EA029926B1 - 1,2-дизамещенные 4-амино-имидазохинолины, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в качестве активаторов toll-подобных рецепторов 7 (варианты) - Google Patents

1,2-дизамещенные 4-амино-имидазохинолины, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в качестве активаторов toll-подобных рецепторов 7 (варианты) Download PDF

Info

Publication number
EA029926B1
EA029926B1 EA201590628A EA201590628A EA029926B1 EA 029926 B1 EA029926 B1 EA 029926B1 EA 201590628 A EA201590628 A EA 201590628A EA 201590628 A EA201590628 A EA 201590628A EA 029926 B1 EA029926 B1 EA 029926B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
compound
butyl
formula
Prior art date
Application number
EA201590628A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590628A1 (ru
Inventor
Фолькер Гекелер
Томас Майер
Астрид Циммерманн
Ханс-Петер Хофманн
Санджеев А. Кулкарни
Анил П. Джагтап
Ганеш С. Чауре
Original Assignee
4ЭсЦэ АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4ЭсЦэ АГ filed Critical 4ЭсЦэ АГ
Publication of EA201590628A1 publication Critical patent/EA201590628A1/ru
Publication of EA029926B1 publication Critical patent/EA029926B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Раскрыты имидазохинолины формулы Iкоторые содержат замещенные аминные функциональные группы в положении 1 (где А, В и Rраскрыты в формуле изобретения) и которые эффективны как активаторы Toll-подобных рецепторов 7 (TLR7). Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и применение этих соединений и композиций для изготовления лекарственных средств и для лечения заболеваний, чувствительных к активации TLR7.

Description

Изобретение относится к производным имидазохинолина и фармацевтическим композициям, содержащим производные имидазохинолина. Производные имидазохинолина полезны в качестве агонистов ΐοΐΐ-подобных рецепторов/активаторов ΐοΐΐ-подобных рецепторов ТЬК7.
Предшествующий уровень техники
Τοΐΐ-подобные рецепторы (ТЬК), включающие в настоящее время семейство генов 10 рецепторов с различными специфичностями, являются частью клеточной системы распознавания патогенассоциированных паттернов, которая возникла для защиты от различных инфекций (бактерий, вирусов, грибов). Активация ТЬК вызывает цитокиновый ответ, например высвобождение интерферонов и активирование специфических иммунных клеток. Функциональная экспрессия различных ТЬК в тканях существенно различается. Часть рецепторов, таких как ТЬК4 (стимулируемый липополисахаридом Е.еоП. ЬР§), расположены на поверхности клеток, например на эпителиальных клетках, и ТЬК3, 7, 8 и 9 находятся на эндосомальных мембранах в специфических иммунокомпетентных клетках. Последние все активируются нуклеиновыми кислотами, но распознают различные их типы. Например, ТЬК9 активируется одноцепочечной ДНК, содержащей подпоследовательности СрС, ТЬК7 и 8 активируются одноцепочечной РНК, и ТЬК3 активируется двухцепочечной РНК.
Были идентифицированы некоторые агонисты ТЬК7 или ТЬК8, имеющие небольшие молекулы (8МОЬ). Эти агонисты можно классифицировать на пуриноподобные молекулы, например 7-тиа-8оксогуанозин (ТОО, изаторибин, 18а1опЪте) или на имидазохинолиновый имиквимод (ипццнтоб). Имиквимод в настоящее время является единственным разрешенным к применению безусловным агонистом ТЬК, который имеется в продаже в виде 5% крема (производства АИага). Он вызывает приблизительно 80% избавление от поверхностного базально-клеточного рака на 5 лет, который является наиболее распространенным в мире раком. Имиквимод активирует ТЬК7. По-видимому, функциональная экспрессия ТЬК7 ограничена специфическими иммунокомпетентными клетками, то есть к настоящему времени известно, что у людей только плазмоцитоидные дендритные клетки, В-клетки и, возможно, эозинофилы активируются агонистами ТЬК7.
Последние несколько лет в мире прилагаются серьезные усилия по использованию сильной иммунной активации, вызываемой агонистами ТЬК7, 8 или 9 для лечения рака. Однако иммунотерапия рака имеет долгую безуспешную историю. Тем не менее, в последние годы коренным образом расширились знания об иммунном контроле рака и, тем самым, о функции субпопуляций иммунных клеток. Ведутся клинические исследования применения агонистов ТЬК7 или ТЬК9 для моно- или комбинированной терапии рака или в качестве адъювантов вакцин.
Подход с использованием агонистов ТЬК для иммунотерапии рака отличается от предыдущих попыток, в которых, к примеру, применяли цитокины, интерфероны или моновакцины. Иммунная активация, опосредованная агонистом ТЬК, является плейотропной, то есть происходит посредством специфических иммунокомпетентных клеток (сначала дендритных и В-клеток, а затем и других клеток), что вызывает естественный и адаптивный иммунный ответ. Кроме того, индуцируется не один единственный интерферон, а множество различных изоформ в целом, и не только типа I (альфа, бета), но также (косвенно) и типа II (гамма, ΝΚ-клетки). По меньшей мере, для местного применения АШага представила выдающееся доказательство обоснованности концепции лечения. Это демонстрирует, что опухоли высвобождают антигены и что иммунная терапия может быть успешной при симптомах рака, даже в качестве монотерапии. Однако для системного способа введения подтверждение обоснованности лечения для агонистов ТЬК7 или ТЬК9 находится в рассмотрении, проходя клинические испытания. Представляется очевидным, что для лечения запущенных форм рака и системного применения (предпочтительно подкожным или внутривенным способом введения) такие агонисты ТЬК следует комбинировать с другими видами терапии.
В случае более ранних стадий рака ситуация может отличаться. Метастазы опухоли являются наиболее серьезным аспектом развития опухоли у пациентов, как правило, вследствие слишком позднего обнаружения опухоли, когда уже образовались метастазы. Общепринятая терапия рака в основном включает цитотоксические лекарственные средства с довольно узким терапевтическим окном. Поэтому для лечения на ранних стадиях развития опухоли, когда еще возможно подавление распространения метастазов, высока потребность в новых, хорошо переносимых и безопасных способах терапии.
Активация иммунной системы, и, в частности, активация передачи сигналов ΐοΐΐ-подобными рецепторами (ТЬК) предлагает новые многообещающие подходы. ТЬЮ-агонистические СрО олигонуклеотиды, подобные Н2006 и Н1826, и агонисты ТЬК7, подобные гуанозиновому производному изаторибину, или производное имиквимода испытывали на модели авторов изобретения легочных метастазов Кепса у мышей. Все протестированные молекулы практически полностью подавляли появление легочных метастазов при хорошей переносимости. Это дает убедительное обоснование клинического исследования таких молекул для подавления раковых метастазов и указывает на возможность системного применения таких лекарственных средств. Однако для агонистов ТЬК7 §МОЬ-типа известны общепринятые и экономически эффективные способы синтеза, что дает им преимущество по сравнению с агонистами ТЬК9 типа нуклеиновых кислот, и кроме того они хорошо подходят для местного применения.
- 1 029926
В υδ-Β-6573273 описаны имидазохинолиновые и тетрагидроимидазохинолиновые соединения, которые содержат карбамидные, тиокарбамидные, ацилкарбамидные, сульфонилкарбамидные или карбаматные функциональные группы. Утверждается, что эти соединения полезны в качестве иммуномодуляторов.
В υδ-Β-6677349 описаны имидазохинолиновые и тетрагидроимидазохинолиновые соединения, которые содержат сульфонамидную функциональную группу в положении 1. Утверждается, что эти соединения полезны в качестве иммуномодуляторов.
В υδ-Α-2003/0144283 и νθ-Ά-00/76505 описаны имидазохинолиновые и тетрагидроимидазохинолиновые соединения, которые содержат амидную функциональную группу в положении 1. Утверждается, что эти соединения полезны в качестве иммуномодуляторов.
В νθ-Ά-2005/051324 описаны имидазохинолиновые, пиридиновые и нафтиридиновые кольцевые системы, замещенные по положению 1 оксимной или определенной Ν-оксидной функциональной группой. Утверждается, что эти соединения полезны в качестве иммуномодуляторов.
Краткое изложение сущности изобретения
Обнаружено, что небольшие молекулы, в частности производные имидазохинолин-4-аминов, являются высокоэффективными активаторами ТЬК7. Эти производные имидазохинолина имеют благоприятные физико-химические и фармакокинетические свойства. Соответственно в настоящем изобретении предложены соединения, которые, как обнаружено, являются активаторами ТЬК7, и которые описаны общей структурной формулой I
где К! выбран из алкила, алкинила, арила, алкокси, гетероциклила и гетероарила, где алкил, алкинил, арил, алкокси, гетероциклил или гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -Н, -ОН, галогена, -ί'.Ό-Ν(Κ.4)2. -Ν(Κ4)2, группы -СО-СысЛлкил, группы -СОО-Сыоалкил, -Ν3, гетероциклила и группы -СО-арил, где каждый К4 независимо выбран из -Н, -С110алкила, группы -Сыоалкиларил или арила;
А представляет собой С1-С6алкил;
В представляет собой -Ν(Κ2)(Κ3);
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой гетероциклил, где гетероциклил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из алкила, алкенила, алкокси, галогена, -ОН, -Ν3, трифторметила, группы -алкиларил, группы -О-алкиларил, группы -СО-арил, арила, гетероциклила, гетероарила, группы -СОгетероарил, группы -СО-О-алкил, группы -СО-Ы-алкил, группы -СО-Ы-арил;
где гетероарильная группа представляет собой ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, δ и Ν;
гетероциклильная группа представляет собой неароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, δθχ или Ν, где х равен 0, 1 или 2;
алкильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
алкенильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь;
алкинильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и включающую углерод-углеродную тройную связь;
группа алкокси представляет собой алкильную группу, как она определена выше, присоединенную через атом кислорода;
арил представляет собой фенил; и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), где К3 представляет собой гетероциклил, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, который предпочтительно выбран из алкила, алкенила, галогена и -ОН.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), где К3 выбран из диоксотетрагидротиофенила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и азабициклооктанила, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), где К! представляет собой алкил.
Также предпочтительными являются соединения, представляющие собой 2-этил-1-[4-(тетрагидро2Н-пиран-4-иламино)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин, 1-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино) бутил]-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-{4-[(1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-4- 2 029926
ил)амино]бутил}-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения по изобретению в лечении заболеваний, чувствительных к активации То11-подобных рецепторов 7 (ТЬК7). Предпочтительное заболевание представляет собой вирусное или неопластическое заболевание либо рак, чувствительные к активации ТЬК7.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания, чувствительного к активации ТЬК7, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Также, согласно настоящему изобретению, предложено применение соединения по изобретению и применение фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для активации ТЬК7.
Также, согласно настоящему изобретению, предложено применение соединения по изобретению и применение фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения вирусного или неопластического заболевания.
Кроме того, согласно настоящему изобретению, предложено применение соединения по изобретению и применение фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения рака, чувствительного к активации ТЬК7.
Также описаны способы синтеза соединений формулы I.
Описание графических материалов
На фиг. 1 показано влияние хлорохина на индукцию цитокинов агонистами ТЬК7 в клетках РСГК-1. Экспрессию мРНК 1Ь8 измеряли полимеразной цепной реакцией (ПЦР) ТацМан после 16 ч инкубации клеток с Н2006, липополисахаридом (ЬР8) или Резиквимодом (Реккцнтоб) по отдельности и в комбинации с хлорохином.
На фиг. 2 показан каскадный скрининг агониста ТЬК7.
На фиг. 3 показана индукция мРНК цитокинов в ЬРВМС, обработанных 3-{ацетил[4-(4-амино-2этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]амино}-2,5-ангидро-1,3,4-тридезоксипентитом (дополнительный пример III, ТЬК агонист 1).
На фиг. 4 показаны исследования эталонных соединений на модели легочных метастазов Кейса (Ье)а А., НоГшаии Н.Р., Ма1ет Т., ЭтасЬе Ό., СтеЬе С, ИксЬет 8., СппннисЬ Р., 8аибетк К., Секе1ет V. Ме!ак1а818 оГ шитше Кепса кИиеу сапсег се11к Ю 1Ье 1иидк оГ Ва1Ь/с тке 1к к!тоид1у кирргеккеб Ьу ТЬК9 ог ТЬК7 адошк!к. АЬкйас! 3552, Ргос Ат Сапсег Кек 48, 2007), где ТОО означает 7-тиа-8-оксогуанозин; ΕΜΌΖΟ означает производное имидазохинолина. В частности, самок мышей Ва1Ь/с (и=10) обрабатывали в течение 4 последовательных дней, начиная с первого или восьмого дня после введения опухолевых клеток Кеиса Ε^κΖ. соответственно. Как указано, соединения, имеющие небольшие молекулы (8МОЬ), использовали в 20% полиэтиленгликоле (ПЭГ), ΟΌΝ (олигонуклеотиды) использовали в 0,9% ЫаС1. Легкие иссекали через 25 дней после введения опухолевых клеток (см. фиг. 4А).
Далее, как указано, самок мышей Ва1Ь/с (и=5) обрабатывали в течение 4 последовательных дней. Соединения (8МОЬ) использовали в 20% ПЭГ, ΟΌΝ -в 0,9% №С1. На четвертый день исследования отбирали кровь из ретроорбитального сплетения (огЫ1а1 р1ехик) и иссекали селезенки. Затем выделяли мРНК для анализа экспрессии с помощью С|ПЦР. Данные нормализовали к контролю с носителем (среднее приведено к 1). Статистическую оценку проводили с помощью теста Манна-Уитни (Маии-^Ьйиеу 1ек1) (см. фиг. 4Б).
На фиг. 5 показаны исследования, сходные с приведенными на фиг. 4, но выполненные с использованием 3-{ацетил[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]амино}-2,5-ангидро-1,3,4тридезоксипентита (ТЬК агонист 1, дополнительный пример III) и ^[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)бутил]-^(1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)ацетамида (ТЬК агонист 2, дополнительный пример I) на модели легочных метастазов Кеиса.
Подробное описание изобретения
Обнаружено, что подробно описанные ниже производные имидазохинолинов, являются эффективными активаторами ТЬК7 и имеют неожиданные и чрезвычайно полезные свойства.
Кроме того, исходя из вышесказанного, также обнаружено, что определенные фармацевтически приемлемые сольваты, соли, Ν-оксиды или стереоизомеры этих производных имидазохинолинов либо их комбинации, имеют неожиданные и чрезвычайно полезные свойства.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I
где К1 выбран из алкила, алкинила, арила, алкокси, гетероциклила и гетероарила, где алкил, алкинил, арил, алкокси, гетероциклил или гетероарил возможно замещены одним или более чем одним за- 3 029926
местителем, выбранным из -Н, -ОН, галогена, -00-Ν(Κ4)2, -Ν(Κ4)2, группы -СО-Сыоалкил, группы -СОО-Сыоалкил, -N3, гетероциклила и группы -СО-арил, где каждый К4 независимо выбран из -Н, -Си 10алкила, группы -С!-!0алкил-арил или арила;
А представляет собой С1-С6алкил;
В представляет собой -Ν(Κ2)(Κ3);
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой гетероциклил, где гетероциклил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из алкила, алкенила, алкокси, галогена, -ОН, -Ν3, трифторметила, группы -алкил-арил, группы -О-алкил-арил, группы -СО-арил, арила, гетероциклила, гетероарила, группы -СОгетероарил, группы -СО-О-алкил, группы -ΟΟ-Ν-алкил, группы -ΟΟ-Ν-арил;
где гетероарильная группа представляет собой ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, δ и Ν;
гетероциклильная группа представляет собой неароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, δΟχ или Ν, где х равен 0, 1 или 2,
алкильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,
алкенильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь,
алкинильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и включающую углерод-углеродную тройную связь,
группа алкокси представляет собой алкильную группу, как она определена выше, присоединенную через атом кислорода,
арил представляет собой фенил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Использованные здесь термины "алкил", "алкенил", "алкинил" и приставка "алк-" включают как группы с неразветвленной и разветвленной цепью, так и циклические группы, то есть циклоалкил и циклоалкенил. Если не указано иное, эти группы содержат 1-20 атомов углерода, при этом алкенильные и алкинильные группы содержат 2-20 атомов углерода. Предпочтительные группы имеют в общем до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно имеют в кольце 3-10 атомов углерода. Типичные циклические группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и адамантил.
В частности, термин "алкил" относится к алкильному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему 1-4 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Замещенный алкил является таким, как определено выше.
Далее, термин "алкинил" относится к алкильной группе, имеющей по меньшей мере два углеродных атома и включающей углерод-углеродную тройную связь. Замещенный алкинил является таким, как определено выше.
Подобным образом, "алкенил" относится к алкильной группе, имеющей по меньшей мере два углеродных атома и включающей углерод-углеродную двойную связь.
Далее, термин "алкокси" относится к алкильной группе, присоединенной через атом кислорода.
Использованный здесь термин "арил" означает фенил. Замещенный арил является таким, как определено выше.
Термин "гетероарил" означает ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, δ и Ν. В частности, типичные гетероарильные группы включают фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил и пиримидинил, которые в каждом случае являются незамещенными или возможно могут быть замещены по одному или более чем одному положению. Замещенный гетероарил замещен, например, одним или более чем одним галогеном, гидроксилом, амино, алкиламино, диалкиламино или их комбинациями.
Использованный здесь термин "гетероциклил" относится к неароматической моно- или бициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, δΟχ или Ν, где х равен 0, 1 или 2. Типичные гетероциклильные группы включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, азабициклооктанил, такой как 1-азабицикло[2.2.2]октанил, 1-оксо- и диоксотетрагидротиофенил или циклопентилсульфонил, а также их бензоконденсированные формы и/или Νоксиды, которые в каждом случае являются незамещенными или возможно могут быть замещены по одному или более чем одному положению. Замещенный гетероциклил, например, замещен одним или более чем одним галогеном, гидроксилом, арилом, алкилом, аралкилом, алкокси, трифторметилом, амино, алкиламино, диалкиламино или их комбинациями.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации вышеуказанных замещающих групп. В частности, настоящее изобретение охватывает все комбинации вышеуказанных пред- 4 029926
почтительных групп.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают все соли присоединения неорганических и органических кислот и соли с основаниями, главным образом все фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических и органических кислот и соли с основаниями, в особенности все фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических и органических кислот и соли с основаниями, которые обычно используются в фармацевтике.
Примеры солей присоединения кислот включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, ацетаты, цитраты, Ό-глюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, сульфосалицилаты, малеаты, лаураты, малаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, тартраты, стеараты, толуолсульфонаты, метансульфонаты, 3-гидрокси-2-нафтоаты и трифторацетаты, но не ограничены ими.
Примеры солей с основаниями включают соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглюмина и гуанидиния. Среди них предпочтительными являются соли натрия и аммония.
Соли включают нерастворимые и, в особенности, растворимые в воде соли.
Соединения по изобретению и их соли могут содержать, например, в случае выделения в кристаллической форме, различные количества растворителей. Тем самым в объем изобретения включены все сольваты соединений формулы (I) и их солей. Гидраты являются предпочтительным примером указанных сольватов.
Ν-оксиды соединений по изобретению и их солей включают соединения, в которых атом азота замещающей группировки окислен.
В некоторых воплощениях соединения по изобретению и их соли могут включать стереоизомеры. Каждый из стереогенных центров, присутствующих в указанных стереоизомерах, может иметь абсолютную конфигурацию К или абсолютную конфигурацию 8 (согласно правилам Кана, Ингольда и Прелога). Все такие стереоизомеры и их соли включены в объем изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все смеси указанных выше стереоизомеров независимо от их соотношения, включая рацематы.
Соединения по изобретению и их соли, содержащие двойную связь, могут существовать в форме Еизомеров и Ζ-изомеров. Оба указанных изомера включены в объем изобретения. Ζ-изомер представляет собой геометрический изомер, в котором углеродные атомы, соединенные двойной связью, имеют две самые старшие группы с одной и той же стороны двойной связи. Е-изомер представляет собой геометрический изомер, в котором углеродные атомы, соединенные двойной связью, имеют две самые старшие группы с противоположных сторон двойной связи.
Некоторые соединения и соли по изобретению могут существовать в различных кристаллических формах (полиморфы); все такие формы включены в объем изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает производные соединений формулы (I) и их солей, которые превращаются в соединение (I) или его соль в биологической системе (биопредшественники или пролекарства). Указанная биологическая система представляет собой, например, организм млекопитающего, в частности человека. Биопредшественник превращается в соединение формулы (I) или его соль, например, в процессе метаболизма.
В предпочтительном воплощении соединения формулы (I) К! является алкилом, более предпочтительно этилом.
В другом предпочтительном воплощении соединения формулы (I) К3 является гетероциклилом, который может быть незамещенным или замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена или -ОН.
В следующем предпочтительном воплощении соединения формулы (I) А является С2-4алкилом, более предпочтительно С4алкилом.
Другое предпочтительное воплощение соединений по настоящему изобретению относится к соединениям формулы (I), выбранным из
2-этил-1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина,
1-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)бутил]-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина или
1-{4-[(1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-4-ил)амино]бутил}-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина,
или их фармацевтически приемлемым солям.
Фармацевтические композиции по изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I по настоящему изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, достаточное чтобы обеспечить терапевтический эффект, такой как активация ТЬК7. Это может вызывать индукцию цитокинов, противоопухолевую активность и/или антивирусную активность. Хотя точное количество активного соединения, используемое в фармацевтической композиции по изобретению, может меняться в зависимости от известных специалистам факторов, например, от физической и химической природы соединения, а также от природы носителя и предназначенного режима введения, предполагается, что композиции по изобретению будут содержать активный ингредиент в количестве достаточном, чтобы
- 5 029926
обеспечить дозу субъекту от примерно 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 5 мг/кг соединения.
Может быть использована любая общепринятая лекарственная форма, такая как таблетки, леденцы, парентеральные препараты, сиропы, кремы, мази, аэрозольные препараты, трансдермальные пластыри, трансмукозальные пластыри и тому подобное.
Соединения по изобретению можно вводить в качестве единственного терапевтического агента в схеме лечения, или их можно вводить с одним или несколькими другими активными агентами, включая дополнительные противораковые агенты, иммуномодуляторы, антивирусные средства, антибиотики и тому подобное.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают по меньшей мере одно из соединений или фармацевтически приемлемых солей по изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным средством.
Предпочтительно фармацевтические композиции включают одно или два соединения или фармацевтически приемлемые соли по изобретению. Более предпочтительно фармацевтические композиции включают одно соединение или фармацевтически приемлемые соли по изобретению.
В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения, фармацевтические композиции включают соединение из примеров настоящего изобретения вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным средством.
Фармацевтические композиции могут содержать по меньшей мере одно из соединений или фармацевтически приемлемых солей по изобретению (далее именуемых как "активное соединение") в общем количестве 0,1-99,9 мас.%, предпочтительно 5-95 мас.%, более предпочтительно 20-80 мас.%.
В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных средств может быть использовано любое вспомогательное средство, которое известно как пригодное для изготовления фармацевтических композиций. Примеры таких средств включают растворители, эксципиенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, солюбилизаторы, гелеобразователи, основы мазей, антиокислители, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связывающие вещества, загустители, комплексообразующие агенты, разрыхлители, буферы, промоторы проникновения, полимеры, смазывающие вещества, покрывающие вещества, пропелленты, агенты, регулирующие тоничность, поверхностно-активные вещества, пигменты, корригенты, подсластители и красители, но не ограничиваются ими. В частности, используют вспомогательные средства такого типа, который подходит для требуемого препарата и требуемого способа введения.
Фармацевтические композиции могут быть изготовлены, например, в виде таблеток, таблеток с оболочкой (драже), пилюль, облаток, капсул (каплет), гранул, порошков, суппозиториев, растворов (например, стерильных растворов), эмульсий, суспензий, мазей, кремов, лосьонов, паст, масел, гелей, спреев и пластырей (например, трансдермальных терапевтических систем). Кроме того, фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде, например, липосомных систем доставки, систем, в которых активное соединение связано с моноклональными антителами, и систем, в которых активное соединение связано с полимерами (например, растворимыми или биоразрушаемыми полимерами).
Фармацевтические композиции, содержащие активное соединение и по меньшей мере одно вспомогательное средство могут быть изготовлены известным специалистам способом, например, с помощью процессов растворения, смешивания, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или лиофилизации.
Выбор лекарственной формы зависит среди прочего от способа введения фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить любым подходящим способом, например, пероральным, сублингвальным, трансбуккальным, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, местным, трансдермальным, интраназальным, внутриглазным, интраперитонеальным, интрастернальным, внутрикоронарным, трансуретральным, ректальным или вагинальным путем, с помощью ингаляции или инсуффляции. Предпочтительно пероральное введение.
Таблетки, таблетки с оболочкой (драже), пилюли, облатки, капсулы (каплеты), гранулы, растворы, эмульсии и суспензии, например, пригодны для перорального введения. В частности, указанные лекарственные формы могут быть адаптированы так, чтобы представлять собой, например, энтеральную форму, форму с немедленным высвобождением, форму с замедленным высвобождением, форму с многократным высвобождением дозы, форму с длительным высвобождением или форму с непрерывным высвобождением. Указанные формы могут быть получены, например, с помощью покрытия таблеток оболочкой, с помощью распределения таблеток по разным отсекам, разделенным слоями, разрушающимися при различных условиях (например, уровнях рН) или с помощью связывания активного соединения с биоразрушаемым полимером.
Ингаляционное введение предпочтительно осуществляют с использованием аэрозоля. Аэрозоль представляет собой дисперсию жидкости в газе, дисперсию твердых частиц в газе или смешанную дисперсию жидкости и твердых частиц в газе.
Аэрозоль можно генерировать с помощью аэрозольных устройств, таких как порошковые ингаля- 6 029926
торы (ΌΡΙ), дозирующие ингаляторы под давлением (ΡΜΌΙ) и небулайзеры. В зависимости от типа вводимого активного соединения, аэрозольное устройство может содержать активное соединение в форме порошка, раствора или дисперсии. Порошок может содержать, например, одно или более чем одно из следующих вспомогательных средств: носители, стабилизаторы и наполнители. Раствор может содержать в дополнение к растворителю, например, одно или более чем одно из следующих вспомогательных средств: пропелленты, солюбилизаторы (сорастворители), поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, буферы, агенты, регулирующие тоничность, консерванты и корригенты. Дисперсия может содержать в дополнение к диспергирующему агенту, например, одно или более чем одно из следующих вспомогательных средств: пропелленты, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, буферы, консерванты и корригенты. Примеры носителей включают сахариды, например лактозу и глюкозу, но не ограничены ими. Примеры пропеллентов включают фторуглеводороды, например 1,1,1,2-тетрафторэтан и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, но не ограничены ими.
Размер частиц аэрозоля (твердых, жидких или твердых/жидких частиц) составляет предпочтительно менее 100 мкм, более предпочтительно он находится в пределах 0,5-10 мкм, в особенности в пределах 26 мкм (значение ГО50, измеренное методом лазерной дифракции).
Конкретные аэрозольные устройства, которые можно использовать для ингаляционного введения, включают ингаляторы Сус1ойа1ет®, И^ккйсг®. ΡοΙαάίδΚ®. ТигЬойа1ег®, АШокакг®, ТитЬойа1ег®, Νονοΐί/сг®. Еа8уЬа1ет®, Аегой/ег®, Ле1На1ег®, П18ки8®, иИтаЬа1ет® и Мукйс®, но не ограничены ими. Аэрозольные устройства можно объединять со спейсерами и расширителями, например АетосйатЬет®, №Ьи1а1от®, УойппаОс® и Коибо®, для повышения эффективности ингаляции.
В случае местного введения подходящими фармацевтическими формами являются, например, мази, кремы, лосьоны, пасты, гели, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, масла, спреи и пластыри (например, трансдермальные терапевтические системы).
Для парентерального способа введения такого как, например, внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, подкожный, внутрикожный, интраперитонеальный и интрастернальный способ, предпочтительно используют растворы (например, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводят с помощью методов инъекции или инфузии.
В случае интраназального введения предпочтительными препаратами, например, являются спреи и растворы, применяемые в капельной форме.
Для внутриглазного введения типичными препаратами являются растворы, применяемые в капельной форме, гели и мази.
Как правило, фармацевтические композиции по изобретению можно вводить так, чтобы доза активного соединения находилась в обычных для активаторов ТЬК7 пределах. В частности, для среднего взрослого пациента, имеющего массу 70 кг, предпочтительна доза в пределах 0,01-4000 мг, предпочтительно 0,1-2000 мг, более предпочтительно 0,5-1000 мг, наиболее предпочтительно 1-500 мг активного соединения в день. В этом отношении следует отметить, что доза зависит от, например, конкретного используемого соединения, биологического вида, подлежащего лечению, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона субъекта, проходящего лечение, способа и времени введения, скорости выведения, тяжести заболевания, подлежащего лечению, и комбинации лекарственных средств.
Фармацевтическую композицию можно вводить в виде одной дозы в день или в виде множества субдоз, например 2-4 дозы в день. Единица однократной дозы фармацевтической композиции может содержать, например, 0,01-4000 мг, предпочтительно 0,1-2000 мг, более предпочтительно 0,5-1000 мг, наиболее предпочтительно 1-500 мг активного соединения. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть адаптирована для еженедельного, ежемесячного или даже более редкого введения, например, используя имплантат, например подкожный или внутримышечный имплантат, используя активное соединение в форме труднорастворимой соли или используя активное соединение, связанное с полимером.
Как показано в экспериментах, выполненных в соответствии с описанными ниже тестами, соединения по изобретению активируют ТЬК7. Соединения по изобретению полезны в качестве противораковых агентов для тех видов рака, которые чувствительны к активации ТЬК7.
Примеры таких видов рака включают рак молочной железы, мочевого пузыря, костей, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, эндокринных желез, пищевода, эндометрия, герминогенный рак, рак головы и шеи, почки, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиому, саркому, рак яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, тонкой кишки, мягких тканей, яичка, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы; наследственный рак, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкемию, лимфому, неходжкинскую болезнь, хроническую и острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому, миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, рак неизвестной первичной локализации и злокачественные опухоли, связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), но не ограничены ими.
Предпочтительно использовать агонисты ТЬК7 для лечения рака кожи или почки. Чувствитель- 7 029926
ность данного вида рака к активации ТЬК7 можно оценить путем измерения уменьшения первичной или метастатической опухолевой массы (незначительная, частичная или полная регрессия), изменений гемограммы, изменения концентрации гормонов или цитокинов в крови, подавления дальнейшего увеличения опухолевой массы, стабилизации заболевания у пациента, анализа относящихся к заболеванию биомаркеров или суррогатных маркеров, увеличения общей выживаемости пациентов, увеличения периода до прогрессирования заболевания у пациента, увеличения выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания, увеличения выживаемости пациентов без заболевания, возрастания качества жизни пациентов или модуляции сопутствующих заболеванию проявлений (например, боли, кахексии, мобилизации, госпитализации, изменения гемограммы, потери массы, заживления ран, лихорадки), но не ограничиваясь ими.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в качестве иммуномодуляторов, которые могут модулировать иммунный ответ несколькими различными способами, что делает их пригодными для лечения широкого круга расстройств.
Цитокины, которые могут быть индуцированы введением соединений по изобретению, как правило, включают интерферон (ΙΡΝ) и/или фактор некроза опухоли-α (ΤΝΡ-α), а также определенные интерлейкины (1Ь). Цитокины, биосинтез которых может быть индуцирован соединениями по изобретению, включают ΙΡΝ-α, ΤΝΡ-α, 1Ь-1, 6, 10 и 12, и ряд других цитокинов. Наряду с другими эффектами, цитокины подавляют продуцирование вирусов и рост опухолевых клеток, делая указанные соединения пригодными для лечения опухолей и вирусных заболеваний.
Кроме способности индуцировать продукцию цитокинов соединения по изобретению влияют на другие аспекты врожденного иммунного ответа. Например, может быть стимулирована активность естественных клеток-киллеров, результат, который может быть обусловлен индукцией цитокинов. Соединения могут также активировать макрофаги, которые в свою очередь стимулируют секрецию оксида азота и продуцирование дополнительных цитокинов. Кроме того, соединения могут вызывать пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов.
Соединения по изобретению также могут влиять на приобретенный иммунный ответ. Например, не имея в виду какую-то конкретную теорию, считается, что не существует никакого непосредственного влияния на Т-клетки или непосредственной индукции цитокинов Т-клетками, но введение соединений косвенно индуцирует продуцирование цитокина ΙΡΝ-γ Т-хелперов типа 1 (ТЫ) и ингибирует продуцирование цитокинов 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Б-13 Т-хелперов типа 2 (ТЬ2). Такая активность означает, что соединения пригодны в лечении заболеваний, где требуется положительная регуляция ответа ТЫ и/или отрицательная регуляция ответа ТЬ2. Принимая во внимание способность определенных соединений формулы I подавлять иммунный ответ ТЬ2, ожидают, что эти соединения пригодны в лечении состояний, которые связаны с чрезмерной стимуляцией ответа ТЬ2, таких как атопические заболевания, например атопический дерматит, астма, аллергия, аллергический ринит, системная красная волчанка, в качестве адъювантов вакцин для выработки клеточного иммунитета, и, возможно, для лечения рецидивных грибковых заболеваний, периодонтита и хламидиоза.
Модифицирующее влияние соединений по изобретению на иммунный ответ делает их пригодными в лечении широкого круга состояний. Вследствие своей способности индуцировать выработку таких цитокинов, как ΙΡΝ-α и/или ТОТ^а и 1Ь-12, соединения в особенности пригодны в лечении вирусных заболеваний и опухолей. Эта иммуномодулирующая активность предполагает, что соединения по изобретению пригодны в лечении заболеваний, таких как вирусные заболевания, включая остроконечные бородавки, обыкновенные бородавки, роговые бородавки, гепатит В, гепатит С, простой герпес типа Ι и типа II, контагиозный моллюск, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), цитомегаловирус (СМУ), вирусы ветряной оспы и опоясывающего лишая (νζν), интраэпителиальные неоплазии, такие как интраэпителиальная цервикальная неоплазия, вирус папилломы человека (НРУ) и ассоциированные неоплазии, грибковые заболевания, например кандидоз, аспергиллез и криптококковый менингит, неопластические заболевания, например базально-клеточный рак, волосатоклеточный лейкоз, саркома Капоши, почечноклеточный рак, плоскоклеточный рак, миелолейкоз, множественная миелома, меланома, неходжкинская лимфома, Т-клеточная лимфома кожи, и другие виды рака, паразитарные заболевания, например пневмоцистная пневмония, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция и лейшманиоз, и бактериальные инфекции, например туберкулез и инфекция, вызванная МусоЪас1егшт аущт, но не ограничены этими заболеваниями. Кроме того, заболевания или состояния, для лечения которых могут быть использованы соединения по изобретению, включают экзему, эозинофилию, эссенциальную тромбоцитемию, проказу, рассеянный склероз, синдром Омена, дискоидную волчанку, болезнь Боуэна, бовеноидный папулёз; также соединения могут быть использованы для улучшения или стимулирования заживления ран, включая хронические раны.
Соответственно, согласно изобретению раскрыт способ активации ТЬК.7 у животного, особенно у млекопитающего, предпочтительно человека, включающий введение животному эффективного количества соединения формулы Ι. Эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от известных специалистам факторов, но ожидают, что оно будет составлять дозу от примерно 100 нг/кг до
- 8 029926
примерно 60 мг/кг, предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 30 мг/кг, соединения, более предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 5 мг/кг.
Также согласно изобретению раскрыт способ лечения вирусной инфекции у животного, включающий введение животному эффективного количества соединения формулы I. Количество, эффективное для лечения или ингибирования вирусной инфекции, представляет собой такое количество, которое вызывает ослабление одного или нескольких проявлений вирусной инфекции, таких как вирусные поражения, вирусная нагрузка, уровень продуцирования вируса и смертность по сравнению с контрольными животными, лечение которых не проводили. Точное количество соединения будет варьироваться в зависимости от известных специалистам факторов, но ожидают, что оно будет составлять такую же дозу, как указанная выше доза для активации ТБК7, или дозу от примерно 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 5 мг/кг.
Количество, эффективное для лечения неопластического состояния, представляет собой такое количество, которое вызывает уменьшение размера опухоли или сокращение числа опухолевых очагов. Точно также, точное количество соединения будет варьироваться в зависимости от известных специалистам факторов, но ожидают, что оно будет составлять такую же дозу, как указанная выше доза для активации ТБК7, или дозу от примерно 100 мг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно от примерно 10 мг/кг до примерно 5 мг/кг.
Соединения по изобретению могут быть получены, например, как изложено ниже и согласно указанным ниже стадиям реакции, или, в особенности, способами, описанными, в качестве примера, с помощью нижеследующих примеров.
Как показано на реакционной схеме А, соединение формулы 7, где К3 имеет значение, определенное выше, может быть получено путем обработки хинолин-4-ола азотной кислотой для получения его нитропроизводного формулы 1, которое затем подвергают взаимодействию с оксихлоридом фосфора в присутствии Ν,Ν-диметилформамида с получением 4-хлор-3-нитрохинолина формулы 2. В результате реакции соединения формулы 2 с трет-бутиловым эфиром (4-аминобутил)карбаминовой кислоты получают соединение формулы 4, которое затем подвергают взаимодействию с триэтилортопропионатом в присутствии толуола с получением соединения формулы 5. Затем с трет-бутилового эфира [4-(2-этилимидазо [4,5с]хинолин-1-ил)бутил]карбаминовой кислоты формулы 5 снимают защиту с получением 4-(2этилимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутиламина формулы 6. После этого соединение формулы 6 обрабатывают подходящими гетероциклическими кетонами с получением требуемого соединения формулы 7.
Как показано на реакционной схеме Б, соединение формулы I, где К2 представляет собой -СО-К5 и остальные обозначения имеют значения, определенные выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 7 с подходящим ангидридом кислоты формулы К5-СО-О-СО-К5 с получением соединения формулы 8, которое затем обрабатывают м-хлорпербензойной кислотой с получением его Νоксидного производного формулы 9. Затем соединение формулы 9 подвергают аминированию с использованием водного раствора аммиака с получением требуемого соединения формулы I.
Как показано на реакционной схеме В, соединение формулы I, где К2 является водородом и остальные обозначения имеют значения, определенные выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 7 с ди-трет-бутилдикарбонатом с получением соединения формулы 10, которое затем обрабатывают м-хлорпербензойной кислотой с получением его Ν-оксидного производного формулы 11.
- 9 029926
Далее соединение формулы 11 дополнительно подвергают аминированию с использованием водного раствора аммиака с получением соединения формулы 12, с которого снимают защиту в кислых условиях с получением требуемого соединения формулы I.
Специалистам известно, что если исходное или промежуточное соединение имеет несколько реакционных центров, может быть необходимо временно блокировать один или более чем один реакционный центр защитными группами, чтобы обеспечить протекание реакции именно по требуемому реакционному центру.
Соединения по изобретению выделяют и очищают известными по сути способами, например отгонкой растворителя под вакуумом и перекристаллизацией полученного остатка из подходящего растворителя или с помощью одного из общепринятых способов очистки, такого как колоночная хроматография с подходящем носителем.
Соли соединений формулы (I) по изобретению могут быть получены растворением свободного соединения в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит требуемую кислоту или основание либо к которому добавляют требуемую кислоту или основание. Кислота или основание могут быть использованы для получения соли в эквимолярном количественном соотношении или в другом соотношении, в зависимости от того, является кислота или основание одно- или многоосновными и от того, какая соль требуется. Соли получают фильтрацией, переосаждением, осаждением из растворителя, нерастворяющего соль, или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть превращены в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким способом фармацевтически неприемлемые соли, которые могут быть получены, например, как продукты производственного процесса промышленного масштаба, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли с помощью известных специалистам способов.
Соединения формулы (I) по изобретению могут быть превращены в их Ν-оксиды, например, с использованием перекиси водорода в метаноле или с использованием м-хлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане. Специалистам известны условия реакций для получения Ν-оксидов.
Чистые диастереомеры и чистые энантиомеры соединений и солей по изобретению, которые существуют в форме таких стереомеров, могут быть получены, например, ассиметричным синтезом с использованием хиральных исходных соединений или разделением энантиомерных и диастереомерных смесей, полученных при синтезе.
Энантиомерные и диастереомерные смеси могут быть разделены на чистые энантиомеры и чистые диастереомеры известными специалистам способами. Предпочтительно диастереомерные смеси разделяют кристаллизацией, в частности фракционной кристаллизацией или хроматографией. Энантиомерные смеси могут быть разделены, например, путем образования диастереомеров со вспомогательным хиральным агентом, разделения полученных диастереомеров и удаления вспомогательного хирального агента. В качестве вспомогательных хиральных агентов могут быть использованы, например, хиральные кислоты для разделения энантиомерных оснований и хиральные основания для разделения энантиомерных кислот за счет образования диастереомерных солей. Кроме того, диастереомерные производные, такие как диастереомерные сложные эфиры, могут быть получены из энантиомерных смесей спиртов или энантиомерных смесей кислот, с использованием в качестве вспомогательных хиральных агентов хиральных кислот или хиральных спиртов, соответственно. Также для разделения энантиомерных смесей могут быть использованы диастереомерные комплексы или диастереомерные клатраты. Альтернативно, энантиомерные смеси могут быть разделены хроматографией с использованием хиральных разделительных колонок. Другим подходящим для выделения энантиомеров способом является ферментативное разделение.
Специалистам понятно, что изобретение не ограничено описанными здесь частными воплощения- 10 029926
ми, а охватывает все модификации указанных воплощений, которые входят в объем изобретения, определенный в прилагаемой формуле изобретения.
Следующие примеры подробно иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его. Другие соединения по изобретению, получение которых явно не описано, могут быть получены аналогичным образом.
Соединения, которые упомянуты в примерах У-УП, и их соли являются предпочтительными воплощениями изобретения.
Примеры
Получение 4-(2-этил-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-бутиламина формулы 6.
Стадия I. 3-Нитрохинолин-4-ол.
Смесь хинолин-4-ола (1 экв.) и пропионовой кислоты нагревали до 125°С при перемешивании. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли азотную кислоту (2,2 экв.), поддерживая температуру реакционной смеси 125°С. Реакционную смесь перемешивали при 125°С в течение 15 мин и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этанолом, и твердое вещество собирали с помощью вакуумной фильтрации. Твердое вещество промывали последовательно этанолом, водой и снова этанолом. Получившиеся желтое твердое вещество нагревали в этаноле при температуре дефлегмации и фильтровали из горячей смеси с получением чистого 3-нитро-хинолин-4-ола.
Стадия II. 4-Хлор-3-нитрохинолин.
Оксихлорид фосфора (1,2 экв.) медленно добавляли к хорошо перемешанной суспензии соединения формулы 1, полученного на стадии I, в Ν,Ν-диметилформамиде. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С при перемешивании в течение 30 мин. Получившийся раствор охлаждали при температуре окружающей среды и выливали в смесь льда с водой. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили, получая 4-хлор-3-нитрохинолин.
Стадия III. трет-Бутил-{4-[(3-нитрохинолин-4-ил)амино]бутил}карбамат.
Соединение формулы 2 (1 экв.) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (4-аминобутил)карбаминовой кислоты (1,2 экв.) и триэтиламина (1,5 экв.) в этаноле. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин и затем разбавляли водой для осаждения неочищенного продукта, который отделяли фильтрацией. К фильтрату добавляли насыщенный раствор гидроксида аммония, выпавший твердый осадок собирали вакуумной фильтрацией и сушили, получая трет-бутил-{4-[(3нитрохинолин-4-ил)амино]бутил}карбамат формулы 3.
Стадия IV. трет-Бутил-{4-[(3-аминохинолин-4-ил)амино]бутил}карбамат.
Суспензию соединения формулы 3 (1 экв.), 5% палладия на углероде (2 мас.%) и сульфата магния в этилацетате гидрировали в аппарате Парра при 50 фунт/кв. дюйм (344,8 кПа) газообразным водородом в течение 4 ч. Затем получившуюся реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Затем это вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил-{4-[(3-аминохинолин-4-ил)амино]бутил} карбамат формулы 4.
Стадия У. трет-Бутил- [4-(2 -этил- 1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)бутил] карбамат.
К раствору соединения формулы 4 (1 экв.) в толуоле добавляли триэтилортопропионат (2 экв.) и получившуюся реакционную смесь нагревали при 80-90°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали до удаления 50% толуола. К оставшейся реакционной смеси добавляли ледяную воду и продукт, выпавший в осадок в виде белого твердого вещества, отделяли вакуумным фильтрованием и сушили, получая трет-бутил-[4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил] карбамат формулы 5.
Стадия VI. 4-(2-Этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутан-1-амин.
Раствор трет-бутилового эфира [4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]карбаминовой кислоты формулы 5, полученного на стадии У, в трифторуксусной кислоте перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливали в смесь льда с водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4(2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутан-1-амин формулы 6.
Пример У. 2-Этил-1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин.
Стадия I. №[4-(2-Этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
К суспензии 4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутан-1-амина, полученного на стадии VI примера I, в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1 экв.) и тетрагидропиран-4-он (1,1 экв.). Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси в течение 1 ч добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,2 экв.) и получившуюся суспензию затем перемешивали в течение 4-5 ч. Затем реакцию останавливали метанолом и смесь концентрировали досуха. Реакционную смесь подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая липкое твердое вещество. Затем продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая Ν-[4-(2этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
Стадия II. трет-Бутил-[4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-бутил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил- 11 029926
карбамат.
К раствору Ы-[4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]тетрагидро-2Н-пиран-4-амина в дихлорметане добавляли триэтиламин (1,5 экв.), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,5 экв.) и получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь полностью выпаривали и растворяли в дихлорметане, промывали водой и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил[4-(2-этил-1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)бутил]тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамат.
Стадия III. трет-Бутил-[4-(2-этил-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]тетрагидро-2Нпиран-4-илкарбамат.
К раствору трет-бутил-[4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-бутил]тетрагидро-2Н-пиран-4илкарбамата в хлороформе добавляли м-хлорпербензойную кислоту (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли хлороформом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая вязкую массу. Продукт затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил-[4-(2-этил-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)бутил]тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамат.
Стадия IV. трет-Бутил- [4-(4 -амино -2 -этил-1Н -имидазо [4,5-с] хинолин-1 -ил)бутил] тетрагидро -2Н-пиран-4-илкарбамат.
К раствору трет-бутил-[4-(2-этил-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]тетрагидро-2Нпиран-4-илкарбамата в хлороформе добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,2 экв.), а затем водный раствор гидроксида аммония. Получившуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая липкое твердое вещество, которое затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил-[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]тетрагидро-2Нпиран-4-илкарбамат.
Стадия V. 2-Этил-1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин.
Раствор трет-бутил- [4-(4 -амино -2 -этил-1Н -имидазо [4,5-с] хинолин-1 -ил)бутил] тетрагидро -2Н-пиран-4-илкарбамата в трифторуксусной кислоте перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливали в смесь льда с водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (300 МГц, ΜβΟΌ) δ (млн-1): 8.2(6, 1Н, 1=8,1 Гц), 7.75(т, 2Н), 7.6(61, 1Н, 1=1,5 & 7,2 Гц), 4.69(1, 2Н), 4.01(6, 1Н), 3.98(6, 1Н), 3.4(т, 3Н), 3.2(т, 2Н), 3.1(т, 2Н), 2.0(т, 4Н), 1.9(т, 4Н), 1.5(1, 3Н).
Соединения из примеров 6-7 также получали согласно методике из примера 5.
Пример VI. 1-[4-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)бутил]-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4амин.
1Н ЯМР (300 МГц, ΜβΟΌ) δ (млн-1): 8.01 (6, 1Н, 1=8,4 Гц), 7.67(66, 1Н, 1=1,2 & 8,4 Гц), 7.4(61, 1Н, 1=1,5 & 7,8 Гц), 7.33(61, 1Н, 1=1,2 & 7,5 Гц), 4.5 (т, 2Н), 4.2(т, 2Н), 3.6(т, 1Н), 3.4(т, 1Н), 3.1(т, 2Н), 3.0(я, 2Н), 2.7(т, 2Н), 1.9(т, 3Н), 1.7(т, 2Н), 1.5(1, 3Н), 1.4(т, 2Н), 1.3(т, 3Н).
Пример VII. 1-{4-[(1,1-Диоксидо-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-4-ил)амино]бутил}-2-этил-1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-4-амин.
1Н ЯМР (300 МГц, ΜβΟΌ) δ (млн-1): 8.2(6, 1Н, 1=8,1 Гц), 7.80(61, 1Н, 1=1,5 & 6,3 Гц), 7.73(6, 1Н, 1=7.5 Гц), 7.64(61, 1Н, 1=1,5 & 7,5 Гц), 7.5(т, 4Н), 4.59(1, 2Н), 3.97(1, 1Н), 3.70(т, 1Н), 3.02(ф 2Н), 2.71(т, 3Н), 2.50(т, 2Н), 1.99(т, 2Н), 1.69(т, 2Н), 1.48(1, 3Н).
Дополнительный пример I. Ы-[4-(4-Амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-М-(1,1диоксидотетрагидро-3-тиенил)ацетамид.
Стадия I. Ы-[4-(2-Этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]тетрагидротиофен-3-амин.
К суспензии 4-(2-этилимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутиламина, полученного на стадии VI, в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1 экв.) и дигидротиофен-3-он (1,1 экв.). Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси в течение 1 ч добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,2 экв.) и получившуюся суспензию перемешивали в течение 4-5 ч. Затем реакцию останавливали метанолом и смесь концентрировали досуха. Реакционную смесь подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая вязкое твердое вещество. Затем продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая [4-(2-этилимидазо[4,5-с]хинолин-1 -ил)бутил] -(тетрагидротиофен-3 -ил)амин.
Стадия II. Ы-[4-(2-Этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-М-(тетрагидро-3-тиенил)ацетамид.
К раствору [4-(2-этилимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил](тетрагидротиофен-3-ил)амина в дихлорметане добавляли триэтиламин (1,5 экв.) и уксусный ангидрид (1,5 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали
- 12 029926
насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая Ы-[4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]Ы-(тетрагидро-3 -тиенил)ацетамид.
Стадия III. Ы-(1,1-Диоксидотетрагидро-3-тиенил)-М-[4-(2-этил-5-оксидо-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин1 -ил)бутил] ацетамид.
К раствору Ы-[4-(2-этил-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-бутил]-Н-(тетрагидротиофен-3-ил)ацетамида в хлороформе добавляли м-хлорпербензойную кислоту (4 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли хлороформом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая вязкую массу. Продукт затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая М-(1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)-Н-[4-(2-этил-5-оксидо-1Н-имидазо [4,5-с] хино лин-1 -ил) -бутил] ацетамид.
Стадия IV. М-[4-(4-Лмино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-М-(1,1-диоксидотетрагидро-3 -тиенил)ацетамид.
К раствору (1,1-диоксотетрагидро-1Х*6*-тиофен-3-ил)-Н-[4-(2-этил-5-оксиимидазо[4,5-с]хинолин1-ил)-бутил]ацетамида в хлороформе добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,2 экв.), а затем водный раствор гидроксида аммония. Получившуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь разбавляли хлороформом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая липкое твердое вещество, которое затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ (млн-1): 8.29(άά, 1Н, 1=8,4 & 1=3,0 Гц), 8.21(άά, 1Н, 1=8,4 Гц, 1=3,0 Гц), 7.65(т, 2Н), 5.49(5, 2Н), 4.58(1, 2Н), 3.78(1, 2Н), 3.3(1, 2Н), 3.02(ц, 2Н), 2.34(ф 2Н), 2.2(1, 1Н), 2.1 (5, 3Н), 2.09(т, 2Н), 1.9(т, 2Н), 1.79(т, 2Н), 1.55(1, 3Н).
Соединение из дополнительного примера 3 получали согласно методике дополнительного примера
1.
Дополнительный пример III. 3-{Лцетил[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил] амино}-2,5-ангидро-1,3,4-тридезоксипентит.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ (млн-1): 8.35(άά, Щ, 1=8,4 & 1=3,0 Гц), 8.29(άά, 1Н, 1=8,4 & 1=3,0 Гц), 7.63(т, 2Н), 5.56(5, 2Н), 4.50(1, 2Н), 4.42(т, 1Н), 3.70(1, 2Н), 3.62(т, 1Н), 3.35(1, 2Н), 3.12(ц, 2Н), 2.15(5, 3Н), 2.05(т, 2Н), 1.92(ф 3Н), 1.8(1, 2Н), 1.70(т, 2Н), 1.51(1, 3Н).
Пример Л. Анализ профиля ίη νίίτο.
Для тестирования соединений в отношении активации ТЬК7 установлены клеточные анализы с использованием линии клеток рака человека (РСГОМ) или фракций мононуклеарных клеток периферической крови человека (РВМС).
Специфичность к ТЬК7 и 9 проверяли с помощью добавления хлорохина, который блокирует передачу сигналов через эндосомальные ТЬК. Система Ρί'.ΊΡ-1 подходит для измерения связанного с интерфероном цитокина ГР10 с помощью анализа на основе гранул в 384-луночном формате.
Экспрессия мРНК ТЬК в РСШ-1 (ПЦР анализ ТацМап) ТБК1++, ТЬК2(+), ТЬК3+ТЬК4++, ТЬК5(+), ТБК6++, ТБК7++, ТЬК8-ТЬК9+++, ТБК10-.
Обработка этой линии клеток эталонными соединениями агонистами ТЬК. ЬР8 (агонист ТЬК4), резиквимодом (имидазохинолин) и Н2006 (СрО олигонуклеотид) вызывает сильную индукцию мРНК цитокинов. Также обнаружен ответ на поли ГС двухцепочечную РНК (агонист ТЬК3, 40-кратная индукция ТР-10 через 15 ч) и МАЬР-2 (ТЬК 2/6 гетеродимерный агонист, 100-кратная индукция ТР-10 через 15 ч).
Данные по индукции РНК были подтверждены параллельным анализом Ьиттех, показавшим, в частности, высокий уровень высвобождения цитокинов ЕР-10 и 08, а также существенные уровни белков 06, 012р40/р70 и Ш0.
Передача сигналов посредством ТЬК7 и ТЬК9 (оба экспрессируются в эндосомах) может быть полностью блокирована добавлением хлорохина, который, как известно, нарушает эндосомальный градиент рН. В отличие от этого передача сигналов ТЬК4, вызванная ЬР8, не затронута (фиг. 1).
Современная концепция каскадного скрининга агониста ТЬК в форматах высокой или средней пропускной способности (Ыдй- ог тебшт-ОтоидДри! Гогта!) суммирована на фиг. 2.
Некоторые соединения тестировали на индукцию специфических цитокинов на уровнях мРНК или белка. Соединения показали эффективность в клеточных анализах (фиг. 3).
Пример Б. Анализ профиля ίη νίνο.
Ниже приведены исследования с использованием эталонных соединений и соединений по изобретению на модели легочных метастазов Кепса, как описано в Бс|а А., НоГтапп Н.Р., Ма1ег Т., Этаейе Ό., ОтеЬе С, Е|5сйег 8., Оиптшсй Р., 8апбет5 К., Оеке1ег V. Ме1а51а515 оГ титше Кепса ккпеу сапсег се115 ίο 1йе 1ипд5 оГ Ва1Ь/с тке 15 5!гопд1у 5иррте55еб Ьу ТЬК9 ог ТЬК7 адогЙ515. АЬ51гас1 3552, Ргос Ат Сапсег Ке5 48, 2007.
На фиг. 4Л и 4Б показаны результаты для эталонных соединений (агонисты ТЬК9, а также ТЬК7,
- 13 029926
которые являются либо 8МОЬ, либо олигонуклеотидами; ТОО обозначает 7-тиа-8-оксогуанозин; ΙΜΩΖ0 обозначает производное имидазохинолина).
В частности, самок мышей Ва1Ь/с (п=10) обрабатывали в течение 4 последовательных дней, начиная с 1 или 8 дня после введения Репса Ε·;κΖ опухолевых клеток, соответственно. §МОЬ использовали в 20% растворе ПЭГ, олигонуклеотиды использовали в 0,9% растворе ЫаС1, как указано. Легкие иссекали через 25 дней после введения опухолевых клеток (см. фиг. 4А). Далее самок мышей Ва1Ь/с (п=5) обрабатывали в течение 4 последовательных дней, как указано. §МОЬ использовали в 20% растворе ПЭГ, олигонуклеотиды использовали в 0,9% растворе ЫаС1. На четвертый день обработки отбирали кровь из ретроорбитального сплетения и иссекали селезенки. Затем выделяли мРНК для анализа экспрессии с помощью дПЦР. Данные нормализовали к контролю с носителем (среднее приведено к 1). Статистическую оценку проводили с помощью теста Манна-Уитни (см. фиг. 4Б).
В тех же самых условиях, описанных выше для §МОЬ как эталонных соединений, на модели легочных метастазов Репса исследовали соединения 3-{ацетил[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин1-ил)бутил]амино}-2,5-ангидро-1,3,4-тридезоксипентит (ТЬР агонист 1, дополнительный пример III) и Н-[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-Н-(1,1-диоксидо-тетрагидро-3-тиенил)ацетамид (ТЬР агонист 2, дополнительный пример I).
3-{Ацетил[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]амино}-2,5-ангидро-1,3,4тридезоксипентит (ТЬР агонист 1, дополнительный пример III) демонстрирует мощный антиметастатический эффект с практически полным очищением легких после кратковременного применения (1-4 день) (фиг. 5).

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    где Ρι выбран из алкила, алкинила, арила, алкокси, гетероциклила и гетероарила, где алкил, алкинил, арил, алкокси, гетероциклил или гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогена, -СО-^РЩ, -Ν(Ρ4)2, группы -СО-Сы0алкил, группы -СО-О-С1. 10 алкил, -Ν3, гетероциклила и группы -СО-арил, где каждый Р независимо выбран из -Н, -Сы0алкила, группы -Сыоалкиларил или арила;
    А представляет собой С1-С6алкил;
    В представляет собой -Ν(Ρ2)(Ρ3);
    Р2 представляет собой Н;
    Р3 представляет собой гетероциклил, где гетероциклил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из алкила, алкенила, алкокси, галогена, -ОН, -Ν3, трифторметила, группы -алкиларил, группы -О-алкиларил, группы -СО-арил, арила, гетероциклила, гетероарила, группы -СОгетероарил, группы -СО-О-алкил, группы -СО-И-алкил, группы -СО-И-арил;
    где гетероарильная группа представляет собой ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, δ и Ν,
    гетероциклильная группа представляет собой неароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, 8Ох или Ν, где х равен 0, 1 или 2,
    алкильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,
    алкенильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь,
    алкинильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и включающую углерод-углеродную тройную связь,
    группа алкокси представляет собой алкильную группу, как она определена выше, присоединенную через атом кислорода,
    арил представляет собой фенил;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где Р3 представляет собой гетероциклил, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, который предпочтительно выбран из алкила, алкенила, галогена и -ОН.
  3. 3. Соединение формулы I по любому из пп.1, 2, где Р3 выбран из диоксотетрагидротиофенила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и азабициклооктанила, каждый из которых воз- 14 029926
    можно замещен одной или более чем одной группой, указанной в п.1.
  4. 4. Соединение формулы I по любому из пп.1-3, где К1 представляет собой алкил.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой
    2-этил- 1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бутил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин,
    1-[4-(1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -иламино)бутил] -2-этил-1 Н-имидазо [4,5 -с]хинолин-4-амин или
    1-{4-[(1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-4-ил)амино]бутил}-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин,
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в лечении заболеваний, чувствительных к активации То11-подобных рецепторов 7 (ТЬК7).
  7. 7. Применение по п.6, где заболевание представляет собой вирусное или неопластическое заболевание либо рак, чувствительные к активации ТЬК7.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, чувствительного к активации То11подобных рецепторов 7 (ТЬК7), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по любому из пп.1-5 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для активации ТЬК7.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения вирусного или неопластического заболевания, чувствительного к активации ТЬК7.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп. 1 -5 для изготовления лекарственного средства для лечения рака, чувствительного к активации ТЬК7.
  12. 12. Применение фармацевтической композиции по п.8 для изготовления лекарственного средства для активации ТЬК7.
  13. 13. Применение фармацевтической композиции по п.8 для изготовления лекарственного средства для лечения вирусного или неопластического заболевания, чувствительного к активации ТЬК7.
  14. 14. Применение фармацевтической композиции по п.8 для изготовления лекарственного средства для лечения рака, чувствительного к активации ТЬК7.
EA201590628A 2008-03-24 2009-03-23 1,2-дизамещенные 4-амино-имидазохинолины, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в качестве активаторов toll-подобных рецепторов 7 (варианты) EA029926B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN614MU2008 2008-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590628A1 EA201590628A1 (ru) 2016-03-31
EA029926B1 true EA029926B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=40718842

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001356A EA023556B1 (ru) 2008-03-24 2009-03-23 1,2-дизамещенные-4-аминоимидазохинолины
EA201590628A EA029926B1 (ru) 2008-03-24 2009-03-23 1,2-дизамещенные 4-амино-имидазохинолины, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в качестве активаторов toll-подобных рецепторов 7 (варианты)

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001356A EA023556B1 (ru) 2008-03-24 2009-03-23 1,2-дизамещенные-4-аминоимидазохинолины

Country Status (25)

Country Link
US (3) US9073913B2 (ru)
EP (2) EP2276486B1 (ru)
JP (3) JP5670876B2 (ru)
KR (1) KR101606219B1 (ru)
CN (2) CN103396415B (ru)
AU (2) AU2009228769C1 (ru)
BR (1) BRPI0909317B1 (ru)
CA (1) CA2719544C (ru)
CY (1) CY1114648T1 (ru)
DK (2) DK2386557T3 (ru)
EA (2) EA023556B1 (ru)
ES (2) ES2667054T3 (ru)
HK (1) HK1152238A1 (ru)
HR (1) HRP20131139T1 (ru)
IL (1) IL208220A (ru)
ME (1) ME02124B (ru)
MX (2) MX344330B (ru)
NZ (2) NZ588183A (ru)
PL (1) PL2276486T3 (ru)
PT (1) PT2276486E (ru)
RS (1) RS53059B (ru)
SG (1) SG189692A1 (ru)
SI (1) SI2276486T1 (ru)
UA (1) UA105764C2 (ru)
WO (1) WO2009118296A2 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
NZ588183A (en) * 2008-03-24 2012-05-25 4Sc Discovery Gmbh Novel substituted imidazoquinolines
SG178954A1 (en) 2009-09-02 2012-04-27 Novartis Ag Immunogenic compositions including tlr activity modulators
KR101793300B1 (ko) 2009-10-22 2017-11-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체
US20120177681A1 (en) 2010-09-01 2012-07-12 Manmohan Singh Formulation of immunopotentiators
ES2681698T3 (es) 2011-03-02 2018-09-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacunas de combinación con menores dosis de antígeno y/o adyuvante
AU2012261237B2 (en) 2011-05-24 2017-06-01 BioNTech SE Individualized vaccines for cancer
JP2014525429A (ja) 2011-09-01 2014-09-29 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ抗原のアジュバント添加処方物
US20150030630A1 (en) 2012-03-07 2015-01-29 Novartis Ag Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
JP2015510872A (ja) 2012-03-07 2015-04-13 ノバルティス アーゲー Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤
RU2014140521A (ru) 2012-03-08 2016-04-27 Новартис Аг Адъювантные составы бустерных вакцин
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
EP2659907A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659908A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2892553A1 (en) 2012-09-06 2015-07-15 Novartis AG Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p
SG11201502599TA (en) 2012-10-12 2015-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
EP2925348B1 (en) 2012-11-28 2019-03-06 BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH Individualized vaccines for cancer
WO2014118305A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Novartis Ag Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists
SG11201509265SA (en) 2013-05-10 2015-12-30 Novartis Ag Avoiding narcolepsy risk in influenza vaccines
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
JP6684215B2 (ja) 2013-08-28 2020-04-22 ピーシーアイ バイオテック エイエス 予防接種用化合物および免疫化用化合物、ならびに予防接種方法および免疫化方法
ES2769647T3 (es) 2014-03-26 2020-06-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos estafilocócicos mutantes
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
CN104800843B (zh) * 2015-04-02 2017-07-04 中国农业科学院兰州兽医研究所 一种用于弓形虫感染预防的药剂及应用
CA2986494A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Affiris Ag Il-23-p19 vaccines
US20180186896A1 (en) 2015-07-07 2018-07-05 Affiris Ag Vaccines for the treatment and prevention of ige mediated diseases
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
EP3380126A4 (en) 2015-11-25 2019-07-24 LegoChem Biosciences, Inc. ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES COMPRISING BRANCHED LINKS AND RELATED METHODS
MX2018007319A (es) * 2015-12-14 2018-09-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Imidazoquinolinas pegiladas como agonistas tlr7 y tlr8.
WO2019048036A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Biontech Ag SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINES
LT3679025T (lt) 2017-09-06 2022-06-27 BioNTech SE Pakeistieji imidazochinolinai, kaip tlr7 agonistai
JP7197244B2 (ja) * 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
TW202012395A (zh) 2018-04-14 2020-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 用於治療癌症的包含組蛋白去乙醯酶（hdac）抑制劑和tlr7 激動劑和/或tlr8 激動劑的藥物組合產品
WO2020163118A1 (en) * 2019-02-07 2020-08-13 Canwell Biotech Limited Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
SG11202108752YA (en) * 2019-03-07 2021-09-29 BioNTech SE Process for the preparation of a substituted imidazoquinoline
CN114805341B (zh) * 2021-01-28 2023-12-08 上海翊石医药科技有限公司 一类芳杂环类化合物及其制备方法和用途
KR20230153790A (ko) * 2022-04-29 2023-11-07 주식회사 레고켐 바이오사이언스 TLR7/8 조절제로서의 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체 화합물
CN115181117B (zh) * 2022-08-08 2024-05-17 中国医学科学院医学生物学研究所 一种s构型手性分子化合物及其制备方法和作为疫苗佐剂的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA32546C2 (ru) * 1991-03-01 2001-02-15 Міннесота Майнінг Енд Мен'Юфекчурінг Компані 1,2-замещенные 1н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины, промежуточные соединения для их синтеза, антивирусная фармацевтичесакая композиция, способ лечения инфицированных млекопитающих, способ индуцирования биосинтеза интерферона у млекопитающих, способ замедления роста бластом
US20030144283A1 (en) * 1999-06-10 2003-07-31 Coleman Patrick L. Amide substituted imidazoquinolines

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4101302B2 (ja) * 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
ES2312659T3 (es) * 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US20040176367A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-09 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1613956A2 (en) * 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
MY157827A (en) * 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
CA2547085A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
WO2005123079A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070259881A1 (en) 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
WO2006028451A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
JP2008538203A (ja) * 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
AU2006223634A1 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
US20080193474A1 (en) 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
KR20080083270A (ko) * 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
EP3085373A1 (en) * 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8436178B2 (en) * 2007-05-08 2013-05-07 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
NZ588183A (en) * 2008-03-24 2012-05-25 4Sc Discovery Gmbh Novel substituted imidazoquinolines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA32546C2 (ru) * 1991-03-01 2001-02-15 Міннесота Майнінг Енд Мен'Юфекчурінг Компані 1,2-замещенные 1н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины, промежуточные соединения для их синтеза, антивирусная фармацевтичесакая композиция, способ лечения инфицированных млекопитающих, способ индуцирования биосинтеза интерферона у млекопитающих, способ замедления роста бластом
US20030144283A1 (en) * 1999-06-10 2003-07-31 Coleman Patrick L. Amide substituted imidazoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
US20150335636A1 (en) 2015-11-26
AU2009228769B2 (en) 2014-07-10
SG189692A1 (en) 2013-05-31
CN103396415B (zh) 2016-08-10
AU2014210573A1 (en) 2014-08-28
AU2009228769C1 (en) 2014-11-06
RS53059B (en) 2014-04-30
PL2276486T3 (pl) 2014-04-30
CN101980707B (zh) 2015-05-20
EA201590628A1 (ru) 2016-03-31
HK1152238A1 (en) 2012-02-24
JP2011515436A (ja) 2011-05-19
IL208220A (en) 2016-09-29
UA105764C2 (ru) 2014-06-25
JP5670876B2 (ja) 2015-02-18
KR101606219B1 (ko) 2016-03-24
US9073913B2 (en) 2015-07-07
ES2667054T3 (es) 2018-05-09
CA2719544A1 (en) 2009-10-01
JP2014043458A (ja) 2014-03-13
EA023556B1 (ru) 2016-06-30
PT2276486E (pt) 2013-12-04
US20110245289A1 (en) 2011-10-06
IL208220A0 (en) 2010-12-30
EP2276486A2 (en) 2011-01-26
JP5837549B2 (ja) 2015-12-24
US20170029422A1 (en) 2017-02-02
MX344330B (es) 2016-12-13
US9908880B2 (en) 2018-03-06
EP2276486B1 (en) 2013-08-28
KR20100134060A (ko) 2010-12-22
BRPI0909317B1 (pt) 2021-05-25
AU2014210573B2 (en) 2016-05-12
AU2009228769A1 (en) 2009-10-01
WO2009118296A3 (en) 2009-12-03
EP2386557A1 (en) 2011-11-16
NZ599446A (en) 2013-11-29
JP2014208704A (ja) 2014-11-06
BRPI0909317A2 (pt) 2017-04-11
SI2276486T1 (sl) 2014-01-31
DK2386557T3 (en) 2018-04-23
CY1114648T1 (el) 2016-12-14
DK2276486T3 (da) 2013-11-25
CA2719544C (en) 2018-01-09
NZ588183A (en) 2012-05-25
MX2010010511A (es) 2011-04-05
EA201001356A1 (ru) 2011-06-30
ME02124B (me) 2014-04-30
CN101980707A (zh) 2011-02-23
WO2009118296A2 (en) 2009-10-01
HRP20131139T1 (hr) 2014-01-03
EP2386557B1 (en) 2018-01-10
US9446040B2 (en) 2016-09-20
ES2436540T3 (es) 2014-01-02
CN103396415A (zh) 2013-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029926B1 (ru) 1,2-дизамещенные 4-амино-имидазохинолины, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в качестве активаторов toll-подобных рецепторов 7 (варианты)
JP2018530539A (ja) スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
CA3061187A1 (en) 2-amino-quinoline derivatives
JP2018525426A (ja) グアニジン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2007288281A1 (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners
SG189723A1 (en) Chemokine receptor modulators
CN112341450A (zh) 一种免疫调节剂
RU2768629C2 (ru) Замещенные имидазохинолины
BR112020004505A2 (pt) imidazoquinolinas substituídas como agonistas de tlr7
JP2019521193A (ja) 抗癌剤としての４−アニリノ−キノリン化合物
WO2011103773A1 (zh) 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途
RU2776748C2 (ru) Замещенные имидазохинолины в качестве агонистов tlr7

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title