液。將反應在rt下攪拌3h，接著濃縮以提供標題化合物。

中間物267

2-(3,3-二氟環丁基)-N-((3S、4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)乙醯胺

將2-(3,3-二氟環丁基)乙酸(4.83g，32.2mmol)、HATU(15.3g，40.2mmol)和DIPEA(22.8mL，134mmol)慢慢地加至(3S、4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽(4.01g，26.8mmol，中間物266)在DCM(60mL)中之溶液。將反應物在rt下攪拌過夜，接著添加CH₂ Cl₂ (30mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(30mL)並分離各層。將水相用CH₂ Cl₂ (30mL x 2)萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物268

6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-1,2,4,5-四

-3-胺

在N₂ 下將MTBE(10mL)中之(4-甲氧基苯基)甲胺(909mg，6.63mmol)加至3,6-二氯-1,2,4,5-四

(1.00g，6.62mmol)在MTBE(20mL)中0℃之溶液經10min。添加DIPEA(4.67mL，26.8mmol)並將混合物在此溫度下保持1h，接著在rt下攪拌過夜。將反應濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/石油醚)之純化以提供標題化合物。

中間物269

N-(4-甲氧基苯甲基)-1,2,4,5-四

-3-胺

將6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-1,2,4,5-四

-3-胺(1.00g，3.97mmol，中間物268)、濕Pd/C(1g，10% Pd和50%水)、三乙胺(1.00mL，7.19mmol)、攪拌棒、和MeOH(30mL)加至100mL氫化瓶並將反應容器用H₂ 沖洗3次。將所得混合物攪拌在H₂ (15Psi)下在rt下經2h，接著通過過濾墊矽藻土(Celite^® )且該墊用MeOH(150mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/石油醚)的純化提供標題化合物。

中間物270

(4-甲氧基苯甲基)(1,2,4,5-四

-3-基)胺甲酸三級丁基酯

將N-(4-甲氧基苯甲基)-1,2,4,5-四

-3-胺(1.60g，7.37mmol，中間物269)、Boc₂ O(2.42g，11.1mmol)、DMAP(91mg，0.74mmol)、和無水DCM(40mL)之混合物在rt下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-30% EtOAc/石油醚)之純化以提供標題化合物。

中間物271

(5-((1S,2S)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基丙基)嗒

-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺甲酸三級丁基酯

將100mL圓底燒瓶裝入(4-甲氧基苯甲基)(1,2,4,5-四

-3-基)胺甲酸三級丁基酯(14.8g，46.5mmol，中間物270)、2-(3,3-二氟環丁基)-N-((3S、4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)乙醯胺(4.01g，16.3mmol，中間物267)且放在N₂ 氛圍下。將反應加熱至60℃，接著以每10分鐘升溫5℃的速率逐漸地至115℃。後在115℃下3h，將反應冷卻至rt及濃縮。藉由矽膠層析法(0-70% EtOAc/石油醚)的純化提供標題化合物。

中間物272

N-((1S,2S)-1-(6-胺基嗒

-4-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

將HCl(35mL，140mmol，在MeOH中之4M)加至(5-((1S,2S)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基丙基)嗒

-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺甲酸三級丁基酯(8.0g，15mmol，中間物271)在MeOH(5mL)中之溶液。將反應物在rt下攪拌過夜，接著濃縮至乾。將殘餘物用TFA(50mL)處理並在rt下攪拌2天，接著濃縮至乾並用三乙胺(15mL)中和。將所得混合物濃縮並藉由矽膠層析法(0-70% EtOAc/石油醚)之純化。藉由使用手性固定相之SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，35：65(在EtOH中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )之進一步純化提供標題化合物。

中間物273

((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將4Å分子篩(400mg)和N-((1S,2S)-1-(6-胺基嗒

-4-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(136mg，0.43mmol，中間物272)加至(S)-(1-(4,4-二氟環己基)-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(272mg，中間物15)在DMA(5mL)中之溶液。將反應在N₂ 氛圍下加熱至55℃經16h，接著經過矽藻土(Celite®)過濾並將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液用H2O和鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-2% MeOH/CH₂ Cl₂ )的純化提供標題化合物。

中間物274

N-((1S,2S)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺鹽酸鹽

將HCl(3.0mL，12mmol，在1,4-二

烷中之4M)加至((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(105mg，0.18mmol，中間物273)在MeOH(3mL)中之溶液。將反應在rt下攪拌3h，接著濃縮以提供標題化合物，其不經進一步純化而使用。

中間物275

2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酸

將1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(5.0g，39mmol)加至NaH(2.12g，78.1mmol，在礦物油中之60%)在THF(80mL)中0℃之溶液。將混合物在0℃下攪拌1h，接著2-溴乙酸(6.51g，46.8mmol)在THF(20mL)中之溶液滴加。將反應升溫至rt，接著加熱至70℃經16h。將混合物濃縮，接著添加H₂ O(200mL)。將水層用CH₂ Cl₂ (2 x 200mL)洗滌，用2M HCl水溶液酸化，接著用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併EtOAc萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供標題化合物。

中間物276

N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙醯胺

將HATU(16.3g，43.0mmol)和DIPEA(15.0mL，86.0mmol)，接著N、O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.14g，32.2mmol)加至2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酸(4g，21.5mmol，中間物275)在CH₂ Cl₂ (40mL)中之溶液。將所得混合物在rt下攪拌2h，接著濃縮。將殘餘物溶解在H₂ O(200mL)中，接著用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(200mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)的純化提供標題化合物。

中間物277

2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙醛

將DIBAL-H(65mL，65mmol，在甲苯中之1M)加至N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙醯胺(5.0g，22mmol，中間物276)在Et₂ O(200mL)中-78℃之溶液。將反應在此溫度下攪拌1h，接著用1M HCl水溶液(10mL)淬滅。將所得混合物用飽和Rochelle鹽水溶液(100mL)稀釋，接著用Et₂ O(3 x 50mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 x 100mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供標題化合物，其不經進一步純化而使用。

中間物278

(S,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺

將PPTS(0.52g，2.1mmol)加至2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙醛(3.5g，21mmol，中間物277)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.0g，25mmol)、和CuSO₄ (9.9g，62mmol)在CH₂ Cl₂ (60mL)中之混合物。將反應在rt下攪拌16h，接著通過矽藻土(Celite^® )過濾。將濾餅用EtOAc洗滌，接著將濾液濃縮。藉由矽膠層析法(0-25% EtOAc/石油醚)的純化提供標題化合物。

中間物279

(S)-N-((R)-1-氰基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

將(S,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(6.0g，22mmol，中間物278)、TMSCN(5.51mL，43.91mmol)、Sc(OTf)₃ (2.16g，4.39mmol)和4Å分子篩(6g)在DCM(60mL)中之混合物在rt下攪拌48h。將溶液過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)的純化提供標題化合物。

中間物280

O-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-絲胺酸

將(S)-N-((R)-1-氰基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2- 甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15g，50mmol，中間物279)在HCl(100mL，37%水溶液)中之混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻至rt，在0℃下老化16h，接著過濾。將所得固體與EtOAc研磨以提供標題化合物。

中間物281

N-(三級丁氧羰基)-O-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-絲胺酸

將O-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-絲胺酸(9.00g，41.8mmol，中間物280)、NaOH(3.18g，37.7mmol)、H₂ O(36mL)、和THF(100mL)之混合物在rt下攪拌30min，接著添加Boc₂ O(8.22g，37.7mmol)且反應在rt下攪拌16h。將混合物用水(300mL)稀釋並用EtOAc洗滌；將洗滌液丟棄。將水層用1M HCl水溶液酸化，接著用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮。將所得固體與石油醚研磨以提供標題化合物。

中間物282

(S)-(4-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯

將t-BuOK(2.38mL，2.38mmol，在THF中之1M)加至三甲基氯化亞碸(326mg，2.54mmol)在THF(7.5mL)中之懸浮液並將所得混合物在rt下攪拌2h。分別地，在0℃下將CDI(309mg，1.90mmol)加至N-(三級丁氧羰基)-O-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-絲胺酸(500mg，1.59mmol，中間物281)在THF(5mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2h，接著經5min滴加至第一混合物。將反應在rt下攪拌2h，接著用水(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法化(0-100% EtOAc/石油醚)，接著SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，25：75(在EtOH中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將殘餘物純以提供標題化合物。

中間物283

((S)-(7-((R)-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將DIPEA(7.2mL，41.3mmol)和Fmoc-Cl(6.53g，25.26mmol)加至((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(10g，22.96mmol，中間物49)在DCM(150mL)中之混合物並將所得混合物在rt下攪拌2h。將反應濃縮至乾，接著分溶在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間。將水層用EtOAc(2 x 20mL)進一步萃取並將有機層合併，用鹽水(30mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由再結晶，使用5：1石油醚/EtOAc(100mL)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物284

((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽

將((S)-(7-((R)-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(12g，18.24mmol，中間物283)加至HCl(200mL，201mmol，在EtOAc中之1M)在EtOAc(200mL) 中之溶液，及將所得混合物在rt下攪拌過夜。將混合物濃縮至乾以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物285

4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯

將4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(1.5g，11.7mmol)、草醯氯(1.49g，11.71mmol)、DMF(86mL)和DCM(50mL)之混合物在rt下攪拌2h並接著直接使用於下一步反應。

中間物286

((R)-環丙基(2-((S)-(4,4-二氟環己基)(4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯

將4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(1.7g，11.6mmol，中間物285，在DCM和DMF中之溶液)慢慢地加至((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽(5g，8.42mmol，中間物284)和TEA(4.7mL，33.7mmol)在DCM中(50mL)之混合物。將所得混合物在rt下攪拌10min，接著與幾種其他反應合併並分溶在水(100mL)和DCM(200mL)之間。分離各層且水溶液用DCM(3 x 100mL)進一步萃取。將有機層合併，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-80% EtOAc/石油醚)將粗製殘餘物純化以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物287

N-((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將哌啶(20mL，204mmol)和DCM(100mL)之溶液添加((R)-環丙基(2-((S)-(4,4-二氟環己基)(4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯(8g，11.4mmol，中間物286)並將所得混合物在rt下攪拌2h。將反應濃縮至乾並藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)之純化，接著再結晶(4：1石油醚/EtOAc，150mL)以提供標題化合物。

中間物288

(反-3,4)-3-(((R)-環丙基(2-((S)-(4,4-二氟環己基)(4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用反(+/-)[4-(三氟甲基)吡咯啶]-1,3-二甲酸1-三級丁基酯代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應16h代替2.5h。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini-NX 150 x 30mm，5μm管柱；54-84% ACN/水(0.05% NH₄ OH))將粗製材料純化以提供標題化合物，呈非鏡像異構物之混合物。

中間物289

順-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)環丙烷-1-甲酸

將順-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(5.00g，44.6mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(6.78g，49.1mmol)、DIPEA(15.5mL，89.2mmol)、和DCM(100mL)之混合物在rt下攪拌過夜。將溶液倒入HCl水溶液(1N，100mL)並在rt下攪拌0.5h。分離各相，且混合物水溶液用DCM(2 x 50mL)進一步萃取。將合併萃取物用鹽水(100mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。將所得粗製產物進行矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物290

順-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸4-甲氧基苯甲基酯

將由順-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)環丙烷-1-甲酸(10.00g，39.96mmol，中間物289)和THF(300mL)組成之溶液冷卻至0℃(冰/水浴)，並接著經30min用BH₃ ˙THF(在THF中之1M，79.9mL，79.9mmol)逐滴處理。使所得混合物至rt，攪拌過夜，再冷卻至0℃(冰/水浴)，及用MeOH(50mL)逐滴處理並攪拌。一旦起泡停止，將混合物用MeOH(50mL)進一步稀釋並在減壓下濃縮至乾。將粗製產物進行矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物291

順-2-甲醯基環丙烷-1-甲酸4-甲氧基苯甲基酯

將草醯氯(2.6mL，30mmol)和無水CH₂ Cl₂ (100mL)加至配備機械攪拌器、冷凝管、和溫度計之500mL三頸圓底燒瓶中。將燒瓶在連續氮流下冷卻至-78℃(乾冰/乙醇浴)，及接著以混合物的溫度不超過-70℃的速率裝入由無水DMSO(5.2g，66mmol)和CH₂ Cl₂ (20mL)組成之溶液(~40min)。添加完成後，在提高攪拌速度直到激烈之前，將混合物攪拌另外30min，及將其用順-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸4-甲氧基苯甲基酯(6.0g，25mmol，中間物290)逐滴處理並保持內部溫度低於-70℃。在以沒有顯著升高溫度的速率用無水三乙胺(17.6mL，127mmol)處理混合物之前，繼續攪拌1h。在反應混合物用水(100mL)稀釋和用DCM(3 x 50mL)萃取之前，繼續攪拌2h。將合併的有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以產生粗製產物，將其進行矽膠層析法(100% DCM)以提供呈無色油之標題化合物。

中間物292

順-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸4-甲氧基苯甲基酯

將順-2-甲醯基環丙烷-1-甲酸4-甲氧基苯甲基酯(4.5g，19mmol，中間物291)和DCM(100mL)加至配備機械攪拌器、冷凝管、和溫度計之250mL三頸圓底燒瓶中。將系統用氮沖洗淨，裝入BAST(11g，48mmol)、和所得混合物在20℃下攪拌1h。接著將混合物用乙醇(0.3mL)處理並將其倒入劇烈攪拌飽和NaHCO₃ 水溶液(150mL)之前，繼續攪拌24h。一旦氣體逸出停止，分離各相，且混合物水溶液用CH₂ Cl₂ (3×50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾。將粗製產物進行矽膠層析法(100% DCM)以提供呈無色油之標題化合物。

中間物293

順-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸

將順-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸4-甲氧基苯甲基酯(6.0g，23mmol，中間物292)、THF(50mL)和H₂ O(50mL)加至配備機械攪拌器、冷凝管、和溫度計之250mL單頸圓底燒瓶。將LiOH˙H₂ O(1.2g，28mmol)加至燒瓶，及所得混合物在20℃下攪拌2h。接著將反應混合物用1N HCl水溶液處理直到pH 3-4並用EtOAc(50mL x 3)萃取。將合併萃取物用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以產生粗製產物。將粗製產物進行矽膠層析法(10-20% EtOAc/石油醚)以產生白色固體。將固體懸浮於正己烷(5mL)，在rt下攪拌10min，並經由直空過濾再分離以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物294

反-2-(乙氧基羰基)環丙烷-1-甲酸

在rt下且在N₂ 氛圍下將LiOH˙H₂ O(2.93g，69.8mmol)和EtOH(100mL)之溶液在1小時的過程中滴加至環丙烷-1,2-二甲酸反-二乙酯(13.0g，69.8mmol)在THF(400mL)中之劇烈攪拌溶液。將所得混合物在rt下攪拌過夜並接著濃縮至乾。將殘餘物溶解在水(100mL)中，用石油醚(2 x 60mL)洗滌，用2N HCl水溶液處理直到pH~2，並接著用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併EtOAc萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物295

反-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯

將由反-2-(乙氧基羰基)環丙烷-1-甲酸(5.50g，34.8mmol，中間物294)和THF(150mL)組成之溶液冷卻至0℃(冰/水浴)，並接著用BH₃ .THF(在THF中之1M，52.2mL，52.2mmol)逐滴處理30min。使所得混合物rt，攪拌過夜，再冷卻至0℃(冰/水浴)，及用EtOH(30mL)逐滴處理並攪拌。一旦起泡停止，將混合物用EtOH(100mL)進一步稀釋和在減壓下濃縮至乾。將粗製產物進行矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物296

反-2-甲醯基環丙烷-1-甲酸乙酯

將草醯氯(4.69g，37.0mmol)和無水CH₂ Cl₂ (80mL)加至配備機械攪拌器、冷凝管、和溫度計之500mL三頸圓底燒瓶中。將燒瓶在連續氮流下冷卻至-78℃(乾冰/乙醇浴)，及接著以混合物的溫度不超過-70℃的速率裝入由無水DMSO(6.26g，80.1mmol)和CH₂ Cl₂ (10mL)組成之溶液(~40min)。添加完成後，在提高攪拌速度直到激烈之前，將混合物攪拌另外30min，及將其用由反-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(4.44g，30.8mmol，中間物295)和DCM(10mL)組成之溶液逐滴處理並保持內部溫度低於-70℃。在以沒有顯著升高溫度的速率用無水三乙胺(21.4mL，154mmol)處理混合物之前，繼續攪拌1h。在反應混合物用水(100mL)稀釋和用DCM(50mL x 3)萃取之前，繼續攪拌2h。將合併的有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以產生粗製產物，將其進行矽膠層析法(100% DCM)以提供呈無色油之標題化合物。

中間物297

反-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯

將在氮氣沖洗圓底燒瓶中的由反-2-甲醯基環丙烷-1-甲酸乙酯(3.0g，21mmol，中間物296)和DCM(30mL)組成之溶液在rt下用BAST(11.7g，52.8mmol)處理，及所得混合物在20℃下攪拌1h。接著將混合物倒入劇烈攪拌飽和NaHCO₃ 水溶液(150mL)之前，添加乙醇(0.1mL)並攪拌繼續48h。一旦氣體逸出停止，分離各相，及混合物水溶液用CH₂ Cl₂ (3×50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾。將粗製產物進行矽膠層析法(100% DCM)以提供呈無色油之標題化合物。

中間物298

反-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸

將反-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(9.0g，55mmol，中間物297)、THF(100mL)、和H₂ O(100mL)加至500mL配備機械攪拌器、冷凝管、和溫度計之單頸圓底燒瓶。將LiOH˙H₂ O(2.76g，65.8mmol)加至燒瓶，且所得混合物在20℃下攪拌16h。接著將反應混合物用1N HCl水溶液處理直到pH 3-4並用EtOAc(200mL x 2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(300mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以產生粗製產物。將粗製產物進行矽膠層析法(9-33% EtOAc/石油醚)以提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物299

順-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸4-甲氧基苯甲基酯

在rt下將由4-甲氧基苯順-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸甲酯(10.0g，42.3mmol，中間物290)和DCM(130mL)組成之溶液加至由BAST(14.9mL，84.7mmol)和DCM(20mL)組成之溶液，及隨後攪拌過夜。將反應混合物小心地倒入飽和NaHCO₃ 水溶液(200mL)並用DCM(100mL x 2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。將粗製產物進行矽膠層析法(0-9% EtOAc/石油醚)以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物300

順-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸

將順-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸4-甲氧基苯甲基酯(4.50g，18.9mmol，中間物299)加至由NaOH(1.51g，37.8mmol)、THF(30mL)、MeOH(30mL)、和H₂ O(30mL)組成之溶液並將所得混合物攪拌在30℃下過夜。將溶液濃縮，用水(100mL)稀釋，及用EtOAc(30mL x 2)萃取。將水相用2M HCl水溶液處理直到pH 3，並接著用EtOAc(60mL x 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(60mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。將所得粗製產物進行矽膠層析法(0-33% EtOAc/石油醚)兩次並用己烷洗滌以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物301

反-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯

在rt下將由反-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(8.00g，55.5mmol，中間物295)和DCM(120mL)組成之溶液加至由BAST(19.50mL，111.0mmol)和DCM(30mL)組成之溶液並攪拌過夜。將混合物倒入飽和NaHCO₃ 水溶液(300mL)中並用DCM(150mL x 2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(150mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。將所得粗製產物進行矽膠層析法(0-9% EtOAc/石油醚)以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物302

反-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸

將反-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(8.0g，粗製，中間物301)加至由LiOH˙H₂ O(2.3g，54.7mmol)、EtOH(50mL)、和H₂ O(50mL)組成之溶液且所得混合物在rt下攪拌2h。將反應混合物濃縮，用鹽水(60mL)稀釋，及用石油醚(20mL x 2)萃取。接著將水相用2N HCl水溶液處理直到pH 3，並接著用THF(30mL x 3)萃取。將合併THF萃取物濃縮至乾，及粗製產物進行矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)以提供呈無色液體之標題化合物。

中間物303

4-乙氧基異

唑-3-甲酸乙酯

將4-羥異

唑-3-甲酸乙酯(250mg，1.6mmol)溶解在DMF(4.2mL)中並接著依次添加Cs₂ CO₃ (780mg，2.4mmol)和碘乙烷(0.15mL，1.8mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌16h，接著用水(50mL)淬滅。將雙相混合物用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)之純化產生呈淡黃色油之標題化合物。

中間物304

4-異丙氧基異

唑-3-甲酸乙酯

如關於中間物303的合成所述製備標題化合物，使用2-碘丙烷代替碘乙烷。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)之純化產生呈淡黃色油之標題化合物。

中間物305

4-(2-氟乙氧基)異

唑-3-甲酸乙酯

如關於中間物303的合成所述製備標題化合物，使用1-氟-2-碘乙烷代替碘乙烷。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)之純化產生呈淡黃色油之標題化合物。

中間物306

4-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-3-甲酸乙酯

如關於中間物303的合成所述製備標題化合物，使用1,1-二氟-2-碘乙烷代替碘乙烷。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)之純化產生呈淡黃色油之標題化合物。

中間物307

4-甲氧基異

唑-3-甲酸

將4-甲氧基異

唑-3-甲酸乙酯(220mg，1.3mmol)溶解在THF(0.76mL)中且已滴加LiOH(62mg，2.6mmol)在水(1.3mL)中之溶液。混合物攪拌直到起始材料完全消耗(約1H)，此時，將反應用1N HCl水溶液酸化並用水(10mL)稀釋。將混合物用在CHCl₃ (15mL x 3)中之20% IPA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供呈灰白色固體之標題化合物，其未經進一步純化即使用。

中間物308

4-乙氧基異

唑-3-甲酸

如關於中間物307的合成所述製備標題化合物，使用4-乙氧基異

唑-3-甲酸乙酯(中間物303)代替4-甲氧基異

唑-3-甲酸乙酯。

中間物309

4-異丙氧基異

唑-3-甲酸

如關於中間物307的合成所述製備標題化合物，使用4-異丙氧基異

唑-3-甲酸乙酯(中間物304)代替4-甲氧基異唑-3-甲酸乙酯。

中間物310

4-(2-氟乙氧基)異

唑-3-甲酸

如關於中間物307的合成所述製備標題化合物，使用4-(2-氟乙氧基)異

唑-3-甲酸乙酯(中間物305)代替4-甲氧基異

唑-3-甲酸乙酯。

中間物311

4-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-3-甲酸

如關於中間物307的合成所述製備標題化合物，使用4-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-3-甲酸乙酯(中間物306)代替4-甲氧基異

唑-3-甲酸乙酯。

中間物312

4-環丙基-5-(吡咯啶-1-基)-4,5-二氫異

唑-3-甲酸乙酯

在0℃下將2-環丙基乙醛(1.5g，18mmol)加至吡咯啶(1.6mL，19mmol)和三乙胺(1.2mL，8.7mmol)在DCM(44mL)中之溶液。以5份間隔5分鐘添加2-氯-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(1.3g，8.7mmol)在DCM(17mL)中之溶液。10min後，移除冰浴並使反應在rt下攪拌1.5h。接著將溶液在減壓下濃縮並藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷類)純化以提供呈無色油之標題化合物。

中間物313

4-環丙基異

唑-3-甲酸乙酯

在rt下將mCPBA(1.6g，7.4mmol)加至4-環丙基-5-(吡咯啶-1-基)-4,5-二氫異

唑-3-甲酸乙酯(1.2g，4.6mmol，中間物312)在DCM(18mL)中之溶液。將反應在rt下攪拌2h及隨後用NaHCO₃ 之飽和水溶液淬滅。將雙相混合物轉移至分液漏斗並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO₃ 之飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0-45% EtOAc/己烷類)之純化產生呈低熔點無色固體之標題化合物。

中間物314

4-環丙基異

唑-3-甲酸

如關於中間物307的合成所述製備標題化合物，使用4-環丙基異

唑-3-甲酸乙酯(中間物313)代替4-甲氧基異

唑-3-甲酸乙酯。藉由酸性製備型HPLC(Xbridge Prep C18，5μm，50 x 100mm，在水中之5-95% MeCN(0.5% TFA)(0.5% TFA))將粗製產物純化並將含有產物之部分用水稀釋，冷凍，及冷凍乾燥至乾以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物315

5-(吡咯啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫異

唑-3-甲酸乙酯

如關於中間物312的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟丁醛代替2-環丙基乙醛。

中間物316

4-(2,2,2-三氟乙基)異

唑-3-甲酸乙酯

如關於中間物313的合成所述製備標題化合物，使用5-(吡咯啶-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫異

唑-3-甲酸乙酯(中間物315)代替4-環丙基-5-(吡咯啶-1-基)-4,5-二氫異

唑-3-甲酸乙酯。

中間物317

4-(2,2,2-三氟乙基)異

唑-3-甲酸

如關於中間物307的合成所述製備標題化合物，使用4-(2,2,2-三氟乙基)異

唑-3-甲酸乙酯(中間物316)代替4-甲氧基異唑-3-甲酸乙酯。

中間物318

4-異丙基異

唑-3-甲酸

如關於中間物307的合成所述製備標題化合物，使用4-異丙基異

唑-3-甲酸乙酯代替4-甲氧基異

唑-3-甲酸乙酯。

中間物319

4-羧基-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物

在0℃下將Jones試劑(2.3mL，4.6mmol，2M)滴加至4-甲醯基-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物(450mg，2.9mmol)在丙酮(5.8mL，0.5M)中之溶液。將反應升溫至rt並攪拌直到觀察到起始材料完全消耗(通常2h)。此時之後，將反應溶液冷卻至0℃，添加IPA(3mL)、並攪拌另外30min。接著將溶液在減壓下濃縮以移除有機溶劑，並用水和CH₂ Cl₂ 稀釋。接著將雙相溶液用在 CH₂ Cl₂ 中之20% IPA溶液(4 x 15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗製標題化合物，其不經進一步純化而使用。

中間物320

3-環丙基-4-甲醯基-1,2,5-

二唑2-氧化物

將(E)-3-環丙基丙烯醛(1.0g，10mmol)溶解在冰醋酸(2.0mL，36mmol)中並冷卻至0℃。亞硝酸鈉(2.2mL，1.2M)之水溶液，接著經由注射泵(0.325mL/min)滴加並使在0℃下攪拌1h。接著移除冷卻浴且反應在rt下攪拌過夜。起始材料完全消耗後，將反應用水(15mL)稀釋並用EtOAc(4 x 20mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO₃ 之飽和水溶液和鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗製標題化合物。藉由矽膠層析法(0-60% EtOAc/己烷類)的純化提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物321

4-羧基-3-環丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物

如關於中間物319的合成所述製備標題化合物，使用3-環丙基-4-甲醯基-1,2,5-

二唑2-氧化物(中間物320)代替4-甲醯基-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物。

中間物322

N-((R)-(2-((S)-(2-氰基乙醯胺基)(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用2-氰基乙酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。

中間物323

(E)-2-(((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺基)-N-羥-2-側氧乙醯亞胺醯氰

將N-((R)-(2-((S)-(2-氰基乙醯胺基)(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(280mg，0.53mmol，中間物322)在MeCN(2.7mL)中之溶液裝入濃HCl(0.44mL，5.3mmol)。將NaNO₂ (80mg，1.2mmol)在水(0.17mL)中之溶液在rt下滴加至攪拌反應混合物並將攪拌直到觀察到全部材料消耗(約8h)。將反應，接著用水稀釋並轉移至分液漏斗。將水層用EtOAc(3 x 20mL)萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/己烷類)的純化提供標題化合物，其未經進一步示性即使用。

中間物324

4-氯-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將4-胺基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(165mg，0.29mmol，實施例370)溶解在MeCN(1.3mL)、AcOH(1.3mL)、和濃HCl(0.73mL)中。添加LiCl(37mg，0.87mmol)並將混合物冷卻至0℃。在0℃下滴加NaNO₂ (30mg，0.43mmol)在水(62μL)中之溶液。10min後，將反應升溫至rt並使攪拌1h。將反應用飽和NH₄ Cl水溶液(5mL)和水(15mL)稀釋，及轉移至分液漏斗。將水層，接著用EtOAc(3 x 20mL)萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/己烷類)的純化提供標題化合物，其未經進一步示性即使用。

中間物325

N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

改變自文獻(Org.Lett.2018、20、7,2024-2027)的程序。將圓底燒瓶中加入NaH(在礦物油中之60wt%懸浮液，1.0g，27mmol)和THF(60mL)。在rt下將2,2,2-三氟乙醇(1.3g，13.4mmol)滴加至NaH懸浮液並攪拌5min。接著以固體添加4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(2.0g，8.9mmol)並將混合物在50℃下加熱1.25h。將反應，接著冷卻至rt並用1N HCl水溶液慢慢地淬滅。將水層用EtOAc萃取三次並將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(0-17% EtOAc/己烷類)的純化提供呈淡黃色固體之標題化合物。

中間物326

苯基(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)胺甲酸三級丁基酯

在rt下將Boc酐(480mg，2.2mmol)和DMAP(21mg，0.17mmol)依次加至N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(500mg，1.7mmol，中間物325)在CH₂ Cl₂ (8.7mL)中之溶液並使攪拌2h。起始材料完全消耗後，將反應用NaHCO₃ 之飽和水溶液(20mL)淬滅和轉移至分液漏斗。將雙相混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供標題化合物，其不經進一步純化而使用。

中間物327

4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸

將LiOH(230mg，9.6mmol)在水(4.8mL)中之溶液滴加至(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(670mg，1.7mmol，中間物326)在THF(6.4mL)中之溶液並將所得混合物加熱至35℃。1.5h後，用1N HCl水溶液(10mL)將反應酸化至pH 1並用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO₃ 之飽和水溶液洗滌並丟棄。將新水層用6N HCl水溶液慢慢地再酸化至pH 1並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將新合併有機層用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈吸濕性固體之標題化合物。將標題化合物稀釋在MeCN和水中，冷凍，及冷凍乾燥至乾以產生白色粉末。

中間物328

4-(2,2-二氟乙氧基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物325的合成所述製備標題化合物，使用2,2-二氟乙醇代替2,2,2-三氟乙醇。

中間物329

(4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物326的合成所述製備標題化合物，使用4-(2,2-二氟乙氧基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物328)代替N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺。

中間物330

4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸

如關於中間物327的合成所述製備標題化合物，使用(4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(中間物329)代替苯基(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物331

4-(氮呾-1-基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物325的合成所述製備標題化合物，使用氮呾代替2,2,2-三氟乙醇。

中間物332

(4-(氮呾-1-基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物326的合成所述製備標題化合物，使用4-(氮呾-1-基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物331)代替N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺。

中間物333

4-(氮呾-1-基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸

如關於中間物327的合成所述製備標題化合物，使用(4-(氮呾-1-基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(中間物332)代替苯基(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物334

4-(三級丁氧基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物325的合成所述製備標題化合物，使用三級丁醇代替2,2,2-三氟乙醇。

中間物335

(4-(三級丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物326的合成所述製備標題化合物，使用4-(三級丁氧基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物334)代替N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺。

中間物336

4-(三級丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸

如關於中間物327的合成所述製備標題化合物，使用(4-(三級丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(中間物335)代替苯基(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物337

4-(三級丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基氯

將4-(三級丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸(50mg，0.27mmol，中間物336)溶解在亞硫醯氯(1.3mL)中和加熱至80℃經1.5h。此時之後，將反應濃縮並使用粗製品而沒有進一步純化。

中間物338

4-乙氧基-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物325的合成所述製備標題化合物，使用乙醇代替2,2,2-三氟乙醇。

中間物339

(4-乙氧基-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物326的合成所述製備標題化合物，使用4-乙氧基-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物338)代替N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺。

中間物340

4-乙氧基-1,2,5-

二唑-3-甲酸

如關於中間物327的合成所述製備標題化合物，使用(4-乙氧基-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(中間物339)代替苯基(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物341

4-乙氧基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯

如關於中間物337的合成所述製備標題化合物，使用4-乙氧基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物340)代替4-(三級丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸。

中間物342

3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮

藉由如Pollet,P.；Gelin,S.Tetronic Acids and Derivatives；Part VI.A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H -4,6-dihydrofuro[3,4-d ]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c ]furazan Systems.Synthesis. 1979 ,12 ,977中所述的已知程序自呋喃-2,4(3H,5H)-二酮合成標題化合物。

中間物343

4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮

藉由如Pollet,P.；Gelin,S.Tetronic Acids and Derivatives；Part VI.A Convenient Synthesis of New 4-Oxo-2-phenyl-2H-4,6-dihydrofuro[3,4-d]triazole and 4-Oxo-4,6-dihydrofuro[3,4-c]furazan Systems.Synthesis.1979,12,977中所述的已知程序自3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮(中間物342)合成標題化合物。

中間物344

4-(羥甲基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮(500mg，4.0mmol，中間物343)溶解在DMF(2.5mL)中並用EtOH(20mL)進一步稀釋。滴加苯胺(0.40mL，4.4mmol)在EtOH(1.2mL)中之溶液及將在rt下攪拌30min並接著加熱至50℃過夜。此時之後，將反應冷卻至rt，濃縮和再溶解於EtOAc(5mL)中。添加水(20mL)並將雙相混合物用EtOAc(3 x 15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。接著藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)將粗製產物純化。

中間物345

4-((二氟甲氧基)甲基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

在惰性氛圍下，將4-(羥甲基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(640mg，2.9mmol，中間物344)溶解在MeCN(6.3mL)中並添加CuI(110mg，2.9mmol)。將溶液加熱至50℃，接著滴加在MeCN(2.2mL)中之2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.45mL，4.4mmol)經30min。將反應物在rt下攪拌過夜。此後，將反應濃縮，再溶解於EtOAc中，用矽藻土(Celite^® )過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)純化將粗製產物以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物346

(4-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物326的合成所述製備標題化合物，使用4-((二氟甲氧基)甲基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物345)代替N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺。

中間物347

4-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸

如關於中間物327的合成所述製備標題化合物，使用(4-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(中間物346)代替苯基(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物348

4-羥-5,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮

將乙酸乙酯(5.0mL，51mmol)和甲基-2-羥異丁酸酯(7.1mL，61mmol)溶解在THF(88mL)中。添加t-BuOK(12.6g，123mmol)並將反應加熱至60℃經16h。此時之後，將反應冷卻至rt，濃縮，及用Et₂ O(50mL)和1M水溶液NaOH稀釋。分離各層並將水層用Et₂ O洗滌和丟棄。用3N HCl水溶液將水層酸化至pH 1並用5：1 CHCl₃ ：IPA混合物(6x 40mL)萃取。將合併的有機層用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗製標題化合物，其未經進一步純化即使用。

中間物349

3,4-雙(羥亞胺基)-5,5-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮

如關於中間物342的合成所述製備標題化合物，使用4-羥-5,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(中間物348)代替呋喃-2,4(3H、5H)-二酮。

中間物350

6,6-二甲基-4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮

如關於中間物343的合成所述製備標題化合物，使用3,4-雙(羥亞胺基)-5,5-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(中間物349)代替3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮。

中間物351

4-羥-5-甲基呋喃-2(5H)-酮

如關於中間物348的合成所述製備標題化合物，使用乙酸甲酯代替乙酸乙酯及2-羥丙酸甲酯代替甲基-2-羥異丁酸酯。

中間物352

3,4-雙(羥亞胺基)-5-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮

如關於中間物342的合成所述製備標題化合物，使用4-羥-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(中間物351)代替呋喃-2,4(3H、5H)-二酮。

中間物353

6-甲基-4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮

如關於中間物343的合成所述製備標題化合物，使用3,4-雙(羥亞胺基)-5-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(中間物352)代替3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮。

中間物354

5-環丙基-4-羥呋喃-2(5H)-酮

如關於中間物351的合成所述製備標題化合物，使用2-環丙基-2-羥乙酸甲酯代替2-羥丙酸甲酯。

中間物355

5-環丙基-3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮

如關於中間物342的合成所述製備標題化合物，使用5-環丙基-4-羥呋喃-2(5H)-酮(中間物354)代替呋喃-2,4(3H、5H)-二酮。

中間物356

6-環丙基-4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮

如關於中間物343的合成所述製備標題化合物，使用5-環丙基-3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮(中間物355)代替3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮。

中間物357

3,4-雙(羥亞胺基)-6,6-二甲基四氫-2H-哌喃-2-酮

如關於中間物342的合成所述製備標題化合物，使用6,6-二甲基二氫-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮代替呋喃-2,4(3H、5H)-二酮。

中間物358

6,6-二甲基-6,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮

如關於中間物343的合成所述製備標題化合物，使用3,4-雙(羥亞胺基)-6,6-二甲基四氫-2H-哌喃-2-酮(中間物357)代替3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮。

中間物359

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(羥甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100mg，0.22mmol，中間物51)溶解在DCM(0.87mL)中。慢慢地添加4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮(32mg，0.25mmol，中間物343)並將反應在rt下攪拌15h。此時之後，將反應濃縮並藉由製備型鹼性HPLC(XBridge Prep C18 5μm，50 x 100mm，10-100乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))直接純化以提供呈薄膜之標題化合物。

中間物360

4-(((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲醯基)-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-羧基-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物(中間物319)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。

中間物361

3-環丙基-4-(((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲醯基)-1,2,5-

二唑2-氧化物

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-羧基-3-環丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物(中間物321)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。

中間物362

4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基氯

如關於中間物337的合成所述製備標題化合物，使用4-(2,2-二氟乙氧基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物330)代替4-(三級丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸。

中間物363

4-羥-1-氧雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮

如關於中間物351的合成所述製備標題化合物，使用1-羥環戊烷-1-甲酸甲酯代替2-羥丙酸甲酯。

中間物364

3,4-雙(羥亞胺基)-1-氧雜螺[4.4]壬-2-酮

如關於中間物342的合成所述製備標題化合物，使用4-羥-1-氧雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(中間物363)代替呋喃-2,4(3H、5H)-二酮。

中間物365

6'H-螺[環戊烷-1,4'-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑]-6'-酮

如關於中間物343的合成所述製備標題化合物，使用5-4-羥-1-氧雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(中間物364)代替3,4-雙(羥亞胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮。

中間物366

((S)-(7-((S*)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-氰基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將燒瓶裝入溶解在THF(9.5mL)中之((S)-(7-((E)-(((R)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(360mg，0.67mmol，中間物429)。添加四丁基銨酚鹽(980mg，2.3mmol)並將溶液冷卻至-78℃。滴加2-三甲矽基乙腈(8.2mL，8.6mmol)並攪拌0.75h。將反應用冷水(20mL)淬滅並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物367

((S)-(7-((S*)-1-胺基-2-氰基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸酯三級丁基

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-氰基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物366)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物368

((S)-(7-((S*)-2-氰基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於實施例493的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-胺基-2-氰基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基) 胺甲酸三級丁基酯(中間物367)代替N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。

中間物369

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-2-氰基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物368)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物370

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)丁-3-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將銦(520mg，4.5mmol)加至((S)-(7-((E)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(1.5g，3.0mmol，中間物47)在THF(7.5mL)中之溶液。接著滴加烯丙基溴(0.39mL，4.5mmol)並將反應加熱至60℃。2h後，將反應冷卻至rt並用水和EtOAc稀釋。將所得乳液通過Celite^® 過濾並用EtOAc萃取(2 x 20mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法 (30-100%丙酮/己烷類)將粗製產物純化以提供標題化合物。

中間物371

((S)-(7-((R*)-1-胺基丁-3-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)丁-3-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物370)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物372

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)丁-3-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物439的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-胺基丁-3-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物371)代替N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。

中間物373

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-3-側氧丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物46的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)丁-3-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物372)代替(S)-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物374

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-3,3-二氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將Xtalfluor-E^® (190mg，0.85mmol)，接著((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-3-側氧丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(320mg，0.56mmol，中間物373)加至三乙胺三氫氟酸鹽(0.19mL，1.1mmol)在DCM(1mL)中之溶液。使反應在rt下攪拌2.6h，之後將反應用NaHCO₃ 之飽和水溶液淬滅。將雙相混合物用EtOAc(15mL x 3)萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由製備型鹼性HPLC(XBridge Prep OBD，5μm C18，10-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH)之純化，接著冷凍乾燥提供呈白色粉末之標題化合物。

中間物375

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-3,3-二氟丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-3,3-二氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物374)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物376

(1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲醛和(1R,3r,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲醛

在-78℃下將DIBAL-H(29mL，29mmol，在甲苯中之1M溶液)滴加至(1R、5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯(3.4g，19mmol)在DCM(60mL)中之溶液並使所得混合物在rt下攪拌2h。此時之後用Rochelle鹽之飽和水溶液(100mL)將反應淬滅。將雙相混合物轉移至分液漏斗並用CH₂ Cl₂ (50mL x 4)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以移除CH₂ Cl₂ 以提供標題化合物之粗製混合物，呈在甲苯中之溶液，其不經進一步純化而使用。

中間物377

(S)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

如關於中間物47的合成所述製備標題化合物，使用(1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲醛及(1R,3r,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲醛(中間物376)代替(S)-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸酯。藉由矽膠層析法(5-20% EtOAc/石油醚)將標題化合物純化。

中間物378

(S)-N-((S*)-氰基((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

如關於中間物279的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(中間物377)代替(S,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺。

中間物379

(S*)-2-胺基-2-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)乙酸

如關於中間物280的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-((S*)-氰基((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(中間物378)代替(S)-N-((R)-1-氰基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。

中間物380

(S*)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)乙酸

如關於中間物281的合成所述製備標題化合物，使用(S*)-2-胺基-2-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)乙酸(中間物379)代替O-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-絲胺酸。

中間物381

((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)-3-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物282的合成所述製備標題化合物，使用(S*)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)乙酸(中間物380)代替N-(三級丁氧羰基)-O-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-絲胺酸。藉由矽膠層析法(66-100% EtOAc/石油醚)，接著SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，10μm 250 x 30mm，動相：45%(在EtOH中之0.1%(25%水溶液NH₄ OH))，55% CO₂ )將殘餘物純化以提供標題化合物。

中間物382

((S*)-3-氯-1-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物253的合成所述製備標題化合物，使用((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)-3-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物381)代替(S)-(4-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸酯。

中間物383

((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物254的合成所述製備標題化合物，使用((S*)-3-氯-1-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物382)代替(S)-(4-氯-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物384

((S*)-(6-氯-7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物260的合成所述製備標題化合物，使用((S*)-1-((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物383)代替(S)-(4-碘-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲三級丁基酸酯。

中間物385

((S*)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物261的合成所述製備標題化合物，使用((S*)-(6-氯-7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物384)代替((R)-1-(6-氯-7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物386

N-((R)-(2-((S*)-胺基((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S*)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物385)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4- 二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物387

4-(二甲基胺基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(500mg，2.24mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(0.91g，11.2mmol)和DIPEA(3.9mL，22.4mmol)在1,4-二

烷(10mL)中之混合物在100℃下攪拌16h。在那之後將混合物濃縮至乾並藉由矽膠層析法(0-17% EtOAc/石油醚)純化以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物388

(4-(二甲基胺基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

將Boc酐(0.56g，2.6mmol)、4-(二甲基胺基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(0.4g，1.7mmol，中間物387)、DMAP(21mg，0.17mmol)和DCM(10mL)之混合物在rt下攪拌16h並濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-25% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物389

4-(二甲基胺基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸

將(4-(二甲基胺基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(0.1g，0.3mmol，中間物388)和LiOH˙H₂ O(15mg，0.36mmol)在THF/水(1：1，2mL)中之混合物在rt下攪拌16h。此後，將混合物用水(100mL)稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。藉由添加飽和KHSO₄ 水溶液將水相之pH調整至pH=3，接著用EtOAc(3 x 60mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(60mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。將殘餘物與正己烷/DCM(50：1，51mL)在30℃下研磨30min，接著過濾及濾餅用正己烷(5mL)洗滌，接著在真空下乾燥以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物390

甲烷磺酸(4-(苯基胺甲醯基)-1,2,5-

二唑-3-基)甲基酯

將4-(羥甲基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(0.77g，3.5mmol，中間物344)加至TEA(1.7mL，12mmol)在DCM(25mL)中之混合物。將溶液冷卻至0℃並接著滴加MsCl(0.48g，4.2mmol)。將所得混合物攪拌30min，接著藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液(60mL)淬滅。將混合物用DCM(3 x 50mL)萃取，及將合併的有機萃取物用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物391

4-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將3-氟氮呾鹽酸鹽(225mg，2.02mmol)，接著DIPEA(0.83mL，5.1mmol)加至甲烷磺酸(4-(苯基胺甲醯基)-1,2,5-

二唑-3-基)甲基酯(0.50g，1.7mmol，中間物390)在DCE(10mL)中之溶液，並將所得混合物在60℃下攪拌16h。此後，將混合物用DCM(50mL)稀釋和用水(30mL)淬滅。分離各層，及水層用DCM(2 x 20mL)進一步萃取。將有機層合併，用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-5% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物392

(4-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物388的合成所述製備標題化合物，使用4-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物391)代替4-(二甲基胺基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺。

中間物393

4-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸

將(4-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(150mg，0.40mmol，中間物392)和LiOH˙H₂ O(25mg，0.60mmol)在THF/水(1：1，2mL)中之混合物在rt下攪拌16h。此後，將混合物用水(40mL)稀釋並用MTBE(2 x 20mL)萃取。藉由添加飽和KHSO₄ 水溶液將水相之pH調整至pH=3，及接著藉由冷凍乾燥移除溶劑。將殘餘物用THF(3 x 30mL)萃取，濃縮至乾，用DCM(2 x 20mL)洗滌，及再次冷凍乾燥以提供呈無色固體之標題化合物。

中間物394

4-嗎啉基-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(1.0g，4.5mmol)和嗎啉(4mL)之混合物在100℃下攪拌16h。此後，將混合物倒入水(60mL)並用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物395

(4-嗎啉基-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物388的合成所述製備標題化合物，使用4-嗎啉基-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物394)代替4-(二甲基胺基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺。

中間物396

4-嗎啉基-1,2,5-

二唑-3-甲酸

如關於中間物393的合成所述製備標題化合物，使用(4-嗎啉基-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(中間物395)代替(4-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物397

4-甲氧基-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(6.00g，26.8mmol)加至NaOMe(5.80g，107mmol)在MeOH(200mL)中之混合物並將混合物在rt下攪拌過夜。此後，將混合物濃縮至乾並將殘餘物分溶在水(200mL)和EtOAc(150mL)之間。將水層用EtOAc(150mL)進一步萃取，有機層合併，用鹽水(200mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物398

(4-甲氧基-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物388的合成所述製備標題化合物，使用4-甲氧基-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物397)代替4-(二甲基胺基)-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺。藉由矽膠層析法(0-25% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物399

4-甲氧基-1,2,5-

二唑-3-甲酸

將(4-甲氧基-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(5.52g，17.3mmol，中間物398)和LiOH˙H₂ O(1.09g，26.0mmol)在THF/水(1：1，55mL)中之混合物在rt下攪拌過夜。此後，將混合物用水(100mL)稀釋並用MTBE(2 x 100mL)萃取。藉由添加飽和KHSO₄ 水溶液將水相之pH調整至pH=3，及接著用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(150mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈灰白色固體之標題化合物。

中間物400

((S)-(7-((R)-環丙基(3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將DIPEA(0.18mL，1.03mmol)加至3-環丙基-2,2-二氟丙酸(88mg，0.59mmol)、((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(150mg，0.34mmol，中間物49)、EDCI(130mg，0.69mmol)和HOBt(61mg，0.45mmol)在ACN(5mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌過夜並接著濃縮至乾。將殘餘物分溶在DCM(50mL)和水(30mL)之間，及水層用DCM(2 x 20mL)進一步萃取。將有機層合併，用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(5% MeOH/DCM)將殘餘物純化以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物401

N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺

將HCl在1,4-二

烷(2.15mL，8.59mmol，4M)中之溶液加至((S)-(7-((R)-環丙基(3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(195mg，0.340mmol，中間物400)在1,4-二

烷(2mL)中之0℃溶液。將反應在rt下攪拌4h並接著濃縮至乾。將殘餘物用水(5mL)稀釋且藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液(5mL)pH調整至pH=7。將混合物用DCM(3 x 10mL)萃取並將有機層合併，用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物402

2-氰基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)乙醯胺

如關於實施例322的合成所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物171)代替N-((1S,2S)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺鹽酸鹽及2-氰基乙酸代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。將混合物在30℃下攪拌16h代替rt過夜，及藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物403

(E)-2-(((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺基)-N-羥-2-側氧乙醯亞胺醯氰

如關於中間物323的合成所述製備標題化合物，使用2-氰基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)乙醯胺(中間物402)代替N-((R)-(2-((S)-(2-氰基乙醯胺基)(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺。將混合物在rt下攪拌16h代替8h，及取得粗製標題化合物，無需進一步純化。

中間物404

4-胺基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將羥胺(117mg，1.77mmol，在水中之50%溶液)加至(E)-2-(((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺基)-N-羥-2-側氧乙醯亞胺醯氰(500mg，0.360mmol，中間物403)在THF(6mL)中之混合物，及所得混合物在50℃下攪拌16h。接著，添加Et₃ N(2mL，14.4mmol)且混合物在微波爐中在120℃下攪拌2h。此後，將混合物濃縮至乾且藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物405

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-硝基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

在0℃下將含有H₂ SO₄ (1mL)之燒瓶中加入H₂ O₂ (1mL，在水中之30%)，接著Na₂ WO₄ ˙2H₂ O(57mg，0.17mmol)和4-胺基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(100mg，0.17mmol，中間物404)。將所得混合物在30℃下攪拌16h，接著用水(20mL)稀釋並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物406

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(羥甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(250mg，0.54mmol，中間物171)加至4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮(108mg，0.86mmol，中間物343)和TBD(22mg，0.16mmol)在THF(8mL)中之混合物並將所得混合物在75℃下攪拌過夜。此後，將混合物濃縮至乾並藉由製備型HPLC(Boston Prime C18，150 x 30mm，5μm，42 to 72% ACN/水(0.05% NH₄ OH))純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物407

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲醯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

在0℃下將DMP(204mg，0.48mmol)加至N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(羥甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(143mg，0.24mmol，中間物406)在DCM(5mL)中之溶液，及將所得混合物在rt下攪拌2h。此後，將混合物過濾並將濾液用鹽水(15mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法 (0-2% MeOH/DCM)將殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物。

中間物408

((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，但沒有指定此中間物之絕對立體化學。

中間物409

((S)-(7-((R*)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物408)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物410

((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物409)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物411

N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物410)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物412

1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物161的合成所述製備標題化合物，使用(2,2-二氟環丙基)甲醇代替環丙醇以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物413

1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰

將1M水溶液LiOH(0.35mL，0.35mmol)滴加至在0℃下1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(70mg，0.32mmol，中間物412)在 THF(1.1mL)中之混合物。將所得混合物在0℃下攪拌30min並接著濃縮至乾以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物414

1-(3,3-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物161的合成所述製備標題化合物，使用3,3-二氟丁-1-醇代替環丙醇以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物415

1-(3,3-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰

如關於中間物413的合成所述製備標題化合物，使用1-(3,3-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物414)代替1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物416

1-(2,2-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物161的合成所述製備標題化合物，使用2,2-二氟丙醇代替環丙醇以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物417

1-(2,2-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰

如關於中間物413的合成所述製備標題化合物，使用1-(2,2-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物416)代替1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物418

(R)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物161的合成所述製備標題化合物，使用(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇代替環丙醇以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物419

(R)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰

如關於中間物413的合成所述製備標題化合物，使用(R)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物418)代替1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物420

1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

如關於中間物161的合成所述製備標題化合物，使用1,1-二氟丙-2-醇代替環丙醇以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物421

1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰

如關於中間物413的合成所述製備標題化合物，使用1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物420)代替1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物422

1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯

將微波爐小瓶中加入甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(0.50g，3.9mmol)、丙-2-醇(0.47g，7.9mmol)、三環己基膦(1.2g，4.3mmol)和THF(8mL)。接著，添加偶氮二甲酸二-三級丁基酯(1.4g，6.1mmol)且所得混合物在110℃下攪拌1.5h。將反應混合物用水(50mL)稀釋並用EtOAc(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物423

1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰

在rt下將LiOH-H₂ O(52mg，1.241mmol)滴加至1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(200mg，1.182mmol，中間物422)在MeOH(5mL)和水(1mL)中之混合物。將所得混合物在rt下攪拌40min並接著濃縮至乾以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物424

1-異丙基-1H-四唑-5-甲酸乙酯

如關於中間物97的合成所述製備標題化合物，使用2-碘丙烷代替1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷及1H-四唑-5-甲酸乙酯代替1H-吡唑-4-甲酸乙酯以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物425

1-異丙基-1H-四唑-5-甲酸鋰

如關於中間物423的合成所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-四唑-5-甲酸乙酯(中間物424)代替1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物426

2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙-1-醇

將MeCN(50mL)、3,3-二氟氮呾(5.00g，38.6mmol，HCl salt)，及2-溴乙醇(4.82g，38.6mmol)加至100mL燒瓶中。在此之後，將K₂ CO₃ (16.0g，116mmol)加至溶液並在80℃下攪拌16小時。將反應過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈黃色油之標題化合物。

中間物427

2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯

如關於中間物74的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙-1-醇(中間物426)代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷，以提供呈透明油之標題化合物。

中間物428

2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸鋰

如關於中間物423的合成所述製備標題化合物，使用2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(中間物427)代替1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供呈結晶固體之標題化合物。

中間物429

((S)-(7-((E)-(((R)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將硫酸銅(II)(5.83g，36.5mmol)加至(S)-((4,4-二氟環己基)(7-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(4.50g，11.4mmol，中間物46)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.45g，12.0mmol)、對甲苯磺酸吡啶鎓(287mg，1.14mmol)在THF(38mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在60℃下加熱16h，使冷卻至周圍溫度，用DCM(40mL)稀釋，及過濾。將濾液濃縮並藉由矽膠層析法(15-60%丙酮/己烷類)純化以提供標題化合物。

中間物430

((S)-(7-((S*)-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(1-氰基環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將烘箱乾燥之N₂ 沖洗燒瓶中以逐滴方式加入環丁烷甲腈(2.43mL，25.2mmol)和THF(83.6ml)。將燒瓶冷卻(0℃)和添加LiHMDS(26.0mL，26.9mmol，在THF中之1M)以逐滴方式處理4min。在0℃下另外2h後，將反應混合物用((S)-(7-((E)-(((R)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(4.18g，8.40mmol，中間物429)在THF(30mL)中之溶液以逐滴方式處理5min。在0℃下攪拌另外2h後，將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(20mL)淬滅，使升溫至rt，及用半飽和鹽水(100mL)和EtOAc(100mL)稀釋。分離各層並將水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(10-70%丙酮/己烷類(含有0.1% TEA))將殘餘物純化以產生非鏡像異構物之混合物。將非鏡像異構物分離藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IC 5μm，250 x 21mm，動相：20% EtOH，80% CO₂ )。第二溶析非鏡像異構物為上示標題化合物且指定為S*非鏡像異構物：((S)-(7-((S*)-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(1-氰基環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。第一溶析非鏡像異構物，((S)-(7-((R*)-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(1-氰基環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯，指定為R*非鏡像異構物。

中間物431

((S)-(7-((S*)-胺基(1-氰基環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將HCl(1.66mL，在1,4-二

烷中之4M)加至((S)-(7-((S*)-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(1-氰基環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(1.53g，2.65mmol，中間物430)在EtOAc(26.5mL)中之攪拌溶液。在rt下攪拌1.5h後，添加另外一部分HCl(0.60mL，在1,4-二

烷中之4M)。在rt下另外1h後，將反應混合物用己烷類(50mL)、水(200mL)、和HCl水溶液(5mL，0.05M)稀釋。分離各層，並將有機層用HCl水溶液(3 x 100mL，0.0005M)萃取。將合併水層用己烷類(100mL)洗滌，用3M NaOH水溶液使至pH~11.5，用鹽水(100mL)稀釋，及用EtOAc(4 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供呈褐色泡沫之標題化合物，其未經進一步純化即使用。

中間物432

N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

將N,N-二異丙基乙胺(0.867mL，5.06mmol)加至2-(3,3-二氟環丁基)乙酸(475mg，3.16mmol)和1-丙烷膦酸酐(1.66mL，2.78mmol，在EtOAc中之50%)在EtOAc(8.4mL)中之攪拌溶液。5min後，添加((S)-(7-((S*)-胺基(1-氰基環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(600mg，1.26mmol，中間物431)在DCM(6mL)中之溶液。16h後，將反應混合物用HCl水溶液(40mL，0.05M)和EtOAc(40mL)稀釋。將水層用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機層合併，用飽和NaHCO₃ 水溶液(2 x 10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。將殘餘物溶解在DCM(50mL)中，冷卻(0℃)和用三氟乙酸(25mL)處理。在0℃下2.5h後，將反應混合物濃縮至乾，溶解在EtOAc(50mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(50mL)中和用3M NaOH水溶液將pH調整至~11。將水層用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(30mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供呈淡黃色固體之標題化合物，其不經進一步純化而使用。

中間物433

N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丁基)甲基)-2-(2,2-二氟環丙基)乙醯胺

如關於中間物432的合成所述製備標題化合物，使用2-(2,2-二氟環丙基)乙酸代替2-(3,3-二氟環丁基)乙酸以提供呈灰白色固體之標題化合物。

中間物434

1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯

如關於中間物203的合成所述製備標題化合物，使用碘甲烷-d₃ 代替溴乙烷-d₅ 以提供呈無色油之標題化合物，第一溶析部分。

中間物435

1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲酸

如中間物76的合成中所述製備標題化合物，使用1-(甲基 -d3)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中間物434)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物436

((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

中間物437

((S)-(7-((S*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物1的合成所述製備標題化合物，使用在0.5M THF中之環丁基溴化鎂代替在2-MeTHF中之環丙基溴化鎂及進一步藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，30：70 MeOH：具有0.2% iPrNH₂ 之IPA/CO₂ )純化以提供呈第一溶析部分之中間物436和呈第二溶析部分之中間物437。

中間物438

((S)-(7-((R*)-胺基(環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物436)代替((S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物439

((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-胺基(環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物438)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc(具有10% MeOH)/己烷類)之純化以提供標題化合物。

中間物440

N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺

將小瓶中裝入攪拌棒、((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(600mg，1.05mmol，中間物439)、TFA(1.60mL，20.9mmol)和DCM(2mL)，接著攪拌5min。將反應濃縮並藉由小心地添加飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅。將鹼性水相用 EtOAc分溶。將有機相用0.5M NaOH水溶液洗滌，及接著將水相用EtOAc洗滌。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100% DCM/(在DCM中之10%(在MeOH中之2M NH₃ )))將殘餘物純化以提供呈白色泡沫之標題化合物。

中間物441

((S)-(7-((R*)-環丁基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸及藉由矽膠層析法(5-90% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物。

中間物442

N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

在0℃下將((S)-(7-((R*)-環丁基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(250mg，0.43mmol，中間物441)在DCM(4mL)中之溶液滴加HCl在1,4-二

烷中(1.25mL，4.0M，5.00mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物濃縮並用飽和NaHCO₃ 水溶液(2mL)鹼化直到pH 8~9。，接著將混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(5mL)洗滌和用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及在真空中濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物443

N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物442的合成所述以4步驟順序製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物437)代替((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物444

((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及使用4,4,4-三氟-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸。

中間物445

N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺

如關於中間物442的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物444)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物446

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，使用環丙基甲基溴化鎂在THF中之0.5M代替在2-MeTHF中之環丙基溴化鎂以提供標題化合物。

中間物447

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)戊-4-烯-1-基)-4,4,4-三氟丁醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)戊-4-烯-1-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物446)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物448

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

中間物449

((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物54的合成所述製備標題化合物，使用乙基溴化鎂在乙醚中之3.0M代替在2-MeTHF中之環丙基溴化鎂及藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，25：75具有0.2% Et₃ N之MeOH/CO₂ )進一步純化以提供標題化合物，中間物448作為第一溶析部分和中間物449作為第二溶析部分。

中間物450

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物448)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物451

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物449)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物452

(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將微波小瓶中加入攪拌棒、N-[(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-(4,4-二氟環己基)甲基]胺甲酸三級丁基酯(520mg，1.3mmol，中間物21)、2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)(310mg，1.6mmol)、磷酸三鉀(830mg，3.9mmol)、和1,4-二

烷/水(5：1 v/v，14.5mL)。將Ar引入溶液中5min並接著添加RuPhos Pd G3(29mg，0.035mmol)。將反應在微波爐中在100℃下加熱30min。將反應濃縮以移除1,4-二

烷，接著分溶在另外的水和乙酸乙酯之間。分離各層並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-50%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)的純化提供標題化合物。

中間物453

(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(2-甲氧基乙醯基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物35的合成所述製備標題化合物，使用(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物452)代替(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺以提供標題化合物。

中間物454

((1S)-(7-(1-胺基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將NH₄ OAc(1.06g，13.7mmol)加至具有在MeOH(6.84mL)和AcOH(39μL)中之(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(2-甲氧基乙醯基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(300.0mg，0.680mmol，中間物453)的小瓶。將混合物在微波爐中加熱至100℃經5min。接著，添加氰基硼氫化鈉(129mg，2.05mmol)並將反應在微波爐中在130℃下加熱5min。將反應分溶在EtOAc和1.0N NaOH水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮以提供標題化合物。

中間物455

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

中間物456

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將((1S)-(7-(1-胺基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(350mg，0.8mmol，中間物454)、TEA(330.0μL，2.39mmol)、2-(3,3-二氟環丁基)乙酸(155mg，1.03mmol)、和DCM(15.8mL)加至具有攪拌棒之小瓶。接著慢慢地添加1-丙烷膦酸酐(380mg，1.19mmol)。將反應在rt下攪拌19h。藉由矽膠層析法(0-50%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)將混合物直接純化以提供非鏡像異構物之混合物。藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，30：70具有0.2% Et₃ N之MeOH/CO₂ )分離異構物以提供標題化合物。中間物455作為第一溶析部分和中間物456作為第二溶析部分。

中間物457

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物455)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物458

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物456)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物459

(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(3-乙氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物18的合成所述製備標題化合物，使用(3-乙氧基丙-1-烯-2-基)三氟硼酸鉀代替2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)以提供標題化合物。

中間物460

(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(2-乙氧基乙醯基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物35的合成所述製備標題化合物，使用(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(3-乙氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物459)代替(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

中間物461

((1S)-(7-(1-胺基-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物454的合成所述製備標題化合物，使用(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(2-乙氧基乙醯基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物460)代替(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(2-甲氧基乙醯基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物462

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

中間物463

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物456的合成所述製備標題化合物，使用((1S)-(7-(1-胺基-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物461)代替((1S)-(7-(1-胺基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯。藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，20：80 MeOH/CO₂ )分離異構物以提供標題化合物，中間物462作為第一溶析部分和中間物463作為第二溶析部分。

中間物464

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物462)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物465

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物463)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物466

(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例506的合成所述製備標題化合物，使用(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲胺(中間物32)代替N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及使用1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸以提供標題化合物。

中間物467

(S)-N-((7-(3-(苯甲氧基)丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物18的合成所述製備標題化合物，使用(3-(苯甲氧基)丙-1-烯-2-基)三氟硼酸鉀代替2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)及(S)-N-((7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物466)代替N-[(S)-(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-(4,4-二氟環己基)甲基]胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物468

(S)-N-((7-(2-(苯甲氧基)乙醯基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物35的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-((7-(3-(苯甲氧基)丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物467)代替(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒

中間物469

N-((1S)-(7-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物454的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-((7-(2-(苯甲氧基)乙醯基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物468)代替(S)-((4,4-二氟環己基)(7-(2-甲氧基乙醯基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物470

N-((S)-(7-((R*)-2-(苯甲氧基)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

中間物471

N-((S)-(7-((S*)-2-(苯甲氧基)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b] 嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

將小瓶中裝入攪拌棒、2-(3,3-二氟環丁基)乙酸(195mg，1.3mmol)、HATU(494mg，1.3mmol)、DIPEA(0.34mL，2.0mmol)和CH₃ CN(7mL)。將溶液攪拌20min，接著添加N-((1S)-(7-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(551mg，1.0mmol，中間物469)並將反應攪拌另外18h。將混合物分溶在EtOAc和水之間。將有機層用鹽水洗滌，接著用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化以提供標題化合物，為異構物之混合物。藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，25：75 MeOH/CO₂ )分離異構物以提供標題化合物。中間物470作為第一溶析部分和中間物471作為第二溶析部分。

中間物472

((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物55的合成所述製備標題化合物，使用在THF中之四氫哌喃-4-基溴化鎂0.5M代替在2-MeTHF中之環丙基溴化鎂並藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，30% MeOH：具有0.2% iPrNH₂ 之IPA/70% CO₂ )完成了進一步的純化以提供標題化合物。

中間物473

((S)-(7-((R*)-胺基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物472)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物474

((S)-(7-((R*)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-胺基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物473)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯，2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸並藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯(具有10% MeOH)純化/己烷類)以提供標題化合物。

中間物475

N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物474)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物476

(R)-(3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物263的合成所述製備標題化合物，使用(R)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-甲氧基丙酸代替N-(三級丁氧羰基)-O-甲基-D-蘇胺酸以提供標題化合物。

中間物477

(R)-(1-甲氧基-3-側氧丙-2-基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物264的合成所述製備標題化合物，使用(R)-(1-甲氧基-3-側氧丙-2-基)胺甲酸三級丁基酯(中間物476)代替((2R,3S)-3-甲氧基-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物478

(S)-(1-甲氧基丁-3-炔-2-基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物265的合成所述製備標題化合物，使用(R)-(1-甲氧基-3-側氧丙-2-基)胺甲酸三級丁基酯(中間物477)代替((2R,3S)-3-甲氧基-1-側氧丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物479

(S)-1-甲氧基丁-3-炔-2-胺鹽酸鹽

如關於中間物266的合成所述製備標題化合物，使用(S)-1-甲氧基丁-3-炔-2-胺(中間物478)代替((3S,4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物480

(S)-2-(3,3-二氟環丁基)-N-(1-甲氧基丁-3-炔-2-基)乙醯胺

如關於中間物267的合成所述製備標題化合物，使用(S)-1-甲氧基丁-3-炔-2-胺鹽酸鹽(中間物479)代替(3S,4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-胺鹽酸鹽。

中間物481

(S)-(5-(1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)嗒

-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物271的合成所述製備標題化合物，使用(S)-2-(3,3-二氟環丁基)-N-(1-甲氧基丁-3-炔-2-基)乙醯胺(中間物480)代替2-(3,3-二氟環丁基)-N-((3S,4S)-4-甲氧基戊-1-炔-3-基)乙醯胺。

中間物482

(S)-N-(1-(6-胺基嗒

-4-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物272的合成所述製備標題化合物，使用(S)-(5-(1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)嗒

-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物481)代替(5-((1S,2S)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基丙基)嗒

-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺甲酸三級丁基酯。

中間物483

((R)-1-(7-((S)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物273的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-(1-(6-胺基嗒

-4-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物482)代替N-((1S,2S)-1-(6-胺基嗒

-4-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺，(S)-(4-碘-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲三級丁基酸酯(中間物254)代替(S)-(1-(4,4-二氟環己基)-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯，及藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)純化。藉由矽膠層析法(10-100%乙酸乙酯/己烷類)和製備型HPLC(XBridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))進行額外的純化步驟以提供標題化合物。

中間物484

N-((S)-1-(2-((R)-1-胺基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((R)-1-(7-((S)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物483)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物485

(S,E)-2-甲基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺

如關於中間物255的合成所述製備標題化合物，使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛代替環丙烷甲醛以提供標題化合物。

中間物486

N-(5-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基))-6-氯嗒

-3-基)新戊醯胺

如關於中間物257的合成所述製備標題化合物，使用(S,E)-2-甲基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(中間物485)代替(S,E)-N-(環丙基亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺以提供標題化合物。

中間物487

(R)-5-(胺基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-氯嗒

-3-胺

如關於中間物258的合成所述製備標題化合物，使用N-(5-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基))-6-氯嗒

-3-基)新戊醯胺(中間物486)代替N-(5-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)-6-氯嗒

-3-基)新戊醯胺並用在CHCl₃ (4 x)中之20%IPA額外萃取水層以提供標題化合物。

中間物488

(R)-N-((6-胺基-3-氯嗒

-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物259的合成所述製備標題化合物，使用(R)-5-(胺基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-氯嗒

-3-胺(中間物487)代替(R)-5-(胺基(環丙基)甲基)-6-氯嗒

-3-胺並藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IB N3，25：75(MeOH/CO₂ )純化提供標題化合物。

中間物489

((R)-1-(6-氯-7-((R)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

如關於中間物260的合成所述製備標題化合物，使用(R)-N-((6- 胺基-3-氯嗒

-4-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物488)代替(R)-N-((6-胺基-3-氯嗒

-4-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。藉由矽膠層析法(0-100%丙酮/己烷類)的純化提供標題化合物。

中間物490

((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

在N₂ 氛圍下將Pd/C(147mg，0.14mmol，20% wt)加至((R)-1-(6-氯-7-((R)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(463mg，0.69mmol，中間物489)和NH₄ OH(1.5mL)在EtOH(13-mL)中之溶液。將混合物放在H₂ 氛圍下(球形瓶中)並在rt下攪拌28h，接著通過矽藻土(Celite^® )過濾，及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%丙酮/己烷類)的純化提供標題化合物。

中間物491

N-((R)-(2-((R)-1-胺基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物490)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物492

(S,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺

將(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(132.1g，1.09mol)、PPTS(23.1g，91.7mmol)和CuSO₄ (430g，2.74mol)加至3,3,3-三氟丙醛(140.0g，908.3mmol)在DCM(1500mL)中之溶液。將所得混合物在30℃下攪拌12h。將反應物通過Celite^® 過濾，接著在減壓下濃縮濾液以產生黃色油。藉由矽膠層析法(0-10% EtOAc/石油醚)純化黃色油以獲得呈黃色油之標題化合物。

中間物493

(S)-N-((S)-1-氰基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

如關於中間物279的合成所述製備標題化合物，使用(S,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(中間物492)代替(S,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺以提供標題化合物。

中間物494

(S)-2-胺基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸

如關於中間物280的合成所述製備標題化合物，使用(S)-N-((S)-1-氰基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(中間物493)代替(S)-N-((R)-1-氰基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺以提供標題化合物。

中間物495

(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸

如關於中間物281的合成所述製備標題化合物，使用(S)-2-胺基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸(中間物494)代替O-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-絲胺酸以提供標題化合物。

中間物496

(S)-(1-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-6,6,6-三氟-5,5-二甲基-2-側氧己-3-基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物282的合成所述製備標題化合物，使用(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊酸(中間物495)代替N-(三級丁氧羰基)-O-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-L-絲胺酸以提供標題化合物。

中間物497

(S)-(1-氯-6,6,6-三氟-5,5-二甲基-2-側氧己-3-基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物253的合成所述製備標題化合物，使用(S)-(1-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-6,6,6-三氟-5,5-二甲基-2-側氧己-3-基)胺甲酸三級丁基酯(中間物496)代替(S)-(4-(二甲基(側氧基)-λ⁶ -亞硫烷基(sulfaneylidene))-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物498

(S)-(6,6,6-三氟-1-碘-5,5-二甲基-2-側氧己-3-基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物254的合成所述製備標題化合物，使用(S)-(1-氯-6,6,6-三氟-5,5-二甲基-2-側氧己-3-基)胺甲酸三級丁基酯(中間物497)代替(S)-(4-氯-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物499

((S)-1-(6-氯-7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物260的合成所述製備標題化合物，使用(S)-(6,6,6-三氟-1-碘-5,5-二甲基-2-側氧己-3-基)胺甲酸三級丁基酯(中間物498)代替(S)-(4-碘-3-側氧-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)胺甲三級丁基酸酯以提供標題化合物。

中間物500

((S)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物490的合成所述製備標題化合物，使用((S)-1-(6-氯-7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2- 基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)胺甲酸三級丁基酯(中間物499)代替((R)-1-(6-氯-7-((R)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯以提供標題化合物。

中間物501

N-((R)-(2-((S)-1-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物440的合成所述製備標題化合物，使用((S)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)胺甲酸三級丁基酯(中間物500)代替((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物502

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，使用異丙基溴化鎂代替環丙基溴化鎂且為第一溶析異構物。

中間物503

((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，使用異丙基溴化鎂代替環丙基溴化鎂且為第二溶析異構物。

中間物504

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，使用甲基溴化鎂代替環丙基溴化鎂且為第一溶析異構物。

中間物505

((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，使用甲基溴化鎂代替環丙基溴化鎂且為第二溶析異構物。

中間物506

((S)-(7-((R*)-1-胺基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物502)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物507

((S)-(7-((S*)-1-胺基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物503)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物508

((S)-(7-((R*)-1-胺基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物504)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物509

((S)-(7-((S*)-1-胺基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物505)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物510

((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((R*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-胺基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物506)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物511

((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-胺基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物507)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物512

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物513

((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((R*)-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-胺基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物508)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物514

((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((S*)-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-胺基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物509)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物515

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-4,4,4-三氟丁醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((R*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物510)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物516

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-4,4,4-三氟丁醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物511)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物517

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物512)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物518

4-(((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲醯基)-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物

將小瓶中裝入攪拌棒、4-羧基-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物(65.6mg，0.381mmol，中間物319)、HATU(147mg，0.381mmol)和DMF(1.5mL)。將溶液攪拌5min，接著添加N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-4,4,4-三氟丁醯胺(135.0mg，0.293mmol，中間物516)和Hünig氏鹼(0.100mL，0.586mmol)並將反應攪拌另外30min。將反應倒在水上並用乙酸乙酯稀釋。將各層分離並將水相進一步用乙酸乙酯(2 x 5mL)萃取。將合併的有機萃取物用10% LiCl水溶液洗滌，接著鹽水，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以提供呈橘色油之標題化合物。

中間物519

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)乙基)-4,4,4-三氟丁醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((R*)-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物513)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物520

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)乙基)-4,4,4-三氟丁醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((S*)-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物514)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物521

((1S)-(7-(1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將((S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(5.00g，10.0mmol，中間物47)在THF(112mL)中之溶液冷卻至-78℃。接著三級丁醇鉀(3.34g，29.7mmol)和(二氟甲基)三甲基矽烷(3.98mL，29.1mmol)依次加至反應混合物並隨著時間使緩慢升溫至0℃。1h後，將內容物轉移至分液漏斗並將有機層用水洗滌兩次。接著將有機層用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供金黃色泡沫。藉由矽膠層析法(30-70%丙酮/己烷類)將此殘餘物純化以提供呈黃色泡沫之標題化合物。

中間物522

((1S)-(7-(1-胺基-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((1S)-(7-(1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物521)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物523

((1S)-(7-(2,2-二氟-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((1S)-(7-(1-胺基-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物522)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物524

((1S)-(7-(1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

中間物525

N-(1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2,2-二氟乙基)-4,4,4-三氟丁醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((1S)-(7-(2,2-二氟-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物523)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物526

N-(1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2,2-二氟乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((1S)-(7-(1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物524)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物527

((S)-(7-((S*)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將燒瓶中裝入攪拌棒、((S)-(7-((E)-(((R)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(600mg，1.21mmol，中間物429)、THF(24mL)、和TBAT(716mg，1.33mmol)並將溶液冷卻至-55℃。接著將三甲基(三氟甲基)矽烷(214μL，1.45mmol)加至反應混合物並將反應攪拌4h。藉由在-55℃下添加飽和NH₄ Cl水溶液(10mL)將反應淬滅並使反應混合物升溫至rt。將反應混合物倒入分液漏斗並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至黃色殘餘物。藉由製備型酸性HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19 x 100mm，35-55% MeCN/H₂ O(具有0.16% TFA))將此殘餘物純化。合併含有產物的部分以提供呈白色粉末之標題化合物。

中間物528

((S)-(7-((S*)-1-胺基-2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物527)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物529

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-胺基-2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物528)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物530

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物529)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物531

((S)-(7-((S*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(1-氰基環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

中間物532

((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(1-氰基環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將烘乾燒瓶中裝入攪拌棒、環丙烷甲腈(1.78mL，24.1mmol)、和THF(60mL)並將溶液冷卻至0℃。在0℃下5分鐘後，滴加LHMDS(在THF中的1.5M溶液，18.8mL，28.1mmol)並使反應在0℃下攪拌1h。1h後，將((S)-(7-((((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸酯(4.00g，8.04mmol，中間物47)在THF(15mL)中之溶液滴加至反應。將反應在0℃下攪拌2h，此時藉由添加飽和NH₄ Cl水溶液將其淬滅，及接著用水和EtOAc稀釋並使攪拌5min。使雙相混合物靜置，及分離各層。將水層用EtOAc(2 x 30mL)洗滌並接著將合併有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾以產生黃色殘餘物。藉由製備型鹼性HPLC(Waters XBridge BEH C18，5μm，19 x 100mm，(20-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH)))將殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮至黃色殘餘物，藉由手性SFC(Whelk O1 5μm，250 x 25mm，動相：20：80 MeOH/CO₂ )將其進行第二輪的純化。將含有產物之部分濃縮以提供中間物531，為第一溶析異構物和中間物532，為第二溶析異構物。

中間物533

((S)-(7-((S*)-胺基(1-氰基環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(1-氰基環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物531)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物534

((S)-(7-((R*)-胺基(1-氰基環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(1-氰基環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物532)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物535

((S)-(7-((S*)-(1-氰基環丙基)(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-胺基(1-氰基環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物533)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物536

((S)-(7-((S*)-(1-氰基環丙基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物537

((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-胺基(1-氰基環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物534)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物538

((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物539

((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及3-環丙基-2,2-二氟丙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物540

N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-(1-氰基環丙基)(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物535)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯以提供呈米色泡沫之標題化合物。

中間物541

N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-(1-氰基環丙基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物536)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物542

N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物537)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物543

N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物538)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物544

N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物539)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物545

(環丁基甲基)溴化鎂

在rt下將(溴甲基)環丁烷(1.00g，6.71mmol)滴加至鎂粉(212mg，8.72mmol)和碘(85.2mg，0.34mmol)在乾燥THF(10mL)中之攪拌懸浮液。反應開始後，將殘餘物在回流下加熱30分鐘，此時將反應混合物冷卻至室溫，並將所得溶液直接用於下一步驟。

中間物546

((1S)-(7-(1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-環丁基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，使用(環丁基甲基)溴化鎂(中間物545)代替環丙基溴化鎂。

中間物547

((1S)-(7-(1-胺基-2-環丁基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((1S)-(7-(1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-環丁基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物546)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物548

((1S)-(7-(2-環丁基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((1S)-(7-(1-胺基-2-環丁基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物547)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物549

N-(1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-環丁基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

在50℃下將HCl(0.30mL，1.2mmol，在1,4-二

烷中之4M)加至((1S)-(7-(2-環丁基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(100mg，0.17mmol，中間物548)在1,4-二

烷(0.6mL)中之溶液並將所得混合物在50℃下攪拌0.5h。將石油醚(10mL)和水(10mL)加至反應混合物並使所得混合物攪拌5min。接著，將反應混合物轉移至分液漏斗並分離各層。將飽和NaHCO₃ 水溶液加至水相至pH=8並接著將其用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之標題化合物。

中間物550

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，使用丙-1-烯-2-基溴化鎂代替環丙基溴化鎂。經由SFC(Daicel Chiralpak AD，250 x 30mm，10μm，45% EtOH(含有0.025% NH₄ OH)/CO₂ )進行額外的純化步驟。將含有產物之部分合併以提供呈淡黃色油之標題化合物(第一溶析異構物)。

中間物551

((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物48的合成所述製備標題化合物，使用丙-1-烯-2-基溴化鎂代替環丙基溴化鎂。經由SFC(Daicel Chiralpak AD，250 x 30mm，10μm，45% EtOH(含有0.025% NH₄ OH)/CO₂ )進行額外的純化步驟。將含有產物之部分合併以提供呈淡黃色油之標題化合物(第二溶析異構物)。

中間物552

((S)-(7-((R*)-1-胺基-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物550)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯以提供呈無色油之標題化合物。

中間物553

((S)-(7-((S*)-1-胺基-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物551)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物554

((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-胺基-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物552)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸以提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物555

((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物50的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-胺基-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物553)代替((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物556

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基烯丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物549的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物554)代替((1S)-(7-(2-環丁基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯以提供呈淡黃色油之標題化合物。

中間物557

N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基烯丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物549的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物555)代替((1S)-(7-(2-環丁基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物558

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基烯丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物556)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈無色油之標題化合物。

中間物559

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用 N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈無色油之標題化合物。

中間物560

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基烯丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物557)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物561

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用 N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及4-甲基-1,2,5-

中間物562

((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-氰基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

將((S)-(7-((E)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(500mg，1.01mmol，中間物47)溶解在THF(5mL)中，及接著添加四丁基銨酚鹽(442mg，1.04mmol)並將所得溶液冷卻至-78℃。滴加2-三甲矽基乙腈(0.62mL，4.52mmol)且混合物在-78℃下攪拌0.75h。將反應用冷水(20mL)淬滅並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)將殘餘物純化以提供呈灰白色泡沫之標題化合物。

中間物563

((S)-(7-((R*)-1-胺基-2-氰基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物49的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-氰基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁酯(中間物562)代替((S)-(7-((R)-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物564

((S)-(7-((R*)-2-氰基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯

如關於中間物439的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-1-胺基-2-氰基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物563)代替((S)-(7-((R*)-胺基(環丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯及2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸以提供標題化合物。

中間物565

N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺

如關於中間物51的合成所述製備標題化合物，使用((S)-(7-((R*)-2-氰基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲酸三級丁基酯(中間物564)代替((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

中間物566

3-異丙基-4-(苯基胺甲醯基)-1,2,5-

二唑2-氧化物

將DIPEA(0.80mL，4.65mmol)和HATU(1.17g，3.02mmol)依次加至4-羧基-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物(400mg，2.32mmol，中間物319)在DMF(11.6mL)中之溶液。將混合物攪拌3min，接著添加苯胺(0.30mL，3.25mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2h，接著倒入裝水之分液漏斗並用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌兩次，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/己烷類)將粗製標題化合物純化以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物567

4-異丙基-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將3-異丙基-4-(苯基胺甲醯基)-1,2,5-

二唑2-氧化物(630mg，2.55mmol，中間物566)溶解在甲苯(12.7mL)中並用惰性N₂ 氛圍脫氣。接著滴加亞膦酸苯三甲酯(6.0mL，51mmol)，並將反應加熱至120℃並在該溫度下攪拌12h。將反應，接著冷卻至rt並倒入裝有1N HCl水溶液(50mL)之分液漏斗。將雙相混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/己烷類)將粗製標題化合物純化以提供純呈灰白色固體之標題化合物。

中間物568

(4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯

將燒瓶中裝入4-異丙基-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(460mg，2.0mmol，中間物567)和DCM(10mL)。依次添加碳酸氫二-三級丁基酯(480mg，2.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)並在rt下將所得溶液攪拌1h，接著添加矽膠，及將所得漿料濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/己烷類)的純化提供呈白色固體之標題化合物。

中間物569

4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸

將LiOH(10mg，0.43mmol)溶解在去離子水(0.2mL)中並加至(4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-羰基)(苯基)胺甲酸三級丁基酯(110mg，0.33mmol，中間物568)在THF(0.33mL)中之溶液。將所得反應在rt下攪拌1h。將反應用1N HCl水溶液(5mL)淬滅並用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機層，接著用NaHCO₃ 之飽和水溶液(10mL)萃取並將有機層丟棄。接著用6N HCl水溶液將鹼性水層慢慢地酸化~pH 1並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層，接著用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗製標題化合物且無需進一步純化即可使用。

中間物570

4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸

如關於中間物569的合成所述製備標題化合物，使用3-環丙基-4-甲醯基-1,2,5-

二唑2-氧化物(中間物321)代替4-羧基-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物。

中間物571

3-異丙氧基異

唑-4-甲酸乙酯

將異丙醇(363mg，6.0mmol)加至3-羥異

唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.83mmol，中間物215)在THF(80mL)中之溶液，接著三苯膦(1.68g，6.28mmol)並使所得溶液在rt下攪拌2min。接著滴加DIAD(1.27g，6.28mmol)。攪拌16h後，將反應混合物濃縮並藉由矽膠層析法(0-30%乙醚/石油醚)將粗製產物純化以提供標題化合物。

中間物572

3-異丙氧基異

唑-4-甲酸

如關於中間物217的合成所述製備標題化合物，使用3-異丙氧基異

唑-4-甲酸乙酯(中間物571)代替3-乙氧基異

唑-4-甲酸乙酯。

中間物573

3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲酸

如關於中間物572的合成所述製備標題化合物，使用2,2-二氟乙醇代替異丙醇。

實施例

實施例1

(反-2R*,3R*)-N-((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺鹽酸鹽

鹽酸(0.92mL，在EtOAc中之4.0M，3.7mmol)加至(反-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(150mg，0.233mmol，中間物28)在EtOAc(2mL)中之0℃溶液，及將所得混合物在0℃下攪拌2h。接著將混合物濃縮。藉由製備型HPLC(Agela ASB C18，25%至55% MeCN/HCl水溶液(0.006N))將殘餘物純化以提供呈鹽酸鹽之標題化合物，呈無色固體。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 10.50-10.69(m,1H),9.64(t,J=5.6Hz,1H),9.02-9.16(m,1H),8.80(d,J=8.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.42(s,1H),8.21(s,1H),7.87-7.94(m,2H),7.44-7.55(m,3H),5.17(t,J=8.7Hz,1H),4.61(dd,J=6.2,16.3Hz,1H),4.44(dd,J=5.0,16.3Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.24(d,J=12.2Hz,1H),2.84-2.99(m,2H),2.01-2.11(m,2H),1.61-1.88(m,6H),1.46-1.52(m、、1H),0.90-1.29(m,6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值543.3。

實施例2

(反-2S*,3S*)-N-((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺鹽酸鹽

如關於實施例1的合成所述製備標題化合物，使用(反-2S*,3S*)-2-(((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間物29)代替(反 -2R*,3R*)-2-(((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯以呈鹽酸鹽之提供標題化合物，呈無色固體。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 10.80-10.95(m,1H),9.68-9.79(m,1H),9.00-9.18(m,1H),8.89(d,J=8.3Hz,1H),8.81(s,1H),8.51(s,1H),8.30(s,1H),7.94(d,J=7.3Hz,2H),7.45-7.56(m,3H),5.20(t,J=8.7Hz,1H),4.63(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),4.47(dd,J=5.0,16.3Hz,1H),3.87(t,J=10.9Hz,1H),3.23(d,J=10.5Hz,1H),2.81-3.00(m,2H),2.01-2.12(m,2H),1.62-1.87(m,6H),1.42-1.54(m,1H),1.01-1.25(m,6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值543.3。

實施例3

(反-2R*,3R*)-N-((2-((S)-環己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲醯胺鹽酸鹽

如關於實施例1的合成所述製備標題化合物，使用(反-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-環己基(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯(中間物31)代替(反-2R*,3R*)-2-(((2-((S)-苯甲醯胺基(環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯以提供呈鹽酸鹽之標題化合物，呈無色固體。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 11.05(d,J=10.2Hz,1H),9.81(t,J=5.8Hz,1H),9.17-9.01(m,2H),8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.39(s,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),5.18(t,J=8.9Hz,1H),4.66(dd,J=16.6,6.3Hz,1H),4.49(dd,J=16.6,5.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.89(t,J=10.8Hz,1H),3.27-3.17(m,1H),2.99-2.80(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.92-1.55(m,7H),1.52-1.43(m,1H),1.21-0.92(m,5H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值547.3。

實施例4

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100.3mg，0.218mmol，中間物51)、2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(63mg，0.29mmol，中間物147)、和攪拌棒加至20mL小瓶及隨後用新鮮製備的由：0.071M HOBt、0.071M EDCI、ACN(4.0mL)、和0.15MDIPEA組成之儲備溶液處理。將混合物在rt下攪拌67h。之後將其濃縮至乾，及將所得琥珀色油進行矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.30(d,J=2.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.54(d,J=9.1Hz,1H),6.79(d,J=7.1Hz,1H),5.29-5.20(m,1H),4.67(ddd,J=13.9,7.1,1.0Hz,1H),4.46(dd,J=13.9,8.3Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),3.49-3.34(m,1H),2.56-2.36(m,6H),2.18-2.05(m,2H),2.04-1.96(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.78-1.55(m,4H),1.53-1.41(m,1H),1.41-1.29(m,1H),1.16-1.05(m,1H),0.73-0.59(m,2H),0.52-0.44(m,1H),0.44-0.35(m,1H).MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值659.3。

實施例5

(S)-N-((4,4-二氟環己基)(7-((4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)苯甲醯胺

如關於中間物27的合成所述製備標題化合物，使用(S)-(1-(4,4-二氟環己基)-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯(中間物15)代替(S)-(1-環己基-3-碘-2-側氧丙基)胺甲酸三級丁基酯及4,4,4-三氟丁酸代替(2RS、3RS)-1-(三級丁氧羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini C18，40%至70% MeCN/NH₄ OH水溶液(0.05%))的純化提供呈無色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.78-8.66(m,2H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.92-7.82(m,3H),7.57-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,2H),5.27-5.15(m,1H),4.37(d,J=5.8Hz,2H),2.60-2.52(m,2H),2.49-2.43(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.92-1.69(m,3H),1.66-1.56(m,1H),1.46-1.33(m,1H),1.31-1.21(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值524.2。

實施例6

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

實施例7

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，25：75 MeOH/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(中間物39)純化以產生非鏡像異構物對。藉由製備型HPLC(XBridge C18，10%至100% MeCN/NH₄ OH水溶液(20mM))將第一溶析異構物純化以產生實施例6，主要非鏡像異構物，呈無色固體。藉由製備型HPLC(XBridge C18，10%至100% MeCN/NH₄ OH水溶液(20mM))將第二溶析異構物再純化以產生實施例7，次要非鏡像異構物，呈無色固體。實施例6：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.49(d,J=1.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.30(d,J=9.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J=0.8Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.39(t,J=6.8Hz,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.95-2.81(m,2H),2.56-2.42(m,4H),2.20-1.91(m,3H),1.90-1.66(m,3H),1.65-1.55(m,1H),1.43-1.30(m,1H),1.31-1.15(m,2H),0.63-0.44(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值650.3。實施例7：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(d,J=9.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.39(t,J=6.8Hz,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.94-2.81(m,2H),2.49-2.42(m,4H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.91(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.65-1.55(m,1H),1.44-1.31(m,1H),1.31-1.14(m,2H),0.63-0.44(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值650.4。

實施例8

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

實施例9

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，35：65 MeOH/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(中間物40)純化以產生非鏡像異構物對。藉由製備型HPLC(XBridge C18，10%至100% MeCN/NH₄ OH水溶液(20mM))將第一溶析異構物再純化以產生實施例8，主要非鏡像異構物，呈無色固體。藉由製備型HPLC(XBridge C18，10%至100% MeCN/NH₄ OH水溶液(20mM))將第二溶析異構物再純化以產生實施例9，次要非鏡像異構物，呈無色固體。實施例8：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.30(d,J=9.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.00-7.99(m,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.39(t,J=6.8Hz,2H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.94-2.81(m,2H),2.71-2.55(m,2H),2.44-2.21(m,5H),2.19-2.09(m,1H),2.09-1.91(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.65-1.56(m,1H),1.43-1.30(m,1H),1.30-1.15(m,2H),0.61-0.42(m,3H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值658.3。實施例9：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(d,J=9.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J=0.4Hz,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.39(t,J=6.8Hz,2H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.95-2.81(m,2H),2.71-2.54(m,2H),2.43-2.21(m,5H),2.20-2.09(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.90-1.65(m,3H),1.65-1.55(m,1H),1.44-1.31(m,1H),1.31-1.14(m,2H),0.62-0.42(m,3H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值658.3。

實施例10

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例11

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，30：70 MeOH(含有0.1%(v/v)之25% NH₃ 水溶液)/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物41)純化以產生非鏡像異構物對。第-溶析異構物為實施例10，主要非鏡像異構物。第二溶析異構物為實施例11，次要非鏡像異構物。實施例10：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.97(d,J=7.6Hz,1H),8.74(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.43-5.31(m,1H),5.19-5.10(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.27-4.13(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.90-1.69(m,3H),1.65-1.57(m,1H),1.43-1.30(m,8H),1.23-1.17(m,1H),0.63-0.48(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值664.3。實施例11：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.01(d,J=7.6Hz,1H),8.74(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.99-7.92(m,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H), 6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.43-5.30(m,1H),5.20-5.09(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.27-4.14(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.90-1.71(m,3H),1.65-1.57(m,1H),1.45-1.31(m,8H),1.23-1.17(m,1H),0.65-0.50(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值664.2。

實施例12

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

實施例13

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Daicel CHIRALPAK^® AD-H，35：65 i-PrOH(含有0.1%(v/v)之25% NH₃ 水溶液)/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺(中間物42)純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例13，次要非鏡像異構物。第二溶析異構物為實施例12，主要非鏡像異構物。實施例12：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.79-8.66(m,2H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,2H),5.24-5.16(m,1H),4.31-4.23(m,1H),2.48-2.40(m,4H),2.23-2.13(m,1H),2.09-1.95(m,2H), 1.93-1.86(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.28-1.21(m,2H),0.61-0.44(m,3H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值564.2。實施例13：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.71(d,J=8.8Hz,1H),8.49(d,J=1.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.89-7.84(m,2H),7.56-7.50(m,1H),7.49-7.42(m,2H),5.23-5.16(m,1H),4.30-4.24(m,1H),2.48-2.42(m,4H),2.24-2.13(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.29-1.23(m,2H),0.61-0.44(m,3H),0.40-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值564.2。

實施例14

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例15

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，35：65 MeOH(含有0.1%(v/v)之25% NH₃ 水溶液)/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物43)純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例 14，主要非鏡像異構物。第二溶析異構物為實施例15，次要非鏡像異構物。實施例14：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.79-8.70(m,2H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.44-5.30(m,1H),5.20-5.11(m,1H),4.33-4.24(m,1H),2.50-2.43(m,4H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.68(m,3H),1.66-1.58(m,1H),1.44-1.27(m,8H),1.23-1.17(m,1H),0.62-0.46(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.2。實施例15：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.79-8.68(m,2H),8.50(d,J=1.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.49(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),5.19-5.11(m,1H),4.32-4.24(m,1H),2.49-2.42(m,4H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.91-1.67(m,3H),1.64-1.57(m,1H),1.44-1.27(m,8H),1.23-1.17(m,1H),0.64-0.45(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.2。

實施例16

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

實施例17

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，35：65EtOH(含有0.1%(v/v)之25% NH₃ 水溶液)/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺(中間物44)純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例16，主要非鏡像異構物。第二溶析異構物為實施例17，次要非鏡像異構物。實施例16：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.97(d,J=7.6Hz,1H),8.73(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.95(d,J=1.7Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.50-7.43(m,2H),5.24-5.16(m,1H),4.34-4.28(m,1H),4.27-4.13(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.07-1.69(m,5H),1.66-1.58(m,1H),1.44-1.33(m,1H),1.32-1.18(m,2H),0.63-0.50(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值632.3。實施例17：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.98(d,J=7.8Hz,1H),8.73(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.91-7.84(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.49-7.41(m,2H),5.24-5.17(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.26-4.13(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.25-2.12(m,1H),2.05-1.71(m,5H),1.66-1.58(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.30-1.22(m,2H),0.62-0.50(m,3H),0.41-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值632.3。

實施例18

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

實施例19

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IE，5μm，250 x 21mm，動相：18%甲醇，82% CO₂ ，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(中間物58)解析以產生非鏡像異構物對。將第一溶析部分濃縮以提供實施例18，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。將第二溶析部分濃縮以提供實施例19，次要非鏡像異構物，呈白色粉末。實施例18：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=7.6Hz,1H),8.52(d,J=9.1Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.25-8.23(m,2H),7.97-7.91(m,1H),5.18(t,J=8.8Hz,1H),4.76(t,J=6.6Hz,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.13-2.94(m,2H),2.48-2.44(m,4H),2.20-2.10(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.88(br d,J=12.9Hz,1H),1.85-1.67(m,2H),1.58(br d,J=13.6Hz,1H),1.40-1.13(m,3H),0.62-0.45(m,3H),0.41-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值651.3。實施例19：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.59-8.45(m,2H),8.28-8.17(m,2H),8.04-7.85(m,1H),5.17(t,J=8.8Hz,1H),4.76(t,J=6.6Hz,2H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),3.13-2.96(m,2H),2.48-2.42(m,4H),2.20-2.10(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.58(br d,J=12.4Hz,1H),1.41-1.17(m,3H),0.62-0.46(m,3H),0.41-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值651.4。

實施例20

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：40%異丙醇(0.1% DEA/CO₂ ，100巴，65mL/min在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(中間物59)解析以產生非鏡像異構物對。將第二溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD、)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.93-7.83(m,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),5.26(d,J=8.5Hz,1H),4.50(t,J=7.1Hz,2H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.95-2.83(m,2H),2.78-2.64(m,2H),2.56-2.46(m,3H),2.39-2.16(m,3H),2.15-1.96(m,3H),1.91-1.69(m,2H),1.68-1.60(m,1H),1.56-1.34(m,2H),1.32-1.23(m,1H),0.77-0.68(m,2H),0.56-0.46(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值658.3。

實施例21

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：30%甲醇(0.1% DEA/CO₂ ，100巴，65mL/min在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(中間物60)解析以產生非鏡像異構物對。將第二溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD、)δ 8.48(s,1H),8.12(d,J=0.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.79-7.64(m,1H),6.75(t,J=2.1Hz,1H),5.26(d,J=8.3Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),4.29(d,J=9.5Hz,1H),2.96-2.83(m,2H),2.62-2.44(m,4H),2.27-1.95(m,4H),1.90-1.68(m,2H),1.66-1.60(m,1H),1.57-1.34(m,2H),1.33-1.23(m,1H),0.77-0.68(m,2H),0.55-0.49(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值650.3。

實施例22

藉由使用手性固定相之SFC(AD-H 3 x 25cm，動相：30%乙醇/CO₂ ，100巴，65mL/min，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(中間物61)解析以產生非鏡像異構物對。將第二溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.53(d,J=9.1Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.24(d,J=1.8Hz,2H),7.94(s,1H),5.17(t,J=8.8Hz,1H),4.76(t,J=6.6Hz,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),3.13-2.97(m,2H),2.69-2.60(m,2H),2.39(br s、3H),2.35-2.23(m,2H),2.20-2.11(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.42-1.15(m,3H),0.62-0.42(m,3H0.39-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值659.3。

實施例23

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：25%甲醇/CO₂ ，100巴，65mL/min，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物62)解析以產生非鏡像異構物對。將第一溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72-8.68(m,2H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),5.14(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.49-2.42(m,4H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.43-1.15(m,3H),0.62-0.45(m,3H),0.40-0.34m，1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值658.3。

實施例24

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：30%甲醇/CO₂ ，100巴，65mL/min，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-甲基 -1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物63)解析以產生非鏡像異構物對。將第一溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.70(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.9Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),5.14(t,J=8.7Hz,1H),4.26(t,J=8.3Hz,1H),4.01(s,3H),2.70-2.54(m,2H),2.44-2.36(m,3H),2.36-2.14(m,3H),2.10-1.94(m,2H),1.93-1.67(m,3H),1.65-1.55(m,1H),1.44-1.33(m,1H),1.31-1.17(m,2H),0.62-0.42(m,3H),0.39-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值576.3。

實施例25

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：35%甲醇(DEA)/CO₂ ，100巴，65mL/min，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(環丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(中間物64)解析以產生非鏡像異構物對。將第一溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.47(d,J=9.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),5.18(t,J=8.7Hz,1H),4.35(d,J=7.4Hz,2H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),2.49-2.42(m,4H),2.19-2.10(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.62-1.53(m,1H),1.41-1.30(m,2H),1.29-1.17(m,2H),0.61-0.47(m,5H),0.45-0.34(m,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.3。

實施例26

使用一種使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：35%甲醇(DEA)/CO₂ ，100巴，65mL/min，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(環丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(中間物65)解析以產生非鏡像異構物對。將第一溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.58(d,J=7.9Hz,1H),8.51-8.44(m,2H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),5.18(t,J=8.7Hz,1H),4.35(d,J=7.3Hz,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.70-2.56(m,2H),2.43-2.36(m,3H),2.35-2.23(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.39-1.30(m,2H),1.29-1.16(m,2H),0.61-0.50(m,4H),0.50-0.45(m,1H),0.45-0.40(m,2H),0.39-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值617.3。

實施例27

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：30%甲醇/CO₂ ，100巴，65mL/min，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(中間物66)解析以產生非鏡像異構物對。將第一溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.8Hz,1H),8.63(d,J=9.1Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),5.64(q,J=8.9Hz,2H),5.18(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.48-2.42(m,4H),2.22-2.11(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.40-1.17(m,3H),0.62-0.46(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值637.2。

實施例28

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：35%甲醇/CO₂ ，100巴，65mL/min，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(中間物67)解析以產生非鏡像異構物對。將第一溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.64(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.9Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),5.64(q,J=8.9Hz,2H),5.18(t,J=8.7Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.44-2.36(m,3H), 2.36-2.23(m,2H),2.21-2.12(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.43-1.30(m,1H),1.30-1.15(m,2H),0.61-0.50(m,2H),0.50-0.44(m,1H),0.40-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.3。

實施例29

N-((S)-(7-((R*)-環丙基((R)-2-羥-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：30%異丙醇(0.1% DEA)/CO₂ ，100巴，60mL/min，在220nm下監測)將N-((S)-(7-(環丙基((R)-2-羥-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(環丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(中間物68)解析以產生非鏡像異構物對。將第一溶析化合物濃縮以提供標題化合物，主要非鏡像異構物，呈白色粉末。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.46(d,J=9.1Hz,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),5.58(d,J=5.3Hz,1H),5.18(t,J=8.6Hz,1H),4.35(d,J=7.3Hz,2H),4.24(t,J=9.1Hz,1H),3.54(d,J=5.4Hz,1H),2.19-2.10(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.84-1.66(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.43-1.30(m,3H),1.28-1.19(m,1H),0.92(s,9H),0.59-0.50(m,5H),0.45-0.39(m,2H),0.34-0.28(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值599.3。

實施例30

N-((S)-(7-((R*)-環丙基((R*)-4,4,4-三氟-2-羥丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

實施例31

N-((S)-(7-((R*)-環丙基((S*)-4,4,4-三氟-2-羥丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(s,S)2 x 25cm，動相：30%異丙醇(0.1% DEA)/CO₂ ，100巴，60mL/min，在220nm下監測)將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟-2-羥丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(中間物69)解析以產生一組四種非鏡像異構物。將第一溶析部分濃縮以提供實施例30，共主要非鏡像異構物，呈白色粉末。將第三溶析部分濃縮以提供實施例31，共主要非鏡像異構物，呈白色粉末。實施例30：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.70(d,J=8.1Hz,1H),8.62(d,J=9.0Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),6.14(d,J=6.3Hz,1H),5.64(q,J=8.8Hz,2H),5.18(t,J=8.6Hz,1H),4.26-4.16(m,2H),2.76-2.60(m,1H),2.22-2.10(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.83-1.67(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.46-1.32(m,2H),1.31-1.16(m,2H),0.63-0.47(m,3H),0.40-0.30(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值653.2。實施例31：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=8.3Hz,1H),8.63(d,J=9.1Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),6.16(d,J=6.5Hz,1H),5.64(q,J=8.9Hz,2H),5.18(t,J=8.7Hz,1H), 4.32-4.16(m,2H),2.71-2.57(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.84-1.66(m,2H),1.62-1.53(m,1H),1.47-1.32(m,2H),1.31-1.18(m,2H),0.61-0.46(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值653.2。

實施例32

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

將小瓶中裝入攪拌棒、2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(54mg，0.28mmol，中間物102)、HATU(110mg，0.28mmol)和DMF(1mL)。將溶液攪拌5min，接著添加N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100mg，0.22mmol，中間物51)，及Hünig氏鹼(0.075mL，0.42mmol)並將反應攪拌另外30min。將反應倒在水上並用乙酸乙酯稀釋。分離各層並將水相用乙酸乙酯(2 x 5mL)進一步萃取。將合併的有機萃取物用10% LiCl水溶液洗滌，接著鹽水，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化。將含有產物之部分濃縮成玻璃狀固體。藉由逆相鹼性HPLC(Gemini^® 5μm C18 110Å，150 x 21.2mm，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料進一步純化。將含有產物之部分冷凍乾燥以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.54-8.48(m,2H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.97-7.94(m,1H),6.37-6.05(m,1H),5.17(t,J=8.8Hz,1H),4.65(t,J=6.9Hz,2H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),2.59-2.52(m,2H),2.49-2.43(m,4H),2.21-2.11(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.62-1.54(m, 1H),1.42-1.30(m,1H),1.29-1.17(m,2H),0.61-0.55(m,1H),0.55-0.46(m,2H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.3。

實施例33

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺

如關於實施例32所述製備標題化合物，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(中間物153)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(s,1H),8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=9.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.54(t,J=6.8Hz,2H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),3.05-2.86(m,2H),2.54(br s、1H),2.49-2.44(m,3H),2.18-2.06(m,1H),2.06-1.91(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.83-1.64(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.26-1.16(m,2H),0.62-0.46(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值651.3。

實施例34

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例32所述製備標題化合物，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物112)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9,15(d,J=8.9Hz,1H),8.72(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),6.83-6.15(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.99-4.75(m,2H),4.32-4.17(m,3H),2.56-2.53(m,1H),2.49-2.43(m,3H),2.26-2.13(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.84-1.67(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.32-1.15(m,2H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值649.3。

實施例35

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於實施例32所述製備標題化合物，使用2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物109)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ =8.71(d,J=7.8Hz,1H),8.55-8.47(m,2H),8.26-8.21(m,2H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),6.92-6.28(m,1H),5.18(t,J=8.7Hz,1H),4.75(t,J=5.1Hz,2H),4.36(t,J=5.1Hz,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.49-2.43(m,3H),2.22-2.10(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.64(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.42-1.28(m,1H),1.27-1.13(m,2H),0.63-0.45(m,3H),0.43-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值649.3。

實施例36

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

如關於實施例32所述製備標題化合物，使用1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中間物98)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.35-8.28(m,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J=0.6Hz,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H),5.16(t,J=8.7Hz,1H),4.46(s,4H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),2.48-2.42(m,3H),2.21-2.09(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.90-1.66(m,3H),1.64-1.55(m,1H),1.44-1.31(m,1H),1.30-1.14(m,2H),0.62-0.45(m,3H),0.14-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值666.3。

實施例37

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

如關於實施例32所述製備標題化合物，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中間物100)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.30(d,J=9.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),6.64(t,J=78.3Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),4.19(t,J=5.2Hz,2H),2.56-2.51(m,1H),2.48 -2.43(m,3H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.91(m,2H),1.90-1.67(m,3H),1.64-1.56(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.29-1.15(m,2H),0.61-0.44(m,3H),0.40-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值648.3。

實施例38

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100mg，0.218mmol，中間物51)、MeCN(2mL)、HOBt(31mg，0.23mmol)、和1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(48mg，0.23mmol，中間物96)。將反應攪拌5min，接著添加EDCI(44mg，0.23mmol)和Hünig氏鹼(0.056mL，0.33mmol)並將反應在40℃下攪拌30min。將反應冷卻至rt並倒在水上並用乙酸乙酯稀釋。分離各層，及將水相用乙酸乙酯(2 x 5mL)進一步萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮成玻璃狀固體。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化。將含有產物之部分濃縮成油狀固體。藉由逆相鹼性HPLC(Gemini^® 5μm C18 110Å，150 x 21.2mm，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料進一步純化。將含有產物之部分冷凍乾燥以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.94(d,J=9.3Hz,1H),8.71(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),5.14(t,J=8.6Hz,1H),4.86(t,J=6.8Hz,2H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),3.00-2.77(m,2H),2.53(m,1H),2.48-2.43(m,3H),2.21-2.10(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.84-1.65(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.40-1.28(m,1H), 1.28-1.15(m,2H),0.64-0.44(m,3H),0.41-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值651.3。

實施例39

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例38所述製備標題化合物，使用1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(中間物94)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.91(d,J=9.1Hz,1H),8.72(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.98(s,1H),5.13(t,J=8.6Hz,1H),4.42(d,J=7.3Hz,2H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),2.49-2.42(m,3H),2.20-2.10(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.92-1.86(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.30-1.16(m,3H),0.62-0.48(m,3H),0.47-0.42(m,2H),0.41-0.31(m,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.3。

實施例40

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺

如關於實施例38所述製備標題化合物，使用2-甲基苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.8Hz,1H),8.65(d,J=9.1Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.26-7.20(m,2H),5.25-5.20(m,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),2.49-2.44(m,3H),2.29(s,3H),2.18-2.08(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.50-1.27(m,2H),1.26-1.16(m,1H),0.62-0.46(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.2。

實施例41

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-乙基苯甲醯胺

如關於實施例38所述製備標題化合物，使用2-乙基苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72-8.67(m,2H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.16(m,3H),5.25-5.20(m,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.73-2.59(m,2H),2.54-2.51(m,1H),2.49-2.43(m,3H),2.17-2.08(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.48-1.28(m,2H),1.25-1.16(m,1H),1.09(t,J=7.5Hz,3H),0.63-0.46(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592。

實施例42

2-氯-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

如關於實施例38所述製備標題化合物，使用2-氯苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.89(d,J=9.3Hz,1H),8.71(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.99-7.83(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.36(m,3H),5.31-5.14m，1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),2.48-2.44(m,3H),2.19-2.08(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.87-1.65(m,4H),1.51-1.33(m,2H),1.26-1.15(m,1H),0.62-0.47(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.1。

實施例43

(反-1,2)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用外消旋反-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體非鏡像異構物化合物對。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.45(dd,J=2.2,1.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.88-7.84(m,1H),5.13-5.04(m,1H),4.31-4.23(m,1H),2.63-2.41(m,4H),2.25-2.16(m,1H),2.16-1.94(m,4H),1.93-1.56(m,4H),1.53-1.13(m,5H),0.77-0.65(m,2H),0.56-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.4。

實施例44

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用螺[2.2]戊烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.36-8.27(m,1H),7.86-7.72(m,2H),6.39(dd,J=13.0,8.7Hz,1H),6.07(t,J=6.4Hz,1H),5.15(td,J=8.5,7.1Hz,1H),4.33(dt,J=9.1,7.4Hz,1H),2.59-2.42(m,3H),2.19-2.08(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.79-1.60(m,3H),1.50-1.11(m,4H),1.06-0.96(m,1H),0.95-0.81(m,3H),0.81-0.70(m,2H),0.57-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值554.3。

實施例45

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用螺[2.3]己烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.32(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),6.44(dd,J=14.5,8.7Hz,1H),6.15-6.04(m,1H),5.23-5.08(m,1H),4.39-4.27(m,1H),2.62-2.41(m,4H),2.27-1.83(m,7H),1.81-1.55(m,4H), 1.53-1.38(m,1H),1.38-1.11(m,4H),0.97-0.83(m,1H),0.81-0.69(m,2H),0.57-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值568.2。

實施例46

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

將微波爐小瓶中加入N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(25mg，0.054mmol，中間物51)、1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(17mg，0.082mmol，中間物78)和甲苯(2mL)。接著，滴加AlMe₃ (0.11mL，0.22mmol，在甲苯中之2M)且所得混合物在90℃下攪拌1h。接著將混合物冷卻至rt並用1N HCl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋並用1N HCl水溶液(20mL)洗滌。將水溶液用EtOAc(20mL)進一步萃取並接著將有機物合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Xbridge C18，30至100% ACN/20mM NH₄ OH水溶液)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.37-8.16(m,2H),7.89-7.79(m,3H),7.46-7.52(m,1H),6.14-5.84(m,2H),5.20(dd,J=9.1,7.6Hz,1H),5.11-4.82(m,2H),4.35-4.26(m,1H),2.50-2.40(m,3H),2.19-1.88(m,5H),1.78-1.26(m,6H),1.19-1.12(m,1H),0.77-0.71(m,2H),0.53-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.2。

實施例47

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100mg，0.22mmol，中間物51)、1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(43mg，0.25mmol，中間物80)、HOBt(31mg，0.23mmol)、DIPEA(45μL，0.26mmol)和ACN(2.4mL)之混合物攪拌直到均勻。接著，添加EDCI(44mg，0.23mmol)且所得混合物在rt下攪拌3h，接著在40℃下攪拌18.5h。此時之後，將混合物冷卻至rt，添加水並將溶液用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Xbridge C18，30至100% ACN/20mM NH₄ OH水溶液)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=9.1Hz,1H),7.87-7.81(m,3H),6.12(d,J=7.0Hz,1H),5.20(dd,J=9.1,7.6Hz,1H),4.87-4.76(m,2H),4.49(dt,J=46.9,5.7Hz,2H),4.31(dd,J=9.5,6.9Hz,1H),2.50-2.43(m,2H),2.33-2.23(m,2H),2.19-1.87(m,6H),1.80-1.60(m,3H),1.56-1.33(m,2H),1.18-1.10(m,1H),0.78-0.68(m,2H),0.53-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值615.3。

實施例48

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

將1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(47mg，0.28mmol，中間物82)、HATU(110mg，0.28mmol)、DIPEA(75μL，0.44mmol)和DMF(1mL)之混合物在rt下攪拌5min。接著，添加N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100mg，0.22mmol，中間物51)且所得混合物在rt下攪拌1h。此後，將混合物分溶在飽和NaHCO₃ 水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)之間。將水層用EtOAc(20mL)進一步萃取，及接著將有機層合併，用飽和NH₄ Cl水溶液洗滌，接著鹽水，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Xbridge C18，30至100% ACN/20mM NH₄ OH水溶液)將殘餘物純化以提供冷凍乾燥後呈米黃色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),6.44(d,J=6.9Hz,1H),5.29-5.20(m,1H),4.63-4.53(m,2H),4.35-4.28(m,1H),2.57-2.44(m,4H),2.21-2.05(m,3H),2.00-1.94(m,1H),1.80-1.60(m,3H),1.56-1.46(m,1H),1.44-1.30(m,2H),1.23-1.16(m,1H),0.79-0.70(m,2H),0.56-0.42(m,6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.3。

實施例49

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例48的合成所述製備標題化合物，使用1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物84)代替1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸以提供冷凍乾燥後呈米黃色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),6.31(d,J=6.8Hz,1H),5.96(tt,J=55.8,4.3Hz,1H),5.24(t,J=8.0Hz,1H),4.92(t,J=7.0Hz,2H),4.35-4.27(m,1H),2.57-2.45(m,6H),2.19-2.12 (m,1H),2.08-2.03(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.80-1.61(m,3H),1.56-1.47(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.22-1.15(m,1H),0.78-0.71(m,2H),0.55-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.3。

實施例50

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺

如關於實施例48的合成所述製備標題化合物，使用1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸以提供冷凍乾燥後呈米黃色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.32(d,J=2.1Hz,1H),7.86-7.81(m,2H),7.76(s,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),6.21-5.95(m,2H),5.29-5.23(m,1H),4.40(td,J=13.2,4.4Hz,2H),4.35-4.30(m,1H),2.59(s,3H),2.56-2.45(m,4H),2.17-1.94(m,4H),1.79-1.64(m,3H),1.56-1.46(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.20-1.13(m,1H),0.80-0.71(m,2H),0.54-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值632.3。

實施例51

實施例52

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(R、R)(2 x 25cm)，20% EtOH(0.1% DEA)/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(中間物91)純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例51，次要非鏡像異構物，呈白色固體。第二溶析異構物為實施例52，主要非鏡像異構物，呈白色固體。實施例51：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.87(s,1H),5.23(d,J=8.5Hz,1H),4.38(t,J=7.0Hz,2H),4.27(d,J=9.3Hz,1H),2.79(dt,J=10.8,7.0Hz,4H),2.55(s,3H),2.53-2.48(m,3H),2.38-1.96(m,6H),1.90-1.61(m,3H),1.55-1.21(m,3H),0.75-0.69(m,2H),0.54-0.47(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值672.3。實施例52：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),5.25-5.04(m,1H),4.38(t,J=7.0Hz,2H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.78(dt,J=10.8,7.0Hz,4H),2.55(s,3H),2.53-2.48(m,3H),0.75-0.69(m,2H),0.49(br t,J=4.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值672.3。

實施例53

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

實施例54

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(R、R)(2 x 25cm)，20% MeOH(0.1% DEA)/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(中間物92)純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例53，次要非鏡像異構物，呈白色固體。第二溶析異構物為實施例54，主要非鏡像異構物，呈白色固體。實施例53：¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.32(d,J=2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),5.09(d,J=8.5Hz,1H),4.23(t,J=7.0Hz,2H),4.14(d,J=9.5Hz,1H),2.70-2.56(m,2H),2.55-2.30(m,7H),2.08-1.81(m,4H),1.73-1.46(m,3H),1.41-0.98(m,4H),0.64-0.50(m,2H),0.43-0.32(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值664.3。實施例54：¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H),5.23(d,J=8.5Hz,1H),4.37(t,J=6.9Hz,2H),4.29(d,J=9.4Hz,1H),2.84-2.71(m,2H),2.60-2.57(m,1H),2.57-2.54(m,4H),2.54-2.45(m,2H),2.22-1.95(m,4H),1.86-1.59(m,3H),1.54-1.33(m,2H),1.29-1.21(m,1H),0.75-0.66(m,2H),0.54-0.46(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值664.3。

實施例55

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100mg，0.22mmol，中間物51)和甲苯(7.3mL)。接著，滴加AlMe₃ (0.44mL，0.87mmol，在甲苯中之2M)且所得混合物在rt下攪拌15min。此後，添加1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(60mg，0.27mmol，中間物120)且混合物在90℃下攪拌1h。接著將混合物冷卻至rt並用1N HCl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋並用1N HCl水溶液(20mL)洗滌。將水溶液用EtOAc(20mL)進一步萃取並接著將有機物合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Xbridge C18，30至100% ACN/20mM NH₄ OH水溶液)，接著製備型HPLC(Xbridge C18，30至100% ACN/0.05% TFA水溶液)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.60-8.53(m,1H),8.50-8.17(m,2H),7.97-7.86(m,2H),7.69-7.62(m,1H),6.11(t,J=73.8Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),4.94-4.84(m,2H),4.32-4.20(m,3H),2.54-2.40(m,4H),2.25-2.20(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.84-1.60(m,3H),1.53-1.33(m,2H),1.27-1.11(m,2H),0.74-0.68(m,2H),0.52-0.41(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值649.2。

實施例56

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例46的合成中所述製備標題化合物，使用1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物113)代替1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.35-8.24(m,2H),7.93-7.77(m,3H),7.39-7.30(m,1H),6.16(tt,J=55.4,4.3Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),5.04(td,J=13.0,4.3Hz,2H),4.31-4.20(m,1H),2.53-2.38(m,5H),2.12-1.91(m,3H),1.76-1.58(m,3H),1.52-1.33(m,2H),1.19-1.08(m,1H),0.71-0.63(m,2H),0.50-0.38(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值619.0。

實施例57

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例46的合成中所述製備標題化合物，使用1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物114)代替1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=9.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J=2.2Hz,2H),6.09(d,J=6.9Hz,1H),5.19(dd,J=9.1,7.6Hz,1H),5.07-4.95(m,2H),4.89-4.72(m,2H),4.34-4.27(m,1H),2.55-2.45(m,4H),2.19-1.93(m,4H),1.75-1.61(m,3H),1.55-1.34(m,2H),1.20-1.11(m,1H),0.81-0.69(m,2H),0.54-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值601.0。

實施例58

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如實施例47的合成中所述製備標題化合物，使用1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),6.46(d,J=6.9Hz,1H),5.28-5.20(m,1H),4.76(q,J=7.2Hz,2H),4.34-4.27(m,1H),2.57-2.44(m,4H),2.21-2.04(m,3H),2.00-1.93(m,1H),1.82-1.53(m,4H),1.53-1.49(m,3H),1.39-1.29(m,1H),1.22-1.13(m,1H),0.78-0.70(m,2H),0.55-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。

實施例59

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如實施例47的合成中所述製備標題化合物，使用2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸，及在40℃下攪拌1.5h代替18.5h，接著在rt下攪拌18h，以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.53(d,J=9.1Hz,1H),6.22(d,J=7.0Hz,1H),5.34-5.25(m,1H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),4.34-4.28(m,1H),2.55-2.45(m,4H),2.17-1.94(m,4H),1.72-1.63(m,2H),1.58(t,J=7.4Hz,3H),1.54-1.36(m,2H),1.19-1.11(m,1H),0.78-0.69(m,2H),0.53- 0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。

實施例60

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用1-氟環丙烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.32(d,J=2.1Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),6.05(d,J=7.0Hz,1H),5.21-5.12(m,1H),4.36-4.29(m,1H),2.59-2.43(m,4H),2.21-2.00(m,3H),2.00-1.90(m,1H),1.82-1.58(m,4H),1.54-1.43(m,1H),1.42-1.20(m,5H),1.19-1.11(m,1H),0.81-0.67(m,2H),0.56-0.41(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.1。

實施例61

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

將微波爐小瓶中添加N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(75mg，0.16mmol，中間物51)、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(43mg，0.2mmol，中間物116)和甲苯(5.5mL)。接著，滴加AlMe₃ (0.33mL，0.65mmol，在甲苯中之2M)並所得混合物在90℃下攪拌2h。接著將混合物冷卻至rt並用飽和Rochelle 鹽水溶液淬滅。後在rt下攪拌過夜，將混合物分溶在EtOAc(20mL)和水(20mL)之間。分離各層並將水溶液用EtOAc(20mL)進一步萃取。將有機層合併，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Xbridge C18，30至100% ACN/20mM NH₄ OH水溶液)將殘餘物純化以提供冷凍乾燥後呈米黃色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.30-8.27(m,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),5.46-5.34(m,2H),5.20-5.14(m,1H),4.33-4.26(m,1H),2.53-2.42(m,4H),2.20-2.08(m,3H),2.07-2.01(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.52-1.33(m,2H),1.18-1.09(m,1H),0.74-0.65(m,2H),0.51-0.39(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值637.2。

實施例62

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.87-7.83(m,1H),5.16-5.06(m,1H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),2.61-2.41(m,4H),2.18-1.94(m,3H),1.91-1.54(m,4H),1.53-1.31(m,2H),1.31-1.21(m,1H),1.21-1.00(m,7H),0.79-0.66(m,4H),0.53-0.46(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值556.2。

實施例63

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

將小瓶中裝入攪拌棒、2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(62mg，0.29mmol，中間物119)、HATU(110mg，0.28mmol)、DIPEA(0.075mL，0.44mmol)和DMF(1mL，12.91mmol)。將溶液攪拌5min，接著添加N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100mg，0.218mmol，中間物51)並將反應攪拌另外3h。將混合物分溶在EtOAc和飽和NaHCO₃ 水溶液之間。將有機層用飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，接著用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.53-8.47(m,2H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.99-7.92(m,1H),5.17(t,J=8.7Hz,1H),4.63(d,J=6.5Hz,2H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),2.78-2.63(m,3H),2.48-2.41(m,6H),2.22-2.10(m,1H),2.09-1.64(m,5H),1.63-1.53(m,1H),1.42-1.14(m,3H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值659.3。

實施例64

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物108)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3- 三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.53-8.44(m,2H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),8.00-7.91(m,1H),5.18(t,J=8.7Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.84(dd,J=5.6,4.8Hz,2H),3.21(s,3H),2.48-2.42(m,5H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.63(m,4H),1.64-1.52(m,1H),1.42-1.14(m,3H),0.62-0.45(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值613.3。

實施例65

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用3-異丙基-3H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.08(d,J=8.9Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.97-7.89(m,1H),5.45-5.31(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),2.48-2.42(m,4H),2.24-2.13(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.93-1.67(m,3H),1.67-1.56(m,1H),1.52-1.44(m,6H),1.45-1.15(m,3H),0.63-0.31(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值597.3。

實施例66

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.92(d,J=9.1Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.65(t,J=52.3Hz,1H),5.17(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),4.22(s,3H),2.48-2.42(m,4H),2.23-2.11(m,1H),2.11-1.64(m,5H),1.65-1.54(m,1H),1.42-1.13(m,3H),0.62-0.44(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值619.2。

實施例67

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.16(d,J=8.9Hz,1H),8.72(d,J=7.9Hz,1H),8.58-8.49(m,1H),8.44-8.11(m,2H),7.91(d,J=23.7Hz,2H),7.30(s,1H),5.13(t,J=8.8Hz,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.49-2.41(m,4H),2.33-1.55(m,7H),1.49-1.14(m,3H),0.69-0.32(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.2。

實施例68

1-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.07(d,J=9.0Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(s,1H),7.94(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),5.18(t,J=8.5Hz,1H),4.34-4.25(m,2H),2.49-2.42(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.10-1.57(m,5H),1.47-1.03(m,8H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.3。

實施例69

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-(1,3-二氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(中間物115)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.84(d,J=9.0Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.03-5.85(m,1H), 5.14(t,J=8.7Hz,1H),4.94-4.66(m,4H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),2.48-2.43(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.92-1.67(m,3H),1.67-1.56(m,1H),1.45-1.13(m,3H),0.62-0.45(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值632.2。

實施例70

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(50mg，0.11mmol，中間物51)、1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(39mg，0.16mmol，中間物121)和甲苯(4mL)。接著，滴加AlMe₃ (0.22mL，0.44mmol，在甲苯中之2M)並小瓶中加蓋。將所得混合物加熱至90℃經1h。接著將反應用水淬滅並用0.2M HCl水溶液酸化。將水層用DCM，鹽水和EtOAc萃取。將有機層用無水Na₂ SO₄ 乾燥，通過Celite^® 墊過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)和藉由鹼性逆相HPLC(ISCO ACCQ Prep、Gemini Prep NX-C18 5μm管柱21.5 X 150mm，梯度10-70%乙腈：20mM氫氧化銨(水溶液)經20min)將粗製材料純化。將經純化之部分濃縮至乾以產生標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.97(d,J=9.2Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.01-7.93(m,1H),5.13(t,J=8.6Hz,1H),5.01-4.86(m,2H),4.52-4.42(m,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.49-2.42(m,4H),2.20-2.10(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.92-1.65(m,3H),1.65-1.53(m,1H),1.39-1.16(m,3H),0.62-0.46(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值667.3。

實施例71

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，9：1：90甲醇：異丙醇：具有0.2%異丙胺之CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(中間物129)純化以產生非鏡像異構物對。第二溶析異構物(實施例71)係指定R*：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),6.52(d,J=6.9Hz,1H),5.24(t,J=8.1Hz,1H),4.98(t,J=7.3Hz,2H),4.31(dd,J=9.5,6.8Hz,1H),2.88-2.74(m,2H),2.58-2.40(m,4H),2.20-1.93(m,3H),1.83-1.12(m,7H),0.78-0.68(m,2H),0.55-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值651.2。

實施例72

實施例73

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-O^® 1(s,S)，25%甲醇，75% CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺(中間物130)純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例72並指定S*。第二溶析異構物為實施例73並指定R*。實施例72：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.17(d,J=8.9Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.89(m,1H),5.16(t,J=8.7Hz,1H),4.90(td,J=6.9,3.9Hz,2H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.99-2.84(m,2H),2.71-2.57(m,2H),2.42-2.13(m,6H),2.10-1.55(m,6H),1.44-1.14(m,3H),0.61-0.42(m,3H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值659.1。實施例73：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.17(d,J=8.9Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.23(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.90(td,J=6.9,4.0Hz,2H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.99-2.85(m,2H),2.62(ddd,J=13.8,7.7,4.2Hz,2H),2.42-2.15(m,6H),2.10-1.56(m,6H),1.44-1.14(m,3H),0.61-0.42(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值659.1。

實施例74

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼醯胺

如關於實施例47的合成所述製備標題化合物，使用2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼酸(中間物134)代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.08(d,J=8.9Hz,1H),8.73-8.69(m,2H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),5.19(t,J=8.6Hz,1H),4.28(dd,J=9.0,7.7Hz,1H),3.89(q,J=11.4Hz,2H),2.49-2.44(m,4H),2.26-1.14(m,10H),0.63-0.45(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值647.2。

實施例75

3-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

將DMF(3mL)、3-環丙基異

唑-4-甲酸(42.4mg，0.28mmol)、Hünig氏鹼(125μL，0.73mmol)和HATU(97.8mg，0.26mmol)合併並攪拌3min，接著添加N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100.6mg，0.22mmol，中間物51)。將所得混合物在rt下攪拌過夜，接著轉移至分液漏斗，用乙酸乙酯稀釋。將水相分離，接著將有機相用去離子水洗滌三次。將有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析法(0-100% DCM/(在DCM中之10%(在MeOH中之2M NH₃ )))之純化產生標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.05(s,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.85-7.90(m,1H),5.25(d,J=8.0Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.45-2.61(m,4H),2.32-2.40(m,1H),2.13-2.24(m,1H),1.92-2.13(m,3H),1.61-1.87(m,3H),1.34-1.53(m,2H),1.22-1.30(m,1H),0.92-1.05(m,4H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.52(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.1。

實施例76

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-異丙基異

唑-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用3-異丙基異

唑-4-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.06(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.85-7.88(m,1H),5.22(d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),3.40-3.50(m,1H),2.45-2.61(m,4H),1.91-2.23(m,4H),1.61-1.86(m,3H),1.44-1.54(m,1H),1.34-1.44(m,1H),1.24-1.30(m,7H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值597.2。

實施例77

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(3,3,3-三氟丙基)異

唑-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用3-(3,3,3-三氟丙基)異

唑-4-甲酸(中間物136)代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.18(s,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.83-7.89(m,1H),5.21(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),3.11-3.20(m,2H),2.46-2.66(m,6H),2.14-2.23(m,1H),1.94-2.13(m,3H),1.69-1.85(m,2H),1.60- 1.69(m,1H),1.40-1.53(m,1H),1.32-1.42(m,1H),1.22-1.31(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.52(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值651.1。

實施例78

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.84-7.91(m,1H),6.54(s,1H),5.25-5.34(m,1H),5.22(d,J=8.5Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.45-2.61(m,4H),2.25(s,3H),2.14-2.23(m,1H),1.91-2.14(m,3H),1.59-1.87(m,3H),1.34-1.53(m,8H),1.22-1.30(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.2。

實施例79

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用3-甲基異

唑-4-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.11(s,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.84-7.89(m,1H),5.22 (d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.45-2.60(m,4H),2.42(s,3H),1.92-2.23(m,4H),1.59-1.87(m,3H),1.43-1.54(m,1H),1.32-1.42(m,1H),1.21-1.30(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值569.1。

實施例80

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3,5-二甲基異

唑-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用3,5-二甲基異

唑-4-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.84-7.91(m,1H),5.26(d,J=7.8Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.43-2.62(m,7H),2.33(s,3H),1.90-2.26(m,4H),1.61-1.89(m,3H),1.34-1.58(m,2H),1.19-1.32(m,1H),0.63-0.77(m,2H),0.46-0.54(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.1。

實施例81

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-異丙基-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用5-異丙基-3-甲基異

唑-4-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(400 MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.84-7.90(m,1H),5.26(d,J=7.8Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),3.33-3.43(m,1H),2.43-2.62(m,4H),2.30(s,3H),1.98-2.25(m,3H),1.88-1.98(m,1H),1.61-1.88(m,3H),1.35-1.57(m,2H),1.22-1.31(m,7H),0.65-0.76(m,2H),0.45-0.55(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值611.2。

實施例82

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-乙基-5-甲基異

唑-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用3-乙基-5-甲基異

唑-4-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.83-7.91(m,1H),5.25(d,J=8.0Hz,1H),4.26(d,J=9.5Hz,1H),2.81(s,1H),2.72-2.79(m,2H),2.44-2.58(m,6H),2.14-2.24(m,1H),1.98-2.14(m,2H),1.89-1.98(m,1H),1.62-1.87(m,3H),1.35-1.56(m,2H),1.20-1.30(m,1H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),0.66-0.74(m,2H),0.45-0.54(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值597.2。

實施例83

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-乙基異

唑-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用3-乙基異

唑-4-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.10(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.85-7.89(m,1H),5.22(d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.79-2.95(m,3H),2.⁴ 5-2.61(m,4H),1.92-2.24(m,4H),1.60-1.87(m,3H),1.43-1.54(m,1H),1.32-1.43(m,1H),1.20-1.26(m,3H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.1。

實施例84

5-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

將5-環丙基異

唑-4-甲酸(40.3mg，0.26mmol)和亞硫醯氯(3mL，41.4mmol)合併及在預先平衡的80℃油浴中在氮氛圍下加熱2.5h。將反應冷卻至rt並在減壓下移除過量亞硫醯氯以產生濃稠的琥珀油。將DCM(4mL)加至醯氯添並將溶液在冰水浴中冷卻至0℃，接著在氮氛圍下添加Hünig氏鹼(150μL，0.87mmol)和N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100.3mg，0.22mmol，中間物51)。將內容物在0℃下攪拌15min，接著移除冰浴並使混合物升溫至並在rt下攪拌過夜。接著將混合物冷卻至0℃，用去離子水淬滅，接著轉移至分液漏斗，用乙酸乙酯稀釋。將水相分離，接著將有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷類)之純化產生標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.73(s,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.84-7.90(m,1H),5.24(d,J=8.5Hz,1H),4.28(d,J=9.3Hz,1H),2.80-2.89(m,1H),2.45-2.60(m, 4H),2.14-2.23(m,1H),2.09(td,J=3.3,6.88Hz,1H),1.95-2.05(m,2H),1.68-1.85(m,2H),1.59-1.68(m,1H),1.43-1.54(m,1H),1.32-1.42(m,1H),1.21-1.31(m,1H),1.11-1.20(m,4H),0.66-0.74(m,2H),0.45-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.2。

實施例85

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺

將N-(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(50mg，0.26mmol)加至由1-異丙基-1H-咪唑-5-甲酸(40mg，0.26mmol)、HOAt(36mg，0.26mmol)、Hünig氏鹼(0.18mL，1.1mmol)和二氯甲烷(1mL)組成之溶液。將所得混合物在rt下攪拌10min，接著添加N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(100mg，0.22mmol，中間物51)。將所得混合物在rt下攪拌16h。將反應混合物分溶在飽和氯化銨水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)之間。分離各層，及將水相用二氯甲烷(5mL x 2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾以提供粗製產物。經由製備型HPLC(Boston Prime C18管柱，150 x 30mm x 5μm管柱(溶析液：45%至75%(v/v)CAN和具有在H₂ O中的0.04% NH₃ 和10mM NH₄ HCO₃ 之H₂ O)之純化並濃縮分離所需產物的部分，將其懸浮於水(10mL)，冷凍，使用乾冰/乙醇，及接著冷凍乾燥至乾以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.77(d,J=7.5Hz,1H),8.61-8.48(m,2H),8.20(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.69(s,1H),5.23-5.09(m,2H),4.35-4.24(m,1H),2.51-2.44(m,4H),2.23- 2.11(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.92-1.68(m,3H),1.67-1.58(m,1H),1.45-1.34(m,7H),1.32-1.17(m,2H),0.64-0.46(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.3。

實施例86

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-異丙基

唑-4-甲醯胺

如實施例85的合成中所述製備標題化合物，使用5-異丙基

唑-4-甲酸代替1-異丙基-1H-咪唑-5-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.77(d,J=7.7Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J=9.3Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),5.20-5.12(m,1H),4.34-4.25(m,1H),3.85-3.74(m,1H),2.51-2.44(m,4H),2.13-1.93(m,3H),1.91-1.65(m,3H),1.64-1.53(m,1H),1.41-1.29(m,1H),1.26-1.17(m,8H),0.64-0.47(m,3H),0.43-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值597.3。

實施例87

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-異丙基-1,2,3-噻二唑-4-甲醯胺

如實施例85的合成中所述製備標題化合物，使用5-異丙基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸代替1-異丙基-1H-咪唑-5-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ )δ 9.08(d,J=9.3Hz,1H),8.75(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.00-7.95(m,1H),5.29-5.21(m,1H),4.32-4.23(m,1H),4.14-4.02(m,1H),2.48-2.44(m,4H),2.24-2.11(m,1H),2.08-1.89(m,3H),1.88-1.70(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.27-1.14(m,2H),0.63-0.46(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.2。

實施例88

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-乙基異

唑-4-甲醯胺

如實施例84的合成中所述製備標題化合物，使用5-乙基異

唑-4-甲酸代替5-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.76(s,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.82-7.91(m,1H),5.21(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.3Hz,1H),3.10(q,J=7.8Hz,2H),2.44-2.61(m,4H),1.95-2.23(m,4H),1.58-1.88(m,3H),1.33-1.54(m,2H),1.22-1.30(m,4H),0.66-0.74(m,2H),0.45-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.1。

實施例89

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-異丙基異

唑-4-甲醯胺

如實施例84的合成中所述製備標題化合物，使用5-異丙基異

唑-4-甲酸代替5-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.76(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.83-7.92(m,1H),5.23(d,J=8.5Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),3.75-3.89(m,1H),2.45-2.62(m,4H),2.14-2.24(m,1H),2.05-2.13(m,1H),1.94-2.05(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.58-1.70(m,1H),1.42-1.54(m,1H),1.23-1.39(m,8H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值597.1。

實施例90

(1S,2R)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用(1S,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.99(d,J=0.6Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),5.07(d,J=7.7Hz,1H),4.88-4.65(m,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.64-2.41(m,4H),2.26-1.94(m,4H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.54-1.10(m,5H),0.77-0.66(m,2H),0.56-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.1。

實施例91

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物146)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=4.1Hz,1H),8.10(d,J=2.9Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),5.22(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),5.05-4.91(m,1H),4.81-4.74(m,1H),4.26(d,J=9.5Hz,1H),3.51-3.34(m,1H),2.63-2.35(m,6H),2.31-2.16(m,1H),2.16-1.94(m,3H),1.92-1.79(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.70-1.56(m,2H),1.56-1.31(m,2H),1.31-1.18(m,1H),0.71(ddd,J=7.8,4.5,3.0Hz,2H),0.55-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值659.2。

實施例92

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物151)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.34(s,1H),8.11(d,J=3.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),6.88(d,J=7.0Hz,1H),5.26-5.18(m,1H),5.01-4.85(m,1H),4.79-4.61(m,1H),4.35-4.22(m,1H),3.17-2.79(m,1H),2.61-2.35(m,4H),2.35- 2.19(m,1H),2.19-1.86(m,4H),1.80-1.55(m,3H),1.55-1.27(m,3H),1.20-1.02(m,1H),0.75-0.62(m,2H),0.54-0.35(m,2H).MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.2。

實施例93

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物152)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.30(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.81(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),7.60(d,J=9.1Hz,1H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),5.25-5.22(m,1H),4.59(m,1H),4.44-4.36(m,1H),4.28(dd,J=9.4,7.1Hz,1H),2.55(s,2H),2.52-2.38(m,4H),2.26-2.14(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.78-1.59(m,3H),1.59-1.41(m,2H),1.40-1.28(m,2H),1.17-1.05(m,1H),0.73-0.59(m,2H),0.52-0.35(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.3。

實施例94

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物148)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.34(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=4.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.83-7.76(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=6.8Hz,1H),5.26-5.18(m,1H),5.10-5.01(m,1H),4.91-482(m,1H),4.33-4.24(m,1H),3.51-3.32(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.65-2.32(m,4H),2.20-1.99(m,3H),1.99-1.89(m,1H),1.81-1.56(m,3H),1.56-1.44(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.21-1.11(m,1H),0.79-0.65(m,2H),0.56-0.39(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值695.3。

實施例95

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用2-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物149)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.30(d,J=2.2Hz,1H),8.01(d,J=0.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),7.55(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),6.70(dd,J=7.1,1.6Hz,1H),5.25-5.21(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.54(dd,J=14.1,8.5Hz,1H),4.31-4.25(m,1H),3.45-3.27(m,1H),2.73-2.56(m,1H),2.55-2.41(m,4H),2.40-2.27(m,1H),2.18-2.04(m,2H),2.04-1.96(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.78-1.54(m,3H),1.53-1.41(m,1H),1.41-1.28(m,1H),1.17-1.05(m,1H),0.74-0.60(m,2H),0.52-0.36(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值695.3。

實施例96

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物150)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.90-7.86(m,1H),5.27(d,J=8.3Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),4.70(dd,J=14.5,7.2Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),3.58-3.39(m,1H),2.89-2.67(m,1H),2.63-2.41(m,5H),2.29-2.15(m,1H),2.15-1.93(m,3H),1.91-1.59(m,3H),1.58-1.31(m,2H),1.30-1.19(m,1H),0.78-0.65(m,2H),0.57-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值695.3。

實施例97

(1R,2R)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用(1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.97(s, 1H),7.85(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.23-5.08(m,1H),4.94-4.62(m,1H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),2.61-2.41(m,4H),2.23-1.96(m,3H),1.96-1.89(m,1H),1.89-1.74(m,2H),1.74-1.59(m,3H),1.53-1.31(m,2H),1.31-1.19(m,1H),1.16-1.04(m,1H),0.76-0.64(m,2H),0.56-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.1。

實施例98

(1R,2S)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.90-7.82(m,1H),5.14-5.00(m,1H),4.79-4.56(m,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.64-2.41(m,4H),2.28-1.92(m,5H),1.92-1.55(m,4H),1.50-1.31(m,2H),1.31-1.16(m,2H),0.77-0.66(m,2H),0.56-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.1。

實施例99

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(75mg，0.16mmol，中間物51)、HOBt(23mg， 0.17mmol)、DIPEA(0.034mL，0.2mmol)、3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸(30mg，0.19mmol，中間物156)和ACN(1.8mL)之混合物攪拌直到均勻。接著，添加EDCI(33mg，0.17mmol)並將所得混合物在rt下攪拌2h，接著在40℃下攪拌2h。將反應冷卻至rt，倒在水上並用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由逆相鹼性HPLC(Xbridge C18，30至100% ACN/20mM NH₄ OH水溶液)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.79(s,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.06-6.98(m,1H),6.01(d,J=6.8Hz,1H),5.26(t,J=7.8Hz,1H),4.86(td,J=6.2,1.6Hz,1H),4.76(td,J=6.2,1.6Hz,1H),4.30(dd,J=9.6,6.7Hz,1H),3.37(dt,J=23.6,6.1Hz,2H),2.56-2.46(m,4H),2.18-2.10(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.79-1.66(m,3H),1.51-1.31(m,2H),1.22-1.13(m,1H),0.80-0.74(m,2H),0.56-0.46(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值601.2。

實施例100

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-3-(3-甲基氧呾-3-基)異

唑-4-甲醯胺

如實施例99的合成中所述製備標題化合物，使用3-(3-甲基氧呾-3-基)-1,2-

唑-4-甲酸代替3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.75(s,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.82-7.78(m,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.05(d,J=6.7Hz,1H),5.21(t,J=7.9Hz,1H),5.11(d,J=6.3Hz,1H),5.06(d,J=6.3Hz,1H),4.65(dd,J=6.3,5.0Hz,2H),4.30(dd,J=9.5,6.7Hz,1H),2.58-2.46(m,4H),2.17-1.90(m,4H),1.80-1.74(m,4H),1.69 -1.61(m,2H),1.53-1.29(m,2H),1.21-1.14(m,1H),0.81-0.72(m,2H),0.56-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值625.2。

實施例101

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-3-(三氟甲基)異

唑-4-甲醯胺

如實施例99的合成中所述製備標題化合物，使用3-(三氟甲基)異

唑-4-甲酸代替3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 9.01-8.95(m,1H),8.37-8.30(m,1H),7.84(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),6.00(d,J=6.8Hz,1H),5.31-5.25(m,1H),4.31(dd,J=9.5,6.8Hz,1H),2.57-2.44(m,4H),2.17-2.03(m,3H),1.96-1.89(m,1H),1.80-1.65(m,3H),1.55-1.46(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.22-1.12(m,1H),0.81-0.72(m,2H),0.55-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值623.2。

實施例102

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-3-(甲氧基甲基)異

唑-4-甲醯胺

如實施例99的合成中所述製備標題化合物，使用3-(甲氧基甲基)-1,2-

唑-4-甲酸代替3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.95(s,1H),8.57(d,J=8.7Hz,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),6.04(d,J=6.9Hz,1H),5.36(dd,J=8.7, 6.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.32(dd,J=9.5,6.9Hz,1H),3.53(s,3H),2.56-2.47(m,4H),2.18-2.10(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.78-1.65(m,4H),1.51-1.42(m,2H),1.21-1.12(m,1H),0.79-0.71(m,2H),0.53-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值599.2。

實施例103

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如實施例61的合成中所述製備標題化合物，使用1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物161)代替1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯。藉由手性SFC(二乙胺基丙基5μm，21.2 x 150mm，85% CO₂ ，15% MeOH)將材料進一步純化以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.15(d,J=9.1Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.76(s,1H),6.08(d,J=6.9Hz,1H),5.24(dd,J=9.1,7.6Hz,1H),4.79-4.72(m,1H),4.36-4.29(m,1H),3.49(s,1H),2.56-2.47(m,4H),2.21-1.96(m,4H),1.57-1.39(m,2H),1.37-1.05(m,7H),0.78-0.71(m,2H),0.53-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.2。

實施例104

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺

如實施例99的合成中所述製備標題化合物，使用2-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸代替3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.35(d,J=2.1Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.71(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),6.04(d,J=6.7Hz,1H),5.27(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),2.56-2.46(m,4H),2.18-2.04(m,3H),1.99-1.92(m,1H),1.81-1.62(m,3H),1.56-1.47(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.21-1.14(m,1H),0.80-0.72(m,2H),0.54-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.1。

實施例105

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如實施例99的合成中所述製備標題化合物，使用1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物159)代替3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),6.17(d,J=6.8Hz,1H),5.23(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),5.13-5.01(m,2H),4.90-4.73(m,2H),4.33-4.27(m,1H),2.58-2.45(m,4H),2.20-1.93(m,4H),1.81-1.72(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.57-1.47(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.22-1.14(m,1H),0.81-0.71(m,2H),0.55-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值601.2。

實施例106

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如實施例61的合成中所述製備標題化合物，使用1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯代替1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.16(d,J=9.1Hz,1H),7.89-7.82(m,3H),5.98(d,J=6.9Hz,1H),5.22(dd,J=9.1,7.5Hz,1H),4.76-4.65(m,2H),4.35-4.28(m,1H),2.57-2.46(m,4H),2.21-1.95(m,4H),1.79-1.64(m,3H),1.54-1.38(m,5H),1.21-1.12(m,1H),0.80-0.69(m,2H),0.53-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.3。

實施例107

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如實施例99的合成中所述製備標題化合物，使用2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物160)代替3-(2-氟乙基)異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(600MHz,CDCl₃ )δ 8.32(d,J=2.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.55(d,J=9.1Hz,1H),6.09(d,J=6.9Hz,1H),5.30(dd,J=9.2,7.6Hz,1H),4.93(dt,J=46.6,4.9Hz,2H),4.73(dt,J=24.6,5.0Hz,2H),4.32(dd,J=9.4,6.9Hz,1H),2.56-2.46(m,4H),2.18-1.96(m,4H),1.77-1.66(m,3H),1.57-1.37(m,2H),1.20-1.12(m,1H),0.80-0.70(m,2H),0.55-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值601.2。

實施例108

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(環丙基甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-(環丙基甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和乙腈代替DMF以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.05(d,J=9.2Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),5.18(t,J=8.4Hz,1H),4.48(d,J=7.4Hz,2H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.49-2.42(m,4H),2.21-2.08(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.91-1.57(m,4H),1.43-1.14(m,4H),0.64-0.43(m,7H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值677.3。

實施例109

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-(2,2-二氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3- 三唑-4-甲酸和乙腈代替DMF以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.10(d,J=9.1Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),6.72-6.38(m,1H),5.28-5.13(m,2H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.48-2.42(m,4H),2.16(d,J=10.3Hz,1H),2.09-1.55(m,7H),1.44-1.13(m,3H),0.65-0.46(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值687.2。

實施例110

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-環丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和乙腈代替DMF以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.91(d,J=9.1Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.68(t,J=52.3Hz,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),4.05-3.92(m,1H),2.49-2.41(m,4H),2.23-2.10(m,1H),2.07-1.65(m,5H),1.64-1.54(m,1H),1.41-1.12(m,7H),0.62-0.44(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.3。

實施例111

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-氟-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用4-氟-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和乙腈代替DMF以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.68-8.60(m,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.60(d,J=4.6Hz,1H),5.24-5.15(m,1H),5.05-4.91(m,1H),4.30(t,J=8.3Hz,1H),2.49-2.43(m,4H),2.19-2.09(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.88-1.61(m,4H),1.42-1.26(m,8H),1.26-1.13(m,1H),0.64-0.46(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.2。

實施例112

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-(3-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物164)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和乙腈代替DMF以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.10(d,J=8.9Hz,1H),8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.96-7.90(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.73(t,J=7.0Hz,2H),4.49(t,J=5.7Hz,1H),4.37(t,J=5.7Hz,1H),4.28(t,J=8.3Hz,1H),2.48-2.41(m,4H),2.24-2.09(m,3H),2.09-1.67(m,5H),1.66-1.56(m,1H),1.45-1.14 (m,3H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值615.3。

實施例113

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3-氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用2-(3-氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物165)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和乙腈代替DMF以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.53-8.46(m,2H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),7.98-7.93(m,1H),5.17(t,J=8.7Hz,1H),4.63-4.52(m,3H),4.43(t,J=5.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.48-2.42(m,4H),2.37-2.22(m,2H),2.20-1.65(m,6H),1.63-1.53(m,1H),1.41-1.15(m,3H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值615.3。

實施例114

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，2-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物167)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和乙腈代替DMF以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.52-8.42(m,2H),8.26-8.15(m,2H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),5.18(t,J=8.7Hz,1H),4.74-4.55(m,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.86-3.69(m,2H),2.81-2.70(m,3H),2.48-2.43(m,4H),2.21-2.10(m,1H),2.06-1.91(m,2H),1.90(s,2H),1.88-1.64(m,4H),1.64-1.53(m,1H),1.42-1.14(m,3H),0.62-0.45(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值654.3。

實施例115

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-((R*)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例116

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-((S*)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(中間物169)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸和乙腈代替DMF以提供非鏡像異構物之混合物。藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化以產生帶有雜質的經分離之標題化合物。各者藉由製備型HPLC(ISCO ACCQ Prep、Gemini Prep NX-C18 5μm管柱，21.5 X 150mm，梯度10-70%乙腈：20mM氫氧化銨水溶液經20min)之第二次純化產生經純化之標題化合物。實施例115為第一溶析異構物：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.93(d,J=9.0Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.95-7.89(m,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),6.42-6.29(m,1H),5.14(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.49-2.41(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.12-1.71(m,5H),1.68(d,J=7.0Hz,3H),1.65-1.55(m,1H),1.46-1.14(m,3H),0.63-0.45(m,3H),0.41-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值650.2。實施例116為第二溶析異構物：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.96(d,J=9.0Hz,1H),8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.93(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),6.43-6.29(m,1H),5.16(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.48-2.41(m,4H),2.26-2.13(m,1H),2.11-1.91(m,2H),1.90-1.70(m,3H),1.67(d,J=7.0Hz,3H),1.65-1.54(m,1H),1.44-1.13(m,3H),0.63-0.45(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值650.3。

實施例117

3-環戊基-N-((R)-(7-((S)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(75mg，0.16mmol，中間物51)、3-環戊基-1,2-

唑-4-甲酸(34mg，0.19mmol)、HOBt(23mg，0.17mmol)、DIPEA(34μL，0.20mmol)和ACN(1.8mL)之混合物攪拌直到均勻。接著，添加EDCI(33mg，0.17mmol)並所得混合物在rt下攪拌5。此時之後，添加水並將溶液用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Xbridge C18，30至100% ACN/20mM NH₄ OH水溶液)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.70(s,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.00(d,J=6.8Hz,1H),5.30-5.21(m,1H),4.31(dd,J=9.6,6.8Hz,1H),3.50(p,J=8.3Hz,1H),2.61-2.46(m,4H),2.20-2.01(m,5H),1.95(d,J=13.6Hz,1H),1.89-1.75(m,4H),1.71-1.66(m,3H),1.54-1.46(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.26(s,1H),1.21-1.15(m,1H),0.91-0.82(m,1H),0.82-0.71(m,2H),0.51(ddq,J=21.8,9.2,4.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值623.2。

實施例118

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)-3-氟咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如實施例38中所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)-3-氟咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(中間物170)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。藉由製備型HPLC(XBridge C18，10%至100% MeCN/水溶液NH₄ OH(20mM))將材料進一步純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.84(d,J=8.3Hz,1H),8.72(d,J=7.6Hz,1H),8.60(d,J=1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),5.36(五重峰，J=6.6Hz,1H),5.10(t,J=8.8Hz,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.48-2.41(m,4H),2.31-2.20(m,1H),2.12-1.91(m,3H),1.87-1.67(m,2H), 1.63-1.54(m,1H),1.44-1.18(m,9H),0.63-0.55(m,1H),0.55-0.45(m,2H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.3。

實施例119

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物171)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.70(d,J=9.1Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.44-5.30(m,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.43-2.35(m,3H),2.35-2.22(m,2H),2.22-2.11(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.44-1.28(m,7H),1.30-1.15(m,2H),0.61-0.54(m,1H),0.54-0.49(m,1H),0.49-0.42(m,1H),0.39-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.3。

實施例120

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺及3-甲基異

唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(s,1H),8.64(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),5.15(t,J=8.4Hz,1H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.44-2.35(m,6H),2.33-2.21(m,2H),2.19-2.09(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.89-1.68(m,3H),1.66-1.54(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.31-1.16(m,2H),0.61-0.55(m,1H),0.55-0.49(m,1H),0.49-0.43(m,1H),0.39-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值577.2。

實施例121

N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例122

N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(AS-H 2 x 25cm，在CO₂ 中之15% IPA，100巴，65mL/min)將N-((1S)-(7-((1R)-環丙基(4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物173)純化以提供非鏡像異構物對。實施例121為第一溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.76(d,J=7.8Hz,1H),8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.36(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.31(t,J=8.4Hz,1H),2.84-2.70(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.43-1.28(m,7H),1.27-1.18(m,2H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.62-0.46(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.3。實施例122為第二溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.77(d,J=7.8Hz,1H),8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.36(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.82-2.71(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.65-1.57(m,1H),1.47-1.29(m,7H),1.27-1.17(m,2H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.62-0.55(m,1H),0.55-0.45(m,2H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.3。

實施例123

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

實施例124

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(AS-H 2 x 25cm，10% IPA/CO₂ ，100巴，70mL/min)將N-((1S)-(7-((1R)-環丙基(4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺(中間物174)分離以提供非鏡像異構物對。實施例123為第一溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(s,1H),8.76(d,J=7.8Hz,1H),8.64(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),5.15(t,J=8.4Hz,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.83-2.71(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.36(s,3H),2.32-2.21(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.9(m,2H),1.91-1.69(m,3H),1.65-1.56(m,1H),1.45-1.32(m,1H),1.32-1.18(m,2H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.63-0.44(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。實施例124為第二溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(s,1H),8.77(d,J=7.8Hz,1H),8.65(d,J=9.0Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),5.15(t,J=8.5Hz,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.85-2.96(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.36(s,3H),2.31-2.22(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.91-1.67(m,3H),1.67-1.55(m,1H),1.45-1.32(m,1H),1.32-1.18(m, 2H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.63-0.45(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.3。

實施例125

3-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺及3-環丙基異

唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.35(s,1H),8.65(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H),5.17(t,J=8.4Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.73-2.54(m,2H),2.48-2.22(m,6H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.91-1.67(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.47-1.33(m,1H),1.33-1.15(m,2H),1.05-0.93(m,2H),0.93-0.82(m,2H),0.62-0.43(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值603.3。

實施例126

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺及1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.47-4.42(m,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.70-2.56(m,2H),2.43-2.36(m,3H),2.35-2.22m，2H),2.22-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.43-1.33(m,1H),1.32-1.17(m,5H),0.61-0.49(m,2H),0.49-0.41(m,1H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值590.3。

實施例127

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.74-8.67(m,2H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.48-4.41(m,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),2.48-2.42(m,3H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.44-1.33(m,1H),1.30-1.16(m,5H),0.62-0.46(m,3H),0.43-0.31 (m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值582.3。

實施例128

3-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

實施例129

3-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(AS-H 2 x 25cm，15% IPA/CO₂ ，65mL/min)將3-環丙基-N-((1S)-(7-((1R)-環丙基(4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺(中間物175)分離以提供非鏡像異構物對，其二者皆藉由製備型HPLC(XBridge C18，10%至100% MeCN/NH₄ OH水溶液(20mM))進一步純化。藉由SFC，實施例128為第一溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.35(s,1H),8.76(d,J=7.9Hz,1H),8.66(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),5.17(t,J=8.4Hz,1H),4.31(t,J=8.4Hz,1H),2.85-2.70(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.32-1.18(m,2H),1.07(d,J=6.9Hz,3H),1.03-0.94(m,2H),0.93-0.81(m, 2H),0.62-0.46(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.2。藉由SFC，實施例129為第二溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.35(s,1H),8.77(d,J=7.6Hz,1H),8.66(d,J=8.9Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),5.17(t,J=8.4Hz,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.85-2.70(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.91-1.83(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.32-1.17(m,2H),1.04-0.96(m,5H),0.93-0.82(m,2H),0.62-0.56(m,1H),0.56-0.46(m,2H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.3。

實施例130

N-((S)-(7-((R*)-環丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-羥丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例131

N-((S)-(7-((R*)-環丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-羥丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-01(R、R)2 x 25cm，15% IPA/CO₂ ，80mL/min)將N-((1S)-(7-((1R*)-環丙基(4,4,4-三氟-3-羥丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物177)分離。第一溶析部分為非鏡像異構物之主要對，將進一步進行使用手性固定相之SFC(Lux細胞-4 2 x 25cm，在CO₂ 中之12% MeOH，80mL/min)。實施例130為第一溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.78(d,J=7.8Hz,1H),8.71(d,J=9.1Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.39(s,1H),5.37(td,J=6.6,13.2Hz,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.38-4.23(m,2H),2.21-2.11(m,1H),2.10-1.93(m,3H),1.92-1.79(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.45-1.28(m,8H),1.28-1.17(m,2H),0.63-0.48(m,3H),0.44-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值612.3。實施例131為第二溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.78-8.65(m,2H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.44(s,1H),5.36(td,J=6.7,13.3Hz,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.91-1.79(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.44-1.29(m,8H),1.28-1.18(m,2H),0.61-0.48(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值612.3。

實施例132

N-((S)-(7-((R*)-環丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例133

N-((S)-(7-((R*)-環丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

使用一種使用手性固定相之SFC(AD-H 2 x 25cm，15% IPA/CO_2、 65mL/min)將N-((1S)-(7-((1R*)-環丙基(4,4,4-三氟-3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物178)分離。藉由SFC，實施例132為第一溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.77-8.65(m,2H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.20(s,1H),5.43-5.31(m,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.64-2.54(m,1H),2.43(d,J=13.8Hz,1H),2.24-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.68(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.44-1.31(m,10H),1.29-1.16(m,2H),0.63-0.49(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值626.3。藉由SFC，實施例133為第二溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.76-8.67(m,2H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.25(s,1H),5.43-5.31(m,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.31(t,J=8.2Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.92-1.68(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.41-1.30(m,10H),1.28-1.19(m,2H),0.63-0.47(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值626.3。

實施例134

N-((S)-(4,4-二氟環己基)(7-(2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例39的合成所述製備標題化合物，非鏡像異構物之混合物，使用3-甲基異

唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸及異丙基溴化鎂代替環丙基溴化鎂。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43-9.39(m,1H),8.67-8.62(m,1H),8.52-8.44(m,1H),8.47(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),5.18-5.10(m,1H),4.74-4.66(m,1H),2.49-2.42(m,4H),2.36(s,3H),2.19-2.10(m,1H),2.10-2.02(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.70(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.31-1.21(m,1H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.82(d,J=6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值571.4。

實施例135

N-((1S)-(7-((R*)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-O1(S,S)、5μm，250 x 21.2mm，在CO₂ 中之40% IPA)將N-((1S)-(7-(環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物179)分離。藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IC，5μm，250 x 21.2mm，在CO₂ 中之40% IPA)將一部分進一步純化以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.65(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H), 6.26-5.91(m,1H),5.37(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.40-2.30(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.11-1.94(m,4H),1.91-1.85(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.43-1.28(m,7H),1.28-1.17(m,2H),0.62-0.55(m,1H),0.54-0.45(m,2H),0.42-0.36(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.3。

實施例136

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例137

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

使用一種使用手性固定相之SFC(Whelk-O1 SS3，3μm，100 x 4.6mm，具有0.2% TEA之35% MeOH/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(3-羥-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物180)分離以提供標題化合物。實施例136為第一溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.64(d,J=9.1Hz,1H),8.46-8.40(m,2H),8.12(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.42(d,J=1.9Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),5.29(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.08(t,J=8.6Hz,1H),4.64(s,1H),4.22(t,J=8.4Hz, 1H),2.28-2.17(m,2H),2.14-2.06(m,1H),2.02-1.86(m,2H),1.85-1.77(m,1H),1.77-1.62(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.36-1.22(m,7H),1.21-1.11(m,2H),1.10-1.03(m,6H),0.55-0.40(m,3H),0.34-0.26(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值572.3。實施例137為第二溶析非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.64(d,J=9.0Hz,1H),8.50-8.36(m,2H),8.12(s,1H),7.87(s,1H),7.41(d,J=1.9Hz,1H),6.84(d,J=1.9Hz,1H),5.30(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.08(t,J=8.6Hz,1H),4.64(s,1H),4.23(t,J=8.4Hz,1H),2.26-2.17(m,2H),2.15-2.05(m,1H),2.03-1.85(m,2H),1.85-1.77(m,1H),1.77-1.60(m,2H),1.59-1.48(m,1H),1.36-1.22(m,7H),1.21-1.11(m,2H),1.10-1.03(m,6H),0.56-0.39(m,3H),0.35-0.25(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值572.3。

實施例138

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(2-((R*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例139

N-((S)-(7-((S*)-環丙基(2-((S*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例140

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(2-((R*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例141

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(2-((S*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

藉由使用手性固定相之SFC(Whelk-O1(S,S)，5μm，250 x 21.2mm，40% IPA/CO₂ )將N-((1S)-(7-(環丙基(2-(2,2-二氟環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物181)分離以提供三部分。實施例138，藉由SFC之第二溶析部分，為次要非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.37(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.31(t,J=8.3Hz,1H),2.41-2.33(m,2H),2.23-2.13(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.84-1.69(m,2H),1.67-1.52(m,2H),1.44-1.29(m,7H),1.28-1.15(m,4H),0.61-0.46(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值590.3。實施例139，藉由SFC之第三溶析部分，為次要非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.1Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.37(七重峰，J=6.7Hz,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.30(t,J=8.4 Hz,1H),2.44-2.33(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.70(m,4H),1.66-1.59(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.44-1.28(m,7H),1.26-1.16(m,3H),0.62-0.45(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值590.3。第一溶析部分為非鏡像異構物之混合物並藉由使用手性固定相之SFC(CHIRALPAK AD-H，5μm，250 x 21.2mm，13% IPA/CO₂ )進一步純化。實施例140，第一溶析部分，為主要非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.37(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.31(t,J=8.3Hz,1H),2.41-2.34(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.84-1.69(m,2H),1.66-1.53(m,2H),1.43-1.29(m,7H),1.26-1.15(m,3H),0.62-0.46(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值590.3。實施例141，第二溶析部分，為主要非鏡像異構物：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.37(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.30(t,J=8.3Hz,1H),2.43-2.30(m,2H),2.23-2.13(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.92-1.69(m,4H),1.67-1.59(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.44-1.31(m,7H),1.26-1.15(m,3H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值590.3。

實施例142

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將燒瓶中裝入攪拌棒、4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(154mg，1.2mmol)、和亞硫醯氯(10.9mL，150mmol)。將所得溶液加熱至80℃並攪拌1.5小時。將混合物濃縮成琥珀色的油並溶於乾燥DCM(1.2mL)中以製造4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯之1M儲備溶液。將小瓶中裝入N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(100mg，0.22mmol，中間物171)、DCM(5mL)和Hunig氏鹼(150μL，0.86mmol)。將溶液冷卻至0℃，及添加4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(340uL，0.34mmol，在DCM中之1M)並隨著將溶液升溫至rt，將其攪拌1h。將反應用水洗滌，接著鹽水，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮成玻璃狀固體。藉由矽膠層析法(0-100%(在乙酸乙酯之10% MeOH)/己烷)將粗製材料純化。藉由製備型HPLC(XBridge C18，10%至100% MeCN/水溶液NH₄ OH(20mM))將材料進一步純化。將含有產物之部分冷凍乾燥以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.33(d,J=9.0Hz,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),8.43(d,J=1.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.86(d,J=1.3Hz,1H),5.10(t,J=8.6Hz,1H),4.20(t,J=8.4Hz,1H),2.63-2.49(m,2H),2.39(s,3H),2.35-2.29(m,3H),2.28-2.17(m,2H),2.15-2.06(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.86-1.79(m,1H),1.78-1.61(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.36-1.26(m,1H),1.25-1.10(m,2H),0.55-0.36(m,3H),0.34-0.26(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.3。

實施例143

(反-1S*,2S*)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

實施例144

(反-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

以使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，250 x 21mm，15% MeOH/CO₂ )將(反-1,2)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(中間物182)分離，以提供標題呈單一反-非鏡像異構物之化合物。藉由SFC，實施例143作為第一溶析部分。實施例143：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.80(d,J=9.1Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),5.10-4.93(m,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.44-2.37(m,3H),2.37-2.23(m,3H),2.14-1.92(m,4H),1.86-1.66(m,3H),1.61-1.52(m,1H),1.39-1.26(m,1H),1.25-1.13(m,4H),0.64-0.43(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.3。藉由SFC，實施例144作為第二溶析部分。實施例144：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.77(d,J=9.1Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),5.12-4.76(m,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.46-2.36(m,3H),2.36-2.22(m,3H),2.18-1.92(m,4H),1.86-1.66(m,3H),1.63-1.52(m,1H),1.42-1.28(m,1H),1.28-1.17(m,2H),1.16-1.06(m,2H),0.64-0.44(m,3H),0.41-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.3。

實施例145

1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物187)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.94-7.90(m,2H),7.01(d,J=8.9Hz,1H),6.43(d,J=8.0Hz,1H),5.15-5.08(m,1H),4.92(d,J=14.1Hz,1H),4.72(d,J=14.0Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),2.58-2.39(m,4H),2.26-2.14(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.87(dd,J=9.5,2.2Hz,3H),1.81(dd,J=9.5,2.2Hz,3H),1.76-1.59(m,4H),1.58-1.48(m,1H),1.45-1.32(m,1H),1.23-1.14(m,1H),0.82-0.67(m,2H),0.59-0.49(m,1H),0.46-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值660.3。

實施例146

2-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用2-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物188)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.33(d,J=2.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J=0.7Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.61(d,J=8.9Hz,1H),6.14(d,J=7.0Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.52(d,J=2.8Hz,2H),4.37-4.29(m,1H),2.57-2.43(m,4H),2.31-2.22(m,6H),2.21-2.02 (m,3H),2.02-1.92(m,1H),1.82-1.61(m,3H),1.57-1.47(m,1H),1.47-1.35(m,1H),1.23-1.14(m,1H),0.81-0.69(m,2H),0.56-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值660.3。

實施例147

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用1-((3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中間物189)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.30(d,J=2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.86-7.83(m,1H),6.08(d,J=6.9Hz,1H),5.35-5.27(m,1H),4.49(d,J=1.3Hz,2H),4.36-4.29(m,1H),2.59-2.43(m,4H),2.22(s,6H),2.21-2.10(m,1H),2.10-2.03(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.82-1.62(m,4H),1.61-1.48(m,1H),1.47-1.36(m,1H),1.21-1.11(m,1H),0.80-0.68(m,2H),0.56-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值660.3。

實施例148

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺

如實施例4的合成中所述製備標題化合物，使用2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.35-8.31(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.80(d,J=4.8Hz,1H),6.81-6.67(m,1H),6.10-6.01(m,1H),5.18-5.07(m,1H),4.38-4.28(m,1H),2.60-2.44(m,4H),2.22-2.09(m,2H),2.09-1.95(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.81-1.55(m,3H),1.54-1.44(m,1H),1.49-1.36(m,3H),1.36-1.22(m,2H),1.22-1.13(m,1H),0.83-0.69(m,2H),0.58-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.3。

實施例149

(反-1S*,2S*)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

實施例150

(反-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

藉由SFC(ChiralPak IG 2 x 25cm管柱，用12% IPA/CO₂ 溶析， 100巴，70mL/min，在220nm下檢測)將(反-1,2)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(實施例43)分離以產生二種呈白色固體之非鏡像異構產物。第一溶析異構物為實施例149：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44(d,J=2.1Hz,1H),7.98(d,J=0.6Hz,1H),7.84(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),5.08(d,J=7.7Hz,1H),4.26(d,J=9.4Hz,1H),2.63-2.42(m,4H),2.23-2.15(m,1H),2.15-1.95(m,4H),1.92-1.57(m,4H),1.53-1.41(m,1H),1.41-1.30(m,1H),1.30-1.20(m,2H),1.20-1.12(m,1H),0.77-0.64(m,2H),0.53-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.3。第二溶析異構物為實施例150：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.99(d,J=0.6Hz,1H),7.86(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.08(d,J=7.7Hz,1H),4.27(d,J=9.6Hz,1H),2.62-2.42(m,4H),2.23-2.16(m,1H),2.16-1.96(m,4H),1.92-1.83(m,1H),1.83-1.66(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.50-1.32(m,2H),1.32-1.20(m,3H),0.76-0.67(m,2H),0.55-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.3。

實施例151

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(3,3-二氟丙基)菸鹼醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(75mg，0.16mmol，中間物51)、5-(3,3-二氟丙基)菸鹼酸(49mg，0.24mmol，中間物194)、HOBt(42mg，0.27mmol)、DIPEA(0.12mL，0.69mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)在ACN(2mL)中之混合物在rt下攪拌。48h後，將混合物分溶在乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之間。分離各層。將有機層用半飽和碳酸氫鈉水溶液及接著鹽水溶液洗滌。將有機層用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並吸附在Celite^® 上用於藉由矽膠層析法(己烷類/乙酸乙酯)純化以提供冷凍乾燥後呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.90(d,J=8.9Hz,1H),8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(t,J=2.1Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),6.14(tt,J=56.6,4.3Hz,1H),5.21(t,J=8.6Hz,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.84-2.75(m,2H),2.48-2.43(m,2H),2.29-1.58(m,10H),1.47-1.14(m,4H),0.62-0.45(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值643.2。

實施例152

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(2,2-二氟乙基)菸鹼醯胺

如關於實施例151的合成所述製備標題化合物，使用5-(2,2-二氟乙基)菸鹼酸(中間物197)代替5-(3,3-二氟丙基)菸鹼酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.99-8.92(m,2H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(t,J=2.1Hz,1H),7.93(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),6.33(tt,J=56.3,4.4Hz,1H),5.21(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.36-3.25(m,2H),2.49-2.42(m,4H),2.24-2.16(m,1H),2.10-1.87(m,3H),1.84-1.70(m,2H),1.67-1.59(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.32-1.17(m,2H),0.64-0.43(m,3H),0.41-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.2。

實施例153

N-((1S)-(4,4-二氟環己基)(7-(1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基) 甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺

如關於中間物39的合成所述製備標題化合物，使用N-((1S)-(7-(1-胺基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異

唑-4-甲醯胺(中間物198)代替N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.42-9.38(m,1H),8.64(d,J=9.0Hz,1H),8.56(d,J=7.4Hz,1H),8.49-8.44(m,1H),8.19(s,1H),7.87-7.83(m,1H),5.19-5.10(m,1H),4.98(p,J=7.0Hz,1H),2.50-2.40(m,4H),2.35(s,3H),2.18-2.09(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.89-1.69(m,3H),1.64-1.56(m,1H),1.42(d,J=7.0Hz,3H),1.40-1.34(m,1H),1.29-1.21(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值543.2。

實施例154

N-((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((R*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物58的合成所述製備標題化合物，使用N-((S)-(7-((R*)-1-胺基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物201)代替N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.17(d,J=2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.61 (s,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),5.89(d,J=8.0Hz,1H),5.41(td,J=6.8,13.2Hz,1H),5.18(t,J=8.0Hz,1H),4.68(t,J=8.0Hz,1H),2.54-2.29(m,4H),2.16-1.86(m,5H),1.60(d,J=12.0Hz,2H),1.44(d,J=6.8Hz,4H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.34-1.15(m,2H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.2。

實施例155

N-((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物58的合成所述製備標題化合物，使用N-((S)-(7-((S*)-1-胺基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物202)代替N-((1S)-(7-(胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(s,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),5.91(d,J=8.0Hz,1H),5.45(td,J=6.4,13.2Hz,1H),5.22(t,J=8.0Hz,1H),4.72(t,J=8.0Hz,1H),2.58-2.35(m,4H),2.19-1.91(m,5H),1.76(s,2H),1.49(d,J=6.8Hz,4H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.38-1.21(m,2H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.2。

實施例156

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-乙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如實施例84的合成中所述製備標題化合物，使用4-乙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替5-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.85-7.89(m,1H),5.25(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.91-3.02(m,2H),2.44-2.61(m,4H),2.17-2.27(m,1H),1.96-2.13(m,3H),1.61-1.88(m,3H),1.33-1.55(m,2H),1.24-1.32(m,4H),0.66-0.74(m,2H),0.45-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值584.1。

實施例157

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如實施例84的合成中所述製備標題化合物，使用4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替5-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.85-7.90(m,1H),5.25(d,J=8.5Hz,1H),4.24-4.31(m,1H),2.52(s,7H),2.16-2.27(m,1H),1.95-2.14(m,3H),1.58-1.88(m,3H),1.32-1.54(m,2H),1.21-1.31(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值570.1。

實施例158

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基異

唑-3-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用4-甲基異

唑-3-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.50-8.52(m,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.85-7.89(m,1H),5.24(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.44-2.60(m,4H),2.14-2.21(m,4H),1.95-2.14(m,3H),1.59-1.87(m,3H),1.33-1.54(m,2H),1.22-1.29(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.52(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值569.2。

實施例159

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基異

唑-4-甲醯胺

如實施例84的合成中所述製備標題化合物，使用5-甲基異

唑-4-甲酸代替5-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.73-8.77(m,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.84-7.89(m,1H),5.21(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.42-2.59(m,4H),1.94-2.24(m,4H),1.67-1.87(m,2H),1.58-1.67(m,1H),1.42-1.52(m,1H),1.31-1.42(m,1H),1.20-1.30(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值569.2。

實施例160

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基異

唑-5-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用4-甲基異

唑-5-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.84-7.91(m,1H),5.22(d,J=8.5Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.45-2.61(m,4H),2.28(s,3H),2.16-2.26(m,1H),1.95-2.14(m,3H),1.57-1.88(m,3H),1.42-1.53(m,1H),1.31-1.42(m,1H),1.20-1.31(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.52(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值569.2。

實施例161

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異噻唑-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用3-甲基異噻唑-4-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.27(s,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.84-7.89(m,1H),5.25(d,J=8.3Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.43-2.59(m,7H),1.94-2.26(m,4H),1.62-1.88(m,3H),1.34-1.57(m,2H),1.20-1.31(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值585.1。

實施例162

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-異丙基嘧啶-4-甲醯胺

如實施例75的合成中所述製備標題化合物，使用6-異丙基嘧啶-4-甲酸代替3-環丙基異

唑-4-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.18(d,J=1.3Hz,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J=1.3Hz,1H),7.88-7.91(m,1H),5.29(d,J=8.5Hz,1H),4.29(d,J=9.5Hz,1H),3.09-3.20(m,1H),2.46-2.62(m,4H),2.20-2.31(m,1H),1.94-2.15(m,3H),1.62-1.90(m,3H),1.43-1.56(m,1H),1.31-1.37(m,6H),1.22-1.31(m,1H),1.22-1.31(m,1H),0.67-0.76(m,2H),0.47-0.55(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值608.3。

實施例163

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲醯胺

將EDCI(9.1mg，0.06mmol)、HOAt(7.3g，0.052mmol)和DIPEA(16.5mg，0.12mmol)加至N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(23mg，0.05mmol，中間物51)和3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸(13.3mg，0.065mmol)在DMF(1mL)中之溶液。將反應混合物在rt下攪拌24h。將混合物在高真空下蒸並將殘餘物溶解在DMSO中。藉由HPLC(Waters X-bridge管柱C18 19 x 100mm；去離子水及使用HPLC-等級甲醇作用溶析液，梯度從30-60至80-100%的甲醇)將所得溶液純化以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(t,J=1.9Hz,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.81-7.83(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),5.28(d,J=8.6Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),3.97(t,J=7.1Hz,2H),2.62(t,J=8.1Hz,2H),2.54-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.19-2.21(m,3H),2.08-2.10(m,1H),2.00-2.01(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.53-1.54(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值647.2。

實施例164

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2-二氟環丙基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-(2,2-二氟環丙基)苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44-8.46(m,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.73-7.75(m,2H),7.41-7.44(m,2H),5.28(d,J=8.7Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.91-2.93(m,1H),2.56-2.58(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.00-2.01(m,2H),1.89-1.91(m,1H),1.78-1.80(m,3H),1.62-1.64(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.22-1.25(m,1H),0.68-0.70(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值640.4。

實施例165

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44-8.46(m,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.48-7.50(m,2H),7.15(m,1H),6.95(t,J=73.2Hz,1H),5.25(d,J=8.8Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.22-2.23(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.00-2.01(m,2H),1.79-1.81(m,2H),1.62-1.63(m,1H),1.49-1.52(m,1H),1.36-1.38(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值648.2。

實施例166

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-環丙基苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44-8.46(m,1H),8.09-8.10(m,1H),7.86-7.88(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.56-7.57(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.25-7.27(m,1H),5.25-5.28(m,1H),4.28-4.29(m,1H),2.54-2.56(m,2H),2.50-2.52(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.08-2.10(m,1H),1.98-2.00(m,3H),1.78-1.80(m,2H),1.63-1.64(m,1H),1.50-1.51(m,1H),1.39-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.98-1.00(m,2H),0.72-0.74(m,2H),0.69-0.71(m,2H), 0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.4。

實施例167

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-(二氟甲氧基)苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.43-8.46(m,1H),8.11(s,1H),7.86-7.88(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.33-7.35(m,1H),6.89-6.92(m,1H),5.27(d,J=8.6Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.56(m,2H),2.46-2.49(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.00-2.01(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.61-1.64(m,1H),1.48-1.51(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值630.2。

實施例168

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500 MHz,CD₃ OD)δ 8.44-8.46(m,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.45-7.46(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.15-7.17(m,1H),6.17-6.19(m,1H),5.27(d,J=8.8Hz,1H),4.29-4.31(m,3H),2.57-2.59(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.22-2.23(m,1H),2.10-2.11(m,1H),1.99-2.01(m,2H),1.76-1.77(m,2H),1.62-1.64(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值644.3。

實施例169

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用5-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.86-7.88(m,1H),7.45-7.46(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.25-7.28(m,1H),6.83(t,J=73.5Hz,1H),5.31(d,J=7.9Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.19-2.20(m,1H),2.05-2.07(m,2H),1.95-1.97(m,1H),1.75-1.76(m,2H),1.66-1.68(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.41-1.44(m,1H),1.26-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值648.4。

實施例170

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-(二氟甲基)苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),6.84(t,J=56.0Hz,1H),5.29(d,J=8.7Hz,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.56-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.22-2.24(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.02-2.04(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.64-1.65(m,1H),1.52-1.54(m,1H),1.41-1.43(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.4。

實施例171

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-(2,2,2-三氟乙氧基)異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.88(s,1H),7.39-7.41(m,1H),7.30(s,1H),5.25(d,J=8.6Hz,1H),4.89-4.91(m,2H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.21-2.22(m,1H),2.08-2.10(m,1H),1.98-2.00(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.62-1.64(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。 MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值663.2。

實施例172

2-環丙氧基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-環丙氧基異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.28(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.86-7.88(m,1H),7.33-7.36(m,J=1.5Hz,1H),7.27(s,1H),5.26(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),4.18-4.20(m,1H),2.54-2.56(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.20-2.23(m,1H),2.08-2.10(m,1H),1.97-2.00(m,2H),1.74-1.77(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.41-1.43(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.81-0.83(m,2H),0.70-0.73(m,4H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值621.2。

實施例173

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-氟苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-氟苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.57-7.59 (m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.28-7.30(m,1H),5.27(d,J=8.6Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.56(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.11-2.13(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.38-1.44(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值582.0。

實施例174

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.53-7.54(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.17-7.20(m,1H),5.27(d,J=8.7Hz,1H),4.60(q,J=8.4Hz,2H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.56(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.22-2.24(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.62-1.64(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值662.0。

實施例175

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-異丙氧基異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-異丙氧基異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.24(d,J=5.3Hz,1H),7.09(s,1H),5.27-5.29(m,1H),5.25(d,J=11.4Hz,1H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.10-2.11(m,1H),1.98-1.99(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.63-1.64(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.37-1.40(m,1H),1.34(d,J=6.1Hz,6H),1.24-1.25(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值623.3。

實施例176

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(2-側氧吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用5-(2-側氧吡咯啶-1-基)菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.07-9.08(m,1H),8.76-8.77(m,1H),8.44-8.46(m,2H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),5.29(d,J=8.8Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),3.99(t,J=7.0Hz,2H),2.63(t,J=8.1Hz,2H),2.54-2.56(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.20-2.23(m,3H),2.09-2.11(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.65-1.66(m,1H),1.50-1.52 (m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值648.2。

實施例177

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-乙氧基異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46-8.47(m,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.28-7.30(m,1H),7.14(s,1H),5.25(d,J=8.7Hz,1H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.50-2.53(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.62-1.64(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.44-1.45(m,1H),1.36-1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.2。

實施例178

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用5-(三氟甲基)菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.24-9.26(m,1H),9.04(s,1H),8.55-8.58(m,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),5.30(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.56(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.25-2.26(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.65-1.67(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.40-1.41(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.2。

實施例179

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2-二氟乙氧基)異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-(2,2-二氟乙氧基)異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.35-7.37(m,1H),7.25(s,1H),6.19-6.21(m,1H),5.25(d,J=8.6Hz,1H),4.55-4.57(m,2H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.08-2.10(m,1H),1.99-2.01(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.2。

實施例180

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-(環丙基甲氧基)苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44-8.46(m,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.35-7.38(m,3H),7.07-7.08(m,1H),5.27(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),3.87(d,J=6.9Hz,2H),2.55-2.57(m,2H),2.46-2.49(m,2H),2.19-2.21(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.00-2.01(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.63-1.64(m,1H),1.48-1.51(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.25-1.26(m,2H),0.69-0.71(m,2H),0.58-0.61(m,2H),0.48-0.50(m,2H),0.33-0.35(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值634.1。

實施例181

2-環丁氧基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-環丁氧基異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45-8.47(m,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.27(d,J=5.3Hz,1H),7.11(s,1H),5.25(d,J=8.6Hz,1H),5.13-5.17(m,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.45-2.48(m,4H),2.19-2.21(m,1H),2.10-2.13(m,3H),1.99-2.02(m,2H),1.86-1.89(m,1H),1.80-1.83(m,1H),1.71-1.73(m,2H), 1.63-1.64(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.41-1.43(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值635.3。

實施例182

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-氟苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-氟苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44-8.48(m,1H),8.10(s,1H),7.89-7.91(m,2H),7.87(s,1H),7.20(t,J=8.8,2H),5.27(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.56-2.59(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值582.3。

實施例183

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用5-(2,2-二氟乙氧基)菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.67(s,1H),8.43(d,J=2.9Hz,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.67-7.69(m,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),6.07-6.09(m,2H),5.29(t,J=8.0Hz,1H),4.24-4.26(m,3H),2.46-2.49(m,4H),2.08-2.11(m,2H),1.95-1.97(m,2H),1.68-1.70(m,3H),1.49-1.51(m,1H),1.35-1.37(m,1H),1.11-1.13(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.47-0.48(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.2。

實施例184

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲氧基異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-甲氧基異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.25(d,J=5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.87-7.88(m,1H),7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.25(d,J=8.7Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),3.95(s,3H),2.57-2.59(m,2H),2.50-2.51(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.64-1.65(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.0。

實施例185

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-異丙氧基菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用5-異丙氧基菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.55-8.57(m,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.33(d,J=2.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.75-7.77(m,1H),5.28(d,J=8.6Hz,1H),4.72-4.78(m,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.20-2.23(m,1H),2.08-2.11(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.79-1.81(m,2H),1.65-1.67(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.40-1.42(m,1H),1.37(d,J=6.0Hz,6H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值623.2。

實施例186

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(二氟甲氧基)異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-(二氟甲氧基)異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.88(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.36(s,1H),5.26(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.50-2.52(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.09-2.11(m,1H),1.99-2.01(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值631.4。

實施例187

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(二氟甲基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-(二氟甲基)苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.60-7.62(m,1H),7.57-7.59(m,2H),7.12(t,J=55.9Hz,1H),5.28(d,J=8.0Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.51-2.53(m,2H),2.18-2.20(m,1H),2.06-2.08(m,2H),1.95-1.97(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.73-1.75(m,1H),1.67-1.69(m,1H),1.53-1.55(m,1H),1.45-1.48(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.4。

實施例188

3-氰基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-氰基苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.11(s,1H), 7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.87-7.88(m,1H),7.67(t,J=7.8,1H),5.27(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.50-1.51(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值589.2。

實施例189

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲氧基菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用5-甲氧基菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.60(s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.87-7.88(m,1H),7.80-7.81(m,1H),5.29(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),3.94(s,3H),2.57-2.59(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23-2.24(m,1H),2.10-2.11(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.79-1.81(m,2H),1.65-1.66(m,1H),1.51-1.53(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.68-0.70(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.2。

實施例190

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.68-8.72(m,2H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.84-7.88(m,1H),7.78-7.82(m,2H),5.28(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.51-2.55(m,2H),2.45-2.50(m,2H),2.20-2.24(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.95-2.01(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.63-1.66(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.36-1.40(m,1H),1.24-1.28(m,1H),0.70-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值565.2。

實施例191

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-4-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化台物，使用6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-4-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.37(d,J=5.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.32(d,J=5.2Hz,1H),5.29(d,J=8.1Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),3.10(t,J=7.5Hz,2H),3.03(t,J=7.7Hz,2H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.22-2.24(m,1H),2.14-2.16(m,2H),2.05-2.07(m,2H),1.98-2.00(m,1H),1.78-1.80(m,2H),1.69-1.70(m,1H),1.51-1.53(m,1H),1.42-1.43(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.49-0.51(m,2H),2 NH未觀察到。MS(ESI) m/z：[M+H]⁺ 實測值605.4。

實施例192

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.01(s,1H),8.70(d,J=3.8Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.28-8.32(m,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.55-7.59(m,1H),5.30(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.58(m,2H),2.48-2.53(m,2H),2.25-2.29(m,1H),2.10-2.12(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.80-1.85(m,2H),1.65-1.69(m,1H),1.51-1.54(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值565.2。

實施例193

2-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-環丙基菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.41-8.43(m,1H),8.09-8.11(s,1H),7.87-7.89(m, 1H),7.69-7.70(m,1H),7.19-7.21(m,1H),5.33(d,J=7.7Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.21-2.23(m,2H),2.06-2.08(m,2H),1.97-1.99(m,1H),1.78-1.80(m,2H),1.73-1.75(m,1H),1.53-1.55(m,1H),1.45-1.47(m,1H),1.26-1.27(m,1H),1.05-1.06(m,2H),0.92-0.94(m,2H),0.69-0.71(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值605.3。

實施例194

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-(三氟甲基)異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.87(d,J=5.0Hz,1H),8.45-8.47(m,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),8.00-8.03(m,1H),7.88(s,1H),5.28(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23-2.26(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.40-1.42(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.4。

實施例195

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-氟異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-氟異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.61(s,1H),8.51(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(s,1H),7.63(t,J=5.4Hz,1H),5.32(d,J=7.9Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.07-2.09(m,2H),1.96-1.98(m,1H),1.80-1.82(m,1H),1.74-1.76(m,1H),1.68-1.70(m,1H),1.49-1.52(m,1H),1.41-1.44(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。

實施例196

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-甲氧基吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45-8.46(m,2H),8.12(s,1H),7.88-7.89(m,1H),7.64(d,J=2.6Hz,1H),7.08-7.10(m,J=5.6Hz,1H),5.26(d,J=8.1Hz,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.54-2.56(m,2H),2.50-2.52(m,2H),2.21-2.20(m,1H),2.06-2.07(m,2H),1.95-1.97(m,1H),1.75-1.78(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.49-1.50(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.70-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M +H]⁺ 實測值595.0。

實施例197

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.50(d,J=5.7Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J=2.6Hz,1H),7.17-7.18(m,1H),6.22-6.23(m,1H),5.26(d,J=8.2Hz,1H),4.40-4.42(m,2H),4.28-4.30(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.22-2.24(m,1H),2.03-2.05(m,3H),1.77-1.80(m,2H),1.65-1.66(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.2。

實施例198

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-(三氟甲基) 吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.92(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.87-7.89(m,2H),5.30(d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.24-2.25(m,1H),2.07-2.08(m,1H),1.99(d,J=16.2Hz,2H),1.75-1.78(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.41-1.42(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.2。

實施例199

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-(二氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-(二氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.41(s,1H),8.47-8.48(m,1H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),6.81(t,J=54.4Hz,1H),5.30(d,J=8.4Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.57-2.55(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23-2.26(m,1H),2.09-2.11(m,1H),1.97-1.99(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.65-1.66(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.24-1.25(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值616.4。

實施例200

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-甲基菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.48-8.51(m,2H),8.12-8.10(m,1H),7.86-7.89(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.31-7.34(m,1H),5.29(d,J=8.0Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.56-2.58(m,2H),2.55(s,3H),2.49-2.52(m,2H),2.19-2.21(m,1H),2.06-2.08(m,2H),1.97-1.99(m,1H),1.77-1.79(m,2H),1.68-1.70(m,1H),1.51-1.55(m,1H),1.44-1.45(m,1H),1.26-1.28(m,1H),0.69-0.72(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值579.2。

實施例201

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.87-7.89(m,2H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.25-6.27(m,1H),5.25(d,J=8.2Hz,1H),4.74-4.78(m,2H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.07-2.09(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.39-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H), 0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.4。

實施例202

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.51(s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.41(d,J=1.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.86-7.88(m,1H),5.30(d,J=8.4Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.25-2.27(m,1H),2.06-2.08(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.65-1.66(m,1H),1.47-1.49(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值634.4。

實施例203

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.93(t,J=7.8Hz,1H), 7.86-7.88(m,1H),7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),5.26(d,J=8.5Hz,1H),5.06-5.08(m,2H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.24-2.25(m,1H),2.08-2.09(m,1H),1.98-2.00(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.63-1.64(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值663.2。

實施例204

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)嘧啶-5-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用嘧啶-5-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.28(s,1H),9.19(s,2H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.86-7.88(m,1H),5.29(d,J=8.4Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21-2.24(m,1H),2.08-2.11(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.76-1.80(m,2H),1.65-1.67(m,1H),1.48-1.52(m,1H),1.40-1.41(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。

實施例205

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-異丙基吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-異丙基吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.88-7.90(m,3H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),5.27(d,J=8.0Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),3.14-3.16(m,1H),2.55-2.56(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.25-2.27(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.01-2.03(m,1H),1.95-1.97(m,1H),1.75-1.78(m,2H),1.65-1.66(m,1H),1.51-1.53(m,1H),1.43-1.45(m,1H),1.35-1.37(m,6H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值607.1。

實施例206

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-甲基吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.49(d,J=4.9Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.85-7.89(m,1H),7.36-7.39(m,1H),5.26(d,J=8.1Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.51-2.56(m,2H),2.50-2.55(m,2H),2.44(s,3H),2.20-2.22(m,1H),2.01-2.04(m,2H),1.95-1.97(m,1H),1.74-1.78(m,2H),1.64-1.65(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.37-1.40(m,1H),1.25-1.28(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值579.2。

實施例207

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)嘧啶-4-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用嘧啶-4-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 9.28(d,J=1.4Hz,1H),9.01(d,J=5.1Hz,1H),8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),8.05-8.10(m,1H),7.87(s,1H),5.26(d,J=8.4Hz,1H),4.26(d,J=9.5Hz,1H),2.51-2.54(m,2H),2.44-2.49(m,2H),2.21-2.28(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.94-1.97(m,2H),1.74-1.78(m,2H),1.62-1.68(m,1H),1.44-1.48(m,2H),1.20-1.24(m,1H),0.65-0.69(m,2H),0.45-0.48(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.1。

實施例208

2-氰基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-氰基苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44-8.45(m,1H),8.26-8.28(m,1H),7.95-7.98(m,1H),7.81-7.84(m,2H),7.76-7.78(m,1H),7.71-7.73(m,1H),5.54-5.56(m,1H),4.27-4.29(m,1H),3.02-3.05(m,1H),2.55-2.57(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.04-2.05(m,2H),1.85-1.87(m,2H),1.77-1.78(m,2H),1.44-1.48(m,2H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.70(m,2H),0.48-0.49(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值589.2。

實施例209

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-甲基菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.50(s,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.86-7.89(m,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),5.31(d,J=8.0Hz,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.57-2.59(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.41(s,3H),2.19-2.22(m,1H),2.08-2.10(m,2H),1.96-1.98(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.75-1.77(m,1H),1.68-1.70(m,1H),1.55-1.58(m,1H),1.44-1.46(m,1H),1.27-1.29(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值579.2。

實施例210

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-(三氟甲基)吡

-2-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-(三氟甲基)吡

-2-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.52(s,1H),9.25(s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H),5.30(d,J=8.8Hz,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.54-2.56(m,2H), 2.47-2.49(m,2H),2.27-2.28(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.59-1.62(m,1H),1.49-1.50(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值634.4。

實施例211

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-甲氧基嘧啶-4-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.79(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.87-7.89(m,1H),7.68(d,J=4.9Hz,1H),5.25(d,J=8.4Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),4.11(s,3H),2.54-2.56(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.25-2.26(m,1H),2.03-2.04(m,1H),1.97-1.98(m,2H),1.77-1.78(m,2H),1.64-1.65(m,1H),1.46-1.48(m,2H),1.26-1.27(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.0。

實施例212

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基嘧啶-2-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-甲基嘧啶-2-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.88-7.90(m,1H),7.51(d,J=5.1Hz,1H),5.30(d,J=8.4Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.63(s,3H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21-2.25(m,1H),2.09-2.12(m,1H),1.98-2.00(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.64-1.65(m,1H),1.55-1.53(m,1H),1.42-1.44(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.68-0.70(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.2。

實施例213

4-氰基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-氰基苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.95-7.98(m,2H),7.87-7.88(m,1H),7.83-7.85(m,2H),5.28(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.24-2.25(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.50-1.53(m,1H),1.39-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值589.2。

實施例214

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基異菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-甲基異菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46-8.48(m,2H),8.45(d,J=5.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.87-7.89(m,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),5.30(d,J=8.0Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.56-2.58(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.35(s,3H),2.20-2.22(m,1H),2.06-2.08(m,2H),1.96-1.99(m,1H),1.81-1.83(m,1H),1.74-1.76(m,1H),1.68-1.70(m,1H),1.49-1.51(m,2H),1.24-1.26(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.48-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值579.0。

實施例215

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-甲氧基吡

-2-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-甲氧基吡

-2-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.75-8.77(m,1H),8.47-8.48(m,1H),8.42-8.44(m,1H),8.14-8.16(m,1H),7.86-7.88(m,1H),5.27-5.29(m,1H),4.26-4.28(m,1H),4.11-4.13(m,3H),2.55-2.56(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.24-2.26(m,1H),2.09-2.10(m,1H),2.00-2.01(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.65-1.66(m,1H),1.44-1.45(m,2H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.0。

實施例216

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)嘧啶-4-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-環丙基嘧啶-4-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.81(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.88-7.90(m,1H),7.78(d,J=5.0Hz,1H),5.25(d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.57-2.59(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.34-2.36(m,1H),2.21-2.24(m,1H),2.10-2.11(m,1H),1.97-1.99(m,2H),1.75-1.77(m,2H),1.62-1.64(m,1H),1.47-1.49(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),1.19-1.21(m,2H),1.16-1.18(m,1H),1.12-1.14(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值606.2。

實施例217

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.25-9.27(m,1H),8.44-8.47(m,1H),8.15-8.16(m,1H),8.06-8.07 (m,1H),7.87-7.89(m,1H),5.31-5.33(m,1H),4.27-4.28(m,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.27-2.28(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.65-1.66(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.68-0.70(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值634.4。

實施例218

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-甲基嘧啶-4-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.13(s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),5.27(d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.63(s,3H),2.56-2.58(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21-2.24(m,1H),2.06-2.09(m,2H),1.95-1.97(m,1H),1.76-1.79(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.45-1.48(m,1H),1.36-1.39(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.2。

實施例219

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基吡

-2-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用3-甲基吡

-2-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.62(d,J=2.4Hz,1H),8.53-8.51(m,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.89-7.87(m,1H),5.27(d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.82(s,3H),2.56-2.58(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.00-2.04(m,3H),1.75-1.78(m,2H),1.64-1.69(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.40-1.42(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.0。

實施例220

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-甲基吡

-2-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-甲基吡

-2-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.04(s,1H),8.70(s,1H),8.45-8.47(m,1H),8.14(s,1H),7.87-7.89(m,1H),5.29(d,J=8.5Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.56-2.58(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.07-2.09(m,1H),1.98-2.00(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.62-1.64(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.19-1.24(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.2。

實施例221

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-(三氟甲基)吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45-8.47(m,1H),8.36(d,J=7.9Hz,1H),8.24(t,J=7.9Hz,1H),8.14(s,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.90(s,1H),5.28(d,J=8.8Hz,1H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.25-2.27(m,1H),2.09-2.10(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.62-1.64(m,1H),1.47-1.49(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.2。

實施例222

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-甲基嘧啶-5-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.06(s,1H),8.73(s,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),5.29(d,J=7.9Hz,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.58-2.60(m,1H),2.57(s,3H),2.53-2.55(m,1H),2.48-2.50(m,2H),2.20-2.23(m,1H),2.07-2.09(m,2H),1.96-1.99(m,1H),1.80-1.83(m,1H),1.76-1.78(m,1H),1.69-1.71(m,1H),1.53-1.56(m,1H),1.42-1.46(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.49-0.51(m,2H)。MS(ESI) m/z：[M+H]⁺ 實測值580.0。

實施例223

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)吡

-2-甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用吡

-2-甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.25(s,1H),8.80(d,J=2.5Hz,1H),8.68-8.71(m,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.85-7.88(m,1H),5.30(d,J=8.3Hz,1H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),2.55-2.59(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.05-2.08(m,1H),1.96-2.00(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.63-1.66(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.36-1.40(m,1H),1.24-1.28(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.0。

實施例224

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-甲基吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-甲基吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.87-7.90(m,2H),7.83(t,J=7.7Hz, 1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),5.26(d,J=8.4Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.61(s,3H),2.55-2.58(m,2H),2.47-2.56(m,2H),2.20-2.23(m,1H),2.06-2.09(m,1H),1.98-2.00(m,2H),1.75-1.77(m,2H),1.60-1.63(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值579.2。

實施例225

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)菸鹼醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用4-氰基菸鹼酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.03-9.05(m,1H),8.94-8.96(m,1H),8.45-8.46(m,1H),8.28-8.29(m,1H),7.99-8.00(m,1H),7.84-7.86(m,1H),5.55-5.56(m,1H),4.26-4.28(m,1H),3.05-3.07(m,1H),2.53-2.55(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.04-2.05(m,2H),1.85-1.86(m,2H),1.75-1.77(m,2H),1.42-1.43(m,2H),1.23-1.24(m,1H),0.67-0.69(m,2H),0.47-0.49(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值590.0。

實施例226

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-甲氧基吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-甲氧基吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.82(t,J=7.8,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),5.27(d,J=8.0Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),4.05(s,3H),2.55-2.57(m,2H),2.49-2.50(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.09-2.10(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.75-1.77(m,2H),1.66-1.68(m,1H),1.51-1.52(m,1H),1.42-1.45(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.2。

實施例227

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-異丙氧基吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-異丙氧基吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45-8.47(m,1H),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.79-7.81(m,1H),7.63-7.65(m,1H),6.90-6.92(m,1H),5.45-5.47(m,1H),5.25-5.27(m,1H),4.25-4.28(m,1H),2.56-2.59(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.05-2.07(m,2H),1.91-1.94(m,1H),1.79-1.82(m,2H),1.69-1.71(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.37-1.40(m,7H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值623.3。

實施例228

N-((S)-(7((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-乙基吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-乙基吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.91-7.92(m,2H),7.86(t,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),5.27(d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.90(q,J=7.6Hz,2H),2.55-2.56(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.25-2.26(m,1H),2.09-2.11(m,1H),1.97-1.98(m,2H),1.79-1.81(m,2H),1.64(d,J=13.7Hz,1H),1.49-1.51(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.35(t,J=7.6Hz,3H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值593.2。

實施例229

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-(二氟甲基)吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-(二氟甲基)吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.17(t,J=7.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.87-7.89(m,2H),6.83(t,J=55.1Hz,1H),5.28(d,J=8.5Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.24-2.26(m,1H),2.07-2.09(m,1H),2.00-2.01(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.47-1.49(m,1H),1.38-1.39(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。 MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值615.4。

實施例230

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-(1,1-二氟乙基)吡啶甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用6-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),8.12-8.14(m,2H),7.90-7.93(m,2H),5.28(d,J=8.4Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.56(m,2H),2.45-2.48(m,2H),2.24-2.27(m,1H),2.10-2.15(m,4H),2.00-2.01(m,2H),1.80-1.83(m,2H),1.63-1.67(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.2。

實施例231

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺

如實施例163的合成中所述製備標題化合物，使用2-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸代替3-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.47-7.48(m,1H),7.41-7.44(m,2H),5.27(d,J=8.1Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H), 3.74-3.78(m,2H),2.54-2.58(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.19-2.21(m,1H),2.06-2.08(m,2H),1.98-2.00(m,1H),1.76-1.78(m,2H),1.66-1.68(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.42-1.44(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.70-0.72(m,2H),0.48-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值646.4。

實施例232

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-異丙基異

唑-4-甲醯胺

如實施例84的合成中所述製備標題化合物，使用5-異丙基異

唑-4-甲酸代替5-環丙基異

實施例233

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

將小瓶中裝入攪拌棒、N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基) 咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(75mg，0.16mmol，中間物51)、1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(23mg，0.16mmol，中間物204)、MeCN(2.64mL，50.6mmol)、1-甲基咪唑(0.044mL，0.54mmol)、和氯-N,N,N’,N'-四甲基甲脒六氟磷酸鹽(53mg，0.19mmol)。將反應在室溫下攪拌2h。將反應混合物過濾並藉由鹼性逆相HPLC(ISCO ACCQPrep，X-Bridge Prep C18 5μm管柱50 X 100mm，梯度10-70% 20mM氫氧化銨(aq)：乙腈經15min)直接純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.76-8.65(m,2H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.1Hz,1H),5.21-5.11(m,1H),4.36-4.23(m,1H),2.49-2.40(m,4H),2.26-2.11(m,1H),2.11-1.55(m,6H),1.46-1.11(m,3H),0.63-0.30(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值587.3。

實施例234

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例233的合成所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺及藉由矽膠層析法(0-100%(10% MeOH/EtOAc)/己烷類)第二純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.1Hz,1H),5.16(t,J=8.7Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.73- 2.57(m,2H),2.46-2.12(m,6H),2.12-1.56(m,6H),1.46-1.14(m,3H),0.64-0.27(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.3。

實施例235

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(氧呾-3-基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例47的合成所述製備標題化合物，使用3-(氧呾-3-基)異

唑-4-甲酸(中間物206)代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸，及將混合物在40℃下攪拌2h代替在rt下攪拌3h，接著在40℃下攪拌18.5h，以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.87(s,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),6.16(d,J=6.7Hz,1H),5.25-5.17(m,1H),5.10-5.02(m,2H),5.03-4.91(m,2H),4.66-4.57(m,1H),4.29(dd,J=9.5,6.7Hz,1H),2.57-2.44(m,4H),2.19-1.99(m,3H),1.97-1.93(m,1H),1.81-1.59(m,3H),1.54-1.41(m,1H),1.36-1.26(m,1H),1.22-1.13(m,1H),0.80-0.70(m,2H),0.56-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值611.1。

實施例236

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(環丙基甲基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例47的合成所述製備標題化合物，使用3-(環丙基甲基)異

唑-4-甲酸(中間物208)代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸，及將混合物在rt下攪拌2h，接著在40℃下攪拌30min代替在rt下攪拌3h，接著在40℃下攪拌18.5h，以提供呈米黃色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.74(s,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),7.84(d,J=0.7Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.08(d,J=6.7Hz,1H),5.29-5.22(m,1H),4.34-4.27(m,1H),2.86(dd,J=7.0,1.7Hz,2H),2.56-2.47(m,4H),2.16-1.94(m,4H),1.75-1.59(m,3H),1.54-1.44(m,1H),1.38-1.29(m,1H),1.21-1.12(m,2H),0.80-0.72(m,2H),0.54-0.46(m,4H),0.26-0.21(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.2。

實施例237

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例47的合成所述製備標題化合物，使用3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲酸(中間物214)代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸，及將混合物在40℃下攪拌2h代替在rt下攪拌3h，接著在40℃下攪拌18.5h，以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.93(s,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.62-7.55(m,1H),6.47(t,J=73.3Hz,1H),6.14(d,J=6.7Hz,1H),5.30-5.24(m,1H),5.22(d,J=1.9Hz,2H),4.32-4.26(m,1H),2.54-2.47(m,4H),2.17-2.03(m,3H),1.99-1.92(m,1H),1.78-1.62(m,3H),1.53-1.32(m,2H),1.21-1.14(m,1H),0.79-0.72(m,2H),0.54-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值635.2。

實施例238

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-乙氧基異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例47的合成所述製備標題化合物，使用3-乙氧基異

唑-4-甲酸(中間物217)代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸，及將混合物在40℃下攪拌2h代替在rt下攪拌3h，接著在40℃下攪拌18.5h，以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.71(s,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),6.17(d,J=6.9Hz,1H),5.28(dd,J=8.5,6.7Hz,1H),4.53-4.44(m,2H),4.35-4.29(m,1H),2.55-2.46(m,4H),2.19-2.06(m,3H),1.91-1.87(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.58-1.53(m,3H),1.51-1.38(m,2H),1.20-1.13(m,1H),0.79-0.70(m,2H),0.54-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值599.2。

實施例239

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲氧基異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例47的合成所述製備標題化合物，使用3-甲氧基異

唑-4-甲酸(中間物219)代替1-(3-氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸，及將混合物在40℃下攪拌2h代替在rt下攪拌3h，接著在40℃下攪拌18.5h，以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.72(s,1H),8.33(d,J=2.1Hz,1H),7.87-7.83(m,2H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),6.15(d,J=6.9Hz,1H),5.30-5.24 (m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.16(s,3H),2.56-2.48(m,4H),2.18-2.10(m,2H),2.09-2.04(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.76-1.64(m,3H),1.52-1.36(m,2H),1.21-1.12(m,1H),0.79-0.71(m,2H),0.53-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值585.2。

實施例240

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(dd,J=6.3,8.3Hz,2H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(d、H2.0Hz,1H),7.41(d,J=1.9Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.18(t,J=8.6Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.47(d,J=6.3Hz,3H),2.24-2.13(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.85-1.68(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.46-1.34(m,1H),1.33-1.17(m,2H),1.11-0.99(m,2H),0.97-0.85(m,2H),0.62-0.46(m,3H),0.41-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值594.3。

實施例241

(反-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

實施例242

(反-1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及反-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：AD-H 2 x 25cm，動相：12%異丙醇/CO₂ )將所得非鏡像異構物之混合物分離。第二溶析部分提供呈白色粉末之實施例241。第三溶析部分提供呈白色粉末之實施例242。實施例241：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.84-8.68(m,2H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),5.07-4.91(m,1H),4.31(t,J=8.4Hz,1H),2.87-2.72(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.35-2.21(m,2H),2.19-2.09(m,1H),2.08-1.92(m,3H),1.86-1.68(m,3H),1.63-1.52(m,1H),1.41-1.29(m,1H),1.28-1.17(m,2H),1.16-1.05(m,5H),0.64-0.46(m,3H),0.44-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.2。實施例242：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.86-8.71(m,2H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),5.12-4.85(m,1H),4.31(t,J=8.3Hz,1H),2.85-2.70(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.35-2.23(m,2H),2.17-2.09(m,1H),2.08-1.92(m,3H),1.85-1.68(m,3H),1.62-1.50(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.27-1.19(m,2H),1.17-1.05(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.64-0.45(m,3H),0.43-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.3。

實施例243

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺(150mg，0.32mmol，中間物229)、DCM(7mL)、和Hünig氏鹼(0.22mL，1.2mmol)。將小瓶中冷卻至0℃並以在DCM中之溶液滴加4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(0.5mL，0.5mmol，在DCM中之1M，中間物222)。將反應攪拌過夜，隨其逐漸升溫至rt。將反應用DCM進一步稀釋並藉由添加水淬滅。分離各層，及將有機相用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化。藉由鹼性製備型HPLC(Gemini^® 5μm C18 110Å，150 x 21.2mm，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料進一步純化。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：Whelk 01 SS，3μm，100 x 4.6mm，動相：具有0.2%異丙胺之12%甲醇：異丙醇(1：1)，88% CO₂ )將非鏡像異構物分離。將第三溶析峰濃縮，溶解在最少MeCN/水中及冷凍乾燥以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.77(d,J=7.8Hz,1H),8.52(d,J=1.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),5.19-5.13(m,1H),4.36-4.22(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.47(s,3H),2.31-2.23(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.43-1.33(m,1H),1.32-1.18(m,3H),1.01(d,J=7.1Hz,3H),0.62-0.56(m,1H),0.56-0.46(m,2H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值584.3。

實施例244

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.78-8.62(m,2H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J=1.9Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=1.9Hz,1H),5.37(spt,J=6.6Hz,1H),5.19-5.07(m,1H),4.31-4.19(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.24-2.13(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.43-1.31(m,7H),1.31-1.18(m,2H),0.95-0.85(m,4H),0.63-0.46(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.3。

實施例245

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺(150mg，0.31mmol，中間物230)、4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(38mg，0.29mmol)、和MeCN(5mL)。將1-甲基咪唑(83μL，1.0mmol)和氯-N,N,N' ,N' -四甲基甲脒六氟磷酸鹽(99mg，0.35mmol)加至此攪拌溶液。將反應在rt下攪拌15min。將粗製反應倒在水上並用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc(具有10% MeOH)/己烷類)將所得材料純化。將含有產物之部分濃縮，溶解在最少MeCN/水中及冷凍乾燥以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.70(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),5.17(t,J=8.5Hz,1H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.50-2.42(m,4H),2.23-2.13(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.33-1.16(m,2H),0.96-0.84(m,4H),0.63-0.46(m,3H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.2。

實施例246

N-((S)-(7-((R)-(2-環丁基乙醯胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-環丁基乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.70(d,J=9.0Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.45(d,J=7.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.48(d,J=1.9Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),5.34-5.25(m,1H),5.14(t,J=8.6Hz,1H),4.26(t,J=8.5Hz,1H),2.60-2.53(m,1H),2.31-2.22(m,2H),2.21-2.12(m,1H),2.09-2.02(m,1H),2.01-1.92(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.71(m,4H),1.70-1.58(m,3H),1.43-1.31(m,7H),1.30-1.14(m,2H),0.60-0.43(m,3H),0.38-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值568.3。

實施例247

N-((S)-(7-((R)-(2-環丁基乙醯胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-環丁基乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=8.9Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.46(d,J=7.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.96-7.87(m,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.65-2.53(m,1H),2.49-2.45(m,3H),2.29-2.24(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.09-1.87(m,5H),1.83-1.75(m,3H),1.75-1.57(m,4H),1.46-1.34(m,1H),1.34-1.25(m,1H),1.23-1.15(m,1H),0.61-0.43(m,3H),0.41-0.30(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值542.3。

實施例248

N-((S)-(7-((R)-(2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.0Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=7.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.00-7.86(m,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.44-5.31(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.27(t,J=8.6Hz,1H),2.43(s,1H),2.37-2.25(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.11 -1.93(m,2H),1.93-1.71(m,3H),1.71-1.59(m,7H),1.45-1.30(m,7H),1.28-1.16(m,2H),0.62-0.45(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.3。

實施例249

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(75mg，0.17mmol，中間物224)、4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸2,5-二側氧吡咯啶-1-基酯(38mg，0.17mmol，中間物223)、MeCN(1mL)和DIPEA(38μL，0.22mmol)。將反應在rt下攪拌15min。將反應混合物倒在水上並用EtOAc(3 x 3mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化。將含有產物之部分濃縮成玻璃狀固體，將其溶解在最少MeCN/水中及冷凍乾燥以產生呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.42(d,J=9.0Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.28-8.19(m,1H),8.01-7.92(m,1H),5.18(t,J=8.6Hz,1H),4.28(t,J=8.5Hz,1H),2.48-2.42(m,4H),2.35-2.27(m,2H),2.25-2.12(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.87-1.57(m,9H),1.46-1.16(m,3H),0.65-0.44(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值554.2。

實施例250

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.65(d,J=7.8Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.31-8.13(m,1H),8.04-7.81(m,1H),6.30-5.84(m,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.39-2.32(m,2H),2.26-2.13(m,1H),2.13-1.95(m,4H),1.95-1.67(m,3H),1.67-1.56(m,1H),1.45-1.15(m,3H),0.63-0.44(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值552.2。

實施例251

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4-氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4-氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.1Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.54-4.33(m,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.31-2.26(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.93-1.69(m,5H),1.65-1.58(m,1H),1.44-1.31(m,7H),1.31-1.17(m,2H),0.62-0.44(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.3。

實施例252

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4-氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用4-氟丁酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.9Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.53-4.33(m,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.48-2.46(m,3H),2.32-2.26(m,2H),2.23-2.13(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.33-1.24(m,1H),1.24-1.17(m,1H),0.62-0.45(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值534.2。

實施例253

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.78(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.5Hz,1H),2.47(s,3H), 2.40-2.31(m,2H),2.24-2.14(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.34-1.21(m,2H),1.21-1.18(m,3H),1.17-1.14(m,3H),0.63-0.46(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.2。

實施例254

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.78(d,J=7.8Hz,1H),8.72(d,J=9.0Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.46-5.28(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.41-2.29(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.44-1.26(m,8H),1.26-1.22(m,1H),1.21-1.18(m,3H),1.15(s,3H),0.63-0.46(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值624.3。

實施例255

N-((S)-(7-((R)-1-環丙基-2-((S*)-2,2-二氟環丙基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-2-((S*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺(75mg，0.16mmol，中間物221)、4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸2,5-二側氧吡咯啶-1-基酯(37mg，0.16mmol，中間物223)、MeCN(1mL)、和Hünig氏鹼(37μL，0.21mmol)。將反應在rt下攪拌10min，接著倒在水上。將混合物水溶液用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc(具有10% MeOH)/己烷類)將粗製材料純化。將含有產物之部分濃縮，溶解在最少MeCN/水中及冷凍乾燥以產生呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),5.22-5.03(m,1H),4.31(t,J=8.3Hz,1H),2.47(s,3H),2.40-2.36(m,2H),2.23-2.14(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.94-1.70(m,4H),1.66-1.59(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.33-1.25(m,1H),1.25-1.16(m,2H),0.62-0.45(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值564.3。

實施例256

N-((S)-(7-((R)-1-環丙基-2-((R*)-2,2-二氟環丙基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如實施例255中所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-((R*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺(中間物220)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-((S*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.60(d, J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),5.24-5.10(m,1H),4.31(t,J=8.3Hz,1H),2.47(s,3H),2.41-2.35(m,2H),2.24-2.14(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.85-1.69(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.45-1.33(m,1H),1.32-1.14(m,3H),0.62-0.46(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值564.2。

實施例257

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(順-3-氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例258

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(反-3-氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(3-氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。藉由SFC使用手性固定相(固定相：OD-H 2 x 25cm，動相：10% MeOH(0.1% NPA)/CO₂ )分離所得非鏡像異構物之混合物。將第一溶析次要異構物，實施例257，分離為白色粉末。將第二溶析主要異構物，實施例258，冷凍乾燥成白色粉末。實施例257：¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.53(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=1.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J=2.1Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=1.9Hz,1H),5.48-5.25(m, 1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.98-4.76(m,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.46-2.35(m,2H),2.35-2.28(m,2H),2.22-2.13(m,1H),2.10-2.02(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.78-1.71(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.38-1.32(m,7H),1.30-1.23(m,1H),1.23-1.18(m,1H),0.61-0.45(m,3H),0.39-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值586.3。實施例258：¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.74-8.68(m,1H),8.55-8.50(m,1H),8.50-8.46(m,1H),8.22-8.17(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.51-7.46(m,1H),6.94-6.88(m,1H),5.41-5.33(m,1H),5.24-5.06(m,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),2.33-2.29(m,2H),2.29-2.16(m,3H),2.16-1.95(m,4H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.70(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.43-1.31(m,7H),1.30-1.18(m,2H),0.61-0.43(m,3H),0.40-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值586.3。

實施例259

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟戊醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟戊酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.32(d,J=9.0Hz,1H),8.57(d,J=7.8Hz,1H),8.43(d,J=2.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.87(d,J=1.9Hz,1H),5.17-5.01(m,1H),4.22(t,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H),2.32-2.24(m,2H),2.16-2.00(m,3H),1.99-1.86(m,2H),1.86-1.79(m,1H),1.79-1.62(m,2H),1.58-1.45(m,4H),1.37-1.26(m,1H),1.25-1.09(m,2H),0.54-0.37(m,3H),0.34-0.26(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。

實施例260

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟戊醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟戊酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.63(d,J=9.0Hz,1H),8.57(d,J=7.8Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),7.42(d,J=1.9Hz,1H),6.84(d,J=1.9Hz,1H),5.34-5.25(m,1H),5.08(t,J=8.6Hz,1H),4.22(t,J=8.4Hz,1H),2.30-2.25(m,2H),2.16-2.00(m,3H),2.00-1.87(m,2H),1.84-1.77(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.59-1.46(m,4H),1.36-1.24(m,7H),1.23-1.09(m,2H),0.54-0.37(m,3H),0.34-0.26(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592.3。

實施例261

N-((S)-(7-((R)-環丙基(3,3-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用3,3-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.64(d,J=9.1Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H), 8.13(s,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.41(d,J=1.9Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),5.34-5.25(m,1H),5.08(t,J=8.6Hz,1H),4.23(t,J=8.3Hz,1H),2.83(t,J=15.2Hz,2H),2.15-2.05(m,1H),2.02-1.86(m,2H),1.84-1.77(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.61(t,J=19.3Hz,3H),1.57-1.51(m,1H),1.36-1.24(m,7H),1.23-1.10(m,2H),0.56-0.39(m,3H),0.35-0.26(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.3。

實施例262

N-((1S)-(7-((1R)-環丙基(4,4-二氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.76-8.63(m,2H),8.51(d,J=1.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H),6.16-5.74(m,1H),5.42-5.33(m,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.36-4.20(m,1H),2.43-2.27(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.10-1.94(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.43-1.31(m,7H),1.30-1.18(m,2H),0.96-0.84(m,3H),0.62-0.45(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592.3。

實施例263

N-((S)-(7-((R)-環丙基(3,3-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的台成所述製備標題化合物，使用3,3-二氟丁酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸。藉由鹼性逆相HPLC(Gemini^® 5μm，C18，110Å，150 x 21.2mm，0-100% ACN/水(具有20mM NH₄ OH))將反應進一步純化。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.33(d,J=8.9Hz,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),5.18-4.97(m,1H),4.34-4.00(m,1H),2.84(t,J=15.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.16-2.06(m,1H),2.03-1.87(m,2H),1.87-1.80(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.66-1.57(m,3H),1.56-1.50(m,1H),1.36-1.26(m,1H),1.25-1.11(m,2H),0.57-0.41(m,3H),0.34-0.27(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值552.2。

實施例264

N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-4,4-二氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例265

N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-4,4-二氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟-3-甲基丁酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：IC(2 x 25cm)，動相：13%異丙醇/CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析部分提供呈白色粉末之實施例264。第二溶析部分提供呈白色粉末之實施例265。實施例264：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.70(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),6.15-5.79(m,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.43-2.37(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.16-2.11(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.65-1.57(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.32-1.17(m,2H),0.91-0.84(m,3H),0.62-0.45(m,3H),0.43-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。實施例265：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=8.9Hz,1H),8.68(d,J=7.9Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.25-8.20(m,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),6.14-5.73(m,1H),5.17(t,J=8.5Hz,1H),4.32(t,J=8.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.42-2.29(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.10-1.94(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.44-1.33(m,1H),1.33-1.18(m,2H),0.94(d,J=6.9Hz,3H),0.64-0.46(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。

實施例266

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例267

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用2-(3-氟環丁基)乙酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：IC(2 x 25cm)，動相：20%乙醇/CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析部分提供呈白色粉末之次要非鏡像異構物，實施例266。第二溶析部分提供呈白色粉末之主要非鏡像異構物，實施例267。實施例266：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.53(d,J=7.9Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),5.26-5.10(m,1H),5.01-4.73(m,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.45-2.40(m,1H),2.40-2.35(m,1H),2.35-2.29(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.09-1.94(m,3H),1.93-1.70(m,5H),1.67-1.56(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.32-1.25(m,1H),1.24-1.18(m,1H),0.62-0.44(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.3。實施例267：¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.53(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),5.23-5.07(m,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.47(s,3H),2.31(d,J=7.8Hz,2H),2.29-2.15(m,3H),2.15-2.03(m,3H),2.03-1.94(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.32-1.18(m,2H),0.61-0.43(m,3H),0.40-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.3。

實施例268

N-((S)-(7-((R)-環丙基(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.1Hz,1H),8.58(d,J=8.1Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.42-5.33(m,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.24(t,J=8.8Hz,1H),2.30(d,J=2.6Hz,6H),2.23-2.11(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.43-1.32(m,7H),1.32-1.20(m,2H),0.64-0.43(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值584.3。

實施例269

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.58(d,J=8.1Hz,1H),8.53(d,J=2.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),5.25-4.98(m,1H),4.25(t,J=8.6Hz,1H),2.47(s,3H),2.30(d,J=2.6Hz,6H),2.24-2.13(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.87-1.68(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.45-1.35 (m,1H),1.35-1.21(m,2H),0.66-0.45(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值558.3。

實施例270

N-((S)-(7-((R)-環丙基(3-((R*)-2,2-二氟環丙基)丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例271

N-((S)-(7-((R)-環丙基(3-((S*)-2,2-二氟環丙基)丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用3-(2,2-二氟環丙基)丙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。藉由使用非手性固定相之SFC(固定相：AD-H(2 x 25cm)，動相：15%異丙醇/CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析部分提供呈白色粉末之實施例270。第二溶析部分提供呈白色粉末之實施例271。實施例270：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.60(d,J=7.9Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.43-5.32(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.36-2.25(m,2H),2.24-2.11(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.68-1.55(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.39-1.32(m,6H),1.29-1.17 (m,2H),1.12-1.01(m,1H),0.63-0.44(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.3。實施例271：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.1Hz,1H),8.59(d,J=7.9Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.45-5.26(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.37-2.23(m,2H),2.23-2.11(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.83-1.67(m,2H),1.67-1.55(m,4H),1.53-1.42(m,1H),1.42-1.26(m,7H),1.26-1.16(m,2H),1.15-1.02(m,1H),0.63-0.43(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.3。

實施例272

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(中間物228)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.57(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),5.18(t,J=8.6Hz,1H),4.27(t,J=8.5Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.47(s,3H),2.25-2.14(m,1H),2.11-1.87(m,10H),1.86-1.68(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.33-1.16(m,2H),0.64-0.45(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值572.2。

實施例273

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.0Hz,1H),8.57(d,J=7.9Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.43-5.30(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.58-2.52(m,2H),2.24-2.11(m,1H),2.10-1.91(m,8H),1.91-1.83(m,1H),1.84-1.67(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.46-1.30(m,7H),1.29-1.17(m,2H),0.64-0.44(m,3H),0.44-0.29(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.3。

實施例274

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(二氟甲氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(二氟甲氧基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.83-8.65(m,2H),8.55(d,J=2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=1.9Hz,1H),7.02-6.43(m,2H),5.44-5.31(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.38(s,2H),4.30(t,J=8.6Hz,1H),2.26-2.11(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.92-1.67(m,3H),1.67-1.55(m,1H),1.46-1.21(m,9H),0.66-0.48(m,3H),0.44-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.3。

實施例275

N-((1S)-(7-((1R)-環丙基(2-(2,2-二氟環戊基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(2,2-二氟環戊基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.58(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),8.52-8.44(m,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=0.6Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H),5.42-5.33(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),2.32-2.23(m,2H),2.23-2.09(m,3H),2.08-1.93(m,3H),1.92-1.68(m,5H),1.68-1.57(m,1H),1.49-1.31(m,8H),1.30-1.16(m,2H),0.63-0.44(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值618.3。

實施例276

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(三氟甲氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(三氟甲氧基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.92(d,J=7.8Hz,1H),8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J=1.9Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.42-5.32(m,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.31(t,J=8.6Hz,1H),2.25-2.12(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.92-1.68(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.43-1.30(m,8H),1.29-1.21(m,1H),0.65-0.48(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.2。

實施例277

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用2-(三氟甲氧基)乙酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.92(d,J=7.8Hz,1H),8.56(d,J=2.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),5.18(t,J=8.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.31(t,J=8.6Hz,1H),2.49-2.45(m,3H),2.26-2.13(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.87-1.68(m,2H),1.68-1.56(m,1H),1.46-1.35(m,1H), 1.35-1.21(m,2H),0.67-0.49(m,3H),0.47-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值572.2。

實施例278

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用2-(二氟甲氧基)乙酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=8.9Hz,1H),8.77(d,J=8.0Hz,1H),8.56(d,J=2.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.03-6.54(m,1H),5.18(t,J=8.6Hz,1H),4.39(s,2H),4.30(t,J=8.6Hz,1H),2.47(s,3H),2.25-2.13(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.87-1.68(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.46-1.21(m,3H),0.67-0.49(m,3H),0.44-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值554.2。

實施例279

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，及4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物569)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.51(d,J=9.0Hz,1H),8.57(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.95(d,J=1.9Hz,1H),5.19(t,J=8.5Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.54-2.52(m,2H),2.25-2.12(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.96-1.93(m,6H),1.93-1.68(m,3H),1.68-1.57(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.32-1.16(m,9H),0.66-0.45(m,3H),0.44-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值600.3。

實施例280

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.49(d,J=9.0Hz,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(d,J=1.9Hz,1H),6.26-5.85(m,1H),5.19(t,J=8.4Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),2.41-2.31(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.13-1.95(m,4H),1.93-1.85(m,1H),1.85-1.68(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.32-1.16(m,8H),0.64-0.44(m,3H),0.43-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.2。

實施例281

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物569)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.50(d,J=8.9Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),5.19(t,J=8.5Hz,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),3.38-3.33(m,1H),2.74-2.57(m,2H),2.44-2.37(m,3H),2.36-2.25(m,2H),2.22-2.13(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.93-1.69(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.46-1.33(m,1H),1.32-1.18(m,8H),0.64-0.44(m,3H),0.43-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值606.3。

實施例282

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.1Hz,1H),8.65(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H), 8.21(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.26-5.85(m,1H),5.16(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.5Hz,1H),2.39-2.31(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.13-1.94(m,4H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.67(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.33-1.16(m,2H),0.63-0.44(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值569.3。

實施例283

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物435)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.65(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.30-5.81(m,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.41-2.29(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.12-1.94(m,4H),1.93-1.86(m,1H),1.86-1.67(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.45-1.32(m,1H),1.32-1.14(m,2H),0.63-0.44(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值553.3。

實施例284

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-異丙氧基異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用3-異丙氧基異

唑-4-甲酸(中間物572)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.22(s,1H),8.74(d,J=7.6Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),4.99-4.89(m,1H),4.31(t,J=8.4Hz,1H),2.49-2.45(m,3H),2.13-1.93(m,3H),1.88-1.76(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.49-1.44(m,3H),1.44-1.40(m,3H),1.40-1.27(m,2H),1.27-1.16(m,2H),0.65-0.48(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值613.3。

實施例285

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲酸(中間物573)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.29(s,1H),8.76-8.70(m,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),6.65-6.18(m,1H),5.19-5.13(m,1H),4.69-4.56(m,2H),4.30(t,J=8.3Hz,1H),2.59-2.53(m,1H),2.49-2.44(m,3H),2.15-1.93(m,3H),1.88-1.79 (m,2H),1.79-1.60(m,2H),1.43-1.31(m,1H),1.30-1.16(m,2H),0.64-0.46(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值635.2。

實施例286

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲酸(中間物573)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.29(s,1H),8.66(d,J=7.6Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J=8.9Hz,1H),7.92(d,J=1.9Hz,1H),6.63-6.28(m,1H),6.26-5.87(m,1H),5.29-5.10(m,1H),4.72-4.52(m,2H),4.37-4.22(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.16-1.92(m,5H),1.90-1.58(m,4H),1.44-1.13(m,3H),0.64-0.45(m,3H),0.44-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值617.2。

實施例287

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲酸(中間物214)代替 1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.56(s,1H),8.83(d,J=9.0Hz,1H),8.66(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.03-6.55(m,1H),6.27-5.81(m,1H),5.26-5.10(m,3H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.39-2.31(m,2H),2.21-2.13(m,1H),2.13-1.93(m,4H),1.91-1.68(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.46-1.16(m,3H),0.63-0.45(m,3H),0.44-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值617.2。

實施例288

4-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.47(d,J=8.9Hz,1H),8.65(d,J=7.8Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),6.25-5.87(m,1H),5.27-4.89(m,1H),4.42-4.21(m,1H),2.40-2.33(m,2H),2.33-2.25(m,1H),2.24-2.13(m,1H),2.13-1.96(m,4H),1.94-1.87(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.46-1.26(m,2H),1.26-1.18(m,1H),1.16-1.09(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.63-0.45(m,3H),0.44-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.2。

實施例289

4-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.39(d,J=8.9Hz,1H),8.52(d,J=7.9Hz,1H),8.43(d,J=2.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.87(d,J=1.9Hz,1H),5.18-5.06(m,1H),4.25-4.11(m,1H),2.66-2.48(m,2H),2.37-2.29(m,3H),2.29-2.16(m,3H),2.14-2.04(m,1H),2.04-1.87(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.79-1.61(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.39-1.18(m,2H),1.18-1.09(m,1H),1.09-1.01(m,2H),0.92-0.86(m,2H),0.55-0.36(m,3H),0.33-0.26(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.3。

實施例290

N-((1S)-(7-((1R)-環丙基(3-(2,2-二氟環丙基)丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用3-(2,2-二氟環丙基)丙酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.51(t,J=1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(s,1H),5.22-5.12(m,1H),4.32-4.25(m,1H),2.48-2.45(m,3H),2.32-2.26(m,2H),2.23-2.13(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.68-1.57(m,4H),1.52-1.34(m,2H),1.33-1.17(m, 2H),1.13-1.02(m,1H),0.63-0.44(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.2。

實施例291

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用2-(2,2-二氟環戊基)乙酸代替2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.33(d,J=9.0Hz,1H),8.53-8.47(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.16(s,1H),7.90-7.84(m,1H),5.10(t,J=8.6Hz,1H),4.21(t,J=8.4Hz,1H),2.40(s,3H),2.37-2.28(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.18-2.02(m,3H),2.01-1.87(m,3H),1.87-1.79(m,2H),1.78-1.62(m,3H),1.58-1.50(m,1H),1.40-1.26(m,2H),1.25-1.10(m,2H),0.54-0.36(m,3H),0.34-0.27(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592.3。

實施例292

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-異丙氧基異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及3-異丙氧基異

唑-4-甲酸(中間物572)代替 1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.22(s,1H),8.64-8.57(m,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.90(d,J=1.9Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),4.99-4.88(m,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.74-2.56(m,2H),2.46-2.37(m,3H),2.37-2.23(m,2H),2.14-1.92(m,3H),1.89-1.76(m,2H),1.76-1.59(m,2H),1.49-1.44(m,3H),1.44-1.39(m,3H),1.37-1.15(m,3H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值621.3。

實施例293

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲酸(中間物573)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.29(s,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),6.62-6.23(m,1H),5.22-5.09(m,1H),4.73-4.53(m,2H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.44-2.37(m,3H),2.37-2.23(m,2H),2.15-1.92(m,3H),1.87-1.68(m,3H),1.67-1.59(m,1H),1.41-1.14(m,3H),0.63-0.44(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值643.2。

實施例294

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(3,3-二氟環丁基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及3-((二氟甲氧基)甲基)異

唑-4-甲酸(中間物214)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.56(s,1H),8.83(d,J=8.9Hz,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.01-6.53(m,1H),5.27-5.07(m,3H),4.34-4.21(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.47-2.22(m,5H),2.21-2.10(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.91-1.68(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.46-1.14(m,3H),0.63-0.42(m,3H),0.42-0.28(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值643.2。

實施例295

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，及3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲酸(中間物573)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.29(s,1H),8.58(d,J=7.9Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.12-8.07(m,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),6.62-6.27(m,1H),5.26-5.08(m,1H),4.71-4.47(m,2H),4.33-4.15(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.14-1.91(m,9H),1.88-1.59(m,4H),1.43-1.15(m,3H),0.65-0.44(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值637.2。

實施例296

4-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=7.8Hz,1H),8.43(d,J=2.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J=1.9Hz,1H),5.19-5.00(m,1H),4.19(t,J=8.5Hz,1H),2.50-2.44(m,2H),2.25-2.16(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.92-1.79(m,8H),1.79-1.62(m,2H),1.59-1.49(m,1H),1.39-1.09(m,3H),1.07-1.00(m,2H),0.93-0.86(m,2H),0.58-0.37(m,3H),0.33-0.26(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.2。

實施例297

4-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙酸代替4,4,4-三氟丁酸，及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=8.9Hz,1H),8.63(d,J=7.8Hz,1H),8.43-8.41(m,1H),8.17-8.14(m,1H),7.88-7.84(m,1H),5.16-5.08(m,1H),4.23-4.13(m,1H),2.45-2.44(m,2H),2.24-2.16(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.03-1.87(m,2H),1.86-1.80(m,1H),1.78-1.63(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.26-1.11(m,2H),1.07-1.01(m,2H),0.92-0.87(m,2H),0.87-0.73(m,4H),0.55-0.38(m,3H),0.33-0.25(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.2。

實施例298

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲醯胺

實施例299

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及3-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-4-甲酸(中間物573)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：AD-H(3 x 25cm)，動相：20%異丙醇/CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析部分提供呈白色粉末之實施例298。第二溶析部分提供呈白色粉末之實施例299。實施例298：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.38-9.14(m,1H),8.81-8.74(m,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),6.63-6.24(m,1H),5.18-5.12(m,1H),4.77-4.51(m,2H),4.41-4.21(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.13-1.92(m,3H),1.87-1.68(m,3H),1.67-1.59(m,1H),1.41-1.30(m,1H),1.29-1.18(m,2H),1.11-1.06(m,3H),0.65-0.47(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值649.3。實施例299：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.29(s,1H),8.80-8.75(m,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),6.59-6.24(m,1H),5.23-5.09(m,1H),4.72-4.52(m,2H),4.40-4.21(m,1H),2.85-2.70(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.12-1.93(m,3H),1.87-1.69(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.42-1.30(m,1H),1.28-1.17(m,2H),1.03-0.97(m,3H),0.64-0.45(m,3H),0.43-0.36(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值649.2。

實施例300

4-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例301

4-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并 [1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4,4-三氟-3-甲基丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。藉由使用非手性固定相之SFC(固定相：IC(2 x 15cm)，動相：12%異丙醇/CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析部分提供呈白色粉末之實施例300。第二溶析部分提供呈白色粉末之實施例301。實施例300：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.47(d,J=9.0Hz,1H),8.77(d,J=7.6Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),5.31-5.08(m,1H),4.45-4.14(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.23-2.13(m,1H),2.12-1.94(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.87-1.69(m,2H),1.66-1.59(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.33-1.17(m,2H),1.16-1.08(m,2H),1.03-0.99(m,3H),0.99-0.94(m,2H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.2。實施例301：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.47(d,J=8.9Hz,1H),8.77(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J=1.5Hz,1H),5.24-5.15(m,1H),4.38-4.27(m,1H),2.84-2.70(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.23-2.13(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.47-1.35(m,1H),1.34-1.18(m,2H),1.15-1.10(m,2H),1.09-1.06(m,3H),0.99-0.93(m,2H),0.63-0.45(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.2。

實施例302

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-異丙氧基異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及3-異丙氧基異

唑-4-甲酸(中間物572)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.22(s,1H),8.67(d,J=7.8Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),6.30-5.88(m,1H),5.24-5.11(m,1H),4.99-4.88(m,1H),4.39-4.24(m,1H),2.40-2.31(m,2H),2.14-1.94(m,5H),1.88-1.76(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.49-1.44(m,3H),1.44-1.40(m,3H),1.39-1.25(m,2H),1.24-1.16(m,1H),0.64-0.46(m,3H),0.44-0.36(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值595.3。

實施例303

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

將Hünig氏鹼(0.41mL，2.4mmol)加至1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸(72mg，0.47mmol)、N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯胺鹽酸鹽(266mg，0.70mmol，中間物232)、EDCI(179mg，0.93mmol)和HOBt(76mg，0.56mmol)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物，藉由矽膠層析法(0-2% MeOH/DCM)將其純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=9.2Hz,1H),8.62(d,J=7.6Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.98(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.43-5.30(m,1H),5.15(t,J=8.4Hz,1H),4.27(t,J=8.8Hz,1H),4.23-4.13(m,4H),2.22-1.93(m,3H),1.91-1.55(m,4H),1.41-1.24(m,9H),0.65-0.46(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值612.3。

實施例304

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(2,2-二氟乙氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(21mg，0.17mmol)、EDCI(64mg，0.33mmol)、HOBt(27mg，0.20mmol)、和DIPEA(108mg，0.84mmol)加至N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(2,2-二氟乙氧基)乙醯胺(84mg，0.18mmol，中間物233)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌過夜並在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法(0-5% MeOH/DCM)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=9.2Hz,1H),8.60-8.53(m,2H),8.23(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),6.36-6.04(m,1H),5.17(t,J=8.8Hz,1H),4.27(t,J=8.8Hz,1H),4.09(s,2H),3.87-3.73(m,2H),2.47(s,3H),2.25-2.11(m,1H),2.09-1.66(m,5H),1.65-1.53(m,1H),1.44-1.22(m,3H),0.65-0.46(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值568.3。

實施例305

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例304所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸以提供粗製殘餘物。藉由SFC(固定相：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 x 30mm，5μm)，動相：15% EtOH(0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製物進一步純化以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=9.2Hz,1H),8.58-8.52(m,2H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J=1.6Hz,1H),6.91(d,J=3.2Hz,1H),6.35-6.04(m,1H),5.42-5.31(m,1H),5.15(t,J=8.8Hz,1H),4.27(t,J=8.8Hz,1H),4.14-4.04(m,2H),3.86-3.73(m,2H),2.24-2.11(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.65-1.55(m,1H),1.39-1.31(m,8H),1.28-1.18(m,1H),0.64-0.46(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值594.2。

實施例306

N-((S)-(7-((R)-(2-環丙氧基乙醯胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例303所述製備標題化合物，使用2-環丙氧基乙酸(中間物234)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸及4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.42(d,J=9.2Hz,1H),8.61-8.53(m,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J=1.6Hz,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),3.94(s, 2H),3.45-3.41(m,1H),2.46(s,3H),2.18-1.59(m,7H),1.40-1.23(m,3H),0.62-0.33(m,8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值544.2。

實施例307

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例303所述製備標題化合物，使用2-環丙氧基乙酸(中間物234)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=8.8Hz,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),5.18-5.11(m,1H),4.31-4.20(m,1H),3.95(s,2H),3.44-3.40(m,1H),2.18-2.16(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.90-1.70(m,3H),1.62-1.59(m,1H),1.38-1.31(m,7H),1.28-1.22(m,2H),0.62-0.43(m,7H),0.40-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值570.2。

實施例308

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例303所述製備標題化合物，使用(S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基) 甲銨(methanaminium)三氟乙酸鹽(中間物236)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯胺鹽酸鹽。藉由製備型HPLC(固定相：Boston Prime C18 150 x 30mm x 5μm，動相：50-80%(v/v)CH₃ CN/H₂ O(具有0.05% NH₄ OH+10mM NH₄ HCO₃ ))將粗製材料純化以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=8.8Hz,1H),8.62-8.50(m,2H),8.23(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),5.17(t,J=8.4Hz,1H),4.26(t,J=8.8Hz,1H),4.14-4.01(m,1H),3.91(s,2H),2.98-2.80(m,2H),2.72-2.58(m,2H),2.46(s,3H),2.24-2.12(m,1H),2.11-1.67(m,5H),1.65-1.54(m,1H),1.44-1.21(m,3H),0.65-0.45(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值594.2。

實施例309

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲銨(methanaminium)三氟乙酸鹽(中間物236)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯胺鹽酸鹽及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(固定相：Phenomenex Gemini-NX 150 x 30mm x 5μm，動相：42-72%(v/v)MeCN/H₂ O(具有0.05% NH₄ OH+10mM NH₄ HCO₃ ))將粗製材料純化以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMS0-d₆ )δ 8.73(d,J=9.6Hz,1H),8.60-8.50(m,2H),8.20(s,1H),7.98(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=1.6Hz,1H),6.91 (d,J=2.0Hz,1H),5.44-5.29(m,1H),5.15(t,J=8.4Hz,1H),4.26(t,J=8.8Hz,1H),4.15-3.98(m,1H),3.91(s,2H),2.95-2.80(m,2H),2.72-2.58(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.91-1.67(m,3H),1.65-1.56(m,1H),1.42-1.30(m,8H),1.27-1.16(m,1H),0.65-0.45(m,3H),0.42-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值620.3。

實施例310

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例311

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例303所述製備標題化合物，使用2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸以提供非鏡像異構物之混合物。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：DAICEL CHIRALPAK AS(250 x 30mm x 10μm，動相：15% EtOH(0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將非鏡像異構物解析。第一溶析異構物提供實施例310，藉由比較以鏡像異構純起始材料製成的材料確認彼等之立體化學。第二溶析部分提供呈白色粉末之實施例311。實施例310：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.75(d,J=9.2Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.49(d,J=7.6Hz,1H), 8.21(s,1H),7.99(d,J=1.6Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.43-5.32(m,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.31-4.20(m,2H),4.18(s,2H),2.24-2.12(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.92-1.67(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.39-1.24(m,12H),0.66-0.46(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值626.2。實施例311：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.75(d,J=9.2Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.51(d,J=7.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J=1.6Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.44-5.31(m,1H),5.17(t,J=8.8Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.21-4.13(m,2H),2.25-2.12(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.92-1.68(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.42-1.23(m,12H),0.65-0.47(m,3H),0.44-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值626.2。

實施例312

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟-3,3-二甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將DIPEA(0.15mL，0.86mmol)加至4,4-二氟-3,3-二甲基丁酸(100mg，0.66mmol，中間物239)、N-((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(117mg，0.26mmol，中間物287)、EDCI(101mg，0.53mmol)和HOBt(42.7mg，0.32mmol)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法(0-4% MeOH/DCM)，接著使用手性固定相之SFC(固定相：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 x 30mm，5μm，動相：10%乙醇(0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.44(d,J=9.2Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H), 8.24(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),6.07-5.76(m,1H),5.17(t,J=8.8Hz,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.27-2.13(m,3H),2.09-1.69(m,5H),1.66-1.56(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.30-1.17(m,2H),0.99(s,6H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.2。

實施例313

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例303所述製備標題化合物，使用4,4-二氟-3,3-二甲基丁酸(中間物239)代替2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.79-8.71(m,2H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(d,J=1.2Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=1.6Hz,1H),6.08-5.76(m,1H),5.43-5.32(m,1H),5.16(t,J=8.8Hz,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.28-2.13(m,3H),2.11-1.93(m,2H),1.93-1.67(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.40-1.31(m,7H),1.28-1.22(m,2H),1.00(s,6H),0.63-0.46(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值606.2。

實施例314

N-((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例315

N-((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((S*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將N-((2-((R)-1-胺基-2-(三級丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(47mg，0.11mmol，中間物249)、4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(15mg，0.12mmol)、DIPEA(30μL，0.17mmol)、和HOBt(16mg，0.12mmol)在MeCN(2mL)中之溶液加熱至45℃，添加，接著添加EDCI(22mg，0.12mmol)。將反應在此溫度下攪拌2h，接著用H₂ O淬滅。所得將混合物用EtOAc萃取，接著將合併的有機物濃縮並藉由矽膠層析法(20-100% EtOAc/己烷類)純化。藉由使用手性固定相之SFC(AD-H，20/80(在iPrOH中之0.1%二乙胺)/CO₂ )的純化提供標題化合物。實施例314為第一溶析峰及實施例315為第二溶析峰。實施例314：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=1.9Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.80-7.73(m,1H),6.03-5.90(m,1H),5.53-5.38(m,1H),4.42-4.30(m,1H),3.95(dd,J=9.2,4.7Hz,1H),3.76(dd,J=9.1,5.4Hz,1H),2.63(s,3H),2.60-2.44(m,4H),1.24-1.13(m,10H),0.83-0.67(m,2H),0.57-0.41(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值538.3。實施例315：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.81-7.70(m,1H),6.03-5.93(m,1H),5.51-5.42(m,1H),4.41-4.30(m,1H),3.95(dd,J=9.1,4.8Hz,1H),3.76(dd,J=9.1,5.4Hz,1H),2.63(s,3H),2.59-2.44(m,4H),1.23-1.12(m,10H),0.84-0.68(m,2H),0.57-0.40(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值538.3。

實施例316

-2-基)乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例317

-2-基)乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例314和實施例315所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(AD-H，20/80(在iPrOH中之0.1%二乙胺)/CO₂ )的純化提供標題化合物。實施例316為第一溶析峰及實施例317為第二溶析峰。實施例316：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.06-6.98(m,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.02-5.94(m,1H),5.58-5.47(m,1H),5.46-5.37(m,1H),4.40-4.31(m,1H),3.95(dd,J=8.9,4.6Hz,1H),3.73(dd,J=9.0,5.6Hz,1H),2.59-2.45(m,4H),1.53-1.47(m,6H),1.21-1.13(m,10H),0.83-0.67(m,2H),0.57-0.41(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值564.3。實施例317：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.85(s,1H),7.52(s,1H),7.05-6.98(m,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),5.99(br d,J=6.9Hz,1H),5.56-5.39(m,2H),4.36(dd,J=9.0,7.5Hz,1H),3.95(dd,J=9.1,4.6Hz,1H),3.73(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),2.58-2.46(m,4H),1.53-1.47(m,6H),1.20-1.14(m,10H),0.83-0.67(m,2H),0.44-0.55(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值 564.3。

實施例318

N-((R)-2-(三級丁氧基)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例314所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((R)-1-胺基-2-(三級丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物252)代替N-((2-((R)-1-胺基-2-(三級丁氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.66-8.55(m,2H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.86(d,J=1.9Hz,1H),5.50-5.36(m,1H),5.33-5.24(m,1H),4.27(t,J=8.3Hz,1H),3.85-3.76(m,1H),3.75-3.66(m,1H),2.72-2.56(m,2H),2.44-2.36(m,3H),2.35-2.20(m,2H),1.42-1.32(m,6H),1.25-1.16(m,1H),1.14(s,9H),0.62-0.41(m,3H),0.40-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值572.3。

實施例319

-2-基)乙基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.33(d,J=8.6Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.96-7.92(m,1H),5.37-5.28(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.78-3.70(m,1H),2.70-2.57(m,3H),2.39-2.21(m,5H),1.28-1.09(m,12H),1.04-0.98(m,2H),0.63-0.41(m,3H),0.40-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值572.3。

實施例320

N-((R)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

將((R)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺甲酸三級丁基酯(96mg，0.16mmol，中間物261)用HCl(0.41mL，1.6mmol，在1,4-二

烷中之4M)處理且所得混合物加熱至45℃過夜。將反應用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物溶解在MeCN(1.6mL)中，接著添加1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸(38mg，0.24mmol)、DIPEA(84μL，0.49mmol)、和HOBt(39mg，0.24mmol)。將反應加熱至45℃，接著添加EDCI(62mg，0.33mmol)。將反應在此溫度下攪拌40min，接著用H₂ O稀釋，過濾，及藉由製備型HPLC(XBridge C18 OBD 50 x 100mm，5-95% MeCN /H₂ O(具有20mM NH₄ OH))純化以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=8.5Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.53-8.47(m,1H),8.17(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.50(d,J=1.9Hz,1H),6.85(d,J=1.9Hz,1H),5.47-5.31(m,2H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),4.01(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),3.94-3.84(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.43-2.22(m,5H),1.40-1.31(m,12H),1.31-1.13(m,1H),0.61-0.43(m,3H),0.43-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值626.3。

實施例321

4-環丙基-N-((R)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例320所述製備標題化合物，使用4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.46(d,J=8.6Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.96-7.92(m,1H),5.46-5.35(m,1H),4.32-4.23(m,1H),4.06-3.88(m,2H),2.72-2.54(m,2H),2.42-2.22(m,6H),1.36-1.32(m,6H),1.25-1.11(m,3H),1.03-0.96(m,2H),0.62-0.43(m,3H),0.40-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值626.2。

實施例322

N-((S)-(7-((1S,2S)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

將DIPEA(0.18mL，1.03mmol)加至1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸(31mg，0.20mmol)、N-((1S,2S)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺鹽酸鹽(107mg，0.2mmol，中間物274)、EDCI(77.5mg，0.404mmol)和HOBt(33mg，0.24mmol)在無水DCM(5mL)中之溶液。添加後，將混合物在rt下攪拌過夜，接著濃縮。藉由矽膠層析法(0-2% MeOH/CH₂ Cl₂ )的純化提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.75(d,J=9.2Hz,1H),8.54-8.45(m,2H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.43-5.31(m,1H),5.15(t,J=8.4Hz,1H),5.07-4.99(m,1H),3.70-3.61(m,1H),3.20(s,3H),2.71-2.58(m,2H),2.49-2.45(m,2H),2.41-2.24(m,3H),2.20-2.13(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.90-1.71(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.41-1.28(m,8H),1.08(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.2。

實施例323

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例322所述製備標題化合物，使用4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.45(d,J=9.2Hz,1H),8.55-8.46(m,2H),8.23(s,1H),7.93(s,1H),5.17(t,J=8.4Hz,1H), 5.07-5.00(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.20(s,3H),2.71-2.59(m,2H),2.47(s,3H),2.44-2.24(m,4H),2.22-2.13(m,1H),2.10-1.68(m,6H),1.66-1.57(m,1H),1.44-1.26(m,2H),1.08(d,J=5.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.2。

實施例324

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-((R*)-2,2,3,3-四氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例325

N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-((S*)-2,2,3,3-四氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將EDCI(52mg，0.27mmol)加至N-((S)-(7-((R)-胺基(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(100mg，0.22mmol，中間物287)、(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸(46mg，0.25mmol)、HOBt(36mg，0.27mmol)和Et₃ N(156μL，1.12mmol)在ACN(1mL)中之混合物。將所得混合物在40℃下攪拌2.5h。此後，將混合物濃縮至乾並藉由矽膠層析法(0-5% MeOH/DCM)純化以提供呈淡黃色固體之標題化合物的混合物。藉由使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak IG，250 x 30mm，10μm，35：65(在IPA中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將混合物純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例324，及第二溶析異構物為實施例325。實施例324：¹ H NMR(400MHz, CD₃ OD)δ 8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.87(s,1H),5.25(br d,J=8.5Hz,1H),4.26(d,J=9.5Hz,1H),3.21-3.04(m,1H),2.79-2.64(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.52(s,3H),2.35-2.17(m,2H),2.14-2.05(m,1H),2.00(br s、2H),1.91-1.69(m,2H),1.65(br d,J=15.5Hz,1H),1.56-1.33(m,2H),1.25(ddd,J=3.9,8.3,12.5Hz,1H),0.75-0.65(m,2H),0.54-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.4。實施例325：¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.86(s,1H),5.25(d,J=8.6Hz,1H),4.26(br d,J=9.4Hz,1H),3.21-3.02(m,1H),2.78-2.64(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.52(s,3H),2.31-2.14(m,2H),2.08(dt,J=3.5,6.9Hz,1H),2.01(br d,J=10.5Hz,2H),1.91-1.69(m,2H),1.64(br d,J=15.9Hz,1H),1.56-1.35(m,2H),1.33-1.19(m,1H),0.70(br dd,J=5.6,7.7Hz,2H),0.50(br d,J=2.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H)⁺ 實測值614.4。

實施例326

N-((S)-(7-((R)-環丙基(5,5-二氟戊醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用5,5-二氟戊酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應16h代替2.5h。藉由製備型HPLC(Boston Prime C18 150 x 30mm，5μm管柱；50-80% ACN/水(0.05% NH₄ OH+10mM NH₄ CO₃ ))將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.06(d,J=9.0Hz,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),5.89-5.48(m,1H),4.80(t,J=8.5Hz,1H),3.92(t,J=8.4Hz,1H),2.10(s,3H),1.92-1.84(m,2H),1.81(br d,J=9.3Hz,1H),1.73-1.31(m,7H),1.30-1.16(m,3H),1.09-0.78(m,3H),0.26-0.07(m, 3H),0.01(td,J=4.4,8.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。

實施例327

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應16h代替2.5h。藉由製備型HPLC(Welch Xtimate C18 150 x 30mm，5μm管柱；45-75% ACN/水(0.05% NH₄ OH))將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.33(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,2H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),5.23(t,J=8.3Hz,1H),4.36(t,J=8.4Hz,1H),4.24-4.12(m,2H),4.04-3.86(m,2H),2.59(s,3H),2.20-1.93(m,4H),1.81-1.69(m,2H),1.64-1.59(m,1H),1.57-1.28(m,2H),1.27-1.10(m,1H),0.89-0.66(m,2H),0.62-0.33(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值586.3。

實施例328

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟-2,2-二甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟-2,2-二甲基丁酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應16h代替 2.5h。藉由製備型HPLC(Welch Xtimate C18 150 x 30mm，5μm管柱；46-76% ACN/水(0.05% NH₄ OH))將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.29(d,J=2.1Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.74(d,J=8.9Hz,1H),6.13(d,J=6.7Hz,1H),6.05-5.70(m,1H),5.23(t,J=8.3Hz,1H),4.27(dd,J=9.5,6.6Hz,1H),2.59(s,3H),2.20-1.90(m,5H),1.83-1.10(m,13H),0.81-0.66(m,2H),0.51-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.3。

實施例329

N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-4,4-二氟-2-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例330

N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-4,4-二氟-2-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟-2-甲基丁酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應16h代替2.5h。藉由矽膠層析法(0-80% EtOAc/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak AD，250 x 30mm，10μm，35：65(在EtOH中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例330，及第二溶析異構物為實施例329。實施例329：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.30(d,J= 2.1Hz,1H),7.93-7.78(m,2H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.08(d,J=6.8Hz,1H),6.05-5.66(m,1H),5.22(t,J=8.3Hz,1H),4.27(dd,J=9.5,6.7Hz,1H),2.63-2.49(m,4H),2.40-2.21(m,1H),2.19-1.27(m,9H),1.23(d,J=6.9Hz,3H),1.18-1.05(m,1H),0.84-0.66(m,2H),0.56-0.40(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。實施例330：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.29(s,1H),7.83(s,2H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),6.06(d,J=6.8Hz,1H),5.99-5.59(m,1H),5.22(t,J=8.4Hz,1H),4.39-4.20(m,1H),2.68-2.49(m,4H),2.39-2.21(m,1H),2.19-1.75(m,6H),1.64(br d,J=4.4Hz,2H),1.57-1.43(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.21-1.08(m,1H),0.81-0.65(m,2H),0.53-0.37(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。

實施例331

N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-2-環丙基-2-氟乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例332

N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-2-環丙基-2-氟乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用2-環丙基-2-氟乙酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸。藉由矽膠層析法(0-70% EtOAc/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak AD，250 x 30mm，10μm，35：65(在IPA中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生非鏡像異構物對。第一溶析異構物為實施例331，及第二溶析異構物為實施例332。實施例331：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.32(d,J=2.2Hz,1H),7.85(s,2H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),6.86-6.72(m,1H),5.23(t,J=8.3Hz,1H),4.53-4.37(m,1H),4.36-4.28(m,1H),2.58(s,3H),2.20-1.92(m,4H),1.82-1.73(m,1H),1.68-1.59(m,2H),1.57-1.43(m,1H),1.43-1.30(m,1H),1.28-1.13(m,2H),0.84-0.69(m,3H),0.65-0.57(m,2H),0.56-0.40(m,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.2。實施例332：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.28(d,J=2.1Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),6.73(s,1H),5.18(dd,J=8.9,7.7Hz,1H),4.54-4.25(m,2H),2.54(s,3H),2.13-1.90(m,4H),1.76-1.09(m,9H),0.81-0.66(m,2H),0.66-0.54(m,2H),0.52-0.39(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.2。

實施例333

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用(S)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在25℃下進行反應過夜代替在40℃下進行反應2.5h。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini-NX 150 x 30mm，5μm管柱；45-75% ACN/水(0.05% NH₄ OH+10mM NH₄ CO₃ ))將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.87(s,2H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),6.97(br d,J=7.4Hz,1H),5.25(t,J=8.3Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),4.26-4.13(m,2H),3.91(td, J=6.4,12.7Hz,1H),2.61(s,3H),2.20-2.09(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.72-1.63(m,2H),1.63-1.48(m,1H),1.43(d,J=6.6Hz,3H),1.41-1.33(m,1H),1.24(dt,J=4.1,8.3Hz,1H),0.78(dt,J=4.9,7.3Hz,2H),0.58-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值600.4。

實施例334

N-((S)-(7-((R)-環丙基((1R*,2S*)-2-氟環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例335

N-((S)-(7-((R)-環丙基((1S*,2R*)-2-氟環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例336

N-((S)-(7-((R)-環丙基((1R*,2R*)-2-氟環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例337

N-((S)-(7-((R)-環丙基((1S*,2S*)-2-氟環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用2-氟環丁烷-1-甲酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在25℃下進行反應過夜代替在40℃下進行反應2.5h。藉由矽膠層析法(0-5% MeOH/DCM)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak AD-H，250 x 30mm，5μm，35：65(在IPA中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生四種非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例334，第二溶析異構物為實施例335，第三溶析異構物為實施例336，及第四溶析異構物為實施例337。實施例334：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.36(d,J=2.0Hz,1H),7.88(s,2H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),6.04(d,J=6.9Hz,1H),5.26(t,J=8.3Hz,1H),5.14-4.87(m,1H),4.31(dd,J=7.0,9.4Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),2.62(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.20-1.98(m,6H),1.81-1.69(m,4H),1.59-1.47(m,1H),1.46-1.31(m,1H),1.25-1.12(m,1H),0.83-0.70(m,2H),0.56-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.4。實施例335：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.33(d,J=2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.84(br s、1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),6.00(br s、1H),5.34-5.21(m,1H),5.17-4.92(m,1H),4.32(t,J=8.0Hz,1H),3.18-3.06(m,1H),2.62(s,3H),2.33-2.25(m,1H),2.21-1.95(m,6H),1.83-1.68(m,4H),1.58-1.47(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.16(br s、1H),0.75(d,J=7.5Hz,2H),0.60-0.40(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.4。實施例336：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),6.19(dd,J=3.2,6.7Hz,1H),5.35-5.08(m,2H),4.44-4.38(m,1H),3.42-3.35(m,1H),2.61(s,3H),2.50-2.29(m,3H),2.22-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.84- 1.71(m,3H),1.64-1.47(m,2H),1.44-1.31(m,1H),1.22-1.08(m,1H),0.83-0.62(m,2H),0.51(q,J=4.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.4。實施例337：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.44-8.34(m,1H),7.99-7.89(m,2H),7.87(s,1H),6.23(br s、1H),5.34-5.07(m,2H),4.39(dd,J=6.5,9.1Hz,1H),3.48-3.24(m,1H),2.61(s,3H),2.51-2.27(m,3H),2.21-2.09(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.85-1.68(m,3H),1.64-1.46(m,2H),1.44-1.34(m,1H),1.24-1.14(m,1H),0.75(dq,J=5.1,8.5Hz,2H),0.62-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值546.4。

實施例338

N-((S)-(7-((R)-環丙基(3,3-二氟戊醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用3,3-二氟戊酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應16h代替2.5h。藉由製備型HPLC(Boston Prime C18，150 x 30mm，5μm管柱；50-80% ACN/水(0.05% NH₄ OH))將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=1.8Hz,1H),7.84(s,2H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),6.34(d,J=6.8Hz,1H),5.23(t,J=8.4Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),2.86(t,J=16.4Hz,2H),2.59(s,3H),2.13(br s、2H),2.04-1.88(m,4H),1.82-1.65(m,3H),1.54-1.44(m,1H),1.43-1.29(m,1H),1.21-1.10(m,1H),1.04(t,J=7.5Hz,3H),0.79-0.66(m,2H),0.54-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.3。

實施例339

N-((S)-(7-((R)-環丙基(3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用3-環丙基-2,2-二氟丙酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應16h代替2.5h。藉由製備型HPLC(Venusil ASB苯基，150 x 30mm，5μm管柱；49-79% ACN/水(0.05% HCl))將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.79-7.67(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=6.2Hz,1H),5.11(t,J=8.3Hz,1H),4.21(t,J=8.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.01(s,2H),1.90(dt,J=7.1,16.0Hz,4H),1.67-1.50(m,3H),1.41-1.30(m,1H),1.29-1.18(m,1H),1.17-1.05(m,1H),0.72-0.56(m,3H),0.45-0.29(m,4H),0.10-0.05(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.3。

實施例340

N-((S)-(7-((R)-環丙基((1S*,3R*,4R*)-3-氟雙環[2.1.0]戊烷-1-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例341

N-((S)-(7-((R)-環丙基((1R*,3S*,4S*)-3-氟雙環[2.1.0]戊烷-1-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用rac-(1R,3S,4S)-3-氟雙環[2.1.0]戊烷-1-甲酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應16h代替2.5h。藉由矽膠層析法(0-80% EtOAc/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak AD，250 x 30mm，10μm，60：40(在EtOH中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生二種非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例340和第二溶析異構物為實施例341。實施例340：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.34(d,J=2.2Hz,1H),7.85(s,2H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),6.04(d,J=6.6Hz,1H),5.22(t,J=8.4Hz,1H),4.73-4.44(m,1H),4.29(dd,J=6.9,9.4Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.59(s,3H),2.36-2.18(m,2H),2.17-1.91(m,5H),1.81-1.75(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59(br s、1H),1.56-1.43(m,1H),1.43-1.29(m,1H),1.21-1.17(m,1H),1.16-1.12(m,1H),0.79-0.68(m,2H),0.55-0.41(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值558.2。實施例341：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.32(d,J=2.2Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),6.06(d,J=6.9Hz,1H),5.22(t,J=8.3Hz,1H),4.71-4.49(m,1H),4.33(dd,J=9.4,6.8Hz,1H),2.72-2.61(m,1H),2.59(s,3H),2.37-1.92(m,6H),1.67(s,8H),0.88-0.67(m,2H),0.64-0.36(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值558.3。

實施例342

N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-3-乙基-5,5,5-三氟戊醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例343

N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-3-乙基-5,5,5-三氟戊醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物91的合成所述製備標題化合物，使用3-乙基-5,5,5-三氟戊酸代替2-(3,3-二氟環丁基)乙酸。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak IG，250 x 30mm，10μm，30：70(在IPA中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生二種非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例342和第二溶析異構物為實施例343。實施例342：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=8.9Hz,1H),8.68(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),5.17(t,J=8.5Hz,1H),4.28(t,J=8.5Hz,1H),2.47(s,3H),2.36-1.55(m,11H),1.46-1.17(m,5H),0.83(t,J=7.4Hz,3H),0.61-0.44(m,4H),0.45-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值612.4。實施例343：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=9.0Hz,1H),8.67(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),5.17(t,J=8.5Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.31-2.25(m,1H),2.25-2.22(m,2H),2.19(d,J=4.3Hz,2H),2.07(dt,J=5.6,12.5Hz,2H),1.98(d,J=8.5Hz,1H),1.90(d,J=13.1Hz,1H),1.85-1.67(m,2H),1.60(d,J=11.0Hz,1H),1.41-1.31(m,3H),1.29-1.16(m,2H),0.91-0.81(m,3H),0.63-0.44(m,3H),0.37(td,J=4.2,9.0Hz, 1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值612.2。

實施例344

N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-3-環丙基-2-氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例345

N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-3-環丙基-2-氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物91的合成所述製備標題化合物，使用3-環丙基-2-氟丙酸代替2-(3,3-二氟環丁基)乙酸，及在rt下進行反應30min代替2h。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak IG，250 x 30mm，10μm，35：65(在IPA中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生二種非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例344和第二溶析異構物為實施例345。實施例344：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.39(d,J=9.0Hz,1H),8.91(d,J=8.3Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),5.12(t,J=8.5Hz,1H),5.03(t,J=5.5Hz,1H),4.20(t,J=8.9Hz,1H),2.41(s,3H),2.13(d,J=8.0Hz,1H),2.05-1.89(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.41-1.26(m,2H),1.21-1.18(m,1H),0.73-0.61(m,1H),0.60-0.52(m,1H),0.51-0.40(m,2H),0.38-0.28(m,2H),0.27-0.16(m,1H),0.11 -0.07(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.2。實施例345：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.32(d,J=9.0Hz,1H),8.83(d,J=8.0Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H),5.05(t,J=8.7Hz,1H),4.98-4.79(m,1H),4.16(t,J=8.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.07(d,J=7.8Hz,1H),1.99-1.83(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.60-1.55(m,1H),1.54-1.42(m,1H),1.33-1.22(m,2H),1.17-1.11(m,1H),0.77-0.60(m,1H),0.54-0.36(m,3H),0.35-0.22(m,3H),0.08-0.07(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.2。

實施例346

N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-4,4,4-三氟-2-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例347

N-((S)-(7-((R)-環丙基((S*)-4,4,4-三氟-2-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用2-甲基-4,4,4-三氟丁酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在30℃下進行反應16h代替在40℃下進行反應2.5h。藉由矽膠層析法(0-100% DCM/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak AS，250 x 30mm，10μm，50：50(在EtOH中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生二種非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例346和第二溶析異構物為實施例347。實施例346：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.32(d,J=2.3Hz,1H),7.88(s,2H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),6.06(d,J=7.0Hz,1H),5.27(t,J=8.3Hz,1H),4.35(dd,J=7.5,9.0Hz,1H),2.80-2.66(m,1H),2.66-2.64(m,1H),2.61(s,3H),2.25-2.10(m,3H),2.09-1.96(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.25-1.14(m,1H),0.87-0.69(m,2H),0.58-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測8值584.2。實施例347：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),6.09(d,J=6.5Hz,1H),5.27(t,J=8.3Hz,1H),4.31(dd,J=7.0,9.3Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.63(s,3H),2.25-2.11(m,3H),2.11-2.06(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.72-1.77(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.47-1.34(m,1H),1.30(d,J=7.0Hz,3H),1.23-1.10(m,1H),0.85-0.69(m,2H),0.58-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值584.2。

實施例348

N-((S)-(7-((R)-((R*)-2-環丁基-2-氟乙醯胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例349

N-((S)-(7-((R)-((S*)-2-環丁基-2-氟乙醯胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用2-環丁基-2-氟乙酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在30℃下進行反應16h代替在40℃下進行反2.5h。藉由矽膠層析法(0-100% DCM/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak AS，250 x 30mm，10μm，50：50(在EtOH中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生二種非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例348和第二溶析異構物為實施例349。實施例348：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.30(d,J=2.0Hz,1H),7..88(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),6.87-6.75(m,1H),5.27(t,J=8.4Hz,1H),4.97-4.76(m,1H),4.44-4.14(m,1H),3.07-2.79(m,1H),2.63(s,3H),2.24-2.11(m,3H),2.11-1.99(m,4H),1.98-1.88(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.30-1.16(m,1H),0.85-0.72(m,2H),0.61-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.2。實施例349：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.37(d,J=2.3Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),6.78-6.75(m,1H),5.27(t,J=8.2Hz,1H),4.96-4.70(m,1H),4.39(t,J=8.5Hz,1H),3.11-2.83(m,1H),2.71-2.53(m,3H),2.26-2.13(m,3H),2.12-2.05(m,3H),2.04-1.92(m,3H),1.91-1.82(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.63(d,J=3.5Hz,1H),1.60-1.47(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.30-1.14(m,1H),0.89-0.68(m,2H),0.58-0.41(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.3。

實施例350

N-((S)-(7-((R)-環丙基((R*)-5,5,5-三氟-3-甲基戊醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用5,5,5-三氟-3-甲基-戊酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應過夜代替2.5h。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Phenomenex-Cellulose-2，250 x 30mm，5μm，25：75(在MeOH中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.89-7.85(m,2H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),5.96(d,J=7.3Hz,1H),5.26(t,J=8.2Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),2.62(s,3H),2.47-2.35(m,2H),2.27-1.96(m,7H),1.77-1.67(m,3H),1.55-1.50(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.23-1.06(m,4H),0.82-0.70(m,2H),0.55-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.2。

實施例351

N-((S)-(7-((R)-(4-氰基丁醯胺基)(環丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用4-氰基丁酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，並在40℃下進行反應過夜代替2.5h。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini-NX 150 x 30mm，5μm管柱；34-64% ACN/水(0.05% NH₄ OH))將粗製材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),5.23(d, J=8.6Hz,1H),4.24(d,J=9.4Hz,1H),2.55-2.36(m,7H),2.20(d,J=10.5Hz,4H),2.13-1.56(m,7H),1.56-1.11(m,3H),0.88-0.59(m,1H),0.51-0.43(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值541.3。

實施例352

N-((S)-(7-((R)-環丙基((2R*,3R*)-2,4,4,4-四氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例353

N-((S)-(7-((R)-環丙基((2R*,3S*)-2,4,4,4-四氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例354

N-((S)-(7-((R)-環丙基((2S*,3R*)-2,4,4,4-四氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用2,4,4,4-四氟-3-甲基丁酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在40℃下進行反應過夜代替2.5 h。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/石油醚)，接著使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak AD-H，250 x 30mm，5μm，30：70(在IPA中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以產生三種非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例352，第三溶析異構物為實施例353，及第四溶析異構物為實施例354。實施例352：¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),5.44-5.28(m,1H),5.25(d,J=8.6Hz,1H),4.30(d,J=9.9Hz,1H),3.07-2.87(m,1H),2.52(s,3H),2.30-2.13(m,1H),2.16-1.97(m,3H),1.91-1.70(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.56-1.36(m,3H),1.09(d,J=7.1Hz,3H),0.78-0.68(m,2H),0.52(d,J=4.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值602.2。實施例353：¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.50(d,J=1.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),5.42-5.26(m,1H),5.23(d,J=8.4Hz,1H),4.33(d,J=9.9Hz,1H),3.13-2.90(m,1H),2.50(s,3H),2.20(d,J=9.7Hz,1H),2.13-1.94(m,3H),1.88-1.57(m,3H),1.54-1.32(m,3H),1.20(d,J=7.1Hz,3H),0.80-0.65(m,2H),0.58-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值602.3。實施例354：¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),5.23(d,J=8.6Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.28(d,J=9.7Hz,1H),3.17-2.98(m,1H),2.50(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.14-1.94(m,3H),1.84-1.58(m,3H),1.53-1.34(m,3H),1.29(d,J=7.3Hz,3H),0.76-0.66(m,2H),0.57-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值602.2。

實施例355

N-((S)-(7-((R)-環丙基((反-3R*,4R*)-4-(三氟甲基)吡咯啶-3-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例356

N-((S)-(7-((R)-環丙基((反-3S*,4S*)-4-(三氟甲基)吡咯啶-3-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將TFA(0.5mL，6.53mmol)加至(反-3,4)-3-(((R)-環丙基(2-((S)-(4,4-二氟環己基)(4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)甲基)胺甲醯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯(60mg，0.084mmol，中間物288)在DCM(1.5mL)中之溶液並將所得混合物在rt下攪拌16h。將反應混合物濃縮至乾，接著將殘餘物用DCM(5mL)稀釋並添加幾滴飽和NaHCO₃ 水溶液。將混合物在rt下攪拌10min，接著濃縮至乾。藉由使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak AS，250 x 30mm，10μm，25：75(在IPA中之0.1% NH₄ OH)/CO₂ )將粗製材料純化以提供呈單一反-非鏡像異構物之標題化合物。第一溶析異構物為實施例355和第二溶析異構物為實施例356。實施例355：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.36-8.25(m,1H),7.93-7.74(m,3H),6.39(dd,J=17.2,6.9Hz,1H),5.23(t,J=8.3Hz,1H),4.83-4.40(m,2H),4.39-4.18(m,1H),3.37-2.94(m,4H),2.90-2.77(m,1H),2.59(s,3H),2.27-1.01(m,10H),0.84-0.56(m,2H),0.67-0.39(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值611.4。實施例356：¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.23(d,J=2.2Hz,1H),7.85-7.67(m,3H),6.36(d,J=7.0Hz,1H),5.18(t,J=8.4Hz,1H),4.84(s,2H),4.31-4.19(m,1H),3.29-2.71(m,5H),2.54(s,3H),2.22-1.84(m,5H),1.49-1.02(m,5H),0.73-0.59(m,2H),0.50-0.33(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]+實測值611.4。

實施例357

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例324的合成所述製備標題化合物，使用(R)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸代替(2,2,3,3-四氟環丁基)乙酸，及在rt下進行反應15h代替在40℃下進行反應2.5h。藉由製備型HPLC(Welch Xtimate C18 150 x 30mm，5μm管柱；10-40% ACN/水(0.05% NH₄ OH))將粗製材料純化以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.05(d,J=9.2Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.62(s,1H),4.79(t,J=8.4Hz,1H),3.92-3.82(m,2H),3.80(s,2H),2.09(s,3H),1.83-1.73(m,1H),1.73-1.30(m,5H),1.26-1.20(m,1H),1.06-0.85(m,6H),0.28-0.09(m,3H),0.06-0.05(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值600.1。

實施例358

(1R*,2S*)-N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

實施例359

(1S*,2R*)-N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成所述製備標題化合物，使用順-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸(中間物293)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。經由使用手性固定相之SFC(Chiralpak^® IA，20：80 EtOH/CO₂ )分離非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例359，及第二溶析異構物為實施例358。實施例358：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.85(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),5.74(td,J=56.0,7.7Hz,1H),5.10(d,J=7.4Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.62-2.42(m,4H),2.22-2.11(m,1H),2.11-1.95(m,3H),1.90-1.57(m,4H),1.52-1.34(m,2H),1.34-1.10(m,4H),0.76-0.66(m,2H),0.55-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.2。實施例359：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.85(td,J=56.1,7.7Hz,1H),5.12(d,J=7.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.60-2.41(m,4H),2.18-1.94(m,4H),1.90-1.82(m,1H),1.82-1.65(m,3H),1.65-1.56(m,1H),1.50-1.31(m,2H),1.30-1.20(m,2H),1.19-1.10(m,1H),0.75-0.64(m,2H),0.55-0.46(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.3。

實施例360

(1S*,2S*)-N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

實施例361

(1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成所述製備標題化合物，使用反-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸(中間物298)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。經由使用手性固定相之SFC(Chiralpak^® IA，15：85 EtOH/CO₂ )分離非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例360，及第二溶析異構物為實施例361。實施例360：¹ H NMR(600MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.79(td,J=57.1,4.2Hz,1H),5.08(d,J=7.8Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.61-2.55(m,2H),2.55-2.45(m,2H),2.18-2.05(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.92-1.67(m,4H),1.66-1.58(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.31-1.21(m,1H),1.16-1.09(m,1H),1.07-0.98(m,1H),0.75-0.65(m,2H),0.55-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.3。實施例361：¹ H NMR(600MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.79(td,J=57.1,4.2Hz,1H),5.08(d,J=7.8Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.61-2.55(m,2H),2.55-2.45(m,2H),2.18-2.05(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.92-1.67(m,4H),1.66-1.58(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.31-1.21(m,1H),1.16-1.09(m,1H),1.07-0.98(m,1H),0.75-0.65(m,2H),0.55-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值578.3。

實施例362

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

實施例363

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成所述製備標題化合物，使用反-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸(中間物302)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。經由使用手性固定相之SFC(Chiralpak^® AD-H，20：80 MeOH/CO₂ )分離非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例362，及第二溶析異構物為實施例363。實施例362：¹ H NMR(600MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.08(d,J=7.7Hz,1H),4.44(ddd,J=48.6,9.9,6.1Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.19(ddd,J=47.9,9.9,7.5Hz,1H),2.63-2.43(m,4H),2.17-1.96(m,3H),1.92-1.83(m,1H),1.83-1.66(m,4H),1.65-1.57(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.30-1.20(m,1H),1.14-1.06(m,1H),0.86-0.78(m,1H),0.75-0.66(m,2H),0.55-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.3。實施例363：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.08(d,J=7.8Hz,1H),4.56-4.36(m,1H),4.34-4.08(m,2H),2.62-2.42(m,4H),2.18-1.94(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.66(m,4H),1.66-1.57(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.41-1.30(m,1H),1.30-1.20(m,1H),1.14-1.06(m,1H),0.87-0.79(m,1H),0.75-0.65(m,2H),0.55-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.3。

實施例364

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

實施例365

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成所述製備標題化合物，使用順-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸(中間物300)代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。經由使用手性固定相之SFC(Chiralpak^® AD-H，20：80 EtOH/CO₂ )分離非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例364，及第二溶析異構物為實施例365。實施例364：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.01(d,J=0.6Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.12(d,J=7.7Hz,1H),4.79-4.60(m,1H),4.53-4.35(m,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.61-2.41(m,4H),2.17-1.91(m,4H),1.90-1.81(m,1H),1.81-1.65(m,3H),1.65-1.56(m,1H),1.50-1.31(m,2H),1.31-1.21(m,1H),1.10-1.00(m,2H),0.77-0.63(m,2H),0.55-0.40(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.3。實施例365：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44(d,J=2.1Hz,1H),7.95(d,J=0.7Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),5.12(d,J=7.0Hz,1H),4.72-4.50(m,1H),4.42-4.21(m,2H),2.61-2.42(m,4H),2.23-2.12(m,1H),2.12-1.95(m,3H),1.88-1.61(m,5H),1.52-1.35(m,2H),1.33-1.21(m,1H),1.13-1.04(m,2H),0.75-0.66(m,2H),0.54-0.46(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值560.3。

實施例366

(R*)-N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺

實施例367

(S*)-N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成所述製備標題化合物，使用螺[2.3]己烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。經由使用手性固定相之SFC(Chiralpak^® IA，20：80 EtOH/CO₂ )分離非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例366，及第二溶析異構物為實施例367。實施例366：¹ H NMR(600MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.99(d,J=0.7Hz,1H),7.90-7.80(m,1H),5.13(d,J=7.4Hz,1H),4.35-4.18(m,1H),2.60-2.53(m,2H),2.53-2.44(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.19-1.97(m,8H),1.91-1.83(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.31-1.21(m,1H),1.14-1.08(m,1H),0.89(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),0.74-0.64(m,2H),0.55-0..45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值568.2。實施例367：¹ H NMR(600MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.00(d,J=0.6Hz,1H),7.92-7.82(m,1H),5.10(d,J=7.6Hz,1H),4.28(dd,J=9.5,0.9Hz,1H),2.61-2.54(m,2H),2.54-2.45(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.16-1.95(m,7H),1.95-1.88(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.66(dd,J=8.3,5.4Hz,1H),1.64-1.58(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.39-1.30(m, IH),1.30-1.21(m,1H),1.16-1.12(m,1H),0.92(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),0.75-0.66(m,2H),0.54-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值568.2。

實施例368

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2,2-二氟螺[2.3]己烷-1-甲醯胺

實施例369

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2,2-二氟螺[2.3]己烷-1-甲醯胺

如關於實施例4的合成所述製備標題化合物，使用2,2-二氟螺[2.3]己烷-1-甲酸代替2-((2,2-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。經由使用手性固定相之SFC(Chiralpak^® AD-H，20：80 MeOH/CO₂ )分離非鏡像異構物。第一溶析異構物為實施例368，及第二溶析異構物為實施例369。實施例368：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.98(m,1H),7.85(m,1H),5.09(d,J=7.5Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),2.61-2.40(m,5H),2.37-2.24(m,4H),2.17-1.95(m,5H),1.90-1.68(m,3H),1.68-1.58(m,1H),1.52-1.31(m,2H),1.31-1.21(m,1H),0.74-0.66(m,2H),0.53-0.47(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.2。實施例369：¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.86(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.09(d,J=7.6Hz,1H),4.35-4.19(m,1H),2.61-2.45 (m,4H),2.44-2.35(m,1H),2.33-2.19(m,4H),2.15-1.95(m,5H),1.90-1.81(m,1H),1.81-1.65(m,2H),1.65-1.57(m,1H),1.49-1.30(m,2H),1.30-1.21(m,1H),0.76-0.64(m,2H),0.55-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.2。

實施例370

4-胺基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將圓底燒瓶中加入(E)-2-(((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺基)-N-羥基-2-側氧乙醯亞胺醯氰(290mg，0.53mmol，中間物323)和THF(2.1mL)。添加50%羥胺水溶液(42μL，0.69mmol)並將混合物在35℃下加熱直到起始材料完全消耗。當時，將反應冷卻至rt並以固體形式分批添加CDI(130mg，0.80mmol)。一旦先前形成的中間物完全消耗，將反應混合物在減壓下濃縮並藉由製備型鹼性HPLC(XBridge Prep OBD，5μm C18，10-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))直接純化。將含有產物之部分冷凍乾燥以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.32(d,J=8.9Hz,1H),8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),6.32(s,2H),5.13(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.49-2.42(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.09-1.83(m,3H),1.83-1.67(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.45-1.32(m,1H),1.29-1.14(m,2H),0.61-0.44(m,3H),0.40-0.30(m,1H)。MS(ESI)：m/z：[M+H]⁺ 實測值571.2。

實施例371

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2-羥丙-2-基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物359的合成所述製備標題化合物，使用6,6-二甲基-4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮(中間物350)代替4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.64(d,J=9.0Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.02-7.82(m,1H),6.04(s,1H),5.23(d,J=8.9Hz,1H),4.30(d,J=8.4Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.26-2.11(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.89-1.61(m,4H),1.60-1.48(m,7H),1.48-1.26(m,2H),1.26-1.14(m,1H),0.63-0.46(m,3H),0.42-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.3。

實施例372

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲氧基異

唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-甲氧基異

唑-3-甲酸(中間物307)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.93(d,J=0.6Hz,1H),8.81(d,J=9.1Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.97-7.93(m,1H),5.16(t,J=8.2Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.55-2.52(m,1H),2.48-2.42(m,4H),2.17-2.07(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.89-1.67(m,2H),1.67-1.54(m,1H),1.41-1.30(m,1H),1.31-1.23(m,1H),1.23- 1.18(m,1H),0.64-0.46(m,3H),0.43-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值585.2。

實施例373

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-乙氧基異

唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-乙氧基異

唑-3-甲酸(中間物308)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.93(s,1H),8.76(d,J=9.0Hz,1H),8.72(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.01-7.85(m,1H),5.18(dd,J=8.9,7.3Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),4.02(qd,J=7.0,2.4Hz,2H),2.51(s,1H),2.49-2.42(m,3H),2.16-2.07(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.32-1.25(m,1H),1.25-1.14(m,1H),0.62-0.55(m,1H),0.55-0.47(m,2H),0.41-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.6。

實施例374

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-異丙氧基異

唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-異丙氧基異

唑-3-甲酸(中間物309)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.98(s,1H),8.72(dd,J=8.3,5.5Hz,2H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.20(t,J=0.6Hz,1H),7.93(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),5.20(dd,J=8.9,7.1Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),2.49-2.42(m,4H),2.17-2.06(m,1H),2.05-1.93(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.64(d,J=13.8Hz,1H),1.42-1.32(m,1H),1.30(d,J=6.1Hz,3H),1.27(d,J=6.1Hz,3H),1.26-1.11(m,2H),0.61-0.47(m,3H),0.38(dq,J=9.8,4.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值613.3。

實施例375

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-(2,2-二氟乙氧基)異

唑-3-甲酸(中間物311)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.04(s,1H),8.90(d,J=9.0Hz,1H),8.72(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.18(d,J=0.6Hz,1H),7.94(dt,J=1.6,0.7Hz,1H),6.36(tt,J=54.2,3.5Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),4.41-4.26(m,3H),2.51(s,1H),2.49-2.39(m,3H),2.23-2.08(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.85(d,J=13.3Hz,1H),1.82-1.69(m,2H),1.61(d,J=13.7Hz,1H),1.45-1.31(m,1H),1.31-1.23(m,1H),1.20(tq,J=8.6,4.6Hz,1H),0.62-0.46(m,3H),0.38(dq,J=9.6,4.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值635.2。

實施例376

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2-氟乙氧基)異

唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-(2-氟乙氧基)異

唑-3-甲酸(中間物310)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.99(s,1H),8.85(d,J=9.0Hz,1H),8.72(d,J=7.7Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=0.7Hz,1H),7.95(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),4.79-4.74(m,1H),4.74-4.65(m,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),4.28-4.25(m,1H),4.24-4.21(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.49-2.46(m,3H),2.17-2.09(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.89-1.81(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.43-1.33(m,1H),1.33-1.24(m,1H),1.24-1.15(m,1H),0.62-0.47(m,3H),0.38(dq,J=9.5,4.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值617.2。

實施例377

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)異

唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-(2,2,2-三氟乙基)異

唑-3-甲酸(中間物317)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.16(s,1H),9.14(d,J=9.1Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H), 7.95(dt,J=1.8,0.8Hz,1H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),2.48-2.42(m,4H),2.23-2.10(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.89-1.67(m,3H),1.60(d,J=13.6Hz,1H),1.44-1.30(m,1H),1.30-1.13(m,2H),0.62-0.43(m,3H),0.41-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值637.2。

實施例378

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-異丙基異

唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-異丙基異

唑-3-甲酸(中間物318)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈灰白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.91(d,J=9.1Hz,1H),8.78(d,J=0.9Hz,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.43(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),5.11(t,J=8.5Hz,1H),4.23(t,J=8.4Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.42-2.36(m,4H),2.13-2.03(m,1H),1.99-1.85(m,2H),1.84-1.62(m,3H),1.66-1.55(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.31-1.17(m,1H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),0.56-0.39(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值597.3。

實施例379

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將亞膦酸苯三甲酯(0.85mL，7.2mmol)加至4-(((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲醯基)-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物(220mg，0.36mmol，中間物360)在甲苯(1.8mL)中之溶液。接著將反應加熱至120℃過夜，之後將反應混合物冷卻至rt並用1M HCl水溶液(20mL)稀釋。將雙相合物分離並用EtOAc(3 x 15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮以提供粗製產物。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc(10% MeOH)/己烷類)的純化提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.48(d,J=8.9Hz,1H),8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.97-7.85(m,1H),5.18(t,J=8.5Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),3.37-3.31(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.49-2.42(m,3H),2.23-2.11(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.91-1.69(m,3H),1.62(d,J=13.5Hz,1H),1.45-1.33(m,1H),1.33-1.24(m,7H),1.23-1.16(m,1H),0.62-0.55(m,1H),0.55-0.47(m,2H),0.41-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.3。

實施例380

4-環丙氧基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物325的合成所述製備標題化合物，使用環丙醇代替2,2,2-三氟乙醇及4-氯-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物324)代替4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.20(t,J=9.6Hz,1H),8.72(d,J=7.7Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.24-8.13(m,1H),7.96-7.92(m,1H),5.21-5.12(m,1H),4.44-4.38 (m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.33-4.26(m,1H),2.48-2.42(m,3H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.88-1.67(m,3H),1.65-1.57(m,1H),1.40(t,J=7.0Hz,1H),1.38-1.13(m,3H),0.91-0.80(m,3H),0.63-0.55(m,1H),0.55-0.46(m,2H),0.44-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值612.2。

實施例381

4-環丙基-N-((S)-(7((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例379的合成所述製備標題化合物，使用3-環丙基-4-(((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲醯基)-1,2,5-

二唑2-氧化物(中間物361)代替4-(((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)胺甲醯基)-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物以提供呈灰白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.46(d,J=8.9Hz,1H),8.71(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.05-7.73(m,1H),5.19(t,J=8.5Hz,1H),4.29(dd,J=9.0,7.7Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),2.49-2.42(m,3H),2.33-2.24(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.94-1.69(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.46-1.25(m,2H),1.24-1.16(m,1H),1.15-1.09(m,2H),0.99-0.93(m,2H),0.62-0.45(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.2。

實施例382

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物325的合成所述製備標題化合物，使用4-氯-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物324)代替4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.38(d,J=9.0Hz,1H),8.72(d,J=7.6Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.03-7.87(m,1H),5.20-5.09(m,3H),4.29(t,J=8.3Hz,1H),2.48-2.44(m,4H),2.21-2.11(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.90-1.68(m,3H),1.66-1.56(m,1H),1.42-1.26(m,2H),1.26-1.16(m,1H),0.61-0.55(m,1H),0.55-0.45(m,2H),0.41-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值654.2。

實施例383

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物325的合成所述製備標題化合物，使用2,2-二氟乙醇代替2,2,2-三氟乙醇及4-氯-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物324)代替4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.33(d,J=8.9Hz,1H),8.72(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.00-7.84(m,1H),6.43(tt,J=53.6,3.1Hz,1H),5.16 (dd,J=9.0,7.8Hz,1H),4.77-4.63(m,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.55-2.51(m,1H),2.48-2.40(m,3H),2.22-2.09(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.92-1.68(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.43-1.25(m,2H),1.25-1.16(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.55-0.47(m,2H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值635.5。

實施例384

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2-氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物325的合成所述製備標題化合物，使用2-氟乙醇代替2,2,2-三氟乙醇及4-氯-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物324)代替4-氯-N-苯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.28(d,J=9.0Hz,1H),8.72(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.02-7.87(m,1H),5.21-5.12(m,1H),4.87-4.71(m,2H),4.69-4.55(m,2H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.55-2.51(m,1H),2.49-2.43(m,3H),2.21-2.09(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.91-1.69(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.44-1.26(m,2H),1.25-1.15(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.55-0.47(m,2H),0.42-0.30(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值618.2。

實施例385

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物347)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸及N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.56(d,J=8.8Hz,1H),8.59(d,J=7.7Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),6.83(t,J=74.5Hz,1H),5.36-5.25(m,2H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.84-2.55(m,2H),2.45-2.35(m,3H),2.35-2.23(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.67-1.50(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.32-1.10(m,3H),0.62-0.42(m,3H),0.40-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值644.3。

實施例386

4-(氮呾-1-基)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4-(氮呾-1-基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物333)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸及N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基) 甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物171)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.37(d,J=9.1Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.95-7.92(m,1H),5.14(t,J=8.5Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),3.97(t,J=7.6Hz,4H),2.70-2.56(m,2H),2.42-2.35(m,3H),2.35-2.22(m,4H),2.19-2.10(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.91-1.67(m,3H),1.64-1.52(m,1H),1.43-1.33(m,1H),1.31-1.14(m,2H),0.65-0.41(m,3H),0.42-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值619.2。

實施例387

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-((3,3-二氟氮呾-1-基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

在0℃下將三乙胺(0.03mL，0.22mmol)和甲磺醯氯(6.4μL，82μmol)依次加至N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(羥甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(32mg，55μmol，中間物57)在DCM(0.55mL)中之溶液。反應攪拌20min，接著添加3,3-二氟氮呾鹽酸鹽(14mg，0.11mmol)。將反應攪拌1.5h，用DMF(1.5mL)稀釋，過濾，及藉由製備型鹼性HPLC(XBridge Prep C18 5μm，50 x 100mm，10-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))純化。將含有產物之部分冷凍乾燥以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.85(d,J=8.9Hz,1H),8.72(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.95-7.92(m,1H),5.20(t,J=8.3Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),4.19-4.08(m,2H),3.77(td,J=12.5,3.7Hz,4H),2.48-2.41(m,4H),2.23-2.10(m,1H),2.10-1.87(m,3H),1.86-1.68(m,2H),1.68 -1.56(m,1H),1.45-1.27(m,2H),1.27-1.15(m,1H),0.63-0.44(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值661.2。

實施例388

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2-氟丙-2-基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

在-78℃下將DAST(16μL，0.12mmol)滴加至N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2-羥丙-2-基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(50mg，82μmol，實施例371)在DCM(4.1mL)中之溶液。完成DAST添加後，將反應升溫至0℃並攪拌1h。將反應用NaHCO₃ 之飽和水溶液淬滅，轉移至分液漏斗，及用DCM(3 x 15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由製備型鹼性HPLC(XBridge Prep C18 5μm，50 x 100mm，10-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))，接著使用手性固定相之SFC(固定相：Whelk O1 SS 5μm，21 x 250mm，動相：25% MeOH(具有0.2% i-PrNH₂ )/CO₂ )將殘餘物純化以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.60(d,J=9.0Hz,1H),8.72(d,J=7.7Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J=2.1Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),4.30(t,J=8.4Hz,1H),2.49-2.43(m,4H),2.24-2.10(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.89-1.68(m,8H),1.68-1.59(m,1H),1.46-1.28(m,2H),1.26-1.13(m,2H),0.67-0.45(m,3H),0.43-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值616.3。

實施例389

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例142的合成所述製備標題化合物，使用4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(中間物362)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.33(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.03-7.80(m,1H),6.43(tt,J=53.6,3.1Hz,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.83-4.59(m,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.43-2.22(m,5H),2.20-2.10(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.85(t,J=15.1Hz,2H),1.79-1.68(m,1H),1.66-1.54(m,1H),1.47-1.10(m,3H),0.65-0.42(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。

MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值644.3。

實施例390

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4-二氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例142的合成所述製備標題化合物，使用4,4-二氟丁酸代替4,4,4-三氟丁酸，及4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(中間物362)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.33(d,J=9.0Hz,1H),8.65(d,J=7.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),6.43(tt,J=53.7,3.1Hz, 1H),6.07(tt,J=56.9,4.3Hz,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.83-4.57(m,2H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.40-2.24(m,2H),2.21-1.93(m,5H),1.91-1.67(m,3H),1.67-1.54(m,1H),1.46-1.10(m,3H),0.64-0.45(m,3H),0.44-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值618.2。

實施例391

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-乙氧基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例142的合成所述製備標題化合物，使用4-乙氧基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(中間物341)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.21(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.96-7.90(m,1H),5.17(t,J=9.0Hz,1H),4.52-4.34(m,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.75-2.55(m,2H),2.44-2.21(m,5H),2.21-2.10(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.91-1.67(m,3H),1.67-1.56(m,1H),1.40(t,J=7.0Hz,3H),1.38-1.16(m,3H),0.64-0.43(m,3H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值608.3。

實施例392

4-(三級丁氧基)-N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例142的合成所述製備標題化合物，使用4-(三級丁氧基)-1,2,5-

二唑-3-羰基氯(中間物337)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-羰基氯以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.11(d,J=9.0Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),5.35-5.02(m,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.82-2.55(m,2H),2.44-2.20(m,4H),2.19-2.09(m,1H),2.07-1.91(m,2H),1.90-1.68(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.54(s,9H),1.44-1.27(m,2H),1.27-1.14(m,2H),0.63-0.44(m,3H),0.41-0.29(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值636.3。

實施例393

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(1-羥環戊基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物359的合成所述製備標題化合物，使用6'H-螺[環戊烷-1,4'-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑]-6'-酮(中間物365)代替4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.66(d,J=8.9Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.94-7.87(m,1H),5.93(s,1H),5.30-5.14(m,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.77-2.57(m,2H),2.42-2.15(m,6H),2.11-1.93(m,6H),1.91-1.57(m,8H),1.51-1.26(m,2H),1.26-1.15(m,1H),0.64-0.44(m,3H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值648.2。

實施例394

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例499的合成所述製備標題化合物，使用6,6-二甲基-6,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮(中間物358)代替6,6-二甲基呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4(6H)-酮以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.56(s,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),5.19(d,J=7.4Hz,1H),4.97(s,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),3.04(s,2H),2.77-2.56(m,2H),2.42-2.21(m,4H),2.21-1.94(m,3H),1.91-1.57(m,5H),1.47-1.17(m,3H),1.12(d,J=1.9Hz,6H),0.63-0.43(m,3H),0.34-0.25(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值636.2。

實施例395

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-((R*)-1-羥乙基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例396

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-((S*)-1-羥乙基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物359的合成所述製備標題化合物，使用6-甲基-4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮(中間物353)代替4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮以提供標題化合物。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：Chiralpak IH 5μm，250 x 21mm，動相：具有0.2% TEA之20% MeOH，80% CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析非鏡像異構物為實施例395和第二溶析非鏡像異構物為實施例396。實施例395：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.55(d,J=8.9Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),6.03(d,J=5.7Hz,1H),5.25-5.13(m,2H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),3.29(s,1H),2.72-2.57(m,2H),2.50-2.49(m,2H),2.44-2.35(m,3H),2.36-2.25(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.90-1.70(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.49(d,J=6.6Hz,3H),1.46-1.25(m,1H),1.25-1.14(m,2H),0.64-0.44(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值608.5。實施例396：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.57(d,J=8.9Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),5.97(d,J=5.6Hz,1H),5.25-5.06(m,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),3.29-3.26(m,3H),2.70-2.56(m,2H),2.42-2.23(m,5H),2.22-2.12(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.90-1.68(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.49(d,J=7.1Hz,3H),1.45-1.07(m,2H),0.60-0.42(m,3H),0.40-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值608.5。

實施例397

N-((S)-(7-((S*)-2-氰基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例493的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物369)代替N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.42(d,J=9.0Hz,1H),8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.08-8.00(m,1H),5.34-5.28(m,1H),5.18(t,J=8.5Hz,1H),3.16(dd,J=16.9,5.7Hz,1H),3.09(dd,J=16.9,8.5Hz,1H),2.75-2.58(m,2H),2.46(s,3H),2.45-2.40(m,3H),2.36-2.25(m,2H),2.22-2.13(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.84-1.70(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.43-1.33(m,1H),1.31-1.19(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值577.3。

實施例398

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.49(d,J=9.0Hz,1H),8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.55(d,J=2.1Hz,1H),8.27(t,J=0.6Hz,1H),8.08-8.03(m,1H),5.34-5.28(m,1H),5.20(t,J=8.5Hz,1H),3.16(dd,J=16.9,5.7Hz,1H),3.09(dd,J=16.9,8.5Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.46-2.38(m,3H),2.36-2.25(m,3H),2.22-2.14(m,1H),2.08- 1.95(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.84-1.71(m,2H),1.65-1.57(m,1H),1.46-1.34(m,1H),1.33-1.18(m,1H),1.15-1.07(m,2H),1.00-0.93(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值603.3。

實施例399

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.78(d,J=8.1Hz,1H),8.73(d,J=9.0Hz,1H),8.54(d,J=2.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J=2.1Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),5.40-5.27(m,2H),5.16(t,J=8.6Hz,1H),3.20-3.05(m,2H),2.74-2.59(m,2H),2.47-2.38(m,3H),2.37-2.24(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.91-1.68(m,3H),1.66-1.56(m,1H),1.44-1.20(m,8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值603.4。

實施例400

4-環丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-3,3-二氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例493的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-3,3-二氟丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物375)代替N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.48(d,J=9.0Hz,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.24(d,J=0.6Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),6.13(tt,J=56.0,4.6Hz,1H),5.19(t,J=8.5Hz,1H),5.11(q,J=7.6Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.47-2.33(m,5H),2.33-2.22(m,3H),2.21-2.12(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.94-1.69(m,3H),1.65-1.58(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.33-1.21(m,1H),1.15-1.07(m,2H),0.97-0.93(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值628.2。

實施例401

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-((R*)-環丙基(羥)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例402

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-((S*)-環丙基(羥)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物359的合成所述製備標題化合物，使用6-環丙基-4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮(中間物356)代替4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮以提供呈灰白色固體之標題化合物。藉由使用手性固定相之SFC(固定相：Chiralpak IH 5μm 250 x 21mm，動相：15% MeOH、85% CO₂ )將非鏡像異構物分離兩次。第一溶析非鏡像異構物為實施例401和第二溶析非鏡像異構物為實施例402。實施例401：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.58(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.00-7.88(m,1H),6.10(d,J=5.6Hz,1H),5.22-5.15(m,1H),4.43-4.36(m,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.75-2.52(m,2H),2.45-2.35(m,3H),2.36-2.23(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.90-1.69(m,3H),1.69-1.60(m,1H),1.46-1.25(m,3H),1.25-1.17(m,1H),0.63-0.34(m,7H),0.31-0.23(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值634.3。實施例402：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.61(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),6.05(d,J=5.5Hz,1H),5.19(t,J=8.3Hz,1H),4.44-4.37(m,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),2.44-2.36(m,3H),2.36-2.23(m,2H),2.23-2.11(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.91-1.69(m,3H),1.69-1.57(m,1H),1.45-1.25(m,3H),1.25-1.13(m,1H),0.64-0.22(m,8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值634.2。

實施例403

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4-環丙基異

唑-3-甲酸(中間物314)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸及N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺以提供呈灰白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.94(d,J=9.1Hz,1H),8.74(d,J=0.7Hz,1H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),5.19(t,J=8.5Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.74-2.56(m,2H),2.45-2.21(m,5H),2.21-2.10(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.93-1.67(m,4H),1.67-1.54(m,1H),1.45-1.16(m,3H),0.92-0.78(m,2H),0.64-0.32(m,6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值603.3。

實施例404

N-((S*)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例493的合成所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S*)-胺基((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物386)代替N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

二唑-3-甲酸。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.79(d,J=8.9Hz,1H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),5.38(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.09(t,J=9.0Hz,1H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.77-2.56(m,3H),2.43-2.22(m,5H),2.17-2.02(m,3H),1.99-1.77(m,3H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),1.26-1.14(m,1H),0.64-0.31(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值602.3。

實施例405

-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.52(d,J=8.8Hz,1H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),5.13(t,J=8.9Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.77-2.56(m,3H),2.47-2.22(m,8H),2.19-2.04(m,3H),2.00-1.91(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.29-1.15(m,1H),0.62-0.31(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值576.3。

實施例406

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二甲胺基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將DIPEA(140μL，0.8mmol)加至4-(二甲胺基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸(25mg，0.16mmol，中間物389)和HATU(91mg，0.24mmol)在DCM(5mL)中之混合物並將所得混合物在rt下攪拌1h。接著，添加N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(75mg，0.16mmol，中間物171)並將混合物在rt下攪拌過夜。將反應用DCM(10mL)稀釋，用水(15mL)，接著鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-2% MeOH/DCM)，接著製備型HPLC(Phenomenex Gemini-NX，150 x 30mm，5μm，45-75% ACN/水(0.05% NH₄ OH))將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.67(d,J=8.8Hz,1H),8.69(d,J=7.2Hz,1H),8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.93(s,1H),5.18(t,J=8.4Hz,1H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.87(s,6H),2.73-2.58(m,2H),2.43-2.25(m,5H),2.20-2.10(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.89-1.69(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.43-1.19(m,3H),0.64-0.44(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值607.2。

實施例407

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(35mg，0.08mmol，中間物171)加至4-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸(23mg，0.11mmol，中間物393)、HATU(34mg，0.09mmol)、DIPEA(39μL，0.22mmol)和DMF(1.5mL)之混合物。將所得混合物在rt下攪拌過夜，接著藉由製備型HPLC(Boston Prime C18，150 x 30mm，5μm，48 to 78% ACN/水(0.05% NH₄ OH+10mM NH₄ HCO₃ )純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 10.28(d,J=8.8Hz,1H),8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),5.37-5.10(m,2H),4.29-4.24(m,1H),4.04(s,2H),3.71-3.63(m,2H),3.31(s,2H),2.70-2.60(m,2H),2.40-2.39(m,2H),2.34-2.27(m,2H),2.20-2.14(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.92-1.75(m,3H),1.66-1.58(m,1H),1.38-1.29(m,2H),1.24-1.20(m,2H),0.59-0.46(m,3H),0.39-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值651.3。

實施例408

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-嗎啉基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將DIPEA(0.09mL，0.51mmol)加至4-嗎啉基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(31mg，0.16mmol，中間物396)和1-丙烷膦酸酐(245mg，0.38mmol，在THF中之50%)在DCM(1mL)中之混合物，及將所得混合物在30℃下攪拌30min。接著，添加N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(60mg，0.13mmol，中間物171)並將混合物在30℃下攪拌過夜。此後，將混合物分溶在水(20mL)和DCM(20mL)之間並將水溶液用DCM(3 x 50mL)進一步萃取。將有機層合併，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)將殘餘物純化以提供呈黃色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.64(d,J=8.8Hz,1H),8.63(d,J=7.6Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(s,1H),5.13(t,J=8.4Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),3.64-3.55(m,4H),3.24-3.17(m,4H),2.72-2.57(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.36-2.22(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.92-1.68(m,3H),1.65-1.56(m,1H),1.44-1.13(m,4H),0.64-0.44(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值649.3。

實施例409

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲氧基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例408的合成所述製備標題化合物，使用4-甲氧基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物399)代替4-嗎啉基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由矽膠層析法(0-2% MeOH/DCM)將粗製殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.31(d,J=8.8Hz,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),4.09(s,3H),2.72-2.56(m,2H),2.44-2.23(m,5H),2.21-2.10(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.90-1.68(m,3H),1.64-1.56(m,1H),1.44-1.16(m,3H),0.63-0.44(m,3H),0.41-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值594.2。

實施例410

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2-羥丙-2-基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(109mg，0.23mmol，中間物171)加至6,6-二甲基-4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4-酮(30mg，0.19mmol，中間物350)和TBD(8.1mg，0.06mmol)在THF(2mL)中之混合物並將所得混合物在75℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾並藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini-NX，150 x 30mm，5μm，42-72% ACN/水(0.05% NH₄ OH))將殘餘物純化。將純的物質懸浮於水(10mL)中，在乾冰中/EtOH冷凍並冷凍乾燥至乾以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.74-9.62(m、1H),8.62(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.23(s,1H),4.27(t,J=8.6Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.44-2.12(m,6H),2.08-1.94(m,2H),1.89-1.62(m,4H),1.58(s,3H),1.57(s,3H),1.48-1.28(m,2H),1.25-1.15(m,1H),0.62-0.44(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.2。

實施例411

4-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺(中間物401)代替N-((1S,2S)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲氧基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺鹽酸鹽及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。藉由矽膠層析法(0-25% EtOAc/石油醚)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。藉由製備型HPLC(Boston Prime C18，150 x 30mm，5μm，50至80% ACN/水(0.05%水溶液NH₃ +10mM NH₄ HCO₃ ))將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.55-9.47(m,2H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),5.25-5.14(m,1H),4.32-4.20(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.05-1.71(m,7H),1.66-1.56(m,1H),1.51-1.36(m,2H),1.30-1.23(m,1H),1.15-1.09(m,1H),1.15-1.09(m,1H),0.99-0.94(m,2H),0.70-0.50(m,4H),0.46-0.37(m,2H),0.36-0.29(m,1H),0.14-0.02(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值604.2。

實施例412

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-羥基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-硝基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(50mg，0.08mmol，中間物405)、NaOH(5mg，0.12mmol)和THF/H₂ O(2：1，6mL)之混合物在30℃下攪拌2h。此後，將混合物用水(20mL)稀釋並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌(10mL)，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Boston Prime C18，150 x 30mm，5μm，20-50% ACN/水(0.05%的25% NH₃ 水溶液+10mM NH₄ HCO₃ ))將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.36(d,J=8.8Hz,1H),8.67(d,J=7.6Hz,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),5.19(t,J=7.6Hz,1H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),2.73-2.59(m,1H),2.44-2.35(m,4H),2.34-2.25(m,2H),2.18-2.10(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.87-1.72(m,3H),1.65-1.57(m,1H),1.43-1.24(m,4H),0.65-0.51(m,2H),0.51-0.41(m,1H),0.41-0.29(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.2。

實施例413

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

在0℃下將DAST(0.06mL，0.5mmol)加至N-((S)-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲醯基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(140mg，0.24mmol，中間物407)在無水DCM(2mL)中之溶液，並將所得混合物攪拌2h，同時升溫至rt。此後，將混合物倒入飽和NaHCO₃ 水溶液(50mL)中並用DCM(2 x 30mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18，75 x 30mm，3μm，50至80% ACN/水(0.05% NH₄ OH+10mM NH₄ HCO₃ ))將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.72(d,J=8.8Hz,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.62-7.33(m,1H),5.21-5.08(m,1H),4.30-4.19(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.40-2.38(m,2H),2.35-2.18(m, 3H),2.07-1.95(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.45-1.26(m,2H),1.26-1.14(m,2H),0.61-0.43(m,3H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.2。

實施例414

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)菸鹼醯胺

如關於實施例48的合成所述製備標題化合物，使用5-環丙基菸鹼酸代替1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.04(d,J=8.7Hz,1H),8.87(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.60(dd,J=21.5,2.1Hz,2H),8.32(s,1H),8.05-7.91(m,2H),5.31-5.10(m,1H),4.39-4.26(m,1H),2.49-2.42(m,4H),2.25-2.15(m,1H),2.13-1.55(m,8H),1.45-1.17(m,2H),1.10-1.03(m,2H),0.88(dt,J=6.8,4.5Hz,2H),0.65-0.33(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值，605.2。

實施例415

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-異丙基菸鹼醯胺

如關於實施例48的合成所述製備標題化合物，使用5-異丙基菸鹼酸代替1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.06(d,J=8.7Hz,1H),8.95(d,J=2.1Hz,1H),8.80-8.68(m,2H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.34-8.24(m,2H),8.05-7.92(m,1H),5.30-5.20(m,1H),4.37-4.26(m,1H),3.16-3.00(m,1H),2.50-2.43(m,6H),2.31-2.17(m,1H),2.11-1.90(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.71-1.59(m,1H),1.48-1.35(m,1H),1.35-1.14(m,7H),0.64-0.46(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值，607.3。

實施例416

5-環丁基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)菸鹼醯胺

如關於實施例48的合成所述製備標題化合物，使用5-環丁基菸鹼酸代替1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.06(d,J=8.8Hz,1H),8.92(d,J=2.1Hz,1H),8.75(d,J=7.6Hz,1H),8.65(d,J=2.1Hz,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),5.25-5.16(m,1H),4.33-4.25(m,1H),3.71-3.55(m,1H),2.51-2.42(m,6H),2.41-2.29(m,2H),2.31-2.12(m,3H),2.12-1.57(m,6H),1.45-1.16(m,3H),0.64-0.32(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值，619.3。

實施例417

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(二氟甲氧基)菸鹼醯胺

如關於實施例48的合成所述製備標題化合物，使用5-(二氟甲氧基)菸鹼酸代替1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸以提供標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.12(d,J=8.7Hz,1H),8.95(d,J=1.7Hz,1H),8.78(d,J=7.6Hz,1H),8.64(dd,J=13.6,2.4Hz,2H),8.36(s,1H),8.11-8.05(m,1H),8.02(d,J=1.9Hz,1H),7.54-7.21(m,1H),5.26-5.17(m,1H),4.34-4.23(m,1H),2.50-2.42(m,3H),2.28-2.14(m,1H),2.13-1.61(m,7H),1.46-1.14(m,3H),0.66-0.33(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值，631.2。

實施例418

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-甲基嗒

-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用6-甲基嗒

-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.36(d,J=2.2Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J=2.1Hz,1H),7.88(s,1H),5.28(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.55-2.57(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.24-2.27(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.66-1.69(m,1H),1.49-1.52(m,1H),1.39-1.42 (m,1H),1.25-1.28(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.2。

實施例419

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.29(d,J=4.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.86-7.87(m,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),5.31(d,J=8.1Hz,1H),4.67-4.69(m,2H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.05-2.07(m,1H),1.99-2.01(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.68-1.69(m,1H),1.53-1.55(m,1H),1.46-1.48(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值663.2。

實施例420

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例513的合成所述製備標題化合物，使用N-(1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2,2-二氟乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物526)代替N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并 [1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺，及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，20：80 MeOH/CO₂ )進行額外的純化步驟提供呈白色粉末之標題化合物(第二溶析異構物)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.2。

實施例421

4-環丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例513的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物530)代替N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺，及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XSelect CSH 5μm C18，19 x 100mm，45-80% MeCN/H₂ O(具有0.16% TFA))將粗製產物純化。將合併的含有產物之部分冷凍乾燥以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.52(d,J=9.0Hz,1H),9.27(d,J=9.6Hz,1H),8.72(d,J=1.9Hz,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),8.35(s,1H),6.10(m,1H),5.24-5.18(m,1H),2.73-2.59(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.37-2.23(m,3H),2.22-2.14(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.90(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.61(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.34-1.23(m,1H),1.15-1.07(m,2H),0.99-0.92(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值632.2。

實施例422

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XSelect CSH 5μm C18，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% TFA))將粗製產物純化。將合併的部分冷凍乾燥以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.27(d,J=9.5Hz,1H),8.75(d,J=9.1Hz,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.35(d,J=1.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.10(m,1H),5.35(m,1H),5.23-5.17(m,1H),2.73-2.58(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.37-2.24(m,2H),2.22-2.11(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.88(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.61(m,1H),1.43-1.37(m,1H),1.36(d,J=6.5Hz,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.20(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值632.3。

實施例423

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基環丙基)(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例513的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物540)代替N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH))將粗製產物純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=9.0Hz,1H),8.99(d,J=8.0Hz,1H),8.60(d,J=2.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(m,1H),5.22-5.16(m,1H),4.81(d,J=8.0Hz,1H),2.74-2.59(m,2H),2.47(m,7H),2.20(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.91(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.63(m,1H),1.48(m,1H),1.45-1.18(m,5H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值603.2。

實施例424

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH C18，5μm，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.50(d,J=9.0Hz,1H), 8.99(d,J=8.0Hz,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.14(dd,J=2.1,1.1Hz,1H),5.24-5.19(m,1H),4.84-4.78(m,1H),2.74-2.61(m,2H),2.46-2.25(m,5H),2.20(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.91(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.64(mz、1H),1.52-1.46(m,1H),1.43-1.25(m,4H),1.21(m,1H),1.15-1.09(m,2H),0.96(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.3。

實施例425

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺，及4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物330)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.37(d,J=8.9Hz,1H),8.99(d,J=8.0Hz,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.14-8.13(m,1H),6.43(m,1H),5.21-5.17(m,1H),4.82(m,1H),4.75-4.66(m,2H),2.67(m,2H),2.47-2.26(m,4H、被DMSO峰遮蔽)、2.16(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.93-1.70(m,3H),1.64(m,1H),1.52-1.44(m,1H),1.44-1.25(m,4H),1.21(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值669.2。

實施例426

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XSelect CSH 5μm C18，19 x 100mm，15-55% MeCN/H₂ O(具有0.16% TFA))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.00(d,J=8.0Hz,1H),8.74(d,J=9.0Hz,1H),8.63(d,J=2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.37(m,1H),5.23-5.21(m,1H),4.82(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.46-2.27(m,4H),2.18(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.69(m,3H),1.64(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.44-1.25(m,10H),1.20(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.3。

實施例427

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基環丙基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺(中間物541)代替N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。藉由製備型HPLC(Waters XSelect CSH 5μm C18，19 x 100mm，30-65% MeCN/H₂ O(具有0.16% TFA))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44(d,J=9.0Hz,1H),9.09(d,J=8.0Hz,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.13(m,1H),5.22-5.17(m,1H),4.79(d,J=8.0,0.9Hz,1H),2.67-2.55(m,2H),2.47(s,3H),2.20(m,1H),2.10-1.87(m,3H),1.78(m,2H),1.63(m,1H),1.53(m,1H),1.44-1.16(m,5H),0.99-0.90(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值621.2。

實施例428

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XSelect CSH 5μm C18，19 x 100mm，30-65% MeCN/H₂ O(具有0.16% TFA))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.09(d,J=8.0Hz,1H),8.74(d,J=9.0Hz, 1H),8.61-8.57(m,1H),8.29(s,1H),8.12-8.09(m,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.41-5.32(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.80(d,J=8.0Hz,1H),2.66-2.55(m,2H),2.24-2.14(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.92-1.69(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.42-1.30(m,8H),1.30-1.17(m,2H),0.98-0.85(m,5H).)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值647.2。

實施例429

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例513的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物542)代替N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.50(d,J=8.8Hz,1H),8.99(d,J=8.0Hz,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),4.81(d,J=7.9Hz,1H),2.74-2.59(m,2H),2.47-2.14(m,5H),2.08-1.88(m,4H),1.86-1.70(m,2H),1.63(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.44-1.24(m,4H),1.21(m,1H),1.15-1.07(m,2H),0.99-0.92(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.3。

實施例430

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

二唑-3-甲酸(中間物330)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.37(m,1H),8.98(d,J=8.0Hz,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J=1.9Hz,1H),6.43(tt,J=3.1,53.6Hz,1H),5.22-5.16(m,1H),4.81(d,J=8.0Hz,1H),4.70(dt,J=2.9,14.7Hz,2H),2.74-2.58(m,2H),2.49(m,1H),2.47-2.26(m,3H),2.21-2.12(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.89(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.62(m,1H),1.50-1.44(m,1H),1.43-1.25(m,4H),1.24-1.18(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值669.2。

實施例431

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XSelect CSH 5μm C18，19 x 100mm，15-55% MeCN/H₂ O(具有0.16% TFA))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.98(d,J=8.0Hz,1H),8.73(d,J=9.0Hz,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J=1.9Hz,1H),7.48(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.37(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.80(d,J=8.0Hz,1H),2.75-2.59(m,2H),2.49(s,1H),2.46-2.26(m,3H),2.24-2.14(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.88(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.63m，1H),1.51-1.45(m,1H),1.44-1.37(m,2H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.33(d,J=6.5Hz,3H),1.31-1.17(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.3。

實施例432

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺(中間物543)代替N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH)))進行純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.44(d,J=8.9Hz,1H),9.09(d,J=8.0Hz,1H),8.59(d,J=2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),5.22-5.16(m,1H),4.79(d,J=7.8Hz,1H),2.66-2.56(m,2H),2.47(s,3H),2.26-2.15(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.62(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.45-1.24(m,4H),1.23-1.17(m,1H),0.99-0.88(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值621.5。

實施例433

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH)))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.50(d,J=8.9Hz,1H),9.09(d,J=7.9Hz,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J=1.9Hz,1H),5.24-5.19(m,1H),4.79(d,J=7.9Hz,1H),2.67-2.55(m,2H),2.28m，1H),2.24-2.16(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.91(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.63(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.46-1.25(m,4H),1.23-1.17(m,1H),1.14-1.09(m,2H),0.98- 0.90(m,6H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值647.2。

實施例434

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH 5μm C18，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH)))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.09(d,J=7.9Hz,1H),8.74(d,J=9.0Hz,1H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),7.48(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.36(m,1H),5.21-5.16(m,1H),4.79(d,J=7.8Hz,1H),2.66-2.55(m,2H),2.24-2.14(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.88(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.63(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.44-1.33(m,3H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.14(m,2H),0.99-0.89(m,4H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值647.2。

實施例435

N-((S)-(7-((R*)-(1-氰基環丙基)(3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(1-氰基環丙基)甲基)-3-環丙基-2,2-二氟丙醯胺(中間物544)代替N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH C18，5μm，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH)))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.82(m,1H),9.44(d,J=8.9Hz,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),5.19(t,J=8.6Hz,1H),4.99(m,1H),2.46(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.06-1.88(m,5H),1.85-1.70(m,2H),1.61(m,1H),1.48-1.33(m,4H),1.33-1.19(m,2H),0.80-0.68(m,1H),0.52-0.37(m,2H),0.18-0.08(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值603.2。

實施例436

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH C18，5μm，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.83(d,J=7.9Hz,1H),9.50(d,J=9.0Hz,1H),8.65(d,J=2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),5.21(t,J=8.5Hz,1H),4.99(d,J=7.9Hz,1H),2.28(tt,J=5.0,8.4Hz,1H),2.24-2.15(m,1H),2.08-1.95(m,4H),1.91(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.62(m,1H),1.49-1.37(m,4H),1.36-1.19(m,2H),1.15-1.07(m,2H),0.98-0.92(m,2H),0.78-0.69(m,1H),0.50-0.36(m,2H),0.18-0.08(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.6。

實施例437

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由製備型HPLC(Waters XBridge BEH C18，5μm，19 x 100mm，40-75% MeCN/H₂ O(具有0.16% NH₄ OH))進行純化。將含有產物之部分濃縮至乾以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.82(m,1H),8.74(d,J=9.0Hz,1H),8.63(d,J=2.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=1.9Hz,1H),5.36(m,1H),5.18(t,J=8.6Hz,1H),4.99(m,1H),2.25-2.14(m,1H), 2.10-1.94(m,3H),1.92-1.69(m,3H),1.62(m,1H),1.48-1.38(m,3H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.29-1.12(m,3H),0.78-0.69(m,1H),0.49-0.37(m,2H),0.17-0.09(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.3。

實施例438

N-((S)-(7-((R*)-2-環丁基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用N-(1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-環丁基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物549)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺及4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。經由SFC(Daicel ChiralPak AD-H，250 x 30mm，5μm，30% EtOH(含有0.1% NH₄ OH)/CO₂ )進行第二次純化，及第一溶析異構物提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.44(d,J=9.2Hz,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),5.16(t,J=8.8Hz,1H),4.79-4.70(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.47-2.45(m,3H),2.39-2.30(m,4H),2.29-2.13(m,3H),2.00(d,J=7.6Hz,3H),1.94-1.56(m,11H),1.32-1.26(m,1H),1.23-1.18(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值606.2。

實施例439

N-((S)-(7-((S*)-2-環丁基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例438的合成所述製備標題化合物。經由SFC(Daicel ChiralPak AD-H，250 x 30mm，5μm，30% EtOH(含有0.1% NH₄ OH)/CO₂ )進行第二次純化。將含有產物之部分合併以提供呈白色固體之標題化合物，第二溶析異構物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.44(d,J=9.2Hz,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.46(s,3H),2.41-2.12(m,7H),2.09-1.94(m,3H),1.92-1.55(m,11H),1.43-1.31(m,1H),1.27-1.13(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值606.2。

實施例440

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物171)和1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。經由SFC(Daicel ChiralPak AD-H，250 x 30mm，5μm，30% IPA(含有0.1% NH₄ OH)/CO₂ )進行第二次純化。將含有產物之部分合併以提供呈白色固體之第一溶析異構物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.74(d,J=9.2Hz,1H),8.49-8.44(m,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.84(s,1H),7.51-7.48(m,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.41-5.31(m,1H),5.14(t,J=8.4Hz,1H),4.79-4.71(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.42-2.10(m,7H),2.08-1.94(m,3H),1.91-1.56(m,10H),1.43-1.30(m,7H),1.28-1.13(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值632.3。

實施例441

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例440的合成所述製備標題化合物。經由SFC(Daicel ChiralPak AD-H，250 x 30mm，5μm，30% EtOH(含有0.1% NH₄ OH)/CO₂ )進行第二次純化。將含有產物之部分合併以提供呈白色固體之第二溶析異構物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.75(d,J=9.2Hz,1H),8.48-8.42(m,2H),8.20(s,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.41-5.30(m,1H),5.14(t,J=8.8Hz,1H),4.81-4.68(m,1H),2.72-2.56(m,2H),2.40-2.13(m,7H),2.08-1.94(m,3H),1.91-1.57(m,10H),1.40-1.30(m,7H),1.30-1.15(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值632.3。

實施例442

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-羥基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

在rt下將新鮮蒸餾PhSiH₃ (80.7mg，0.75mmol)和Co(acac)₂ (19.2mg，74.5μmol)加至N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(180mg，0.298mmol，中間物558)和攪拌棒(在無水THF(3.0mL)中之溶液。以O₂ 通入反應燒瓶中並將混合物在O₂ 氛圍(15psi)下於25℃劇烈攪拌6h，然後將其倒入H₂ O(20mL)中並用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以產生粗製產物，藉由矽膠層析法(0-9% MeOH/CH₂ Cl₂ )將其純化。藉由SFC(Daicel ChiralPak AD，250 x 30mm，10μm，(35% EtOH(含有0.04% NH₄ OH水溶液)/CO₂ )，接著HPLC(Boston Prime C18 150 x 30mm，5μm，40-70%(v/v)MeCN/H₂ O(具有0.05% NH₄ OH水溶液))將此不純的物質進一步純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.74(d,J=8.8Hz,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),8.43(d,J=8.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.92(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),5.41-5.31(m,1H),5.14(t,J=8.8Hz,1H),4.90-4.80(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.46-2.24(m,5H),2.22-1.67(m,7H),1.66-1.57(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.29-1.22(m,1H),1.14(s,3H),1.07(s,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.3。

實施例443

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例442的合成所述製備標題化合物，使用N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物559)代替N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=9.2Hz,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=9.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.87-4.80(m,2H),2.69-2.56(m,2H),2.46(s,3H),2.39-2.14(m,5H),2.07-1.67(m,6H),1.64-1.55(m,1H),1.40-1.23(m,2H),1.14(s,3H),1.07(s,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.2。

實施例444

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-羥基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例442的合成所述製備標題化合物，使用N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物560)代替N-((S)-(7-((*R)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=8.8Hz,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.93(d,J=1.2Hz,1H),7.49(d,J=1.6Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.41-5.33(m,1H),5.15(t,J=8.8Hz,1H),4.87-4.81(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.46-2.26(m,5H),2.19-1.68(m,7H),1.66-1.57(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H),1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.28-1.22(m,1H),1.¹ 5(s,3H),1.07(s,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.2。

實施例445

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺(中間物561)代替N-((S)-(7-((*R)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基烯丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.44(d,J=9.2Hz,1H),8.51(d,J=1.6Hz,1H),8.42(d,J=9.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(s,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.87-4.81(m,2H),2.69-2.56(m,2H),2.47(s,3H),2.41-2.16(m,5H),2.08-1.67(m,6H),1.65-1.56(m,1H),1.41-1.22(m,2H),1.15(s,3H),1.07(s,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.2。

實施例446

N-((S)-(7-((R*)-2-氰基-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於中間物439的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物565)代替N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物442)以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.46(d,J=9.2Hz,1H),8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),5.18(t,J=8.4Hz,1H),3.21-3.05(m,2H),2.71-2.60(m,2H),2.47(s,3H),2.45-2.36(m,3H),2.34-2.28(m,1H),2.18-2.20(m,1H),2.07-1.68(m,5H),1.61-1.58(m,1H),1.43-1.33(m,1H),1.31-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值577.2。

實施例447

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)-2-氰基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物565)代替N-((R*)-(2-((S)-胺基(⁴ ,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物442)和1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.82(d,J=8.0Hz,1H),8.75(d,J=8.8Hz,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=1.6Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.40-5.27(m,2H),5.16(t,J=8.8Hz,1H),3.21-3.05(m,2H),2.71-2.60(m,2H),2.45-2.27(m,5H),2.19-2.17(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.90-1.67(m,3H),1.62-1.59(m,1H),1.37-1.32(m,6H),1.28-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值603.5。

實施例448

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基環丁基)(2-((R*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

實施例449

N-((S)-(7-((S*)-(1-氰基環丁基)(2-((S*)-2,2-二氟環丙基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例487的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丁基)甲基)-2-(2,2-二氟環丙基)乙醯胺(中間物433)代替N-((S)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺。藉由使用手性固定相之SFC(Lux Cellulose 45μm，250 x 21mm，動相：具有0.2%異丙胺之10%甲醇/異丙醇(1：1)，90% CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析異構物為實施例448和第二溶析異構物為實施例449。實施例448：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.74-9.24(m,1H),8.84(br d,J=8.5Hz,1H),8.65(d,J=2.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),5.47(br d,J=8.0Hz,1H),5.20(d,J=8.1Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.47(br d,J=7.4Hz,2H),2.44-2.33(m,2H),2.31-2.24(m,1H),2.24-2.15(m,2H),2.13-1.94(m,4H),1.90-1.69(m,4H),1.66-1.50(m,2H),1.43-1.34(m,1H),1.34-1.25(m,1H),1.24-1.16(m,1H),1.13-1.10 (m,2H),0.98-0.93(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.1。實施例449：¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.85(br s、1H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),5.45(br s、1H),5.20(d,J=8.1Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),2.46(d,J=7.1Hz,2H),2.43-2.34(m,2H),2.31-2.24(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.13-1.95(m,4H),1.94-1.86(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.42-1.35(m,1H),1.29(dt,J=9.3,12.3Hz,1H),1.25-1.18(m,1H),1.13-1.11(m,2H),0.96-0.93(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值629.1。

實施例450

5-氰基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)菸鹼醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用5-氰基菸鹼酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.22(d,J=2.3Hz,1H),9.04-9.05(m,1H),8.61-8.62(m,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),5.28(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.3Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.49-2.50(m,2H),2.25-2.26(m,1H),2.11-2.13(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.67-1.68(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值590.2。

實施例451

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-氟菸鹼醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用5-氟菸鹼酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.88(s,1H),8.64(d,J=2.8Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),8.05-8.07(m,1H),7.88(s,1H),5.28(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.58(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.20-2.23(m,1H),2.10-2.11(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.39-1.42(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。

實施例452

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-乙基菸鹼醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用5-乙基菸鹼酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.80-8.82(m,1H),8.55-8.56(m,1H),8.46-8.47(m,1H),8.12-8.14(m,2H),7.88(s,1H),5.29(d,J=8.6Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.25-2.27(m,1H),2.08-2.11(m,1H),2.02-2.03(m,2H),1.79-1.80(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.52-1.53(m,1H),1.40-1.42(m, 1H),1.30(t,J=7.6Hz,3H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值593.2。

實施例453

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-乙基吡啶甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4-乙基吡啶甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.52(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.90-7.89(m,1H),7.42(d,J=4.2Hz,1H),5.27(d,J=8.1Hz,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),2.56-2.58(m,2H),2.49-2.50(m,2H),2.23-2.24(m,1H),2.04-2.06(m,2H),1.97-1.99(m,1H),1.78-1.79(m,2H),1.66-1.68(m,1H),1.49-1.50(m,1H),1.39-1.40(m,1H),1.27(t,J=7.6Hz,3H),1.22-1.24(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.50-0.51(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值593.2。

實施例454

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基菸鹼醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用5-甲基菸鹼酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.80(s,1H),8.53(s,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.08-8.12(m,2H),7.85-7.88(m,1H),5.28(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.56-2.58(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.43(s,3H),2.21-2.24(m,1H),2.08-2.11(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.78-1.79(m,2H),1.66-1.68(m,1H),1.49-1.52(m,1H),1.38-1.42(m,1H),1.24-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值579.2。

實施例455

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(二氟甲基)菸鹼醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用5-(二氟甲基)菸鹼酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.15(s,1H),8.88(s,1H),8.45-8.47(m,1H),8.44(s,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),7.00(t,J=55.3Hz,1H),5.30(d,J=8.6Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.55-2.57(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.81-1.82(m,2H),1.65-1.67(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.39-1.42(m,1H),1.25-1.27(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值615.4。

實施例456

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)吡啶甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用吡啶甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.65(d,J=4.3Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.94-7.96(m,1H),7.85-7.87(m,1H),7.54-7.51(m,1H),5.27(d,J=8.2Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.56-2.58(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.04-2.06(m,1H),1.97-2.00(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.64-1.65(m,1H),1.48-1.52(m,1H),1.38-1.42(m,1H),1.26-1.28(m,1H),0.68-0.70(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值565.2。

實施例457

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)嗒

-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用嗒

-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.55(s,1H),9.38(d,J=5.3Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),8.02-8.06(m,1H),7.87-7.89(m,1H),5.29(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.5Hz,1H),2.53-2.56(m,2H),2.47-2.50(m,2H),2.21-2.25(m,1H),2.06-2.10(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.76-1.80(m,2H),1.63-1.69(m,1H),1.54-1.56(m,1H),1.42-1.48(m,1H),1.22-1.26(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。

實施例458

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)嗒

-3-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用嗒

-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.31-9.38(m,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.26-8.31(m,1H),8.16(s,1H),7.88-7.92(m,2H),5.33(d,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=9.4Hz,1H),2.56-2.59(m,2H),2.44-2.49(m,2H),2.23-2.26(m,1H),2.03-2.09(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.74-1.79(m,2H),1.63-1.67(m,1H),1.48-1.51(m,1H),1.38-1.42(m,1H),1.22-1.26(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。

實施例459

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-甲氧基嗒

-4-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用6-甲氧基嗒

-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 9.15(d,J=1.7Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.87-7.88(m,1H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),5.26(d,J=8.5Hz,1H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),4.15(s, 3H),2.57-2.59(m,2H),2.49-2.50(m,2H),2.21-2.23(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.02-2.03(m,2H),1.78-1.79(m,2H),1.64-1.65(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.25-1.26(m,1H),0.69-0.70(m,2H),0.49-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+2H]⁺ 實測值597.2。

實施例460

4-環丙基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)吡啶甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4-環丙基吡啶甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.25-7.26(m,1H),5.26(d,J=8.1Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.54-2.56(m,2H),2.51-2.53(m,2H),2.20-2.22(m,1H),2.08-2.09(m,1H),2.02-2.04(m,2H),1.96-1.98(m,1H),1.76-1.78(m,2H),1.63-1.64(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.23-1.25(m,1H),1.15-1.17(m,1H),1.12-1.14(m,1H),0.86-0.87(m,2H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值605.3。

實施例461

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)吡啶甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4-氰基吡啶甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.88(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.13(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.88(s,1H),5.28(d,J=8.3Hz,1H),4.27(d,J=9.4Hz,1H),2.56-2.58(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.22-2.24(m,1H),2.04-2.06(m,2H),1.98-1.99(m,1H),1.78-1.79(m,2H),1.63-1.65(m,1H),1.48-1.50(m,1H),1.36-1.38(m,1H),1.27-1.28(m,1H),0.69-0.71(m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值590.2。

實施例462

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-(甲氧基甲基)菸鹼醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用5-(甲氧基甲基)菸鹼酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.93(d,J=2.2Hz,1H),8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.24(t,J=2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.88-7.90(m,1H),5.29(d,J=8.6Hz,1H),4.57(s,2H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),3.45(s,3H),2.55-2.57(m,2H),2.49-2.50(m,2H),2.23-2.25(m,1H),2.08-2.11(m,1H),2.00-2.02(m,2H),1.79-1.81(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.51-1.53(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.23-1.25(m,1H),0.69-0.71 (m,2H),0.48-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.2。

實施例463

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3-異丙基噻吩-2-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用3-異丙基噻吩-2-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.75(d,J=7.5Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.56(d,J=5.0Hz,1H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),5.20-5.09(m,1H),4.33-4.23(m,1H),3.59-3.49(m,1H),2.49-2.43(m,4H),2.18-1.94(m,3H),1.87-1.67(m,3H),1.65-1.57(m,1H),1.43-1.35(m,1H),1.32-1.18(m,2H),1.15(d,J=6.8Hz,6H),0.62-0.46(m,3H),0.41-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值612.2。

實施例464

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-異丙基噻唑-5-甲醯胺

如關於實施例38的合成所述製備標題化合物，使用4-異丙基噻唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.03(s,1H),8.74(d,J=7.6Hz,1H),8.67(d,J=8.8Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),5.14(t,J=8.0Hz,1H),4.28(t,J=8.0Hz,1H), 3.63-3.51(m,1H),2.50-2.43(m,3H),2.22-1.91(m,3H),1.89-1.53(m,4H),1.42-1.15(m,4H),1.19(d,J=6.8Hz,6H),0.64-0.43(m,3H),0.42-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值613.2。

實施例465

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用6-甲氧基嘧啶-4-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.81(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.86-7.90(m,1H),7.41(d,J=1.0Hz,1H),5.25(d,J=8.5Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),4.03(s,3H),2.45-2.61(m,4H),2.17-2.28(m,1H),1.91-2.11(m,3H),1.59-1.87(m,3H),1.34-1.51(m,2H),1.21-1.32(m,1H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.52(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值596.1。

實施例466

5-環丙基-N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,3-噻二唑-4-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用5-環丙基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸及 N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(中間物411)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.00(d,J=9.0Hz,1H),8.71(d,J=7.5Hz,1H),8.47-8.56(m,1H),8.28(s,1H),7.96-8.00(m,1H),5.26(t,J=8.5Hz,1H),4.25-4.33(m,1H),3.16-3.24(m,1H),2.44-2.49(m,3H),2.14-2.27(m,1H),1.90-2.10(m,3H),1.70-1.86(m,2H),1.58-1.69(m,1H),1.38-1.48(m,3H),1.13-1.37(m,3H),0.80-0.89(m,2H),0.47-0.61(m,3H),0.33-0.42(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值612.1。

實施例467

N-((S)-(7-((R*)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-甲基-1,2,5-噻二唑-3-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸及N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.86-7.92(m,1H),5.25(d,J=8.5Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.75(s,3H),2.45-2.62(m,4H),2.16-2.30(m,1H),1.94-2.15(m,3H),1.59-1.90(m,3H),1.34-1.55(m,2H),1.20-1.32(m,1H),0.65-0.75(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值586.1。

實施例468

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-甲基-1H-四唑-5-甲醯胺

如關於實施例142的合成所述製備標題化合物，使用1-甲基-1H-四唑-5-甲酸鉀代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.44(d,J=2.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.82-7.87(m,1H),5.22(d,J=8.5Hz,1H),4.33(s,3H),4.26(d,J=9.5Hz,1H),2.45-2.62(m,4H),2.14-2.26(m,1H),1.92-2.14(m,3H),1.56-1.89(m,3H),1.42-1.54(m,1H),1.21-1.42(m,2H),0.66-0.75(m,2H),0.46-0.53(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值570.1。

實施例469

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.85-7.89(m,1H),7.22(d,J=1.0Hz,1H),7.02(d,J=1.0Hz,1H),5.20(d,J=7.8Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),4.00(s,3H),2.45-2.62(m,4H),2.13-2.25(m,1H),1.94(s,3H),1.61-1.87(m,3H),1.33-1.55(m,2H),1.20-1.31(m,1H),0.65-0.74(m,2H),0.46-0.52(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值568.2。

實施例470

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-乙基異

唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-乙基異

唑-5-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.43-8.46(m,2H),8.10(s,1H),7.86-7.89(m,1H),5.23(d,J=8.8Hz,1H),4.28(d,J=9.5Hz,1H),2.78(q,J=7.7Hz,2H),2.45-2.62(m,4H),2.15-2.27(m,1H),1.96-2.13(m,3H),1.67-1.85(m,2H),1.58-1.66(m,1H),1.31-1.53(m,2H),1.22-1.30(m,1H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.52(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。

實施例471

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基

唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-甲基

唑-5-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.78-7.75(m,1H),5.12(d,J=8.5Hz,1H),4.17(d,J=9.5Hz,1H),2.49-2.35(m,4H),2.33(s,3H),2.14-2.04(m,1H),2.01-1.84(m,3H),1.74-1.56(m,2H),1.52(br d,J=12.5Hz,1H),1.41-1.21(m,2H),1.19-1.11(m,1H),0.64-0.54(m,2H),0.44-0.35(m,2H)。MS(ESI)m/z： [M+H]⁺ 實測值569.2。

實施例472

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-2,4-二甲基

唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用2,4-二甲基

唑-5-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。¹ H NMR(500MHz,CD₃ OD)δ 8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.81-7.74(m,1H),5.08(d,J=8.3Hz,1H),4.17(d,J=9.3Hz,1H),2.43(s,7H),2.30(s,3H),2.09-2.01(m,1H),2.00-1.81(m,3H),1.73-1.57(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.39-1.21(m,2H),1.18-1.11(m,1H),0.64-0.54(m,2H),0.44-0.33(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。

實施例473

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-3,4-二甲基異

唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用3,4-二甲基異

唑-5-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸。¹ H NMR(400MHz,CD₃ OD)δ 8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.91-7.87(m,1H),5.28(d,J=8.0Hz,1H),4.29(d,J=9.3Hz,1H),2.63-2.45(m,7H),2.35(s,3H),2.23-2.02(m,3H),2.00-1.94(m,1H),1.89-1.64(m,3H),1.58-1.37(m,2H),1.33-1.23(m,1H),0.78 -0.67(m,2H),0.55-0.48(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。

實施例474

3-環丁基-N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用3-環丁基異

唑-4-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,CDCl₃ )δ 8.74(s,1H),8.34(d,J=2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.83-7.74(m,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.01(d,J=6.8Hz,1H),5.34-5.22(m,1H),4.31(dd,J=9.3,6.8Hz,1H),3.86(p,J=8.3Hz,1H),2.59-2.48(m,4H),2.45-2.39(m,2H),2.17-2.01(m,3H),2.01-1.91(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.53-1.46(m,1H),1.37-1.14(m,5H),0.91-0.81(m,1H),0.81-0.73(m,2H),0.51(ddt,J=21.7,9.3,4.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.2。

實施例475

N-((R)-(7-((S)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰(中間物413)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.31(t,J=1.6Hz,1H),8.20(dd,J=9.1,6.9Hz,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H), 7.86-7.84(m,2H),6.08(d,J=6.8Hz,1H),5.21(dd,J=9.5,7.5Hz,1H),4.90-4.69(m,2H),4.31(dd,J=9.5,6.9Hz,1H),2.54-2.47(m,3H),2.29-1.94(m,5H),1.76-1.66(m,2H),1.56-1.37(m,4H),1.21-1.10(m,2H),0.87(ddq,J=19.4,15.1,8.4,6.9Hz,1H),0.75(ddq,J=13.2,9.0,4.4Hz,2H),0.49(ddq,J=18.1,9.5,4.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值645.2。

實施例476

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(3,3-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用1-(3,3-二氟丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物415)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.20(d,J=9.2Hz,1H),7.90-7.82(m,3H),6.13(d,J=6.9Hz,1H),5.22(dd,J=9.2,7.6Hz,1H),4.95-4.84(m,2H),4.32(dd,J=9.2,6.9Hz,1H),2.61-2.44(m,6H),2.21-1.94(m,4H),1.66(t,J=18.5Hz,5H),1.55-1.45(m,1H),1.45-1.32(m,1H),1.20-1.13(m,2H),0.80-0.68(m,2H),0.52-0.45(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值647.2。

實施例477

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(2,2-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用1-(2,2-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰(中間物417)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J=1.9Hz,2H),6.14(d,J=6.9Hz,1H),5.23-5.09(m,3H),4.32(dd,J=9.4,6.9Hz,1H),2.56-2.47(m,4H),2.20-2.09(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.86(s,1H),1.65(t,J=18.6Hz,6H),1.51(qd,J=12.8,3.8Hz,1H),1.44-1.35(m,1H),1.22-1.12(m,1H),0.89-0.71(m,2H),0.55-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.2。

實施例478

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用(R)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰(中間物419)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.32(d,J=2.1Hz,1H),8.22(d,J=9.1Hz,1H),7.95(d,J=0.6Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),6.47(p,J=7.0Hz,1H),6.06(d,J=7.0Hz,1H),5.19(dd,J=9.1,7.8Hz,1H),4.31(dd,J=10.0,6.4Hz,1H),2.59-2.45(m,4H),2.20-1.95(m,2H),1.82-1.69(m,6H),1.58-1.50(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.29-1.23(m,1H),1.22-1.12(m,1H),0.80-0.72(m,2H),0.55-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值651.2。

實施例479

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰(中間物421)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.22(dd,J=14.1,9.1Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),6.22-5.83(m,3H),5.21(ddd,J=9.1,7.6,5.4Hz,1H),4.32(dt,J=9.5,6.1Hz,1H),2.57-2.44(m,4H),2.20-2.02(m,2H),2.02-1.92(m,1H),1.78-1.61(m,7H),1.59-1.47(m,1H),1.16(tt,J=9.1,3.8Hz,1H),0.75(ddt,J=7.7,6.4,3.8Hz,2H),0.55-0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值633.2。

實施例480

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-5-異丙基噻唑-4-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用5-異丙基噻唑-4-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.99(s,1H),8.77-8.72(m,1H),8.53-8.50(m,1H),8.50-8.46(m,1H),8.26(s,1H),8.02-7.97(m,1H),5.22-5.14(m,1H),4.34-4.22(m,2H),2.50-2.43(m,4H),2.12-1.94(m,3H),1.91-1.67(m,3H),1.63-1.54 (m,1H),1.35-1.19(m,9H),0.60-0.46(m,3H),0.43-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值613.3。

實施例481

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-4-異丙基-噻二唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用4-異丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),6.00(d,J=6.8Hz,1H),5.21(t,J=8.0Hz,1H),4.23(dd,J=9.2,6.8Hz,1H),3.68-3.59(m,1H),2.50-2.41(m,4H),2.16-1.90(m,3H),1.89(d,J=12.8Hz,1H),1.78-1.60(m,3H),1.42(dd,J=6.8,5.2Hz,6H),1.35-1.16(m,2H),1.16-1.05(m,1H),0.76-0.64(m,2H),0.50-0.37(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.2。

實施例482

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-5-異丙基-異

唑-4-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用5-異丙基異

唑-4-甲酸代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ )δ 8.46(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.14(d,J=6.4Hz,1H),5.26(t,J=8.0Hz,1H),4.30(dd,J=7.2,8.8Hz,1H),3.85(td,J=7.2,14.0Hz,1H),2.61-2.43(m,4H),2.23-1.94(m,4H),1.76-1.58(m,3H),1.56-1.43(m,1H),1.35(dd,J=6.8,14.0Hz,6H),1.32-1.12(m,2H),0.82-0.68(m,2H),0.58-0.42(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值597.2。

實施例483

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰(中間物423)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.88(d,J=9.2Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J=1.6Hz,1H),5.55(五重峰，J=6.8Hz,1H),5.14(t,J=8.8Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.47(s,4H),2.19-1.56(m,7H),1.40(dd,J=6.8,18.8Hz,6H),1.34-1.28(m,1H),1.27-1.15(m,2H),0.65-0.45(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值597.2。

實施例484

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-2-異丙基-四唑-5-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用1-異丙基-1H-四唑-5-甲酸鋰(中間物425)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.14(d,J=9.04Hz,1H),8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),5.27-5.13(m,2H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.48-2.41(m,3H),2.27-2.15(m,1H),2.11-1.87(m,3H),1.87-1.67(m,2H),1.66-1.54(m,7H),1.48-1.08(m,4H),0.66-0.45(m,3H),0.43-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值598.2。

實施例485

N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]-2-[2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基]三唑-4-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸鋰(中間物428)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.76(d,J=7.6Hz,1H),8.57-8.48(m,2H),8.26-8.17(m,2H),7.94(s,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.50(t,J=6.0Hz,2H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),3.58-3.53(m,2H),3.09(t,J=5.6Hz,2H),2.47(s,4H),2.22-1.63(m,7H),1.58(d,J=11.6Hz,1H),1.42-1.13(m,4H),0.63-0.45(m,3H),0.42-0.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M +H]⁺ 實測值674.2。

實施例486

2-[2-[(3-氯-2,2-二氟-丙基)胺基]乙基]-N-[(S)-[7-[(R)-環丙基-(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基]-(4,4-二氟環己基)甲基]三唑-4-甲醯胺

如關於實施例32的合成所述製備標題化合物，使用2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸鋰(中間物428)代替2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.75(d,J=7.6Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.47(d,J=9.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.52(t,J=6.2Hz,2H),4.28(t,J=8.6Hz,1H),3.94(t,J=14.2Hz,2H),3.13(s,2H),3.04(t,J=14.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.20-1.53(m,8H),1.41-1.10(m,4H),0.63-0.44(m,3H),0.42-0.33(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值710.2。

實施例487

N-((S)-(7-((S)-(1-氰基環丁基)(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將N,N-二異丙基乙胺(0.364mL，2.12mmol)加至4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(164mg，1.06mmol，中間物570)和1-丙烷膦酸酐(0.569mL， 0.956mmol，在EtOAc中之50%)在中EtOAc(2.66mL)之攪拌溶液。5min後，添加在1：1 DCM：EtOAc(4mL)中之N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(1-氰基環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(269mg，0.531mmol，中間物432)。6h後，將反應用HCl水溶液(25mL，0.05M)稀釋並用EtOAc(4 x 15mL)萃取水層。將合併的有機物用NaHCO₃ 飽和水溶液(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(15-60%丙酮/己烷類)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物。根據得自標題化合物(N-((S)-(7-((S)-(1-氰基環丁基)(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺的立體化學)的X-射線晶體結構之數據確認此化合物，結合至IL-17A。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 9.49(d,J=9.0Hz,1H),8.83(d,J=8.8Hz,1H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J=2.1Hz,1H),5.44(d,J=8.6Hz,1H),5.20(t,J=8.5Hz,1H),2.70-2.59(m,2H),2.53-2.44(m,3H),2.44-2.38(m,2H),2.37-2.25(m,4H),2.23-2.15(m,2H),2.12-2.02(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.63(d,J=12.2Hz,1H),1.44-1.36(m,1H),1.29(dq,J=3.5,12.5Hz,1H),1.13-1.08(m,2H),0.98-0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值542.8。

實施例488

N-((S)-(7-((R)-環丙基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物435)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸及乙腈代替DMF以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz, DMSO-d₆ )δ 8.77-8.66(m,2H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.96-7.89(m,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.29(t,J=8.4Hz,1H),2.49-2.42(m,4H),2.25-2.11(m,1H),2.10-1.55(m,6H),1.47-1.14(m,3H),0.64-0.45(m,3H),0.43-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值571.2。

實施例489

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例63的合成所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物435)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸，乙腈代替DMF，及藉由製備型鹼性HPLC(Gemini Prep NX-C18 5μm，21.5 x 150mm管柱，10-70%乙腈/20mM氫氧化銨水溶液經20min)、製備型酸性HPLC(SunFire Prep C18 OBD 5μm，30 x 250mm管柱，10-100%乙腈/0.05%水溶液TFA經20min)和矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)之另外純化提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.27(t,J=8.4Hz,1H),2.72-2.56(m,2H),2.45-2.23(m,5H),2.23-2.13(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.44-1.32(m,1H), 1.32-1.14(m,2H),0.63-0.43(m,3H),0.41-0.31(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值579.3。

實施例490

N-((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物173的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺(中間物440)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.54-8.40(m,2H),8.19(s,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.44-5.31(m,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.92-4.80(m,1H),2.76-2.61(m,1H),2.49-2.41(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.12-1.93(m,3H),1.93-1.67(m,8H),1.67-1.57(m,1H),1.46-1.18(m,8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.3。

實施例491

N-((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺及藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=8.9Hz,1H),8.53-8.41(m,2H),8.22(s,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),5.21-5.12(m,1H),4.93-4.82(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.49-2.40(m,6H),2.24-2.11(m,1H),2.11-1.67(m,12H),1.67-1.56(m,1H),1.48-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值584.3。

實施例492

N-((S)-(7-((R*)-環丁基(4,4,4-三氟丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物435)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸及藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.44(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H), 5.14(t,J=8.7Hz,1H),4.91-4.82(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.49-2.40(m,4H),2.24-2.12(m,1H),2.12-1.66(m,11H),1.66-1.54(m,1H),1.44-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值585.3。

實施例493

N-((S)-(7-((R*)-環丁基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將DIPEA(0.09mL，0.519mmol)加至4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(17.3mg，0.135mmol)、1-丙烷膦酸酐(198.2mg，0.312mmol，在EtOAc中之50%)和DCM(1.5mL)之混合物。將所得混合物在30℃下攪拌0.5h。接下來，添加N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(50mg，0.104mmol，中間物442)並將所得混合物在30℃下攪拌12h。此後，將混合物用水(5mL)和DCM(10mL)稀釋。將有機層分離並用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)將粗製材料純化，接著殘餘物懸浮在水(20mL)中，冷凍，及冷凍乾燥至乾以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=9.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(s,1H),5.15(t,J=8.4Hz,1H),4.84(t,J=8.8Hz,1H),2.70-2.61(m,2H),2.46(s,3H),2.42-2.26(m,5H),2.25-1.91(m,6H),1.84-1.61(m,8H),1.41-1.25(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592.2。

實施例494

N-((S)-(7-((S*)-環丁基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物442)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸，及藉由矽膠製備型薄層層析法(50%乙酸乙酯/己烷類)純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=8.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(s,1H),5.16(t,J=8.0Hz,1H),4.84(t,J=8.4Hz,1H),2.77-2.58(m,2H),2.47(s,3H),2.40-2.23(m,5H),2.22-1.89(m,6H),1.83-1.55(m,8H),1.41-1.21(m,2H)。

MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592.2。

實施例495

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，1-(乙基 -d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸及藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)將材料純化，接著殘餘物懸浮於水(20mL)，冷凍，及冷凍乾燥至乾以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.74(d,J=8.8Hz,1H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.47(d,J=1.2Hz,1H),6.98(d,J=1.6Hz,1H),5.15(t,J=8.8Hz,1H),4.84(t,J=8.8Hz,1H),2.72-2.63(m,2H),2.41-2.23(m,5H),2.21-1.85(m,6H),1.83-1.58(m,8H),1.41-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.3。

實施例496

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物173的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物443)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸及藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini C18，40-70% MeCN/水溶液NH₄ OH(0.05%))將材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.74(d,J=8.8Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),5.16(t,J=8.8Hz,1H),4.85(t,J=8.8Hz,1H),2.72-2.63(m,2H),2.45-2.24(m,5H),2.24-1.85(m,6H),1.84-1.52(m,8H),1.46-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值609.3。

實施例497

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物435)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸及藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)將材料純化，懸浮於水(20mL)，使用乾冰/乙醇冷凍混合物，及接著冷凍乾燥至乾以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=9.2Hz,1H),8.44(d,J=1.6Hz,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),5.13(t,J=8.8Hz,1H),4.83(t,J=8.8Hz,1H),2.69-2.60(m,2H),2.43-2.16(m,6H),2.16-1.83(m,5H),1.83-1.55(m,8H),1.42-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值593.3。

實施例498

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物435)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸及藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini C18，40-70% MeCN/NH₄ OH水溶液(0.05%))將材料純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=8.8Hz,1H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(s,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),5.14(t,J=8.4Hz,1H),4.84(t,J=8.4Hz,1H),2.68-2.65(m,2H),2.43-2.18(m,6H),2.16-1.88(m,5H),1.84-1.57(m,8H),1.45-1.17(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值593.3。

實施例499

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2-羥丙-2-基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將N-((*R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(60mg，0.13mmol，中間物442)加進在氮氣下於20℃之含有6,6-二甲基呋喃并[3,4-c][1,2,5]

二唑-4(6H)-酮(21.1mg，0.14mmol，中間物350)、三氮雜雙環癸烯(5.20mg，0.04mmol)、攪拌棒、和THF(5mL)之溶液的10mL單頸圓底燒瓶中。所得將混合物在75℃下加熱12h。將混合物濃縮並藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/石油醚)將殘餘物純化，懸浮於水(20mL)中，使用乾冰/EtOH冷凍，接著冷凍乾燥至乾以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.67(d,J=9.2Hz,1H), 8.45(s,1H),8.40(d,J=7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(s,1H),6.08(s,1H),5.22(t,J=8.0Hz,1H),4.85(t,J=8.8Hz,1H),2.69-2.62(m,2H),2.41-2.25(m,5H),2.22-1.85(m,6H),1.79-1.65(m,8H),1.58(s,3H),1.57(s,3H),1.41-1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值636.2。

實施例500

N-((S)-(7-((R*)-環丁基((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例501

N-((S)-(7-((R*)-環丁基((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於中間物63的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丁基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺(中間物445)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸及藉由矽膠製備型薄層層析法(50%乙酸乙酯/石油醚)將材料純化以提供呈白色固體之非鏡像異構物之混合物。藉由使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak^® IE，20/80 EtOH(具有0.1%的25% NH₃ 水溶液)/CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析異構物為實施例500，及第二溶析異構物為實施例501。實施例500：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=8.8Hz,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),8.45(d,J=1.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),6.98(d,J=1.6Hz,1H),5.14(t,J=8.8Hz,1H),4.88(t,J=8.8Hz,1H),2.82-2.62(m,2H),2.28-2.14(m,2H),2.10-1.87(m,4H),1.85-1.59(m,8H),1.43-1.33(m,1H),1.32-1.13(m,2H),0.97(d,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值615.3。實施例501：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=8.8Hz,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(s,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),6.97(s,1H),5.14(t,J=8.8Hz,1H),4.88(t,J=8.8Hz,1H),2.81-2.63(m,2H),2.28-2.15(m,2H),2.08-1.86(m,4H),1.83-1.57(m,8H),1.42-1.33(m,1H),1.26-1.17(m,2H),1.05(d,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值615.3。

實施例502

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例503

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，1-(甲基-d₃ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物435)代替2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸及藉由矽膠製備型薄層層析法(50%乙酸乙酯/石油醚)將材料純化以提供呈白色固體之非鏡像異構物的混合物。藉由使用手性固定相之SFC(Daicel Chiralpak^® IE，20/80 EtOH(具有0.1%的25% NH₃ 水溶液)/CO₂ )將非鏡像異構物分離。第一溶析異構物為實施例502，及第二溶析異構物為實施例503。實施例502：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=9.2Hz,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),5.13(t,J=8.8Hz,1H),4.87(t,J=8.8Hz,1H),2.81-2.63(m,2H),2.26-2.13(m,2H),2.08-1.88(m,4H),1.83-1.57(m,8H),1.41-1.34(m,1H),1.30-1.22(m,2H),0.97(d,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值599.2。實施例503：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=8.8Hz,1H),8.53(d,J=7.6Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J=1.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),5.13(t,J=8.8Hz,1H),4.88(t,J=8.8Hz,1H),2.82-2.64(m,2H),2.28-2.14(m,2H),2.08-1.90(m,4H),1.85-1.60(m,8H),1.37-1.33(m,1H),1.28-1.22(m,2H),1.05(d,J=7.2Hz,3H)MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值599.2。

實施例504

-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例142的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-4,4,4-三氟丁醯胺(中間物515)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=8.9Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(m,1H),5.19-5.14(m,1H),4.71-4.67(m,1H),2.46(m,6H),2.17(m,1H),2.10-1.94(m,3H),1.90(m,1H),1.77(m,2H),1.61(m,1H),1.39(m,1H),1.33-1.21(m,2H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.81(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值572.2。

實施例505

N-((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((R*)-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例142的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)乙基)-4,4,4-三氟丁醯胺(中間物519)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.39(d,J=9.0Hz,1H),8.57(d,J=7.4Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.88(m,1H),5.18-5.14(m,1H),5.02-4.95(m,1H),2.48-2.42(m,6H),2.17(m,1H),2.11-1.66(m,5H),1.60(m,1H),1.42(d,J=7.0Hz,3H),1.26(m,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值544.2。

實施例506

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2- 基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

將N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(50mg，0.11mmol，中間物450)、TEA(31μL，0.22mmol)、1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(24mg，0.17mmol，中間物204)、和DCM(2.5mL)加至具有攪拌棒之小瓶中。接著慢慢地，添加1-丙烷膦酸酐(56mg，0.18mmol)。將反應攪拌19hrs。將反應用乙腈稀釋，過濾及藉由逆相鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm管柱50 x 100mm，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))直接純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.0Hz,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.82-4.71(m,1H),2.72-2.55(m,2H),2.44-2.13(m,6H),2.12-1.56(m,8H),1.45-1.19(m,2H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值，583.2。

實施例507

4-環丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例506的合成所述製備標題化合物，使用4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.51(d,J=9.0Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.44(d,J=7.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),5.22(t,J=8.5Hz,1H),4.86-4.75(m,1H),2.77-2.59(m,2H),2.48-2.15(m,7H),2.14-1.71(m,7H),1.71-1.58(m,1H),1.51-1.23(m,2H),1.19-1.10(m,2H),1.04-0.96(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592.1。

實施例508

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例173的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物451)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),2.72-2.55(m,2H),2.43-2.35(m,3H),2.35-2.12(m,3H),2.10-1.92(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.67(m,4H),1.61(d,J=13.7Hz,1H),1.45-1.19(m,2H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值583.2。

實施例509

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例249的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺及藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.89-7.84(m,1H),5.17(t,J=8.6Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),2.71-2.56(m,2H),2.47(s,3H),2.45-2.35(m,3H),2.34-2.23(m,2H),2.22-2.13(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.85-1.69(m,4H),1.65-1.56(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.33-1.22(m,1H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值566.2。

實施例510

N-((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((S*)-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)乙基)-4,4,4-三氟丁醯胺(中間物520)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=8.9Hz,1H),8.57(d,J=7.3Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.90-7.85(m,1H),5.19-5.14(m,1H),5.02-4.95(m,1H),2.46(m,7H),2.17(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.89(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.61(m,1H),1.42(d,J=7.0Hz,3H),1.41-1.33(m,1H),1.27(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值544.2。

實施例511

-2-基)甲基)-4-異丙基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將微波小瓶中加入4-(((S)-(4,4-二氟環己基)(7-((S*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)甲基)胺甲醯基)-3-異丙基-1,2,5-

二唑2-氧化物(302mg，0.491mmol，中間物516)和甲苯(2.45mL)。將小瓶密封並接著用N₂ 除氣和回填(3次)。接著滴加亞膦酸苯三甲酯(1.15mL，9.82mmol)並將反應加熱至120℃經16h。此時，將反應用1M HCl水溶液稀釋並將反應用EtOAc(3 x 15mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水MgSO₄ 乾燥，過濾，及濃縮至乾以產生黃色油，藉由製備型鹼性HPLC(Gemini^® 5μm，C18，110Å，150 x 21.2mm，0-100% MeCN/H₂ O(具有20mM NH₄ OH))將其純化。將含有產物之部分冷凍乾燥以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,CDCl₃ )δ 8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=2.1Hz,1H),5.90 (d,J=7.6Hz,1H),5.26(dd,J=8.9,7.6Hz,1H),4.75(t,J=7.5Hz,1H),3.58(七重峰，J=6.9Hz,1H),2.58-2.38(m,4H),2.20-2.01(m,4H),2.02-1.95(m,1H),1.82-1.67(m,3H),1.59-1.48(m,1H),1.40(d,J=6.9Hz,3H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),1.04(d,J=6.7Hz,3H),0.95(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值600.2。

實施例512

4-環丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物517)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.50(d,J=9.0Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.40(d,J=8.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),5.22-5.17(m,1H),4.71-4.65(m,1H),2.69-2.54(m,2H),2.45-2.34(m,3H),2.28(m,3H),2.18(m,1H),2.05(m,3H),1.91(m,1H),1.78(m,2H),1.63(m,1H),1.34m,2H),1.16-1.07(m,2H),0.96(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.81(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值606.2。

實施例513

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

將小瓶中加入攪拌棒、4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(63mg，0.49mmol)、EtOAc(1.23mL)、1-丙烷膦酸酐(在EtOAc中之50%，0.262mL，0.441mmol)、和DIPEA(0.168mL，0.98mmol)。將混合物攪拌5min，此時添加N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲基丙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(115mg，0.245mmol，中間物517)。將反應攪拌24h，此時將其用0.05M HCl水溶液稀釋並接著用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮至乾。將殘餘物溶解在最少DMSO中並藉由酸性製備型HPLC(Waters XBridge CSH 5μm C18，19 x 100mm，10-65% MeCN/H₂ O(具有0.16% TFA))純化以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.43(d,J=8.9Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=8.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),5.20-5.15(m,1H),4.70-4.65(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.45-2.35(m,4H),2.33-2.14(m,3H),2.09-1.87(m,4H),1.77(m,2H),1.62(m,1H),1.43-1.22(m,2H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.80(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.2。

實施例514

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例513的合成所述製備標題化合物，使用4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物330)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.36(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.40(d,J=8.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),6.42(tt,J=53.6,3.1Hz,1H),5.16(t,J=8.4Hz,1H),4.74-4.64(m,3H),2.69-2.55(m,2H),2.44-2.34(m,3H),2.27(m,2H),2.14(m,1H),2.07-1.93(m,3H),1.92-1.69(m,3H),1.62(m,1H),1.33(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.80(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值646.3。

實施例515

N-((S)-(7-((S*)-2,2-二氟-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2,2-二氟乙基)-4,4,4-三氟丁醯胺(中間物525)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，及4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，20：80 MeOH/CO₂ )進行額外的純化步驟提供呈白色粉末之標題化合物(第一溶析異構物)。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.44(d,J=9.0Hz,1H),9.06(d,J=8.8Hz,1H),8.59(d,J=2.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),6.37(m,1H),5.63-5.52(m,1H),5.23-5.15(m,1H),2.61-2.51(m,4H),2.46(s,3H),2.18(d,J=9.9Hz,1H),2.07-1.93(m,2H),1.90(d,J=13.0Hz,1H),1.77(m,1H),1.60(d,J=13.4Hz,1H),1.44-1.33(m,1H),1.27(m,1H)。MS(ESI)m/z： [M+H]⁺ 實測值580.1。

實施例516

N-((S)-(7-((R*)-2,2-二氟-1-(4,4,4-三氟丁醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁醯胺，及4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，20：80 MeOH/CO₂ )進行額外的純化步驟提供呈白色粉末之標題化合物(第二溶析異構物)。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.44(d,J-8.9Hz,1H),9.07(d,J=8.7Hz,1H),8.59(d,J=2.1Hz,1H),8.31(d,J=0.6Hz,1H),8.16-8.15(m,1H),6.37(td,J=54.9,3.0Hz,1H),5.62-5.50(m,1H),5.21-5.13(m,1H),2.61-2.51(m,4H),2.46(s,3H),2.24-2.15(m,1H),2.06-1.87(m,3H),1.86-1.69(m,2H),1.60(d,J=13.4Hz,1H),1.44-1.34(m,1H),1.32-1.22(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值580.1。

實施例517

4-環丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2,2-二氟乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物526)代替N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，20：80 MeOH/CO₂ )進行額外的純化步驟提供呈白色粉末之標題化合物(第一溶析異構物)。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.50(d,J=9.0Hz,1H),8.94(d,J=8.9Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),6.35(dt,J=2.9,55.0Hz,1H),5.60-5.47(m,1H),5.23-5.17(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.34-2.24(m,3H),2.22-2.13(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.89(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.61(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.33-1.22(m,1H),1.15-1.07(m,2H),1.00-0.91(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.2。

實施例518

4-環丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

二唑-3-甲酸(中間物570)代替4-甲基-1,2,5-

實施例519

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2,2-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

二唑-3-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(Regis(S,S)Whelk-O^® 1，20：80 MeOH/CO₂ )進行額外的純化步驟提供呈白色粉末之標題化合物(第一溶析異構物)。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.94(d,J=8.9Hz,1H),8.74(d,J=9.0Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.35(dt,J=2.8,55.0Hz,1H),5.60-5.47(m,1H),5.40-5.31(m,1H),5.19-5.14(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.34-2.24(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.90-1.68(m,3H),1.61(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.20(m,1H),1.02(m,1H)MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值614.2。

實施例520

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，及藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.1Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.41-5.32(m,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),4.83-4.71(m,1H),2.71-2.55(m,2H),2.43-2.35(m,3H),2.35-2.22(m,2H),2.22-2.11(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.92-1.67(m,5H),1.66-1.56(m,1H),1.44-1.20(m,8H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592.2。

實施例521

4-環丙基-N-((S*)-(7-((R)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)丙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.47(d,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),5.22-5.15(m,1H),4.82-4.73(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.44-2.35(m,3H),2.35-2.23(m,3H),2.23-2.13(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.85-1.69(m,4H),1.66-1.57(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.35-1.23(m,1H),1.16-1.08(m,2H),1.00-0.93(m,2H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值592.2。

實施例522

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物458)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.0Hz,1H),8.57-8.44(m,2H),8.21(s,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),6.98(d,J=2.1Hz,1H), 5.21-5.04(m,2H),3.65-3.54(m,2H),3.28(s,3H),2.74-2.57(m,2H),2.46-2.24(m,5H),2.24-2.13(m,1H),2.13-1.93(m,2H),1.93-1.69(m,3H),1.69-1.53(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.32-1.16(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值599.3。

實施例523

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例173的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.1Hz,1H),8.56-8.46(m,2H),8.21(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),5.20-5.07(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.28(s,3H),2.72-2.55(m,2H),2.46-2.23(m,5H),2.23-2.11(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.92-1.67(m,3H),1.66-1.55(m,1H),1.45-1.32(m,1H),1.32-1.18(m,1H)。

MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值599.3。

實施例524

4-環丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH)，接著製備型酸性HPLC(SunFire^® Prep C18 5μm，30 x 250mm管柱，0-100%乙腈(0.05% TFA)/水(0.05% TFA))將材料純化。將所需的部分濃縮並藉由通過二氧化矽塞(具有2.0M氨之10% MeOH/DCM)溶析將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.48(d,J=9.0Hz,1H),8.58-8.44(m,2H),8.23(s,1H),7.96-7.90(m,1H),5.19(t,J=8.5Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.28(s,3H),2.75-2.56(m,2H),2.45-2.12(m,7H),2.12-1.67(m,5H),1.67-1.55(m,1H),1.47-1.22(m,2H),1.19-1.07(m,2H),1.01-0.89(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值608.3。

實施例525

4-環丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物457)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH)，接著製備型酸性HPLC(SunFire^® Prep C18 5μm，30 x 250mm管柱，0-100%乙腈(0.05% TFA)/水(0.05% TFA))將材料純化。將所需的部分濃縮並藉由通過二氧化矽塞(具有2.0M氨之10% MeOH/DCM)溶析將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.48(d,J=9.0Hz,1H),8.57-8.46(m,2H),8.23(s,1H),7.98-7.86(m,1H),5.19(t,J=8.5Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.28(s,3H),2.73-2.56(m,2H),2.47-2.12(m,7H),2.12-1.68(m,5H),1.68-1.54(m,1H),1.50-1.21(m,2H),1.17-1.08(m,2H),1.00-0.89(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值608.3。

實施例526

4-環丙基-N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物465)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.48(d,J=9.0Hz,1H),8.54-8.44(m,2H),8.24(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),5.24-5.16(m,1H),5.14-5.05(m,1H),3.67-3.56(m,2H),3.52-3.43(m,2H),2.74-2.55(m,2H),2.46-2.12(m,7H),2.12-1.68(m,5H),1.68-1.55(m,1H),1.47-1.21(m,2H),1.17-1.05(m,5H),1.00-0.92(m,2H).MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.3。

實施例527

4-環丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物464)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.48(d,J=9.0Hz,1H),8.54-8.44(m,2H),8.23(s,1H),7.94(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.23-5.16(m,1H),5.13-5.06(m,1H),3.66-3.59(m,2H),3.53-3.42(m,2H),2.71-2.56(m,2H),2.45-2.25(m,6H),2.24-2.13(m,1H),2.11-1.70(m,5H),1.67-1.57(m,1H),1.44-1.22(m,2H),1.16- 1.05(m,5H),1.04-0.91(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.3。

實施例528

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例529

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-乙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物464)和N-((S*)-1-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物465)之混合物代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺。藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，15：85 MeOH/CO₂ )分離異構物以提供標題化合物。實施例528為第一溶析部分及實施例529為第二溶析部分。實施例528：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.0Hz,1H),8.53-8.45(m,2H),8.21(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.37(七重峰，J=6.6Hz,1H),5.19-5.04(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.53-3.43(m,2H),2.71-2.56(m,2H),2.45 -2.11(m,6H),2.11-1.66(m,5H),1.66-1.56(m,1H),1.45-1.19(m,8H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.3。實施例529：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.1Hz,1H),8.53-8.46(m,2H),8.21(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.42-5.32(m,1H),5.19-5.05(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.52-3.43(m,2H),2.72-2.56(m,2H),2.45-2.11(m,6H),2.11-1.67(m,5H),1.67-1.56(m,1H),1.43-1.19(m,8H),1.08(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.3。

實施例530

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

實施例531

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)-2-乙氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物465)之混合物代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b] 嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺及1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，15：85 MeOH/CO₂ )分離異構物以提供標題化合物。實施例530為第一溶析部分及實施例531為第二溶析部分。實施例530：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=9.1Hz,1H),8.53-8.42(m,2H),8.21(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.1Hz,1H),5.22-5.03(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.52-3.43(m,2H),2.72-2.56(m,2H),2.46-2.12(m,6H),2.11-1.67(m,5H),1.67-1.55(m,1H),1.45-1.19(m,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值613.4。實施例531：¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.73(d,J=9.1Hz,1H),8.53-8.45(m,2H),8.21(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),5.20-5.05(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.53-3.42(m,2H),2.72-2.56(m,2H),2.46-2.11(m,6H),2.10-1.67(m,5H),1.66-1.56(m,1H),1.45-1.19(m,2H),1.08(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值613.3。

實施例532

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-羥乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

將N-((S)-(7-((R*)-2-(苯甲氧基)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(55mg，0.11mmol，中間物470)溶解在乙醇(15mL)中並將溶液在環路中在60℃下以1.0mL/min、1巴H₂ 通過使用10% Pd/C觸媒筒之ThalesNano H-cube經4h。將反應混合物濃縮至乾並藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)純化以提供呈白色泡沫之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.1Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),5.15(t,J=8.6Hz,1H),5.01(t,J=5.7Hz,1H),4.95-4.89(m,1H),3.70-3.60(m,2H),2.70-2.57(m,2H),2.45-2.36(m,3H),2.36-2.25(m,2H),2.21-2.13(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.43-1.20(m,8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值594.3。

實施例533

N-((S)-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-羥乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例532的合成所述製備標題化合物，使用N-((S)-(7-((S*)-2-(苯甲氧基)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間物471)代替N-((S)-(7-((R*)-2-(苯甲氧基)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺以提供呈白色泡沫之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.72(d,J=9.1Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.42(d,J=7.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.42-5.31(m,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),5.03-4.99(m,1H),4.95-4.88(m,1H),3.71-3.58(m,2H),2.71-2.57(m,2H),2.47-2.36(m,3H),2.36-2.24(m,2H),2.22-2.13(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.84-1.70(m,2H),1.65-1.57(m,1H),1.44-1.19(m,8H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值594.3。

實施例534

N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物475)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺及藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.40(d,J=9.0Hz,1H),8.50-8.42(m,2H),8.23(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),5.20-5.13(m,1H),4.70(t,J=8.6Hz,1H),3.89(d,J=9.9Hz,1H),3.78(d,J=9.4Hz,1H),3.27-3.15(m,2H),2.69-2.55(m,2H),2.47(s,3H),2.44-2.34(m,3H),2.33-2.12(m,3H),2.10-1.87(m,4H),1.84-1.66(m,3H),1.65-1.56(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.33-1.22(m,3H),1.21-1.13(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值622.3。

實施例535

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

如關於實施例173的合成所述製備標題化合物，使用N-((R*)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺及藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.71(d,J=9.1Hz,1H),8.50-8.43(m,2H),8.19(s,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.39-5.33(m,1H),5.15(t,J=8.7Hz,1H),4.69(t,J=8.6Hz,1H),3.92-3.74(m,2H),3.27-3.15(m,2H),2.70-2.55(m,2H),2.44-2.32(m,3H),2.33-2.12(m,3H),2.09-1.84(m,4H),1.84-1.66(m,3H),1.65-1.55(m,1H),1.44-1.31(m,7H),1.31-1.21(m,3H),1.20-1.13(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值648.2。

實施例536

4-環丙基-N-((S)-(7-((R*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺及4-環丙基-1,2,5-

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100% 乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))，接著製備型酸性HPLC(SunFire^® Prep 5μm C18，30 x 250mm管柱，0-100%乙腈(0.05% TFA)/水(0.05% TFA))將材料純化。將含有產物之部分濃縮並藉由通過矽膠塞溶析(具有2.0M氨之10% MeOH/DCM)將所得材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.47(d,J=9.0Hz,1H),8.52-8.39(m,2H),8.22(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),5.19(t,J=8.5Hz,1H),4.70(t,J=8.6Hz,1H),3.89(d,J=9.6Hz,1H),3.78(d,J=9.9Hz,1H),3.29-3.12(m,2H),2.73-2.55(m,2H),2.45-2.12(m,7H),2.11-1.55(m,8H),1.46-1.07(m,7H),1.03-0.89(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值648.3。

實施例537

N-((S)-(7-((R*)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)(4,4-二氟環己基)甲基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺及1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰(中間物423)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸。藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))，接著另一製備型鹼性HPLC(XBridge Prep 5μm C18，19 x 100mm管柱，35-70%乙腈(0.17 NH₃ )/水)將材料純化。將含有產物之部分濃縮以提供呈白色固體之標題化合物。¹ H NMR(600MHz,DMSO-d₆ )δ 8.87(d,J=9.2Hz,1H),8.50-8.42(m,2H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J= 2.2Hz,1H),5.58-5.51(m,1H),5.14(t,J=8.6Hz,1H),4.70(t,J=8.7Hz,1H),3.92-3.86(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.27-3.15(m,2H),2.70-2.56(m,2H),2.45-2.34(m,3H),2.33-1.65(m,10H),1.63-1.55(m,1H),1.45-1.21(m,10H),1.21-1.13(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值649.3。

實施例538

4-環丙基-N-((R)-1-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例173的合成所述製備標題化合物，使用N-((S*)-1-(2-((R)-1-胺基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物484)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯(具有10% MeOH)/己烷類)並使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，15：85 MeOH/CO₂ )之另外純化提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.48(d,J=8.6Hz,1H),8.60-8.48(m,2H),8.22(s,1H),7.95(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.46-5.35(m,1H),5.17-5.07(m,1H),4.06-3.90(m,2H),3.65-3.54(m,2H),3.28(s,3H),2.74-2.58(m,2H),2.46-2.23(m,6H),1.35(d,J=3.2Hz,6H),1.18-1.12(m,2H),1.04-0.95(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值630.3。

實施例539

N-((R)-1-(7-((S*)-1-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺及藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，15：85 MeOH/CO₂ )進行額外的純化步驟提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.74(d,J=8.6Hz,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),5.46-5.33(m,2H),5.15-5.08(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.89(t,J=8.8Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),3.28(s,3H),2.71-2.57(m,2H),2.45-2.23(m,5H),1.46-1.29(m,12H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值630.3。

實施例540

4-環丙基-N-((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例173的合成所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((R)-1-胺基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物491)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將材料純化。藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，15：85 MeOH/CO₂ )進行額外的純化步驟提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.48(d,J=8.6Hz,1H),8.53-8.42(m,2H),8.20(d,J=0.7Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),5.45-5.35(m,1H),4.71(t,J=8.6Hz,1H),4.06-3.85(m,3H),3.83-3.71(m,1H),3.29-3.14(m,2H),2.71-2.54(m,2H),2.44-2.19(m,6H),2.00-1.86(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.39-1.21(m,8H),1.20-1.11(m,3H),1.04-0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值670.3。

實施例541

N-((R)-1-(7-((R)-(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺。藉由使用手性固定相之SFC(Chiralpak IA，15： 85 MeOH/CO₂ )進行額外的純化步驟提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 8.74(d,J=8.6Hz,1H),8.51-8.43(m,2H),8.17(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),5.47-5.31(m,2H),4.71(t,J=8.6Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.83-3.73(m,1H),3.30-3.13(m,2H),2.71-2.54(m,2H),2.45-2.18(m,5H),2.00-1.87(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.40-1.20(m,14H),1.20-1.09(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值670.3。

實施例542

4-環丙基-N-((S)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

如關於實施例173的合成所述製備標題化合物，使用N-((R)-(2-((S)-1-胺基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺(中間物501)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

二唑-3-甲酸(中間物570)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將所得材料純化以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.73(d,J=8.7H-z,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.00-7.91(m,1H),5.51-5.42(m,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.45-2.22(m,8H),1.27-1.10(m,9H),1.05-0.93(m,2H),0.62-0.43(m,3H),0.41-0.32(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.3。

實施例543

N-((S)-1-(7-((R)-環丙基(2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺及藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將所得材料純化以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.93(d,J=8.8Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),5.50-5.39(m,2H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.70-2.57(m,2H),2.43-2.17(m,7H),1.37(dd,J=6.6,1.0Hz,6H),1.19(s,7H),0.63-0.44(m,3H),0.41-0.29(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值610.3。

實施例544

-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，及4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲酸代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將所得材料純化以提供標題化合物。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 9.69(d,J=8.7Hz,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),5.50-5.38(m,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),2.75-2.56(m,2H),2.49(s,3H),2.45-2.19(m,7H),1.28-1.13(m,7H),0.65-0.43(m,3H),0.43-0.28(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值584.2。

實施例545

-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲醯胺

-7-基)(環丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺，及1-(乙基-d₅ )-1H-吡唑-5-甲酸(中間物204)代替1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸並藉由製備型鹼性HPLC(X-Bridge Prep 5μm C18，50 x 100mm管柱，0-100%乙腈/水(具有20mM NH₄ OH))將所得材料純化以提供標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 8.93(d,J=8.8Hz,1H),8.60(d,J=7.8Hz,1H),8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J=2.2Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.02-6.88(m,1H),5.50-5.40(m,1H),4.32-4.23(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.45-2.17(m,7H),1.26-1.11(m,7H),0.61-0.43(m,3H),0.42-0.29(m,1H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值601.3。

實施例546

-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑-3-甲醯胺

-7-基)-2-甲基丙基)-4,4,4-三氟丁醯胺(中間物514)代替N-((R)-(2-((S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒

-7-基)(環丙基)甲基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺以提供呈白色粉末之標題化合物。¹ H NMR(500MHz,DMSO-d₆ )δ 9.41(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),5.19-5.14(m,1H),4.71-4.67(m,1H),2.47(m,7H),2.18(m,1H),2.10-1.86(m,4H),1.78(m,2H),1.61(m,1H),1.39(m,1H),1.33-1.21(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.82(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺ 實測值572.2。

體外生物數據

IL-17A(FLAG-標籤)：IL-17RA(His-標籤)結合中斷Eu-HTRF分析

以HTRF供體發色團(銪穴狀化合物)標記針對IL-17A之FLAG標籤(SEQ ID NO：1)的抗體。IL-17A以二聚體存在，該二聚體由於形成跨越環(loop-spanning)的分子內雙硫鍵(disulfide bridge)而被“鎖入”此種四級結構中。該分析中使用的IL-17RA之構築體不包括受體的外膜部分且與C端10xHis標籤(SEQ ID NO：2)融合。以HTRF受體發色團(“D2”)標記針對IL-17RA嵌合體之His標籤的抗體。螢光共振能量轉移(FRET)取決於供體發色團至受體的鄰區，IL-17A和IL-17RA之間的結合之中斷造成FRET的減少/損失。因此，此分析允許藉由監測供體對受體的螢光強度來評估化合物對結合IL-17A和IL-17RA的影響。如下所述進行此分析。

將總共22個稀釋點的40nl之2倍系列稀釋化合物溶液加入1536孔白色小體積非結合板(Greiner #782904)的每個孔中，然後將2μl之FLAG標籤IL-17A以在PBS+0.01% Triton-X100溶液中之2x終濃度(2.5nM)加至每個孔中。將分析板短暫離心，然後在rt下培養1h。製備含有2x 5nM 10HISxIL-17RA、2x 2.5nM Eu-抗-FLAG(CISBIO)、2x 5nM D2-抗-HIS(CISBIO)在PBS+0.01% Triton-X100+200mM氟化鉀(Sigma 60238)中之混合溶液並將2μl混合物加至分析板的每個孔中。將該板短暫離心，然後在rt下培養2h。使用BMG Pherastar測量於供體(620nm)和受體(665nm)波長處的HTRF強度。計算於兩個波長的強度之間的比率，及對化合物濃度作圖，並將數據擬合於單位點競爭模式以產生化合物的IC₅₀ 。

IL-17A透過與二聚體受體IL-17RA/RC結合直接作用於角質細胞，並驅動許多已知在乾癬病變組織中升高的發炎介質的產生。阻斷IL-17A與IL-17R相互作用的IL-17A小分子抑制劑會抑制其靶細胞(諸如角質細胞)中的IL-17A信號傳導。評估化合物功能活性對人正常角質細胞(NHK)中IL-17A誘導之G-CSF產生的影響。

NHK分析

在燒瓶中之角質細胞生長培養基(Lonza)中培養成人正常人類角質細胞，直至達到~90%匯合，接著將細胞以3000-4000細胞/孔的密度轉移至384-孔板。然後將重組人類IL-17A(Gibco PHC9174)以滴定化合物或DMSO在rt下預培養1h，接著加至細胞培養板。在含有5% FBS的培養物中，IL-17A之最終濃度為5ng/mL和DMSO為0.2%。將細胞在37℃下培養/處理24h。收集上清液並透過HTRF技術使用人類G-CSF套組(CisBio)測量G-CSF產生。從標準曲線外推G-CSF濃度並使用GraphPad Prism確定IC₅₀ 。使用CellTiter-Glo套組(Promega)評估細胞活力，並將化合物對細胞活力的影響與DMSO對照組進行比較。

在多次測試化合物的情況下，所示IC₅₀ 值為測量值的簡單平均值。

表3

雖然前述詳細說明以提供用於說明目的之實施例教示本發明的原理，但應理解本發明的實施包括在下列申請專利範圍及其同等物之範圍內的所有常見變化、修改及/或修飾。

本文引用的所有文件均以引用方式併入。

SEQ ID NO：1

名稱：IL-17A-Flag

SEQ ID NO：2

名稱：IL-17RA

<110> 美商健生生物科技公司(Janssen Biotech,Inc.) Goldberg,Steven Kummer,David Keith,John Woods,Craig Rhorer,Timonthy Tanis,Virginia Martin,Connor Meduna,Steven Xue,Xiaohua McCarver,Stefan Loskot,Steven Valdes,Alexander

<120> 作為IL-17調節劑之咪唑并嗒

類

<130> JBI6306USPSP1

<160> 2

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 182

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 具有FLAG標籤之人類IL-17A

<400> 1

<210> 2

<211> 323

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 具有His標籤之IL17A

<400> 2

Claims

一種式I化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或具有1至2個氮原子的5-至6-員雜環基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至六個R^1b 基團取代；及

其中該5至6-員雜環基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；

R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基；其中該-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至六個R^2a 基團取代；

R^1a 、R^1b 和R^2a 各自獨立地為氟、-C_(3-5) 環烷基、-CN、-OH、-OC_(1-3) 烷基或-OC_(3-4) 環烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

各R^1c 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或-C_(1-4) 烷基，其係未經取代或經一至六個氟原子取代；

R³ 為-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基或-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基和-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至五個各自獨立地選自下列之R^3a 基團取代：氟、-CH₃ -CHF₂ 、-CF₃ 、OH和=O；

R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5至6-員雜芳基；

其中該C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之 R^4a 基團取代：鹵素、-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

或者，連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成C_(3-6) 環烷基；

其中該苯基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4b 基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、-C_(1-4) 烷基和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該5至6-員雜芳基係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-N(R^4c1 )(R^4c2 )、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；

各R^4d 獨立地為氟、-CN、-OH、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基和雜環基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

R^4c1 、R^4c2 、R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經 1至4個氟原子取代；及

R⁵ 為氫或鹵素；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

或
，及

當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基，該經取代之雜芳基在對位未經取代。
一種式I’化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-環丙基-C_(1-3) 全氟烷基、或具有1至2個氮原子的5-至6-員雜環基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至六個R^1b 基團取代；及

其中該5-至6-員雜環基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；

R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、或具有1至2個氧原子的6-員雜環；

其中該-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至六個R^2a 基團取代；及其中該-C_(3-5) 環烷基係未經取代或經-CN取代；

R^1a 、R^1b 和R^2a 各自獨立地為氟、-C_(3-5) 環烷基、-CN、-OH、-OC_(1-3) 烷基或-OC_(3-4) 環烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

各R^1c 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或-C_(1-4) 烷基，其係未經取代或經一至六個氟原子取代；

R³ 為-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基或-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(3-6) 烷基和-C_(1-2) 烷基-O-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至五個各自獨立地選自下列之R^3a 基團取代：氟、-CH₃ -CHF₂ 、-CF₃ 、OH和=O；

R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5至6-員雜芳基；

其中該C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4a 基團取代：鹵素、-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

或者，連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成C_(3-6) 環烷基；

其中該苯基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4b 基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、-C_(1-4) 烷基和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該5-至6-員雜芳基係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-N(R^4c1 )(R^4c2 )、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；

各R^4d 獨立地為氟、-CN、-OH、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)或具有1至2個選自N和O之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基和雜環基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

R^4c1 、R^4c2 、R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之氮原子組合以形成具有1至3個選自N、O和S之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及

R⁵ 為氫或鹵素；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為

或
，及

當R⁴ 為經取代之6-員雜芳基，該經取代之雜芳基在對位未經取代。
如請求項1或請求項2之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或哌啶基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至六個R^1b 基團取代；及

其中該哌啶基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；

R^1a 和R^1b 各自獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；

各R^1c 獨立地為-C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基；

R³ 為-C_(5-6) 環烷基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；

R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5-員雜芳基；

其中該C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4a 基團取代：鹵素和C_(1-4) 烷基，其未經取代或經一至三個氟原子取代；

或者，連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成C_(3-6) 環烷基；

其中該苯基係未經取代或經一或二個各自獨立地選自下列之R^4b 基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、C_(1-4) 烷基、和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該5-員雜芳基係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

各R^4d 獨立地為氟、-CN、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、或-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及

R⁵ 為氫或氟；

其中：

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項2之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-環丙基-C_(1-3) 全氟烷基、吡咯啶基、或哌啶基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至六個R^1b 基團取代；及

其中該吡咯啶基和哌啶基係未經取代或經一至三個R^1c 基團取代；

R^1a 和R^1b 各自獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；

各R^1c 獨立地為-C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基；其中該-C_(3-5) 環烷基係未經取代或經-CN取代；

R³ 為-C_(5-6) 環烷基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；

R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、苯基、或具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5-員雜芳基；

其中該C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至三個各自獨立地選自下列之R^4a 基團取代：鹵素和C_(1-4) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

或者，連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成C_(3-6) 環烷基；

其中該苯基係未經取代或經一或二個各自獨立地選自下列之R^4b 基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、C_(1-4) 烷基、和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基 -C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該5-員雜芳基係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

各R^4d 獨立地為氟、-CN、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、或-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；及

R⁵ 為氫或氟；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項1-4中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-CH₂ C_(3-6) 環烷基、或哌啶基，

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-CH₂ C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該哌啶基係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

各R^1a 獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；

R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基；

R³ 為環己基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；

R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、螺戊基、螺己基、螺庚基、螺辛基、苯基、吡咯基、吡唑基、
唑基、
二唑基、異
唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基；其中該-C_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：鹵素、和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經一或二個選自下列之基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、C_(1-4) 烷基、和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該吡唑基、
唑基、
二唑基、異
唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基係經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；

各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及

R⁵ 為氫或氟；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項2或請求項4之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(1-6) 烷基、-C_(1-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-環丙基-CF₃ 、吡咯啶基、或哌啶基，

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(1-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該吡咯啶基和哌啶基係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

各R^1a 獨立地為-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；

R² 為H、-C_(3-5) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基；其中該-C_(3-5) 環烷基係未經取代或經-CN取代；

R³ 為環己基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代；

R⁴ 為-C_(3-4) 環烷基、螺戊基、螺己基、螺庚基、螺辛基、苯基、吡咯基、吡唑基、
唑基、
二唑基、異
唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基；其中該-C_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：鹵素、和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經一或二個選自下列之基團取代：鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、C_(1-4) 烷基、和具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-OC_(1-3) 烷基、-C_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，及其中該雜環係未經取代或經1個側氧基取代；

其中該吡唑基、
唑基、
二唑基、異
唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基係經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；

各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及

R⁵ 為氫或氟；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項1至6中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(3-5) 烷基、
、
、或
；

其中該-C_(3-5) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該
係未經取代或經一至四個氟原子取代；

其中該
係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該
係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

各R^1a 獨立地為-OH或氟；

R² 為H、甲基、異丙基或環丙基；

R³ 為環己基或
；

R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡唑基、
唑基、異
唑基、1,2,5-
二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基；

其中該環丙基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：氟和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經一至二個選自下列之基團取代：氯和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該1,2,3-噻二唑基係未經取代或經C_(1-3) 烷基取代，其中該C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該吡唑基、
唑基、異
唑基、1,2,5-
二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、或1,2,5-噻二唑基係未經取代或係經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；

各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及

R⁵ 為氫或氟；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
4、或6中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(3-5) 烷基、
、
、
、
、或
；

其中該-C_(3-5) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該
係未經取代或經一至四個氟原子取代；

其中該
係未經取代或經一至四個氟原子取代；

其中該
係未經取代或經一至四個氟原子取代；及

其中該
係未經取代或經-C_(1-2) 烷基取代，該經-C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

各R^1a 獨立地為-OH或氟；

R² 為H、甲基、異丙基、環丙基、或環丁基；其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代；

R³ 為環己基或
；

R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡唑基、
唑基、異
唑基、1,2,5-
二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基；

其中該環丙基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：氟和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經一至二個選自下列之基團取代：氯和C_(1-2) 烷基，其係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該1,2,3-噻二唑基係未經取代或經C_(1-3) 烷基取代，其中該C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

其中該吡唑基、
唑基、異
唑基、1,2,5-
二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、或1,2,5-噻二唑基係未經取代或係經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-4) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；

各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及

R⁵ 為氫或氟；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項1至8中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(3-5) 烷基、
、
、或
；

其中該-C_(3-5) 烷基係經一至六個R^1a 基團取代；

其中該
係未經取代或經一至二個氟原子取代；

其中該
係經二個氟原子取代；及

其中該
係經取代-CF₃ ；

各R^1a 獨立地為-OH或氟；

R² 為H、甲基、異丙基或環丙基；

R³ 為環己基或
；

R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡唑基、
唑基、異
唑基、
二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基；

其中該環丙基係經一至二個選自下列之基團取代：氟和C₍₁₎ 烷基，其係未經取代或經三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經-氯、或-C_(1-2) 烷基取代；

其中該1,2,3-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基係經C_(2-3) 烷基取代；

其中該吡唑基、
唑基、異
唑基、
二唑基、三唑基、四唑基和咪唑基係經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；

各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及

R⁵ 為氫；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
4、6、或8中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(3-5) 烷基、
、
、
、
、或
；

其中該-C_(3-5) 烷基係經一至六個R^1a 基團取代；

其中該
係未經取代或經一至二個氟原子取代；

其中該
係未經取代或經一至四個氟原子取代；

其中該
係經二個氟原子取代；及

其中該
係經-CF₃ 取代；

各R^1a 獨立地為-OH或氟；

R² 為H、甲基、異丙基、環丙基、或環丁基；其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代；

R³ 為環己基或
；

R⁴ 為環丙基、螺戊基、螺己基、苯基、吡唑基、
唑基、異
唑基、1,2,5-
二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基；

其中該環丙基係經一至二個選自下列之基團取代：氟和C₍₁₎ 烷基，其係未經取代或經三個氟原子取代；

其中該苯基係未經取代或經-氯、或-C_(1-2) 烷基取代；

其中該1,2,3-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基係經C_(2-3) 烷基取代；

其中該吡唑基、
唑基、異
唑基、1,2,5-
二唑基、三唑基、四唑基和咪唑基係經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；

各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、或氟；及

R⁵ 為氫；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項1至4中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為

R¹ 為-C_(3-6) 烷基、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或具有1至2個氮原子之6-員雜環基；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一至三個R^1b 基團取代；及

其中該6-員雜環基係經一個R^1c 基團取代；

各R^1a 獨立地為氟或-OH；

各R^1b 獨立地為氟；

R^1c 為-C_(1-4) 烷基，其係經一至三個氟原子取代。
如請求項2之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R¹ 為-C_(3-6) 烷基、-C_(1-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、或-C_(1-2) 烷基-環丙基-CF₃ ；

其中該-C_(1-6) 烷基係未經取代或經一至六個R^1a 基團取代；

其中該-C_(1-2) 烷基C_(3-6) 環烷基係未經取代或經一或二個R^1b 基團取代；

各R^1a 獨立地為氟；

各R^1b 獨立地為氟。
如請求項1至11中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為：
如請求項2之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為：
12、或14之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為：
如請求項1至15中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為：
如請求項1至16中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹ 為
或
。
如請求項1至6或11至17中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、甲基、異丙基或環丙基。
如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為未經取代之環丙基。
如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ia化合物：
4、6、12、14、或15中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、甲基、異丙基、環丙基、或環丁基；其中該環丙基和環丁基係未經取代或經-CN取代。
4、6、8、10、12、14、15、或21中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為經-CN取代之環丙基。
4、6、8、10、12、14、15、21、或22中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為
4、6、8、10、12、14、15、或21中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為經-CN取代之環丁基。
4、6、8、10、12、14、15、21、或24中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為：
如請求項2之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R² 為H、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、四氫哌喃基、
2、或11至26中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為-C_(0-1) 烷基C_(3-6) 環烷基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代。
如請求項1至4、或11至27中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為環己基，其係未經取代或經一至二個氟原子取代。
如請求項1至28中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為
。
如請求項1至6、11至19、27、或28中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib化合物：

其中R^3a 為氟及n為0、1或2。
如請求項1至6、11至19、27、28、或30中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib-2a化合物：

其中R^3a 為氟及n為2。
如請求項1至19或27-31中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式Ib-3a化合物：
2、或11-26中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R³ 為
如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為-C_(3-6) 環烷基，其係未經取代或經一至三個R^4a 基團取代；及

各R^4a 係獨立地選自鹵素、-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；

或者，連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成C_(3-6) 環烷基。
如請求項1至34中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中各R^4a 基團為氟、甲基、或-CF₃ 、或連接至同一個環原子之二個R^4a 基團可與彼等所連接之原子組合以形成環丙基、環丁基或環戊基。
如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為環丙基，其係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：氟、CH₃ 、和CF₃ 。
如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為
2、或11-33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至35或38中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至35、38、或39中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為苯基，其係未經取代或經一至二個R^4b 基團取代；及

各R^4b 係獨立地選自氯、氟、-CN、環丙基、-OCH₂ -環丙基、-OC_(1-2) 烷基、-C_(1-2) 烷基和吡咯啶-2-酮，其中該環丙基、-OC_(1-2) 烷基、和C_(1-2) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代。
如請求項1至33或41中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中各R^4b 基團獨立地為H、氟、氯、-CN、甲基、乙基、-CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-OCHF₂ 、-OCH₂ CHF₂ 、-OCH₂ CF₃ 、環丙基、
如請求項1至33、41或42中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為苯基，其係未經取代或經氯、-CH₃ 、或-CH₂ CH₃ 取代。
如請求項1至33或41至43中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至33或41至44中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
2或11至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5至6-員雜芳基，其係經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；

各R^4d 獨立地為氟、-CN、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、或-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和-OC_(3-4) 環烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代；及

R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為1H-1,2,4-三唑基，和

當R⁴ 為6-員雜芳基，該雜芳基在對位未經取代。
2或11至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中：

R⁴ 為具有1至4個選自N、O、和S之雜原子的5至6-員雜芳基，其係經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為鹵素、-CN、-NH₂ 、-N(CH₃ )₂ 、-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-OC_(0-2) 烷基-C_(3-4) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3至6-員雜環基，其中該-C_(0-2) 烷基C_(3-6) 環烷基、-C_(1-4) 烷基、-OC_(1-3) 烷基和雜環基係未經取代或經一至六個R^4d 基團取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；

各R^4d 獨立地為氟、-CN、-OH、側氧基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(0-2) 烷基-N(R^4d1 )(R^4d2 )、-C_(0-2) 烷基-N(C_(1-4) 烷基)C(O)(C_(1-4) 烷基)、或具有1至2個選自N和O之雜原子的3-至6-員雜環基，其中該-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、-OC_(3-4) 環烷基、和雜環基係未經取代或經一至三個氟原子取代；及

R^4d1 和R^4d2 各自獨立地為H或-C_(1-3) 烷基，其中該-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至六個選自氟和氯之基團取代；

或者R^4d1 和R^4d2 可與彼等所連接之原子組合以形成具有1至3個選自N、O、和S之雜原子的3至6員雜環基，其中該雜環基係未經取代或經1至4個氟原子取代；

其中

當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為1H-1,2,4-三唑基，和

當R⁴ 為6-員雜芳基，該雜芳基在對位未經取代。
如請求項1至6、11至33、46、或47中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

各R^4c 獨立地為氟、-CN、甲基、乙基、異丙基、-CD₂ CD₃ 、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH(CH₃ )₂ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CF₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CF₃ 、-CH(CH₂ F)₂ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、-CH₂ CH₂ OCF₃ 、-OCHF₂ 、-OCH₂ CHF₂ 、-OCH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基、環戊基、-CH₂ -環丙基、-O-環丙基、-O-環丁基、

或者連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成基團：
2、11至33、或47中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中各R^4c 獨立地為氟、-CN、-NH₂ 、N(CH₃ )₂ 、甲基、乙基、異丙基、-CD₃ 、-CD₂ CD₃ 、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH(CH₃ )₂ 、-OC(CH₃ )₃ 、CH(CH₃ )OH、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CF₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CHF₂ 、-CH(CH₃ )CF₃ 、-CH(CH₂ F)₂ 、-CH₂ CF₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CF₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、-CH₂ CH₂ OCF₃ 、-CH₂ OCHF₂ 、-OCHF₂ 、-OCH₂ CHF₂ 、-OCH₂ CH₂ F、-OCH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基、環戊基、-CH₂ -環丙基、-O-環丙基、-O-環丁基、

或者連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成基團：
如請求項1-4、11-33、或46至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為具有從的1至4個選自N、O和S之雜原子的5員雜芳基環，其係經一或二個R^4c 基團取代，

其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項1至6、11至33或46至50中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、
唑基、異
唑基、
二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代，

其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項1至6、11至33或46至51中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡咯基、吡唑基、咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、
唑基、異
唑基、1,2,3-
二唑基、1,2,4-
二唑基、1,2,5-
二唑基、1,3,4-
二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代。
如請求項1至6、11至33或46至52中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為吡唑基、咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、四唑基、
唑基、異
唑基、1,2,5-
二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、或1,2,5-噻二唑基，其係經一或二個 R^4c 基團取代。
如請求項1至33或46至51中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為
唑基、異
唑基或
二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代，

其中各R^4c 獨立地為C_(3-5) 環烷基、-C_(1-3) 烷基或

其中該C_(3-5) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代。
如請求項1至33、46至51或54中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

異
唑基，其係經一或二個各自獨立為下列之R^4c 基團取代：甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH₂ -OCH₃ 、環丙基、環戊基、或

經一個異丙基取代之
唑基、或

經一個甲基或乙基取代之
二唑基。
2、11至33、47、或49至51中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

唑基、異
唑基或
二唑基，其係經一或二個R^4c 基團取代，

其中各R^4c 獨立地為-NH₂ 、-N(CH₃ )₂ 、-C_(0-1) 烷基C_(3-5) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-C_(1-3) 烷基、-OC_(1-3) 烷基、

其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-5) 環烷基、-C_(1-3) 烷基、和-OC_(1-3) 烷基係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：-OH、-OCH₃ 、-OCHF₂ 、-CH₃ 、和氟。
2、11至33、47、49至51、或56中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

異
唑基，其係經一或二個各自獨立為下列之R^4c 基團取代：為甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、環丙基、環戊基，或

經一個異丙基取代之
唑基、或

乙基、-OCH₂ CHF₂ 、或環丙基取代之
二唑基。
如請求項1至33、46至51、或54至57中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經一個-C_(1-3) 烷基取代之
二唑基。
如請求項1至33或46至54、56、或57中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其R⁴ 為經環丙基取代之1,2,5-
二唑基。
如請求項1至33或46至56中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
2、11至33、47、49、或56中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至6、11至33或47、49、56、或61中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至33、46至57、或60至62中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至33、46至54、56、57、61或62中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至19、21至29、33、或46至59中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’f化合物：
4、6、8、12、14、15、21、24、25、27至29、33、或46至59中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’g化合物：
4、6、8、10、12、14、15、21至23、27至29、33、或46至59中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為式I’h化合物：
如請求項1至33或46至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為吡唑基或咪唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代，

其中各R^4c 獨立地為氟或-C_(1-3) 烷基，其係未經取代或經一至三個選自下列之基團取代：-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 、-OCF₃ 和氟。
如請求項1至33、46至53或68中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

吡唑基，其係經一或二個各自獨立為下列之R^4c 基團取代：甲基、乙基、異丙基、-CD₂ CD₃ 、氟、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CF₃ 、-CH(CH₂ F)₂ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、或-CH₂ CH₂ OCF₃ ，或經一個異丙基取代之咪唑基。
如請求項1至33或46至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

吡唑基，其係經一或二個各自獨立為下列之R^4c 基團取代：環丙基、甲基、乙基、異丙基、-CD₃ 、-CD₂ CD₃ 、氟、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CH(CH₃ )CF₃ 、-CH(CH₂ F)₂ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、或-CH₂ CH₂ OCF₃ 、或經一個甲基或異丙基取代之咪唑基。
如請求項1至33、46至53、或68至70中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經一個-C_(1-3) 烷基取代之吡唑基。
如請求項1至33、46至53、或68至71中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經異丙基、-CD₃ 、或-CD₂ CD₃ 取代之吡唑基。
如請求項1至33、46至53、68、或69中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至33、46至53、68、或70中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為
如請求項1至33、46至53、68、70、或74中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為
如請求項1至33或46至51中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為三唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 獨立地為-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基、-C_(1-3) 烷基、

其中該-C_(0-1) 烷基C_(3-4) 環烷基和-C_(1-3) 烷基係未經取代或經一至四個R^4d 基團取代；及

各R^4d 獨立地為-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、氟、

其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項1至33、46至51、或76中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為三唑基，其係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；及

各R^4c 獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH₂ CH₂ OCHF₂ 、-CH₂ CH₂ OCF₃ 、環丙基、-CH₂ -環丙基、

其中當R⁴ 為1,2,4-三唑基時，則R⁴ 為
如請求項1至33、46至51、76、或77中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至33或46至51中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為
如請求項1至33或46至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經-C_(1-4) 烷基取代之四唑基。
如請求項1至33、46至53或80中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為經甲基或異丙基取代之四唑基。
如請求項1至33、46至53、80或81中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1至33或46至51中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，各自經-C_(1-3) 烷基、或-C_(3-6) 環烷基取代。
如請求項1至33、46至51或83中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為噻吩基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，各自經甲基、異丙基或環丙基取代。
如請求項1至33、46至51、83或84中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

經異丙基取代之噻吩基、

經甲基取代之異噻唑基、

經異丙基取代之噻唑基、或

經甲基、異丙基或環丙基取代之噻二唑基。
如請求項1至33、46至51、或83至85中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
2、11至33、或46至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為具有1至2個選自N之雜原子的6-員雜芳基，其係經一或二個R^4c 基團取代；及

各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、C_(3-4) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、或C_(1-3) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代，

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；

其中該雜芳基在對位未經取代。
2、11至33、46至49或87中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為吡啶基、嗒
基、嘧啶基、或吡
基，其係經一或二個R^4c 基團取代；及

各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、C_(3-4) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、或C_(1-3) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；

其中該雜芳基在對位未經取代。
2、11至33、46至49、87或88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為吡啶基，其係未經取代或經1至2個R^4c 基團取代；及

各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、C_(3-4) 環烷基、-OC_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基、或C_(1-3) 烷基，其中該-OC_(1-3) 烷基、和C_(1-3) 烷基係未經取代或經-OCH₃ 、或一至三個氟原子取代；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成C_(4-6) 環烷基；

其中該吡啶基在對位未經取代。
2、11至33、46至49、或87至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為未經取代或經C_(1-2) 烷基取代之吡啶基，該C_(1-2) 烷基未經取代或經一至三個氟原子取代，其中該吡啶基在對位未經取代。
2、11至33、46至49、或87至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為吡啶基，其係未經取代或經1至2個R^4c 基團取代；及

各R^4c 基團獨立地為氟、-CN、吡咯啶-2-酮、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-OMe、-OEt、-O-異丙基、-OCHF₂ 、-OCH₂ CHF₂ 、-OCH₂ CF₃ 、甲基、乙基、異丙基、-CH₂ -OCH₃ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-C(CH₃ )F₂ 、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、或-CH₂ CH₂ CHF₂ ；

或者，連接至相鄰環原子之二個R^4c 基團可組合以形成環戊基，

其中該吡啶基在對位未經取代。
2、11至33、46至49、87至89、或91中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
2、11至33、46至49、87或88中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為嗒
基、嘧啶基、或吡
基，其中各自係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；

各R^4c 係獨立地選自-C_(3-4) 環烷基、-OC_(1-3) 烷基和-C_(1-4) 烷基，其中該-C_(1-4) 烷基係未經取代或經一至三個氟原子取代，

其中該嗒
基、嘧啶基和吡
基在對位未經取代。
2、11至33、46至49、87、88或93中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中

R⁴ 為嗒
基、嘧啶基、或吡
基，其中各自係未經取代或經一或二個R^4c 基團取代；及

各R^4c 係獨立地選自甲基、異丙基、-OMe、環丙基、-CHF₂ 、和-CF₃ ，

其中該嗒
基、嘧啶基和吡
基在對位未經取代。
2、11至33、46至49、87、88、93或94中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為

未經取代或經-OCH₃ 或-CH₃ 取代之嗒
基，

未經取代或經甲基、異丙基、-OCH₃ 、或環丙基取代之嘧啶基，其中該甲基係未經取代或經一至三個氟原子取代，或

未經取代或經-OCH₃ 、-CH₃ 、或-CF₃ 取代之吡
基，

其中該嗒
基、嘧啶基和吡
基在對位未經取代。
2、11至33、46至49、87、88或93至95中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
2、11至33、46至49、87、88或93至96中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其中R⁴ 為：
如請求項1或如請求項2之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其選自由表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I和表1J中的化合物所組成之群組。
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其選自由下列所組成之群組：
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項98之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項2之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其選自由表2A、表2B、表2C、表2D、表2E、表2F、表2G、表2H、表2I、表2J、表2K、和表2M中的化合物所組成之群組。
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其選自由下列所組成之群組：
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
如請求項111之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，其為
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至125中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體。
一種醫藥組成物，其係藉由混合如請求項1至125中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體製造。
如請求項126或127之醫藥組成物，其係口服投予。
如請求項128之醫藥組成物，其係以錠劑或膠囊投予。
一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合如請求項1至125中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和醫藥上可接受的載體。
一種用於治療及/或改善IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病之方法，其包含將治療有效量的如請求項1至125中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽投予至有需要的個體。
如請求項131之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、大疱性類天疱瘡、異位性皮膚炎、白斑症、多發性硬化症、氣喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多發性骨髓瘤、和全身性紅斑狼瘡。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為乾癬性關節炎。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為類風濕性關節炎。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為關節黏連性脊椎炎。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為大疱性類天疱瘡。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為異位性皮膚炎。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為白斑症。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為多發性硬化症。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為全身性紅斑狼瘡。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為氣喘。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為葡萄膜炎。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為慢性阻塞性肺病。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為多發性骨髓瘤。
如請求項132之方法，其中該IL-17A媒介的發炎症候群、病症、或疾病為全身性紅斑狼瘡。
如請求項132至147中任一項之方法，其中如請求項1至125中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽係口服投予。
如請求項132至148中任一項之方法，其中如請求項1至125中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽係以錠劑或膠囊投予。
一種如本文所述之化合物。
一種如本文所述之方法。