CN112341450A - 一种免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类抑制IL‑17A的化合物及其作为免疫调节剂在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制IL‑17A类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与IL‑17A活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

一种免疫调节剂
技术领域
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002622491470000021
其中，X选自CH或者N；
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；
A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～4亚烷基-P(O)(OH)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2P(O)(OH)RA3、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～10烷基；
Y1、Y2、Y3分别独立选自N或CRY1；
每个RY1独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
B环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R5、R6分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；或者R5、R6相连形成3～10元杂环烷基；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R51取代；
每个R51独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)。
进一步地，
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
Y1、Y2、Y3分别独立选自N或CRY1；
每个RY1独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
B环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R5、R6分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者R5、R6相连形成3～6元杂环烷基；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R51取代；
每个R51独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
进一步地，
R1选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
更进一步地，
R1选自
Figure BDA0002622491470000051
R13独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
进一步地，
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)。
更进一步地，R3、R4至少有一个为氢。
进一步地，
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基。
进一步地，
B环选自嘧啶、吡啶、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃；其中嘧啶、吡啶、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、羰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
更进一步地，
B环选自
Figure BDA0002622491470000061
其中RB1可为无。
更进一步地，
R5、R6相连形成环丁胺；其中环丁胺可进一步被一个、两个或三个R51取代；
每个R51独立选自卤素、羰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
在本发明的一些具体实施方案中，式I所示的化合物具体为：
Figure BDA0002622491470000062
Figure BDA0002622491470000071
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0002622491470000091
双环己基和
Figure BDA0002622491470000092
双环己基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
THF：四氢呋喃；
DCM:二氯甲烷；
TEA:三乙胺；
EDCI:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺；HOAt:N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑；
HOAt：N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑；
HBTU:苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
实施例1中间体1-8的制备
Figure BDA0002622491470000111
步骤1中间体1-1的制备
Figure BDA0002622491470000112
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入THF(3500mL)，依次加入邻氯苯甲醛(341g,2.43mol)和硝基乙酸乙酯(323g,2.43mol)，随后冰盐浴冷却至内温-10℃，机械搅拌下缓慢滴加TiCl4(920g,4.85mol)，滴加时控制内温不超过0℃，滴毕，维持0℃继续反应0.5h，随后逐滴加入N-甲基吗啉(981.51g,9.70mol)，滴加时控制内温不超过15℃，滴毕，升至室温并搅拌1h，最后加入饱和氯化铵500mL淬灭，乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯的体积比为100:1)得中间体1-1(580g,2.27mol,93.52％产率)。
步骤2中间体1-2的制备
Figure BDA0002622491470000121
向配备有机械搅拌和氮气保护的10L三口烧瓶中加入1M的氯化锌四氢呋喃溶液(5.5mol，5.5L)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加2M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(5.5mol，2.75L)，控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应30分钟。随后，缓慢滴加中间体1-1(702g,2.75mol)的无水THF(500mL)溶液，滴加时控制内温低于5℃，滴毕，0-5℃继续反应1小时。反应完毕，取500g氯化铵配置成饱和水溶液，缓慢加入上述反应液中淬灭反应，乙酸乙酯(5L×2)萃取，合并有机相并水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯体积比为50:1)，得到中间体1-2(377g,1.26mol,45.80％产率)。
步骤3中间体1-3的制备
Figure BDA0002622491470000122
向配备有机械搅拌的10L三口烧瓶加入中间体1-2(730g,2.44mol)和冰醋酸(6L)，冰浴降温至0℃，机械搅拌下分批加入锌粉(796.24g,12.18mol)，加入时控制内温低于60℃。加毕，继续搅拌反应1小时，反应完毕，抽滤，乙酸乙酯100mL淋洗滤饼，滤液减压浓缩除去冰醋酸，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比为50:1～10:1，TLC板层析上极性较小的对映体混合物)得中间体1-3，黄色粘稠状液体(280g,1.04mol,42.65％产率，(2S,3S)和(2R,3R)对映异构体混合物)，MS m/z:270(M+1)+。
步骤4中间体1-4的制备
Figure BDA0002622491470000131
向中间体1-3(60g,222.41mmol)的四氢呋喃(200mL)和水(100mL)的悬浊液中依次加入碳酸氢钠(37.37g,444.83mmol)和Boc-酸酐(53.34g,244.66mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完毕，加水300mL，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比为100:1～50:1)，得到中间体1-4(39.4g,106.52mmol,47.89％产率，MS m/z:270[M-99]+，314[M-55]+。
步骤5中间体1-5的制备
Figure BDA0002622491470000132
向中间体1-4(20.00g,54.07mmol)的甲醇(100mL)和水(10mL)的混悬液中加入NaOH(6.49g,162.21mmol)，升温至50℃反应3小时，反应完毕，将反应液浓缩，加水100mL，乙酸乙酯(100mL)萃取一次，水相降温至0～5℃，用1M的HCl调pH＝3-4，然后乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相减压浓缩，得到中间体1-5(17.8g,52.07mmol,96.30％yield)，对映异构体形式，黄色油状物。MS m/z:242[M-99]+，286[M-55]+，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.17(m,4H),4.73–4.70(m,1H),3.71–3.65(m,1H),2.10–2.05(m,1H),1.38(s,9H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤6中间体1-6的制备
Figure BDA0002622491470000133
向中间体1-5(10.00g,29.25mmol)，EDCI(6.73g,35.11mmol)，DIPEA(11.31g,87.43mmol)，HOAt(4.78g,35.12mmol)及4-溴邻苯二胺(5.47g,1.80mmol)，依次加入到DCM(100mL)中，室温反应3小时，加水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离即可得到中间体1-6(12.79g,25.04mmol,85.60％产率)，MS m/z:510(M+1)+。
步骤7中间体1-7的制备
Figure BDA0002622491470000141
向中间体1-6(10.00g,19.58mmol)加至AcOH(100mL)中，55℃反应12h，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1)得到中间体1-7(7.33g,14.87mol,75.94％产率)，MS m/z：492(M+1)+。
步骤8中间体1-8的制备
Figure BDA0002622491470000142
向中间体1-7(7.00g,14.20mmol)中加入联硼酸频那醇酯(3.78g,14.91mmol),醋酸钾(4.18,42.59mmol)和1,4二氧六环(70ml),抽真空氮气保护，加入Pd(dppf)Cl2(0.52g,0.71mmol),抽真空氮气保护,升温到105℃反应12h，过滤，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1)得到中间体1-8(5.56g,10.30mol,72.54％产率)，MSm/z：540(M+1)+。
实施例2中间体手性环丙甲基氨基酸2-9的制备
Figure BDA0002622491470000143
步骤1中间体2-2的制备
Figure BDA0002622491470000151
参照实施例1中间体1-2的制备方法，由中间体1-1与异丙烯基溴化镁反应制备得到，收率37％，MS m/z:298(M+1)+。
步骤2中间体2-3的制备
Figure BDA0002622491470000152
参照实施例1中间体1-3的制备方法，由锌粉-醋酸体系还原硝基得到，收率85％，MS m/z:268(M+1)+。四个非对映异构体未拆分直接用于下一步。
步骤3中间体2-4的制备
Figure BDA0002622491470000153
参照实施例1中间体1-4的制备方法，由Boc酸酐保护氨基得到，MS m/z:368
[M+1]+，312[M-55]+。
步骤4中间体2-5的制备
Figure BDA0002622491470000154
步骤3所得非对映异构体混合物中间体2-4(四个手性异构体的混合物)经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚体积比为100:1)得中间体2-4的一对映异构体混合物(2S,3S和2R,3R构型，在TLC板层析上该对映体混合物极性较小)，取该对映异构体(1.7g,4.62mmol)，氮气保护下，溶于20ml干燥的DCM中，冷却内温至-30℃，加入ZnEt2(1M的四氢呋喃溶液,27.73mL)，-30℃搅拌反应1小时后滴加二碘甲烷(9.90g,36.97mmol)，滴加时维持内温不高于-20℃，滴毕，允许内温缓慢升至室温并搅拌过夜，LC-MS显示有约30％的起始原料2-4的脱Boc后的副产物，加水5ml淬灭反应，有机相减压浓缩至干，得粗品1g，粗品此时为2-5的脱Boc形式和起始原料2-4的脱Boc后的混合物，将其混合物溶于10mL的THF中，依次加入TEA(897.78mg,8.87mmol,1.24mL)和(Boc)2O(1.16g,5.32mmol)，于室温搅拌过夜，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/甲基叔丁基醚体积比为100:3)得Boc保护的环丙甲基乙酯2-5粗品和前一步未反应完的中间体2-4的混合物0.5g，将该粗品溶于四氢呋喃(5mL)和乙腈(5mL)及5mL水的混合液中，加入二水合锇酸钾(44.3mg,0.12mmol)和N-甲基-N-氧化吗啉(111mg,0.96mmol)，通过双键双羟化除去未反应的2-4，室温搅拌过夜，LC-MS监测显示已无未反应的中间体2-4，减压浓缩除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯15ml萃取，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比为20:1)得中间体2-5(0.5g,1.31mmol,28％产率)，MS m/z:382[M+1]+.
步骤5中间体2-6的制备
Figure BDA0002622491470000161
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由中间体2-5经氢氧化钠水解得到，MS m/z:298[M-55]+。
步骤6中间体2-7的制备
Figure BDA0002622491470000162
参照实施例1中间体1-6的制备方法，由中间体2-6与4-溴邻苯二胺经EDCI缩合得到2-7，MS m/z:522[M+1]+
步骤7中间体2-8的制备
Figure BDA0002622491470000171
参照实施例1中间体1-7的制备方法，中间体2-7经醋酸中加热下关环得到2-8，MSm/z:504[M+1]+。
步骤8中间体2-9的制备
Figure BDA0002622491470000172
参照实施例1中间体1-8的制备方法，中间体2-8与联硼酸频那醇酯经Pd(dppf)Cl2反应得到，MS m/z:552[M+1]+。
实施例3中间体3-3的制备
Figure BDA0002622491470000173
步骤1中间体3-1的制备
Figure BDA0002622491470000174
参照实施例1中间体1-6的制备方法，由中间体1-5与芳二胺缩合得到，MS m/z:528[M+1]+。
步骤2中间体3-2的制备
Figure BDA0002622491470000175
参照实施例1中间体1-7的制备方法，中间体3-1经醋酸中加热下关环得到，MS m/z:510[M+1]+。
步骤3中间体3-3的制备
Figure BDA0002622491470000181
参照实施例1中间体1-8的制备方法，中间体3-2与联硼酸频那醇酯经Pd(dppf)Cl2反应得到，MS m/z:558[M+1]+。
实施例4中间体4-3的制备
Figure BDA0002622491470000182
步骤1中间体4-1的制备
Figure BDA0002622491470000183
参照实施例1中间体1-6的制备方法，由中间体2-6与芳二胺缩合得到，MS m/z:540[M+1]+。
步骤2中间体4-2的制备
Figure BDA0002622491470000184
参照实施例1中间体1-7的制备方法，中间体4-1经醋酸中加热下关环得到，MS m/z:522[M+1]+。
步骤3中间体4-3的制备
Figure BDA0002622491470000191
参照实施例1中间体1-8的制备方法，中间体4-2与联硼酸频那醇酯经Pd(dppf)Cl2反应得到，MS m/z:570[M+1]+。
实施例5中间体5-10的制备
Figure BDA0002622491470000192
步骤1中间体5-1的制备
Figure BDA0002622491470000193
向3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯(10g，49.70mmol)中加入THF(100ml)氮气保护，降温到-30℃，滴加入LiHMDS(双(三甲基硅基)胺基锂，54.6ml，54.60mmol)保温搅拌1小时。往反应液中滴加入氯磷酸二苯酯(14.02g，52.19mmol)，滴完后缓慢升到室温反应6小时。反应液加到100ml饱和氯化铵溶液中，加入100ml乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，减压浓缩干后过柱纯化得到中间体5-1(14.60g，33.69mmol，67.79％产率)MS m/z：434(M+1)+。
步骤2中间体5-2的制备
Figure BDA0002622491470000201
向中间体2-6(5g，14.13mmol)中加入盐酸乙酸乙酯溶液(30ml,4M,120mmol)室温反应12小时。反应完后减压浓缩干。得到中间体5-2(3.69g，12.72mmol，90.02％产率)MS m/z：254(M+1)+。
步骤3中间体5-3的制备
Figure BDA0002622491470000202
向中间体5-2(3.5g，12.06mmol)中加入THF(35ml)，水(35ml)，CbzOSu(苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺，3.31g，13.27mmol)，室温搅拌过夜。反应完后加入稀盐酸调pH～3，加入乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，减压浓缩后得到中间体5-3(4.93g，11.10mmol，90.02％产率)MSm/z：444(M+1)+。
步骤4中间体5-4的制备
Figure BDA0002622491470000203
向原料4-溴邻苯二胺(5g，26.73mmol)中加入联硼酸频那醇酯(7.13g,28.07mmol),醋酸钾(7.87,80.19mmol)和1,4二氧六环(50ml),抽真空氮气保护，加入Pd(dppf)Cl2(0.98g,1.34mmol),抽真空氮气保护,升温到105℃反应12h，过滤，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1)得到中间体5-4(5.26g,22.47mol,84.06％产率)，MS m/z：235(M+1)+。
步骤5中间体5-5的制备
Figure BDA0002622491470000211
向中间体5-4(5g，21.36mmol)中加入中间体5-1(10.18g,23.50mmol),醋酸钾(6.29,64.08mmol)和1,4二氧六环(50ml),抽真空氮气保护，加入Pd(dppf)Cl2(0.78g，1.07mmol),抽真空氮气保护,升温到105℃反应12h，过滤，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化得到中间体5-5(4.68g,16.08mol,75.28％产率)，MS m/z：292(M+1)+。
步骤5中间体5-6的制备
Figure BDA0002622491470000212
向中间体5-5(4.68g，16.08mmol)中加入乙醇(50ml),10％钯碳(1.0g)加氢反应，过滤，减压浓缩旋干，得到中间体5-6(4.05g,13.81mol,85.88％产率)，MS m/z：292(M+1)+。
步骤6中间体5-7的制备
Figure BDA0002622491470000213
参照实施例1中间体1-6的制备方法，中间体5-3与5-6经缩合得到，MS m/z:663[M+1]+。
步骤7中间体5-8的制备
Figure BDA0002622491470000214
参照实施例1中间体1-7的制备方法，中间体5-7经醋酸中关环得到，MS m/z:645[M+1]+。
步骤8中间体5-9的制备
Figure BDA0002622491470000221
向中间体5-8(3g，4.66mmol)中加入THF(10ml)，三光气(1.11g，3.73mmol)0℃反应30分钟，向3，3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(0.53g，4.10mmol)中加入THF(5ml)和DIEA(0.53g，4.10mmol)，室温搅拌1小时后过滤后滴加到前面的反应液中，滴加完后升到室温反应12小时，反应完后浓缩干，经硅胶柱纯化得到中间体5-9(2.01g,3.03mol,65.02％产率)，MS m/z：664(M+1)+。
步骤9中间体5-10的制备
Figure BDA0002622491470000222
向中间体5-9(2.01g,3.03mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入PdCl2(70mg)、三乙胺(0.4ml)，随后降温至0℃，缓慢滴加三乙基硅烷，滴毕，继续搅拌2小时，加水淬灭，过滤，减压浓缩旋干，过硅胶短柱得中间体5-10(1.58g,3.0mol，99％产率，粗品)，MS m/z：530(M+1)+。
实施例6中间体6-6的制备
Figure BDA0002622491470000223
参考实施例5制备中间体5-3方法，以中间体1-5为原料可得到中间体6-2。再参考实施例5制备中间体5-10方法，即可得到中间体6-6.MS m/z：518(M+1)+。
实施例7中间体7-8的制备
Figure BDA0002622491470000231
步骤1中间体7-1的制备：
Figure BDA0002622491470000232
向原料4-氧代-3-甲酸乙酯呋喃(10g，63.23mmol)中加入DCM(100ml),DIPEA(9.81g,75.88mmol),降温到-78℃，加入三氟甲磺酸酐(21.41g,75.88mmol)，加完后缓慢升温到室温反应2小时，反应完后浓缩干后过柱纯化得到中间体7-1(14.75g,50.84mmol,产率:80.4％)。
步骤2中间体7-2的制备
Figure BDA0002622491470000233
向中间体7-1(14.75g，50.84mmol)中加入中间体5-4(13.09g,55.92mmol),醋酸钾(14.97g,152.52mmol)和1,4二氧六环(50ml)，抽真空氮气保护，加入Pd(dppf)Cl2(1.86g，2.54mmol),抽真空氮气保护,升温到105℃反应12h，过滤，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化得到中间体7-2(9.63g,38.79mmol，76.30％产率)，MS m/z：249(M+1)+。
步骤3中间体7-3的制备
Figure BDA0002622491470000234
向中间体7-2(9.63g,38.79mmol)中加入乙醇(100ml),10％钯碳(2.0g)加氢反应，过滤，减压浓缩旋干，得到中间体7-3(8.57g，34.42mmol，88.73产率)，MS m/z：250(M+1)
步骤4中间体7-4的制备
Figure BDA0002622491470000241
参照实施例1中间体1-6的制备方法，中间体1-5与7-3经缩合得到，MS m/z:574[M+1]+。
步骤5中间体7-5的制备
Figure BDA0002622491470000242
参照实施例1中间体1-7的制备方法，中间体7-4经醋酸中关环得到，MS m/z:556[M+1]+。
步骤6中间体7-6的制备
Figure BDA0002622491470000243
参照实施例1中间体1-5的制备方法，由中间体7-5经氢氧化钠水解得到，MS m/z:528[M+1]+。
步骤7中间体7-7的制备
Figure BDA0002622491470000244
参考实施例5中间体1-5的制备方法，由中间体7-6与3-二氟三甲叉亚胺缩合得到，MS m/z:603[M+1]+。
步骤7中间体7-8的制备
Figure BDA0002622491470000251
由中间体7-7经三氟乙酸脱Boc即可得到，MS m/z:503[M+1]+。
实施例8中间体8-5的制备
Figure BDA0002622491470000252
参考实施例7中制备方法，以中间体7-3和2-6为原料，经过缩合、关咪唑环、酯水解、缩合、脱Boc保护即可得到，MS m/z:515[M+1]+。
实施例9中间体9-8的制备
Figure BDA0002622491470000253
参考实施例7中方法，以四氢-3-氧代-2H-吡喃-4-甲酸乙酯为起始原料，经过类似步骤和方法即可得到中间体9-8，MS m/z:517[M+1]+。
实施例10中间体10-5的制备
Figure BDA0002622491470000254
参考实施例8中方法，以中间体9-3和2-6为起始原料，经过类似步骤和方法即可得到中间体10-5，MS m/z:529[M+1]+。
实施例11中间体11-3的制备
Figure BDA0002622491470000261
步骤1中间体11-1的制备
Figure BDA0002622491470000262
参考实施例1制备中间体1-6的方法，经2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸与3，3-二氟三甲叉亚胺缩合即可得到，MS m/z:291[M+1]+。
步骤2～3中间体11-3的制备
Figure BDA0002622491470000263
参考实施例5制备中间体5-4方法，由中间体11-1和中间体1-8偶联得到中间体11-2，再脱Boc保护即可得到中间体11-3，MS m/z:525[M+1]+。
实施例12中间体12-2的制备
Figure BDA0002622491470000264
参考实施例11方法，由中间体11-1和中间体2-9偶联得到中间体12-1，再脱Boc保护即可得到中间体12-2，MS m/z:537[M+1]+。
实施例13中间体13-2的制备
Figure BDA0002622491470000271
参考实施例11方法，以5-溴-4-嘧啶甲酸为原料，经缩合得到中间体13-1，中间体13-1和中间体1-9偶联得到中间体13-2，再脱Boc保护即可得到中间体13-3，MS m/z:511[M+1]+。
实施例14中间体14-2的制备:
Figure BDA0002622491470000272
参考实施例11方法，由中间体13-1和中间体2-9偶联得到中间体14-1，再脱Boc保护即可得到中间体14-2，MS m/z:523[M+1]+。
实施例15中间体15-3的制备
Figure BDA0002622491470000273
参考实施例11方法，以3-溴异烟酸为原料，经缩合得到中间体15-1，中间体15-1和中间体1-9偶联得到中间体15-2，再脱Boc保护即可得到中间体15-3，MS m/z:510[M+1]+。
实施例16中间体16-2的制备
Figure BDA0002622491470000274
参考实施例11方法，由中间体15-1和中间体2-9偶联得到中间体16-1，再脱Boc保护即可得到中间体16-2，MS m/z:522[M+1]+。
实施例17中间体17-3的制备
Figure BDA0002622491470000281
参考实施例1制备中间体1-6的方法，经2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸与二甲胺缩合得到中间体17-1，再与1-8偶联，最后脱Boc保护即可得到中间体17-3，MS m/z:477[M+1]+。
实施例18中间体18-2的制备
Figure BDA0002622491470000282
参考实施例11方法，由中间体17-1和中间体2-9偶联得到中间体18-1，再脱Boc保护即可得到中间体18-2，MS m/z:489[M+1]+。
实施例19化合物19的制备
Figure BDA0002622491470000283
将HBTU(357.2mg,942.5umol)，DIPEA(146mg,1131umol,187uL)，依次加至1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(57mg,452.4umol)的DCM(5mL)溶液中，15min后加入实施例5的中间体5-10(200mg,376.85umol)，室温反应1h，加10mL水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经MPLC反相C18柱层析纯化分离(乙腈/0.05％水0～40％)即可得到化合物19(204mg，收率85％)，MS m/z:638[M+1]+。
实施例20化合物20的制备
Figure BDA0002622491470000284
参考实施例19方法，中间体6-6与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物20，MS m/z:626[M+1]+。
实施例21化合物21的制备
Figure BDA0002622491470000291
参考实施例19方法，中间体7-8与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物21，MS m/z:611[M+1]+。
实施例22化合物22的制备
Figure BDA0002622491470000292
参考实施例19方法，中间体8-5与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物22，MS m/z:623[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85(dt,J＝10.7,3.9Hz,2H),7.63(dt,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.52(dt,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.42–7.25(m,3H),6.46(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),6.16(t,J＝11.4Hz,1H),4.58–4.43(m,1H),4.40–4.20(m,4H),4.08–3.84(m,4H),3.93(s,3H),3.43–3.34(m,1H),1.11(s,3H),0.90(s,1H),0.13(dt,J＝9.9,5.1Hz,1H),-0.09(td,J＝11.6,10.1,6.5Hz,1H).
实施例23化合物23的制备
Figure BDA0002622491470000293
参考实施例19方法，中间体9-8与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物23，MS m/z:625[M+1]+。
实施例24化合物24的制备
Figure BDA0002622491470000301
参考实施例19方法，中间体10-5与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物24，MS m/z:637[M+1]+。
实施例25化合物25的制备
Figure BDA0002622491470000302
参考实施例19方法，中间体11-3与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物25，MS m/z:633[M+1]+。
实施例26化合物26的制备
Figure BDA0002622491470000303
参考实施例19方法，中间体12-2与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物26，MS m/z:645[M+1]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.97(s,1H),7.89–7.84(t,J＝4Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,0H),6.40(s,1H),6.11(d,J＝12.0Hz,0H),4.56(t,J＝12.0Hz,1H),4.44(t,J＝12.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(d,J＝12.0Hz,0H),2.82(s,1H),1.14(s,3H),0.82-0.83(m,1H),0.15–0.05(m,0H),-0.01–-0.12(m,1H).
实施例27化合物27的制备
Figure BDA0002622491470000311
参考实施例19方法，中间体13-3与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物27，MS m/z:619[M+1]+。
实施例28化合物28的制备
Figure BDA0002622491470000312
参考实施例19方法，中间体14-2与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物28，MS m/z:631[M+1]+。
实施例29化合物29的制备
Figure BDA0002622491470000313
参考实施例19方法，中间体15-3与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物29，MS m/z:618[M+1]+。
实施例30化合物30的制备
Figure BDA0002622491470000314
参考实施例19方法，中间体16-2与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物30，MS m/z:630[M+1]+。
实施例31化合物31的制备
Figure BDA0002622491470000321
参考实施例19方法，中间体17-3与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物31，MS m/z:585[M+1]+。
实施例32化合物32的制备
Figure BDA0002622491470000322
参考实施例19方法，中间体18-2与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物32，MS m/z:597[M+1]+。
实施例33化合物33的制备
Figure BDA0002622491470000323
参考实施例11和19方法，由中间体11-1和中间体3-3偶联得到中间体33-1，再脱Boc保护得到中间体33-2，最后与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物33，MS m/z:651[M+1]+。
实施例34化合物34的制备
Figure BDA0002622491470000331
参考实施例11和19方法，由中间体11-1和中间体4-3偶联得到中间体34-1，再脱Boc保护得到中间体34-2，最后与1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物34，MS m/z:663[M+1]+。
实施例35化合物35的制备
Figure BDA0002622491470000332
参考实施例19方法，由中间体11-3与3-甲基异恶唑-4-羧酸缩合即可得到化合物35，MS m/z:634[M+1]+。
实施例36化合物36的制备
Figure BDA0002622491470000333
参考实施例19方法，中间体12-23-甲基异恶唑-4-羧酸缩合即可得到化合物36，MSm/z:646[M+1]+。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1IL-17酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对IL-17A抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/mL IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μL(50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.4)每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μL每孔，加入200μL5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，终浓度从0.0002μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μL PBST和1μL100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μL 16nM IL-17R(SinoBiological lnc.Cat#10895-H03H)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL抗Fc标签HRP偶联抗体(Sino Biological lnc.Cat#10702-T16-H-50)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL TMB底物溶液25度避光孵育。加入100μL 2.5M HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去IL-17A抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值小于100μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于1μM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于100nM；
“-”表示尚未测试。
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
实施例 IC<sub>50</sub>
8 ++
19 ++
20 ++
21 ++
22 ++
25 ++
26 ++
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的IL-17A抑制活性，可以有效用于与IL-17A活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (14)

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002622491460000011
其中，X选自CH或者N；
R1选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R2选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；
A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～4亚烷基-P(O)(OH)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2P(O)(OH)RA3、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～10烷基；
Y1、Y2、Y3分别独立选自N或CRY1；
每个RY1独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
B环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；
R5、R6分别独立选自氢、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；或者R5、R6相连形成3～10元杂环烷基；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R51取代；
每个R51独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR11R12、-OR11；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
或者R3、R4相连形成3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；其中环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
Y1、Y2、Y3分别独立选自N或CRY1；
每个RY1独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
B环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R5、R6分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；或者R5、R6相连形成3～6元杂环烷基；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R51取代；
每个R51独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
R1选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
R1选自
Figure FDA0002622491460000041
R13独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
R3、R4分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R31取代；
每个R31独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(3～6元环烷基)。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：R3、R4至少有一个为氢。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA4取代；
每个RA4分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RA3、-NRA2RA3、-NRA2C(O)RA3；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
B环选自嘧啶、吡啶、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃；其中嘧啶、吡啶、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1独立选自卤素、羰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于：
B环选自
Figure FDA0002622491460000051
其中RB1可为无。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
R5、R6相连形成环丁胺；其中环丁胺可进一步被一个、两个或三个R51取代；
每个R51独立选自卤素、羰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示的化合物具体为：
Figure FDA0002622491460000052
Figure FDA0002622491460000061
12.权利要求1-11任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
14.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～11任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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