CN112341442A - 一种免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类抑制IL‑17A的化合物及其作为免疫调节剂在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制IL‑17A类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与IL‑17A活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

一种免疫调节剂
技术领域
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002621300650000021
其中，
A环选自5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R1选自氢、C1～10烷基、3～10元环烷基；
R2选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、-O(C1～10烷基)、-O(3～10元环烷基)、-O(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R21取代；
每个R21独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
B环选自5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中芳环、杂芳环可进一步被一个、两个或三个RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-ORB2、-OC(O)RB2、-C(O)RB2、-C(O)ORB2、-C(O)NRB2RB3、-NRB2RB3、-NRB2C(O)RB3；
RB2、RB3分别独立选自氢、-C1～10烷基；
C环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RC1取代；
每个RC1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-ORC2、-OC(O)RC2、-C(O)RC2、-C(O)ORC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C2～10烯基、-C2～10炔基。
进一步地，
A环选自5～6元芳环、5～6元杂芳环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R1选自氢、C1～6烷基、3～6元环烷基；
R2选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)、-O(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R21取代；
每个R21独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
B环选自5～6元芳环、5～6元杂芳环；其中芳环、杂芳环可进一步被一个、两个或三个RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORB2、-OC(O)RB2、-C(O)RB2、-C(O)ORB2、-C(O)NRB2RB3、-NRB2RB3、-NRB2C(O)RB3；
RB2、RB3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
C环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RC1取代；
每个RC1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORC2、-OC(O)RC2、-C(O)RC2、-C(O)ORC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基。
进一步地，式I的化合物如式II所示：
Figure BDA0002621300650000031
其中，
RA1选自氢、-C1～6烷基；
R1选自氢、C1～6烷基；
R2选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基；
RB1选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
RC1选自氢、-OC(O)RC2、-C(O)RC2、-C(O)ORC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3；
RC1’选自氢、-C(O)RC2、-C(O)ORC2、-C(O)NRC2RC3；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基。
在本发明的一些具体实施方案中，进一步地，所述式II的化合物具体为：
Figure BDA0002621300650000041
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0002621300650000061
双环己基和
Figure BDA0002621300650000062
双环己基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。超临界流体色谱(SFC)
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
实施例1化合物1-a,1-b的制备
Figure BDA0002621300650000081
步骤1、中间体1-1的制备
Figure BDA0002621300650000082
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入THF(3500mL)，依次加入邻氯苯甲醛(341g,2.43mol)和硝基乙酸乙酯(323g,2.43mol)，随后冰盐浴冷却至內温-10℃，机械搅拌下缓慢滴加TiCl4(920g,4.85mol)，滴加时控制內温不超过0℃，滴毕，维持0℃继续反应0.5h，随后逐滴加入N-甲基吗啉(981.51g,9.70mol)，滴加时控制內温不超过15℃，滴毕，允许升至室温并搅拌1h，最后加入饱和氯化铵500mL淬灭，乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯100:1)得中间体1-1(580g,2.27mol,93.52％产率)。
步骤2、中间体1-2的制备
Figure BDA0002621300650000083
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入1M的氯化锌四氢呋喃溶液(5.5mol，5.5L)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加2M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(5.5mol，2.75L)，控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应30分钟。随后，缓慢滴加中间体1-1(702g,2.75mol)的无水THF(500mL)溶液，滴加时控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应1小时。反应完毕，取500g氯化铵配置成饱和水溶液，缓慢加入上述反应液中淬灭反应，乙酸乙酯(5L×2)萃取，合并有机相并水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到中间体1-2(377g,1.26mol,45.80％产率)。
步骤3、中间体1-3的制备
Figure BDA0002621300650000091
向配备有机械搅拌的10L三口烧瓶加入中间体1-2(730g,2.44mol)和冰醋酸(6L)，冰浴降温至0℃，机械搅拌下分批加入锌粉(796.24g,12.18mol)，加入时控制內温低于60℃。加毕，继续搅拌反应1小时，反应完毕，抽滤，乙酸乙酯100mL淋洗滤饼，滤液减压浓缩除去冰醋酸，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1～10:1)得中间体1-3(对映异构体(2S,3S)和(2R,3R)构型混合物)，黄色粘稠状液体(280g,1.04mol,42.65％产率)，MSm/z:270(M+1)+。
步骤4、中间体1-4的制备
Figure BDA0002621300650000092
向中间体1-3(60g,222.41mmol)的四氢呋喃(200mL)和水(100mL)的悬浊液中依次加入碳酸氢钠(37.37g,444.83mmol)和Boc-酸酐(53.34g,244.66mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完毕，加水300mL，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯100:1～50:1)，得到中间体1-4(39.4g,106.52mmol,47.89％产率)，MS m/z:270[M-99]+，314[M-55]+。
步骤5、中间体1-5a,1-5b的制备
Figure BDA0002621300650000101
向中间体1-4(20.00g,54.07mmol)的甲醇(100mL)和水(10mL)的混悬液中加入NaOH(6.49g,162.21mmol)，升温至50℃反应3小时，反应完毕，将反应液浓缩，加水100mL，乙酸乙酯(100mL)萃取一次，水相降温至0～5℃，用1M的HCl调pH＝3-4，然后乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相减压浓缩，得到中间体1-5的一对对映异构体形式(17.8g,52.07mmol,96.30％产率)，黄色油状物，该对映异构体经超临界流体色谱(SFC)手性拆分分离制备后分别得到单一手性异构体1-5a(2R,3R),1-5b(2S,3S)，分别6.5g，MS m/z:242[M-99]+，286[M-55]+。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.35(m,1H),7.27–7.23(m,2H),7.21–7.15(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.82–4.74(m,1H),3.68–3.56(m,1H),2.19–2.03(m,1H),1.41(s,9H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(d,J＝6.7Hz,3H)。其中，(2S,3S)构型的保留时间为2.59min，(2R,3R)构型的保留时间为3.06min(
Figure BDA0002621300650000103
AD-3 150*3mm,5um,等梯度5％乙醇1mL/min)。(2S,3S)构型的比旋光度为78.18°(25℃,0.089g/100ml于甲醇,波长589nm)，(2R,3R)构型的比旋光度为-72.60°(25℃,0.098g/100ml于甲醇,波长589nm)。
步骤6、中间体1-6的制备
Figure BDA0002621300650000102
冰浴下，将NaH(2.35g,97.80mmol)加至无水THF(200mL)，缓慢滴加N-Boc-反式-4-羟基-D-脯氨酸甲酯(19.99g,81.50mmol)，该温度下反应30min，然后滴加对硝基氟苯(11.5g,81.50mmol)，室温反应3h，饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯6:1)得中间体1-6(27g,73.70mmol,90.42％产率)，LC-MS显示有部分发生消旋，裂分为两个组分峰，比例为7/5，该非对映体混合物未经进一步手性拆分直接用于下一步反应，MS m/z:311(M-55)+。
步骤7、中间体1-7的制备
Figure BDA0002621300650000111
将中间体1-6(27g,73.70mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加三氟乙酸(30mL)，冰浴下搅拌3h，减压浓缩至干即得中间体1-7的粗品(19g,71.36mmol,96.83％产率)，MS m/z：267(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤8、中间体1-8的制备
Figure BDA0002621300650000112
将步骤7所得中间体1-7的粗品(19g,71.36mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下加入三乙胺(14.44g,142.72mmol,19.91mL)，冰浴滴加氯甲酸烯丙酯(11.18g,92.77mmol)，滴毕，转至室温反应30min，随后加水50mL淬灭，有机相经饱和氯化铵水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩即可得到中间体1-8的粗品(24g,68.51mmol,96.00％产率)，MS m/z：351(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤9、中间体1-9的制备
Figure BDA0002621300650000113
将中间体1-8(24g,68.51mmol)溶于EtOH(100mL)中，随后加入NH4Cl(36.99g,685.08mmol)，冰浴下分批加入锌粉(22.27g,342.54mmol)，加毕，室温搅拌过夜，抽滤，滤液减压浓缩即得到中间体1-9粗品(18g,56.19mmol,82.02％产率)，MS m/z：321(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤10、中间体1-10的制备
Figure BDA0002621300650000121
将步骤9中间体1-9粗品(6.2g,19.35mmol)，TEA(2.94g,29.03mmol,4.05mL)依次加至DCM(100mL)中，冰浴下加入Teoc-OSU(2-(三甲基硅基)乙氧羰氧酰琥珀酰亚胺，9.47g,21.29mmol)，随后转至室温反应30min，反应完毕，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相减压浓缩旋干，经硅胶柱层析即得中间体1-10(6.56g,14.11mmol,72.92％产率)，MS m/z：487(M+Na)+。
步骤11、中间体1-11的制备
Figure BDA0002621300650000122
将步骤9中间体1-10(6.56g,14.11mmol)溶解在乙酸酐(80mL)中，冰盐浴下滴加HNO3(1.07g,16.94mmol)，滴毕，冰盐浴下继续反应1h，随后加甲醇1mL淬灭反应，减压浓缩旋干即得到中间体1-11粗品(7g,13.74mmol,97.33％产率)，MS m/z：482(M-27)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤12、中间体1-12的制备
Figure BDA0002621300650000123
将步骤11中间体1-11(7g,13.74mmol)溶解在THF(50mL)中，随后加入TBAF(10.78g,41.22mmol)，室温下反应3h，加入100ml乙酸乙酯，稀盐酸洗涤，有机相减压浓缩旋干即得到中间体1-12的粗品(4.9g,13.41mmol,97.61％产率)，MS m/z：366(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤13、中间体1-13的制备
Figure BDA0002621300650000131
将步骤12中间体1-12粗品(4.9g,13.41mmol)和NH4Cl(7.11g,134.12mmol)加至EtOH(70mL)中，冰浴下分批加入锌粉(4.36g,67.06mmol)，加毕，室温搅拌过夜，过滤，滤液减压浓缩旋干，硅胶柱分离纯化得到中间体1-13(3.5g,10.44mmol,77.81％产率)，MS m/z:336(M+1)+。
步骤14、中间体1-14结构异构体混合物的制备
Figure BDA0002621300650000132
将步骤5中间体1-5b(0.4g,1.17mmol，手性拆分的一单一手性异构体)，EDCI(336.48mg,1.76mmol)，DIPEA(453.70mg,3.51mmol,611.46uL)，HOAt(398.46mg,1.76mmol)及步骤13中间体1-13(473.74mg,1.40mmol)依次加入到DCM(10mL)中，室温反应3h，加水淬灭，DCM萃取，饱和氯化铵水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干即可得到中间体1-14的结构异构体混合物(0.4g,607μmol,52％产率)，MS m/z:659(M+1)+，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
步骤15、中间体1-15的制备
Figure BDA0002621300650000133
将步骤14所得中间体1-14(0.4g,607μmol)加至AcOH(10mL)中，55℃反应37h，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化得到中间体1-15(0.2g,312μmol,51.4％产率)，MS m/z：641(M+1)+。
步骤16、中间体1-16的制备
Figure BDA0002621300650000141
将步骤15所得中间体1-15(200mg,312μmol)溶于DCM(1.5mL)中，冰浴下滴加TFA(0.5mL)，冰浴下继续搅拌反应3h，旋干即可得到中间体1-16的粗品(160mg,295μmol,95％产率)，MS m/z：541(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤17、中间体1-17的制备
Figure BDA0002621300650000142
将步骤16所得中间体1-16(160mg,294.63μmol)，DIPEA(114.23mg,883.89μmol,153.95uL)，HBTU(134.35mg,353.56μmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(39.01mg,309.36μmol)依次加入到DMSO(2mL)中，室温反应2h，加水淬灭，DCM萃取，减压浓缩旋干，经硅胶柱分离纯化即可得到中间体1-17(160mg,245.72μmol,83.40％产率)，MS m/z：649(M+1)+。
步骤18、中间体1-18的制备
Figure BDA0002621300650000143
将步骤17所得中间体1-17(160mg,245.72μmol)，NaOH(29.49mg,737.16μmol)依次加入到H2O(0.5mL)和MeOH(1.5mL)混合液中，50℃反应30min，调pH至5左右，DCM萃取，减压浓缩旋干即可得到中间体1-18的粗品(140mg,219.74μmol,89.43％产率)，MS m/z：635(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤19、中间体1-19的制备
Figure BDA0002621300650000151
将步骤18所得中间体1-18(140mg,220μmol)，DIPEA(83.49mg,645.99μmol,112.52uL),HBTU(122.74mg,322.99μmol)和甲胺盐酸盐(45mg,662μmol)依次加入到DCM(2mL)中，室温反应2h，加水淬灭，DCM萃取，旋干即可得到中间体1-19的粗品(90mg,138.43μmol,64.29％产率)，MS m/z：648(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤20、中间体1-20的制备
Figure BDA0002621300650000152
将步骤19所得中间体1-19(89.72mg,138.43μmol)，Pd(PPh3)4(3.20mg,2.77μmol)，吗啉(120.60mg,1.38mmol)依次加至THF(2mL)中，室温搅拌过夜，MPLC中压制备色谱纯化得到中间体1-20(65mg,115.23μmol,83.24％产率)，MS m/z：564(M+1)+。
步骤21、化合物1-a,1-b的制备
Figure BDA0002621300650000153
将步骤20所得中间体1-20(65mg,115.23μmol)，TEA(17.49mg,172.85μmol,24.11uL)依次加至DCM(2mL)中，冰浴下滴加氯甲酸甲酯(11.98mg,126.76μmol)，滴毕，冰浴下继续搅拌反应5min，加水淬灭，减压浓缩旋干，MPLC中压制备色谱纯化得非对映异构体混合物，再经SFC手性拆分分离制备得到单一手性异构体1-a(10mg,16.1μmol,14％产率,95.7％纯度)，同时拆分出另一单一手性异构体1-b(4mg,6.44μmol,6％产率)，MS m/z＝622(M+1)+.
其中，SFC手性拆分得到的1-a核磁结果为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.50-7.48(m,2H),7.42–7.30(m,3H),7.29–7.20(m,1H),7.10(s,1H),6.92(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.49(s,1H),5.96(d,J＝9.6Hz,1H),5.06(s,1H),4.60(s,1H),4.42(t,J＝8.0Hz,1H),4.19(s,1H),3.93(s,3H),3.79(s,1H),2.56(d,J＝21.6Hz,1H),2.22(d,J＝11.2Hz,1H),1.94(s,1H),1.48–1.25(m,13H),1.03–0.80(m,12H).
实施例2化合物2-a,2-b的制备
Figure BDA0002621300650000161
步骤1中间体2-1的制备
Figure BDA0002621300650000162
参照实施例1中间体1-6的制备方法，通过N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯与对硝基氟苯制备得到，其它条件不变。产物2-1LC-MS显示有部分发生消旋，裂分为两个组分峰，比例为7/5，该非对映体混合物未经进一步手性拆分直接用于下一步反应，MS m/z:311(M-55)+。
步骤2、中间体2-2的制备
Figure BDA0002621300650000163
以中间体2-1为原料代替中间体1-6，参照实施例1中间体1-7的制备方法得到，其它条件不变。类似地，LC-MS显示有部分发生消旋，非对映异构体不经分离直接用于下一步，MS m/z：267(M+1)+。
步骤3、中间体2-3的制备
Figure BDA0002621300650000171
以中间体2-2为原料代替中间体1-7，参照实施例1中间体1-8的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：351(M+1)+。
步骤4、中间体2-4的制备
Figure BDA0002621300650000172
以中间体2-3为原料代替中间体1-8，参照实施例1中间体1-9的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：321(M+1)+。
步骤5、中间体2-5的制备
Figure BDA0002621300650000173
以中间体2-4为原料代替中间体1-9，参照实施例1中间体1-10的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：487(M+Na)+。
步骤6、中间体2-6的制备
Figure BDA0002621300650000174
以中间体2-5为原料代替中间体1-10，参照实施例1中间体1-11的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：482(M-27)+。
步骤7、中间体2-7的制备
Figure BDA0002621300650000181
以中间体2-6为原料代替中间体1-11，参照实施例1中间体1-12的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：366(M+1)+。
步骤8、中间体2-8的制备
Figure BDA0002621300650000182
以中间体2-7为原料代替中间体1-12，参照实施例1中间体1-13的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：336(M+1)+。
步骤9、中间体2-9混合物的制备
Figure BDA0002621300650000183
参照实施例1中间体1-14的制备方法，其它条件不变，由实施例1步骤5中间体1-5b(手性拆分的一单一手性异构体)与实施例2步骤8中间体2-8缩合得到，2-9为结构异构体混合物，不分离直接用于下一步，MS m/z：659(M+1)+。
步骤10、中间体2-10的制备
Figure BDA0002621300650000184
以中间体2-9为原料代替中间体1-14，参照实施例1中间体1-15的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：641(M+1)+。
步骤11、中间体2-11的制备
Figure BDA0002621300650000191
以中间体2-10为原料代替中间体1-15，参照实施例1中间体1-16的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：541(M+1)+。
步骤12、中间体2-12的制备
Figure BDA0002621300650000192
以中间体2-11为原料代替中间体1-16，参照实施例1中间体1-17的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：649(M+1)+。
步骤13、中间体2-13的制备
Figure BDA0002621300650000193
以中间体2-12为原料代替中间体1-17，参照实施例1中间体1-18的制备方法得到，其它条件不变，MS m/z：635(M+1)+。
步骤14、实施例化合物2-a,2-b,2-c,2-d的制备
Figure BDA0002621300650000201
以中间体2-13为原料代替中间体1-18，参照实施例1中间体1-19的制备方法得到，其它条件不变，粗品经SFC手性拆分分离得到化合物2-a和2-b，MS m/z：648(M+1)+。
其中，2-b核磁结果为：1HNMR(400MHz,MeOD):δppm 7.49-7.50(m,2H),7.32-7.40(m,3H),7.21-7.26(m,1H),7.13-7.30(m,1H),6.84-6.86(m,1H),6.47-6.48(s,1H),5.94-5.96(d,J＝9.2Hz,2H),5.29-5.39(m,1H),5.20-5.25(m,1H),5.08(s,1H),4.61-4.68(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.43-4.46(m,1H),4.17-4.20(m,1H),4.09-4.14(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,2H),3.71-3.78(m,1H),3.22-3.27(m,1H),2.80(s,3H),2.50(s,1H),2.03(s,1H),1.24-1.27(t,J＝7.8Hz,1H),0.85-0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例3化合物3-a,3-b的制备
Figure BDA0002621300650000202
参照实施例1中间体1-20的制备方法，其它条件不变，由实施例2化合物2-a和2-b分别经TBAF脱Alloc保护基即可得到化合物3-a和3-b，MS m/z：564(M+1)+。
其中，3-a核磁结果为：1HNMR(400MHz,MeOD):δppm 7.65-7.67(d,J＝8.8,1H),7.56-7.58(m,1H),7.36-7.42(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.17-7.20(dd,J＝2.4,1H),6.6(s,1H),6.09-6.11(d,J＝8.4,1H),5.36-5.37(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.99(s,13H),3.67-3.77(m,2H),2.83(s,3H),2.75-2.81(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.04-2.05(m,1H),1.08-1.09(d,J＝6.4,3H),0.85-0.86(d,J＝6.8,3H).
3-b核磁结果为：1HNMR(400MHz,MeOD):δppm 7.65-7.67(d,J＝8.8,1H),7.56-7.58(m,1H),7.36-7.42(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.17-7.20(dd,J＝2.4,1H),6.6(s,1H),6.09-6.11(d,J＝8.4,1H),5.36-5.37(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.99(s,13H),3.67-3.77(m,2H),2.83(s,3H),2.75-2.81(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.04-2.05(m,1H),1.08-1.09(d,J＝6.4,3H),0.85-0.86(d,J＝6.8,3H).
实施例4化合物4-a,4-b的制备
Figure BDA0002621300650000211
参照实施例1化合物1-a,1-b的制备方法，其它条件不变，由实施例3化合物3-a,3-b分别与氯甲酸甲酯酰基化可得到化合物4-a和4-b，MS m/z：622(M+1)+。
其中，4-a核磁结果为：1HNMR(400MHz,MeOD):δppm 7.65-7.67(d,J＝8.8,1H),7.56-7.58(m,1H),7.36-7.42(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.17-7.20(dd,J＝2.4,1H),6.6(s,1H),6.09-6.11(d,J＝8.4,1H),5.36-5.37(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.99(s,13H),3.67-3.72(m,2H),3.76(s,3H),2.83(s,3H),2.75-2.81(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.04-2.05(m,1H),1.08-1.09(d,J＝6.4,3H),0.85-0.86(d,J＝6.8,3H).
4-b核磁结果为：1HNMR(400MHz,MeOD):δppm 7.65-7.67(d,J＝8.8,1H),7.56-7.58(m,1H),7.36-7.42(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.17-7.20(dd,J＝2.4,1H),6.6(s,1H),6.09-6.11(d,J＝8.4,1H),5.36-5.37(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.99(s,13H),3.67-3.72(m,2H),3.76(s,3H),2.83(s,3H),2.75-2.81(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.04-2.05(m,1H),1.08-1.09(d,J＝6.4,3H),0.85-0.86(d,J＝6.8,3H).
实施例5化合物5的制备
Figure BDA0002621300650000212
参照实施例1化合物1-a的制备方法，其它条件不变，由实施例3化合物3-a与氯甲酸异丙酯酰基化可得到化合物5，MS m/z：650(M+1)+。其核磁结果为：1HNMR(400MHz,MeOD):δppm 7.65-7.67(d,J＝8.8,1H),7.56-7.58(m,1H),7.36-7.42(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.17-7.20(dd,J＝2.4,1H),6.6(s,1H),6.09-6.11(d,J＝8.4,1H),5.36-5.37(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.99(s,13H),3.67-3.72(m,2H),3.76-3.77(m,1H),2.83(s,3H),2.75-2.81(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.04-2.05(m,1H),1.25-1.28(m,3H),1.20-1.21(d,J＝6.4,3H),1.08-1.09(d,J＝6.4,3H),0.85-0.86(d,J＝6.8,3H).
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1IL-17酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对IL-17A抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/mL IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μL(50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.4)每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μL每孔，加入200μL 5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，终浓度从0.0002μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μL PBST和1μL100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μL 16nM IL-17R(SinoBiological lnc.Cat#10895-H03H)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL抗Fc标签HRP偶联抗体(Sino Biological lnc.Cat#10702-T16-H-50)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL TMB底物溶液25度避光孵育。加入100μL 2.5M HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去IL-17A抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值小于100μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于1μM大于100nM；
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
实施例 IC<sub>50</sub> 实施例 IC<sub>50</sub>
1-a + 3-a ++
1-b + 3-b ++
2-a ++ 4-a ++
2-b + 4-b +
5 ++
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以有效用于与IL-17A活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (7)

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002621300640000011
其中，
A环选自5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R1选自氢、C1～10烷基、3～10元环烷基；
R2选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、-O(C1～10烷基)、-O(3～10元环烷基)、-O(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R21取代；
每个R21独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
B环选自5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中芳环、杂芳环可进一步被一个、两个或三个RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-ORB2、-OC(O)RB2、-C(O)RB2、-C(O)ORB2、-C(O)NRB2RB3、-NRB2RB3、-NRB2C(O)RB3；
RB2、RB3分别独立选自氢、-C1～10烷基；
C环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RC1取代；
每个RC1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-ORC2、-OC(O)RC2、-C(O)RC2、-C(O)ORC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C2～10烯基、-C2～10炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
A环选自5～6元芳环、5～6元杂芳环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R1选自氢、C1～6烷基、3～6元环烷基；
R2选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)、-O(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R21取代；
每个R21独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
B环选自5～6元芳环、5～6元杂芳环；其中芳环、杂芳环可进一步被一个、两个或三个RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORB2、-OC(O)RB2、-C(O)RB2、-C(O)ORB2、-C(O)NRB2RB3、-NRB2RB3、-NRB2C(O)RB3；
RB2、RB3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
C环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元杂芳环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RC1取代；
每个RC1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORC2、-OC(O)RC2、-C(O)RC2、-C(O)ORC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I的化合物如式II所示：
Figure FDA0002621300640000021
其中，
RA1选自氢、-C1～6烷基；
R1选自氢、C1～6烷基；
R2选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基；
RB1选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
RC1选自氢、-OC(O)RC2、-C(O)RC2、-C(O)ORC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3；
RC1’选自氢、-C(O)RC2、-C(O)ORC2、-C(O)NRC2RC3；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述式II的化合物具体为：
Figure FDA0002621300640000031
5.权利要求1-4任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
6.权利要求5所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
7.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～4任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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