WO2019223718A1 - 一种免疫调节剂 - Google Patents
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Abstract
公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类抑制IL-17A的化合物及其作为免疫调节剂在制备药物中的用途。公开了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备抑制IL-17A类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与IL-17A活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。
Description
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,et al.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自O、S、NR
1’；
R
1、R
2分别独自选自氢、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、-S(O)
2R
6、-S(O)R
6、-S(O)
2NR
6R
7、-S(O)NR
6R
7、-C(O)R
6、-C(O)OR
6、-C(O)NR
6R
7、-P(O)(OR
7)R
6、-P(O)R
6R
7、-P(O)R
6(NR
6R
7)、-P(O)(NR
6R
7)(NR
6R
7)、-P(O)(OR
7)(NR
6R
7)、P(O)(OR
7)(OR
7)；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R
c取代；
R
6、R
7分别独自选自氢、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R
c取代；
R
3、R
3’分别独自选自氢、-OR
d、-SR
d、-NR
dR
d、卤素、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环；其中R
d、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环被m个R
c取代；或者，R
3和R
3’连接成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R
d选自氢、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；
B环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R
c取代；
R
1’选自氢、C
1～10烷基；
L
1选自
r为0、1、2、3；
R
8和R
9分别独自选自氢、卤素、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R
c取代；
或者，R
8和R
9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环被m个R
c取代；
L
2选自-C(O)NR
10-、-NR
10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)
2NR
10-、-S(O)NR
10-、-NR
10S(O)
2-、-NR
10S(O)-、-P(O)NR
10-、-NR
10P(O)-或无；
R
10选自氢、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R
c取代；
R
4和R
5分别独自选自氢、卤素、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、-CN、-NO
2、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)
2R
a、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b；其中R
a、R
b、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R
c取代；
或者，R
4和R
5相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基被m个R
c取代；
X
1选自CR
11或N；
X
2选自NR
12、O、S或-(CR
13＝CR
14)-；
X
4选自N或CH；
R
11选自氢、卤素、-CN、-NO
2、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、C
1～10卤素烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基、-OR
a、-NR
aR
b；
R
12选自氢、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基、-S(O)
2R
a、-S(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b；
R
13、R
14分别独自选自氢、卤素、-CN、-NO
2、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、C
1～10卤素烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基、-OR
a、-NR
aR
b；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R
c取代；
m为0、1、2、3、4；
R
a、R
b分别独自选自氢、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、-S(O)
2R
d、-S(O)R
d、-P(O)
2R
d、-P(O)R
d、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环被m个R
c取代；
R
c分别独自选自C
1～10烷基、＝S、＝O、卤素、-CN、-NO
2、-OR
a、-OC(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)
2R
a、-S(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环，其中， 烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环被0～3个C
1～10烷基、卤素、-NR
aR
b、-OR
d、-C(O)NR
aR
b、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环取代。
进一步地，
R
1、R
2分别独自选自氢、C
1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环、-S(O)
2R
6、-S(O)R
6、-S(O)
2NR
6R
7、-C(O)R
6、-C(O)OR
6、-C(O)NR
6R
7；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R
c取代；
R
6、R
7分别独自选自氢、C
1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R
c取代；
R
3、R
3’分别独自选自氢、-OR
d、卤素、C
1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环被m个R
c取代；或者，R
3和R
3’连接成3～10元环烷基；
R
d选自氢、C
1～10烷基、C
2～10烯基、C
2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；
R
8和R
9分别独自选自氢、卤素、C
1～6烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；其中烷基，环烷基、杂环烷基被m个R
c取代；
或者，R
8和R
9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被m个R
c取代；
R
10选自氢、C
1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基被m个R
c取代；；
R
4和R
5分别独自选自氢、卤素、C
1～6烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环、-CN、-NO
2、-OR
a、-OC(O)R
a、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-S(O)
2R
a、-S(O)
2NR
aR
b；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R
c取代；
或者，R
4和R
5相连形成3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基被m个R
c取代；
R
11选自氢、卤素、C
1～6烷基；
R
12选自氢、C
1～6烷基；
R
13、R
14分别独自选自氢、卤素、C
1～6烷基、C
2～6烯基；其中烷基、烯基被m个R
c取代；
m为0、1、2、3；
R
a、R
b分别独自选自氢、C
1～6烷基、C
2～6烯基、C
2～6炔基、-S(O)
2R
d、-S(O)R
d、-P(O)
2R
d、-P(O)R
d 3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环被m个R
c取代。
进一步地，
R
1、R
2分别独自选自氢、-S(O)
2R
6、-S(O)R
6、-S(O)
2NR
6R
7、-C(O)R
6、-C(O)OR
6、-C(O)NR
6R
7；
R
6、R
7分别独自选自氢、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R
c取代；
R
3、R
3’分别独自选自氢、-OR
d、C
1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环被m个R
c取代；或者，R
3和R
3’连接成3～8元环烷基；
R
8和R
9分别独自选自氢、C
1～6烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；
或者，R
8和R
9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；
R
4和R
5分别独自选自氢、C
1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环、-OR
a、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-S(O)
2R
a、-S(O)
2NR
aR
b、；其中烷基环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被m个R
c取代；
或者，R
4和R
5相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被m个R
c取代；
R
11选自氢、C
1～6烷基；
R
12选自氢、C
1～6烷基；
R
13、R
14分别独自选自氢、C
1～6烷基、C
2～6烯基；其中烷基、烯基被m个R
c取代；
m为0、1、2。
进一步地，式I所示化合物如式IIa所示：
其中，
R
a’选自C
1～6的烷基。
进一步地，式IIa所示化合物如式IIa-1或IIa-2所示：
其中，
R
a’选自C
1～6的烷基。
进一步地，式IIa-1所示化合物如式IIIa-1或IIIa-2所示：
进一步地，R
5’为卤素、CN；n选自0、1、2；L
2为-C(O)NR
10-、-NR
10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。
进一步地，式IIIa-1或式IIIa-2所示化合物具体为：
进一步地，R
5’为卤素和5～10元杂芳环，其中，5～10元芳杂环可进一步被0～3个C
1～10烷基取代、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环取代；
n选自0、1、2、3；L
2为-C(O)NR
10-、-NR
10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。
进一步地，式IIIa-1或式IIIa-2所示化合物具体为：
进一步地，R
5’为卤素和-OR
a；n选自0、1、2、3；L
2为无。
进一步地，式IIIa-1或式IIIa-2所示化合物具体为：
进一步地，式IIa-1所示化合物如式IIIb-1或IIIb-2所示：
其中，
R
a’选自取代或未取代的C
1～6的烷基；R
5’为氢、卤素；n选自0、1、2；L
2为-C(O)NR
10-、-NR
10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。
进一步地，式IIIb-1或IIIb-2所示化合物具体为：
进一步地，式IIa-1所示化合物如式IIIc所示：
R
a’、R
c分别选自C
1～6的烷基；R
5’为氢、卤素；n选自0、1、2；L
2为-C(O)NR
10-、-NR
10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。
进一步地，式IIIc所示化合物具体为：
进一步地，式IIa-2所示化合物如式IIId所示：
其中，
R
a’选自取代或未取代的C
1～6的烷基；R
5’为氢、卤素；n选自0、1、2；L
2为-C(O)NR
10-、-NR
10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。
进一步地，式IIId所示化合物具体为：
进一步地，式I所示化合物如式IIb所示：
其中，
R
a’选自C
1～6的烷基。
进一步地，式IIb所示化合物具体为：
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移) 以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C
a～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C
1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C
1～C
6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所 定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C
1～C
6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
双环己基和
双环己基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C
1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。 这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl
3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。
HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。
MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。
薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
DMF:是指N,N-二甲基甲酰胺。
DMSO:是指二甲基亚砜。
DIPEA：是指二异丙基乙基胺。
Boc:是指叔丁基氧羰基。
TFA:是指三氟乙酸。
DBU:1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐。
EDCI:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
HOAT:1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑。
实施例1中间体1的制备
步骤1中间体1-1的制备
将硝基乙酸乙酯(28.5g，130mmol)和5-溴-2-氯苯甲醛(17.3g，130mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)，氮气保护下在0℃缓慢滴加四氯化钛(28.5mL，260.0mmol)，滴加完毕后继续在0℃搅拌反应1小时。将N-甲基吗啉(57.8mL，520.0mmol)缓慢滴加入反应液，滴加完毕缓慢升至室温，继续搅拌反应2小时。加入蒸馏水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20：1)后得中间体1-1(23.6g，71mmol,产率54％)。MS m/z 335(M+1)
+。
步骤2中间体1-2的制备
将无水氯化锌(14.4g,，106.0mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，氮气保护下在0℃缓慢滴加2M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(53mL，106.0mmol)，滴加完毕继续在0℃搅拌反应1小时。将得到的异丙基溴化镁锌在0℃氮气保护下缓慢滴加至中间体1-1(23.6g，70.5mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，滴加完毕后继续在0℃搅拌反应2小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20：1)后得中间体1-2(18.6g，49.1mmol，产率70％)。MS m/z 379(M+1)
+。
步骤3中间体1-3的制备
将中间体1-2(18.6g,，49.1mmol)溶于冰乙酸(300mL)，0℃下分批次加入锌粉(16.0g，245.5mmol)，升温至室温搅拌反应12小时。过滤除去锌粉，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)后得中间体1-3(7.6g，21.8mmol，产率44％)。MS m/z 350(M+1)
+.
步骤4中间体1-4的制备
将中间体1-3(3.8g,10.9mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，0℃下依次滴加三乙胺(4.6mL，32.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.8mL，16.4mmol)，滴加完毕升至室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20：1)后得中间体1-4(4.5g，产率92％)。MS m/z 350(M-99)
+，394(M-55)
+。
步骤5中间体1的制备
将中间体1-4(4.5g,，10.0mmol)溶于四氢呋喃(15mL)、水(15mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，0℃分批加入氢氧化钠(2.0g，50.0mmol)，加完后升至室温搅拌反应4小时。减压蒸除溶剂，冰浴下滴加1N HCl调至pH～4，析出固体，过滤真空干燥后得粗品，粗品经SFC手性拆分柱分离制备分别得到中间体1的四个单一手性异构体1-a,1-b,1-c,1-d，分别0.8g，产率19％。MS m/z 322(M-99)
+，366(M-55)
+。
实施例2中间体2的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以邻氯苯甲醛为起始原料、经缩合、格氏反应、硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体2的四个单一手性异构体2-a,2-b,2-c,2-d。MS m/z:242[M-99]
+，286[M-55]
+。
实施例3中间体3的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以间氯苯甲醛为起始原料、经缩合、格氏反应、硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体3的四个单一手性异构体3-a,3-b,3-c,3-d。MS m/z:242[M-99]
+，286[M-55]
+。
实施例4中间体4的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以2-氯-5-氟苯甲醛为起始原料、经缩合、格氏反应、硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体4的四个单一手性异构体4-a,4-b,4-c,4-d。MS m/z:257[M-99]
+，304[M-55]
+。
实施例5中间体5的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以2-氯-5-甲氧基苯甲醛为起始原料、经缩合、格氏反应、硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体5的四个单一手性异构体5-a,5-b,5-c,5-d。MS m/z:257[M-99]
+，316[M-55]
+。
实施例6中间体6的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以2-氯-5-氰基苯甲醛为起始原料、经缩合、格氏反应、硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体6的四个单一手性异构体6-a,6-b,6-c,6-d。MS m/z:267[M-99]
+，311[M-55]
+。
实施例7中间体7的制备
步骤1中间体7-1的制备
参考实施1中间体1-2的制备方法，由邻氯苯甲醛与硝基乙酸乙酯反应可得到中间体2-1，室温下，将中间体2-1(5g,19.56mmol)溶于甲醇中(50mL)，加入甲醇钠(4.23g,78.23mmol)，室温下搅拌反应2小时，TLC显示原料消失，减压浓缩除去溶剂，加入饱和氯化铵水溶液20mL，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯4：1)得到中间体7-1(3g,10.43mmol,53.32％yield)，淡黄色液体，Rf＝0.5(Hexanes/EtOAc＝8:1)。
步骤2中间体7-2的制备
将中间体7-1(1.58g,5.48mmol)溶于10mL冰醋酸中，加入锌粉(1.79g,27.41mmol)，反应于室温下搅拌反应2小时，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯2：1)得到中间体7-2(0.83g,3.22mmol,58.76％yield)，淡黄色固体，MS m/z:258[M+1].
步骤3中间体7-3的制备
将中间体7-2(0.83g,3.22mmol)溶于THF(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，分别加入NaHCO
3(541.11mg,6.44mmol)和(Boc)
2O(737.20mg,3.38mmol)，室温下搅拌反应12小时，加入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)洗涤，有机相经水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯4：1)得到中间体7-3(1.1g,3.07mmol,95.45％yield)，淡黄色液体，MS m/z:302[M-55].
步骤4中间体7的制备
将中间体7-3(1.23g,3.44mmol)溶于甲醇(15mL)、水(15mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂一水合物(1.20g,28.53mmol)，于室温搅拌反应4小时。减压蒸除溶剂，冰浴下滴加0.5N HCl调至pH～4，乙酸乙酯萃取-四氢呋喃5:1萃取，有机相减压浓缩得淡黄色液体中间体7(1.1g,3.34mmol,97.04％yield)。MS m/z 274[M-55].
实施例8中间体8的制备
参照实施例7制备中间体7的方法，中间体2-1与乙醇钠反应、再经硝基还原、Boc保护氨基、水解即可得到中间体8。MS m/z:288[M-55]
+。
实施例9中间体9的制备
参照实施例7制备中间体7的方法，中间体2-1与异丙醇钠反应、再经硝基还原、Boc保护氨基、水解即可得到中间体9。MS m/z:302[M-55]
+。
实施例10中间体10的制备
参照实施例7制备中间体7的方法，中间体2-1与环丙醇在叔丁醇钾存在下反应、再经硝基还原、Boc保护氨基、水解即可得到中间体10。MS m/z:300[M-55]
+。
实施例11中间体11的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以丙醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁进行格氏反应、硝基锌粉还原、Boc保护氨基、碱水解，最后经SFC手 性拆分柱分离制备可分别得到中间体11的四个单一手性异构体11-a,11-b,11-c,11-d。MS m/z:228[M-99]
+，272[M-55]
+。
实施例12中间体12的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以环丙甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁进行格氏反应、硝基锌粉还原、Boc保护氨基、碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体12的四个单一手性异构体12-a,12-b,12-c,12-d。MS m/z:228[M-99]
+，272[M-55]
+。
实施例13中间体13的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以环丁甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁进行格氏反应、硝基锌粉还原、Boc保护氨基、碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体13的四个单一手性异构体13-a,13-b,13-c,13-d。MS m/z:254[M-99]
+，298[M-55]
+。
实施例14中间体14的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以环己基甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁进行格氏反应、硝基锌粉还原、Boc保护氨基、碱水解，最后经 SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体14的四个单一手性异构体14a,14-b,14-c,14-d。MS m/z:282[M-99]
+，326[M-55]
+。
实施例15中间体15的制备
将二氯甲烷活化过的树脂加至FMOC-D-CHA-OH(2.00g,5.08mmol)及DIPEA(1.97g,15.24mmol,2.66mL)的DMF(40.00mL)溶液中，震荡反应12小时后，抽滤，将DCM/MeOH/DIPEA(85/10/5)加至树脂中，振荡30min，过滤，DCM(50*10ml),DMF(50*10ml),DCM(50*10ml)依次洗涤，将HFIP(20％in DCM)(913.89mg,5.08mmol,40.00mL)加至树脂中，震荡片刻，抽滤，再加入HFIP(20％in DCM)(913.89mg,5.08mmol,40.00mL)至树脂中，震荡抽滤，合并滤液，浓缩得到环己基-D-甘氨酸(870.00mg,5.08mmol,100.00％yield)，取其500mg(2.92mmol)，加入THF-水(1：1，20ml)及碳酸钠(618.98mg,5.84mmol)和Boc2O(954.84mg,4.38mmol)，室温搅拌反应过夜，减压除去大部分有机溶剂，6N HCl调pH～4，乙酸乙酯萃取(3*10ml)，合并有机相，减压浓缩，得中间体15的粗品0.78g，MS m/z:272[M+1]
+。
实施例16中间体16的制备
参照实施例7制备中间体7的方法，以环己基甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与甲醇钠反应、再经硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体16的四个单一手性异构体16-a,16-b,16-c,16-d。MS m/z:302[M+1]
+。
实施例17中间体17的制备
参照实施例7制备中间体7的方法，中间体2-1与4-甲基吡唑在碳酸钾-DMF体系下反应、再经硝基锌粉还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体17的四个单一手性异构体17-a,17-b,17-c,17-d。MS m/z:324[M-55]
+。
实施例18中间体18的制备
步骤1中间体18-1的制备
冰浴和氮气保护下，将4-吡唑硼酸频哪醇酯(5g,25.8mmol)和碳酸铯(16.9g，51.5mmol)加入装有DMF(100mL)的三口瓶中，加入碘甲烷(5.68g，40mmol)，升至室温。室温搅拌8小时后过滤，减压蒸除大部分溶剂，然后用水和乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压蒸除溶剂，即得中间体18-1粗品(4.85g，23.3mmol，产率90％)，MS m/z:209[M+1]
+。
步骤2中间体18的制备
将氮气保护下，实施例1中间体1-4(710mg,1.63mmol)，中间体18-1(509.69mg,2.45mmol)，Pd(PPh3)4(94.31mg,81.66umol)以及Na2CO3(519.33mg,4.90mmol)悬浮于1，4-二氧六环(3mL)和H2O(0.3mL)的混合溶剂中，并超声脱气15min，反应液加热至80℃反应过夜，减压浓缩至干，残余物经硅胶柱分离纯化得到偶联产物(0.45g,1.03mmol,63.21％yield)，MS m/z:435[M+1]
+。偶联产物再经碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离 制备可分别得到中间体18的四个单一手性异构体18-a,18-b,18-c,18-d，MS m/z:422[M+1]
+。
实施例19中间体19的制备
步骤1中间体19-1的制备
冰浴和氮气保护下，将4-吡唑硼酸频哪醇酯(5g,25.8mmol)和碳酸铯(16.9g，51.5mmol)加入至DMF(100mL)中，加入2-碘丙烷(6.1g，36mmol)，升至室温。室温搅拌8小时后过滤，减压蒸除大部分溶剂，然后用水和乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压蒸除溶剂，即得中间体19-1粗品(5.5g，23.3mmol，产率90％)。MS m/z:237[M+1]
+。
步骤2中间体19的制备
参照实施例18步骤2的方法，中间体1-4与19-1偶联后再经碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体19的四个单一手性异构体19-a,19-b,19-c,19-d。MS m/z:450[M+1]
+。
实施例20中间体20的制备
参照实施例18步骤1，以4-吡唑硼酸频哪醇酯与N-Boc-4-碘哌啶发生N-取代反应得到中间体20，MS m/z:378[M+1]
+。
实施例21中间体21的制备
参照实施例18步骤2的方法，中间体1-4与2-甲氧基吡啶-4-戊酰硼酸偶联后再碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体21四个单一手性异构体21-a,21-b,21-c,21-d。MS m/z:449[M+1]
+。
实施例22中间体22的制备
参照实施例1制备方法，以2-氯-4-溴苯甲醛为起始原料，经与硝基乙酸乙酯缩合，环丙基溴化镁进行格氏反应，硝基还原，氨基Boc保护，再参照实施例19偶联方法，与中间体19-1偶联，然后再碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体22四个单一手性异构体22-a,22-b,22-c,22-d。MS m/z:448[M+1]
+。
实施例23中间体23的制备
步骤1中间体23-1的制备
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(156g,745.71mmol)的干燥的DMF(700mL)溶液中加入Cs2CO3(290.82g,894.85mmol)，升至室温并搅拌1小时，随后降至0℃并缓慢滴加碘甲烷(116.43g,820.28mmol)，滴毕，反应过夜，抽滤，滤液用2L乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*1.5L)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即可得到中间体23-1(165g,739.16mmol,99.12％yield),MS m/z:224[M+1]
+，粗品直接用于下一步。
步骤2中间体23-2的制备
将中间体23-1(2.30g,10.30mmol)溶于EtOH(20mL)中，氮气置换后，加入10％Pd/C(0.5g)，常压氢气氛下搅拌反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离纯化得到中间体23-2(1.30g,6.73mmol,65.31％yield)，MS m/z:194[M+1]
+。
步骤3中间体23-3的制备
将中间体23-2(2.70g,13.97mmol)溶于醋酐(10mL)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加HNO3(1.76g,27.94mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌30min，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*30mL)萃取，合并有机相，经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体23-3粗品(3.45g,12.32mmol,88％yield)，MS m/z:281[M+1]
+。
步骤4中间体23-4的制备
将中间体23-3(3.45g,12.32mmol)溶于20ml乙醇中，加入SOCl
2(4.40g,36.96mmol,2.68mL)，加热至50℃搅拌1小时，LC-MS显示原料消失，反应液减压浓缩至干，加入CH
2Cl
2(150mL)和H
2O(150mL)，用饱和NaHCO
3调pH值～8，水相再经CH
2Cl
2(2*150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体23-4粗品(2.89g,12.07mmol,98％yield)，MS m/z:239[M+1]
+，产物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤5中间体23的制备
将中间体23-4(2.89g,12.07mmol)溶于10ml溶于乙醇中，氮气氛下加入Pd/C(0.5g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLC C18反相柱纯化得到中间体23(2.13g,10.26mmol,85％yield)，MS m/z:209[M+1]
+.
实施例24中间体24的制备
参照实施例23步骤1～5的方法，以对硝基苯乙酸乙酯为原料，经与碘乙烷在DMF-碳酸铯催化下发生苄位烷基化，对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体24，MS m/z:223[M+1]
+.
实施例25中间体25的制备
参照实施例23步骤1～5的方法，以对硝基苯乙酸乙酯为原料，经与2-溴丙烷在DMF-碳酸钾催化下发生苄位烷基化，对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体25，MS m/z:237[M+1]
+.
实施例26中间体26的制备
步骤1中间体26-1的制备
氮气保护和0℃下，向对硝基苯乙酸乙酯(350g,1.67mol l)的干燥的DMF(2L)溶液中加入Cs2CO3(2.73kg,8.37mol)，升至室温并搅拌1小时，随后缓慢滴加碘甲烷(1.19kg,8.37mol)，滴毕，室温反应过夜，抽滤，滤液用10L乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(3*10L)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即可得到中间体26-1(320g,1.24mol,74.17％yield),MS m/z:238[M+1]
+，粗品直接用于下一步。
步骤2～5中间体26的制备
参照实施例23步骤2～5的方法，以步骤1中间体26-1原料，经对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体26，MS m/z:223[M+1]
+.
实施例27中间体27的制备
参照实施例23的方法，以2-F-4-硝基苯乙酸乙酯为起始原料，经与碘甲烷在DMF-碳酸铯催化下发生苄位双甲基化，对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体27，MS m/z:241[M+1]
+.
实施例28中间体28的制备
参照实施例23的方法，以2-氟-4-硝基苯乙酸乙酯为起始原料，经与碘甲烷在DMF-碳酸铯催化下发生苄位双甲基化，对位硝基还原，间位(3-位)硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体28，MS m/z:241[M+1]
+.
实施例29中间体29的制备
参照实施例23的方法，以2-氟-4-硝基-5-溴苯乙酸乙酯为起始原料，经与碘甲烷在DMF-碳酸铯催化下发生苄位双甲基化，4-硝基还原，间位(3-位)硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原并同时脱5-位溴即可得到中间体29，MS m/z:241[M+1]
+.
实施例30中间体30的制备
步骤1中间体30-1的制备
将对异丙基苯胺(15.6g,115.38mmol)溶于醋酐(100mL)中，冷却至0℃，并搅拌15min，缓慢滴加HNO
3(21.81g,346.14mmol,68％质量分数)，滴毕，反应继续搅拌12h，原料消失，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯(2*300mL)萃取，合并有机相，经饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体30-1粗品(16g,64.79mmol,56.16％yield)，MS m/z:223[M+1]
+。
步骤2中间体30-2的制备
将中间体30-1(15g,67.49mmol)溶于乙醇(150mL)中，加入NaOH(4.05g,101.24mmol)，加热至80℃反应2小时，LC-MS显示原料已反应完，反应液倾入水中，DCM(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体30-2粗品(10g,49.94mmol,74.00％yield)，直接用于下一步，MS m/z:181[M+1]
+。
步骤3中间体30的制备
参照步骤23硝基还原方法，中间体30-2经Pd/C氢化还原，再经MPLC反相纯化即可得到中间体30，MS m/z:151[M+1]
+。
实施例31中间体31的制备
参照实施例23步骤1～5的方法，以对硝基苯乙酸乙酯为原料，经与1,2-二溴乙烷在DMF-钠氢条件下发生苄位环丙化，对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体31，MS m/z:221[M+1]
+.
实施例32中间体32的制备
参照实施例23步骤1～5的方法，以对硝基苯乙酸乙酯为原料，经与1,3-二碘丙烷在DMF-碳酸铯催化下发生苄位环丁化，对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体32，MS m/z:235[M+1]
+.
实施例33中间体33的制备
参照实施例23步骤1～5的方法，以对硝基苯乙酸乙酯为原料，经与溴代环戊烷在DMF-碳酸铯催化下发生苄位引入环戊基，对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体33，MS m/z:263[M+1]
+.
实施例34中间体34的制备
步骤1中间体34-1的制备
将2-硝基-4-溴苯胺(5.00g,23.04mmol)，丙烯酸乙酯(4.61g,46.08mmol)和DIPEA(8.94g,23.04mmol,12.50mL)依次加至100ml乙腈中，氮气鼓泡下超声脱气5min，随后加入Pd(PPh3)4(2.60g,23.04mmol)，氮气保护下加热至90℃反应过夜，反应完毕后，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取(3x200mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥抽滤，滤液浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离纯化得到中间体34-1(2.20g,9.31mmol,40.42％yield)，MS m/z:237[M+1]
+.
步骤2中间体34-2的制备
将中间体34-1(3.20g,13.55mmol)溶于30ml溶于乙醇中，氮气氛下加入Pd/C(0.2g)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLC C18反相柱纯化得到中间体34-2(1.76g,8.53mmol,62.95％yield)，MS m/z:207[M+1]
+.
步骤3中间体34的制备
将中间体34-2(640.00mg,3.10mmol)溶于30ml溶于甲醇中，氮气氛下加入PtO2(60.00mg)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLC C18反相柱纯化得到中间体34(620.00mg,2.98mmol,96.13％yield)，MS m/z:209[M+1]
+.
实施例35中间体35的制备
参照实施例18步骤2的方法，首先，2-硝基-4-溴苯胺与3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯偶联后，再参考实施例23硝基钯碳还原方法即可得到中间体35，MS m/z:203[M+1]
+.
实施例36中间体36的制备
参照实施例18步骤2的方法，首先，2-硝基-4-溴苯胺与3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯偶联后，再参考实施例23硝基钯碳还原方法即可得到中间体36，MS m/z:204[M+1]
+.
实施例37中间体37的制备
步骤1中间体37-1的制备
将3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯(1g,4.50mmol)与1-溴-2-甲氧基乙烷(688.41mg,4.95mmol)及碳酸铯(2.93g,9.01mmol)加至10mL的DMF中，室温下搅拌反应24小时，加入水100ml，乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯3:1～1:1)得到黄绿色中间体37-1，(1.12g,4.0mmol,89％yield)，MS m/z:281[M+1]
+.
步骤2中间体37的制备
参照实施例18步骤2的方法，首先，2-硝基-4-溴苯胺与硼酸频哪醇酯37-1偶联后，再参考实施例23硝基钯碳还原方法即可得到中间体37，MS m/z:261[M+1]
+.
实施例38中间体38的制备
步骤1中间体38-1的制备
将4-溴邻苯二胺(5.00g,26.73mmol)，联硼酸频那醇酯(20.37g,80.20mmol)和KOAc(10.48g,106.93mmol)依次加至100ml二氧六环中，氮气鼓泡下超声脱气5min，随后加入Pd(dppf)Cl
2(586.25mg,801.98umol)，氮气保护下加热至100℃反应20小时，反应完毕后，冷却至室温，经短硅胶柱过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚 /乙酸乙酯2：1)到中间体38-1(86mg,367.36umol,6.87％yield)，MS m/z:235[M+1]
+.
步骤2中间体38-2的制备
将2-(4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(660mg,2,83mmol)溶于15ml的7M氨水-乙醇溶液中，室温搅拌20小时，减压浓缩至干即可得到中间体38-2(574mg,2,63mmol，93％yield)，MS m/z:232[M+1]
+.
步骤3中间体38的制备
参照实施例18步骤2的方法，步骤1所得硼酸频哪醇酯38-1与步骤2所得38-2偶联即可得到中间体38，MS m/z:246[M+1]
+.
实施例39中间体39的制备
参照实施例18步骤2的方法，由实施例38步骤1所得硼酸频哪醇酯38-1与2-(4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙胺偶联即可得到中间体39，MS m/z:218[M+1]
+.
实施例40中间体40的制备
步骤1中间体40-1的制备
将O-甲磺酸基乳酸乙酯(1.24g,6.30mmol)和碳酸铯(3.08g,9.46mmol)于室温下加至3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(0.7g,3.15mmol)的10ml乙腈溶液中，反应于60℃搅拌10小时，减压浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚1：1)得到中间体40-1(700mg,2.17mmol,68.93％yield)，MS m/z:323[M+1]
+.
步骤2中间体40-2的制备
将中间体40-1(0.7g,2.17mmol)溶于THF/EtOH/H2O＝4/1/1(10mL)中，加入LiOH一水合物(260.16mg,10.86mmol)，于室温搅拌3小时，经1N HCl调pH～5，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到中间体40-2的粗品(500mg,1.70mmol,78.24％yield)，未经纯化直接用于下一步，MS m/z:295[M+1]
+.
步骤3中间体40-3的制备
将中间体40-2(0.5g,1.70mmol)溶于10ml的DCM中，室温下依次加入HBTU(647.29mg,2.55mmol)，DIEA(1.10g,8.50mmol)及甲胺(105.58mg,3.40mmol)，反应液于50℃下搅拌反应10小时，减压浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥后减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH：20/1)即可得到中间体40-3(80mg,260.42umol,15.32％yield)，MS m/z:308[M+1]
+.
步骤4中间体40的制备
参照实施例18步骤2的方法，首先，2-硝基-4-溴苯胺与硼酸频哪醇酯40-3偶联后，再参考实施例23硝基钯碳还原方法即可得到中间体40，MS m/z:288[M+1]
+.
实施例41化合物41的制备
步骤1中间体41-1的制备
参照实施例23步骤1～5的方法，以对硝基苯乙酸乙酯为原料，经对位硝基还原，间位硝化并同时对位氨基乙酰化，再脱乙酰基，氢化还原即可得到中间体41-1，MS m/z:195[M+1]
+.
步骤2中间体41-2的制备
将1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(1.40g,9.99mmol溶于5ml DMF，0℃下依次加入HOAt(2.27g,9.99mmol)，DIPEA(1.29g,9.99mmol,1.74mL)以及EDCI(2.23g,9.99mmol)，5min后，加入(S)-(-)-环己基丙氨酸甲酯(2.22g,11.99mmol)，转至室温搅拌2小时，反应完毕，加水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化铵洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分析纯化得中间体41-2(1.70g,5.53mmol,55.36％yield)，MS m/z:308[M+1]
+.
步骤3中间体41-3的制备
将中间体41-2(1.40g,4.55mmol)和LiOH(218.16mg,9.11mmol)加至10ml的THF-水(1:1)中，室温下搅拌4小时，减压浓缩后，用1N HCl调pH～4，DCM(2×20ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得中间体41-3(700.00mg,2.39mmol,52.44％yield)，粗品未经纯化直接用于下一步反应，MS m/z:294[M+1]
+.
步骤4中间体41-4结构异构体混合物的制备
冰浴下，将中间体41-3(280.92mg,957.60umol)，HATU(1.31g,3.46mmol)溶于5mL的DCM中，搅拌片刻后，依次加入二胺41-1(194mg,1.0mmol)和DIPEA(1.03g,7.98mmol)，室温反应3小时，加水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯1:1)即可得到中间体41-4的结构异构体混合物(992.00mg,2.11mmol,79.22％yield)，MS m/z:470(M+1)
+，二者不用分离并用于下一步。
步骤5中间体41-5的制备
将步骤4所得中间体41-4混合物(992.00mg,2.11mmol)加至AcOH(10mL)中，55℃反应12h，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1)得到中间体41-5(800mg,1.82mmol,86.3％yield)，MS m/z：452(M+1)
+。
步骤6中间体41-6的制备
将中间体41-5(800mg,1.82mmol)溶于10mL的THF-H2O(1:1)中，加入LiOH(438mg,18.3mmol)，于室温搅拌3小时，经1N HCl调pH～5，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到中间体41-6的粗品(500mg,1.18mmol,64.5％yield)，未经纯化直接用于下一步，MS m/z:424[M+1]
+.
步骤7中间体41制备
冰浴下，中间体41-6的粗品(500mg,1.18mmol)与HOAt(293.42mg,2.16mmol)及EDCI(412.08mg,2.16mmol)的10mL的DCM混合液搅拌片刻后，依次加入甲胺盐酸盐(239mg,3.54mmol)和DIPEA(697.08mg,5.39mmol,939.46uL)，转至室温反应3小时，加水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯3:1)即可得到化合物41(0.44g,0.1mmol,85％yield)，MS m/z:437(M+1)
+.
实施例42化合物42的制备
步骤1中间体42-1的制备
参照实施例41步骤7方法，中间体41-6与D-亮氨酸叔丁酯盐酸盐缩合即可得到中间体42-1，MS m/z:593(M+1)
+.
步骤2化合物42的制备
中间体42-1(600mg,1.01mmol)溶于4ml二氯甲烷，冰浴下加入4mL三氟乙酸，滴毕，冰浴下搅拌3小时，反应完毕，减压浓缩，粗品经MPLC反相C18柱纯化即可得化合物42(26.85mg,47.03umol,4.66％yield)，MS m/z:537(M+1)
+.
实施例43化合物43的制备
参照实施例41步骤7方法，中间体41-6与异戊胺缩合即可得到化合物43，MS m/z:493(M+1)
+.
实施例44化合物44的制备
参照实施例41步骤2-7，经1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸与(S)-(-)-环己基丙氨酸甲酯缩合，甲酯水解，与邻苯二胺缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与胺缩合即可得到化合物44，MS m/z:451[M+1]
+。
实施例45化合物45的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例30中间体邻苯二胺30缩合，关咪唑环即可得到化合物45，MS m/z:408[M+1]
+。
实施例46化合物46的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例23中间体邻苯二胺23缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物46，MS m/z:451[M+1]
+.
实施例47化合物47的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例24中间体邻苯二胺24缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物47，MS m/z:465[M+1]
+.
实施例48化合物48的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例25中间体邻苯二胺25缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物48，MS m/z:479[M+1]
+.
实施例49化合物49的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例33中间体邻苯二胺33缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物49，MS m/z:505[M+1]
+.
实施例50化合物50的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例31中间体邻苯二胺31缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物50，MS m/z:463[M+1]
+.
实施例51化合物51的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例32中间体邻苯二胺32缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物51，MS m/z:477[M+1]
+.
实施例52化合物52的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物52，MS m/z:465[M+1]
+.
实施例53化合物53的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与中间体2-溴-4,5-邻苯二胺乙酸乙酯缩合(可由2-溴-4-硝基苯基乙酸乙酯参照实施例23步骤2～5的方法得到)，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物53，MS m/z:515[M+1]
+.
实施例54化合物54的制备
室温下将实施例53化合物53(89mg,0.173mmol)，2-苯基乙烯基硼酸(33.5mg,0.227mmol)，K
2CO
3(71.6mg,0.519mmol)依次加至1,4-二氧六环(2ml)和水(0.3ml)的混合溶液中，氮气鼓泡下超声10min，随后加入Pd(dppf)Cl
2(25mg,35.00umol)，反应于80℃ 下搅拌过夜，反应完毕，冷却至室温，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相经水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离纯化即可得到中化合物54(20.7mg,38.4umol,22.21％yield)，MS m/z:539[M+1]
+.
实施例55化合物55的制备
将化合物54(10.00mg,0.019mmol)溶于5ml溶于甲醇中，氮气氛下加入10％Pd/C(3.00mg)，常压氢化反应过夜，原料消失后，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，MPLC C18反相柱纯化得到化合物55(9.85mg,0.018mmol,96％yield)，MS m/z:541[M+1]
+.
实施例56化合物56的制备
步骤1中间体56-1得制备
冰浴下，将4-吡唑甲酸乙酯(1.00g,7.14mmol)溶于20ml无水THF中，分批加入NaH(430.00mg,17.92mmol)，氮气保护下搅拌1小时，随后加入溴乙基甲醚(1.20g,8.64mmol)，允许反应自然升至室温，2小时后，反应完毕，用1N HCl调pH～5，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化即可得到中间体56-1(1.20g,6.05mmol,84.79％yield)，MS m/z:199[M+1]
+.
步骤2中间体56-2得制备
参照实施例41步骤6方法，由中间体56-1经氢氧化锂水解即可得到中间体56-2，MS m/z:171[M+1]
+.
步骤3化合物56的制备
参照实施例41步骤2-7，类似地，由(S)-(-)-环己基丙氨酸甲酯与中间体56-2缩合、甲酯水解、与中间体26缩合，关咪唑环，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物56，MS m/z:495[M+1]
+.
实施例57化合物57的制备
步骤1中间体57-1结构异构体混合物的制备
参照实施例41步骤4方法，由中间体15与中间体26缩合可得到中间体57-1(结构异构体混合物)，MS m/z:476(M+1)
+，二者不用分离并用于下一步。
步骤2中间体57-2的制备
参照实施例41步骤5方法，由中间体57-1(结构异构体混合物)在醋酸中加热成咪唑环可得到中间体57-2，MS m/z:458(M+1)
+。
步骤3中间体57-3的制备
中间体57-2(1.2g,2.62mmol)溶于5mL二氯甲烷，冰浴下加入5mL三氟乙酸，滴毕，冰浴下搅拌3小时，反应完毕，减压浓缩，粗品经MPLC反相C18柱纯化即可得化合物42(800mg,2.24mol,85％yield)，MS m/z:358(M+1)
+.
步骤4中间体57-4的制备
参照实施例41步骤2方法，由中间体57-3与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合可得到中间体57-4，MS m/z:466(M+1)
+。
步骤5中间体57-5的制备
参照实施例41步骤6方法，由中间体57-4经LiOH水解可得到中间体57-5，MS m/z:438(M+1)
+。
步骤6化合物57的制备
参照实施例41步骤7方法，由中间体57-5与(2R)-2-氨基-N,N-二甲基-丙酰胺缩合可得到化合物57，MS m/z:536(M+1)
+，白色固体，
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.70–7.57(m,2H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),5.44(dd,J＝8.8,6.7Hz,1H),4.66(q,J＝6.8Hz,1H),4.03(s,3H),2.95(s,3H),2.78(s,3H),2.00(t,J＝7.1Hz,2H),1.84–1.56(m,6H),1.52(s,6H),1.32–1.21(m,2H),1.20–0.92(m,9H).
实施例58化合物58的制备
参照实施例57方法，由57-5与(2R)-2-氨基-N-甲基-丙酰胺缩合可得到化合物58，MS m/z:522(M+1)
+，白色固体，
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.70–7.60(m,2H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),5.45(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,1H),4.03(s,3H),2.07–1.96(m,2H),1.84–1.72(m,2H),1.66(s,2H),1.61(s,1H),1.53(s,6H),1.35–1.23(m,1H),1.16(dd,J＝19.5,9.0Hz,6H),1.02(dt,J＝17.4,7.8Hz,3H).
实施例59化合物59的制备
参照实施例57方法，由57-5与(2R)-2-氨基-丙酰胺缩合可得到化合物59，MS m/z:508(M+1)
+，白色固体，
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.37–7.16(m,1H),7.05(t,J＝6.7Hz,1H),5.51–5.34(m,1H),4.20(d,J＝7.1Hz,1H),4.02(s,3H),1.97(t,J＝7.0Hz,2H),1.75(t,J＝14.3Hz,2H),1.64(s,2H),1.53(t,J＝16.2Hz,6H),1.37(s,1H),1.31–1.22(m,3H),1.22–0.89(m,7H).
实施例60化合物60的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例34的中间体34缩合，关咪唑环，乙酯水解，与D-亮氨酸叔丁酯盐酸盐缩合，最后叔丁酯经三氟乙酸水解即可得到化合物60，MS m/z:551[M+1]
+.
实施例61化合物61的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关咪唑环，乙酯水解，与D-亮氨酸叔丁酯盐酸盐缩合，最后叔丁酯经三氟乙酸水解即可 得到化合物61，MS m/z:565[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.57～7.63(m,2H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.33(d,J＝8Hz,),7.03(dd,J1＝1.6Hz,J2＝2Hz,1H),5.45(dd,J
1＝7.6Hz,J
2＝14.8Hz,1H),4.39～4.54(m,2H),4.23～4.28(m,1H),1.99(t,J＝7.2Hz,2H),1.72～1.84(m,2H),1.65～1.71(m,2H),1.57～1.62(m,2H),1.52(d,J＝2.8Hz,6H),1.34～1.46(m,3H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H),1.11～1.21(m,3H),0.92～1.06(m,2H),0.78(t,J＝5.6Hz,6H).
实施例62化合物62的制备
首先，参照实施例38方法，由中间体38-1与2-(4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯偶联，再参照实施例57步骤1-6，偶联产物与实施例15中间体15缩合，关咪唑环，脱Boc，引入2-甲基-1H-吡唑酰基，酯水解，最后与环戊胺缩合即可得到化合物62，MS m/z:557[M+1]
+.
实施例63化合物63的制备
首先，参照实施例38方法，由中间体38-1与2-(4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯偶联，再参照实施例57步骤1-6，偶联产物与实施例15中间体15缩合，关咪唑环，脱Boc，引入2-甲基-1H-吡唑酰基，酯水解，最后与2-丙胺缩合即可得到化合物63， MS m/z:531[M+1]
+.
实施例64化合物64的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例35中间体邻苯二胺35缩合，关咪唑环可得到化合物64，MS m/z:460[M+1]
+.
实施例65化合物65的制备
步骤1中间体65-1的制备
将2-甲基-6,7-二氢吡唑[1,5-a]并吡嗪-5(4H)-苄氧羰基(110mg,0.405mmol)溶于1mL的DMF，加入NBS(72mg,0.405mmol)，室温搅拌3小时，硅胶柱层析分离纯化即可得溴代中间体65-1，MS m/z:350[M+1]
+.
步骤2中间体65-2的制备
参照实施例38方法，由硼酸频哪醇酯38-1与实施例65步骤2所得溴代物65-1偶联即可得到中间体65-2，MS m/z:378[M+1]
+.
步骤3化合物65的制备
参照实施例57步骤1-6，依次经实施例15中间体15与实施例65中间体65-2缩合，关咪唑环，脱Boc，引入2-甲基-1H-吡唑酰基，再氢化脱Cbz保护基即可得到化合物65，MS m/z:487[M+1]
+.
实施例66化合物66的制备
将实施例化合物65(20mg,41.10umol)溶于1ml的DCM中，环戊基异氰酸酯(4.57mg,41.10umol)的1ml二氯甲烷溶液滴加其中，滴毕，室温反应4小时，浓缩，粗品经MPLC反相C18柱分离纯化即可得化合物66，MS m/z:598[M+1]
+.
实施例67化合物67的制备
参照实施例57步骤1-6方法，实施例14中间体14的四个异构体混合物(拆分前)与实施例41中间体41-1缩合，关咪唑环，脱Boc，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与甲胺盐酸盐缩合即可得到化合物67，MS m/z:548[M+1]
+.
实施例68化合物68的制备
参照实施例57步骤1-6方法，实施例14中间体14的单一立体异构体14a与实施例41中间体41-1缩合，关咪唑环，脱Boc，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与甲胺盐酸盐缩合即可得到化合物68，MS m/z:548[M+1]
+.
实施例69化合物69的制备
参照实施例57步骤1-6方法，实施例14中间体14的单一立体异构体14d与实施例41中间体41-1缩合，关咪唑环，脱Boc，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与甲胺盐酸盐缩合即可得到化合物69，MS m/z:548[M+1]
+.
实施例70化合物70的制备
参照实施例57步骤1-6方法，实施例14中间体14的单一立体异构体14b与实施例41中间体41-1缩合，关咪唑环，脱Boc，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与 甲胺盐酸盐缩合即可得到化合物70，MS m/z:548[M+1]
+.
实施例71化合物71的制备
参照实施例57步骤1-6方法，实施例14中间体14的单一立体异构体14c与实施例41中间体41-1缩合，关咪唑环，脱Boc，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，酯水解，最后与甲胺盐酸盐缩合即可得到化合物71，MS m/z:548[M+1]
+.
实施例72化合物72的制备
参照实施例57步骤1-6方法，实施例16的中间体16的四个异构体混合物(拆分前)与实施例26中间体26缩合，关咪唑环，脱Boc，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，乙酯水解，最后与(2R)-2-氨基-N-甲基-丙酰胺缩合即可得到化合物72，MS m/z:552[M+1]
+。
实施例73化合物73的制备
步骤1中间体73-1结构异构体混合物的制备
参照实施例41步骤4方法，由起始原料邻氯-D-Boc-苯丙氨酸与中间体34缩合可得到中间体73-1(结构异构体混合物)，MS m/z:490(M+1)
+，二者不用分离并用于下一步。
步骤2中间体73-2的制备
参照实施例41步骤5方法，由中间体73-2(结构异构体混合物)在醋酸中加热成咪唑环可得到中间体73-2，MS m/z:472(M+1)
+。
步骤3-6化合物73的制备
参照实施例57步骤3-6，依次经过中间体73-2脱Boc，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合，乙酯水解，与D-亮氨酸叔丁酯盐酸盐缩合，最后叔丁酯经三氟乙酸水解即可得到化合物73，MS m/z:579[M+1]
+.
实施例74化合物74的制备
步骤1中间体74-1的制备
将2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(40.0g，168.6mmol)溶于乙醇(600mL)，室温 下分批加入氢氧化钠(10.1g，252.9mmol)，加毕升温至80℃搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，冰浴下滴加1N HCl溶液调节pH～4，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得中间体74-1(33.5g，160.2mmol，产率95％)。MS m/z:210[M+1]
+.
步骤2中间体74-2的制备
将中间体74-1(33.5g，160.2mmol)溶于DMF(500mL)，冰浴下加入HBTU(72.9g，192.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(45.5g，352.4mmol)和氯化铵(12.9g，240.3mmol)，加毕升温至室温搅拌反应2小时。然后用水和乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得中间体74-2粗品(29.0g，139.3mmol，产率87％)。MS m/z:209[M+1]
+.
步骤3中间体74-3的制备
将中间体74-2(29.0g，139.3mmol)溶于甲醇(300mL)，加入钯碳(2.9g，钯含量10％)，反应体系用氢气置换三次，并在氢气氛围下(1atm)搅拌12小时。反应物用硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，即得中间体74-3(22.4g，125.4mmol,产率90％)。MS m/z:179[M+1]
+.
步骤4中间体74-4的制备
将中间体74-3(22.4g，125.4mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，冰浴下滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(627.0mL，627.0mmol)，滴加完毕氮气保护下60℃搅拌反应12小时。加 入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经MPLC纯化(洗脱剂梯度：乙腈：水＝0:100至40:60，20分钟，水中含0.005％甲酸)后得中间体74-4(12.4g，75.2mmol,产率60％)。MS m/z:165[M+1]
+.
步骤5中间体74-5的制备
将中间体74-4(12.4g，75.2mmol)溶于四氢呋喃(500mL)，0℃加入三乙胺(30.4g，300.8mmol)和苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(39.4g，157.9mmol)。然后升温至室温搅拌反应1小时。经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后即得中间体74-5(30.6g，70.7mmol，产率94％)。MS m/z:433[M+1]
+.
步骤6中间体74-6的制备
将中间体74-5(30.6g，70.7mmol)溶于醋酸酐(300mL)，0℃滴加硝酸(6.3mL，141.4mmol)，滴加完毕继续在0℃下搅拌反应5小时。经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，后即得中间体74-6(22.3g，46.7mmol，产率66％)。MS m/z:478[M+1]
+.
步骤7中间体74-7的制备
将中间体74-6(22.3g，46.7mmol)溶于乙醇(400mL)，室温下分批加入氢氧化钠(1.9g，46.7mmol)，加毕升温至70℃搅拌反应1小时。然后用水和乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得中间体74-7粗品(15.4g，44.8mmol，产率96％)。MS m/z:344[M+1]
+.
步骤8中间体74-8的制备
将中间体74-7粗品(15.4g，44.8mmol)溶于甲醇(600mL)，冰浴下加入锌粉(14.6g，224.0mmol)和氯化铵(239.6g，448.0mmol)，加毕升至室温搅拌反应1小时。过滤除去锌粉，减压蒸除溶剂，经MPLC纯化(洗脱剂梯度：乙腈：水＝0:100至50:50，20分钟，水中含0.005％甲酸)后得中间体74-8(12.5g，40mmol，产率89％)，MS m/z:314[M+1]
+.
步骤9中间体74-9的制备
参照实施例57步骤1-4，以实施例2中间体2的单一立体异构体2-c为原料，与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关咪唑环，脱Boc，与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到中间体74-9，MS m/z:627[M+1]
+.
步骤10中间体74-10的制备
将中间体74-9(1.25g，2.0mmol)溶于甲醇(20mL)，室温下加入钯碳(140.0mg，钯含量10％)。反应体系用氢气置换三次，并在氢气氛围下(1atm)搅拌12小时。反应物用硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，即得中间体74-10粗品(0.935g，1.9mmol，产率96％)。MS m/z:493[M+1]
+.
步骤11化合物74的制备
参照实施例41步骤7方法，由中间体74-10与乙酰氯缩合可得到化合物74，MS m/z:535(M+1)
+.
实施例75化合物75的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一立体异构体2-d经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物75，MS m/z:535(M+1)
+.
实施例76化合物76的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一立体异构体2-b经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物76，MS m/z:535(M+1)
+.
实施例77化合物77的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一立体异构体2-a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物77，MS m/z:535(M+1)
+.
实施例78化合物78的制备
参照实施例74方法，以实施例13中间体13的单一立体异构体13-a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物78，MS m/z:547(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.67(s,1H),8.79(s,1H),8.42(s,1H),7.58(t,J＝4.0Hz,1H),7.52(s,2H),7.42(t,J＝9.6,2H),7.36-7.32(m,2H),7.24–7.19(m,2H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),5.59(t,J＝10.0Hz,1H),4.13(t,J＝10.0Hz,1H),3.83(s,3H),2.69-2.63(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.78(s,3H),1.56-1.49(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.30(s,6H),1.25-1.15(m,2H).
实施例79化合物79的制备
参照实施例74方法，以实施例13中间体13的单一立体异构体13-d为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物79，MS m/z:547(M+1)
+.
实施例80化合物80的制备
参照实施例74方法，以实施例13中间体13的单一立体异构体13-b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物80，MS m/z:547(M+1)
+.
实施例81化合物81的制备
参照实施例74方法，以实施例13中间体13的单一立体异构体13-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物81，MS m/z:547(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.10(s,1H),8.93(s,1H),7.54(t,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H), 7.45-7.41(m,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),5.73(t,J＝8.8Hz,1H),4.27(t,J＝8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.27-3.25(m,2H),2.97-2.87(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.76(s,3H),1.69(dd,J
1＝8.4,J
2＝18.0,1H),1.59-1.46(m,3H),1.25(s,6H).
实施例82化合物82的制备
步骤1中间体82-1的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以苯甲醛为起始原料经缩合、格氏反应、硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到分别得到中间体82-1四个单一手性异构体82-1a,82-1b,82-1c,82-1d。MS m/z:320[M+1]
+。
步骤2化合物82的制备
参照实施例74方法，以实施例82中间体82-1的单一手性异构体81-1b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物82，MS m/z:539(M+1)
+.
实施例83化合物83的制备
参照实施例74方法，以实施例82中间体82-1的单一手性异构体81-1c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物83，MS m/z:539(M+1)
+.
实施例84化合物84的制备
参照实施例74方法，以实施例82中间体82-1的单一手性异构体81-1a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物84，MS m/z:539(M+1)
+.
实施例85化合物85的制备
参照实施例74方法，以实施例82中间体82-1的单一手性异构体81-1d为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物85，MS m/z:539(M+1)
+.
实施例86化合物86的制备
参照实施例74方法，以实施例13中间体13的单一手性异构体13-b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物86，MS m/z:573(M+1)
+.
实施例87化合物87的制备
参照实施例74方法，以实施例13中间体13的单一手性异构体13-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物87，MS m/z:573(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.44(s,1H),8.67(d,J＝10.0Hz,1H),7.79(t,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.44-7.29(m,5H),7.26-7.19(m,2H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.58(t,J＝6.0Hz,1H),4.12(t,J＝5.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.71-2.63(m,1H),1.65-1.40(m,6H),1.31(s,6H),0.63-0.56(m,5H).
实施例88化合物88的制备
参照实施例74方法，以实施例13中间体13的单一手性异构体13-a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物88，MS m/z:573(M+1)
+.
实施例89化合物89的制备
参照实施例74方法，以实施例13中间体13的单一手性异构体13-d为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物89，MS m/z:573(M+1)
+.
实施例90化合物90的制备
参照实施例74方法，以实施例19中间体19的单一手性异构体19-b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物90，MS m/z:643(M+1)
+.
实施例91化合物91的制备
参照实施例74方法，以实施例19中间体19的单一手性异构体19-d为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物91，MS m/z:643(M+1)
+.
实施例92化合物92的制备
参照实施例74方法，以实施例19中间体19的单一手性异构体19-a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物92，MS m/z:643(M+1)
+.
实施例93化合物93的制备
参照实施例74方法，以实施例19中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物93，MS m/z:643(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.42(br,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.61～7.69(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.33～7.44(m,4H),6.48(s,1H),6.10(d,J＝10.0Hz,1H),4.17～4.24(m,1H),3.87(s,3H),3.47(s,2H),1.92～2.03(m,1H),1.88(s,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,6H),1.30～1.41(m,6H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例94化合物94的制备
步骤1中间体94-1的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以苯甲醛为起始原料、经缩合、格氏反应、硝基还原、Boc保护氨基、水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体94-1的四个单一手性异构体94-1a,94-1b,94-1c,94-1d。MS m/z:308[M+1]
+。
步骤2化合物94的制备
参照实施例74方法，以步骤1中间体94-1的单一手性异构体94-1b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物94，MS m/z:527(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.54(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.27–7.12(m,7H),6.33(d,J＝2.1Hz,1H),5.86(d,J＝9.8Hz,1H),4.97(d,J＝3.2Hz,1H),4.16(t,J＝6.1Hz, 1H),3.52–3.44(m,1H),3.42–3.33(m,3H),3.13(dd,J＝11.5,6.9Hz,1H),1.78(ddd,J＝19.2,12.0,6.5Hz,2H),1.60(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),1.36–1.27(m,6H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H),0.64(dt,J＝5.8,3.8Hz,2H),0.56(ddd,J＝10.2,6.6,3.8Hz,2H).
实施例95化合物95的制备
参照实施例74方法，以实施例94步骤1中间体94-1的单一手性异构体94-1c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物95，MS m/z:527(M+1)
+.
实施例96化合物96的制备
参照实施例74方法，以步骤1中间体94-1的单一手性异构体94-1a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物96，MS m/z:527(M+1)
+.
实施例97化合物97的制备
参照实施例74方法，以步骤1中间体94-1的单一手性异构体94-1d为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物97，MS m/z:527(M+1)
+.
实施例98化合物98的制备
参照实施例74方法，以实施例1中间体1的单一手性异构体1-b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢溴酸-乙酸脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物98，MS m/z:579(M+1)
+.
实施例99化合物99的制备
参照实施例74方法，以实施例1中间体1的单一手性异构体1-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢溴酸-乙酸脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物99，MS m/z:579(M+1)
+.
实施例100化合物100的制备
参照实施例74方法，以实施例1中间体1的单一手性异构体1-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，氢溴酸-乙酸脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物100，MS m/z:627(M+1)
+.
实施例101化合物101的制备
参照实施例74方法，以实施例1中间体1的单一手性异构体1-a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢溴酸-乙酸脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到101，MS m/z:579(M+1)
+.
实施例102化合物102的制备
参照实施例74方法，以实施例1中间体1的单一手性异构体1-d为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢溴酸-乙酸脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物102，MS m/z:579(M+1)
+.
实施例103化合物103的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与乙酰氯缩合可得到化合物103，MS m/z:615(M+1)
+.
实施例104化合物104的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与3-四氢呋喃甲酸缩合可得到化合物104，MS m/z:671(M+1)
+.
实施例105化合物105的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物105，MS m/z:641(M+1)
+.
实施例106化合物106的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物106，MS m/z:641(M+1)
+.
实施例107化合物107的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合可得到化合物107，MS m/z:641(M+1)
+.
实施例108化合物108的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，与1-Boc-吡咯烷-3-甲酸缩合，最后三氟乙酸脱Boc即可得到化合物108，MS m/z:670(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ0.79(d,J＝8.4Hz,3H)0.84(d,J＝6.8Hz,3H)1.32(d,J＝4.0Hz,6H)1.66～1.76(m,1H)1.83～1.91(m,1H)1.97～2.06(m,1H)3.02～3.07(m,3H)3.17～3.21(m,2H)3.78(s,3H)3.87(s,3H)4.11～4.22(m,2H)6.07(t,J＝9.2Hz,1H)6.60(s,1H) 7.32～7.38(m,5H)7.55～7.61(m,3H)7.83(s,1H)7.96(t,J＝6.4Hz,1H)8.09(s,1H)8.73～8.96(brs,3H)。
实施例109化合物109的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丁甲酸缩合即可得到化合物109，MS m/z:655(M+1)
+.
实施例110化合物110的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环戊甲酸缩合即可得到化合物110，MS m/z:669(M+1)
+.
实施例111化合物111的制备
步骤1中间体111-1的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以乙醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与 邻氯苯基溴化镁进行格氏反应、硝基锌粉还原、Boc保护氨基、碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体111-1的四个单一手性异构体111-1a,111-1b,111-1c,111-1d。MS m/z:314[M+1]
+。
步骤2化合物111的制备
参照实施例74方法，以中间体111-1的单一手性异构体111-1c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物111，MS m/z:533(M+1)
+.
实施例112化合物112的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与正丁酸缩合即可得到化合物112，MS m/z:643(M+1)
+.
实施例113化合物113的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，与1-Boc-吡咯烷-3-乙酸缩合，最后三氟乙酸脱Boc即可得到化合物113，MS m/z:684(M+1)
+.
实施例114化合物114的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙乙酸缩合可得到化合物114，MS m/z:655(M+1)
+.
实施例115化合物115的制备
参照实施例74方法，以实施例19中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙乙酸缩合可得到化合物115，MS m/z:669(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝12.64(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.0Hz,2H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.02(t,J＝10.0Hz,1H),4.55-4.51(m,1H),4.28(d,J＝11.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.68(t,J＝1.6Hz,1H),2.34(t,J＝2.0Hz,1H),1.85(s,1H),1.63(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,6H),1.31(s,6H),1.25(s,1H),0.81(t,J＝8.0Hz 6H),0.63-0.57(m,4H).
实施例116化合物116的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与4-甲基戊酸缩合可得到化合物116，MS m/z:671(M+1)
+.
实施例117化合物117的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与异丁酸缩合可得到化合物117，MS m/z:643(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.57(s,1H),8.88(s,1H),8.08(s,1H),7.81(d,J＝0.8Hz,1H),7.56(s,2H),7.52-7.43(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.29(d,J＝0.8Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.00(t,J＝10.0Hz,1H),4.26(dd,J
1＝4.0Hz,J
2＝10.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.76(s,3H),2.45-2.31(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.30(s,6H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H),0.81(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例118化合物118的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与3-甲基丁酸缩合可得到化合物118，MS m/z:657(M+1)
+.
实施例119化合物119的制备
参照实施例74方法，以实施例1中间体1的单一手性异构体1-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢溴酸-乙酸脱Cbz，与环丙甲酰氯缩合，再参照实施例18步骤2方法，与实施例20中间体20偶联，最后三氟乙酸脱Boc保护基即可得到化合物119，MS m/z:710(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.92(d,J＝6.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(s,1H),7.79(t,J＝5.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.46～7.56(m,2H),7.41(m,2H),7.25～7.29(m,2H),6.54(s,1H),6.02(t,J＝10.4Hz,1H),4.43(s,1H),4.26(dd,J1＝3.2Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.94(s,2H),2.11～2.23(m,3H),1.94～2.11(m,3H),1.76～1.91(m,2H),1.58～1.67(m,2H),1.31(s,6H),1.24(s,1H),0.81(d,J＝5.2Hz,6H),0.57～0.63(m,4H).
实施例120化合物120的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱 Cbz，最后与N-甲基氨基磺酰氯缩合可得到化合物120，MS m/z:666(M+1)
+.
实施例121化合物121的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与烟酸缩合可得到化合物121，MS m/z:678(M+1)
+.
实施例122化合物122的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与1-甲基吡唑-4-甲酸缩合可得到化合物122，MS m/z:681(M+1)
+.
实施例123化合物123的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实 施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙基氯甲酸酯缩合可得到化合物123，MS m/z:657(M+1)
+.
实施例124化合物124的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与恶唑-2-羧酸缩合可得到化合物124，MS m/z:668(M+1)
+.
实施例125化合物125的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙磺酰氯缩合可得到化合物125，MS m/z:677(M+1)
+.
实施例126化合物126的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与N,N-二甲基甲酰氯缩合可得到化合物126，MS m/z:644(M+1)
+.
实施例127化合物127的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与甲磺酰氯缩合可得到化合物127，MS m/z:651(M+1)
+.
实施例128化合物128的制备
步骤1中间体128-1的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，得氨基中间体，取该中间体(100mg,174.48umol)，溶于3ml甲醇中，加入乙醛酸乙酯(17.81mg,174.48umol)，60℃下搅拌1小时，随后加入NaBH3CN(32.89mg,523.44umol)并继续60℃搅拌过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化即可得到中间体128-1，MS m/z:659(M+1)
+.
步骤2化合物128的制备
将中间体128-1(13mg,19.72umol)溶于1ml乙酸，加入氰酸钾(1.92mg,23.66umol)，室温搅拌反应过夜，浓缩后由MPLC C18柱分离纯化即可得到化合物128(5.01mg,7.40umol,37.52％yield,96.9％purity),MS m/z:656(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝12.71(s,1H),8.90(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.55(s,2H),7.41-7.33(m,2H),7.31-7.18(m,2H),6.53(d,J＝1.6Hz,1H),6.01(t,J＝10.4Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),3.88(s,3H),3.78(s,3H),3.46(s,2H),1.85(s,1H),1.36(s,4H),1.29(s,2H),0.83-0.77(m,6H).
实施例129化合物129的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，随后参考实施例128步骤1方法，与4-甲基-2-氧代戊酸进行还原胺化即可得到化合物129，MS m/z:687(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.71(s,1H),7.63-7.65(m,1H),7.28-7.46(m,5H),6.472-6.476(d,1H,J＝1.6Hz),6.094-6.12(d,1H,J＝10Hz),4.21-4.27(m,1H),3.96(s,3H),3.86(s,3H),3.71-3.79(m,1H),3.40-3.50(m,1H),1.64-1.80(m,3H),1.57-1.59(d,5H,J＝5.2Hz),1.38-1.41(m,3H),0.99-1.01(d,2H,J＝7.2Hz),0.89-0.93(m,9H).
实施例130化合物130的制备
步骤1中间体130-1的制备
将化合物129(20mg,29.10umol)溶于10ml甲醇中，加入催化量浓硫酸(285.42ug,2.91umol,1.55e
-1uL)，于60℃搅拌12小时，LC-MS跟踪原料消失，反应液浓缩后加入水，乙酸乙酯萃取，浓缩后由硅胶柱层析分离纯化(MeOH:DCM＝1:10)，粗品再经高效液相制备(water:ACN＝1:1)即可得到中间体130-1(20mg,25.67umol,88.20％yield)，MS m/z:701(M+1)
+.
步骤2化合物130的制备
参照实施例128步骤2方法，由130-1在乙酸中与氰酸钾反应关环即可得到化合物130，MS m/z:712(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.52(s,1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.63(s,2H),7.34-7.48(m,3H),6.49(s,1H),6.09-6.12(m,1H),4.63(s,2H),4.19-4.21(m,1H),3.88-3.96(m,6H),3.34-3.40(m,2H),1.96-2.00(m,1H),1.60-1.66(m,1H),1.46-1.50(d,4H,J＝16Hz),1.24-1.27(m,2H),1.02-1.03(d,3H,J＝6Hz),0.89-0.91(d,3H,J＝6.8Hz),0.73-0.75(t,3H,J＝6Hz),0.35-0.37(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例131化合物131的制备
步骤1中间体131-1的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以乙醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与邻氯苯基溴化镁进行格氏反应、硝基锌粉还原、Boc保护氨基、碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体131-1的四个单一手性异构体131-1a,131-1b,131-1c,131-1d。MS m/z:214[M-99]
+，258[M-55]
+。
步骤2化合物131的制备
参照实施例74方法，以实施例131中间体131-1的单一手性异构体131-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物131，MS m/z:533(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ＝7.83(s,1H),7.64(s,1H),7.46-7.36(m,6H),7.21(t,J＝8.0Hz,2H),6.54(s,1H),6.47(s,1H),5.90(s,1H),5.63(s,1H),4.89(d,J＝4.4Hz,1H),4.84(d,J＝4.0Hz,1H),4.43(s,2H),3.83(s,2H),3.33(d,J＝6.0Hz,2H),1.74(s,1H),1.60(s,1H),1.43(s,1H),1.27(s,6H),1.25(s,1H),0.63-0.58(m,4H).
实施例132化合物132的制备
参照实施例74方法，以实施例11中间体11的单一手性异构体11-c为原料经过与实 施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物132，MS m/z:547(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(t,J＝5.6Hz,1H),7.49～7.62(m,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.31～7.37(m,2H),7.20～7.26(m,2H),6.3(d,J＝1.6Hz,1H),5.70(s,1H),4.00～4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.35(s,2H),1.46～1.66(m,3H),1.31(s,6H),1.24(s,1H),0.56～0.65(m,7H).
实施例133化合物133的制备
参照实施例74方法，以实施例11中间体11的单一手性异构体11-a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物133，MS m/z:547(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(t,J＝6Hz,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.53(d,J＝2Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.27～7.29(m,1H),7.15～7.21(m,1H),7.12(d,J＝2Hz,1H),5.71(s,1H),4.09～4.18(m,1H),3.97(s,3H),3.32(d,J＝6Hz,2H),1.96～2.11(m,2H),1.82～1.94(m,1H),1.52～1.58(m,1H),1.27(d,J＝2Hz,6H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H),0.53～0.57(m,4H).
实施例134化合物134的制备
参照实施例74方法，以实施例11中间体11的单一手性异构体11-d为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱 Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物134，MS m/z:547(M+1)
+.
实施例135化合物135的制备
参照实施例74方法，以实施例11中间体11的单一手性异构体11-b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物135，MS m/z:547(M+1)
+.
实施例136化合物136的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物136，MS m/z:560(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.21(s,1H),8.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(t,J＝5.6Hz,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.44-7.22(m,4H),7.17-7.12(m,2H),7.10(s,1H),5.95(t,J＝8.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.32-3.30(m,2H),1.64-1.59(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.26(s,6H),0.62-0.56(m,4H),0.44-0.39(m,2H),0.31-0.23(m,1H),-0.02--0.05(m,1H).
实施例137化合物137的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-a为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物137，MS m/z:560(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(t,J＝6Hz,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.53(d,J＝2Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.27～7.29(m,1H),7.15～7.21(m,1H),7.12(d,J＝2Hz,1H),5.71(s,1H),4.09～4.18(m,1H),3.97(s,3H),3.32(d,J＝6Hz,2H),1.96～2.11(m,2H),1.82～1.94(m,1H),1.52～1.58(m,1H),1.27(d,J＝2Hz,6H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H),0.53～0.57(m,4H).
实施例138化合物138的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-d为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物138，MS m/z:560(M+1)
+.
实施例139化合物139的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-b为原料经过与实 施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物139，MS m/z:560(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.62(s,1H),8.87(s,1H),7.80(t,J＝6.0Hz,1H),7.59-7.47(m,4H),7.40(dd,J
1＝1.2Hz,J
2＝8.0Hz,1H),7.35-7.19(m,4H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.86(s,1H),3.84(s,3H),1.66-1.59(m,1H),1.31(s,6H),0.65-0.56(m,4H),0.24-0.17(m,1H),0.14-0.07(m,1H),0.02--0.02(m,1H).
实施例140化合物140的制备
参照实施例74方法，以实施例1中间体1的单一手性异构体1-c为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢溴酸脱Cbz，最后与环丙甲酰氯缩合即可得到化合物140，MS m/z:639(M+1)
+.
实施例141化合物141的制备
参照实施例18步骤2方法，以实施例140化合物140与2-氟吡啶-5-硼酸酯偶联即可得到化合物141，MS m/z:656(M+1)
+.
实施例142化合物142的制备
以实施例141化合物141在三乙胺存在下与N,N-二甲基乙二胺在四氢呋喃中反应即可得到化合物142，MS m/z:724(M+1)
+.
实施例143化合物143的制备
参照实施例18步骤2方法，以实施例140化合物140与1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯偶联即可得到化合物143，MS m/z:655(M+1)
+.
实施例144化合物144的制备
参照实施例18步骤2方法，以实施例140化合物140与1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯偶联即可得到化合物144，MS m/z:655(M+1)
+.
实施例145化合物145的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-b为原料经过与实施例74中间体邻苯二胺74-8缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，氢化脱Cbz，最后与甲胺磺酰氯缩合可得到化合物145，MS m/z:666(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.47(d,J＝10.0Hz,1H),8.84(dd,J＝24.4,9.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,2H),7.30–7.24(m,2H),6.63(d,J＝5.2Hz,2H),6.52(s,1H),6.02(t,J＝10.4Hz,1H),4.27(s,1H),3.89(s,3H),3.77(s,3H),3.00(d,J＝6.8Hz,2H),2.34(d,J＝4.8Hz,3H),1.84(s,1H),1.36(s,6H),0.81(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例146化合物146的制备
步骤1中间体146-1的制备
参照实施例23的方法，对硝基苯乙酸乙酯经氢化，硝化间位引入硝基，脱乙酰基，氢化还原步骤即可得到中间体146-1，MS m/z:195(M+1)
+.
步骤2化合物146的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-b为原料经过与实施 例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物146，MS m/z:507(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.51(d,J＝2.0,1H),7.37-7.35(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.90(d,J＝2.0,1H),5.92(d,J＝10.0,1H),4.58-4.51(m,2H),4.24-4.20(m,1H),3.54(s,2H),2.69(s,3H),2.45-2.40(m,1H),1.37(t,J＝7.2,3H),1.05(d,J＝6.8,3H),0.94(d,J＝8.4,3H)
实施例147化合物147的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-a为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物147，MS m/z:507(M+1)
+.
实施例148化合物148的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物148，MS m/z:507(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ8.51(s,1H),7.51(d,J＝6.8,3H),7.38-7.31(m,3H),7.24-7.19(m,2H),6.47(s,1H),5.99(d,J＝9.6,1H),4.40-4.29(m,2H),4.20-4.17(m,1H),3.61(s,2H), 2.72(s,3H),1.91-1.86(m,1H),1.23(t,J＝7.2,3H),0.96(d,J＝6.8,3H),0.85(d,J＝6.8,3H).
实施例149化合物149的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-d为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物149，MS m/z:507(M+1)
+.
实施例150化合物150的制备
参照实施例74方法，以实施例3中间体3的单一手性异构体3-b为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物150，MS m/z:507(M+1)
+.
实施例151化合物151的制备
参照实施例74方法，以实施例3中间体3的单一手性异构体3-a为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物151，MS m/z:507(M+1)
+.
实施例152化合物152的制备
参照实施例74方法，以实施例3中间体3的单一手性异构体3-c为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物152，MS m/z:507(M+1)
+.
实施例153化合物153的制备
参照实施例74方法，以实施例3中间体3的单一手性异构体3-d为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实 施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物153，MS m/z:507(M+1)
+.
实施例154化合物154的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-b为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物154，MS m/z:535(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.57-7.48(m,3H),7.37-7.30(m,3H),7.24-7.19(m,3H),6.45(s,1H),5.97(d,J＝10.0,1H),4.36-4.29(m,2H),4.22-4.18(m,1H),2.67(d,J＝4.0,3H),1.89-1.85(m,1H),1.59(s,6H),1.22(t,J＝7.2,3H),0.94(d,J＝5.6,3H),0.85(d,J＝6.4,3H).
实施例155化合物155的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-a为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物155，MS m/z:535(M+1)
+.
实施例156化合物156的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物156，MS m/z:535(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.50(d,J＝2.0,1H),7.42-7.35(m,2H),7.27-7.21(m,2H),7.18-7.04(m,3H),6.69(d,J＝2.0,1H),5.91(d,J＝10.4,1H),4.56-4.49(m,2H),4.26-4.22(m,1H),2.62(s,3H),2.45-2.40(m,1H),1.52(s,6H),1.35(t,J＝7.2,3H),1.03(d,J＝6.4,3H),0.94(d,J＝6.8,3H).
实施例157化合物157的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-d为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物157，MS m/z:535(M+1)
+.
实施例158化合物158的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物158，MS m/z:615(M+1)
+.
实施例159化合物159的制备
参照实施例74方法，以实施例21中间体21的单一手性异构体21-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物159，MS m/z:642(M+1)
+.
实施例160化合物160的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物160，MS m/z:701(M+1)
+.
实施例161化合物161的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-d为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物161，MS m/z:701(M+1)
+.
实施例162化合物162的制备
步骤1中间体162-1的制备
将Boc-D-亮氨酸(2.49g，10mmol)溶于DMF(25mL)，冰浴下加入HBTU(4.17g，11mmol)、DBU(2.58g，20mmol)和甲基磺酰胺(1.9g，20mmol)，加毕升至室温搅拌反应5小时。然后用水和乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得中间体162-1粗品(1.5g，6.5mmol，产率50％)。MS m/z:309(M+1)
+.
步骤2中间体162-2的制备
将中间体162-1(1.5g,6.5mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(10mL)，冰浴搅拌1小时，减压蒸除溶剂，即得中间体9粗品(0.68g,11.9mmol，产率80％)，MS m/z:209(M+1)
+.
步骤3化合物162的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与实施例162步骤2中间体162-2缩合即可得到化合物162，MS m/z:778(M+1)
+.
实施例163化合物163的制备
步骤1中间体163-1的制备
参照实施例162步骤1-2方法，由Boc-D-亮氨酸为起始原料，与乙基磺酰氯磺酰化和脱Boc保护基得到中间体163-1，MS m/z:223(M+1)
+.
步骤2化合物163的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与实施例163步骤1中间体163-1缩合即可得到化合物163，MS m/z:792(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝12.63(s,1H),8.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(s,4H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.56(s,2H),7.44-7.34(m,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),6.02(t,J＝10.4Hz,1H),4.31-4.25(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.89(s,3H),3.76(s,3H),2.88-2.76(m,2H),1.85(s,1H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H),1.47-1.39(m,2H),1.36-1.28(m,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H),0.83-0.78(m,12H).
实施例164化合物164的制备
步骤1中间体164-1的制备
参照实施例162步骤1-2方法，由Boc-D-亮氨酸为起始原料，与环丙基磺酰氯磺酰化和脱Boc保护基得到中间体164-1，MS m/z:235(M+1)
+.
步骤2化合物164的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与实施例163步骤1中间体164-1缩合即可得到化合物164，MS m/z:804(M+1)
+.
实施例165化合物165的制备
步骤1中间体165-1的制备
将Boc-D-亮氨酸(2.49g，10mmol)溶于DMF(25mL)，冰浴下加入HBTU(4.17g，11mmol)、DBU(2.58g，20mmol)和氯化铵(1.07g，20mmol)，加毕升至室温搅拌反应5小时。然后用水和乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得中间体165-1粗品(1.5g，6.5mmol，产率50％)。MS m/z:231(M+1)
+.
步骤2中间体165-2的制备
将中间体165-1(1.5g,6.5mmol)加入到DMF(20mL)中，冰浴下加入三聚氯氰(0.7g，3.9mmol)，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，即得中间体165-2粗品(0.64g,3mmol，产率46％),MS m/z:213(M+1)
+.
步骤3中间体165-3的制备
将中间体165-2(0.64g,3mmol)加入到DMF(20mL)中，加入叠氮钠(0.29g，4.5mmol)，氯化铵(0.24g，4.5mmol)100℃搅拌10小时，减压蒸除溶剂，即得中间体165-3粗品(0.51g,2mmol，产率66％)，MS m/z:256(M+1)
+.
步骤4中间体165-4的制备
将中间体165-3(0.51g,2mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(10mL)，冰浴搅拌1小时，减压蒸除溶剂，即得中间体11粗品(0.28g,1.8mmol，产率90％)，MS m/z:156(M+1)
+.
步骤5化合物165的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与中间体165-4缩合即可得到化合物165，MS m/z:725(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.86(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.49(t,J＝6.4Hz,3H),7.38(s,2H),7.28(d,J＝2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H), 6.51(d,J＝1.6Hz,1H),6.00(t,J＝10.4Hz,1H),5.24(dd,J
1＝7.6Hz,J
2＝14.4Hz,1H),4.25(d,J＝10.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(s,3H),1.77～1.86(m,1H),1.70～1.75(m,1H),1.58(t,J＝7Hz,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,6H),1.29～1.39(m,1H),0.81(s,4H),0.78(s,6H),0.77(s,2H)
实施例166化合物166的制备
参照实施例74方法，以实施例4中间体4的单一手性异构体4-c为原料经过与实施例30中间体邻苯二胺30缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基即可得到化合物166，MS m/z:482(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ12.55(s,1H),8.89-8.94(t,1H),7.08-7.56(m,6H),6.563-6.568(d,J＝1.5Hz,1H),5.84-5.89(t,1H),4.23-4.26(m,1H),3.87(s,3H),2.98-3.03(m,1H),1.82-1.83(m,1H),1.25-1.27(d,J＝6.8Hz,5H),0.78-0.79(d,J＝7.2Hz,5H).
实施例167化合物167的制备
参照实施例74方法，以实施例4中间体4的单一手性异构体4-b为原料经过与实施例30中间体邻苯二胺30缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基即可得到化合物167，MS m/z:482(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ12.15(s,1H),9.10-9.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(s,1H),6.97-7.47(m,8H),5.81-5.86(t,J＝1.5Hz,1H),4.26-4.30(m,1H),4.06(s,3H),3.87(s,1H),2.91-2.94(m,1H),2.40-2.46(m,1H),1.19-1.27(d,J＝6.8Hz,6H),0.84-0.91(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例168化合物168的制备
参照实施例74方法，以实施例94步骤1中间体94-1的单一手性异构体94-1c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸叔丁酯盐酸盐缩合，最后叔丁酯经三氟乙酸水解即可得到化合物168，MS m/z:587(M+1)
+.
实施例169化合物169的制备
参照实施例74方法，以实施例94步骤1中间体94-1的单一手性异构体94-1c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与实施例162中间体162-2缩合即可得到化合物169，MS m/z:664(M+1)
+.
实施例170化合物170的制备
参照实施例74方法，以Boc-L-3,3-二苯基丙氨酸为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经 碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物170，MS m/z:621(M+1)
+.
实施例171化合物171的制备
步骤1中间体171-1的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与异丙基氯化镁进行格氏反应、硝基锌粉还原、Boc保护氨基、碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体171-1的四个单一手性异构体171-1a,171-1b,171-1c,171-1d。MS m/z:362[M+1]
+。
步骤2化合物171的制备
参照实施例74方法，以实施例171步骤1中间体171-1的单一手性异构体171-1c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物171，MS m/z:641(M+1)
+.
实施例172化合物172的制备
参照实施例74方法，以实施例171步骤1中间体171-1的单一手性异构体171-1b为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物172，MS m/z:641(M+1)
+.
实施例173化合物173的制备
步骤1中间体173-1的制备
将硝基乙酸乙酯(9.50g,71.34mmol)和环丁酮(5g,71.34mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，氮气保护下在0℃缓慢滴加四氯化钛(27.06g,142.67mmol)，滴加完毕后继续在0℃搅拌反应1小时。将N-甲基吗啉(28.82g,285.35mmol)缓慢滴加入反应液，滴加完毕缓慢升至室温，继续搅拌反应2小时。加入蒸馏水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1)后得中间体173-1(10g,54.00mmol,75.70％yield)。
步骤2中间体173-2的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，经由中间体173-1与苯基溴化镁进行格氏反应、 硝基还原、Boc保护氨基、乙酯碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体173-2的两个单一手性异构体173-2a和173-2b，MS m/z:306[M+1]
+。
步骤3化合物173的制备
参照实施例74方法，以实施例173步骤2中间体173-2的单一手性异构体173-2a为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物173，MS m/z:585(M+1)
+.
实施例174化合物174的制备
参照实施例74方法，以实施例173步骤2中间体173-2的单一手性异构体173-2b为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物174，MS m/z:585(M+1)
+.
实施例175化合物175的制备
步骤1中间体175-1的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，经由中间体173-1与邻氯苯基溴化镁进行格氏反应、硝基还原、Boc保护氨基、乙酯碱水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体175-1的两个单一手性异构体175-1a和175-1b，MS m/z:340[M+1]
+。
步骤2化合物175的制备
参照实施例74方法，以实施例173步骤2中间体175-1的单一手性异构体175-1a为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物175，MS m/z:619(M+1)
+.
实施例176化合物176的制备
参照实施例74方法，以实施例173步骤2中间体175-1的单一手性异构体175-1b为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物176，MS m/z:619(M+1)
+.
实施例177化合物177的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与实施例162中间体162-2缩合即可得到化合物177，MS m/z:805(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝11.77(s,1H),8.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),7.59-7.54(m,3H),7.42–7.30(m,4H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.02(t,J＝10.0Hz,1H),4.55–4.49(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.22-4.21(m,1H),3.77(s,3H),3.21(d,J＝1.6Hz,3H),1.87(s,1H),1.55–1.45(m,12H),1.25(s,1H),0.85–0.76(m,12H).
实施例178化合物178的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19(对映体19-c和19-d的混合物)为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物178，MS m/z:729(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.50(s,2H),8.81-8.79(d,J＝9.2Hz,1H),8.13-8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.63–7.45(t,J＝29.6Hz,3H),7.37–7.36(t,J＝2.8Hz,2H),7.26–7.25(m,2H),7.13-7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.01-5.96(t,J＝10Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),4.23-4.21(d,J＝10Hz,2H),4.23(s,3H),1.81(s,1H),1.59-1.25(m,15H),0.80–0.75(m,11H).
实施例179化合物179的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物179，MS m/z:729(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δppm 12.20-13.13(m,1.5H),8.86-8.88(d,J＝9.2Hz,1H),8.15-8.17(m,1H),7.82(s,1H),7.34-7.57(m,5H),7.22-7.27(m,2H),7.12-7.14(m,1H),6.52-6.53(m,1H),5.93-6.03(m,1H),4.46-4.56(m,1H),4.22-4.26(m,2H),4.22-4.26(m,2H),3.76(s,3H),1.80-1.84(m,1H),1.49-1.52(d,J＝9.6Hz,6H),1.44-1.46(d,J＝6.4Hz,1H),0.77-0.85(m,11H)。
实施例180化合物180的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，酯水解并氨解即可得到化合物180，MS m/z:728(M+1)
+.
实施例181化合物181的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实 施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-N-甲基-伽马-羟基亮氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物181，MS m/z:745(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,2H),7.70(t,J＝4.0Hz,3H),7.66(s,1H),7.47(dd,J 1＝1.6Hz,J 2＝8.4Hz,1H),7.41–7.39(m,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.14(t,J＝8.8Hz,1H),4.02(t,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.23(dd,J＝11.9,9.6Hz,1H),2.11–2.02(m,2H),1.53–1.34(m,18H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例182化合物182的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-环丙基丙氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物182，MS m/z:727(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.68(dd,2H),7.59(dd,1H),7.44-7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.37–7.33(m,3H),6.50(s,1H),6.11(d,J＝9.5Hz,1H),4.59(dt,J＝13.6,6.7Hz,2H),4.43(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),4.19(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.883(s,3H),3.53–3.48(m,1H),1.98(dd,J＝12.0,7.5Hz,1H),1.66(d,J＝12.0Hz,6H),1.56(d,J＝12.0Hz,6H),1.39–1.23(m,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H),0.61–0.48(m,1H),0.30(ddd,J＝11.5,7.7,3.9Hz,2H).
实施例183化合物183的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-环丙基甘氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合 物183，MS m/z:713(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝2.9Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.38–7.31(m,3H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H),6.12(d,J＝9.2Hz,1H),4.59(m,J＝11.8,5.9Hz,2H),4.23–4.14(m,2H),3.89(s,3H),3.82(d,J＝9.4Hz,1H),1.99(d,J＝4.6Hz,2H),1.65(d,J＝7.3Hz,6H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H),1.04(d,J＝5.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.54(m,J＝12.2,5.0Hz,1H),0.46–0.40(m,2H),0.28–0.22(m,1H).
实施例184化合物184的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-脯氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物184，MS m/z:713(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ＝8.38-8.33(m,1H),8.15(s,1H),7.81(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.07-5.98(m,1H),4.54-4.52(m,1H),4.27-4.19(m,2H),3.79(s,3H),2.70-2.68(m,3H),2.03-2.01(m1H),1.87-1.85(m,1H),1.66-1.59(m,3H),1.53-1.44(m,13H),1.27-1.24(m,1H),0.80(s,6H)。
实施例185化合物185的制备
步骤1中间体185-1的制备
参照实施例18步骤2的方法，中间体1-4与1-环丙基吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯偶联后再经水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体185-1的四个单一手性异构体185-1a,185-1b,185-1c,185-1d。MS m/z:448[M+1]
+。
步骤2化合物185的制备
参照实施例74方法，以中间体185-1的单一手性异构体185-1c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后酯水解即可得到化合物185，MS m/z:727(M+1)
+.
实施例186化合物186的制备
步骤1中间体186-1的制备
参照实施例1制备中间体1的方法，以2-氯-5-溴苯甲醛为起始原料、经与硝基乙酸乙酯缩合、与环丙基氯化镁进行格氏反应、硝基锌粉还原、Boc保护氨基，即可得到中间体186-1，MS m/z:446[M+1]
+。
步骤2中间体186-2的制备
参照实施例18步骤2的方法，中间体186-1与1-异丙基吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯偶联后再经水解，最后经SFC手性拆分柱分离制备可分别得到中间体186-1的四个单一手性异构体186-2a,186-2b,186-2c,186-2d。MS m/z:448[M+1]
+。
步骤3化合物186的制备
参照实施例74方法，以中间体186-2的单一手性异构体186-2c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后酯水解即可得到化合物186，MS m/z:727(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d
4)δ8.04(s,1H),7.80(m,1H),7.73-7.67(s,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),6.63(s,1H),5.95-5.93(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.48-4.45(m,1H),3.87(s,3H),1.68-1.66(m,3H),1.64-1.62(m,3H),1.60-1.58(m,2H),1.55(d,J＝6.7Hz,6H),1.51–1.46(m,1H),1.31-1.29(m,1H),0.90–0.83(m,6H),0.38-0.32(m,1H),0.29-0.22(m,1H),0.15–0.07(m,1H),-0.17--0.23(m,1H).
实施例187化合物187的制备
参照实施例74方法，以中间体186-2的单一手性异构体186-2c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-环丙基甘氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物187，MS m/z:711(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.48–7.42(m,1H),7.41–7.31(m,3H),6.63(s,1H),5.96(s,1H),4.58–4.46(m,1H),3.80(s,3H),3.48–3.40(m,1H),1.59–1.54(m,3H),1.54(s,3H),1.47–1.45(m,3H),1.44(s,3H),1.33–1.21(m,1H),1.16–1.04(m,1H),0.56–0.44(m,1H),0.41–0.24(m,3H),0.23–-0.10(m,5H),-0.18–-0.34(m,1H).
实施例188化合物188的制备
参照实施例74方法，以中间体186-2的单一手性异构体186-2c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-环丙基丙氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物188，MS m/z:725(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.22(s,1H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.74–7.64(m,2H),7.52–7.33(m,4H),6.66(s,1H),6.03(s,1H),4.52(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.29(dd,J＝9.3,4.7Hz,1H),3.82(s,3H),1.69–1.61(m,1H),1.58(s,3H),1.56(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.33–1.22(m,1H),0.62–0.48(m,1H),0.36–0.21(m,3H),0.19–0.10(m,1H),0.09–-0.03(m,3H),-0.04–-0.13(m,1H),-0.16–-0.32(m,1H).
实施例189化合物189的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(S)-3-氨基四氢呋喃-3-甲酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物189，MS m/z:729(M+1)
+.
1H NMR(401MHz,MeOD)δ8.04–8.02(m,1H),7.85–7.83(m,1H),7.64–7.60(m,2H),7.55–7.51(m,1H),7.39(s,1H),7.31(s,4H),6.49–6.46(s,1H),6.11–6.06(m,1H),4.60–4.53(m,1H),4.21–4.15(m,2H),3.86(s,3H),2.42–2.19(m,2H),2.03–1.93(m,1H),1.61(s,6H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H),1.00(s,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例190化合物190的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸乙酯缩合，最后酯水解即可得到化合物190，MS m/z:715(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.74(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.45–7.33(m,3H),6.50–6.48(m,1H),6.10(s,1H),4.30(d,J＝6.6Hz,1H),4.12(m,2H),3.86(m,2H),1.67(s,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,2H),1.22(s,1H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H),0.94–0.86(m,3H).
实施例191化合物191的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与1-氨基环丙烷羧酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物191，MS m/z:699(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.62(s,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.31(ddd,J＝10.4,9.7,5.0Hz,3H),6.47(s,1H),6.08(d,J＝9.5Hz,1H),4.56(m,1H),4.20–4.14(m,1H),3.86(s,3H),2.00–1.91(m,1H),1.59(s,6H),1.53(d,J＝6.7Hz,6H),1.45(dd,J＝7.8,4.6Hz,2H),1.01(d,J＝3.8Hz,2H),1.00–0.96(m,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例192化合物192的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与L-亮氨酸甲酯盐酸盐缩合，最后经碱水解甲酯即可得到化合物192，MS m/z:729(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,3H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝1.7Hz,1H),6.54(s,1H),6.15(d,J＝8.9Hz,1H),4.58(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.48(d,J＝4.8Hz,1H),4.18(s,1H),3.91(s,3H),2.04(s,1H),1.66(d,J＝15.1Hz,6H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H),1.32–1.29(m,3H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.88–0.83(m,6H).
实施例193化合物193的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-脯氨酸甲酯缩合，最后酯水解并氨解即可得到化合物193，MS m/z:712(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.53–7.44(m,4H),7.29(s,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝14.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.63(s,1H),4.49(s,1H),4.42–4.36(m,1H),4.13(s,3H),2.83(s,2H),2.58–2.41(m,2H),2.10–1.99(m,1H),1.76–1.56(m,5H),1.51(d,J＝5.4Hz,6H),1.34–1.30(m,2H),1.24–1.19(m,3H),0.92(s,3H).
实施例194化合物194的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-顺-3-羟基脯氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物194，MS m/z:729(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d
4)δ8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.57-7.56(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.36–7.27(m,3H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s,1H),6.10(d,J＝8.5Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.20-4016(m,1H),4.10(s,1H),3.94-3.91(m,1H),3.86(s,3H),3.50–3.41(m,1H),3.14–3.05(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.61(s,2H),1.58(s,2H),1.53(d,J＝6.7Hz,6H),1.50-1.47(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,2H),0.88(d,J＝6.7Hz,4H).
实施例195化合物195的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与氮杂环庚烷-2-甲酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物195，MS m/z:729(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.61(d,J＝29.3Hz,3H),7.51(s,1H),7.43(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(s,1H),6.13(d,J＝8.6Hz,1H),4.59(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),4.49(s,1H),4.28(s,1H),4.13(s,2H),3.91(d,J＝5.4Hz,3H),2.19(d,J＝16.9Hz,1H),2.02(s,2H),1.87(s,2H),1.62(d,J＝15.2Hz,6H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H),1.44(s,2H),1.22(d,J＝18.8Hz,2H),1.08(s,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例196化合物196的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-反-3-羟基脯氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物196，MS m/z:729(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.79-7.73(d,J＝4.1Hz,3H),7.58-7.50(m,3H),7.44–7.38(m,3H),7.36–7.29(m,3H),7.27-7.25(m,2H),6.69(t,J＝4.1Hz,1H),6.28(d,J＝7.4Hz,1H),4.63-4.56(m,2H),4.45–4.33(m,2H),4.14–4.05(m,2H),3.99(d,J＝1.9Hz,4H),3.76–3.61(m,3H),2.29(dd,J＝13.6,6.9Hz,2H),1.67(d,J＝3.2Hz,2H),1.62(d,J＝3.9Hz,2H),1.56(dd,J＝6.5,4.5Hz,8H),1.44(d,J＝18.4Hz,10H),1.32–1.18(m,6H),1.13–1.00(m,7H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.79(dd,J＝16.2,6.7Hz,4H).
实施例197化合物197的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)-吗啉-3-甲酸甲酯盐酸盐缩合，最后酯水解即可得到化合物197，MS m/z:729(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝11.0Hz,2H),7.72(d,J＝6.5Hz,1H),7.67–7.57(m,2H),7.57–7.45(m,2H),7.44–7.28(m,2H),6.71(s,1H),6.33(dd,J＝8.4,3.5Hz,1H),4.59(d,J＝10.4Hz,2H),4.16(d,J＝12.9Hz,2H),3.97(d,J＝9.0Hz,3H),3.03–2.91(m,1H),2.76(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),2.31–2.08(m,2H),1.90(d,J＝4.4Hz,1H),1.80–1.45(m,14H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),1.06(d,J＝2.7Hz,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例198化合物198的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)--环丁胺-2-羧酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物198，MS m/z:699(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.68–7.54(m,3H),7.54–7.40(m,2H),7.40–7.27(m,4H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),6.13(d,J＝9.2Hz,1H),4.62–4.53(m,2H),4.13(s,2H),3.90(s,3H),2.10–1.76(m,3H),1.71–1.44(m,16H),1.31(s,1H),1.25-1.21(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,4H).
实施例199化合物199的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与反式-4-氟-L-脯氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物199，MS m/z:731(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.66(d,J＝12.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.28(d,J＝9.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.12(d,J＝9.4Hz,1H),4.59(dt,J＝13.5,6.9Hz,2H),4.18(s,1H),3.89(s,3H),2.55–2.36(m,2H),2.00(d,J＝5.1Hz,2H),1.88(s,1H),1.62(d,J＝8.6Hz,6H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例200化合物200的制备
参照实施例74方法，以实施例186中间体186-2的单一手性异构体186-2c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-环丙基甘氨酸甲酯缩合即可得到化合物187，MS m/z:725(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝0.8Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.44–7.41(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝4.0Hz,1H),5.95(s,1H),4.55–4.49(m,1H),3.80(s,H),3.62(s,3H),3.61–3.60(m,2H),1.54–1.45(m,12H),1.16–1.08(m,2H),0.52–0.48(m,1H),0.41–-0.02(m,7H),-0.29(s,1H).
施例201化合物201的制备
参照实施例74方法，以中间体186-2的单一手性异构体186-2c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-环丙基丙氨酸甲酯缩合可得到化合物201，MS m/z:739(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.21(s,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.44–7.36(m,3H),6.65(s,1H),6.02(s,1H),4.57–4.47(m,1H),4.35–4.28(m,1H),3.81(s,3H),1.69–1.61(m,1H),1.56(s,3H),1.55(s,3H),1.48–1.46(m,3H),1.46–1.43(m,3H),1.32–1.21(m,1H),0.63–0.52(m,1H),0.36–0.25(m,3H),0.20–0.10(m,1H),0.09–-0.03(m,3H),-0.04–-0.11(m,1H),-0.16–-0.30(m,1H).
实施例202化合物202的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-c为原料经过与实施例23中间体邻苯二胺23缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物202，MS m/z:615(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.43–7.38(m,1H),7.38–7.29(m,2H),7.29–7.22(m,1H),6.47(s,1H),6.08(d,J＝9.7Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),3.84(s,3H),3.78–3.71(m,1H),2.69(s,3H),1.93(d,J＝7.1Hz,1H),1.57–1.46(m,9H),0.99(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例203化合物203的制备
参照实施例74方法，以实施例19的中间体19的单一手性异构体19-d为原料经过与实施例23中间体邻苯二胺23缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物203，MS m/z:615(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.69(s,1H),7.52-7.44(m,4H),7.29-7.25(m,3H),7.13-7.08(d,J＝22.0,1H),6.95(s,1H),6.02-5.99(d,J＝8.8,1H),4.50-4.32(m,1H),4.21-4.14(m,1H),4.11(s,3H),3.74-3.68(m,1H),2.7-2.68(d,J＝2.8,3H),2.53-2.45(m,1H),1.50-1.44(m,9H),1.21-1.18(t,J＝6.8,3H),0.95-0.92(m,3H).
实施例204化合物204的制备
参照实施例74方法，以实施例6的中间体6的单一手性异构体6-c为原料经过与实施例41中间体邻苯二胺41-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物204，MS m/z:518(M+1)
+.
实施例205化合物205的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物205，MS m/z:493(M+1)
+.
实施例206化合物206的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的(单一手性异构体2-c为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与R-N-甲基-2-氨基-丙酰胺缩合可得到化合物206，MS m/z:564(M+1)
+.
实施例207化合物207的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与R-2-氨基-丙酰胺缩合可得到化合物207，MS m/z:550(M+1)
+.
实施例208化合物208的制备
参照实施例74方法，以实施例5中间体5的单一手性异构体5-c为原料经过与实施例30中间体邻苯二胺30缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基可得到化合物208，MS m/z:494(M+1)
+.
实施例209化合物209的制备
参照实施例74方法，以实施例4中间体4的单一手性异构体4-c为原料经过与实施例30中间体邻苯二胺30缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基可得到化合物209，MS m/z:482(M+1)
+.
实施例210化合物210的制备
参照实施例74方法，以实施例4中间体4的单一手性异构体4-d为原料经过与实施例30中间体邻苯二胺30缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基可得到化合物210，MS m/z:482(M+1)
+.
实施例211化合物211的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-d为原料经过与实施例37中间体邻苯二胺37缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基可得到化合物211，MS m/z:574(M+1)
+.
实施例212化合物212的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2单一手性异构体2-c为原料经过与实施例37中间体邻苯二胺37缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基可得到化合物212，MS m/z:574(M+1)
+.
实施例213化合物213的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2(未拆分的四个手性异构体混合物)为原料经过与实施例35中间体邻苯二胺35缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基可得到化合物213，MS m/z:516(M+1)
+.
实施例214化合物214的制备
步骤1中间体214-1的制备
参照实施例38方法，由中间体38-1与2-(4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯偶联即可得到中间体214-1，MS m/z:261(M+1)
+.
步骤2化合物214的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与中间体邻苯二胺214-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与2-丙胺缩合可得到化合物214，MS m/z:601(M+1)
+.
实施例215化合物215的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-b为原料经过与中间 体邻苯二胺214-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与环戊胺缩合可得到化合物215，MS m/z:627(M+1)
+.
实施例216化合物216的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与中间体邻苯二胺214-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与环戊胺缩合可得到化合物216，MS m/z:627(M+1)
+.
实施例217化合物217的制备
步骤1中间体217-1的制备
参照实施例38方法，由中间体38-1与溴代吡唑物“6-苄基-4-甲基-3-溴-2-甲基-4,5,7,8-四氢-6H-吡唑[1,5-d]二氮杂卓-4,6-二羧酸酯”偶联可得到中间体217-1，MS m/z:450(M+1)
+.
步骤2化合物217的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与中间体邻苯二胺217-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，与环戊胺缩合，最后钯碳氢化脱苄氧羰基保护基可得到化合物217，MS m/z: 682(M+1)
+.
实施例218化合物218制备
步骤1中间体218-1的制备
参照实施例38方法，由中间体38-1与溴代吡唑物“甲基-3-溴-2-甲基-4,5,7,8-四氢吡唑[1,5-d][1,4]氧氮杂环庚烷-4-羧酸酯”偶联可得到中间体218-1，MS m/z:317(M+1)
+.
步骤2化合物218的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与中间体邻苯二胺218-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，与环戊胺缩合可得到化合物218，MS m/z:683(M+1)
+.
实施例219化合物219的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与中间体邻苯二胺217-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再经钯碳氢化脱苄氧羰基保护基可得到化合物219，MS m/z:629(M+1)
+.
实施例220化合物220的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例40中间体邻苯二胺40缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，可得到化合物220，MS m/z:601(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝7.67-7.61(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.47-7.34(m,3H),7.27-7.21(m,2H),6.49(s,1H),6.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.03-4.98(m,1H),4.73(s,1H),4.24-4.16(m,1H),3.93(s,3H),2.79(s,3H),2.26(d,J＝6.4Hz,4H),2.16(d,J＝3.6Hz,2H),1.99-1.93(m,1H),1.76(d,J＝7.2Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,2H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例221化合物221的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与4-氨基四氢吡喃-4-羧酸甲酯缩合，最后酯水解并氨解即可得到化合物221，MS m/z:632(M+1)
+.
实施例222化合物222的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施 例41步骤6-7，经碱水解，再与3-(R)-氨基哌啶-2-酮缩合即可得到化合物222，MS m/z:602(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.91(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.69-7.67(m,2H),7.62-7.52(m,2H),7.49–7.37(m,4H),7.34-7.30(m,2H),6.67(s,1H),5.96-5.91(m,1H),4.28-4.21(m,1H),3.95(s,3H),3.31–3.28(m,2H),1.94–1.83(m,4H),1.67(d,J＝5.2Hz,6H),0.68-.055(m,1H),0.25-0.19(m,2H),-0.02-0.08(m,1H).
实施例223化合物223的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(2R,4S)-反式-4-氟-D-脯氨酰胺缩合即可得到化合物223，MS m/z:620(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,2H),7.39(s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),6.63(s,1H),5.84(s,1H),5.02(s,1H),4.64–4.58(m,2H),3.91(d,J＝1.1Hz,3H),3.14–3.51(m,1H),1.66(s,3H),1.60(s,3H),0.91(m,J＝13.5,7.5Hz,3H),0.33(m,J＝13.1,8.7,4.0Hz,2H),0.24(s,2H),0.07–0.00(m,2H),-0.25(s,2H).
实施例224化合物224的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与1-氨基环丙烷甲酰胺缩合即可得到化合物224，MS m/z:588(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(d,J＝1.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H), 7.69(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.48(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.5,4.8,1.7Hz,1H),6.67(t,J＝2.5Hz,1H),5.95(s,1H),3.96(s,3H),3.45(s,1H),2.88(s,1H),1.65(s,6H),1.51(q,J＝7.9,4.6Hz,2H),1.06(q,J＝7.9,4.6Hz,2H),0.97–0.85(m,1H),0.51–0.41(m,1H),0.40–0.30(m,1H),0.25–0.14(m,1H),-0.04(s,1H).
实施例225化合物225的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-环丙基丙氨酰胺缩合即可得到化合物225，MS m/z:616(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.17(dd,J＝7.7,4.1Hz,1H),5.94–5.85(m,1H),4.58–4.37(m,1H),3.59–3.45(m,2H),3.27–2.95(m,1H),1.70(d,J＝3.2Hz,6H),1.59–1.50(m,2H),0.68–0.60(m,2H),0.51–0.43(m,1H),0.43–0.35(m,3H),0.18(dd,J＝9.9,5.4Hz,2H),0.08–0.02(m,2H).
实施例226化合物226的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与氨水发生氨解即可得到化合物226，MS m/z:505(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.60–7.55(m,1H),7.48(dd,J＝8.0 1.2Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),5.94(s,1H),3.96(s,3H),3.52–3.45(m,1H),1.68(s,6H),1.63(s,1H),1.31(s,1H),0.48–0.42(m,1H),0.40-0.33(m,1H),0.21-0.16(m,1H),-0.04(s,1H).
实施例227化合物227的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与3-(R)-氨基-2-吡咯烷酮缩合即可得到化合物227，MS m/z:588(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.43–7.42(m,1H),7.39(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.00(s,1H),4.46(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.38(dd,J＝9.6,2.8Hz,2H),2.47–2.39(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.68(d,J＝2.4Hz,6H),1.31(s,1H),0.48–0.35(m,2H),0.22-0.16(m,1H),-0.06(s,1H).
实施例228化合物228的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与1-氨基-1-环戊甲酰胺缩合即可得到化合物228，MS m/z: 616(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.59–7.54(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.34-7.30(m,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.00(s,1H),3.96(s,3H),3.45(s,1H),2.18-2.13(m 2H),2.00–1.94(m,2H),1.76–1.50(m,12H),1.30(s,1H),0.49-0.42(m,1H),0.38-0.31(m,1H),0.22–0.16(m,1H).
实施例229化合物229的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-氨基-2-环丙乙酰胺缩合即可得到化合物229，MS m/z:602(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.46(m,3H),7.43–7.34(m,2H),7.38–7.20(m,2H),7.24–7.11(m,1H),6.65-6.64(m,1H),5.90-5.81(m,1H),3.82(s,3H),3.81–3.70(m,2H),1.56–1.44(m,8H),1.53(d,J＝4.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,4H),1.02-0.95(m,1H),0.38-0.28(m,3H),0.23-0.18(m,1H),0.14-0.08(m,2H),0.01--0.09(m,1H)-0.33--0.41(m,1H).
实施例230化合物230的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与3-氨基四氢呋喃-3-甲酰胺缩合即可得到化合物230，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d
4)δ7.58(s,2H),7.41–7.39(m,2H),7.33–7.30 (m,2H),7.25(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.63(s,1H),5.84(s,1H),4.21(d,J＝9.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.86(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),3.79–3.69(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.68-1.61(m,7H),1.31(s,3H),0.91(d,J＝9.2Hz,1H),0.34–0.23(m,3H),0.04(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H).
实施例231化合物231的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与1-氨基环丁烷甲酰胺缩合即可得到化合物231，MS m/z:602(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.64–7.52(m,3H),7.41-7.39(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.28–7.21(m,1H),6.63(s,1H),5.84(s,1H),3.90(s,3H),2.63–2.56(m,2H),2.20-2.12(m,2H),1.93–1.86(m,3H),1.66(s,7H),1.31-1.24(m,1H),0.435–0.21(m,2H),0.07-0.03(m,1H).
实施例232化合物232的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与1-氨基环丁烷甲酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物232，MS m/z:603(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.20(m,8H),6.65(s,1H),5.87(s,1H),3.90(s,3H),3.62(s,1H),3.19–3.12(m,1H),3.00(s,1H),2.84(s,1H),2.57–2.35(m,5H),1.94(s,18H),1.78(d,J＝3.6Hz,1H), 1.65(s,6H),1.37–1.20(m,4H),0.36–0.18(m,2H).
实施例233化合物233的制备
参照实施例74方法，以实施例12中间体12的单一手性异构体12-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酰胺缩合即可得到化合物233，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.62(m,3H),7.49–7.40(m,3H),7.32-7.23(m,2H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.93(s,1H),4.49(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.54–3.45(m,1H),1.69(s,6H),0.92-0.87(m,6H),0.49-0.42(m,1H),0.37(s,1H),0.21-0.15(m,1H).
实施例234化合物234的制备
参照实施例74方法，以实施例9中间体9为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-氨基-2-环丁基-N-甲基乙酰胺缩合即可得到化合物234，MS m/z:648(M+1)
+.
实施例235化合物235的制备
参照实施例74方法，以实施例10中间体10为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-氨基-2-环丁基-N-甲基乙酰胺缩合即可得到化合物235，MS m/z:648(M+1)
+.
1H NMR(400M,MeOD)δ7.70-7.79(m,2H),7.65-7.69(m,1H),7.50-7.60(m,3H),7.43-7.49(m,1H),7.35-7.42(m,2H),7.18-7.28(m,1H),6.89-7.01(m,2H),6.06-6.10(m,1H),5.71-5.73(m,1H),5.67-5.70(m,1H),4.28-4.35(m,1H),4.00(s,1H),3.90(s,2H),2.71-2.72(m,3H),2.49-2.60(m,1H),1.82-1.98(m,4H),1.74-1.81(m,1H),1.63-1.69(m,6H),0.60-0.67(m,1H),0.45-0.54(m,2H),0.31-0.43(m,2H).
实施例236化合物236的制备
参照实施例74方法，以实施例8中间体8为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-氨基-2-甲基-N-甲基乙酰胺缩合即可得到化合物236，MS m/z:594(M+1)
+.
实施例237化合物237的制备
参照实施例74方法，以实施例8中间体8为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺 26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-氨基-2-异丙基-N-甲基乙酰胺缩合即可得到化合物237，MS m/z:622(M+1)
+.
实施例238化合物238的制备
参照实施例74方法，以实施例7中间体7为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-氨基-2-甲基-乙酰胺缩合即可得到化合物238，MS m/z:566(M+1)
+.
1H NMR(400M,CDCl
3)δ8.18(s,1H),7.88-8.06(m,1H),7.58-7.67(m,1H),7.50-7.57(m,1H),7.38-7.48(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.14-7.28(m,4H),6.78-6.90(m,1H),6.34-6.43(m,1H),5.84-6.09(m,3H),5.71-5.78(m,1H),5.54-5.60(m,1H),5.31-5.39(m,1H),4.49-4.57(m,1H),4.00-4.07(m,2H),3.94-3.98(m,1H),3.35-3.42(m,2H),3.24(s,1H),1.58-1.72(m,6H),1.23-1.32(m,3H).
实施例239化合物239的制备
参照实施例74方法，以实施例7中间体7为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-氨基-2-甲基-N-甲基乙酰胺缩合即可得到化合物239，MS m/z:580(M+1)
+.
1H NMR(400M,CDCl
3)δ8.14(s,1H),7.61-7.72(m,2H),7.50-7.59(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.30-7.37(m,3H),7.14-7.26(m,4H),6.81-6.89(m,1H),6.28-6.41(m,2H),6.01-6.10(m,1H),5.82-5.95(m,2H),5.55-5.61(m,1H),5.31-5.41(m,1H),4.39-4.55(m,2H),4.03-4.13(m,3H),3.95-4.02(m,2H),3.36-3.48(m,3H),3.24(s,2H),2.70-2.83(m,5H),1.66(s,9H),1.17-1.36(m,6H).
实施例240化合物240的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与N,N-二甲基乙二胺缩合即可得到化合物240，MS m/z:578(M+1)
+.
实施例241化合物241的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与N-(2-氨基乙基)吗啉缩合即可得到化合物241，MS m/z:620(M+1)
+.
实施例242化合物242的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酸甲酯缩合，最后酯水解即可得到化合物242，MS m/z: 621(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝8.52(s,1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.63(s,2H),7.34-7.48(m,3H),6.49(s,1H),6.09-6.12(m,1H),4.63(s,2H),4.19-4.21(m,1H),3.88-3.96(m,6H),3.34-3.40(m,2H),1.96-2.00(m,1H),1.60-1.66(m,1H),1.46-1.50(d,4H,J＝16Hz),1.24-1.27(m,2H),1.02-1.03(d,3H,J＝6Hz),0.89-0.91(d,3H,J＝6.8Hz),0.73-0.75(t,3H,J＝6Hz),0.35-0.37(d,3H,J＝6.4Hz)
实施例243化合物243的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与实施例162中间体162-2缩合即可得到化合物243，MS m/z:698(M+1)
+。
实施例244化合物244的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与实施例165中间体165-4缩合即可得到化合物244，MS m/z:645(M+1)
+。
实施例245化合物245的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与实施例164中间体164-1缩合即可得到化合物245，MS m/z:724(M+1)
+。
实施例246化合物246的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与实施例163中间体163-1缩合即可得到化合物246，MS m/z:712(M+1)
+。
实施例247化合物247的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与D-亮氨酰胺缩合即可得到化合物247，MS m/z:620(M+1)
+。
实施例248化合物248的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-环丙基-甘氨酸甲酯缩合，最后经酯水解即可得到化合物248，MS m/z:605(M+1)
+。
实施例249化合物249的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-2-环丙甲基-乙酸乙酯缩合，最后经酯水解即可得到化合物249，MS m/z:619(M+1)
+.
实施例250化合物250的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与D-脯氨酸甲酯缩合，最后经酯水解即可得到化合物250，MS m/z: 605(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58–7.55(m,2H),7.53–7.50(m,1H),7.37(dd,J＝14.5,5.8Hz,3H),7.28–7.22(m,2H),6.52(s,1H),6.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.45(m,1H),4.18(s,1H),3.95(s,3H),2.94–2.88(m,2H),2.13(m,2H),1.96(m,1H),1.82–1.68(m,2H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H),1.02(d,J＝5.7Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例251化合物251的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与D-脯氨酸甲酯缩合，再经酯水解和氨解即可得到化合物251，MS m/z:604(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60–7.48(m,3H),7.39(dm,3H),7.24(m,2H),6.51(s,1H),6.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(m,1H),4.18(s,1H),3.94(s,3H),2.92(m,2H),1.96(m,1H),1.80–1.68(m,2H),1.65(s,3H),1.57(s,3H),1.54–1.42(m,2H),0.99(d,J＝17.1Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例252化合物252的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与1-氨基环丙烷甲酸甲酯缩合，再经酯水解可得到化合物252，MS m/z:591(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61(s,1H),7.54–7.46(m,2H),7.39–7.34(m,1H),7.34–7.26(m,2H),7.25–7.13(m,2H),6.46(s,1H),5.96(d,J＝9.5Hz,1H),4.27–4.12(m,1H),4.09(s,1H),3.90(s,3H),1.95-1.81(m 1H),1.59(s,6H),1.52(s, 2H),1.47-1.39(m,2H),1.00–0.91(m,6H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例253化合物253的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与3-(R)-氨基-2-吡咯烷酮缩合可得到化合物253，MS m/z:590(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(s,1H),7.57–7.49(m,3H),7.42–7.31(m,4H),7.27–7.21(m,2H),6.48(s,1H),5.99(d,J＝9.5Hz,1H),4.45–4.36(m,1H),4.30–4.17(m,1H),3.92(s,3H),2.48–2.35(m,2H),2.08–1.85(m,3H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H),0.96(t,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例254化合物254的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-2-环丙甲基-乙酰胺缩合可得到化合物254，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.55-7047(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.34–7.29(m,2H),7.26–7.14(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.48-6.47(m,1H),5.88(d,J＝11.0Hz,1H),4.31–4.19(m,2H),3.82(s,3H),1.80-1.68(m,1H),1.54(d,J＝7.3Hz,6H),1.40-1.33(m,1H),0.80-0.75(m,6H),0.52-0.44(m,1H),0.26-0.22(m,2H),-0.03--0.13(m,3H).
实施例255化合物255的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-2-环戊烷甲酰胺缩合可得到化合物255，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.64–7.46(m,3H),7.44-7.39(m,2H),7.37–7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.49-6.44(m,1H),5.88(d,J＝9.6Hz,1H),3.82(s,3H),1.98-1.92(m,3H),1.84-1.75(m,4H),1.52(s,6H),1.45-1.41(m,2H),0.78(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例256化合物256的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后氨解可得到化合物256，MS m/z:507(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.53(d,J＝14.8Hz,1H),8.76(dd,J＝31.2,9.4Hz,1H),7.61–7.56(m,1H),7.47–7.40(m,3H),7.34–7.20(m,2H),7.25–7.16(m,2H),6.87-6.80(m,2H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),5.90(t,J＝10.0Hz,1H),4.32–4.24(m,1H),4.12(d,J＝7.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.18(d,J＝4.4Hz,1H),1.78(d,J＝9.2Hz,1H),1.50(s,6H),0.78(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例257化合物257的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物257，MS m/z:521(M+1)
+.
实施例258化合物258的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-2-环丙基-乙酰胺缩合可得到化合物258，MS m/z:604(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.56(d,J＝13.5Hz,2H),7.43(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),7.38–7.28(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(s,1H),5.92(d,J＝11.2Hz,1H),4.25(d,J＝10.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.80–3.73(m,1H),2.68(dd,J＝3.7,1.8Hz,1H),2.34(dt,J＝3.6,1.8Hz,1H),1.81(s,1H),1.53(s,6H),1.46(d,J＝8.5Hz,1H),1.00(dt,J＝11.0,4.1Hz,1H),0.81(t,J＝11.9Hz,6H),0.44–0.28(m,3H),0.16(d,J＝3.7Hz,1H),-0.05(s,1H).
实施例259化合物259的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与1-氨基环丙烷甲酰胺缩合可得到化合物259，MS m/z:590(M+1)
+.
实施例260化合物260的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与3-氨基四氢呋喃-3-甲酰胺缩合可得到化合物260，MS m/z:620(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.78(s,1H),7.75–7.66(m,3H),7.65–7.57(m,3H),7.54–7.43(m,5H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.24(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(d,J＝11.4Hz,1H),4.45(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.27–4.21(m,2H),4.08(s,3H),3.99(s,3H),3.92(qd,J＝8.4,4.8Hz,2H),3.85–3.69(m,4H),2.61(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.40(dq,J＝13.2,8.4Hz,2H),2.29-2.24(m,3H),1.63(dd,J＝27.46 2.4Hz,11H),1.35–1.31(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(dd,J＝15.6,6.8Hz,5H),0.87(d,J＝6.8Hz,4H).
实施例261化合物261的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与4-氨基四氢吡喃-4-羧酸甲酯缩合，最后酯水解并氨解即可 得到化合物261，MS m/z:634(M+1)
+.
实施例262化合物262的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与3-(R)-氨基哌啶-2-酮缩合即可得到化合物262，MS m/z:604(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.83(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.65-7.62(m,2H),7.57–7.53(m,2H),7.45(s,2H),7.40-7.37(m,1H),7.34–7.24(m,3H),6.68(s,1H),6.13-6.09(m,1H),5.82-5.87(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.24-4.18(m,3H),4.08(s,2H),3.99(s,3H),3.30-3.27(m,3H),2.20-2.11(m,2H),1.98-1.95(m,3H),1.93–1.80(m,6H),1.67-1.63(m,6H),1.60-1.57(m,5H),1.33(t,J＝7.3Hz,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H),1.05-1.01(m,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例263化合物263的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与1-氨基环丁烷甲酰胺缩合即可得到化合物263，MS m/z:604(M+1)
+.
实施例264化合物264的制备
步骤1中间体264-1的制备
将4-溴-2-硝基-苯酚(4.36g,20.00mmol)与4-甲氧基苄溴(8.04g,40.00mmol)溶于DMF(40.00mL)反应液升温至80℃并搅拌2小时，反应完毕，冷却至室温，加水稀释，DCM萃取(2×60ml)，合并有机相，水洗(3×60ml)，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯30：1)即可得到中间体264-1(3.70g,10.94mmol,54.70％yield)，LC-MS不响应。
步骤2中间体264-2的制备
将中间体264-1(6.00g,17.74mmol)、丙烯酸乙酯(5.33g,53.22mmol)溶于乙腈中(50mL)，混合物氮气保护下升温至90℃并搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩后加水稀释，DCM萃取(2×60ml)，合并有机相，水洗(3×60ml)，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯20：1)即可得到中间体264-2(3.50g,9.79mmol,55.21％yield)，MS m/z:358(M+1)
+.
步骤3中间体264-3的制备
将中间体264-2(1.50g,4.20mmol)溶于30ml溶于甲醇中，氮气氛下加入PtO2(50mg)，常压氢化反应过夜，原料消失后，再加入10％Pd/C(50mg)，常压氢化反应过夜，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，粗品经MPLC C18反相柱纯化得到中间体264-3(800.00mg,3.82mmol,91.03％yield)，MS m/z:210(M+1)
+.
步骤3中间体264-4的制备
将中间体264-3(300.00mg,1.43mmol)溶于DCM(10mL)，依次加入实施例41中间体41-3(419.50mg,1.43mmol)，EDCI(273.13mg,1.43mmol)、HOAT(194.48mg,1.43mmol)和DIPEA(553.41mg,4.29mmol)，反应液于室温搅拌反应2小时，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇20：1)即可得到中间体264-4(544mg,1.14mmol,80％yield)，MS m/z:485(M+1)
+.
步骤5中间体264-5的制备
将中间体264-4(500.00mg,1.03mmol)溶于15mL甲苯中，加入TsOH(268.26mg,5.15mmol)，升温至100℃并搅拌15小时，反应完毕，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇30：1)即可得到中间体264-5(130.00mg,278.63umol,27.05％yield)，MS m/z:467(M+1)
+.
步骤6中间体264-6的制备
将中间体264-6(100.00mg,214.33umol)溶于5ml乙醇中，加入NaOH(17.15mg,428.66umol)，室温搅拌过夜，反应完毕，用1N HCl调pH值～6，乙酸乙酯萃取，减压浓缩至干，得中间体264-6的粗品(93.00mg,212.08umol,98.95％yield)，未经纯化直接用于下一步。MS m/z:439(M+1)
+.
步骤7中间体264-7的制备
将中间体264-6(50.00mg,114.02umol)溶于DCM(5mL)，依次加入D-亮氨酸叔丁酯 (23.49mg,125.42umol)，EDCI(26.13mg,136.82umol)、HOAT(18.61mg,136.82umol)和DIPEA(73.54mg,570.10umol)，反应液于室温搅拌反应2小时，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇30：1)即可得到中间体264-7(40.00mg,65.81umol,57.72％yield)，MS m/z:608(M+1)
+.
步骤8化合物264的制备
中间体264-7(40.00mg,65.81umol)溶于2ml二氯甲烷，冰浴下加入2mL三氟乙酸，滴毕，冰浴下搅拌3小时，反应完毕，减压浓缩，粗品经MPLC反相C18柱纯化即可得化合物264(5.10mg,8.80umol,13.37％yield)，MS m/z:552(M+1)
+.
实施例265化合物265的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮缩合即可得到化合物265，MS m/z:604(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.60-7.55(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.47–7.38(m,3H),7.35–7.29(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.49-6.47(m,1H),5.88(d,J＝11.1Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.28-4.17(m,1H),3.82(s,3H),3.11-3.05(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.57–1.42(m,6H),0.87–0.68(m,8H),0.52-0.42(m,2H).
实施例266化合物266的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例27中间体邻苯二胺27缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-2-环丙基-乙酰胺缩合可得到化合物266，MS m/z:622(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.54–7.30(m,8H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),6.65(s,1H),6.48(s,1H),5.90(d,J＝11.2Hz,2H),4.27(t,J＝6.8Hz,1H),3.82(s,3H),1.80(s,2H),1.57-1.41(m,8H),1.24(s,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,2H),0.90–0.72(m,9H),0.39–0.30(m,4H),0.16(s,2H).
实施例267化合物267的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)-2-氨基-丙酰胺缩合即可得到化合物267，MS m/z:578(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.55–7.46(m,1H),7.46–7.34(m,4H),7.28(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.61(d,J＝1.8Hz,1H),6.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.26–4.20(m,1H),4.15(dd,J＝9.4,5.9Hz,1H),3.86(s,3H),1.92(dd,J＝13.1,6.3Hz,1H),1.53(s,6H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例268化合物268的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)-3-氨基-3-甲基-2-吡咯烷酮缩合即可得到化合物268，MS m/z:604(M+1)
+.
实施例269化合物269的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)-2-氨基-N-甲基丙酰胺缩合即可得到化合物269，MS m/z:592(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.44–7.30(m,4H),7.26(dd,J＝12.1,4.6Hz,1H),6.56(s,1H),5.97(d,J＝9.7Hz,1H),4.25–4.20(m,1H),4.16(s,1H),3.84(s,3H),1.87(s,1H),1.51(d,J＝9.5Hz,6H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例270化合物270的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施 例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-丙酸甲酯缩合，酯水解，最后与3-氨基四氢呋喃缩合即可得到化合物270，MS m/z:648(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.68–7.60(m,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.30(m,4H),7.29–7.22(m,1H),6.56(s,1H),5.98(d,J＝9.5Hz,1H),4.26–4.21(m,1H),4.21–4.10(m,3H),3.84(s,3H),2.06–1.98(m,1H),1.90–1.83(m,1H),1.53(d,J＝9.0Hz,6H),1.14(dd,J＝7.1,1.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例271化合物271的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N,N’-二甲基丙酰胺缩合即可得到化合物271，MS m/z:606(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.45–7.32(m,4H),7.28(t,J＝6.9Hz,1H),6.58(s,1H),5.98(d,J＝9.7Hz,1H),4.73–4.61(m,1H),4.16(dd,J＝9.9,6.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.00–2.89(m,3H),2.78(dd,J＝13.6,6.7Hz,3H),1.94–1.83(m,1H),1.57–1.44(m,6H),1.12(t,J＝9.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例272化合物272的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例 41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-乙基丙酰胺缩合即可得到化合物272，MS m/z:606(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.55–7.46(m,1H),7.46–7.33(m,4H),7.32–7.24(m,1H),6.59(s,1H),6.00(d,J＝9.9Hz,1H),4.27–4.12(m,2H),3.85(s,3H),3.08–2.95(m,2H),1.93–1.83(m,1H),1.51(dd,J＝28.2,6.2Hz,6H),1.15(d,J＝9.7Hz,3H),0.99–0.91(m,3H),0.89(d,J＝10.6,4.5Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例273化合物273的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-异丙基丙酰胺缩合即可得到化合物273，MS m/z:620(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.77–7.64(m,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(dt,J＝13.7,6.9Hz,4H),7.30(dd,J＝10.7,4.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.00(d,J＝9.7Hz,1H),4.23–4.11(m,2H),3.85(s,3H),1.91(d,J＝6.2Hz,1H),1.62–1.46(m,6H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.04–0.92(m,6H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例274化合物274的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-环丙基丙酰胺缩合即可得到化合物274，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.67(s,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝14.2Hz,4H),7.30–7.23(m,1H),6.57(s,1H),5.98(d,J＝9.6Hz,1H),4.20–4.08(m, 2H),1.94–1.80(m,1H),1.47(dd,J＝28.3,9.5Hz,6H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H),0.86(d,J＝6.2Hz,3H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H),0.56(d,J＝5.4Hz,2H),0.27(s,2H).
实施例275化合物275的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-环丙甲基丙酰胺缩合即可得到化合物275，MS m/z:632(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.76–7.60(m,2H),7.56–7.46(m,1H),7.46–7.32(m,4H),7.30–7.21(m,1H),6.58(d,J＝1.6Hz,1H),6.00(d,J＝10.0Hz,1H),4.29–4.22(m,1H),4.21–4.13(m,1H),3.85(s,3H),2.97–2.85(m,2H),1.92–1.81(m,1H),1.51(d,J＝28.5,7.6Hz,6H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.39–0.27(m,2H),0.12–0.02(m,2H).
实施例276化合物276的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-(4-氨基四氢吡喃)丙酰胺缩合即可得到化合物276，MS m/z:662(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.23(m,5H),6.54(s,1H),5.94(d,J＝9.7Hz,1H),4.24–4.20(m,1H),4.18(s,2H),3.83(s,3H),3.33–3.24(m,2H),1.85(s,2H),1.59(s,2H),1.54(t,J＝15.7Hz,6H),1.25(d,J＝22.6Hz,3H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H),0.77 (d,J＝6.8Hz,3H).
实施例277化合物277的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-3-甲基-2-羰基哌嗪缩合即可得到化合物277，MS m/z:604(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.32(m,5H),7.24(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.10(d,J＝6.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.98(t,J＝9.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.19(s,1H),3.87(s,3H),2.74(d,J＝46.4Hz,4H),1.92(s,1H),1.51(d,J＝26.0Hz,6H),1.31–1.16(m,3H),0.82(dd,J＝34.4,6.4Hz,6H).
实施例278化合物278的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-N-甲基-3-甲基丁酰胺缩合即可得到化合物278，MS m/z:620(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,2H),7.47-7.38(m,4H),7.33–7.20(m,2H),6.70(s,2H),6.58(s,1H),5.98(s,1H),4.18(s,2H),4.11–4.04(m,1H),3.85(s,3H),1.86(dd,J＝13.6,6.8Hz,3H),1.55(d,J＝7.6Hz,5H),0.91–0.61(m,10H),0.01(s,1H).
实施例279化合物279的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-3-甲基丁酰胺缩合即可得到化合物279，MS m/z:606(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝10.0Hz,2H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.25(m,5H),7.02(s,1H),6.70–6.55(m,2H),6.00(s,1H),4.20–4.07(m,2H),3.87(s,3H),1.90(dt,J＝13.2,6.8Hz,2H),1.55(d,J＝4.0Hz,5H),0.89(d,J＝6.0Hz,2H),0.79(dd,J＝10.4,6.8Hz,5H),0.68(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例280化合物280的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与2-氨基-2-环丁基-N-甲基-乙酰胺缩合即可得到化合物280，MS m/z:632(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.72(d,J＝10.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(s,4H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝2.0Hz,2H),7.22(dd,J＝14.4,7.2Hz,3H),6.70(s,2H),6.53(s,1H),5.93(s,1H),4.25(t,J＝8.4Hz,3H),3.84(s,3H),2.42–2.33(m,3H),1.87–1.44(m,14H),1.26(dd,J＝12.4,5.54Hz,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,5H).
实施例281化合物281的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与环丁基甘胺酰胺缩合即可得到化合物281，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.71–7.40(m,7H),7.31(d,J＝2.0Hz,2H),7.24–7.03(m,4H),6.96(s,1H),6.51(d,J＝14.8Hz,4H),5.90(s,2H),4.31–4.19(m,3H),3.83(s,3H),3.06(s,1H),2.34(s,1H),1.74(d,J＝38.4Hz,6H),1.53(s,7H),1.31–1.21(m,3H),0.77(s,6H).
实施例282化合物282的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例27中间体邻苯二胺27缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与1-氨基环丁烷甲酰胺缩合即可得到化合物282，MS m/z:622(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.72-7.64(m,1H),7.52-7.51(m,1H),7.42-7.34(m,3H),7.27-7.23(m,1H),6.48(s,1H),5.98(d,J＝9.6Hz,1H),4.60(s,1H),4.25-4.24(m,1H),3.96(s,3H),2.62-2.55(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.63(s,6H),0.99-0.97(m,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例283化合物283的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例27中间体邻苯二胺27缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与1-氨基环丁烷-N-甲基甲酰胺缩合即可得到化合物283，MS m/z:636(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.74-7.62(m,1H),7.52-7.51(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.27-7.23(m,1H),6.48(s,1H),5.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.60(s,1H),4.25-4.23(m,1H), 3.93(s,3H),2.78(s,3H),2.60-2.53(m,2H),2.21-2.13(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.63(s,6H),0.99-0.98(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)
实施例284化合物284的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与1-(1H-吡唑-3-基)乙胺缩合即可得到化合物284，MS m/z:601(M+1)
+.
实施例285化合物285的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与1-(1H-咪唑)-4-乙胺缩合即可得到化合物285，MS m/z:601(M+1)
+.
实施例286化合物286的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(1R,2R)-2-氨基环丁烷-(N-甲基)-1-甲酰胺缩合缩合即可得到化 合物286，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56-7.53(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),7.21–7.15(m,1H),6.53(s,1H),5.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.06(t,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.59(s,3H),1.98(s,1H),1.51(s,6H),1.19(s,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,2H),0.91–0.88(m,1H),0.77(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例287化合物287的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(1S,2R)-2-氨基环丁烷-(N-甲基)-1-甲酰胺缩合缩合即可得到化合物287，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64-7.55(m,6H),7.40-7.24(m,6H),6.54(s,1),6.04–6.00(m,1H),4.27–4.18(m,3H),3.95(s,3H),2.68(s,2H),2.51(s,2H),2.00-1.93(m,3H),1.61(d,J＝2.4Hz,6H),1.42–1.25(m,12H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H),,0.94-0.87(m,7H).
实施例288化合物288的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(1S,2R)-2-氨基环戊烷-(N-甲基)-1-甲酰胺缩合缩合即可得到化合物288，MS m/z:632(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71–7.67(m,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.38(m,4H),7.30–7.27(m,1H),6.66(s,1H),6.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),4.20(s,1H),3.98(s,3H),3.80–3.70(m,4H),3.25(q,J＝7.6Hz, 4H),2.81(d,J＝8.0Hz,1H),2.68(s,1H),2.54(s,2H),2.07(s,1H),1.93–1.78(m,3H),1.68–1.51(m,9H),1.09(d,J＝5.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.12(s,1H).
实施例289化合物289的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-(4-甲基哌嗪)丙酰胺缩合即可得到化合物289，MS m/z:661(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝2.1Hz,2H),7.41(ddd,J＝13.3,9.9,8.3Hz,4H),7.30–7.24(m,2H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),6.02(d,J＝10.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.78(s,7H),1.53(d,J＝4.8Hz,6H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),0.89–0.85(m,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例290化合物290的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-四氢吡咯烷丙酰胺缩合即可得到化合物290，MS m/z:632(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(dd,J＝12.5,4.8Hz,2H),7.43–7.37(m,4H),7.31–7.25(m,2H),6.03(d,J＝9.5Hz,1H),3.86(s,3H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H),1.30–1.21(m,4H),1.16–1.06(m,4H),0.92–0.87(m,4H), 0.77(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例291化合物291的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-吗啉丙酰胺缩合即可得到化合物291，MS m/z:648(M+1)
+.
实施例292化合物292的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与3-氨基四氢呋喃-4-(N-环丙基)甲酰胺缩合即可得到化合物292，MS m/z:660(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(dd,J＝20.0,8.4Hz,2H),7.61(d,J＝13.2Hz,1H),7.54(dd,J＝12.4,8.4Hz,1H),7.50–7.36(m,3H),7.34–7.27(m,1H),6.67(s,1H),6.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(d,J＝4.4Hz,1H),4.17(s,1H),4.08(s,1H),3.98(s,2H),1.69–1.61(m,4H),1.56(s,1H),1.15–0.98(m,4H),0.87(d,J＝6.8Hz,2H),0.76–0.68(m,1H),0.51–0.42(m,1H).
实施例293化合物293的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(3S,4R)-3-氨基呋喃-4-(N-环丙基)甲酰胺缩合即可得到化合物293，MS m/z:658(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79–7.67(m,1H),7.58(d,J＝21.2Hz,1H),7.54–7.38(m,2H),7.34–7.23(m,1H),6.64(s,1H),6.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.19(s,1H),4.09(s,1H),3.98(s,2H),2.51–2.35(m,1H),1.99–1.49(m,10H),1.40–1.26(m,4H),1.18–0.99(m,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H),0.61(d,J＝6.8Hz,2H),0.37(dd,J＝13.2,9.2Hz,2H).
实施例294化合物294的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与1-(2H-1,2,4-三氮唑-3-基)乙胺缩合即可得到化合物294，MS m/z:602(M+1)
+.
实施例295化合物295的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施 例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与4-氨基四氢吡喃缩合即可得到化合物295，MS m/z:591(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(dd,J＝12.2,5.3Hz,2H),7.39(dd,J＝4.9,2.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(s,1H),5.97(d,J＝9.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.36–3.22(m,4H),2.07(s,6H),1.89(s,1H),1.56(d,J＝13.0Hz,2H),1.51(s,6H),1.43(s,2H),1.06(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例296化合物296的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-2-异丙基-N-环丙乙酰胺缩合即可得到化合物296，MS m/z:646(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.92(s,1H),7.65–7.54(m,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.45–7.36(m,2H),7.31(dd,J＝7.1,4.9Hz,2H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝9.3Hz,1H),6.65–6.56(m,1H),5.90(d,J＝10.9Hz,1H),3.82(s,3H),1.86–1.73(m,3H),1.52(d,J＝12.4Hz,7H),1.41–1.33(m,2H),1.25(dd,J＝20.6,6.9Hz,5H),0.94–0.84(m,3H),0.78(d,J＝6.0Hz,5H),0.74(d,J＝6.8Hz,4H),0.68–0.61(m,3H),0.57(d,J＝7.0Hz,2H),0.30(dd,J＝11.5,5.0Hz,2H).
实施例297化合物297的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例 41步骤6-7，经碱水解，与3-(ALPHA-氨乙基)-5-甲基-4-H-1,2,4-三唑缩合即可得到化合物297，MS m/z:616(M+1)
+.
实施例298化合物298的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与D-环丁基-N-甲基甘胺酰胺缩合即可得到化合物298，MS m/z:632(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.74–7.66(m,1H),7.64–7.60(m,1H),7.59–7.55(m,1H),7.50–7.45(m,1H),7.45–7.37(m,2H),7.35–7.28(m,2H),7.25–7.19(m,1H),7.19–7.12(m,1H),6.71–6.58(m,2H),6.51–6.45(m,1H),5.94–5.85(m,1H),4.32–4.17(m,3H),4.07–4.04(m,1H),3.87–3.80(m,3H),1.86–1.58(m,8H),1.53(s,7H),1.49–1.42(m,1H),0.81–0.71(m,6H).
实施例299化合物299的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与D-环丁基-N-乙基甘胺酰胺缩合即可得到化合物299，MS m/z:646(M+1)
+.
实施例300化合物300的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-3-甲基-N-乙基丁酰胺缩合即可得到300，MS m/z:634(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.82(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.25–7.19(m,1H),7.14(t,J＝9.0Hz,1H),6.64–6.50(m,2H),6.48(s,1H),5.89(d,J＝11.2Hz,1H),4.28–4.21(m,1H),4.10–4.04(m,2H),3.83(s,3H),1.53(d,J＝9.8Hz,5H),0.95(dd,J＝13.7,7.0Hz,3H),0.78(d,J＝5.4Hz,8H),0.69–0.63(m,3H).
实施例301化合物301的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例27中间体邻苯二胺27缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-2-氨基-3-甲基-N-甲基丁酰胺缩合即可得到301，MS m/z:638(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.74-7.65(m,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.23(m,4H),6.48(s,1H),5.98(d,J＝9.6Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),4.16(d,J＝7.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.71(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.63(s,5H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.90-0.87(m,6H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例302化合物302的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与4-氨基吡唑缩合即可得到化合物302，MS m/z:573(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.68(s,1H),7.60-7.58(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.26-7.23(m,1H),6.50(s,1H),6.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.36(t,d＝4.8Hz,1H),4.21-4.19(m,1H),3.93(s,3H),2.21(t,J＝7.6Hz,1H),2.06-2.03(m,4H),1.72(s,3H),1.65-1.61(m,1H),1.00-0.99(m,2H),0.94-0.90(m,2H),0.86(d,J＝6.8Hz,2H)
实施例303化合物303的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例27中间体邻苯二胺27缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与R-环丁基-N-甲基甘酰胺缩合即可得到303，MS m/z:650(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.73-7.64(m,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.23(m,4H),6.48(s,1H),5.98(d,J＝9.6Hz,1H),4.34(d,d＝8.8Hz,1H),4.27-4.22(m,1H),3.93(s,3H),2.70(s,3H),2.52-2.49(m,1H),2.26-2.19(m,1H),1.93-1.71(m,5H),1.63(d,J＝8.0Hz,6H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例304化合物304的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-吗啉甘酰胺缩合即可得到化合物304，MS m/z:688(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.82(s,2H),8.34(s,1H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.44–7.37(m,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.23–7.10(m,4H),6.49(s,1H),5.93–5.86(m,2H),4.68(t,J＝8.4Hz,2H),4.24(s,2H),3.82(s,3H),3.54–3.37(m,8H),1.84–1.57(m,9H),1.57–1.47(m,6H),0.80–0.69(m,6H).
实施例305化合物305的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(4-甲基哌嗪)甘酰胺缩合即可得到化合物305，MS m/z:701(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.82(s,2H),8.34(s,1H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.44–7.37(m,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.23–7.10(m,4H),6.49(s,1H),5.93–5.86(m,2H),4.68(t,J＝8.4Hz,2H),4.24(s,2H),3.82(s,3H),3.54–3.37(m,8H),1.84–1.57(m,9H),1.57–1.47(m,6H),0.80–0.69(m,6H).
实施例306化合物306的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(1-甲基哌啶-4-基)甘酰胺缩合即可得到化合物306，MS m/z:715(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.20(s,1H),7.62(s,2H),7.51–7.38(m,4H),7.31(s,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,2H),6.49(s,1H),5.96–5.86(m,2H),4.32–4.21(m,3H),3.83(s,3H),2.13(s,3H),1.97–1.87(m,3H),1.85–1.56(m,10H),1.56–1.44(m,6H),0.78(d,J＝4.6Hz,5H).
实施例307化合物307的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(1-甲基四氢吡咯-3R-基)甘酰胺缩合即可得到化合物307，MS m/z:701(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝16.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.37(s,1H),4.24-4.18(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.97(s,3H),2.94(s,3H),2.54(d,J＝7.6Hz,2H),2.14–1.78(m,8H),1.63(d,J＝7.2Hz,7H),1.28(s,1H),1.10(d,J＝5.2Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例308化合物308的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(1-甲基哌啶-3S-基)甘酰胺缩合即可得到化合物308，MS m/z:715(M+1)
+.
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝8.43(s,1H),7.64(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.31-7.23(m,2H),6.51(s,1H),6.01(d,J＝9.2Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.93(m,J＝2.0Hz,3H),3.22-3.08(m,2H),2.67(d,J＝3.6Hz,3H),2.58-2.41(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.94-1.81(m,5H),1.64(d,J＝5.6Hz,6H),1.48-1.41(m,2H),1.01-0.98(m,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H)
实施例309化合物309的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(1-甲基哌啶-3R-基)甘酰胺缩合即可得到化合物309，MS m/z:715(M+1)
+.
实施例310化合物310的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N-(1-甲基四氢吡咯-3S-基)丙酰胺缩合即可得到化合物310，MS m/z:661(M+1)
+.
1H NMR(400M,MeOD)δ7.77-7.82(m,1H),8.31-8.45(m,1H),7.22-7.67(m,6H),6.51(s,1H),5.92-6.06(m,1H),5.51(s,1H),4.12-4.40(m,3H),3.89-3.98(m,2H),3.38-3.57(m,2H),3.11-3.28(m,2H),2.81-2.93(m,2H),2.67-2.80(m,1H),2.32-2.51(m,2H),1.86-2.07(m,2H),1.54-1.72(m,4H),1.23-1.33(m,2H),0.94-1.04(m,2H),0.81-0.92(m,2H).
实施例311化合物311的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-3-甲基-N-(1-甲基四氢吡咯-3S-基)丁酰胺缩合即可得到化合物311，MS m/z:689(M+1)
+.
实施例312化合物312的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例 41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(1-甲基四氢吡咯-3R-基)甘酰胺缩合即可得到化合物312，MS m/z:701(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(s,1H),7.64(s,1H),7.54(dd,J＝17.6,8.0Hz,2H),7.39–7.34(m,3H),7.31–7.23(m,2H),6.52(s,1H),6.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(s,1H),4.28–4.25(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.94(s,3H),3.51-3.40(s,2H),3.23-3.12(m,3H),2.86(d,J＝12.4Hz,3H),2.60–2.52(m,3H),2.00-1.75(m,8H),1.64(d,J＝7.6Hz,8H),1.41(d,J＝11.2Hz,2H),1.30(d,J＝9.3Hz,7H),0.99(s,4H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例313化合物313的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-3-甲基-N-(1-甲基四氢吡咯-3R-基)丁酰胺缩合即可得到化合物313，MS m/z:689(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(s,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.42–7.32(m,3H),7.30–7.22(m,2H),6.52(s,1H),6.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(s,1H),4.19(s,1H),4.14–4.07(m,1H),3.94(d,J＝1.2Hz,3H),3.37(s,1H),3.15–3.02(m,2H),2.78(d,J＝17.6Hz,3H),2.47–2.34(m,1H),2.02–1.86(m,3H),1.65(s,6H),1.00(d,J＝5.2Hz,3H),0.94–0.82(m,6H),0.82–0.72(m,3H).
实施例314化合物314的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基--N-(1-甲基四氢吡咯-3R-基)丙酰胺缩合即可得到 化合物314，MS m/z:661(M+1)
+.
1H NMR(400M,MeOD)δ7.77-7.82(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.56-7.65(m,2H),7.43-7.49(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.26-7.34(m,1H),6.70-6.77(m,1H),6.11-6.16(m,1H),4.39-4.44(m,1H),4.23-4.32(m,1H),4.14-4.21(m,1H),4.00(s,3H),3.78-3.88(m,1H),3.58-3.67(m,1H),3.12-3.19(m,1H),2.93-3.02(m,3H),2.51-2.62(m,1H),2.31-2.43(m,1H),2.02-2.22(m,3H),1.58-1.71(m,6H),1.28-1.34(m,3H),1.09-1.18(m,3H),0.84-0.91(m,3H).
实施例315化合物315的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例29中间体邻苯二胺29缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与R-2-氨基-3-甲基-N-甲基丁酰胺缩合即可得到化合物315，MS m/z:638(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝1.2Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),7.28–7.24(m,2H),7.13–7.10(m,1H),6.62(s,1H),6.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.14-4.10(m,3H),3.97(s,3H),2.71(d,J＝3.2Hz,4H),2.03–1.89(m,3H),1.64(d,J＝0.8Hz,6H),1.58(d,J＝1.6Hz,1H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),1.01(t,J＝6.4Hz,2H),0.89–0.84(m,6H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.75(d,J＝6.8Hz,1H).
实施例316化合物316的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例29中间体邻苯二胺29缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)-环丁基-N-甲基甘酰胺缩合即可得到化合物316，MS m/z:650(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),7.09(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H), 6.60(s,1H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.32–4.29(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.97(s,3H),2.70(s,3H),2.57–2.51(m,1H),2.04–1.73(m,8H),1.64(t,J＝5.2Hz,7H),1.31(s,4H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例317化合物317的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例28中间体邻苯二胺28缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)-环丁基-N-甲基甘酰胺缩合即可得到化合物317，MS m/z:650(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.26–7.22(m,1H),6.62(s,1H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.33–4.29(m,1H),4.07(t,J＝7.2Hz,1H),3.95(s,3H),2.68(s,3H),2.48(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),2.01–1.68(m,8H),1.60(d,J＝14.0Hz,6H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例318化合物318的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)异丁胺缩合即可得到化合物318，MS m/z:643(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.65–7.61(m,1H),7.48–7.35(m,4H),7.35–7.27(m,3H),7.24–7.16(m,2H),7.15–7.08(m,2H),6.56–6.44(m,3H),5.97–5.82(m,3H),5.81–5.64(m,3H),4.78–4.50(m,5H),4.38–4.19(m,4H),3.83(s,3H),2.92–2.88(m,1H),2.15–2.04(m,4H),2.02–1.86(m,3H),1.86–1.74(m,3H),1.60–1.44(m,7H),0.83–0.75(m,5H),0.71–0.59(m,6H).
实施例319化合物319的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)环丁甲胺缩合即可得到化合物319，MS m/z:655(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.96–8.70(m,2H),8.37–8.04(m,3H),7.67–7.50(m,2H),7.50–7.36(m,3H),7.36–7.28(m,2H),7.28–7.19(m,1H),7.19–7.08(m,1H),7.08–6.85(m,2H),6.56–6.47(m,1H),5.95–5.82(m,2H),5.72–5.65(m,1H),5.03–4.74(m,3H),4.38–4.17(m,2H),3.83(s,3H),2.13–2.03(m,3H),1.81–1.59(m,6H),1.56–1.40(m,6H),1.03(d,J＝6.5Hz,11H),0.78–0.69(m,4H).
实施例320化合物320的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与N-甲基-(1-四氢呋喃-3R-基)乙酰胺缩合即可得到化合物320，MS m/z:648(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.63–7.54(m,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(dd,J＝7.1,5.4Hz,2H),7.22(t,J＝6.9Hz,1H),7.17–6.93(m,3H),6.47(s,1H),5.88(d,J＝11.1Hz,1H),4.28–4.16(m,2H),3.81(s,3H),3.58(dd,J＝10.7,5.2Hz,2H),3.35(d,J＝7.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.52(d,J＝8.1Hz,6H),0.77(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例321化合物321的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(1-甲基-1-环丙醇)甘酰胺缩合即可得到化合物321，MS m/z:688(M+1)
+.
实施例322化合物322的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(1-甲基-1-甲氧环丙烷)甘酰胺缩合即可得到化合物322，MS m/z:702(M+1)
+.
实施例323化合物323的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，再与(R)-N-甲基-(1-四氢呋喃-3S-基)乙酰胺缩合即可得到化合物323，MS m/z:648(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.63 –7.54(m,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(dd,J＝7.1,5.4Hz,2H),7.22(t,J＝6.9Hz,1H),7.17–6.93(m,3H),6.47(s,1H),5.88(d,J＝11.1Hz,1H),4.28–4.16(m,2H),3.81(s,3H),3.58(dd,J＝10.7,5.2Hz,2H),3.35(d,J＝7.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.52(d,J＝8.1Hz,6H),0.77(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例324化合物324的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(1-甲基-1-F环丙烷)甘酰胺缩合即可得到化合物324，MS m/z:690(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.89–8.67(m,3H),8.23(s,1H),8.12(s,2H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.54–7.37(m,4H),7.31(t,J＝7.2Hz,3H),7.27–7.18(m,2H),7.18–7.07(m,2H),6.70(dd,J＝22.6,8.2Hz,2H),6.49(s,2H),5.96–5.85(m,2H),4.33(t,J＝8.6Hz,1H),4.26(d,J＝7.6Hz,2H),3.83(s,3H),1.85–1.59(m,8H),1.52(s,7H),1.24(s,1H),0.89(d,J＝19.0Hz,3H),0.78(d,J＝6.5Hz,6H),0.62(d,J＝8.7Hz,3H).
实施例325化合物325的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-(2-氟乙基)甘酰胺缩合即可得到化合物325，MS m/z:664(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(s,1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.56–7.49(m,1H),7.45–7.29(m,4H),7.25(dd,J＝10.7,4.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz, 1H),6.52(s,2H),6.01(d,J＝9.2Hz,1H),4.50–4.42(m,1H),4.41–4.30(m,2H),4.19(s,1H),3.94(s,3H),3.58(s,1H),3.50(s,1H),3.47–3.41(m,1H),2.64–2.41(m,3H),2.04–1.76(m,7H),1.76–1.59(m,7H),1.53–1.37(m,3H),1.31(s,1H),1.00(d,J＝6.3Hz,4H),0.88(t,J＝13.7Hz,4H).
实施例326化合物326的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例23中间体邻苯二胺23缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-2-氨基-N,N’-二甲基丙酰胺缩合即可得到化合物326，MS m/z:592(M+1)
+.
实施例327化合物327的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例23中间体邻苯二胺23缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与(R)-环丁基-N-甲基甘酰胺缩合即可得到化合物327，MS m/z:618(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.95(s,1H),8.42(s,1H),8.06–7.76(m,2H),7.65–7.36(m,4H),7.36–7.26(m,2H),7.24-7.19(m,2H),6.54(s,1H),5.90(t,J＝7.2Hz,1H),4.35–4.14(m,2H),3.83(d,J＝3.2Hz,3H),2.57(d,J＝4.4Hz,1H),2.48(d,J＝4.4Hz,2H),1.97–1.43(m,8H),1.38-1.35(m,3H),0.77-0.74(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例328化合物328的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc保护基，与1,6-二氢-1-甲基-6-氧代-2-吡啶羧酸缩合，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，与1-氨基-1-环丁甲酰胺缩合即可得到化合物328，MS m/z:631(M+1)
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝29.6Hz,3H),7.48(d,,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,7.2Hz,3H),6.83(s,1H),6.55(s,1H),6.38(dd,J＝9.2,1.0Hz,1H),5.95-5.85(m,1H),5.73(d,J＝6.4Hz,1H),4.22(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),2.85(s,3H),2.06(d,J＝14.4Hz,3H),1.76(d,J＝8.0Hz,3H),1.54(s,6H),0.79(t,J＝6.4Hz,5H).
实施例329化合物329的制备
参照实施例74方法，以实施例18中间体18的单一手性异构体18-c为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与D-2-氨基-4-甲基戊酰胺缩合即可得到化合物329，MS m/z:700(M+1)
+.
实施例330化合物330的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的单一手性异构体2-c为原料经过与实施例146中间体邻苯二胺146-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，碱水解，最后与甲胺盐酸盐缩合可得到化合物330，MS m/z:493(M+1)
+.
实施例331化合物331的制备
参照实施例74方法，以实施例5中间体5的单一手性异构体5-a为原料经过与实施例30中间体邻苯二胺30缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基可得到化合物331，MS m/z:494(M+1)
+.
实施例332化合物332的制备
参照实施例57步骤1-6方法，中间体15与实施例26中间体26缩合，关咪唑环，脱Boc，引入1-乙基-1H-吡唑-5-酰基，乙酯水解，最后与甲胺缩合即可得到化合物332，MS m/z:465[M+1]
+。
实施例333化合物333的制备
参照实施例74方法，以实施例171步骤1中间体171-1(未拆分的四个异构体混合物)为原料经过与实施例26中间体邻苯二胺26缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与R-2-氨基-丙酰胺缩合即可得到化合物333，MS m/z:598(M+1)
+.
实施例334化合物334的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例34的中间体34-2缩合，关咪唑环，乙酯水解，与D-亮氨酸叔丁酯盐酸盐缩合，最后叔丁酯经三氟乙酸水解即可得到化合物334，MS m/z:549[M+1]
+.
实施例335化合物335的制备
参照实施例41步骤4-7，依次经过中间体41-3与实施例36的中间体36缩合，关咪唑环即可得到化合物335，MS m/z:461[M+1]
+.
实施例336中间体336的制备
步骤1中间体336-1的制备
参照实施例38步骤3方法，由中间体38-1与2-(4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯偶联即可得到中间体336-1，MS m/z:275[M+1]
+
步骤2化合物336的制备
参照实施例74方法，以实施例2中间体2的(对映异构体2-c和2-d的混合物)为原料经过与中间体邻苯二胺336-1缩合，关环，脱Boc，上1-甲基-1H-吡唑-5-酰基，再参考实施例41步骤6-7，经碱水解，最后与环戊胺缩合即可得到化合物336，MS m/z:641(M+1)
+。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1IL-17酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对IL-17a抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/ml IL-17a(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μl每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μl每孔，加入200μl 5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，浓度从0.003μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μl PBST和1μl 100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μl 16nM IL-17R于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl抗Fc标签HRP偶联抗体于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl TMB底物溶液25度避光孵育。加入20％HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去IL-17A抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC
50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC
50测定值大于1uM并小于100μM；
“++”表示IC
50测定值小于1uM大于250nM；
“+++”表示IC
50测定值小于250nM.
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
| 实施例化合物 | IL-17A抑制活性 | 实施例化合物 | IL-17A抑制活性 |
| 41 | + | 188 | +++ |
| 42 | + | 189 | + |
| 43 | + | 190 | + |
| 44 | + | 191 | ++ |
| 45 | + | 192 | + |
| 46 | + | 193 | + |
| 47 | + | 194 | + |
| 48 | + | 195 | ++ |
| 49 | + | 196 | + |
| 50 | + | 197 | + |
| 51 | + | 198 | + |
| 52 | + | 199 | ++ |
| 53 | + | 200 | ++ |
| 54 | + | 201 | ++ |
| 55 | + | 202 | + |
| 56 | + | 203 | ++ |
| 57 | ++ | 204 | + |
| 58 | +++ | 205 | ++ |
| 59 | ++ | 206 | + |
| 60 | + | 207 | + |
| 61 | ++ | 208 | + |
| 62 | + | 209 | + |
| 63 | + | 210 | + |
| 64 | + | 211 | + |
| 65 | + | 212 | + |
| 66 | + | 213 | + |
| 67 | + | 214 | + |
| 68 | + | 215 | ++ |
| 69 | ++ | 216 | + |
| 70 | + | 217 | + |
| 71 | ++ | 218 | + |
| 72 | +++ | 219 | + |
| 73 | +++ | 220 | + |
| 74 | +++ | 221 | + |
| 75 | + | 222 | ++ |
| 76 | ++ | 223 | ++ |
| 77 | ++ | 224 | ++ |
| 78 | +++ | 225 | +++ |
| 79 | +++ | 226 | ++ |
| 80 | +++ | 227 | ++ |
| 81 | +++ | 228 | ++ |
| 82 | + | 229 | +++ |
| 83 | ++ | 230 | + |
| 84 | ++ | 231 | ++ |
| 85 | + | 232 | + |
| 86 | + | 233 | +++ |
| 87 | + | 234 | +++ |
| 88 | + | 235 | +++ |
| 89 | + | 236 | ++ |
| 90 | + | 237 | +++ |
| 91 | + | 238 | ++ |
| 92 | + | 239 | + |
| 93 | + | 240 | ++ |
| 94 | ++ | 241 | + |
| 95 | +++ | 242 | ++ |
| 96 | + | 243 | ++ |
| 97 | + | 244 | +++ |
| 98 | + | 245 | +++ |
| 99 | + | 246 | ++ |
| 100 | + | 247 | +++ |
| 101 | + | 248 | ++ |
| 102 | + | 249 | ++ |
| 103 | + | 250 | + |
| 104 | + | 251 | ++ |
| 105 | + | 252 | ++ |
| 106 | ++ | 253 | +++ |
| 107 | + | 254 | +++ |
| 108 | + | 255 | +++ |
| 109 | + | 256 | ++ |
| 110 | + | 257 | +++ |
| 111 | + | 258 | +++ |
| 112 | + | 259 | + |
| 113 | + | 260 | + |
| 114 | + | 261 | + |
| 115 | + | 262 | ++ |
| 116 | + | 263 | +++ |
| 117 | + | 264 | + |
| 118 | + | 265 | +++ |
| 119 | + | 266 | +++ |
| 120 | + | 267 | +++ |
| 121 | + | 268 | +++ |
| 122 | + | 269 | +++ |
| 123 | + | 270 | +++ |
| 124 | + | 271 | +++ |
| 125 | + | 272 | +++ |
| 126 | + | 273 | +++ |
| 127 | + | 274 | +++ |
| 128 | ++ | 275 | +++ |
| 129 | + | 276 | +++ |
| 130 | + | 277 | ++ |
| 131 | + | 278 | +++ |
| 132 | ++ | 279 | +++ |
| 133 | ++ | 280 | +++ |
| 134 | + | 281 | +++ |
| 135 | + | 282 | +++ |
| 136 | ++ | 283 | + |
| 137 | + | 284 | +++ |
| 138 | + | 285 | +++ |
| 139 | ++ | 286 | +++ |
| 140 | + | 287 | +++ |
| 141 | ++ | 288 | +++ |
| 142 | + | 289 | +++ |
| 143 | + | 290 | +++ |
| 144 | + | 291 | +++ |
| 145 | + | 292 | +++ |
| 146 | + | 293 | ++ |
| 147 | + | 294 | + |
| 148 | ++ | 295 | ++ |
| 149 | ++ | 296 | +++ |
| 150 | + | 297 | +++ |
| 151 | + | 298 | +++ |
| 152 | + | 299 | +++ |
| 153 | + | 300 | +++ |
| 154 | + | 301 | +++ |
| 155 | + | 302 | ++ |
| 156 | + | 303 | +++ |
| 157 | + | 304 | +++ |
| 158 | + | 305 | +++ |
| 159 | + | 306 | +++ |
| 160 | + | 307 | +++ |
| 161 | + | 308 | +++ |
| 162 | ++ | 309 | ++ |
| 163 | ++ | 310 | ++ |
| 164 | + | 311 | ++ |
| 165 | ++ | 312 | ++ |
| 166 | + | 313 | ++ |
| 167 | + | 314 | ++ |
| 168 | ++ | 315 | + |
| 169 | + | 316 | +++ |
| 170 | ++ | 317 | +++ |
| 171 | + | 318 | ++ |
| 172 | + | 319 | ++ |
| 173 | + | 320 | +++ |
| 174 | + | 321 | +++ |
| 175 | + | 322 | +++ |
| 176 | + | 323 | +++ |
| 177 | ++ | 324 | +++ |
| 178 | + | 325 | +++ |
| 179 | ++ | 326 | ++ |
| 180 | ++ | 327 | +++ |
| 181 | + | 328 | + |
| 182 | ++ | 329 | + |
| 183 | ++ | 330 | + |
| 184 | + | 331 | + |
| 185 | ++ | 332 | + |
| 186 | ++ | 333 | +++ |
| 187 | ++ | 334 | + |
| 335 | + | 336 | + |
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以有效用于与IL-17A活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
Claims (23)
- 式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，X选自O、S、NR 1’；R 1、R 2分别独自选自氢、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、-S(O) 2R 6、-S(O)R 6、-S(O) 2NR 6R 7、-S(O)NR 6R 7、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7、-P(O)(OR 7)R 6、-P(O)R 6R 7、-P(O)R 6(NR 6R 7)、-P(O)(NR 6R 7)(NR 6R 7)、-P(O)(OR 7)(NR 6R 7)、P(O)(OR 7)(OR 7)；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R c取代；R 6、R 7分别独自选自氢、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R c取代；R 3、R 3’分别独自选自氢、-OR d、-SR d、-NR dR d、卤素、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环；其中R d、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环被m个R c取代；或者，R 3和R 3’连接成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；R d选自氢、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；B环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R c取代；R 1’选自氢、C 1～10烷基；L 1选自
r为0、1、2、3；R 8和R 9分别独自选自氢、卤素、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R c取代；或者，R 8和R 9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环被m个R c取代；L 2选自-C(O)NR 10-、-NR 10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O) 2NR 10-、-S(O)NR 10-、-NR 10S(O) 2-、-NR 10S(O)-、-P(O)NR 10-、-NR 10P(O)-或无；R 10选自氢、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R c取代；R 4和R 5分别独自选自氢、卤素、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、-CN、-NO 2、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O) 2NR aR b；其中R a、R b、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R c取代；或者，R 4和R 5相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基被m个R c取代；X 1选自CR 11或N；X 2选自NR 12、O、S或-(CR 13＝CR 14)-；X 4选自N或CH；R 11选自氢、卤素、-CN、-NO 2、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、C 1～10卤素烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基、-OR a、-NR aR b；R 12选自氢、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b；R 13、R 14分别独自选自氢、卤素、-CN、-NO 2、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、C 1～10卤素烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基、-OR a、-NR aR b；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R c取代；m为0、1、2、3、4；R a、R b分别独自选自氢、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、-S(O) 2R d、-S(O)R d、-P(O) 2R d、-P(O)R d、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环被m个R c取代；R c分别独自选自C 1～10烷基、＝S、＝O、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-OC(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aS(O) 2R b、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环，其中，烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环被0～3个C 1～10烷基、卤素、-NR aR b、-OR d、-C(O)NR aR b、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环取代。 - 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 1、R 2分别独自选自氢、C 1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环、-S(O) 2R 6、-S(O)R 6、-S(O) 2NR 6R 7、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R c取代；R 6、R 7分别独自选自氢、C 1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R c取代；R 3、R 3’分别独自选自氢、-OR d、卤素、C 1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环被m个R c取代；或者，R 3和R 3’连接成3～10元环烷基；R d选自氢、C 1～10烷基、C 2～10烯基、C 2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；R 8和R 9分别独自选自氢、卤素、C 1～6烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；其中烷基，环烷基、杂环烷基被m个R c取代；或者，R 8和R 9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被m个R c取代；R 10选自氢、C 1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基被m个R c取代；；R 4和R 5分别独自选自氢、卤素、C 1～6烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环、-CN、-NO 2、-OR a、-OC(O)R a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O) 2NR aR b、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R c取代；或者，R 4和R 5相连形成3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基被m个R c取代；R 11选自氢、卤素、C 1～6烷基；R 12选自氢、C 1～6烷基；R 13、R 14分别独自选自氢、卤素、C 1～6烷基、C 2～6烯基；其中烷基、烯基被m个R c取代；m为0、1、2、3；R a、R b分别独自选自氢、C 1～6烷基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-S(O) 2R d、-S(O)R d、-P(O) 2R d、-P(O)R d3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环被m个R c取代。
- 根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 1、R 2分别独自选自氢、-S(O) 2R 6、-S(O)R 6、-S(O) 2NR 6R 7、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7；R 6、R 7分别独自选自氢、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被m个R c取代；R 3、R 3’分别独自选自氢、-OR d、C 1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环被m个R c取代；或者，R 3和R 3’连接成3～8元环烷基；R 8和R 9分别独自选自氢、C 1～6烷基、3～10元的环烷基、3～10元的杂环烷基；或者，R 8和R 9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；R 4和R 5分别独自选自氢、C 1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环、-OR a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O) 2NR aR b、-S(O) 2R a、-S(O) 2NR aR b、；其中烷基环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被m个R c取代；或者，R 4和R 5相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被m个R c取代；R 11选自氢、C 1～6烷基；R 12选自氢、C 1～6烷基；R 13、R 14分别独自选自氢、C 1～6烷基、C 2～6烯基；其中烷基、烯基被m个R c取代；m为0、1、2。
- 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示化合物如式IIa所示：
其中，R a’选自C 1～6的烷基。 - 根据权利要求4所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIa所示化合物如式IIa-1或IIa-2所示：
其中，R a’选自C 1～6的烷基。 - 根据权利要求5所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIa-1所示化合物如式IIIa-1或IIIa-2所示：
- 根据权利要求6所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 5’为卤素、CN；n选自0、1、2；L 2为-C(O)NR 10-、-NR 10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。
- 根据权利要求6或7所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIIa-1或式IIIa-2所示化合物具体为：
- 根据权利要求6所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 5’为卤素和5～10元杂芳环，其中，5～10元芳杂环可进一步被0～3个C 1～10烷基取代、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环取代；n选自0、1、2、3；L 2为-C(O)NR 10-、-NR 10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。
- 根据权利要求6或9所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIIa-1或式IIIa-2所示化合物具体为：
- 根据权利要求6所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 5’为卤素和-OR a；n选自0、1、2、3；L 2为无。
- 根据权利要求6或11所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIIa-1或式IIIa-2所示化合物具体为：
- 根据权利要求5所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIa-1所示化合物如式IIIb-1或IIIb-2所示：
其中，R a’选自取代或未取代的C 1～6的烷基；R 5’为氢、卤素；n选自0、1、2；L 2为-C(O)NR 10-、-NR 10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。 - 根据权利要求13所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIIb-1或IIIb-2所示化合物具体为：
- 根据权利要求5所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：式IIa-1所示化合物如式IIIc所示：
R a’、R c分别选自C 1～6的烷基；R 5’为氢、卤素；n选自0、1、2；L 2为-C(O)NR 10-、 -NR 10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。 - 根据权利要求15所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIIc所示化合物具体为：
- 根据权利要求5所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：式IIa-2所示化合物如式IIId所示：
其中，R a’选自取代或未取代的C 1～6的烷基；R 5’为氢、卤素；n选自0、1、2；L 2为-C(O)NR 10-、-NR 10C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或无。 - 根据权利要求17所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：式IIId所示化合物具体为：
- 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示化合物如式IIb所示：
其中，R a’选自C 1～6的烷基。 - 根据权利要求19所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式IIb所示化合物具体为：
- 权利要求1-20任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
- 根据权利要求21所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
- 一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～20任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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