CN112824399B - 一种免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类抑制IL‑17A的化合物及其作为免疫调节剂在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制IL‑17A类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与IL‑17A活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

一种免疫调节剂
技术领域
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其氮氧化物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002786621870000021
其中，
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)；
A环选自5～10元环烷基、5～10元杂环烷基、5～10元螺环、5～10元杂螺环；；其中环烷基、杂环烷基、螺环、杂螺环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
Y1、Y2、Y3分别独立选自N或CRY1；
每个RY1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
B环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R4选自氢、-C1～10烷基。
R6选自-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、3～10元环烷基、5～10元杂环烷基、5～10元桥环烷基、3～10元桥杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R61取代；
每个R61独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-OR62、-C0～4亚烷基-OC(O)R62、-C0～4亚烷基-C(O)R62、-C0～4亚烷基-C(O)OR62、-C0～4亚烷基-C(O)NR62R63、-C0～4亚烷基-NR62R63、-C0～4亚烷基-NR62C(O)R63、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R62、R63分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R5选自-C0～4亚烷基-OR51、-C0～4亚烷基-OC(O)R51、-C0～4亚烷基-C(O)R51、-C0～4亚烷基-C(O)OR51、-C0～4亚烷基-C(O)NR51R52、-C0～4亚烷基-NR51R52、-C0～4亚烷基-NR51C(O)R52、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
R51、R52分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C1～4亚烷基-OR54、-C1～4亚烷基-OC(O)R54、-C1～4亚烷基-C(O)R54、-C1～4亚烷基-C(O)OR54、-C1～4亚烷基-C(O)NR54R55、-C1～4亚烷基-NR54R55、-C1～4亚烷基-NR54C(O)R55、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
或者，R51、R52相连3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
每个R53分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R54、R55分别独立选自氢、-C1～10烷基；
或者，R5、R6相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～10元螺环、5～10元杂螺环；其中，环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、杂螺环可进一步被一个、两个或三个独立的R56取代；
每个R56分别独立选自卤素、氰基、氧代、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)。
进一步地，
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；
A环选自5～7元环烷基、5～7元杂环烷基、6～9元螺环、6～9元杂螺环；其中环烷基、杂环烷基、螺环、杂螺环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
Y1、Y2、Y3分别独立选自N或CRY1；
每个RY1独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
B环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R4选自氢、-C1～6烷基。
R6选自-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～8元桥环烷基、5～8元桥杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R61取代；
每个R61独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR62、-C0～2亚烷基-OC(O)R62、-C0～2亚烷基-C(O)R62、-C0～2亚烷基-C(O)OR62、-C0～2亚烷基-C(O)NR62R63、-C0～2亚烷基-NR62R63、-C0～2亚烷基-NR62C(O)R63、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；
R62、R63分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
R5选自-C0～2亚烷基-OR51、-C0～2亚烷基-OC(O)R51、-C0～2亚烷基-C(O)R51、-C0～2亚烷基-C(O)OR51、-C0～2亚烷基-C(O)NR51R52、-C0～2亚烷基-NR51R52、-C0～2亚烷基-NR51C(O)R52、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
R51、R52分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C1～2亚烷基-OR54、-C1～2亚烷基-OC(O)R54、-C1～2亚烷基-C(O)R54、-C1～2亚烷基-C(O)OR54、-C1～2亚烷基-C(O)NR54R55、-C1～2亚烷基-NR54R55、-C1～2亚烷基-NR54C(O)R55、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
或者，R51、R52相连3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
每个R53分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R54、R55分别独立选自氢、-C1～6烷基；
或者，R5、R6相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环、6～9元螺环、6～9元杂螺环；其中，环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、杂螺环可进一步被一个、两个或三个独立的R56取代；
每个R56分别独立选自卤素、氰基、氧代、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
更进一步地，
R1选自-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环、-NR11R12、-OR11；其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
进一步具体地，R1选自-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(3～6元环烷基)、
Figure BDA0002786621870000061
更进一步地，
A环选自5～7元环烷基、5～7元杂环烷基、6～9元螺环、6～9元杂螺环；其中环烷基、杂环烷基、螺环、杂螺环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1独立选自-C1～6烷基。
进一步具体地，A环选自
Figure BDA0002786621870000062
Figure BDA0002786621870000063
更进一步地，
B环选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、羰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
进一步具体地，B环选自
Figure BDA0002786621870000064
Figure BDA0002786621870000065
Figure BDA0002786621870000071
更进一步地，R6选自-C1～6烷基、3～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～8元桥环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R61取代；
每个R61独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR62、-C0～2亚烷基-NR62R63
R62、R63分别独立选自氢、-C1～6烷基。
进一步具体地，R6选自-C1～6烷基、环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
Figure BDA0002786621870000072
更进一步地，
R5选自-C0～2亚烷基-OR51、-C0～2亚烷基-C(O)OR51、-C0～2亚烷基-C(O)NR51R52、-C0～2亚烷基-NR51R52、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
R51、R52分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C1～2亚烷基-OR54、-C1～2亚烷基-NR54R55、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
或者，R51、R52相连3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R53取代；
每个R53分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R54、R55分别独立选自氢、-C1～6烷基。
更进一步地，所述的R5选自
Figure BDA0002786621870000073
Figure BDA0002786621870000081
更进一步地，
R5、R6相连
Figure BDA0002786621870000082
每个R56分别独立选自卤素、氰基、氧代、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
在本发明的一些具体实施方案中：式I所示的化合物具体为：
Figure BDA0002786621870000083
Figure BDA0002786621870000091
Figure BDA0002786621870000101
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0002786621870000121
双环己基和
Figure BDA0002786621870000122
双环己基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升,％是质量百分比。
DCM:二氯甲烷。HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯。DIEA:N,N-二异丙基乙胺。TFA:三氟乙酸；THF：四氢呋喃。EDCI:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺。DIPEA:N,N-二异丙基乙胺。DMP:邻苯二甲酸二甲酯。HOAt:N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。
中间体1
Figure BDA0002786621870000141
氮气保护下，向反式-4-甲基环己基甲酸(20.0g,140.65mmol)的-20℃的无水四氢呋喃溶液中，缓慢滴加1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(170mL)，滴毕，缓慢升至室温并搅拌过夜，反应液经水(7mL)淬灭，加入7mL 15％的NaOH水溶液，再加水20mL，搅拌片刻后抽滤，滤液减压浓缩得中间体1-1的粗品(18.0g,140.39mmol,99.82％产率)，LCMS m/z:129[M+1]+.
冰浴下和氮气保护下，向中间体1-1粗品(18.0g,140.39mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(65.50g,154.43mmol)，室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩并经硅胶柱层析分离纯化得到中间体1-2，无色油状液体，(15.5g,122.82mmol,87.49％产率)，LCMS m/z:127[M+1]+。
室温下，将钛酸乙酯(86.45g,379.17mmol)分批加至中间体1-2(14.5g,114.90mmol)和S-对甲苯亚磺酰胺(17.83g,114.90mmol)的干燥的二氯甲烷(500mL)溶液中，加毕，升至50℃并搅拌2小时，加入500mL冰水淬灭反应，抽滤，滤液经二氯甲烷(500mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到中间体1-3(20.6g,84.65mmol,73.68％产率)，无色胶状半固体，LCMS m/z:264[M+1]+。
-78℃并氮气保护下，将异丙醇(5.18g,86.30mmol)加至1M的二乙基氢化铝甲苯溶液(130mL)和干燥的四氢呋喃(100mL)溶液，并于-78℃下搅拌1小时。将以上所得溶液于-78℃缓慢滴加至中间体1-3(21.0g,86.30mmol)的干燥四氢呋喃溶液中，30min滴毕，自然升至室温并搅拌过夜，冰浴下，缓慢加入500mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，搅拌30min后，经硅藻土抽滤，加入500mL乙酸乙酯，分出有机层，水相经500mL*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经热的石油醚和乙酸乙酯溶液重结晶两次得S构型的中间体1-4(14g,48.3mmol,56％产率)，白色固体，LCMS m/z:291[M+1]+.
冰浴下，向中间体1-4(1.5g,5.16mmol)的甲醇溶液中，加入4M HCl的乙酸乙酯溶液(5.16mmol,30mL)，氮气保护下，缓慢升至室温并搅拌反应2小时，减压浓缩，加入石油醚50mL打浆抽滤得中间体1-5(850mg,4.50mmol,87.22％产率)，白色固体，LCMS m/z:153[M+1]+。
室温下，向中间体1-5的4mL醋酸溶液中，加入浓盐酸(376.22mg,4.50mmol)，随后升至110℃并搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，加入石油醚50mL打浆抽滤得中间体1-6(840mg,4.04mmol,89.78％产率)，白色固体，LCMS m/z:172[M+1]+。
室温相，向中间体1-6(840mg,4.91mmol)的10mL 1，4-二氧六环和10mL水的混合溶液中，加入Na2CO3(1.56g,14.72mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.18g,5.40mmol)，室温反应过夜，减压浓缩，经6N HCl盐酸调pH～3，水相经50mL*2乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得中间体1(1.0g,3.69mmol,75.12％产率)，白色固体，LCMS m/z:272[M+1]+。
中间体2
Figure BDA0002786621870000151
将4-(三氟甲磺酰氧基)-2,5-二氢呋喃-3-羧酸甲酯(1.02g,3.68mmol)、4-频哪醇硼酸酯-3-氟苯基-1,2-二胺(2.78g,11.03mmol)、碳酸钾(1.53g,11.03mmol)依次加至1,4-二氧六环(100mL)和水(0.50mL)混合溶液中，氮气超声脱气10min后，加入Pd(PPh3)4(213mg,0.184mmol)，氮气保护下，升温至80℃，搅拌反应8小时，反应液降至室温，减压浓缩，残余物硅胶柱分离纯化得中间体2-1(390mg,42％)，LCMS m/z:253[M+1]+。
将中间体2-1(300mg,1.19mmol)溶解于甲醇(10mL)中，氮气保护下加入10％Pd/C(30mg)，氢气置换3-5次后室温常压氢化反应12小时，反应液经硅藻土抽滤，滤液浓缩得中间体2(302mg,100％)，LCMS m/z:255[M+1]+。
中间体3
Figure BDA0002786621870000161
氮气保护和-60℃下，向3-氧代吗啉-4-叔丁氧羰基酯(5g,24.85mmol)的100mL干燥的四氢呋喃溶液中加入1M LiHMDS的四氢呋喃溶液(27mL)，搅拌1小时后，-60℃下加入氯磷酸二苯酯(7.01g,26.09mmol)，加毕，反应液于室温下搅拌4小时，缓慢加水淬灭反应，乙酸乙酯50mL*2萃取，合并有机相，减压浓缩，硅胶柱分离纯化(PE/EA＝2:1)得中间体3-1(7.3g,16.84mmol,67.79％产率)，无色液体，LCMS m/z:434[M+1]+。
将中间体3-1(1.1g,2.54mmol)、三苯基磷(133.15mg,507.63umol)和联硼酸频那醇酯(1.29g,5.08mmol)依次加至1,4-二氧六环(50mL)中，氮气超声脱气10min后，加入Pd(PPh3)2Cl2(178.18mg,253.81umol)，氮气保护下，升温至90℃，搅拌反应5小时，反应液降至室温，减压浓缩，残余物硅胶柱分离纯化(PE/EA＝7:1)得中间体3-2(400mg,642.71umol,25.32％产率)，淡黄色液体。
向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(1.8g,7.66mmol)的20mL乙醇和2mL水混合溶液中依次加入铁粉(2.99g,53.61mmol)和冰醋酸(7.66mmol,1mL)，随后升至80℃搅拌3小时，冷却至室温后，加入碳酸钠2g，并搅拌半小时，反应液减压浓缩后，残余物硅胶柱分离纯化(PE/EA＝3:1)得中间体3-3(1.2g,5.85mmol,76.42％产率)，淡黄色固体，LCMS m/z:205[M+1]+。
将中间体3-2(400.00mg,642.71umol)、3-3(131.77mg,642.71umol)、Na2CO3(136.26mg,1.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(47.05mg,64.27umol)的8mL 1，4-二氧六环和2mL水的混合溶液于微波条件下，100℃反应1小时，减压浓缩后，残余物硅胶柱分离纯化(PE/EA＝4:1)得中间体3-4(30mg,96.98umol,15.09％产率)，淡黄色液体，LCMS m/z:310[M+1]+。
将中间体3-4(309mg,1.0mmol)溶解于甲醇(5mL)中，氮气保护下加入10％Pd/C(100mg)，氢气置换3-5次后70℃和50psi压力下氢化反应12小时，降至室温，反应液经硅藻土抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝4:1)得中间体3(150mg,50％)，LCMS m/z:212[M+1-Boc]+。
中间体4
Figure BDA0002786621870000171
将5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(3.88g,11.90mmol)、4-频哪醇硼酸酯-3-氟苯基-1,2-二胺(4.5g,17.85mmol)、碳酸钾(3.29g,23.80mmol)依次加至1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)混合溶液中，氮气超声脱气10min后，加入Pd(PPh3)2Cl2(835.29mg,1.19mmol)，氮气保护下，升温至80℃，搅拌反应5小时，反应液降至室温，减压浓缩，残余物硅胶柱分离纯化得中间体4(1.15g,35％)，LCMS m/z:277[M+1]+。
中间体5
Figure BDA0002786621870000172
将Boc-D-环丁基甘氨酸(800mg,3.49mmol)溶于DCM(8mL)，冷却至0℃，依次加入HBTU(1.06g,4.19mmol)，DIEA(2.25g,17.45mmol)和乙胺盐酸盐(284mg,3.49mmol)，15min后转至室温反应1.5小时，LC-MS显示原料消失，经饱和氯化铵洗(10ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯3:1)得中间体5-1，白色固体(822mg,3.21mmol,92％产率)，MS m/z:257[M+1]+。
将5-1(822mg,3.21mmol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下，缓慢加入TFA(1.5mL)，冰浴下搅拌1.5小时，原料消失，减压浓缩至干，得无色半粘稠状固体5的TFA盐(820mg,100％)，MSm/z:157[M+1]+，粗品未经纯化直接用于下一步。
实施例1
Figure BDA0002786621870000173
将中间体1(138mg,508.57umol)，EDCI(117.17mg,610.28umol)，DIPEA(328.63mg,2.54mmol,442.90uL)，HOAt(83.00mg,610.28umol)及中间体邻苯二胺4(140.50mg,508.57umol)依次加入到DCM(3mL)中，室温反1小时，加水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯2:1)即可得到中间体C1-1的结构异构体混合物(149mg,281.34umol,55.32％产率)，MS m/z:512(M+1)+，二者不用分离并用于下一步。
将中间体C1-1的结构异构体混合物(149mg,281.34umol)加至AcOH(2mL)中，55℃反应12h，减压浓缩旋干，用饱和NaHCO3溶液调节pH至弱碱性，DCM(10*2)萃取，无水Na2SO4干燥，旋干得粗品C1-2(143mg,279.52umol,99.35％产率)，未经纯化直接用于下一步，MS m/z：512(M+1)+。
将中间体C1-2(143mg,279.52umol)溶于DCM(3mL)中，冰浴下滴加TFA(1.5mL)，冰浴下继续搅拌反应1h，减压浓缩即可得到中间体C1-3的粗品(113mg,274.62umol,98.25％产率)，MS m/z：412(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
将HBTU(87.00mg,342.70umol)，DIPEA(102.21mg,790.84umol,137.75uL)，依次加至1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(36.57mg,289.97umol)的DCM(3mL)溶液中，15min后加入中间体C1-3(108.47mg,263.61umol)，室温反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经MPLC反相C18柱层析纯化分离(乙腈/0.05％水0～40％)即可得到中间体C1-4(136mg,261.76umol,99.30％产率)，MS m/z：520(M+1)+。
向中间体C1-4(136mg,261.76umol)的MeOH(5mL)和水(0.5mL)的混合液中加入NaOH(31.41mg,785.28umol)，于50℃反应10小时，LC-MS显示原料已反应完毕，经1N HCl调pH～4，DCM(10ml*2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体C1-5的粗品(117mg,231.43umol,88.41％产率)，MS m/z:506[M+1]+，未经纯化直接用于下一步反应。
将HBTU(24.36mg,64.29umol)，DIPEA(19.17mg,148.36umol,25.84uL)，依次加至中间体C1-5(25mg,49.45umol)的DCM(1mL)溶液中，15min后加入中间体5(10.04mg,64.29umol)，室温反应1h，减压浓缩，粗品经MPLC反相C18柱层析纯化分离(乙腈/0.05％水0～40％)即可得到化合物1(20mg,31umol,63％产率)，MS m/z：644(M+1)+。1HNMR(400MHz,MeOD):δ8.83(s,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.28–7.20(m,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),5.10(d,J＝8.7Hz,1H),4.34–4.30(m,1H),4.09(s,3H),3.25–3.08(m,2H),2.83(s,3H),2.72–2.58(m,1H),2.13–2.00(m,2H),1.95–1.68(m,9H),1.50–1.42(m,2H),1.40–1.30(m,3H),1.25–1.14(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例2
Figure BDA0002786621870000191
参照化合物1合成方法，由中间体C1-5与(R)-2-氨基-2-环丁基-1-乙醇经缩合即可得到化合物2.MS m/z：603(M+1)+。1HNMR(400MHz,MeOD):δ8.82(s,1H),7.51–7.48(m,1H),7.43(d,J＝6.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.2,6.6Hz,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),5.11(d,J＝8.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.93–3.83(m,1H),3.58–3.46(m,2H),2.83(s,3H),2.61–2.47(m,1H),2.10–1.93(m,3H),1.88–1.77(m,3H),1.76–1.64(m,4H),1.49–1.42(m,1H),1.40–1.28(m,3H),1.25–1.14(m,2H),1.09–0.96(m,2H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例3
Figure BDA0002786621870000192
参照化合物1合成方法，由中间体1与中间体2经缩合、关咪唑环、脱Boc、与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合、酯水解、再缩合即可得到化合物3.MS m/z：622(M+1)+。
实施例4
Figure BDA0002786621870000201
参照化合物1合成方法，由中间体1与中间体3经缩合、关咪唑环、脱Boc、与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合、再与中间体5缩合即可得到化合物4.MS m/z：637(M+1)+。
实施例5
Figure BDA0002786621870000202
参照化合物1合成方法，由中间体1与中间体2经缩合、关咪唑环、脱Boc、与氯甲酸甲酯缩合、酯水解、再与中间体5缩合即可得到化合物5.MS m/z：594(M+1)+。
实施例6
Figure BDA0002786621870000203
参照化合物1合成方法，由中间体1与中间体2经缩合、关咪唑环、脱Boc、与丙酸缩合、酯水解、再与中间体5缩合即可得到化合物6.MS m/z：592(M+1)+。
实施例7
Figure BDA0002786621870000211
参照化合物1合成方法，由中间体1与中间体2经缩合、关咪唑环、脱Boc、与异氰酸甲酯缩合、酯水解、再与中间体5缩合即可得到化合物7.MS m/z：593(M+1)+。
实施例8
Figure BDA0002786621870000212
参照化合物1合成方法，由中间体1与中间体2经缩合、关咪唑环、脱Boc、与1-吡咯烷羰酰氯缩合、酯水解、再与中间体5缩合即可得到化合物8.MS m/z：633(M+1)+。
实施例9-35
以下表中化合物可参照实施例1方法，由中间体C1-5分别与不同氨基酸缩合得到。
Figure BDA0002786621870000213
Figure BDA0002786621870000221
Figure BDA0002786621870000231
Figure BDA0002786621870000241
Figure BDA0002786621870000251
Figure BDA0002786621870000261
实施例36
Figure BDA0002786621870000262
参照化合物1的合成路线步骤1到步骤6的方法，在步骤1中用Boc-D-环己基甘氨酸替代中间体1，在步骤6中用(R)-2-氨基-环丁基甲醇替换中间体5，其余操作步骤相同，可得化合物36，MS m/z：561(M+1)+。核磁数据：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.87(s,1H),7.48(s,2H),7.16(dd,J＝8.2,6.4Hz,1H),6.95(s,1H),5.11(d,J＝8.7Hz,1H),4.46–4.38(m,1H),4.07(s,3H),3.53-3.48(m,2H),2.53(s,1H),2.50(s,3H),2.14–1.71(m,11H),1.38–1.03(m,6H).
实施例37
Figure BDA0002786621870000263
参照化合物1的合成方法，(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,2,4-三甲基环己基)乙酸为原料与中间体4缩合，关环，然后先水解酯，缩合(R)-2-氨基-N-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰胺，脱除Cbz保护基，最后与氯甲酸甲酯反应，可得化合物37，MS m/z：622(M+1)+。核磁数据：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.81(s,1H),7.36(s,1H),7.19(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),5.40(d,J＝2.8Hz,1H),4.38(s,1H),3.70(s,3H),3.27–3.00(m,3H),2.82(s,3H),2.18(q,J＝9.4Hz,1H),2.04(q,J＝9.5Hz,1H),1.97–1.79(m,2H),1.77–1.66(m,2H),1.63–1.47(m,4H),1.41–1.25(m,3H),1.14(s,3H),1.12–1.06(m,6H),0.99(s,3H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例38
Figure BDA0002786621870000271
以中间体化合物C37-4为原料，与乙酸缩合，可得化合物38，MS m/z：622(M+1)+。核磁数据：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.81(s,1H),7.36(s,1H),7.19(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),5.69(d,J＝2.9Hz,1H),4.38(s,1H),3.26–3.08(m,2H),2.82(s,3H),2.18(q,J＝9.3Hz,1H),2.07(s,3H),2.06–1.95(m,2H),1.94–1.79(m,1H),1.79–1.66(m,3H),1.66–1.47(m,4H),1.46–1.33(m,2H),1.31–1.26(m,1H),1.14(s,3H),1.11–1.06(m,6H),0.97(s,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例39
Figure BDA0002786621870000272
参照化合物1的合成方法，2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,2,4-三甲基环己基)乙酸为原料与中间体4缩合，关环，然后脱除Cbz保护基，缩合1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，水解酯后，再缩合R)-2-氨基-N-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰胺，可得化合物39.MS m/z：686(M+1)+。核磁数据：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.81(s,1H),7.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),5.92(d,J＝3.4Hz,1H),4.45–4.32(m,1H),4.12(s,3H),3.25–3.07(m,2H),2.83(s,3H),2.19(q,J＝9.4Hz,1H),2.05(td,J＝9.2,4.5Hz,2H),1.96–1.75(m,2H),1.75–1.47(m,6H),1.47–1.35(m,1H),1.16(s,3H),1.13–1.05(m,6H),1.00(s,3H),0.96–0.90(m,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例40
Figure BDA0002786621870000281
以中间体C39-4为原料与(R)-2-氨基-2-(1-甲基环丁基)乙醇缩合，可得化合物40，MS m/z：645(M+1)+。核磁数据：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.80(s,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),5.86(d,J＝3.4Hz,1H),4.11(d,J＝4.7Hz,3H),4.06–4.00(m,1H),3.63–3.45(m,2H),2.81(s,3H),2.09–1.99(m,1H),1.99–1.73(m,4H),1.60(s,5H),1.45–1.21(m,3H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1 IL-17酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对IL-17A抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/ml IL-17a(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μl每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μl每孔，加入200μl 5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，浓度从0.003μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μl PBST和1μl 100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μl 16nM IL-17R于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl抗Fc标签HRP偶联抗体于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl TMB底物溶液25度避光孵育。加入20％HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去IL-17A抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值小于100μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于1μM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于100nM；
“-”表示尚未测试。
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
实施例 IC<sub>50</sub>
化合物1 +++
化合物2 +++
化合物3 +++
化合物4 +++
化合物36 +
化合物37 ++
化合物38 +
化合物39 ++
化合物40 ++
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以有效用于与IL-17A活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (4)

1.以下化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003456187760000011
Figure FDA0003456187760000021
Figure FDA0003456187760000031
2.权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
3.权利要求2所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
4.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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