CN104271565A - 酰胺吡啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的酰胺吡啶衍生物。更详细而言，提供以酰胺吡啶衍生物或其药理学上允许的盐为有效成分的、作为基于由T细胞产生细胞因子产生的疾病的预防·治疗药有用的药剂。提供由下述通式(I)[式中，各符号与说明书的记载含义相同]表示的酰胺吡啶衍生物或其药理学上允许的盐。

Description

酰胺吡啶衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型酰胺吡啶衍生物。更详细而言涉及以新型酰胺吡啶衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂合物为有效成分的活化淋巴细胞增殖抑制药。
本发明涉及通过抑制由T细胞产生细胞因子、特别是产生白细胞介素17(以下，有时也称为“IL-17”)而能够预防和/或治疗自身免疫疾病和炎症/过敏性疾病的、有用的酰胺吡啶化合物及其医药用途。
背景技术
自身免疫疾病是由于胸腺内自身反应性淋巴细胞未完全除去而诱发的疾病。其中，类风湿关节炎(以下，有时也称为“RA”)是进行性炎症疾病，其由于未知原因而引起关节疼痛·肿胀·炎症扩散到全身，如果这些症状持续加重，则发展为关节畸形·破坏，最终导致身体残疾。RA的主要病因是滑膜，构成滑膜的滑膜细胞增殖，继而侵入周围的软骨·骨，从而导致关节的破坏和畸形。
在RA患者的滑液中看到浓度高的IL-17和诱导它的IL-15，提示参与炎症、骨破坏(非专利文献1)。另外，报道了在II型胶原蛋白诱发关节炎模型中，与野生型小鼠相比，IL-17缺损小鼠的关节炎的发病率被显著抑制(非专利文献2)，如果对II型胶原蛋白诱发小鼠关节炎模型预防或治疗性地给予抗小鼠IL-17中和抗体，则关节炎评分显著降低(非专利文献3)等。另外，IL-17使滑膜细胞和软骨细胞活化而促进IL-1、TNF-γ和破骨细胞分化因子(RANKL)等细胞因子、趋化因子的产生。此外，认为IL-17还参与诱导由这些细胞产生胶原蛋白分解酶从而诱导关节破坏(非专利文献4)。根据以上，认为IL-17与类风湿关节炎的发病和进展密切相关。
除类风湿关节炎之外，在多发性硬化症、全身性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病、移植排斥反应、哮喘等中也观察到IL-17的产生或表达亢进(非专利文献5)。另外，报道了在小鼠实验的脑脊髓炎(EAE)模型中，与野生型小鼠相比，IL-17缺损小鼠的EAE的发病被显著抑制(非专利文献6)，在TNBS诱发小鼠肠炎模型中，IL-17R缺损小鼠的肠的炎症也被减轻(非专利文献7)。并且，在三硝基氯苯诱导的接触型过敏症、甲基化牛血清白蛋白诱导的延迟型过敏症、以及卵白蛋白诱导的气道过敏症中，与野生型小鼠相比，IL-17缺损小鼠的各种反应也被减少(非专利文献8)。由此表明了IL-17还参与多发性硬化症、全身性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病等自身免疫疾病和炎症/过敏性疾病。
因此，认为控制由T细胞产生IL-17可用于预防和/或治疗类风湿关节炎以及多发性硬化症、全身性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病等自身免疫疾病和炎症/过敏性疾病。
如上所述，提示由T细胞产生的IL-17与包括类风湿关节炎在内的各种自身免疫疾病和炎症/过敏性疾病密切相关。因此，认为控制由T细胞产生IL-17的化合物将对各种自身免疫疾病和炎症/过敏性疾病的预防和/或治疗表现出优异的效果。
作为控制IL-17产生的化合物，已知有环孢霉素(cyclosporin)(非专利文献9，10)。环孢霉素通过与细胞内结合蛋白的亲环蛋白形成复合物来抑制钙依赖磷酸酶的活化。其结果，IL-2等转录因子NF-AT通过脱磷酸化向细胞核内的转移被抑制，并且抑制由T细胞产生细胞因子。对于环孢霉素，也看到了作为自身免疫疾病治疗药的效果，但肾脏损伤等副作用也被视为问题，特别是对于需要长期给药的RA等而言，正在寻求表现出更优异的治疗效果且副作用少的自身免疫疾病治疗药。
另一方面，非专利文献11和专利文献1～4中报道了具有淋巴细胞增殖抑制作用的特定的酰胺衍生物所涉及的化合物，但这些化合物具有与本发明不同的结构。另外，专利文献5～7中未提到淋巴细胞增殖抑制作用，并且提供了具有与本发明不同结构的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开小册子第00/047558号
专利文献2：国际公开小册子第02/012189号
专利文献3：日本特开2002-338537号公报
专利文献4：国际公开小册子第04/002948号
专利文献5：国际公开小册子第07/060140号
专利文献6：国际公开小册子第08/141976号
专利文献7：国际公开小册子第10/077861号
非专利文献
非专利文献1：J.Immunol.第164卷，第2832-2838页，2000年
非专利文献2：J.Immunol.第171卷，第6173-6177页，2003年
非专利文献3：Arithritis&Rheum.第50卷，第650-659页，2004年
非专利文献4：Current Opinion in Investigtional Drugs,第4卷，第572-577页，2003年
非专利文献5：Clinical and Experimental Immunol.第148卷，第32-46页，2007年
非专利文献6：J.Immunol.第177卷，第566-573页，2006年
非专利文献7：Inflamm.Bowel Dis.第12卷，第382-388页，2006年
非专利文献8：Immunity第17卷，第375-387页，2002年
非专利文献9：Immunol Lett.第108卷，第88-96页，2007年
非专利文献10：Cytokine第42卷，第345-352页，2008年
非专利文献11：Letters in Drug Design&Discovery，第5卷，第292-296页，2008年
发明内容
本发明提供对于预防和/或治疗与IL-17的产生相关的疾病有用的酰胺吡啶衍生物或其药理学上允许的盐以及IL-17产生抑制药。
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现特定的酰胺吡啶衍生物可实现抑制由T细胞产生IL-17且避免hERG抑制活性、肝细胞毒性所代表的毒性等所希望的目的，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述酰胺吡啶衍生物或其药理学上允许的盐，以及它们的用途。
本发明涉及药品，特别是能够通过控制或抑制白细胞介素17(IL-17)的产生来预防和/或治疗自身免疫疾病和炎症/过敏性疾病的、有用的酰胺吡啶衍生物或其药理学上允许的盐及其医药用途。
(1)一种由下述通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的盐。
{式中，
X为N或C，
Y为N、N-RY、S或C-RY
Z为N、N-RZ、S或C-RZ，
W为N、N-RW、S或C-RW，
其中，X、Y、Z、W中的至少一个为N或S，
RY、RZ和RW为各自独立地选择的氢原子、烷基、卤代烷基或环烷基，
R1为卤素原子、烷基、氰基或环烷基，
n表示0-2的整数，
Het为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
R2、R3和R4为各自独立地选择的氢原子、卤素原子、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基基或环烷基，
i表示0-3的整数，
D为下述通式所示的任一基团，
R5和R6为各自独立地选择的氢原子、羟基、氰基、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的环烷基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b或-L-O-CO-R7c[其中，R7a和R7b表示各自独立地选择的氢原子或烷基，R7c为烷基或苯基，L为键或-(CRARB)j-(其中，j为1-4的整数，RA和RB表示各自独立地选择的氢原子或烷基。)]，或者
R5和R6表示适当地成为一体而形成可被取代的环烷基或可被取代的杂环基的基团。}
(2)如上述(1)所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，Het为芳基或杂芳基。
(3)如上述(1)或(2)所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，n为1。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，D为下述通式中的任一者所示的基团。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，X为N。
(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，R1为烷基或环烷基。
(7)一种由下述通式(I)a表示的化合物或其药理学上允许的盐。
{式中，
Y为N或C-RY，
RY和RZ为各自独立地选择的氢原子、烷基、卤代烷基或环烷基，
R1为卤素原子、烷基、氰基或环烷基，
n表示0-2的整数，
Het为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
R2、R3和R4为各自独立地选择的氢原子、卤素原子、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基或环烷基，
i表示0-3的整数，
D为下述通式所示的任一基团，
R5和R6为各自独立地选择的氢原子、羟基、氰基、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的环烷基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b或-L-O-CO-R7c[其中，R7a和R7b表示各自独立地选择的氢原子或烷基，R7c为烷基或苯基，L为键或-(CRARB)j-(其中，j为1-4的整数，RA和RB表示各自独立地选择的氢原子或烷基。)]，或者
R5和R6表示适当地成为一体而形成可被取代的环烷基或可被取代的杂环基的基团。}
(8)如上述(7)所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，Het为芳基或杂芳基。
(9)如上述(7)或(8)所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，n为1。
(10)如上述(7)～(9)中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，D为下述通式所示的基团。
(11)如上述(7)～(10)中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，R1为烷基或环烷基。
(12)一种化合物或其药理学上允许的盐，所述化合物选自下述化合物：
N-[5-环丙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{5-环丙基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯；
1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[5-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[5-环丙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯；
1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
(13)一种IL-17产生抑制药，以上述(1)～(12)中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐为有效成分。
(14)一种自身免疫疾病的预防药和/或治疗药，以上述(1)～(12)中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐为有效成分。
(15)一种类风湿关节炎的预防药和/或治疗药，以上述(1)～(12)中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐或者它们的溶剂合物为有效成分。
本发明的酰胺吡啶衍生物表现出抑制T细胞产生细胞因子的效果，可成为对预防和/或治疗与由T细胞产生细胞因子相关的疾病有效的药品。
本发明的酰胺吡啶衍生物例如可成为避免hERG抑制活性所代表的毒性，且对预防和/或治疗与由T细胞产生细胞因子相关的疾病有效的药品。
本发明的酰胺吡啶衍生物例如可成为避免由HepG2细胞评价的肝细胞毒性，且对预防和/或治疗与由T细胞产生细胞因子相关的疾病有效的药品。
具体实施方式
在本说明书中，“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“烷基”优选碳原子数为1～10，更优选碳原子数为1～6，进一步优选碳原子数为1～3，为直链状或支链状的烃基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
在本说明书中，“卤代烷基”优选碳原子数为1～6，更优选碳原子数为1～3，为直链状或支链状的烃基，是该基团的氢原子被卤素原子取代的烃基，例如可举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基、氯甲基、溴甲基等。
在本说明书中，“烷氧基”是醇类失去羟基的氢原子而生成的一价基团，优选碳原子数为1～6，更优选碳原子数为1～3，可以是直链状也可以是支链状，例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
在本说明书中，“烷氧基烷基”是本说明书中定义的“烷氧基”介由氧原子与烷基键合而成的一价基团，“烷氧基烷基”的碳原子数优选为2～10，更优选为2～6，各烷基部优选碳原子数为1～4，可以是直链状也可以是支链状。例如可举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、叔丁氧基甲基等。
在本说明书中，“羟基烷基”是本说明书中定义的“烷基”与羟基键合而成的一价基团，优选碳原子数为1～6，更优选碳原子数为1～3，可以是直链状也可以是支链状，例如可举出羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等。
在本说明书中，“环烷基”是所有烃为饱和结构的脂环式烃环，包括单环式烃环、稠合多环式烃环和桥接式烃环。该基团的碳原子数没有特别限定，通常优选为3～11，更优选为3～8，进一步优选碳原子数为3～6。环烷基上的碳原子可部分地被氧代基团或硫代基团取代。作为环烷基的例子，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、全氢萘基、金刚烷基等。
在本说明书中，“芳基”是指单环式芳香族烃环或多环式芳香族烃环的一价基团，例如可举出苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基、薁基等。另外，本说明书中的“芳基”也指部分饱和化的芳香族烃环的一价基团，例如可举出1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等。
在本说明书中，“杂芳基”是具有至少一个杂原子(例如，氮、氧或硫)和碳原子的芳香族性的环式化合物的一价基团，包括5～6元环的单环式化合物或与其他杂环、杂芳基、环烷基或芳基稠合或合并而成的8～12元环的稠环式化合物的一价基团。形成杂芳基的环式化合物为稠环式化合物时，包括部分饱和化的环式化合物。
作为杂芳基的例子，可举出噻吩基、吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、嘧啶基、吡啶基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、二氢苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、二氢苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基等。
在本说明书中，“杂环基”包括具有至少一个杂原子(例如，氮、氧或硫)和碳原子的、具有饱和结构或部分不饱和结构的3～6元环的单环式化合物或与其他杂环、杂芳基、环烷基或芳基稠合或合并而成的8～12元环的稠环式化合物的一价基团。本说明书的杂环基上的碳原子或杂原子可部分地被氧代基团或硫代基团取代。作为杂环基的例子，可举出吡咯烷基、咪唑啉基、唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、吗啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、二氢吡咯基、1,3-二氧戊环基、2-氧代吡咯烷基、茚基、四氢喹啉基等。
n优选为1～2的整数，更优选为1的整数。
i优选为1～2的整数，更优选为1的整数。
通式(I)中的由五元环表示的取代基：
优选为下述任一基团。
通式(I)中的由五元环表示的取代基：
更优选为下述通式所示的任一基团。
RY、RZ和RW优选为氢原子或C1-C6烷基，更优选为氢原子或C1-C3烷基。
Het优选为芳基或杂芳基，更优选为苯基或吡啶基。
通式(I)或(I)a中，由下述式表示的取代基：
更优选为下述通式所示的任一基团。
通式(I)中，由下述式表示的取代基：
优选为下述通式所示的任一基团。
通式(I)中，由下述式表示的取代基：
更优选为下述通式所示的任一基团。
通式(I)a中，由下述式表示的取代基：
优选为下述通式所示的任一基团。
通式(I)a中，由下述式表示的取代基：
更优选为下述通式所示的任一基团。
R2优选为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，更优选为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基。
R3和R4优选为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，更优选为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基，进一步优选为氢原子、卤素原子。
R5和R6优选为氢原子、羟基、氰基、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基、可被取代的C3-C6环烷基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b或-L-O-CO-R7c(其中，R7a、R7b、和R7c与上述含义相同)，或者R5和R6为适当地成为一体而形成可被取代的C3-C6环烷基或可被取代的杂环基的基团。
作为R5和R6的“可被取代的烷基”的取代基，可举出羟基、卤素原子、氨基、烷基氨基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基等。优选为羟基、卤素原子、C1-C3烷氧基。
作为R5和R6的“可被取代的烷氧基”的取代基，可举出羟基、卤素原子、氰基、氨基、烷基氨基等，优选为羟基、卤素原子。
作为R5和R6的“可被取代的环烷基”的取代基，可举出羟基、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烷基羰基等，优选为卤素原子、羟基、C1-C6烷基。
作为R5和R6适当地成为一体而形成的“可被取代的环烷基”或“可被取代的杂环基”的取代基，可举出羟基、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烷基羰基等。
R7a和R7b优选为氢原子或C1-C6烷基，更优选为氢原子或C1-C3烷基。
R7c优选为C1-C6烷基或苯基。
D优选为下述通式所示的任一基团。
D更优选为下述通式所示的基团。
L优选为键或C1-C6亚烷基，更优选为键或C1-C3亚烷基。
通式(I)或通式(I)a所示的化合物或其盐可利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，采用各种公知的合成法来合成。以下对通式(I)所示的酰胺吡啶衍生物的制造方法进行说明，但本发明不受该方法任何限定。
应予说明，根据官能团的种类，有时在原料或中间体阶段预先将该官能团转化成适当的保护基、即可容易转化成该官能团的基团在制造技术上是有效的，根据需要去掉保护基，可以得到所希望的化合物。
应予说明，通式(I)中X为N、Z为N-RZ、W为CH的化合物组由通式(I)a表示，利用以下叙述的方法也能够制造通式(I)a所示的本发明化合物。
〔制造方法〕本发明的酰胺吡啶衍生物的合成方法
方法1：本发明化合物(I)可利用以下方法制造。
(其中，各符号与上述含义相同。)
化合物(II-a)与化合物(III-a)的缩合反应可利用以下3个方法中的任一种来进行。
(1)利用使用卤化剂的常规方法由化合物(II-a)转变成对应的酰卤后，使其与化合物(III-a)反应，由此得到对应的通式(I)所示的化合物。反应使用碱，在适当的溶剂中通常在-20℃至溶剂的回流温度下进行。反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为30分钟～24小时。作为卤化剂，例如可举出亚硫酰氯、草酰氯等。作为碱，例如可举出三乙胺、吡啶等。作为溶剂，例如可举出二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲苯等。应予说明，也可使用本反应中使用的碱作为溶剂。
(2)通过使化合物(II-a)和化合物(III-a)在缩合剂的存在下进行缩合而得到对应的通式(I)所示的化合物。其反应温度通常为0℃～100℃，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为30分钟～24小时。作为缩合剂，可举出1,3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM))等。作为溶剂，可举出N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,4-二烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。另外，有时通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)来促进反应。化合物(III-a)与酸形成盐时，通过添加碱进行中和而使反应进行。或者，作为该反应的缩合剂，例如可举出氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯等。该反应在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等适当的溶剂中、碱(例如三乙胺、吡啶等)的存在下进行。其反应温度通常为0℃～100℃，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为30分钟～24小时。
(3)将化合物(II-a)转化成与氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、异丁氧基碳酰氯、新戊酰氯等的混合酸酐后，在溶剂中、碱的存在下或将碱作为溶剂与化合物(III-a)反应，由此得到通式(I)所示的化合物。作为溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等。作为碱，例如可举出三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等。其反应温度通常为0℃～100℃，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为30分钟～24小时。
方法2：化合物(I)可使用酰胺化合物(II-b)和化合物(III-b)，利用以下方法来合成。
(其中，Qa表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，其他符号与上述含义相同。)
使用化合物(II-a)利用方法1-(1)所示的方法制成酰卤后，用氨水进行处理，使由此得到的化合物(II-b)与化合物(III-b)在适当的溶剂中、氮气氛下，在碱、铜催化剂和配体的存在下进行反应，由此得到对应的通式(I)所示的化合物。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二烷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、环戊基甲醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇等。作为碱，例如可举出碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠等。作为铜催化剂，可举出碘化亚铜、溴化亚铜等。作为配体，可举出N,N’-二甲基乙二胺、反式-N,N’-二甲基环己二胺、反式-1,2-环己二胺、1,10-菲罗啉等。
另外，本反应也可在适当的溶剂中、氮气氛下，使用钯催化剂、配体和碱通过加热来进行。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二烷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、环戊基甲醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇等。作为碱，例如可举出碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠等。作为钯催化剂，例如可举出乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。作为配体，可举出膦配体，例如可举出4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨、2-二环己基膦联苯、2-二叔丁基膦联苯、2-(二叔丁基膦)3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯等。
其反应温度通常为室温～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为1小时～72小时。
方法3：化合物(I)可使用化合物(II-c)和化合物(IV-a)，利用以下所示的方法来合成。
(其中，Qb表示溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，Qc表示具有硼原子的活性基团，例如可举出硼酸、硼酸酯等。其他符号与上述含义相同。)
通过利用铃木反应使化合物(II-c)与化合物(IV-a)偶联而得到对应的通式(I)所示的化合物。该反应在氮气氛下，使用钯催化剂、配体和碱，在适当的溶剂中通过加热来进行。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出四氢呋喃、甲苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇或这些有机溶剂与水的混合溶剂等。作为碱，例如可举出碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠等。作为钯催化剂，例如可举出乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。作为配体，可举出膦配体，例如可举出2-二环己基膦-2,6-二甲氧基联苯、2-二环己基膦联苯、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二叔丁基膦)3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨等。可以使用钯催化剂与膦配体形成的配合物，例如可举出[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物、二氯双(三环己基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等。其反应温度通常为室温～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为1小时～24小时。
方法4：X为氮原子的化合物(I)可使用化合物(II-d)和化合物(IV-b)，利用以下所示的方法来合成。
(其中，Qd表示氟原子、溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、硼酸或硼酸酯。其他符号与上述含义相同。)
(1)Qd为溴原子、氯原子或碘原子时，通过使化合物(II-d)和化合物(IV-b)在氮气氛下，在碱、铜催化剂和配体的存在下进行反应而得到对应的通式(I)所示的化合物。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二烷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、环戊基甲醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇等。作为碱，例如可举出碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠等。作为铜催化剂，可举出碘化亚铜、溴化亚铜等。作为配体，可举出N,N’-二甲基乙二胺、反式-N,N’-二甲基环己二胺、反式-1,2-环己二胺、1,10-菲罗啉等。
(2)Qd为三氟甲磺酰氧基时，通过使化合物(II-d)和化合物(IV-b)在氮气氛下，在适当的溶剂中，在碱、钯催化剂和配体的存在下进行反应而得到对应的通式(I)所示的化合物。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出甲苯、1,4-二烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂等。作为碱，例如可举出碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾等。作为钯催化剂，例如可举出三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。作为配体，可举出2,2’-双(二环己基膦)-1,1’-联萘、2-(二环己基膦)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯等。
(3)Qd为硼酸或硼酸酯时，通过使化合物(II-d)和化合物(IV-b)在氮气氛下，在适当的溶剂中在碱、钯催化剂和配体的存在下进行反应而得到对应的通式(I)所示的化合物。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二烷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、环戊基甲醚、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇等。作为碱，例如可举出碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、磷酸三钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。作为钯催化剂，例如可举出乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。作为配体，可举出膦配体，例如可举出4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨、2-二环己基膦联苯、2-二叔丁基膦联苯、2-(二叔丁基膦)-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯等。也可以使用钯催化剂与膦配体形成的配合物，例如可举出[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物、二氯双(三环己基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、二氯双(三环己基膦)钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等。
其反应温度通常为室温～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为1小时～72小时。
方法5：化合物(II-a)中X为氮原子，Y、Z和W为碳原子，RY、RZ和RW为氢且吡咯的3位被羧基取代的化合物(II-a-1)可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
(1)通过使化合物(V-a)与化合物(IV-c)在适当的溶剂(乙酸、水、甲醇或其混合溶剂等)中，在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时而得到化合物(VI-a)。通过在碱(氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶等)的存在下，用氧化剂(二氧化锰、高锰酸钾、过氧化物(过氧化氢、间氯过氧苯甲酸等)等)对化合物(VI-a)进行氧化反应，得到化合物(II-a-1)。
(2)另外，化合物(II-a-1)也可利用以下方法得到。在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或它们的混合溶剂等)中，在碱(乙酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺等)存在下，用盐酸羟胺处理化合物(VI-a)后，用酸酐(乙酸酐、富马酸酐等)进行处理而得到化合物(VI-b)后，在适当的溶剂(乙醇、水、四氢呋喃或它们的混合溶剂等)中添加碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)等，在溶剂回流温度下进行反应，由此得到化合物(II-a-1)。
方法6：化合物(II-a-1)也可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
通过使化合物(V-b)和化合物(IV-c)在适当的溶剂(乙酸、水、甲醇或其混合溶剂等)中，在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时，得到化合物(VI-c)。利用维尔斯迈尔(Vilsmeier)反应，使化合物(VI-c)在N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺的存在下与磷酰氯在室温～100℃反应1～24小时，由此得到化合物(VI-d)。通过使化合物(VI-d)在适当的溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯等)中与三氟甲磺酸在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时，能够得到化合物(VI-a)。通过在碱(氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶等)的存在下，用氧化剂(二氧化锰、高锰酸钾、过氧化物(过氧化氢、间氯过氧苯甲酸等)等)对化合物(VI-a)进行氧化反应，得到化合物(II-a-1)。
方法7：化合物(II-a)中X为氮原子，Y、Z和W为碳且3位被羧基取代的化合物(II-a-2)可利用以下方法合成。
(其中，R表示烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)。各符号与上述含义相同。)
通过使化合物(V-c)和化合物(IV-c)在适当的溶剂(甲醇、乙醇、水或它们的混合溶剂等)中，在酸(盐酸、硫酸、硝酸、乙酸等)的存在或非存在下，在室温～100℃反应1小时～24小时，得到化合物(II-a-2’)，按照常规方法进行水解，由此可得到化合物(II-a-2)。
方法8：化合物(II-a)中X为氮原子且吡咯的3位被羧基取代的化合物(II-a-3)也可利用以下方法合成。
(其中，Qd表示溴原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或硼酸或硼酸酯，其他各符号与上述含义相同。)
通过使丙烯酸叔丁酯(V-d)与对甲苯磺酰基甲基异腈(V-e)在适当的溶剂中、在碱存在下进行反应，得到化合物(VI-e)。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出四氢呋喃、1,4-二烷等。作为碱，例如可举出氢化钠等。其反应温度通常为室温～80℃，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为30分钟～12小时。
第二工序是通过化合物(VI-e)与化合物(IV-b)的反应而得到化合物(II-a-3’)的工序。
(1)对于Qd为溴原子、氯原子或碘原子的化合物，通过使化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下，在碱、铜催化剂和配体的存在下进行反应，得到对应的化合物(II-a-3’)。该反应通过与方法4-(1)同样地实施来进行。
(2)对于Qd为三氟甲磺酰氧基的化合物，通过使化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下、适当的溶剂中，在碱、钯催化剂和配体的存在下进行反应，得到对应的化合物(II-a-3’)。该反应通过与方法4-(2)同样地实施来进行。
(3)对于Qd为硼酸或硼酸酯的化合物，通过使化合物(VI-e)与化合物(IV-b)在氮气氛下、适当的溶剂中，在碱、钯催化剂和配体的存在下进行反应，得到对应的化合物(II-a-3’)。该反应通过与方法4-(3)同样地实施来进行。
按照常规方法对得到的化合物(II-a-3’)进行水解，由此可得到化合物(II-a-3)。
方法9：化合物(II-a)中X为氮原子的化合物(II-a-4)可利用以下方法合成。
(其中，Qe表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基或硼酸或硼酸酯。其他各符号与上述含义相同。)
(1)Qe为氟原子、氯原子或溴原子时，在适当的溶剂中、碱的存在下处理化合物(VI-e)后，使其与化合物(IV-d)反应，由此得到化合物(II-a-4’)。其后按照常规方法进行水解，由此可得到化合物(II-a-4)。作为溶剂，例如可举出四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。作为碱，例如可举出氢化钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。其反应温度通常为0℃～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为1小时～24小时。
(2)Qe为氯原子、溴原子或碘原子时，通过使化合物(VI-e)与化合物(IV-d)在氮气氛下，在碱、铜催化剂和配体的存在下进行反应，得到对应的化合物(II-a-4’)。该反应通过与方法4-(1)同样地实施来进行。
(3)Qe为三氟甲磺酰氧基时，通过使化合物(VI-e)与化合物(IV-d)在氮气氛下、适当的溶剂中，在碱、钯催化剂和配体的存在下进行反应，得到对应的化合物(II-a-4’)。该反应通过与方法4-(2)同样地实施来进行。
(4)Qe为硼酸或硼酸酯时，通过使化合物(VI-e)与化合物(IV-d)在氮气氛下、适当的溶剂中，在碱、钯催化剂和配体的存在下进行反应，得到对应的化合物(II-a-4’)。该反应通过与方法4-(3)同样地实施来进行。
按照常规方法对得到的化合物(II-a-4’)进行水解，由此可得到化合物(II-a-4)。
方法10：化合物(II-a)可按照常规方法通过对化合物(VI-f)与化合物(IV-a)的偶联而得到的化合物(II-a’)进行水解而得到。
(其中，各符号与上述含义相同。)
利用铃木反应使化合物(VI-f)与化合物(IV-a)偶联，由此得到对应的化合物(II-a’)。该反应通过与方法3同样地实施来进行。按照常规方法对得到的化合物(II-a’)进行水解，由此可得到化合物(II-a)。
方法11：化合物(II-a)中X和Y为氮原子、W和Z为碳原子、4位被羧基取代的化合物(II-a-5)可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
通过使化合物(V-f)与化合物(IV-e)在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或它们的混合溶剂等)中，在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时，由此可得到化合物(II-a-5’)。通过在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂等)中，使用酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)，使化合物(II-a-4’)在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时，由此可得到化合物(II-a-5)。
方法12：化合物(II-a)中X和Y为氮原子、W和Z为碳原子、吡唑的4位被羧基取代的化合物(II-a-7)可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
通过使化合物(V-g)与化合物(IV-e)在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或它们的混合溶剂等)中，在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时，由此可得到化合物(II-a-6’)。
使化合物(II-a-6’)在适当的溶剂(水、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂等)中，在次磷酸水溶液存在下和非存在下，加入亚硝酸异戊酯等在0℃～5℃反应1小时～3小时，接着在室温反应4小时～12小时，由此可得到化合物(II-a-7’)。通过在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂等)中，使用酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)使化合物(II-a-7’)在室温～溶剂的回流温度反应1～24小时，由此可得到化合物(II-a-7)。
方法13：化合物(II-a)中X和Y为氮原子、W和Z为碳原子、4位取代有羧基的化合物(II-a-5)也可利用以下方法来制造。
(其中，各符号与上述含义相同。)
通过使化合物(V-h)与化合物(IV-e)在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸或它们的混合溶剂等)中，在-20℃～溶剂的回流温度下反应1～24小时，由此可得到化合物(II-a-8’)。通过在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂等)中，使用酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)使化合物(II-a-8’)在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时，由此可得到化合物(II-a-8)。
方法14：化合物(III-a)可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
只要是在能够由化合物(III-c)得到化合物(III-a)的有机合成化学的领域中通常使用的还原法就没有限定，例如可举出在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、1,4-二烷或它们的混合溶剂等)中，以铁粉为催化剂，与稀盐酸或催化剂量的氯化铵进行处理的方法；或者在镍、钯、铂等催化剂的存在下进行氢化的催化还原法。作为反应条件，可举出反应温度通常为室温～溶剂的回流温度，反应时间通常为1～24小时。
方法15：化合物(III-a)也可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
利用柯提斯(Curtius)重排、施密特(Schmidt)重排，使化合物(III-d)在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、苯、甲苯、二甲苯，优选苯)中，与叠氮化钠和强酸(硫酸、三氟乙酸等)在室温～溶剂的回流温度下处理1～24小时，或者在适当的溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇，优选叔丁醇)中，与三乙胺和叠氮磷酸二苯酯在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时后，用酸(盐酸、硫酸等)进行处理，由此得到化合物(III-a)。
方法16：化合物(III-a)也可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
(1)将化合物(III-b)在适当的溶剂(甲苯、四氢呋喃、1,4-二烷等)中，在催化剂(二亚苄基丙酮钯、乙酸钯等)、配体(三苯基膦、三(叔丁基)膦等)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的存在下，在-20℃～溶剂的回流温度下进行反应，接着用三丁基氟化铵、氟化钾等进行处理，由此得到化合物(III-a)。
另外，使化合物(III-b)在适当的溶剂(甲苯、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)中，在使用催化剂(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯等)、配体(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯基三苯基膦等)、二苯甲酮亚胺和碱(叔丁醇钠、磷酸三钾等)的条件下，在室温～溶剂的回流温度下反应1～24小时后，在适当的溶剂(例如甲苯、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)中，接着添加1N盐酸水溶液等酸进行处理，由此也可得到化合物(III-a)。
(2)另外，使化合物(III-b)在适当的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺等)中，在催化剂(双(乙酰丙酮)铜(II)等)、乙酰丙酮、氨水和作为碱的碳酸铯的存在下，在封管后在60℃～150℃进行3小时～60小时反应，由此也可得到化合物(III-a)。
方法17：化合物(III-c)可利用以下方法合成。
(其中，Qh表示溴原子、氯原子、氟原子或碘原子，其他各符号与上述含义相同。)
是使化合物(VIII-a)与化合物(VII-a)反应而转化成化合物(III-c)的反应。反应可在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等极性溶剂或乙醇等醇系溶剂中，通过使用碳酸铯、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等作为碱来进行反应。作为反应条件，可例示在室温～回流温度下反应30分钟～24小时左右。反应后利用通常的方法进行精制等，可得到目的物。另外，也可以使用化合物(VII-a)作为碱来进行反应。
方法18：可以通过使用化合物(VIII-b)代替方法17的化合物(VIII-a)来合成化合物(III-b)。
(其中，各符号与上述含义相同。)
通过Qa和Qh使用适当的组合，可利用与方法17相同的条件得到化合物(III-b)。
方法19：化合物(III-c)中R1被烷基、氰基或环烷基取代的化合物(III-c-1)也可利用以下方法合成。
(其中，Qi表示溴原子或氯原子，R1a表示烷基、氰基或环烷基。其他各符号与上述含义相同。)
第一工序是使化合物(VIII-c)与化合物(VII-a)反应而转化成化合物(III-c-2)的反应，可举出与方法17相同的反应试剂、反应条件。
作为将中间体(III-c-2)转化成化合物(III-c-1)的反应，在R1a为烷基或环烷基时，可举出与硼酸、硼酸酯的铃木偶联。具体而言，可以在1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚系溶剂、甲苯等烃溶剂、N,N-二甲基甲酰胺等高极性溶剂中，在碳酸铯、磷酸三钾等碱和双(三环己基膦)二氯化钯(II)等钯催化剂的存在下进行反应。另外，也可以在四氢呋喃与水、1,2-二甲氧基乙烷与水这样的含水系或二相系的溶剂中，在氢氧化钠、碳酸钠等碱和钯催化剂的存在下进行反应。此外，根据情况，可以添加2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦)联苯之类的反应辅助剂。作为反应条件，可例示在室温～回流温度下反应30分钟～24小时左右。
R1a为氰基时，可举出使用氰基锌和四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)钯等钯催化剂的条件。可例示在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等极性溶剂中，在80℃～回流下反应2小时～48小时左右。此外，根据情况，可添加1,1’-双(联苯基膦)二茂铁、9,9-二甲基4,5-双(联苯基膦)呫吨之类的反应辅助剂。另外，也可以利用碘化铜和氰化钠、氰化钾进行转化。
方法20：化合物(III-b)中D被羰基取代的化合物(III-b-2)和R5为羟基、R6为氢原子的化合物(III-b-1)可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
通过使化合物(III-b-3)与酸反应，可得到化合物(III-b-2)。作为本反应中使用的酸，可举出三氟乙酸、三氟乙酸-水、盐酸水溶液等。如果需要，则例如可添加四氢呋喃等作为溶剂。如果需要，则可进行通常的处理(work up)程序。其反应温度通常为0℃～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为1小时～24小时。
接着，通过添加还原剂而使化合物(III-b-2)在适当的溶剂中进行反应，可得到化合物(III-b-1)。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、四氢呋喃等。作为还原剂，例如可举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等。其反应温度通常为-78℃～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为10分钟～24小时。
方法21：化合物(III-b)中R5为氨基、R6为氢原子的化合物(III-b-4)可利用以下方法合成。
(其中，其他各符号与上述含义相同。)
通过在适当的溶剂中使用对应的胺对化合物(III-b-2)进行还原氨化，可得到化合物(III-b-4)。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等。作为还原剂，例如可举出三乙酰氧基硼氢化钠等。其反应温度通常为0℃～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为1小时～48小时。
方法22：化合物(III-b)中R5被羟基取代的化合物(III-b-5)可利用以下方法合成。
(其中，-A-C(OH)(R8)(R9)表示R5。A表示键或亚烷基。R8表示氢原子、烷基、环烷基。R9表示氢原子、烷基、环烷基。其他各符号与上述含义相同。)
通过使R9MgBr、R9Li这样的金属有机试剂与化合物(III-b-6)反应，可得到化合物(III-b-5)。前者作为Grignard反应而已知，通过使化合物(III-b-6)在适当的溶剂(四氢呋喃、二乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷等)中与对应的卤化镁在-78℃～回流温度下反应30分钟～24小时，得到化合物(III-b-5)。也可以由金属镁与对应的卤化物在反应体系内生成卤化镁试剂。使用R9Li时，通过使化合物(III-b-6)在适当的溶剂(四氢呋喃、二乙醚、苯、甲苯等)中与对应的锂试剂在-78℃～回流温度下反应30分钟～24小时，得到化合物(III-b-5)。
另外，R9为氢时，通过在适当的溶剂中添加还原剂而使反应进行，可得到化合物(III-b-5)。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、四氢呋喃等。作为还原剂，例如可举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等。其反应温度通常为-78℃～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为10分钟～24小时。
方法23：化合物(III-b-5)中R8和R9为氢原子的化合物(III-b-7)也可利用以下方法合成。
(其中，-A-CH2-OH表示R5。R10表示氢原子、羟基或烷氧基。其他各符号与上述含义相同。)
通过在适当的溶剂中添加还原剂而使化合物(III-b-8)进行反应，可得到化合物(III-b-7)。作为本反应中使用的溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、四氢呋喃等。作为还原剂，例如可举出硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等。其反应温度通常为-78℃～溶剂的回流温度，反应时间根据所使用的原料、溶剂、反应温度等而不同，但通常为10分钟～24小时。
方法24：化合物(III-b-7)中，R5中的羟基为烷氧基的化合物(III-b-9)可利用以下方法合成。
(其中，-A-OR11表示R5，OR11表示可被取代的烷氧基。其他各符号与上述含义相同。)
通过在适当的溶剂中添加碱和R11-X(X表示卤素原子或三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团)而使化合物(III-b-7’)进行反应，可得到化合物(III-b-9)。作为碱，可举出氢氧化钠、碳酸钾、氢化钠等无机碱。作为反应条件，可举出在N,N-二甲基甲酰胺等极性溶剂、四氢呋喃等醚系溶剂、乙醇等醇系溶剂中，在冰冷下～回流温度下反应30分钟～12小时左右。另外，也可采用使用了三苯基膦等膦化合物和偶氮二羧酸二异丙酯等偶氮二羧酸衍生物的光延反应。作为反应条件，只要是通常用于该反应的条件就没有限定，例如可举出在四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等溶剂中添加对应的醇、羧酸，在冰冷下～回流℃下反应30分钟～12小时左右。
方法25：化合物(III-b)中，R5被氟原子取代的化合物(III-b-10)可利用以下方法合成。
(其中，-A-CF(R8)(R9)表示R5。各符号与上述含义相同。)
通过使化合物(III-b-5)的羟基氟化，可得到氟化物(III-b-10)。作为氟化所使用的试剂，可举出二乙氨基三氟化硫(DAST)、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷(DFI)等。本工序可在二氯甲烷等卤素系溶剂或己烷等烃溶剂中进行反应。作为反应条件，可举出在-78℃～室温反应30分钟～12小时左右。反应后利用通常的方法进行精制等，可得到目的物。
另外，本工序也可以采用将羟基转化为对应的磺酸盐体后用氟离子进行处理的方法来进行。例如使用对甲苯磺酰氟和四丁基氟化铵(TBAF)时，在四氢呋喃等醚系溶剂中，在室温～80℃反应1小时～24小时左右。在该反应中，可添加分子筛等脱水剂。反应后利用通常的方法进行精制等，可得到目的物。
方法26：方法20～方法25中记载的化合物(III-b)的Qa为氨基(或其前体。例如保护体)的化合物(III-a)、Qa为硝基的化合物(III-c)、Qa为羟基羰基(或其前体。例如酯体)的化合物(III-d)可分别由对应的化合物合成。另外，也可使用Qa为结构(II)的化合物来合成。
方法27：在化合物(II-a)中，Y和Z为氮原子、X和W为碳原子、咪唑的4位被羧基取代的化合物(II-a-8)也可利用以下方法合成。
(其中，各符号与上述含义相同。)
使化合物(V-i)与化合物(IV-f)在适当的溶剂(甲醇、乙醇等醇系溶剂，二苯醚等醚系溶剂，甲苯、苯等烃类溶剂或它们的混合溶剂等)中，在回流下反应1小时～48小时，得到化合物(II-a-8’)，按照常规方法进行水解，由此可得到化合物(II-a-8)。另外，与三乙胺等有机碱、碳酸钾等无机碱在室温～回流下反应1小时～24小时，也可得到化合物(II-a-8’)。
方法28：在化合物(II-a)中，X、Y和W为氮原子，Z为碳原子，三唑的4位被羧基取代的化合物(II-a-9)可利用以下方法合成。
(其中，其他符号与上述含义相同。)
在适当的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇等)中添加碳酸钾、乙醇钠等无机碱、三乙胺等有机碱，使化合物(V-j)与化合物(IV-g)在室温～回流下反应1～48小时，得到化合物(II-a-9’)，按照常规方法进行水解，由此可得到化合物(II-a-9)。
使用化合物(V-k)代替化合物(V-j)，在与方法27相同的条件下进行反应，由此也可得到化合物(II-a-9’)。另外，通过使用碘化铜、乙酸铜等铜试剂和三乙胺等有机碱进行反应，也可得到化合物(II-a-9’)。
方法29：在化合物(II-a)中，X、Y和Z为氮原子，W为碳原子，三唑的4位被羧基取代的化合物(II-a-10)可利用以下方法合成。
(其中，其他符号与上述含义相同。)
在适当的溶剂(水、乙醇等或它们的混合溶剂)中添加乙酸，使化合物(V-l)与化合物(IV-e)在室温～回流下反应1～24小时，由此可得到化合物(VI-g)。
添加高锰酸钾，使化合物(VI-g)在水中、回流下反应1小时～12小时，由此可得到化合物(II-a-10)。
方法30：在化合物(II-a)中，Z为氮原子、X和Y为碳原子、W为硫原子且噻唑的2位被羧基取代的化合物(II-a-11)可利用以下方法合成。
(其中，其他符号与上述含义相同。)
使化合物(V-m)与化合物(IV-h)在适当的溶剂(乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等或它们的混合溶剂)中，在室温～回流下反应1小时～24小时，得到化合物(II-a-11’)，按照常规方法进行水解，由此可得到化合物(II-a-11)。
方法31：在化合物(II-a)中，Z为氮原子、X和W为碳原子、Y为硫原子且噻唑的4位被羧基取代的化合物(II-a-12)也可利用以下方法合成。
(其中，其他符号与上述含义相同。)
通过使化合物(V-n)与化合物(IV-i)在适当的溶剂(乙醇、1,4-二烷、乙腈、水等或它们的混合溶剂)中，在室温～回流下反应1～24小时，由此可得到化合物(II-a-12)。
方法32：在化合物(II-a)中，Z为氮原子、X和Y为碳原子、W为硫原子且噻唑的2位被羧基取代的化合物(II-a-13)可利用以下方法合成。
(其中，其他符号与上述含义相同。)
(1)通过使化合物(V-o)与化合物(IV-j)在三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基甲基胺等有机碱或碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱和适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、水等或它们的混合溶剂)中，在0℃～回流下反应1～12小时，由此可得到化合物(VI-h)。
(2)通过使化合物(VI-h)在适当的溶剂(例如1,4-二烷、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇或它们的混合溶剂等)中，与硫导入剂在0℃～回流下反应1～24小时，得到化合物(II-a-13’)。作为硫导入剂，例如可举出劳森(Lawesson’s)试剂、五硫化二磷等。化合物(II-a-13’)按照常规方法进行水解，可得到化合物(II-a-13)。
应予说明，通式(I)中，X为N、Z为N-RZ、W为CH的化合物组由通式(I)a表示，也可按照以上叙述的方法制作通式(I)a所示的化合物组。
在以上叙述的方法中，根据需要，取代基的保护、去保护的工序可在任意阶段进行。
作为本发明的化合物或它们的盐，它们的溶剂合物或水合物等均包括在内。本发明的化合物可以根据需要在适当的溶剂中使用无机酸或有机酸利用常规方法进行处理而形成酸加成盐，并且可以使用无机碱或有机碱利用常规方法进行处理而形成碱加成盐。另外，可以使用碱金属盐、碱土金属盐等利用常规方法进行处理而形成对应的金属盐。并且，可使用水、含水溶剂或其他溶剂利用常规方法进行处理而形成水合物或溶剂合物。另外，可使用过氧化氢、间氯过氧苯甲酸等氧化剂利用常规方法进行处理而转化成N-氧化物化合物。
采用萃取、结晶、重结晶、各种色谱法等有机合成化学领域中通常的化学操作、公知的方法对如上得到的化合物和各中间体进行分离精制。
作为上述通式(I)或通式(I)a的化合物的药理学上允许的盐，可使用酸加成盐或碱加成盐，只要作为药品被允许，盐的种类就没有特别限定。另外，通式(I)或通式(I)a的化合物的药理学上允许的盐也包括溶剂合物。
通式(I)或通式(I)a的化合物的药理学上允许的盐或它们的溶剂合物可由通式(I)的酰胺吡啶衍生物利用公知的方法制造。例如，通式(I)或通式(I)a的化合物的药理学上允许的盐可通过使通式(I)或通式(I)a的化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应而得到，通式(I)或通式(I)a的化合物或它们的生理学上允许的盐的溶剂合物可通过使通式(I)或通式(I)a的化合物或它们的生理学上允许的盐与水或乙醇等有机溶剂反应而得到。
通式(I)或通式(I)a的化合物或其盐为外消旋体或者包含光学活性体时，可利用通常的光学拆分方法分离成各个光学异构体。例如，可利用与光学活性的酸或碱形成盐的分级结晶法或者通过填充有光学活性载体的柱而将其拆分成所希望的光学活性体。或者也可以使用光学上纯粹的起始原料或立体构型已知的化合物来形成通式(I)的化合物或其盐的光学活性体。
可将本发明的化合物或其药理学上允许的盐或它们的溶剂合物中的1种或2种以上直接给予患者，但优选添加有效成分和药理学及制剂学上可允许的添加剂，作为本领域技术人员公知形式的制剂来提供。
本发明的化合物或其药理学上允许的盐或它们的溶剂合物可抑制由T细胞产生细胞因子(例如，产生IL-17或其他炎性细胞因子(IFN-γ等)等)，因此对预防或治疗自身免疫疾病或炎症/过敏性疾病有用。在本说明书中，自身免疫疾病包括类风湿关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、银屑病、炎性肠病、移植排斥反应等，炎症/过敏性疾病包括哮喘等。另外，在本发明中，“预防”是指对病、疾病、症状未发病的个体给予本发明化合物或含有它的药品组合物的行为。另外，“治疗”是指对病、疾病、症状已经发病的个体给予本发明化合物或含有它的药品组合物的行为。因此，为了防止症状等的恶化、防止发作、防止复发，对病、疾病、症状已经发病的个体给药的行为属于“治疗”的一个方式。
本发明的化合物或其药理学上允许的盐或它们的溶剂合物根据情况，可以与其他免疫抑制剂、类固醇剂、抗过敏剂等组合使用。
本发明的化合物或其药理学上允许的盐或它们的溶剂合物与合用药剂的给药时间没有限定，可以同时对给药对象给予这些药品，也可以设置时间差来对给药对象给予这些药品。并且，本发明化合物和合用药剂可以作为含有各自的活性成分的2种制剂进行给药，也可以作为含有两者的活性成分的单一制剂进行给药。
合用药剂的给药量可以以临床上使用的用量为基准进行适当选择。另外，本发明化合物与合用药剂的配合比可根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等进行适当选择。例如，给药对象为人时，可以相对于1重量份的本发明化合物使用0.01～100重量％的合用药剂。
可将本发明的化合物与通常使用的适当的稀释剂、其他添加剂一起制备成适当的给药形态(散剂、注射剂、片剂、胶囊剂或局部外用制剂等)后，采用与其给药形态相应的适当的给药方法(例如静脉内给药、经口给药、经皮给药或局部给药等)对人或动物给药。
作为药理学和制剂学上可允许的添加剂，可使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质和等渗剂等。
作为适合经口给药的制剂的例子，可举出片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液体制剂或糖浆剂等，作为适合非经口给药的制剂，可举出注射剂、滴剂或栓剂等。
适合经口给药的制剂中，可使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂或基质等作为添加剂。另外，在对作为治疗对象的患者给予本发明的化合物时，可将适合用于治疗对象疾病的其他制剂与本发明的化合物并用。
本发明的药品的给药途径没有特别限定，可经口给药或非经口给药。给药量根据年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、药物组合、患者在进行治疗时的病状程度，并考虑这些因素或其他重要因素来决定。本发明化合物、其光学异构体或其医药上可允许的盐为低毒性，可安全使用，其1天的给药量根据患者的状态和体重、化合物的种类、给药途径等而不同，例如对于非经口给药，在皮下、静脉内、肌内或直肠内给予约0.1～1000mg/人/天，优选给予1～500mg/人/天，另外，对于经口给药，给予约0.1～1000mg/人/天，优选给予1～500mg/人/天。
以下，通过本发明的实施例进一步具体说明，但本发明的范围不限定于下述实施例。
以下的实施例中的“室温”表示10～30℃。另外，使用混合溶剂时的溶剂比表示容积比。
质谱使用LCMS(液相色谱质谱仪)，利用以下的(1)、(2)或(3)的仪器和条件进行测定。作为MS的测定模式，使用ESI(电喷雾离子化)法或APCI法(大气压化学离子化法)进行测定。除非特别说明，否则各化合物均按ESI法测定。
(1)仪器使用LC-2010(岛津制作所制)，柱使用ChromolithSpeedROD RP-18e(4.6mmφ×50mm)(Merck公司制)。作为测定条件，流速为2.0ml/分钟，溶剂使用A溶液(0.05％三氟乙酸/水)与B溶液(0.05％三氟乙酸/乙腈)的混合溶剂，以从A溶液：B溶液＝95：5到成为A溶液：B溶液＝0：100的方式进行4分钟梯度洗脱；
(2)仪器使用Acquity/ZQ(Waters公司制)或SQD，柱使用AcquityUPLC BEH C18(2.1mmφ×50mm)(Waters公司制)。作为测定条件，流速为0.6ml/分钟，溶剂使用A溶液(0.05％三氟乙酸/水)与B溶液(0.05％三氟乙酸/乙腈)的混合溶剂或者A溶液(0.05％甲酸/水)与B溶液(0.05％甲酸/乙腈)的混合溶剂，以从A溶液：B溶液＝95：5到成为A溶液：B溶液＝2：98的方式进行1分钟梯度洗脱。
(3)仪器使用LXQ(Thermo Fisher Scientific公司制)，作为测定条件，流速为0.2ml/分钟，溶剂使用80％甲醇/水的混合溶剂，不进行柱分离而使用LC的装置，采用流动注射法注射样品。
1H-NMR(质子核磁共振波谱)以400MHz或300MHz进行测定。对于1H-NMR的化学位移，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标，以ppm表示相对δ值。s指单峰，d指二重峰，t指三重峰，q指四重峰，m指多重峰，broad指宽的吸收峰，brs表示宽的单一的吸收峰(broadsinglet)。
应予说明，本文中使用的其他缩写表示下述含义。
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
应予说明，对于化合物的命名，在具有苯并咪唑作为取代基时，可存在互变异构体，所以此时例如可用“-5(6)-基”这样的形式标示取代位置。
实施例
参考例1：5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰氯
(1)向乙醇(60ml)中添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(25g)、水合肼(100％)(100ml)，在100℃搅拌3小时后，在减压下将反应液浓缩，向残渣中添加氯仿、水，分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶剂馏去，向残渣中添加4N盐酸-乙醇溶液，由此得到5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼盐酸盐(15.4g)。MS(ESI)m/z：178(M+H)+。
(2)接下来，将按照J.Chem.Soc.Perkin trans.I)，1875页(1988年)中记载的方法合成的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(6.1g)和上述的5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼盐酸盐(7.0g)添加到水(40ml)、乙醇(40ml)的混合溶剂中，在回流温度下搅拌3小时后，向反应液中添加氢氧化钠(2.6g)，再搅拌1小时。用1N盐酸水溶液处理反应液，将析出的固体用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂精制，由此得到5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(6.5g)。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
(3)在室温下向5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(40.0g)的甲苯(147ml)溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)和亚硫酰氯(52.6g)，在80℃搅拌4.5小时。反应结束后，将溶剂和过量的亚硫酰氯馏去，用甲苯进行2次共沸后进行减压干燥，得到浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.00(3H，s)，8.08-8.16(2H，m)，8.20(1H，s)，8.79(1H，s)。
参考例2：1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例1中，使用2,5-二氯吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，利用与(1)和(2)相同的反应·处理得到标题化合物。MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
参考例3：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)向乙醇(20ml)中添加2,3,5-三氯吡啶(25g)、一水合肼(109.8g)，在100℃搅拌后，冷却至室温。滤取所生成的固体，得到3,5-二氯吡啶-2-基肼(24.07g)。
(2)接下来，向按照J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875页(1988年)中记载的方法合成的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(25.1g)中添加1N盐酸水溶液(135ml)和上述的3,5-二氯吡啶-2-基肼(24.02g)的乙醇(135ml)溶液，在回流温度下搅拌3小时后冷却至室温。向反应液中添加水，滤取所生成的固体，用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂精制，由此得到1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
(3)向1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)中添加4N氢氧化钠水溶液(10ml)、水(10ml)，在80℃搅拌2.5小时。用乙酸乙酯洗涤反应液后，在0℃向水层中添加1N盐酸水溶液。滤取所析出的固体并用水洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(680mg)。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
参考例4：1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向按照J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875页(1988年)中记载的方法合成的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(28.63g)的乙醇(75ml)溶液中添加4-氟苯肼盐酸盐(25g)的1N盐酸水溶液(75ml)溶液，在回流温度下搅拌3小时。馏去乙醇后，向残渣中添加氢氧化钠(12g)，在回流温度下搅拌3小时。反应后，馏去溶剂，添加稀盐酸后，用乙酸乙酯洗涤所生成的固体，由此得到标题化合物(16.08g)。MS(ESI)m/z：221(M+H)+。
参考例5：5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
向按照J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875页(1988年)中记载的方法合成的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(16.67g)的乙醇(70ml)、水(70ml)溶液中添加4-甲基苯肼盐酸盐(14.2g)，在回流温度下搅拌7.5小时后，添加氢氧化钠(8.5g)，接着在回流温度下搅拌1小时。反应后馏去溶剂，添加稀盐酸后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，馏去溶剂。用正己烷洗涤残渣，由此得到标题化合物(11.17g)。MS(ESI)m/z：217(M+H)+。
参考例6：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例4中，使用4-氯苯肼硫酸盐代替4-氟苯肼盐酸盐，同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(ESI)m/z：237(M+H)+。
参考例7：1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例4中，使用2,4-二氯苯肼盐酸盐代替4-氟苯肼盐酸盐，同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
参考例8：1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例4中，使用乙氧基亚甲基-3-氧代-4,4,4-三氟丁酸乙酯代替2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯，使用4-氯苯肼盐酸盐代替4-氟苯肼盐酸盐，同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(ESI)m/z：291(M+H)+。
参考例9：1-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例4中，使用3-二氯苯肼代替4-氟苯肼盐酸盐，同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(EI)m/z：236(M+H)+。
参考例10：5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例4中，使用4-(三氟甲基)苯肼代替4-氟苯肼盐酸盐，同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
参考例11：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例4中，使用4-甲氧基苯肼盐酸盐代替4-氟苯肼盐酸盐，同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(ESI)m/z：233(M+H)+。
参考例12：1-(4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)在室温下向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(4.9g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.31g)，在75℃搅拌3小时。接着冷却至室温后，添加4-氯苯肼盐酸盐(7.52g)和三乙胺(7.0ml)，在75℃搅拌4小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤2次。将有机层干燥后，馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制，得到混合物(7.7g)。
(2)在室温下向得到的混合物(7.7g)的甲醇(45ml)溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(8.4ml)，在回流下搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，添加水(100ml)和活性炭(1g)后，在室温下搅拌0.25小时。反应结束后，进行过滤，向得到的水层中添加1N盐酸水溶液(直到pH约为3)，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，一定程度地馏去溶剂。向得到的溶液中添加正己烷，在0℃搅拌后，进行过滤，由此得到白色固体的标题化合物(5.8g)。MS(ESI)m/z：263(M+H)+。
参考例13：1-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向按照J.Chem.Soc.Perkin trans.I，1875页(1988年)中记载的方法合成的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(13.92g)的乙醇(45ml)溶液中添加4-叔丁基苯肼盐酸盐(15.0g)的水溶液(45ml)，在回流温度下搅拌4小时。向反应液中添加水后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，在减压下馏去溶剂。向残渣中添加氢氧化钠(5.9g)、水(45ml)、乙醇(45ml)，在回流温度下搅拌2小时。反应后，馏去溶剂，用甲苯洗涤，向水层中添加稀盐酸形成为酸性后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。将析出的固体用乙酸乙酯/正己烷溶剂再精制，由此得到标题化合物(4.50g)。MS(ESI)m/z：259(M+H)+。
参考例14：1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸
(1)在70℃向氢化钠(6.14g)的四氢呋喃悬浮液(250ml)中用0.5小时滴加丙烯酸叔丁酯(16.4g)和4-甲苯磺酰基甲基异腈(25.0g)的四氢呋喃溶液(250mL)后，在相同温度下搅拌2小时。反应结束后，馏去溶剂，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣后，用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂进行重结晶，由此得到白色固体的1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯(10.6g)。MS(ESI)(m/z)：112(M+H-tBu)+。
(2)在室温下向1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯(1.21g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(14ml)中添加氢化钠(346mg)，在相同温度下搅拌0.5小时。接着，添加2-氯-5-氰基吡啶(1.0g)，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加水后，滤取所析出的固体。
(3)在室温下向得到的固体的二氯甲烷(14.0ml)溶液中添加三氟乙酸(7.0ml)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，添加水后，滤取所析出的固体，用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(1.42g)。MS(ESI)(m/z)：214(M+H)+。
参考例15：1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(1)向乙醇(75ml)中添加5-溴-2-氟吡啶(25.12g)、水合肼(100％)(91g)，在回流下搅拌4小时后，添加水，用水洗涤所得到的固体，由此得到白色固体的5-溴吡啶-2-基肼(25.3g)。MS(ESI)m/z：188，190(M+H)+。
(2)将5-溴吡啶-2-基肼(25.3g)和按照J.Chem.Soc.Perkin trans.I)，1875页(1988年)中记载的方法合成的2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(26.3g)添加到1N盐酸水溶液(320ml)、乙醇(370ml)的混合溶剂中，在回流温度下搅拌4.5小时后，在减压下馏去溶剂。向残渣中添加水，用水洗涤所得到的固体后，用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂进行重结晶，由此得到浅黄色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(30.6g)。MS(ESI)m/z：310，312(M+H)+。
(3)将1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(18g)、环丙基硼酸(9.96g)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(2.14g)、磷酸三钾(49.2g)的1,4-二烷(120ml)悬浮液在110℃搅拌3小时。反应结束后，放冷并添加氯仿，进行硅藻土过滤后，向其滤液中添加饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去。用硅胶色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到黄色固体的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14g)。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
(4)向1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14g)的甲醇(70ml)、四氢呋喃(70ml)溶液中添加4N氢氧化钠水溶液(70ml)、水(50ml)，在室温下搅拌整夜。反应结束后，将有机溶剂减压馏去后，添加水、二乙醚，分离水层。在冰冷下向该水层中添加浓盐酸调节至pH5，滤取所析出的固体，在60℃通风加热干燥，由此得到白色固体的标题化合物(12.4g)。MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
将参考例1～15的结构示于以下。
[表1]
参考例16：1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例4中，使用3,4-二氟苯肼代替4-氟苯肼盐酸盐，同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(ESI)m/z：239(M+H)+。
参考例17：5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例4中，使用苯肼代替4-氟苯肼盐酸盐，同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(ESI)m/z：203(M+H)+。
参考例18：5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
在室温下向参考例15中记载的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(30mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加10％钯碳(含有约50％的水分)(10mg)，在氢气氛下、在相同温度下搅拌30分钟。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤后在减压下馏去溶剂，用甲苯溶液进行共沸浓缩，由此得到白色固体的标题化合物(23mg)。MS(ESI)m/z：204(M+H)+。
参考例19：1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在参考例1中，使用2,5-二氟吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，与(1)和(2)同样地进行反应·处理，由此得到标题化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
参考例20：5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
(1)将参考例15(2)的1-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4g)、甲基硼酸(1.54g)、1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁(306mg)、乙酸钯(145mg)、磷酸三钾(11g)的1,4-二烷(30ml)悬浮液边回流边搅拌。反应结束后，放冷并添加冰水和饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去。用硅胶色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，由此得到白色固体的5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)。MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
(2)在参考例15(4)中，使用5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.81g)代替1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，同样地进行反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(2.19g)。MS(ESI)m/z：218(M+H)+。
参考例21：5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下向参考例5的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(5.41g)的二氯乙烷(35ml)溶液中添加亚硫酰氯(3.57g)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在70℃搅拌后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。在冰冷下向得到的反应混合物中添加7N氨的甲醇溶液(30ml)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，馏去溶剂和过量的氨，由此得到固体的标题化合物(3.53g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.38(3H，s)，2.47(3H，s)，7.00(1H，brs)，7.33-7.39(4H，m)，7.54(1H，brs)，8.06(1H，s)。
参考例22：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替参考例21的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸，同样地进行反应·处理，由此得到固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，7.07(1H，brs)，7.54-7.76(5H，m)，8.11(1H，s)。
参考例23：1-(4-氟苯基)吡咯-3-羧酸
(1)向乙酸(120ml)中添加4-氟苯胺(117g)、2,5-二甲氧基四氢呋喃(139g)，在回流温度下搅拌1小时后，将反应液添加到冰水(1l)中。滤取所析出的固体，使其溶解于甲醇中，添加水。再次滤取所析出的固体，由此得到1-(4-氟苯基)吡咯(122.7g)。
(2)在冰冷下向含有1-(4-氟苯基)吡咯(136.5g)的N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中，以反应液的温度不超过50℃的方式缓慢滴加磷酰氯(136.3g)后，在室温下搅拌一昼夜。在冰冷下将反应液添加到碳酸钾水溶液中形成为碱性后，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，将溶剂减压馏去。向残渣中添加正己烷，滤取所析出的固体，由此得到1-(4-氟苯基)-2-甲酰基吡咯(152g)。
(3)在室温下向含有1-(4-氟苯基)-2-甲酰基吡咯(50.4g)的二氯乙烷溶液(680ml)中滴加三氟甲磺酸(100g)后，在回流温度下搅拌13小时。将反应液添加到冰水中后，添加碳酸钾形成为碱性。用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压馏去。用硅胶色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制残渣，由此得到1-(4-氟苯基)-3-甲酰基吡咯(34.5g)。
(4)向高锰酸钾(28.7g)中添加N,N-二甲基甲酰胺(300ml)、水(100ml)，在冰冷下添加1-(4-氟苯基)-3-甲酰基吡咯(34.4g)后，再添加高锰酸钾(14.4g)，升温至室温，搅拌2小时。向反应液中添加1N氢氧化钠水溶液(300ml)，在室温下搅拌0.5小时后，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸中和，用乙酸乙酯萃取后将溶剂减压馏去。向残渣中添加异丙醚，滤取所析出的固体，得到标题化合物(15.2g)。MS(ESI)m/z：205(M+H)+。
参考例24：2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸
(1)向4-(三氟甲基)苯甲腈(10g)的乙醇(100ml)溶液中添加50％羟胺水溶液(11.6g)，在80℃搅拌整夜。反应结束后，馏去溶剂并添加水。滤取不溶物后使其干燥，得到N-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(12.6g)。MS(ESI)m/z：205(M+H)+。
(2)向N-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(3.0g)的乙醇(30ml)溶液中添加乙炔基羧酸乙酯(1.44g)，在80℃搅拌26小时。馏去溶剂后添加二苯醚(15ml)，接着在180℃搅拌5.5小时。反应结束后放冷至室温，添加正己烷。滤取不溶物，用正己烷洗涤后使其干燥，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.84g)。MS(ESI)m/z：285(M+H)+。
(3)在室温下向2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(300mg)的甲醇(4ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(4ml)，在80℃搅拌6.5小时。反应结束后，添加1N盐酸水溶液(4ml)，馏去溶剂。用水洗涤所得到的残渣，减压干燥后，得到浅褐色固体的标题化合物(141mg)。MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
参考例25：3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸
(1)向2-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(800mg)中添加4-(三氟甲基)苯硼酸(1.04g)、四(三苯基膦)钯(422mg)和作为溶剂的四氢呋喃(9ml)、饱和碳酸钠水(3ml)、水(1.5ml)，在微波辐射下在120℃搅拌30分钟。反应结束后，向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣后，得到黄色固体的3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(980mg)。MS(ESI)m/z：285(M+H)+。
(2)在室温下向3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(962mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(10ml)，在80℃搅拌1.5小时。反应结束后，添加1N盐酸水溶液(10ml)，馏去溶剂。用水洗涤所得到的残渣，减压干燥后得到灰色固体的标题化合物(788mg)。MS(ESI)m/z：271(M+H)+。
参考例26：5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸
(1)在室温下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(3.0g)的二甲基亚砜(80ml)溶液中添加叠氮化钠(1.61g)，在70℃搅拌8.5小时。反应结束后，向反应液中添加乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，馏去溶剂，由此得到黄色固体(2.22g)。
(2)在室温下向得到的固体(1.09g)的乙醇(15ml)溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(754mg)和乙醇钠(1.18g)，在70℃搅拌40分钟。反应结束后，向反应液中添加乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣后，得到白色固体的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯(692mg)。MS(ESI)m/z：301(M+H)+。
(3)在室温下向5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯(681mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(10ml)，在80℃搅拌9小时。反应结束后，添加1N盐酸水溶液(10ml)，馏去溶剂。用水洗涤所得到的残渣，减压干燥后得到褐色固体的标题化合物(396mg)。MS(ESI)m/z：273(M+H)+。
参考例27：2-(4-氯苯基)噻吩-4-羧酸
将4-氯苯基硼酸(1.09g)、2-溴噻吩-4-羧酸(1.04g)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(204mg)和碳酸铯(2.28g)的1,2-二甲氧基乙烷(7.5ml)和乙醇(7.5ml)溶液在加热回流下搅拌11小时。反应结束后，将反应液浓缩，添加1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层后浓缩，用二乙醚进行悬浮洗涤，得到固体(0.74g)。使得到的固体溶解于1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸水溶液使水层成为酸性，滤取所析出的固体，用水洗涤后干燥，由此得到白色固体的标题化合物(0.54g)。MS(ESI)m/z：237(M-H)-。
参考例28：2-(4-氯苯基)噻唑-5-羧酸
(1)向4-氯苯基硼酸(4.17g)、2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(4.93g)和磷酸三钾·一水合物(17.7g)的1,2-二甲氧基乙烷(140ml)溶液中，在氮气氛下添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1.79g)，在加热回流下搅拌7小时。反应结束后，将反应液进行硅藻土过滤，进行浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣后，得到白色固体(2.95g)。
(2)将得到的白色固体(2.69g)的1N氢氧化钠水溶液(32ml)和甲醇(106ml)溶液在加热回流下搅拌1.5小时。反应结束后，在减压下馏去反应液的甲醇，添加1N盐酸水溶液使其成为酸性，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩，由此得到白色固体的标题化合物(2.52g)。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
参考例29：2-(4-氯苯基)噻唑-4-羧酸
将3-溴丙酮酸(5.07g)和4-氯硫代苯甲酰胺(5.21g)的1,4-二烷(150ml)溶液在加热回流下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩并添加冰水，滤取所析出的固体。用水洗涤所得到的固体，进行减压干燥，由此得到浅褐色固体的标题化合物(7.2g)。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
参考例30：4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸
(1)将4-氯苯甲酰甲基溴(8.91g)和硫代草氨酸乙酯(5.08g)的乙醇(60ml)溶液在加热回流下搅拌0.5小时。反应结束后将反应液冰冷，滤取所析出的固体，用二乙醚洗涤，得到白色固体(6.58g)。
(2)将得到的白色固体(5.35g)的1N氢氧化钠水溶液(60ml)和乙醇(200ml)溶液在加热回流下搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液的乙醇在减压下馏去，添加水。再添加盐酸水溶液使其成为酸性，滤取所析出的固体，用水洗涤。将得到的固体减压干燥，得到浅黄色固体的标题化合物(4.72g)。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
参考例31：5-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸
(1)在冰冷下向2-氨基-4’-氯苯乙酮盐酸盐(1.19g)和三乙胺(1.7ml)的二氯甲烷(12ml)溶液中添加乙基草酰氯(0.8g)，在冰冷下搅拌1小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，用硫酸镁干燥有机层后进行浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿)精制所得到的残渣后，得到固体(1.42g)。
(2)向得到的固体(1.42g)的1,4-二烷(30ml)溶液中添加劳森试剂(2.13g)，在加热回流下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中添加冰水，再添加饱和碳酸钠水溶液进行中和。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥后进行浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣后，得到白色固体(1.14g)。
(3)将得到的白色固体(1.10g)的1N氢氧化钠水溶液(17ml)和四氢呋喃(29ml)溶液在在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，向反应液中添加1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩，由此得到白色固体的标题化合物(0.98g)。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
参考例32：2-(4-氯苯基)-2H-[1,2,3]三唑-4-羧酸
(1)将4-氯苯肼(24.5g)和D-葡萄糖(30.92g)的水(215ml)和乙酸(8.6ml)溶液在室温下搅拌整夜。反应结束后，滤取不溶物。用乙酸乙酯萃取滤液，用硫酸镁干燥有机层，进行浓缩，由此得到固体。将之前滤取得到的不溶物与得到的固体混合，用甲醇洗涤，由此得到固体(3.9g)。
(2)向得到的固体(3.9g)中添加水(50ml)，在加热回流下逐次少量地添加高锰酸钾(8.4g)。反应结束后，将反应液进行硅藻土过滤，向滤液中添加1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层后进行浓缩，由此得到标题化合物(0.1g)。MS(ESI)m/z：222(M-H)-。
将参考例16～32的结构示于以下。
[表2]
实施例1：N-[5-环丙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下向2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(5.1ml)溶液中添加4-羟基哌啶(1.05g)，在50℃搅拌0.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体。将得到的固体用乙醇悬浮洗涤，由此得到黄色固体的1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(905mg)。MS(ESI)(m/z)：258(M+H)+。
(2)在冰冷下向1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(905mg)的吡啶(7.0ml)溶液中添加苯甲酰氯(0.49ml)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，添加水后，滤取所析出的固体。将得到的固体用正己烷/乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶。接着，用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的固体后，使得到的固体溶解于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂，由此得到黄色固体的苯甲酸[1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(1.13g)。MS(ESI)(m/z)：362(M+H)+。
(3)向苯甲酸[1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(1.13g)、环丙基硼酸(350mg)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)(116mg)和磷酸三钾(2.33g)的甲苯(12ml)溶液中添加水(1.0ml)，在100℃搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，由此得到黄色固体的苯甲酸[1-(3-环丙基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(1.04g)。MS(ESI)(m/z)：368(M+H)+。
(4)向苯甲酸[1-(3-环丙基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(1.04g)的四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)溶液中添加10％钯碳(209mg)，在氢气气流下、室温下搅拌4小时。反应结束后，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，由此得到茶色粘稠体的苯甲酸[1-(5-氨基-3-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(0.94g)。MS(ESI)(m/z)：338(M+H)+。
(5)在室温下向苯甲酸[1-(5-氨基-3-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(150mg)的吡啶(4.0ml)溶液中添加参考例1的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰氯(152mg)，在40℃搅拌1小时后，在60℃搅拌0.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将得到的残渣用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，由此得到黄色固体的苯甲酸[1-(3-环丙基-5-{5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(155mg)。MS(ESI)(m/z)：591(M+H)+。
(6)在室温下向苯甲酸[1-(3-环丙基-5-{5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(155mg)的乙醇(3.0ml)和1,4-二烷(3.0ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(0.3ml)，在90℃搅拌2小时。反应结束后，在冰冷下添加水后，滤取所析出的固体，由此得到白色固体的标题化合物(107mg)。MS(ESI)(m/z)：487(M+H)+。
实施例2：1-(3-氯苯基)-N-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(2.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中添加4-哌啶醇(1.42g)和碳酸钾(2.07g)，从0℃升温至65℃，同时搅拌2小时。向反应溶液中添加水，滤取所析出的黄色固体(2.77g)。
(2)在冰冷下向得到的黄色固体(2.75g)的吡啶(12ml)溶液中添加苯甲酰氯(1.80g)，从冰冷下缓慢升温至室温，同时搅拌整夜。向反应溶液中添加水，滤取所析出的固体(4.0g)。
(3)向得到的固体(3.96g)的四氢呋喃(30ml)和甲醇(15ml)溶液中添加10％钯碳(400mg)，在氢气氛下、室温下搅拌2小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，浓缩后进行柱色谱分离，得到粘稠体(3.6g)。
(4)在冰冷下向得到的粘稠体(374mg)的吡啶(6ml)溶液中添加采用与参考例1(3)中记载的方法相同的方法由参考例9中记载的1-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制得的酰氯(337mg)，在相同温度下搅拌15分钟。向反应液中添加三乙胺(1.2当量)，在室温下搅拌整夜。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取后浓缩。向得到的残渣中添加乙醇(8ml)和1N氢氧化钠水溶液(2ml)，在70℃搅拌1小时。向反应液中添加水，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥后进行浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣后，得到白色固体的标题化合物(351mg)。MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
实施例3：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(29ml)溶液中添加4-哌啶乙醇(3.74g)和碳酸钾(8.01g)，在80℃搅拌8小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到黄色固体的2-[1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙醇(7.1g)。MS(ESI)(m/z)：266(M+H)+。
(2)在室温下向2-[1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙醇(2.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中添加氢化钠(362mg)，在相同温度下搅拌0.5小时。接着，添加碘甲烷(1.41ml)，在80℃搅拌1小时后，再添加碘甲烷(1.41ml)，在80℃搅拌3小时。反应结束后，冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。
(3)在室温下向得到的固体(2.11g)的四氢呋喃(30ml)溶液中添加乙酸钯(II)(169mg)和氟化钾(1.75g)的水溶液(7.5ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(1.8ml)后，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加二乙醚(30ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到茶色粘稠体(1.22g)。
(4)在室温下向参考例2的1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(476mg)的甲苯(10ml)溶液中添加亚硫酰氯(716mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(5.0ml)，接着，添加(3)中得到的粘稠体(500mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，滤取所析出的固体。将得到的固体用乙醇悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(463mg)。MS(ESI)m/z：469(M+H)+。
实施例4：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羟基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(7.49g)的N,N-二甲基甲酰胺(43ml)溶液中添加4-哌啶甲醇(5.0g)和碳酸钾(12g)，在80℃搅拌3小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到黄色固体(10.2g)。
(2)在室温下向得到的固体(7.0g)的吡啶(28ml)溶液中添加乙酸酐(14ml)，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后，添加水后，滤取所析出的固体。
(3)在室温下向得到的固体(7.83g)的四氢呋喃(110ml)溶液中添加乙酸钯(II)(599mg)和氟化钾(6.2g)的水溶液(27ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(6.38ml)后，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加二乙醚(110ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到茶色固体(6.39g)。
(4)在室温下向参考例2的1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(226mg)的甲苯(5ml)溶液中添加亚硫酰氯(339mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(5.0ml)，接着，添加(3)中得到的固体(250mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，滤取所析出的固体。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的固体，由此得到浅红色固体的乙酸[(1-{5-[1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯(337mg)。MS(ESI)m/z：483(M+H)+。
(5)在室温下向乙酸[(1-{5-[1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯(290mg)的乙醇(6.0ml)和四氢呋喃(3.0ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(1.8ml)，在50℃搅拌0.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到白色固体的标题化合物(231mg)。MS(ESI)(m/z)：441(M+H)+。
实施例5：N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向2-氯-3-氰基吡啶(120g)中添加3N盐酸水溶液(1.74l)，回流10小时。反应结束后，在冰冷下搅拌1小时后，添加水，滤取固体。
(2)向得到的固体中添加浓硫酸(900ml)后，在冰冷下添加浓硝酸(95.4g)，在室温下搅拌25小时。反应结束后，将反应溶液添加到冰水中，滤取固体，用水洗涤后，进行干燥，由此得到固体(80.35g)。
(3)向得到的固体(15g)中添加苯膦酰二氯(60ml)，在170℃搅拌4小时。反应结束后，冷却至室温，将反应溶液添加到0.5N氢氧化钠水溶液(600ml)中，在室温下搅拌0.5小时，滤取固体。向得到的固体中添加水(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，在室温下搅拌0.25小时，滤取固体后，进行干燥，由此得到固体(10.57g)。
(4)在室温下向得到的固体(1.84g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加4-羟基哌啶(2.43g)，在50℃搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将得到的残渣用乙酸乙酯/二异丙醚的混合溶剂悬浮洗涤，由此得到黄色固体的1-(3-氰基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.9g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.53-1.46(2H，m)，1.86-1.89(2H，m)，3.63-3.68(2H，m)，3.71-3.85(1H，m)，4.20-4.27(2H，m)，4.88(1H，d，J＝5.6Hz)，8.80(1H，d，J＝3.6Hz)，9.09(1H，d，J＝3.6Hz)。
(5)在冰冷下向1-(3-氰基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(3.25g)的吡啶(16ml)溶液中添加苯甲酰氯(2.02g)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到黄色固体(4.65g)。
(6)向得到的固体(4.61g)的四氢呋喃(50ml)和甲醇(10ml)的溶液中添加10％钯碳(200mg)，在氢气气流下，在室温下搅拌2小时。反应结束后，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，由此得到固体(4.0g)。
(7)在参考例1(3)中，使用参考例11的1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，在冰冷下将得到的反应混合物(276mg)添加到(6)中得到的固体(323mg)的吡啶溶液中，在相同温度下搅拌0.25小时后，添加三乙胺(122mg)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，进行后处理，用硅胶柱色谱精制所得到的残渣，由此得到固体(500mg)。
(8)在室温下向得到的固体(500mg)的乙醇(8.0ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在55℃搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体。将得到的固体用乙醇悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(352mg)。MS(ESI)(m/z)：433(M+H)+。
实施例6：乙酸[(1-{3-甲基-5-[5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯
在实施例4(4)中，使用参考例5的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(205mg)代替1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅红色的标题化合物(241mg)。MS(ESI)m/z：462(M+H)+。
实施例7：1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下向5-溴-2-氯烟腈(6.52g)的N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中添加1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.0g)和碳酸钾(4.83g)，在80℃搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后进行滤取，由此得到固体(9.65g)。
(2)对参考例22的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(389mg)、(1)中得到的固体(487mg)、碘化铜(22mg)、N,N’-二甲基乙二胺(20mg)、碳酸钾(415mg)的1,4-二烷(2.0ml)溶液在110℃搅拌7小时。反应结束后，冷却至室温，添加水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，将得到的固体用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到固体的标题化合物(197mg)。MS(ESI)m/z：479(M+H)+。
实施例8：N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下向5-溴-2-氯烟腈(6.52g)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中添加4-哌啶醇(3.64g)和碳酸钾(4.14g)，在70℃搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，由此得到油状物。
(2)对参考例21的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(237mg)、(1)中得到的油状物(283mg)、碘化铜(10mg)、N,N’-二甲基乙二胺(9mg)、碳酸钾(277mg)的1,4-二烷(1.5ml)溶液在110℃搅拌8小时。反应结束后，冷却至室温，滤取所析出的固体。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的固体，将得到的固体用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到浅黄色固体的标题化合物(256mg)。MS(ESI)m/z：417(M+H)+。
实施例9：N-[5-环丙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下向参考例7的1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(181mg)的甲苯(5ml)溶液中添加亚硫酰氯(185mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(2.5ml)，接着，添加实施例1(4)中得到的苯甲酸[1-(5-氨基-3-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(150mg)的吡啶(2.5ml)溶液，在60℃搅拌0.5小时。反应结束后，添加三乙胺(5.0ml)和水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣。在室温下向得到的固体的乙醇(10ml)和1,4-二烷(10ml)溶液中添加1N氢氧化钠，在90℃搅拌1小时。反应结束后，添加水后，滤取所析出的固体。将得到的固体用乙醇/水进行重结晶，由此得到白色固体的标题化合物(45mg)。MS(ESI)m/z：486(M+H)+。
实施例10：1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在冰冷下向4-氰基哌啶盐酸盐(587mg)和碳酸钾(1.1g)的N,N-二甲基甲酰胺悬浮液中添加2-氯-5-硝基烟腈(609mg)，在60℃搅拌。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体。
(2)向得到的固体的四氢呋喃(14ml)和甲醇(7.0ml)溶液中添加10％钯碳，在氢气气流下、室温下搅拌1.5小时。反应结束后，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱精制所得到的残渣，由此得到1-(5-氨基-3-氰基吡啶-2-基)-4-氰基哌啶(710mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.81-1.84(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，3.05-3.10(3H，m)，3.11-3.33(2H，m)，5.30(2H，brs)，7.24(1H，d，J＝4.0Hz)，7.89(1H，d，J＝4.0Hz)。
(3)在参考例1(3)中，使用参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，在冰冷下将得到的反应混合物(281mg)添加到1-(5-氨基-3-氰基吡啶-2-基)-4-氰基哌啶(228mg)的吡啶溶液中，在相同温度下搅拌0.25小时后，添加三乙胺，在室温下搅拌2小时。反应结束后，添加水，滤取所析出的固体后，进行悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(425mg)。MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
实施例11：乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯
(1)在冰冷下向4-哌啶乙醇(3.1g)和碳酸钾(3.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加2-氯-5-硝基烟腈(3.7g)，在55℃搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体。
(2)在室温下向得到的固体的吡啶(30ml)溶液中添加乙酸酐(1.63ml)，在相同温度下搅拌。反应结束后，添加水后，滤取所析出的固体。
(3)在室温下向得到的固体的1,4-二烷(30ml)和甲醇(20ml)溶液中添加10％钯碳，在氢气气流下、室温下搅拌2小时。反应结束后，进行硅藻土过滤，馏去溶剂后，用甲醇悬浮洗涤，由此得到固体(4.91g)。
(4)在参考例1(3)中，使用参考例8的1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，在冰冷下将得到的反应混合物(408mg)添加到(3)中得到的固体(346mg)的吡啶(6.0ml)溶液中，在相同温度下搅拌0.25小时后，添加三乙胺，在室温下搅拌2小时。反应结束后，添加水，滤取所析出的固体后，进行悬浮洗涤，由此得到固体的标题化合物(489mg)。MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
实施例12：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(7.49g)的N,N-二甲基甲酰胺(43ml)溶液中添加4-哌啶甲醇(5.0g)和碳酸钾(12g)，在80℃搅拌3小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到黄色固体(10.2g)。
(2)在室温下向得到的固体(4.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中添加氢化钠(783mg)，在相同温度下搅拌0.5小时。接着，添加碘甲烷(3.1ml)，在80℃搅拌1小时后，再添加碘甲烷(3.1ml)，在80℃搅拌3小时。反应结束后，冷却至室温后，添加水并滤取，由此得到固体(4.33g)。
(3)在室温下向得到的固体(4.33g)的四氢呋喃(65ml)溶液中添加乙酸钯(II)(366mg)和氟化钾(3.79g)的水溶液(16ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(3.9ml)后，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加二乙醚(65ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到茶色粘稠体(2.27g)。
(4)在室温下向参考例3的1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(256mg)的甲苯(5.0ml)溶液中添加亚硫酰氯(336mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(5.0ml)，接着，添加(3)中得到的粘稠体(250mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，接着用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到白色固体的标题化合物(394mg)。MS(ESI)m/z：489(M+H)+。
实施例13：N-[5-氰基-6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例10中，使用参考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸代替1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到固体的标题化合物。MS(ESI)m/z：480(M+H)+。
实施例14：N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例12中，使用参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(255mg)代替1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(391mg)。MS(ESI)m/z：489(M+H)+。
实施例15：N-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷下向实施例2(3)中得到的粘稠体(410mg)的吡啶(6ml)溶液中添加采用与参考例1(3)中记载的方法相同的方法由参考例10中记载的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸制得的酰氯(418mg)，在相同温度下搅拌15分钟。向反应液中添加三乙胺(1.2当量)，在室温下搅拌2小时。向反应液中添加水，滤取所析出的固体，用乙醇洗涤。向得到的固体中添加乙醇(8ml)、1N氢氧化钠水溶液(2.6ml)和四氢呋喃(4ml)，在60℃搅拌1.5小时。在减压下馏去反应液的乙醇和四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取后，将有机层浓缩。用乙醇洗涤所得到的残渣，由此得到白色固体的标题化合物(444mg)。MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
实施例16：1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中添加2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(10g)、4-羟基哌啶(5.6g)和碳酸钾(6.4g)，在70℃搅拌3小时后，用水处理反应液，用乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，由此得到1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.10g)。MS(ESI)m/z：238(M+H)+。
(2)将1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.10g)添加到四氢呋喃(10ml)中制成溶液，添加30％氢化钾(0.62g)，搅拌30分钟后，在冰冷下添加碘甲烷(0.79g)，在相同温度下搅拌1小时。用水处理反应液，用乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：正己烷)分离精制，由此得到2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-5-硝基吡啶(190mg)。MS(ESI)m/z：252(M+H)+。
(3)将2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基-5-硝基吡啶(190mg)、氯化铁(III)(100mg)、活性炭(300mg)添加到甲醇(5ml)中，在溶剂回流下添加80％含水肼(100mg)，搅拌3小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液浓缩，将残渣用含水甲醇进行重结晶，由此得到褐色固体(100mg)。
(4)将参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(107mg)添加到甲苯(2ml)中，再添加亚硫酰氯(100mg)，在60℃搅拌2小时后，在减压下馏去溶剂，向残渣中添加(3)中得到的褐色固体(100mg)的吡啶溶液(10ml)，在40℃搅拌2小时。用三乙胺和水处理反应液，用乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，将残渣用柱色谱(氯仿：甲醇)分离精制，由此得到浅黄色固体的标题化合物(90mg)。MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
实施例17：乙酸{[1-(3-甲基-5-{5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}酯
在实施例4(4)中，使用参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(257mg)代替1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(430mg)。MS(ESI)m/z：517(M+H)+。
实施例18：N-{5-环丙基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(4.75g)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中添加4-哌啶乙醇(3.1g)和碳酸钾(3.3g)，从0℃升温至60℃，同时进行搅拌。向反应溶液中添加水，滤取所析出的固体(6.7g)。
(2)在冰冷下向得到的固体(6.6g)的二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.43g)溶液中添加苯甲酰氯(3.09g)，在冰冷下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，添加水，滤取固体。添加乙醇(30ml)，在加热下进行悬浮洗涤，得到固体(8.2g)。
(3)向得到的固体(4.35g)的水(3ml)和甲苯(36ml)溶液中添加环丙基硼酸(1.12g)、磷酸三钾(7.43g)和二氯双(三环己基膦)钯(II)(369mg)，在98℃搅拌3小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取，进行浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到固体(3.29g)。
(4)向得到的固体(3.25g)的四氢呋喃(15ml)和甲醇(15ml)溶液中添加10％钯碳(500mg)，在氢气氛下、室温下搅拌3小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，浓缩后进行柱色谱分离，得到粘稠体(2.85g)。
(5)在冰冷下向得到的粘稠体(400mg)的吡啶(6ml)溶液中添加采用与参考例1(3)中记载的方法相同的方法由参考例4中记载的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制得的酰氯(286mg)，在相同温度下搅拌15分钟。向反应液中添加三乙胺(1.2当量)，从0℃缓慢升温至室温，同时搅拌2小时。向反应液中添加水，滤取所析出的固体，用乙醇洗涤。向得到的残渣中添加乙醇(8ml)和1N氢氧化钠水溶液(1ml)，在65℃搅拌1小时。向反应液中添加水，滤取所析出的固体。将得到的固体用乙醇进行重结晶，得到固体的标题化合物(246mg)。MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
实施例19：乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯
(1)在冰冷下向4-哌啶醇(2.43g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加2-氯-5-硝基烟腈(1.84g)，在50℃搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将得到的残渣用乙酸乙酯/二异丙醚的混合溶剂进行悬浮洗涤，由此得到浅黄色固体(1.9g)。
(2)在冰冷下向得到的固体(1.9g)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加三乙胺(1.22ml)、乙酸酐(0.66ml)、4-二甲氨基吡啶(催化剂量)，在室温下搅拌一夜。接着，添加三乙胺(1.22ml)、乙酸酐(0.66ml)，在相同温度下搅拌4小时。反应结束后，添加水后，用氯仿萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到黄色固体(1.48g)。
(3)在室温下向得到的固体(1.4g)的四氢呋喃(15ml)和乙醇(5.0ml)溶液中添加10％钯碳(150mg)，在氢气气流下、室温下搅拌2小时。反应结束后，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。
(4)在参考例1(3)中，使用参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，在冰冷下将得到的反应混合物(561mg)添加到(3)中得到的残渣的二氯甲烷(15ml)溶液中，在相同温度下搅拌0.25小时后，添加三乙胺，在室温下搅拌2小时。反应结束后，添加水，滤取所析出的固体。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的固体后，用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(876mg)。MS(ESI)m/z：479(M+H)+。
实施例20：1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例4(5)中，使用实施例11的乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯(450mg)代替乙酸[(1-{5-[1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯，进行相同的反应·处理，由此得到固体的标题化合物(416mg)。MS(ESI)m/z：519(M+H)+。
实施例21：1-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例12中，使用参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(223mg)代替1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(386mg)。MS(ESI)m/z：454(M+H)+。
实施例22：1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例11(4)中，使用参考例12的1-(4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(309mg)代替1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，进行与实施例11(4)和实施例20相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(440mg)。MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
实施例23：1-(4-叔丁基苯基)-N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
使用参考例13的1-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(377mg)代替实施例5的1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到固体的标题化合物(429mg)。MS(ESI)m/z：458(M+H)+。
实施例24：1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺
(1)在室温下向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(6.02g)的N,N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中添加2-(4-哌啶基)-2-丙醇(5.0g)和碳酸钾(9.65g)，在80℃搅拌6小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到黄色固体(9.09g)。
(2)在冰冷下向得到的固体(5.46g)的二氯甲烷(40ml)溶液中滴加二乙氨基三氟化硫(3.47g)，在相同温度下搅拌0.5小时。反应结束后，缓慢滴加1N氢氧化钠水溶液后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。在室温下向得到的残渣的四氢呋喃(80ml)溶液中添加乙酸钯(II)(439mg)和氟化钾(4.54g)的水溶液(20ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(4.7ml)后，在相同温度下搅拌2小时。反应结束后，添加二乙醚(80ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到白色固体(3.42g)。
(3)在室温下向参考例14的1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(200mg)的甲苯(5ml)溶液中添加亚硫酰氯(335mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(5.0ml)，接着，添加(2)中得到的固体(236mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，滤取所析出的固体。将得到的固体用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(289mg)。MS(ESI)m/z：447(M+H)+。
实施例25：乙酸[2-(1-{3-氰基-5-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯
在实施例11(4)中，使用参考例4的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(315mg)代替1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到固体的标题化合物(544mg)。MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
实施例26：N-{6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下向2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(3.17g)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中添加4-哌啶乙酸乙酯(2.5g)和碳酸钾(4.04g)，在80℃搅拌6小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到黄色固体(3.31g)。
(2)在室温下向得到的固体(3.31g)的四氢呋喃(50ml)溶液中添加乙酸钯(II)(484mg)和氟化钾(2.5g)的水溶液(20ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(2.6ml)后，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加二乙醚(50ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，得到粘稠体。
(3)在室温下向得到的粘稠体的吡啶(10ml)溶液中添加乙酸酐(5.0ml)，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后，添加水后，滤取所析出的固体。在80℃向得到的固体的四氢呋喃(20ml)溶液中滴加1.06M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(41ml)，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后，冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。
(4)在室温下向得到的残渣的甲醇(165ml)和四氢呋喃(55ml)溶液中添加水(110ml)和氢氧化锂(45.2g)，在90℃搅拌5小时。反应结束后，冷却至室温，馏去溶剂后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到白色固体的1-[1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-2-甲基丙烷-2-醇。MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
(5)在室温下向参考例18的5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(150mg)的甲苯(7.5ml)溶液中添加亚硫酰氯(239mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(3.5ml)，接着，添加1-[1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-2-甲基丙烷-2-醇(177mg)的吡啶(4.0ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，滤取所析出的固体。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的固体，由此得到白色固体的标题化合物(224mg)。MS(ESI)m/z：449(M+H)+。
实施例27：1-(3,4-二氟苯基)-N-{6-[4-(1-羟基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在-78℃向1-Boc-4-哌啶甲醛(1.87g)的四氢呋喃(18ml)溶液中滴加1.06M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(9.6ml)，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。在室温下向得到的残渣的乙酸乙酯(18ml)溶液中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(18ml)，在相同温度下搅拌4小时。反应结束后，馏去过量的盐酸和溶剂。进而在室温下向得到的残渣的N,N-二甲基甲酰胺(9.0ml)溶液中添加2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(1.9g)和碳酸钾(1.94g)，在80℃搅拌4小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。
(2)在室温下向得到的残渣的吡啶(11.2ml)溶液中添加乙酸酐(5.6ml)，在相同温度下搅拌1小时后，在50℃搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。接着，在室温下向得到的残渣的四氢呋喃(28ml)溶液中添加乙酸钯(II)(124mg)和氟化钾(640mg)的水溶液(5.4ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(0.7ml)后，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加二乙醚(28ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到茶色粘稠体。
(3)在室温下向参考例16的1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(170mg)的甲苯(7.0ml)溶液中添加亚硫酰氯(231mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(3.5ml)，接着，添加(2)中得到的粘稠体(180mg)的吡啶(3.5ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，滤取所析出的固体。
(4)在室温下向得到的固体的乙醇(6.5ml)和四氢呋喃(6.5ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(13ml)，在50℃搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体。用碱性硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的固体，由此得到白色固体的标题化合物(137mg)。MS(ESI)m/z：456(M+H)+。
实施例28：1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(1-羟基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例27中，使用参考例4的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(166mg)代替1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(109mg)。MS(ESI)m/z：438(M+H)+。
实施例29：1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下向实施例7的1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(400mg)中添加乙酸(6.0ml)和1N盐酸水溶液(1.5ml)，在75℃搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，添加1N氢氧化钠和水，滤取所析出的固体。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的固体后，用乙酸乙酯进行悬浮洗涤，由此得到固体的标题化合物(268mg)。MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
实施例30：N-{5-氰基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例4(5)中，使用实施例25的乙酸[2-(1-{3-氰基-5-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯(491mg)代替乙酸[(1-{5-[1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]酯，进行相同的反应·处理，由此得到固体的标题化合物(395mg)。MS(ESI)m/z：449(M+H)+。
实施例31：N-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例3中，使用参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(544mg)代替1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(507mg)。MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
实施例32：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例24中，使用参考例5的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(172mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(315mg)。MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
实施例33：N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例12中，使用参考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(255mg)代替1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(423mg)。MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
实施例34：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例24中，使用参考例4的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(175mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(316mg)。MS(ESI)m/z：454(M+H)+。
实施例35：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例24中，使用参考例11的1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(185mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，得到白色固体的标题化合物(295mg)。MS(ESI)m/z：466(M+H)+。
实施例36：N-[5-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向2,3-二氯吡啶(1.48g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加4-哌啶醇(2.23g)，在80℃～90℃搅拌3小时。向反应溶液中添加水和乙酸乙酯，用水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥后进行浓缩，得到粘稠体(1.76g)。
(2)在室温下向得到的粘稠体(1.75g)的乙酸(6ml)溶液中添加三溴化吡啶(3.16g)，在室温下搅拌0.5小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后进行浓缩。进行硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)分离，得到粘稠体的1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.4g)。
(3)向1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-醇(321mg)的1,4-二烷(1.5ml)溶液中添加参考例22中记载的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(286mg)、碘化亚铜(16mg)、N,N’-二甲基乙二胺(15mg)和碳酸钾(304mg)，在110℃搅拌7小时。反应结束后，向反应液中添加水，用二氯甲烷萃取，进行浓缩。用硅胶柱色谱精制所得到的残渣后，将得到的固体用乙醇进行悬浮洗涤，得到浅黄色固体的标题化合物(300mg)。MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
实施例37：N-{5-氰基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
在实施例11(4)中，使用参考例23的1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(437mg)代替1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，进行与实施例11(4)和实施例30相同的反应·处理，得到固体的标题化合物(612mg)。MS(ESI)m/z：434(M+H)+。
实施例38：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例24中，使用参考例2的1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(189mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(276mg)。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
实施例39：1-(4-氯苯基)-N-[5-环丙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.38g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加4-哌啶醇(2.23g)，在60℃搅拌0.5小时。向反应溶液中添加水，滤取所析出的固体，得到黄色固体(2.83g)。
(2)在冰冷下向得到的黄色固体(2.8g)的吡啶(14ml)溶液中添加苯甲酰氯(1.38g)，从0℃缓慢升温至室温，同时搅拌3小时。进一步向反应溶液中添加吡啶(10ml)，在冰冷下追加苯甲酰氯(250mg)，从0℃缓慢升温至室温，同时搅拌3小时。向反应溶液中添加水，滤取所析出的固体，得到黄色固体(3.1g)。
(3)向得到的黄色固体(1.22g)的水(1ml)和甲苯(12ml)溶液中添加环丙基硼酸(335mg)、磷酸三钾(2.23g)和二氯双(三环己基膦)钯(II)(111mg)，在100℃搅拌2.5小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取，进行浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到黄色固体(980mg)。
(4)向得到的黄色固体(940mg)的四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)溶液中添加10％钯碳(150mg)，在氢气氛下、室温下搅拌2小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，浓缩后进行柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)分离，得到精制物(730mg)。
(5)在冰冷下向由上述操作得到的精制物(715mg)的吡啶(10ml)溶液中添加采用与参考例1(3)中记载的方法相同的方法由参考例6中记载的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制得的酰氯(543mg)，从冰冷下缓慢升温至室温，同时搅拌0.5小时。向反应液中添加三乙胺(1.2当量)，在室温下进一步搅拌1小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层浓缩。将得到的残渣用乙酸乙酯进行悬浮洗涤，得到白色固体(1.08g)。向得到的固体(700mg)中添加乙醇(10ml)和1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，在90℃搅拌1.5小时。向反应液中添加水，滤取所析出的固体，由此得到白色固体的标题化合物(521mg)。MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
实施例40：乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯
在参考例1(3)中，使用参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，在冰冷下将得到的反应混合物(337mg)添加到实施例11(3)中得到的固体(346mg)的吡啶(6.0ml)溶液中，在相同温度下搅拌0.25小时后，添加三乙胺，在室温下搅拌一夜。反应结束后，添加水，滤取所析出的固体后，用乙醇进行悬浮洗涤，得到固体的标题化合物(590mg)。MS(ESI)m/z：507(M+H)+。
实施例41：1-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例24中，使用参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(188mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(355mg)。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
实施例42：1-(4-氯苯基)-N-{5-环丙基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
采用与参考例1(3)中记载的方法相同的方法由参考例6中记载的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制备酰氯，在冰冷下向实施例18(4)中得到的粘稠体(400mg)的吡啶(6ml)溶液中添加该酰氯(307mg)，在室温下搅拌2小时。向反应液中添加水，滤取所析出的固体，用乙醇进行悬浮洗涤。向得到的固体中添加乙醇(8ml)和1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，在65℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，滤取所析出的固体。向得到的固体中添加乙醇(2ml)，在加热下进行悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(384mg)。MS(ESI)m/z：480(M+H)+。
实施例43：1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在冰冷下向实施例2(3)中得到的粘稠体(405mg)的吡啶(6ml)溶液中添加采用与参考例1(3)中记载的方法相同的方法由参考例6中记载的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制得的酰氯(365mg)，在相同温度下搅拌15分钟。向反应液中添加三乙胺(1.2当量)，在室温下搅拌2小时。向反应液中添加水，滤取所析出的固体。向得到的固体中添加乙醇(8ml)和1N氢氧化钠水溶液(2.6ml)，在65℃搅拌15分钟。向反应液中添加四氢呋喃(4ml)，进一步在65℃搅拌1小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，进行浓缩。将得到的残渣用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到固体的标题化合物(414mg)。MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
实施例44：1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下向实施例19的乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯(510mg)的乙醇(8.0ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(1.3ml)，在45℃搅拌0.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到白色固体的标题化合物(410mg)。MS(ESI)(m/z)：437(M+H)+。
实施例45：N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向参考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(550mg)的二氯乙烷(8.0ml)溶液中添加亚硫酰氯(367mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物的四氢呋喃(3.0ml)溶液中添加实施例5(6)中得到的固体(573mg)的吡啶(10ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到固体的乙酸[1-(3-氰基-5-{5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(504mg)。MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
(2)在室温下向乙酸[1-(3-氰基-5-{5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]酯(450mg)的乙醇(8.0ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(1.2ml)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加1N盐酸水溶液和水后，滤取所析出的固体。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的固体后，用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(365mg)。MS(ESI)(m/z)：471(M+H)+。
实施例46：1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺
(1)在室温下向2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(12.7g)的N,N-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中添加2-(4-哌啶基)-2-丙醇(8.35g)和碳酸钾(16.2g)，在80℃搅拌4小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体，由此得到黄色固体。
(2)在室温下向得到的固体的四氢呋喃(240ml)溶液中添加乙酸钯(II)(1.31g)和氟化钾(13.5g)的水溶液(60ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(14ml)后，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加二乙醚(240ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用碱性硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，由此得到白色固体的1-[1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1-甲基乙基-1-醇(9.16g)。MS(ESI)m/z：250(M+H)+。
(3)在室温下向参考例14的1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(200mg)的甲苯(5.0ml)溶液中添加亚硫酰氯(335mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(5.0ml)，接着，添加1-[1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1-甲基乙基-1-醇(234mg)的吡啶(5.0ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，滤取所析出的固体。将得到的固体用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(292mg)。MS(ESI)m/z：445(M+H)+。
实施例47：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例24中，使用参考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(220mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(381mg)。MS(ESI)m/z：504(M+H)+。
实施例48：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例24中，使用参考例3的1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(271mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(347mg)。MS(ESI)m/z：505(M+H)+。
实施例49：N-{6-[4-(1-氟-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例24中，使用参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(162mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(236mg)。MS(ESI)m/z：505(M+H)+。
实施例50：N-{6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例26(5)中，使用参考例17的5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(150mg)代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(234mg)。MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
实施例51：1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下向实施例40的乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯(520mg)的乙醇(8.0ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在50℃搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，滤取所析出的固体。将得到的固体用乙醇进行悬浮洗涤，由此得到白色固体的标题化合物(426mg)。MS(ESI)(m/z)：465(M+H)+。
实施例52：乙酸{1-[1-(3-甲基-5-{5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}酯
(1)在-78℃向1-Boc-4-哌啶甲醛(1.87g)的四氢呋喃(18ml)溶液中滴加1.06M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(9.6ml)，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。在室温下向得到的残渣的乙酸乙酯(18ml)溶液中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(18ml)，在相同温度下搅拌4小时。反应结束后，馏去过量的盐酸和溶剂。进一步在室温下向得到的残渣的N,N-二甲基甲酰胺(9.0ml)溶液中添加2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(1.9g)和碳酸钾(1.94g)，在80℃搅拌4小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。
(2)在室温下向得到的残渣的吡啶(11.2ml)溶液中添加乙酸酐(5.6ml)，在相同温度下搅拌1小时后，在50℃搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。接着，在室温下向得到的残渣的四氢呋喃(28ml)溶液中添加乙酸钯(II)(124mg)和氟化钾(640mg)的水溶液(5.4ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(0.7ml)后，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加二乙醚(28ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到茶色粘稠体。
(3)在室温下向参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(421mg)的甲苯(7.5ml)溶液中添加亚硫酰氯(554mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(7.5ml)，接着，添加(2)中得到的粘稠体(430mg)的吡啶(7.5ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，滤取所析出的固体。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的固体，由此得到白色固体的标题化合物(718mg)。MS(ESI)m/z：531(M+H)+。
实施例53：N-{6-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在-78℃向1-Boc-4-哌啶甲醛(1.50g)的四氢呋喃(14ml)溶液中滴加1.06M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(7.3ml)，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。在室温下向得到的残渣的乙酸乙酯(28ml)溶液中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(14ml)，在相同温度下搅拌4小时。反应结束后，馏去过量的盐酸和溶剂。进一步在室温下向得到的残渣的N,N-二甲基甲酰胺(14ml)溶液中添加2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(1.53g)和碳酸钾(1.94g)，在80℃搅拌4小时。反应结束后，冷却至室温，添加水后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。
(2)在室温下向得到的残渣的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加氢化钠(99mg)，在相同温度下搅拌0.5小时。接着，添加碘甲烷(0.4ml)，在相同温度下搅拌2小时。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，由此得到黄色粘稠体的4-(1-甲氧基乙基)-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶(478mg)。MS(ESI)m/z：280(M+H)+。
(3)在室温下向4-(1-甲氧基乙基)-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶(478mg)的四氢呋喃(17ml)溶液中添加乙酸钯(II)(77mg)和氟化钾(398mg)的水溶液(7.0ml)，缓慢滴加聚(甲基氢硅氧烷)(0.4ml)后，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，添加二乙醚(17ml)，进行硅藻土过滤后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，由此得到茶色粘稠体(427mg)。
(4)在室温下向参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(464mg)的甲苯(8.5ml)溶液中添加亚硫酰氯(611mg)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在80℃搅拌1小时后，馏去溶剂和过量的亚硫酰氯。向得到的反应混合物中添加吡啶(8.5ml)，接着，添加(3)中得到的粘稠体(427mg)的吡啶(8.5ml)溶液，在50℃搅拌1小时。反应结束后，添加三乙胺(2.0ml)和水，滤取所析出的固体。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的固体，由此得到白色固体的标题化合物(102mg)。MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
实施例54：1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例46(3)中，使用参考例4的1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(221mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(416mg)。MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
实施例55：N-{6-[4-(1-羟基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例27中，使用参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(421mg)代替1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(508mg)。MS(ESI)m/z：489(M+H)+。
实施例56：N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例46(3)中，使用参考例5的5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(217mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(324mg)。MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
实施例57：N-{6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例26(5)中，使用参考例20的5-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(150mg)代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(241mg)。MS(ESI)m/z：463(M+H)+。
实施例58：1-(5-氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例46(3)中，使用参考例2的1-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(238mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(317mg)。MS(ESI)m/z：469(M+H)+。
实施例59：1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例46(3)中，使用参考例3的1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(220mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(238mg)。MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
实施例60：1-(5-氟吡啶-2-基)-N-{6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例26(5)中，使用参考例19的1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(150mg)代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(244mg)。MS(ESI)m/z：467(M+H)+。
实施例61：N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例46(3)中，使用参考例10的5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(200mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(310mg)。MS(ESI)m/z：502(M+H)+。
实施例62：N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例46(3)中，使用参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(163mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(231mg)。MS(ESI)m/z：503(M+H)+。
实施例63：1-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例46(3)中，使用参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(237mg)代替1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(398mg)。MS(ESI)m/z：468(M+H)+。
实施例64：1-(5-环丙基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例26(5)中，使用参考例15的1-(5-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(296mg)代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(425mg)。MS(ESI)m/z：489(M+H)+。
实施例65：N-{6-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在实施例26(5)中，使用参考例1(2)的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(309mg)代替5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(431mg)。MS(ESI)m/z：517(M+H)+。
实施例66：N-[5-氯-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.9g)、乙腈(20ml)、三乙胺(2.8ml)的溶液中添加4-甲氧基哌啶(1.21g)，在70℃～80℃搅拌1小时后，添加水，滤取所析出的固体并用水洗涤，由此得到黄色固体的3-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-硝基吡啶。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。
(2)向得到的黄色固体中添加铁粉(1.67g)、2-丙醇(10ml)、四氢呋喃(30ml)、水(10ml)、乙酸(1.14ml)，在90℃搅拌1小时后，添加碳酸钾(4.4g)的水溶液(30ml)，在室温下搅拌。向反应液中添加硅藻土，搅拌后，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯、水洗涤后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。用碱性硅胶色谱(乙酸乙酯：正己烷)精制所得到的残渣，由此得到红色油状物的5-氨基-3-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶。MS(ESI)m/z：242(M+H)+。
(3)向参考例6中记载的4-氯苯基-1H-吡唑-4-羧酸(7.1g)的甲苯(71ml)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合液中添加亚硫酰氯(5.0ml)，在80℃搅拌1.5小时后，在减压下馏去溶剂，由此得到浅黄色固体的4-氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰氯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.56(3H，s)，7.27-7.39(2H，m)，7.50-7.53(2H，m)8.16(1H，s)。
(4)向5-氨基-3-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(242mg)的吡啶(3.3ml)溶液中添加4-氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰氯(330mg)，搅拌1.5小时后，添加三乙胺(420μl)、水和1N氢氧化钠水溶液。滤取所析出的固体后，用碱性硅胶色谱(乙酸乙酯：正己烷)精制，由此得到白色固体的标题化合物(242mg)。MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
实施例67：N-[5-氯-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.9g)、乙腈(20ml)、三乙胺(2.8ml)的溶液中添加1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.50g)，在70℃～80℃搅拌1小时后，添加水，滤取所析出的固体，用水洗涤，由此得到黄色固体的8-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.89g)。MS(ESI)m/z：300(M+H)+。
(2)向8-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.5g)中添加铁粉(838mg)、氯化铵(1.33g)、乙醇(30ml)、水(15ml)，在80℃搅拌3小时后，添加碳酸钾(2.2g)的水溶液(15ml)，在室温下搅拌。向反应液中添加硅藻土，搅拌后，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤后，在减压下馏去溶剂。向残渣中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下馏去。用碱性硅胶色谱(乙酸乙酯：正己烷)精制所得到的残渣，由此得到黑色固体的5-氯-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(680mg)。MS(ESI)m/z：270(M+H)+。
(3)向5-氯-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(680mg)的吡啶(8.5ml)溶液中添加实施例66(3)中记载的4-氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰氯(836mg)，搅拌一昼夜后，添加水、1N氢氧化钠水溶液。滤取所析出的固体后，用碱性硅胶色谱(乙酸乙酯：正己烷)精制，得到浅红色固体的标题化合物(1.09g)。MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
实施例68：N-[5-氯-6-(哌啶-4-酮-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
向实施例67的(4-氯苯基)-N-[5-氯-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-1-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(650mg)的乙酸(10ml)溶液中添加1N盐酸水溶液(2.5ml)，在70℃搅拌2小时后，添加水、1N氢氧化钠水溶液。滤取所析出的固体后，用硅胶色谱(氯仿：甲醇)精制，用乙酸乙酯、甲醇洗涤所得到的固体，由此得到浅红色固体的标题化合物(78mg)。MS(ESI)m/z：444(M+H)+。
实施例69：1-(4-氯苯基)-N-[5-环丙基-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向实施例67(1)中记载的8-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.39g)中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(170mg)、环丙基硼酸(514mg)、磷酸三钾(3.4g)、甲苯(18ml)、水(2ml)，在120℃搅拌3小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去。向得到的残渣中添加铁粉(770mg)、氯化铵(1.23g)、乙醇(30ml)、水(15ml)，在80℃搅拌2.5小时后，添加碳酸钾(2.0g)的水溶液(15ml)，在室温下搅拌。向反应液中添加硅藻土，搅拌后，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤后，在减压下馏去溶剂。向残渣中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下馏去。用碱性硅胶色谱(乙酸乙酯：正己烷)精制所得到的残渣，由此得到黄色油状物的5-环丙基-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(670mg)。MS(ESI)m/z：276(M+H)+。
(2)向5-环丙基-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-胺(670mg)的吡啶(8.0ml)溶液中添加实施例66(3)中记载的4-氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰氯(796mg)，搅拌1小时后，添加三乙胺(1ml)、水和1N氢氧化钠水溶液。滤取所析出的固体后，用碱性硅胶色谱(乙酸乙酯：正己烷)精制，由此得到白色固体的标题化合物(520mg)。MS(ESI)m/z：494(M+H)+。
实施例70：1-(4-氯苯基)-N-[5-环丙基-6-(哌啶-4-酮-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
向实施例69中记载的1-(4-氯苯基)-N-[5-环丙基-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(440mg)的乙酸(8ml)溶液中添加1N盐酸水溶液(2ml)，在70℃搅拌1小时后，添加水、1N氢氧化钠水溶液。滤取所析出的固体后，用硅胶色谱(氯仿：甲醇)精制，由此得到白色固体的标题化合物(300mg)。MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
实施例71：1-(4-氯苯基)-N-[5-环丙基-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)向实施例66(2)中记载的(5-氨基-3-氯-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(1.5g)中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(230mg)、环丙基硼酸(693mg)、磷酸三钾(4.6g)、甲苯(20ml)、水(2ml)，在120℃搅拌2.5小时。向反应液中添加硅藻土，进行硅藻土过滤后，用乙醇、氯仿洗涤，将滤液的溶剂减压馏去。用碱性硅胶色谱(乙酸乙酯：正己烷)精制所得到的残渣，由此得到黄色油状物的5-氨基-3-环丙基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(150mg)。MS(ESI)m/z：248(M+H)+。
(2)向5-氨基-3-环丙基-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(150mg)的吡啶(2.1ml)溶液中添加实施例66(3)中记载的4-氯苯基-1H-吡唑-4-甲酰氯(205mg)，搅拌1小时后，添加三乙胺(260μl)、水和1N氢氧化钠水溶液。滤取所析出的固体后，用硅胶色谱(氯仿：甲醇)精制，得到白色固体的标题化合物(243mg)。MS(ESI)m/z：466(M+H)+。
实施例72：乙酸(1-{3-氯-5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯
在室温下向实施例36中记载的N-[5-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(88mg)的吡啶(3ml)溶液中添加4-二甲氨基吡啶(4.8mg)、乙酸酐(0.05ml)，在相同温度下搅拌。反应结束后，将馏去溶剂而得到的残渣用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，将得到的固体用乙醇进行悬浮洗涤后，在60℃进行减压加热干燥，得到浅黄色固体的标题化合物(65mg)。MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
实施例73：乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-环丙基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯
在实施例72中，使用实施例39的1-(4-氯苯基)-N-[5-环丙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(91mg)代替N-[5-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，进行相同的反应·处理，由此得到白色固体的标题化合物(74mg)。MS(ESI)m/z：494(M+H)+。
实施例74：N-{5-氯-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(1)在室温下向2,3-二氯-5-硝基吡啶(600mg)的乙腈(5ml)溶液中添加4-哌啶乙醇(442mg)和三乙胺(629mg)，在80℃搅拌1小时。将反应溶液放冷至室温后，向馏去溶剂而得到的残渣中添加水进行稀释，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂，由此得到黄色粘稠体的1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-4-(2-羟基乙基)哌啶(880mg)。MS(ESI)(m/z)：286(M+H)+。
(2)在室温下向1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)-4-(2-羟基乙基)哌啶(880mg)的甲醇溶液(50ml)中添加氯化铁(III)(50mg)、活性炭(2.0g)、肼一水合物(1.5ml)，回流2小时。将反应液放冷至室温，进行硅藻土过滤并馏去溶剂。向得到的残渣中添加水进行稀释，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂，由此得到紫色固体的1-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)-4-(2-羟基乙基)哌啶(850mg)。MS(ESI)(m/z)：256(M+H)+。
(3)在室温下向参考例6的1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(100mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中添加草酰氯(0.132ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化剂量)，在室温下搅拌3小时后，馏去溶剂和过量的草酰氯。向得到的残渣中添加甲苯(5.0ml)，接着，添加1-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)-4-(2-羟基乙基)哌啶(98.2mg)的吡啶(15ml)溶液，在室温下搅拌3小时。反应结束后，添加1N氢氧化钠水溶液并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣，用乙醇洗涤所得到的固体，在60℃进行减压加热干燥，得到黄色固体的标题化合物(102mg)。MS(ESI)m/z：474(M+H)+。
实施例75：N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺
将实施例46(2)中记载的1-[1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1-甲基乙基-1-醇(0.20g)、参考例24中记载的2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸(0.21g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.17g)和1-羟基苯并三唑(0.12g)的N,N-二甲基甲酰胺(1.6ml)溶液在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中添加水(4ml)，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇)精制所得到的残渣后，得到浅黄色固体的标题化合物(0.32g)。MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
实施例76：N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-甲酰胺
在实施例75中，使用参考例25的3-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-羧酸(0.23g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅褐色固体的标题化合物(0.26g)。MS(ESI)m/z：502(M+H)+。
实施例77：N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酰胺
在实施例75中，使用参考例26的5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸(0.23g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅黄色固体的标题化合物(0.30g)。MS(ESI)m/z：504(M+H)+。
实施例78：5-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺
在实施例75中，使用5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(0.11g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅黄色固体的标题化合物(0.19g)。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
实施例79：2-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻吩-4-甲酰胺
在实施例75中，使用参考例27的2-(4-氯苯基)噻吩-4-羧酸(0.20g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅黄色固体的标题化合物(0.17g)。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
实施例80：4-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺
在实施例75中，使用4-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(0.099g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅黄色固体的标题化合物(0.15g)。MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
实施例81：2-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻唑-5-甲酰胺
在实施例75中，使用参考例28的2-(4-氯苯基)噻唑-5-羧酸(0.20g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅黄色固体的标题化合物(0.27g)。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
实施例82：2-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻唑-4-甲酰胺
在实施例75中，使用参考例29的2-(4-氯苯基)噻唑-4-羧酸(0.20g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅黄色固体的标题化合物(0.30g)。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
实施例83：4-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻唑-2-甲酰胺
在实施例75中，使用参考例30的4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(0.20g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到黄色固体的标题化合物(0.30g)。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
实施例84：5-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}噻唑-2-甲酰胺
在实施例75中，使用参考例31的4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(0.20g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到黄色固体的标题化合物(0.17g)。MS(ESI)m/z：471(M+H)+。
实施例85：2-(4-氯苯基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-2H-[1,2,3]三唑-4-甲酰胺
在实施例75中，使用参考例32的2-(4-氯苯基)-2H-[1,2,3]三唑-4-羧酸(0.10g)代替2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸，进行相同的反应·处理，由此得到浅褐色固体的标题化合物(0.069g)。MS(ESI)m/z：455(M+H)+。
试验例1：对用重组小鼠白细胞介素-23(rm-IL-23)刺激小鼠脾细胞时所诱导的IL-17产生的作用
使用RPMI1640培养基(Sigma-Aldrich公司制)作为培养基，添加50单位/mL青霉素G钾/50μg/mL链霉素(GIBCO公司制)和50μmol/L 2-巯基乙醇(Sigma-Aldrich公司制)，再添加10％在56℃进行了30分钟灭活处理的胎牛血清(FCS，Cell Culture Technology公司制)，用于试验。另外，使受试化合物溶解于二甲基亚砜中后，用含有10％FCS的RPMI1640培养基稀释成目的浓度而进行使用。从6～7周龄的雄性DBA/1J小鼠(Charles River Japan株式会社)中无菌地摘取脾脏，制备脾细胞的单细胞悬液。使用以9比1混合0.83％的氯化铵水溶液和pH7.65的Tris-HCl缓冲液而成的溶液，通过低渗处理而使其溶血。将使用含有10％FCS的RPMI1640培养基制备的细胞悬液以2×105细胞/孔添加于平底的96孔微量测试板(Coaster公司制)。进而，添加用培养基稀释成最终浓度为1～1000nmol/L的受试化合物和用培养基稀释成最终浓度为1nmol/L的rm-IL-23(R&D Systems公司)，在37℃、5％二氧化碳、95％空气的条件下培养72小时。培养结束后，取培养基上清液，用ELISA法测定上清液中的IL-17产生量。取上清液后，以10μL/孔添加WST-8(生化学工业)，在37℃、5％二氧化碳、95％空气的条件下培养4小时后，用微孔板读取仪测定450nm的吸光度(O.D.值)，作为细胞的生存性指标。根据添加有各种浓度的受试化合物的孔的IL-17产生量和O.D.值的平均值利用下述式算出抑制率。
抑制率(％)＝(1-(添加受试化合物时的平均值)/(不添加受试化合物时的平均值))×100
另外，基于以抑制率为纵轴、以浓度为横轴绘制曲线而得到的剂量反应曲线，通过线性回归而求出抑制到不添加受试化合物时的50％的值的化合物的浓度(IC50)(nmol/L)。将结果示于下表。
[表3]
实施例No. IC50(nmol/L) 实施例No. IC50(nmol/L)
9 331 47 57.9
15 292.7 48 56.4
16 264 49 54.7
18 221.8 50 54.1
19 212.6 51 53.5
22 194.2 52 53.1
23 193.1 53 51.8
24 180 54 51
25 161.3 55 49.6
26 173 56 44.4
27 171 57 36.7
28 170 58 33
29 168 59 31.8
30 174.8 60 30.4
31 158 61 19.4
32 155 62 17
33 153 63 15.6
34 151 64 12
35 150 65 5.35
36 142 70 205
37 140.2 74 87.7
38 140 75 109
39 136.1 76 30.4
40 116 78 15.6
41 112 79 43.6
42 105.9 80 185
43 102.3 81 66.8
44 74.9 82 91.1
45 72.5 85 67.6
46 60.8 空白 空白
试验例2：对hERG电流的影响
载剂使用二甲基亚砜，试验细胞为hERG转染的HEK293(Cytomyx公司)，暂时培养并分成小分，在液氮中冷冻保存。本试验中使用融化且代数不超过30代的传代培养的细胞。在细胞培养中，使用二氧化碳培养器BNP-110M(Tabai Espec株式会社)，温度为37±1℃，二氧化碳浓度为5.0±0.5％，培养液的组成以含有10％胎牛血清(灭活完)、1mmol/L丙酮酸钠、0.1mmol/L非必需氨基酸和青霉素(100U/mL)/链霉素(100μg/mL)的MEM(Minimum Essential Medium：最小必需培养基)为基础，使用向其中以400μg/mL的浓度添加有用于选择基因表达细胞的G418 Sulphate(Invitrogen公司)的培养液。在制作用于测定的培养皿内，使用上述培养液中未添加G418 Sulphate(Invitrogen)的培养液。培养液的试剂制造商为Invitrogen株式会社。
对于测定用细胞的接种，将已汇合的传代培养的细胞用含有1mmol/L EDTA的0.25％(w/w)胰蛋白酶溶液(Invitrogen公司)处理，将细胞剥离后，接种于铺有灭菌完的胶原蛋白包被盖玻片(IWAKI,AGC Techno Glass)的培养皿中。包括测定当天在内，适当对培养基进行更换。
施用途径采用灌流法进行。通过用以规定浓度溶解有受试物质的细胞外液(组成为氯化钠：137mmol/L、氯化钾：4mmol/L、HEPES：10mmol/L、氯化钙：1.8mmol/L、氯化镁：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L，用氢氧化钠溶液调节至pH 7.4±0.1)灌流细胞(流速：约4mL/min)来进行。对于灌流时间而言，如果在切换为受试物质施用液后经过4分钟时也没有看到作用，则灌流下一个浓度。看到作用时，灌流直到得到其最大反应。但是，即使看到作用，低浓度的最长灌流时间设定为10分钟。应用例个数设为1例以上，细胞接种后在二氧化碳培养器内静置，使用附着于盖玻片上的细胞。
测定方法采用全细胞膜片钳(whole cell clamp)法进行。细胞用细胞外液(组成为氯化钠：137mmol/L、氯化钾：4mmol/L、HEPES：10mmol/L、氯化钙：1.8mmol/L、氯化镁：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L，用氢氧化钠溶液调节至pH7.4±0.1)进行灌流(灌流速度：约4mL/min)。玻璃电极使用电阻值为2～6MΩ的玻璃电极，电极内填充有电极内液(组成为氯化钾：130mmol/L、氯化镁：1mmol/L、EGTA：5mmol/L、HEPES：10mmol/L、ATP：5mmol/L，用氢氧化钾溶液调节至pH7.2±0.1)。对于细胞，使电极下的膜片破裂后，使用膜片钳用放大器(EPC8,HEKA)通过膜片钳用软件(pCLAMP9(Axon CNS),MolecularDevices)将膜电压固定在-80mV。如下图所示，每15秒持续地给予一次试验脉冲，该试验脉冲是+20mV持续时间1.5秒和-40mV持续时间1.5秒。在得到尾电流的峰值为500pA以上的稳定电流后经过1分钟以上，使用受试物质。每次使用时都更换细胞和接种有细胞的盖玻片。灌流槽内的灌流液温度设为24±2℃。
＜试验脉冲＞
通过膜片钳用放大器使用膜片钳用软件将得到的电流记录在计算机上。评价项目为尾峰电流。
尾峰电流的解析使用解析软件(Clampfit 9[Axon CNS]，MolecularDevices)进行。对施用之前和各浓度的受试物质施用液的暴露结束时的各自2个波形进行解析，求出尾电流的峰值。任一数据均按下式求出抑制率。
抑制率(％)＝100-[灌流后的电流值/灌流前的电流值]×100
将浓度为1μM时的各受试物质的抑制率示于下表。
[表4]
试验例3：对DBA/1J小鼠中的II型胶原蛋白诱发关节炎的作用
将混合牛II型胶原蛋白(由胶原蛋白技术研修会购入)200μg和含有死结核分枝杆菌H37Ra的弗氏完全佐剂(Sigma-Aldrich公司制)而制成的乳剂对6～7周龄的雄性DBA/1J小鼠(Japan Charles River株式会社)的尾根部皮下进行免疫接种，在首次免疫3周后，将同样制备的相同剂量的乳剂进行追加免疫，从而使关节炎病发。使受试化合物悬浮或溶解于0.5％羧甲基纤维素(Sigma-Aldrich公司制)中，自追加免疫当天开始，使用经口探头以1～10mg/kg体重的剂量每天1次重复经口给药3周。在本模型中，根据以下判断基准，按0～4的评分分别评价四肢的关节炎症状：0，无变化；1，仅一个关节浮肿；2，两个以上关节浮肿或者脚整体轻度浮肿；3，脚整体重度浮肿；4，脚整体重度浮肿并且关节僵硬、无法移动。应予说明，各小鼠的关节炎的评分由四肢的评分合计(最大：16分)表示。在最后一次给药的次日，使用软X射线摄影装置(株式会社Omic)拍摄小鼠四肢的软X射线照片，通过在显微镜下观察来评价关节破坏。在四肢的各趾中，将未发现关节破坏的情况判定为0分，将发现1处以上的关节破坏的情况判定为1分，用四肢各趾的评分合计(最大：20分)表示各小鼠的关节破坏评分。对于关节炎评分和关节破坏评分，各组(n＝6～9)以平均值和标准误差表示，将仅给予载剂的组作为对照组，采用Dunnett多重比较法进行统计分析，将p值为0.05以下的情况判定为显著。代表性的化合物以下表所示的剂量表现出显著的关节炎抑制作用。
[表5]
试验例4：使用HepG2细胞的肝细胞毒性评价
培养液通过向Eagle MEM培养基(Invitrogen，11875-093)中添加10％Fetal Bovine Serum(FBS：经56℃、30分钟灭活Invitrogen,10082-147)、0.1mM Non-Essential Amino Acids(NEAA：Invitrogen，11140-050)、1mM丙酮酸钠(PyNa：Invitrogen，11360-070)来制备，使用前加热至37℃再进行使用。
细胞使用对数生长期的来自人肝癌的HepG2细胞株(DS PharmaBiomedical)。传代时的细胞数在75cm2培养瓶中为1～5×106cell/15mL，根据细胞的状态约每周传代1次。传代通过如下方式进行，即，用D-PBS(-)(invitrogen，14190-144)10mL冲洗细胞后，添加0.25％Trypsin-1mM EDTA(Invitrogen，25200-056)1mL，处理10分钟(37℃，5％CO2)后，添加培养液9mL，回收并进行离心分离(1000rpm×5分钟，4℃)。通过用0.4％台盼蓝溶液(Invitrogen，15250-061)染色来计量细胞数后，用培养液稀释成规定的细胞数，在37℃、5％CO2的条件下培养。
对于细胞接种，用D-PBS(-)10mL冲洗在75cm2培养瓶中培养的HepG2细胞后，添加0.25％Trypsin-1mM EDTA(1mL)，处理10分钟(37℃，5％CO2)。添加新的培养液9mL并回收于50mL离心管中进行离心分离(1000rpm×5分钟，4℃)。舍弃上清液，以新的培养液悬浮，通过吸管吸取(pipetting)而使其充分单细胞化。0.4％台盼蓝染色后，使用血球计数板计量细胞数，将细胞悬液调制成规定的细胞密度(暴露24小时时：1×105，暴露48小时时：5×104cells/mL)。在96孔Clear bottom black microplate(Corning，3603)中每个孔添加100μL细胞悬液(n＝3，24小时：1×104，48时间：5×103cells/100μL/well)后在37℃、5％CO2的条件下前预培养约24小时。
将受试物质储备原液制备成目标最大浓度的200倍液体，适当地进行超声波处理使其均匀。该储备原液在-20℃保存。在临用前将储备原液融化，用DMSO稀释而使浓度成为20mM～20μM(公比3，计7个浓度)，其后，用培养液稀释100倍，制备含有2倍浓度受试物质的培养液。因此，培养液中的DMSO最终添加浓度的上限原则上为0.5％(v/v)。
每一测定板都设定溶剂对照组、阳性对照组。使用氯丙嗪(和光纯药工业，033-10581)作为阳性对照物质(最终浓度24小时：20μM，48时间：15μM)。将20mM储备溶液溶化后用培养液稀释，制备含有2倍浓度氯丙嗪的培养液。
对于受试物质处理，将含有受试物质或阳性对照物质的培养液100μL和含溶剂的培养液100μL添加于指定的孔中。另外，将培养液200μL添加于空白(无细胞)孔中。因此各孔的培养液总量为200μL，受试物质的最终添加浓度为100μM～0.1μM(公比3，计7个浓度)。
在37℃、5％CO2的条件下培养24或48小时。培养后，用倒置型显微镜(尼康公司，TMS)观察培养基中有无受试物质析出。
培养规定时间后，使用多头移液器(multipipett)每孔移取培养液100μL并舍弃。将板在室温下静置约30分钟后，向各孔中添加CellTiter-GloTM试剂(Promega，H7571)100μL，在室温、遮光下搅拌2分钟。接着将该板在室温、遮光下静置约10分钟。发光强度用酶标仪(Microplate Reader，ParkinElmer，ARVO SX1420 multilabelcounter)测定。
细胞生存率由下述式计算，IC50值使用SOFTmax Pro4.0(4-Parameter curve fit，MDS Analytical Technologies)计算。
细胞生存率：细胞生存率％＝[luminesence(受试物质)-luminesence(空白)]÷[luminesence(对照)-luminesence(空白)]×100
将各实施例的1μmol/L时的细胞生存率示于下表。应予说明，实施例39的10μmol/L时的细胞生存率为65.8％。
[表6]
试验例5：使用导入了DNA修复酶recN报告基因的鼠伤寒沙门氏菌TA104株的遗传毒性试验(Vitotox试验)
(1)储备菌株制作用试剂、预培养用培养基、试验用培养基和增强试剂(Enhancer Reagent)(CaCl2水溶液)的制备：
为了制备储备菌株制作用的试剂，在制备Amp溶液(50mg/mL)和Tet溶液(10mg/mL)之后，制作LB-琼脂平板培养基(35mg/mL+Amp(100μg/mL)+Tet(20μg/mL))，另外，制备LB培养基(20mg/mL+Amp(100μg/mL)+Tet(20μg/mL))。接下来，制备预培养LB培养基(10 mg/mL)、试验用LB培养基(4mg/mL)、增强试剂(50mg(CaCl2·H2O)/mL)。
(2)Genox和Cytox的储备菌株制作：
将菌的冷冻储备融化，划线接种于LB-琼脂平板培养基上，在孵育箱(TITEC，BIO-SHAKER BR-15)内在37℃培养一夜。刮取单菌落，接种于储备菌株用的LB培养基上，在孵育箱(TITEC，BIO-SHAKERBR-15)内以37℃和160rpm进行培养。在OD590＝约0.4-0.8的菌液中混合DMSO，进行冷冻保存(-80℃)。
(3)Genox和Cytox的预培养：
用预培养用培养基(-增强试剂)稀释各菌液后，将稀释的菌液接种于预培养用培养基(+增强试剂)上。在孵育箱(TITEC，BIO-SHAKERBR-15)内以37℃和160rpm进行培养。
(4)Vitotox试验：
利用分光光度计(GE Healthcare Bio-Sciences，NovaSpec Plus)确认预培养菌液的OD590。此时当OD590满足0.4-0.8时结束培养，使用之前在冰冷下保存。当OD590不满足0.4-0.8时进行再培养。当OD590大于0.8时不用于试验。
如下制备阳性对照制备液。4-硝基喹啉N-氧化物(4-NitroquinolineN-oxide(4NQO))：0.04、0.02、0.01、0.005、0.0025μg/mL(最终浓度：4、2、1、0.5、0.25ng/mL)。苯并[a]芘(Benzo[a]pyrene(B[a]P))：0.04、0.02、0.01、0.005、0.0025mg/mL(最终浓度：4、2、1、0.5、0.25μg/mL)。接着制备受试物质制备液。确认有无受试物质制备液析出，制备液为溶液时以制备的最高浓度为最高剂量，有析出时以可吸管吸取的均匀悬浮液为最高剂量。
准备荧光和发光光度计(Thermo Labsystem，Fluoroskan AscentFL)、板和试验用培养基后，如下进行Genox和Cytox反应液的制备。对各菌液以OD590成为约0.03的方式算出稀释系数以及试验用培养基、预培养菌液、增强试剂和S9mix的必要量。增强试剂相对于试验用培养基和预培养菌液的总量10mL需要为40uL，S9mix相对于试验用培养基和预培养菌液的总量9mL需要为1mL。将必要量的试验用培养基、预培养菌液和增强试剂混合。制备添加有必要量的S9mix的Genox和Cytox反应液(+S9)，以及未添加S9mix的Genox和Cytox反应液(-S9)。
分成对照组、受试物质组、阳性对照组来配置孔板，向各孔中分注溶剂对照液、受试物质制备液和阳性对照制备液。
确认荧光和发光光度计内的温度为30℃，利用自动分注机(Biotech，Multidispenser EDR-384SII)或38412ch移液器添加Genox和Cytox反应液。在荧光和发光光度计中安装上述孔板，开始测定各孔的发光量(相对光单位：Relative Light Unit，以下记为RLU)。应予说明，每15分钟对17个点测定发光量。
(5)各参数的计算方法
如下计算各参数。
算出4NQO和B[a]P的各剂量时的Genox与Cytox的最大S/N比和Genox/Cytox比。算出溶剂对照的Genox与Cytox的最大RLU。算出受试物质的各剂量时的Genox与Cytox的最大S/N比和Genox/Cytox比。
S/N比：各点的各剂量RLU/Vehicle RLU
Genox/Cytox比：Genox的最大S/N比/Cytox的最大S/N比
(6)试验成立基准和判定基准：
阳性对照：如果4NQO(4ng/mL)和B[a]P(4μg/mL)中Genox/Cytox比为1.5以上且溶剂对照的Genox与Cytox的最大RLU为基准值以上(将背景数据设定为基准)，则试验成立。
按以下的A～C的条件综合判断，以判定为有DNA障碍性的情况作为阳性。
A.DNA障碍性
·Genox/Cytox比为1.5以上且在至少3种以上的剂量下剂量依存性地增加时，有DNA障碍性。
·Genox/Cytox比为1.5以上，但在Genox和Cytox两者中得到高的值时，不作为评价的对象
·Genox/Cytox比为1.5以上，但Genox的最大S/N比为1左右时，不作为评价的对象
B.细胞毒性
·S/N比降低至0.8以下时，由于具有细胞毒性而不作为评价的对象。但是，对所有数据都确认RLU，当明确确认为人为因素时，实施再试验。
C.再试验实施基准
·仅以1种剂量Genox/Cytox比就大于1.5时，缩小剂量的范围进行再试验
·Genox和Cytox中的任一方无法以4种剂量以上确保S/N比＞0.8的剂量时，减少剂量进行再试验
·在低剂量下看到Genox的S/N比微增，并且与剂量成反比时，减少剂量进行再试验
·在Genox和Cytox两者中得到高的S/N比时，减少剂量进行再试验
按照上述试验方法，评价实施例39的代谢物即1-(5-氨基-3-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-醇的遗传毒性，得到阴性的结果。
试验例7狗单次给药毒性试验
利用TOYO Beegle狗(Kitayama LABES株式会社，本乡农场)的雄雌各4只实施试验。到货时月龄为5个月，开始给药时为10个月。饲料为300g/day的DS-A(Oriental Yeast工业)，饮用水为自来水。对一般状态和临床检查结果判断为良好的雌雄分别按检疫编号顺序分配动物编号，进行分组。
给药液使用0.5w/v％HPMC水溶液作为载剂，预先对各剂量组称量必要量的受试物质，给药当天利用研钵法调节至规定浓度。给药容量设为5mL/kg(根据给药日测定的体重来计算)。给药方法如下：在50mL的一次性注射器(Terumo)上安装前端呈胶囊型的特制导管(夏目制作所)，单次强制经口给药。
组构成如下所述。
[表7]
＊载剂：0.5w/v％HPMC水溶液
对于剂量设定，相对于小鼠的CIA模型中的有效剂量，以基础剂量计以大约3～10倍为低剂量，以公比约3设定中·高剂量。
作为观察·测定项目，如下所述。
对于一般状态的观察，给药日是在给药前和TK采血时观察，给药日以外是在上午每天观察1次。体重测定在给药前期间(5天前、1天前)、给药日和给药次日实施。
喂食每天进行，对于摄食量，由喂食次日清晨的残食量算出摄食量g/天。给药日的喂食在给药后4小时的采血结束后进行。在实施血液学检查和血液化学检查的前一天(5天前、第1～3天)回收傍晚(17：00～19：00)残留的饲料。
血液学检查是对所有动物使用在给药4天前和给药后24小时(给药前期间中与其相当的时间段)从头静脉利用装有EDTA-2K的采血管(VENOJECT II真空采血管，Terumo)采集约1mL的血液测定下述项目。
测定项目：红细胞数(RBC)、血红蛋白浓度(Hb)、红细胞比容值(Ht)、平均红细胞容积(MCV)、平均红细胞血红蛋白量(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、网织红细胞率、网织红细胞数、血小板数(PLT)、白细胞数(WBC)、各类白细胞百分率、各类白细胞数。
血液化学检查是对所有动物使用在给药4天前、给药后24小时、给药后48小时和给药后72小时(给药前期间中与其相当的时间段)从头静脉利用装有血清分离剂的采血管(VENOJECT II真空采血管，Terumo)采集约3mL血液并进行离心分离(3000rpm、约4℃、10分钟)而得到的血清测定下述项目。
AST(GOT)、ALT(GPT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil)、总蛋白(D＿TP)、白蛋白(D＿Alb)、白蛋白/球蛋白比(A/G：计算值)、脲氮(UN)、肌酸肝(CRE)、血糖(Glu)、总胆固醇(TC)、磷脂质(PL)、甘油三酯(TG)、钙(Ca)、无机磷(IP)、钠(Na)、钾(K)、氯(Cl)
TK测定是对所有动物在投药后1、2、4、8、24、48和72小时从头静脉使用装有EDTA-2K的采血管(VENOJECT II真空采血管，Terumo)采集约1mL的血液。对给药期间得到的血浆采用LC/MS/MS法测定血浆中的受试化合物浓度。另外，算出Cmax、AUC0-24、AUC0-infinity和Tmax。
按照上述方法进行实施例39的评价，在任一剂量下，以ALT、AST、TBil等与肝障碍相关的血液化学检查值为代表，在一般状态、体重、摄食、血液学和血液化学检查中未见由给药引起的变化。
产业上的可利用性
本发明的式(I)所示的化合物或其药理学上允许的盐对由T细胞产生细胞因子具有优异的抑制作用，可成为作为各种疾病、特别是类风湿关节炎、自身免疫疾病、炎症和过敏性疾病的治疗药有用的药品。

Claims (15)

1.一种由下述通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的盐，
式(I)中，
X为N或C，
Y为N、N-RY、S或C-RY，
Z为N、N-RZ、S或C-RZ，
W为N、N-RW、S或C-RW，
其中，X、Y、Z、W中的至少一个为N或S，
RY、RZ和RW为各自独立地选择的氢原子、烷基、卤代烷基或环烷基，
R1为卤素原子、烷基、氰基或环烷基，
n表示0-2的整数，
Het为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
R2、R3和R4为各自独立地选择的氢原子、卤素原子、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基或环烷基，
i表示0-3的整数，
D为下述通式所示的任一基团，
R5和R6为各自独立地选择的氢原子、羟基、氰基、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的环烷基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b或-L-O-CO-R7c，其中，R7a和R7b表示各自独立地选择的氢原子或烷基，R7c为烷基或苯基，L为键或-(CRARB)j-，其中，j为1-4的整数，RA和RB表示各自独立地选择的氢原子或烷基，或者
R5和R6表示适当地成为一体而形成可被取代的环烷基或可被取代的杂环基的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，Het为芳基或杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，n为1。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，D为下述通式中的任一者所示的基团，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，X为N。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，R1为烷基或环烷基。
7.一种由下述通式(I)a表示的化合物或其药理学上允许的盐，
式(I)a中，
Y为N或C-RY，
RY和RZ为各自独立地选择的氢原子、烷基、卤代烷基或环烷基，
R1为卤素原子、烷基、氰基或环烷基，
n表示0-2的整数，
Het为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
R2、R3和R4为各自独立地选择的氢原子、卤素原子、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基或环烷基，
i表示0-3的整数，
D为下述通式所示的任一基团，
R5和R6为各自独立地选择的氢原子、羟基、氰基、可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的环烷基、-L-NR7aR7b、-L-NR7a-CO-R7b、-L-CO-NR7aR7b或-L-O-CO-R7c，其中，R7a和R7b表示各自独立地选择的氢原子或烷基，R7c为烷基或苯基，L为键或-(CRARB)j-，其中，j为1-4的整数，RA和RB表示各自独立地选择的氢原子或烷基，或者
R5和R6表示适当地成为一体而形成可被取代的环烷基或可被取代的杂环基的基团。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，Het为芳基或杂芳基。
9.根据权利要求7或8所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中n为1。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，D为下述通式所示的基团，
11.根据权利要求7～10中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐，其中，R1为烷基或环烷基。
12.一种化合物或其药理学上允许的盐，所述化合物选自下述化合物：
N-[5-环丙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{5-环丙基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
乙酸(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)酯；
1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{6-[4-(1-甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[5-氯-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[5-环丙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
乙酸[2-(1-{5-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺]-3-氰基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙基]酯；
1-(4-氯苯基)-N-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[5-氰基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-{6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-{5-氰基-6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
13.一种IL-17产生抑制药，以权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐为有效成分。
14.一种自身免疫疾病的预防药和/或治疗药，以权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐为有效成分。
15.一种类风湿关节炎的预防药和/或治疗药，以权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药理学上允许的盐或者它们的溶剂合物为有效成分。
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