CN111747949A - Bcl-2选择性抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明提供了Bcl‑2选择性抑制剂的制备方法。本发明提供了制备式(I)化合物的方法。
Description
技术领域
本发明公开了选择性抑制Bcl-2抗凋亡蛋白活性的化合物的制备方法。本 发明还涉及制备这种抑制剂所需的中间体及所需中间体的合成方法。
背景技术
式(I)化合物是一种小分子Bcl-2抑制剂。细胞凋亡在保证生物体细胞增 殖与消亡间的平衡中起着重要作用。这一途径的紊乱导致多种疾病。抗凋亡 Bcl-2蛋白在调节细胞凋亡中发挥着重要作用，与许多疾病有关，在各种癌症 和免疫系统的病症中，Bcl-2蛋白的过表达与化疗的耐受性、疾病发展和总体 预后相关，因此在治疗领域需要抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性化合物。专利 WO2005049593和WO2005024636中描述了Bcl-2蛋白与下列癌症的关系：膀 胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞 源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、 非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或 脾癌等。
式(I)化合物作为一种小分子Bcl-2抑制剂，文献WO2018041248 A1通过 进行体外细胞活力测定，显示出显著的生物学活性。
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶形物 的合成方法：
其中，
R各自选自
化合物(I)包括游离碱及其盐，包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙 酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
式(I)化合物的合成最早公开于文献WO2018041248 A1中，但是在该文 献中的合成方法存在合成路线长、反应收率低、反应操作复杂等缺点，且很多 中间体化合物需要通过柱层析进行分离，不适合工业化生产。因此，需要开发 一种适合工业化生产的式(I)化合物的制备方法。
该方法中采用醋酸硼氢化钠还原胺化，然后使用盐酸、甲醇水解酯基，最 后使用缩合试剂，得到目标产品，该方法操作复杂，收率低，使用到盐酸、甲 醇，容易生成基因毒试剂氯甲烷，不适合工业化。
该方法中采用甲磺酰氯制备活化酯后缩合，然后使用氢氧化钠水解酯基， 最后使用缩合试剂，得到目标产品，该方法操作复杂，收率低，使用到基因毒 试剂甲磺酰氯，不适合工业化。
定义
在下文的详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下 申请内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求 范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围 之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与本发明所属领域的技 术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，否则本文提及的所有专利、专利 申请、公开材料均通过引用整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对本发 明的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有 说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形 式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也 可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如， “任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基 团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取 代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如： -CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个 或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成 的取代或取代模式。
可在参考文献(包括Carey和Sundberg，《高等有机化学》第四版，A卷(2000) 和B卷(2001)，普莱南出版社(Plenum Press)，纽约)中找到对标准化学术语的 定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、 高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否 则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步 骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、 以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明， 或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根 据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域 熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选 择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从 右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等 同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。 化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如， C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。 简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘。术语“氨基”是指-NH2。术语“羟基”是指-OH。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或 更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或 更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基 ”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子 ，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连 ，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊 基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳 香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系 统，包含3-15个，如3-10个，3-8个或3-6个成环碳原子，可饱和也可不饱和， 通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环己酮基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢茚基、 1，2，3，4-四氢萘基、5，6，7，8-四氢萘基、8，9二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9- 四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1] 庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环 [3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷 基、八氢-4，7-甲叉-1H-茚基、八氢-2，5-甲叉-并环戊二烯基、冰片基、十氢萘基 等。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有 多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖 所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的 为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域 技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异 构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已 知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体， 或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特 性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸或有机酸形成的盐。“药 学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在 生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱 反应制备。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一 个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。溶剂可以 是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。本发明化合 物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物 也包括在本发明的范围内。
发明内容
A)本发明提供了制备式(II)化合物的方法：
所述方法包括步骤(a)，其中PG为甲基氧羰基、乙基氧羰基、或叔丁氧 羰基(Boc)。
B)本发明提供了制备式(III)化合物的方法：
所述方法包括步骤(b)，
其中R选自
C)本发明提供了制备式(IV)化合物的合成方法：
所述方法包括步骤(c)，其中U为卤素Cl、Br、I。
D)本发明提供了制备中间体(1)化合物的方法：
所述方法包括步骤(d)：
其中
R选自
PG为甲基氧羰基、乙基氧羰基、或叔丁氧羰基(Boc)。
E)本发明提供了制备中间体(2)化合物的方法：
所述方法包括步骤(e)，
其中
R选自
F)本发明提供了制备化合物(I)的方法：
所述方法包括步骤(f)：
其中，
R选自
化合物(I)包括游离碱及其盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙 酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
步骤(a)化合物II-1脱R1，生成化合物II。
其中
R1选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
在本发明的一些实施方案中，R1为甲基；
在本发明的一些实施方案中，在碱性条件或酸性条件下脱除R1保护基。
在本发明的一些实施方案中，使用氢氧化锂(LiOH)脱除R1保护基。
在本发明的另一些实施方案中，使用氢氧化钠(NaOH)脱除R1保护基。
步骤(b)化合物III-1与III-2反应，生成化合物III。
其中
R选自
V为Cl、F或Br；
在本发明的一些实施方案中，V为F。
在本发明的一些实施方案中，步骤(b)在碱性条件下反应，得到式(III) 化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(b)在N，N-二异丙基乙胺(DIEA)的 存在下反应，得到式III化合物。
在本发明的另一些实施方案中，步骤(b)在三乙胺(TEA)的存在下反应， 得到式III化合物。
步骤(c)化合物IV-1反应生成化合物IV。
其中
在本发明的一些实施方案中，步骤(c)在三苯基氧磷和四溴化碳的存在下 反应，得到式(IV)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(c)在三苯基氧磷和四氯化碳的存在下 反应，得到式(IV)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(c)在咪唑和碘的存在下反应，得到式 (IV)化合物。
步骤(d)化合物(II)与化合物(III)在适当条件下缩合进行反应，得到 中间体(1)：
其中，
中间体(1)包括游离碱及其盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙 酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
在本发明的一些实施方案中，步骤(d)在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、 6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，或O-(6-氯苯并三唑 -1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、 1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(Py-BOP)、N，N-二甲氨基吡啶 (DMAP)、4-(吡咯-1-基)吡啶(4-ppy)及其任意组合的存在下反应得到中间 体(1)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(d)在O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′- 四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)的存在下反应得到中间体(1)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(d)在6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基 脲六氟磷酸酯(HCTU)的存在下反应得到中间体(1)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(d)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP) 的存在下反应得到中间体(1)化合物。
步骤(e)中间体(1)脱保护，得到中间体(2)：
其中，
中间体(2)包括游离碱及其盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙 酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
在本发明的一些实施方案中，步骤(e)在盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、 多聚磷酸(PPA)、氢溴酸(HBr)、三氟乙酸(TFA)或其混合物的存在下 反应得到中间体(2)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(e)使用盐酸(HCl)、脱除保护基，得 到中间体(2)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(e)使用三氟乙酸(TFA)脱除保护基， 得到中间体(2)化合物。
步骤(f)中间体(2)与式(IV)化合物反应，得到化合物(I)
其中
化合物(I)包括游离碱及其盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙 酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
在本发明的一些实施方案中，步骤(f)在碱性条件下反应，得到式(I) 化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(f)在三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺 (DIEA)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMAP)、4-(吡咯-1-基)吡啶(4-PPY)、 氢氧化钠(NaOH)、或氢氧化钾(KOH)的存在下反应得到式(I)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(f)在三乙胺(TEA)的存在下反应得 到式(I)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(f)在二异丙基乙胺(DIEA)的存在 下反应得到式(I)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤(f)在碳酸铯(Cs2CO3)的存在下反应 得到式(I)化合物。
在本发明的一些方面，提供了合成式(I)化合物的方法，所述方法包括步 骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)。
具体实施方式
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本发明。
除非另有说明，否则温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有 限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并 且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，否则下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下 或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂； 玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，否则柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶； 制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板 (HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋 光测定使用SGW-3自动旋光仪，上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据(1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶 剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或 以残留溶剂为基准(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6- DMSO：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、 d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、 dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语
| 4-PPY | 4-(吡咯-1-基)吡啶 |
| BOP | 苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯 |
| CDI | N，N′-羰基二咪唑 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIEA | N，N-二异丙基乙胺 |
| DMA | N，N-二甲基乙酰胺 |
| DMAP | 4-N，N-二甲氨基吡啶 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| EDCI | 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 |
| HATU | O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟磷酸盐 |
| HCTU | O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| HOBt | 1-羟基苯并三唑 |
| MS | 质谱 |
| Py-BOP | 1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐 |
| TEA | 三乙基胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
下文对本发明给出了进一步解释。
式II化合物可如反应式2所示来制备。
步骤(a)中，在本发明的一些实施方案中，当羧酸的保护基为酯基时，反 应条件为碱性条件下进行，例如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧 化钠(NaOH)等，优选为氢氧化锂(LiOH)。所用的反应溶剂为水、甲醇、 乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙酮、丁酮、 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜或其 混合溶剂，优选为甲醇、四氢呋喃、水或乙醇、四氢呋喃、水或甲醇、1，4-二 氧六环、水，更优选甲醇、四氢呋喃、或水。反应温度为-30～100℃，优选为 -10～60℃，更优选为-5～25℃。
式III化合物可如反应式3所示来制备。
步骤(b)中，在本发明的一些实施方案中，中间体(III-2)包括游离碱及 其盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、甲磺酸盐 等，中间体(III-2)优选为盐酸盐。反应条件为碱性条件下进行，所用碱选自 三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸铯， 优选为二异丙基乙胺(DIEA)。反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜，优选为乙腈。反应温度为0～100℃，优选为40～80℃，更优选为45～55℃。
式IV化合物可如反应式4所示来制备。
步骤(c)中，在本发明的一些实施方案中，U为氯、溴、碘等，在U为 溴时，反应条件中使用三苯基膦、咪唑或其高分子聚合物，如ROMPGel负载 的PPh3等。在本发明的一些实施方案中，优选为咪唑或三苯基膦，三苯基膦 使用的当量数为0.01当量-5当量，优选为1.5当量；使用的卤化物包括碘、溴 化锂、四溴化碳、四氯化碳、三氯溴甲烷等，优选为碘、四溴化碳、四氯化碳； 反应溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷等。所用的反应温度为-30～50℃， 优选为-20～20℃，更优选为-10～10℃。
式I化合物通过本发明的方法来制备，如反应式5所示。
在本发明的一些实施方案中，步骤(d)中的缩合试剂为EDCI、CDI、HATU、 HCTU、BOP、PyBOP、或HOBt或其混合物，优选为EDCI、N，N-二甲基甲 酰胺(DMAP)、或HOBt。反应所用碱为三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、 吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、DMAP、或4-PPY或其混合物， 优选为DMAP。反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜、二氯甲烷、或二氯乙烷或其混合 物，更优选为二氯甲烷。反应温度为-50～150℃，优选为-20～35℃，更优选为 20～35℃。
步骤(e)中，当PG为叔丁氧羰基(Boc)时，脱保护所用的酸为盐酸、 硫酸、醋酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、或甲磺酸或其混合物，优选为三 氟乙酸，更优选为用三氟乙酸做溶剂进行脱保护。所用溶剂为甲醇、乙醇、异 丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、丁酮、醋酸、或三氟乙 酸，优选为二氯甲烷。反应温度为0～100℃，优选为10～60℃，更优选为25～45℃。 中间体(2)包括游离碱及其常见的加酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、 三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、甲磺酸盐等。在本发明的一些实施方案中，中间体 (2)为加酸盐，优选为三氟乙酸盐。
步骤(f)中，化合物(IV)的U为氯、溴、或碘，优选为溴。所用的碱 为三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMAP)、 或4-(吡咯-1-基)吡啶(4-PPY)，优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMAP)。所用碱 为碳酸钠、碳酸钾和、或碳酸铯，优选为二异丙基乙胺(DIEA)。反应溶剂为 乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、 二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷、或二氯乙烷或 其混合物，优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、 二甲基亚砜(DMSO)、或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，更优选为N-甲基吡咯烷 酮(NMP)。反应温度为-30～100℃，优选为-10～60℃，更优选为-5～15℃。
实施例
以下将结合实施例对本发明的制备方法进行更详细的描述。然而，本领域 技术员应当理解，以下实施例仅是为了说明的目的，而非对本发明的限定。本 发明的保护范围应当由所附的权利要求书来限定。
实施例1：2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)苯甲酸(化合物2)的合成
向一个20L四口瓶中加入化合物1(710g)、甲醇(4.2L)和四氢呋喃(4.2 L)，搅拌使其溶解。滴加氢氧化锂(199g)和水(2L)的溶液，控制温度在 25℃以下，1小时滴加完全。控制在该温度下，继续反应3小时。反应结束后， 控温在10℃以下，使用1N盐酸水溶液调节pH＝6，蒸干溶剂，剩余物分别 使用水(2L)和甲醇(3L)打浆，抽滤得化合物2，为灰白色固体636g，收 率为92.4％，纯度98.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.48(1H，s)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H， d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31-7.29(1H，m)，7.26-7.24(1H，m)，6.96 (1H，d，J＝2.0Hz)，6.42-6.41(1H，m)，6.14-6.02(1H，m)，4.06(2H，s)，3.63-3.56 (2H，m)，2.47-2.40(2H，m)，1.47(9H，s)。
实施例2：4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(化合 物5)的合成
向一个3L的三口瓶中加入化合物3(100g)、4(92.4g)和乙腈(2L)， 搅拌使其溶解，升温至50℃并搅拌3小时。旋除溶剂，加入乙腈(1L)，打浆 2小时，抽滤即可得到化合物5为亮黄色固体107.5g，收率71.0％，纯度99.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.58(1H，t，J＝6.0Hz)，8.45(1H，d，J＝ 2.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.2Hz，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝9.2Hz)，7.33(2H，s)， 3.74-3.71(4H，m)，3.54-3.47(2H，m)，1.88-1.67(4H，m)。
实施例3：6-(溴甲基)-4′-氯-2′-氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1，1′-联苯(化合物 7)的合成
将化合物6(100g)、四溴化碳(185g)和二氯甲烷(600mL)的混合物 搅拌溶解，降温至-10℃。控温在10℃以下，分5批加入三苯基膦(146g)， 反应1小时。加入硅胶(200g)，旋除溶剂，过快速色谱柱，使用石油醚作为 洗脱剂。旋除溶剂，加入乙腈(250mL)打浆2小时，抽滤，所得固体于30～35℃ 真空干燥至恒重，得化合物7为黄色固体112g，收率为90.78％，纯度99.95％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19-7.13(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝9.6Hz，2.0 Hz)，3.78(2H，s)，2.58-1.81(4H，m)，1.53(2H，t，J＝6.4Hz)，0.98(6H，s)。
实施例4：4-(3-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基甲酰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸 叔丁脂(化合物8)的合成
氮气保护下向一干燥的3L三口瓶中加入化合物2(100g)、DIEA(81g) 和二氯甲烷(1L)，搅拌至溶解，加入化合物3(70g)、HOBt(57g)、DMAP (26g)和DCM(0.5L)。控制温度在30℃以下，滴加EDCI(80g)与二氯 甲烷(1L)的混合液，2小时滴加完全，控制温度在30℃反应44小时。有机 相使用纯净水(2x 1.5L)洗涤，并使用1M的盐酸水溶液调节pH至5，析 出固体，旋除溶剂，得到黄色浆状物。氮气保护下，加入乙醇(1L)，升温至 80℃，打浆1小时，自然降至室温，打浆过夜，抽滤。向所得固体加入三氟乙 醇(400mL)和纯净水(160mL)，氮气保护下加热至全溶，降至室温，抽滤， 所得固体在40～50℃真空干燥，得到化合物8为黄色固体88g，收率为55.8％， 纯度99.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30(1H，s)，11.69(1H，s)，8.62(1H，t，J＝ 6.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.2Hz， 2.4Hz)，7.54-7.49(3H，m)，7.24-7.19(2H，m)，6.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.37(1H， dd，J＝3.2Hz，1.6Hz)，6.13-6.03(1H，m)，3.84(2H，s)，3.75-3.65(4H，m)， 3.53-3.46(2H，m)，3.42(2H，t，J＝5.6Hz)，2.32-2.24(2H，m)，1.85-1.69(4H，m)， 1.37(9H，s)。
实施例5：2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(化合物9)的合成
氮气保护下，将化合物5(40g)和二氯甲烷(160mL)加入到500mL三 口瓶中，得到一黄色浆状物，搅拌下滴加三氟乙酸(200mL)，25分钟滴加完 成，室温下反应2小时。旋除溶剂，加入乙醇(400mL)搅拌2小时，抽滤， 所得固体于40～50℃减压干燥至恒重，得到化合物9为黄色固体37g，收率为 90.9％，纯度96.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H，s)，11.73(1H，s)，8.76(2H，s)，8.62 (1H，t，J＝6.0Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.8Hz)，7.82(1H，dd， J＝9.2Hz，2.0Hz)，7.58-7.51(3H，m)，7.26-7.22(2H，m)，6.79(1H，d，J＝1.2Hz)， 6.38(1H，dd，J＝3.2Hz，2.0Hz)，6.11-6.06(1H，m)，3.77-3.70(3H，m)，3.64-3.62 (3H，m)，3.55-3.41(4H，m)，3.25-3.17(2H，m)，1.86-1.69(4H，m)。
实施例6：2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(1-((4′-氯-2′-氟-5，5-二甲基-3，4，5，6-二氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-氟四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物10) 的合成
将化合物9(36g)、DIEA(30.5g)和NMP(180mL)搅拌至全溶。降温 至0℃，滴加化合物7(18g)与NMP(60mL)的混合液，15分钟滴加完全， 反应2小时。将反应液倒入纯净水(2L)和1N盐酸水溶液(150mL)的混 合液中，搅拌15分钟，抽滤，所得油状物加入200mL乙醇，搅至全溶，自 然降温析出固体，抽滤，所得固体于40～50℃减压干燥至恒重，得到化合物10 为黄色固体40g，收率为90.4％，纯度99.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.63(1H，s)，8.51(1H，s)，8.48(1H，s)，7.97 (1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，d，J＝9.2Hz)，7.49-7.44(3H，m)，7.36(1H，dd，J＝ 9.6Hz，2.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，7.16-7.09(3H，m)，6.76(1H，s)， 6.36-6.33(1H，m)，6.02-5.87(1H，m)，3.74-3.63(4H，m)，3.53-3.47(2H，m)， 3.21-2.81(6H，m)，2.41-2.26(2H，m)，2.22-2.09(2H，m)，1.97-1.87(2H，m)， 1.86-1.65(4H，m)，1.40(2H，t，J＝6.0Hz)，0.92(6H，s)。
实施例7：6-(碘甲基)-4′-氯-2′-氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1，1′-联苯(化合物 11)的合成
将化合物6(100g)、碘(141g)和二氯甲烷(600mL)，搅拌溶解，降温 至-10℃。控温在10℃以下，分5批加入咪唑(38g)，反应1小时。加入硅胶 (200g)，旋除溶剂，过快速色谱柱，使用石油醚作为洗脱剂。旋除溶剂，加 入乙腈(250mL)打浆2小时，抽滤，所得固体于30～35℃减压干燥至恒重， 得化合物11为黄色固体120g，收率为85.68％，纯度99.56％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19(1H，t，J＝8.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0 Hz)，7.09(1H，dd，J＝9.6Hz，2.0Hz)，3.73(2H，s)，2.69-2.13(2H，m)，2.11-1.63 (2H，m)，0.98(6H，s)。
实施例8：4-(3-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(((3-硝基-4-(((4-(四氢-2H- 吡喃-4-基)吗啡啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基甲酰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁脂(化合物13)的合成
氮气保护下，向一干燥的10L三口瓶中加入化合物2(300g)、DIEA(243 g)和二氯甲烷(3L)，搅拌至溶解，加入化合物12(252g)、HOBt(171g)、 DMAP(78g)和DCM(1.5L)，得到黄绿色浑浊液。控制温度在30℃以下， 滴加EDCI(240g)与二氯甲烷(3L)的混合液，2小时滴加完全，控制温度 在30℃反应44小时。有机相使用纯净水(2x 5L)洗涤，并使用1M的盐酸 水溶液调节pH至5，析出固体，旋除溶剂，得到黄色浆状物。氮气保护下加 入乙醇(3L)，升温至80℃，打浆1小时，自然降至室温，打浆过夜，抽滤。 向所得固体加入三氟乙醇(1.2L)和纯净水(0.5L)，氮气保护下加热至全溶， 降至室温，抽滤，所得固体在40～50℃下减压干燥，得到化合物13为黄色固 体326g，收率为63.3％，纯度99.3％。
实施例9：2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-N-((3-硝基-4-(((4-(四氢-2H-吡喃 -4-基)吗啡啉-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)本甲酰胺三氟乙酸盐(化合物14)的合成
氮气保护下，将化合物13(300g)和二氯甲烷(500mL)加入到3L三口 瓶中，得到黄色浆状物，滴加三氟乙酸(600mL)，50分钟滴加完成，室温下 反应2小时。旋除溶剂，加入乙醇(1L)搅拌2小时，抽滤，所得固体于40～50℃ 减压干燥至恒重，得到化合物14为黄色固体302g，收率为98.1％，纯度98.12％。
实施例10：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((4′-氯-2′-氟-5，5-二甲 基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-联苯]-2-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合 物15)的合成
将化合物14(300g)、三乙胺(182g)和NMP(1.5L)搅拌至全溶。降 温至0℃，滴加化合物11(163g)与NMP(0.5L)的混合液，30分钟滴加完 全，反应2小时。将反应液倒入纯净水(16L)和1N盐酸水溶液(1.2L)的 混合液中，搅拌30分钟，抽滤，所得泥状物加入2L乙醇，搅至全溶，自然 降温析出固体，抽滤，所得固体于40～50℃减压干燥至恒重，得到化合物15为黄色固体335g，收率为92.5％，纯度99.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94～8.90(m，2H)，8.67(t，J＝5.2Hz，1H)， 8.17～8.13(m，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(t，J＝ 3.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06～7.00(m，2H)，6.93～6.89(m，2H)，6.69 (s，1H)，6.55～6.54(m，1H)，5.94(br，1H)，4.06～3.94(m，3H)，3.90～3.79(m，1H)， 3.76～3.67(m，1H)，3.49～3.33(m，4H)，2.92～2.74(m，5H)，2.49～2.14(m，9H)， 2.06～1.90(m，3H)，1.83～1.73(m，2H)，1.59～1.56(m，2H)，1.43(br，2H)，0.95(s， 6H)。
实施例11：4-(3-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(((4-(((4-氟-1-(四氢-2H- 吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基甲酰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁脂(化合物17)的合成
氮气保护下，向一干燥的10L三口瓶中加入化合物2(300g)、DIEA(243 g)和二氯甲烷(3L)，搅拌至溶解，加入化合物16(416g)、HOBt(171g)、 DMAP(78g)和DCM(1.5L)，得到黄绿色浑浊液。控制温度在30℃以下， 滴加EDCI(240g)与二氯甲烷(3L)的混合液，2小时滴加完全，控制温度 在30℃反应44小时。有机相使用纯净水(2x 5L)洗涤，并使用1M盐酸水 溶液调节pH至5，析出固体，旋除溶剂，得到黄色浆状物。氮气保护下，加 入乙醇(3L)，升温至80℃，打浆1小时，自然降至室温，打浆过夜，抽滤。 向所得固体加入三氟乙醇(1.2L)和纯净水(0.5L)，氮气保护下加热至全溶， 降至室温，抽滤，所得固体在40～50℃下减压干燥，得到化合物17为黄色固 体325g，收率为61.8％，纯度99.8％。
实施例12：2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧)-N-((4-(((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃 -4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲 酰胺三氟乙酸盐(化合物18)的合成
氮气保护下，将化合物17(300g)和二氯甲烷(500mL)加入到3L三口 瓶中，得到黄色浆状物，滴加三氟乙酸(600mL)，50分钟滴加完成，室温下 反应2小时。旋除溶剂，加入乙醇(1L)搅拌2小时，抽滤，所得固体于40～50℃ 减压干燥至恒重，得到化合物18为黄色固体301g，收率为98.5％，纯度98.1％。
实施例13：2-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯-2-氟苯基)-4，4- 二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺(化合物19)的合成
将化合物18(300g)、碳酸钾(249g)、碘化钠(10g)和NMP(1.5L) 搅拌至全溶。降温至0℃，滴加化合物20(123g)与NMP(0.5L)的混合液， 30分钟滴加完全，反应5小时。抽滤，有机相倒入纯净水(16L)和1N盐酸 水溶液(1.2L)的混合液中，搅拌30分钟，抽滤，所得泥状物加入2L乙醇， 搅至全溶，自然降温析出固体，抽滤，所得固体于40～50℃减压干燥至恒重，得到化合物19为黄色固体330g，收率为95.61％，纯度99.76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(br，1H)，8.79(s，1H)，8.52～8.49(m，1H)， 8.07～8.02(m，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.41(s，1H)，7.12～7.00 (m，3H)，6.94～6.90(m，1H)，6.76～6.74(m，2H)，6.38(s，1H)，5.95(s，1H)， 4.05～4.03(m，2H)，3.57～3.35(m，6H)，3.22～3.19(m，2H)，3.07～2.82(m，7H)， 2.53～2.49(m，2H)，2.36～2.24(m，6H)，2.11～2.05(m，2H)，1.97～1.95(m，4H)， 1.80～1.72(m，2H)，0.94(s，6H)。
实施例14：6-(氯甲基)-4′-氯-2′-氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1，1′-联苯(化合 物20)的合成
将化合物6(100g)、四氯化碳(86g)和二氯甲烷(600mL)搅拌溶解， 降温至-10℃。控温在10℃以下，分5批加入三苯基膦(146g)，反应1小时。 加入硅胶(200g)，旋除溶剂，过快速色谱柱，使用石油醚作为洗脱剂。旋除 溶剂，加入乙腈(250mL)打浆2小时，抽滤，所得固体于30～35℃减压干燥 至恒重，得化合物20为黄色固体96g，收率为90.2％，纯度99.6％。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.15-7.06(3H，m)，3.85(2H，s)，2.55-1.87(4H，m)，1.52(2H，t，J＝6.8 Hz)，0.98(6H，s)。
Claims (14)
1.制备式(I)化合物的方法，
其中
R各自选自
所述方法包括以下步骤：
步骤(a)化合物II-1在碱性或酸性条件下脱R1，生成化合物II，
其中
R1选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
PG为甲基氧羰基、乙基氧羰基、或叔丁氧羰基(Boc)；
步骤(b)化合物III-1与III-2发生偶联反应，生成化合物III。
其中
R各自选自
V为Cl、F或Br；
步骤(c)化合物IV-1反应生成化合物IV，
其中
U为Cl、I或Br；
步骤(d)化合物(II)与化合物(III)反应，得到中间体(1)：
其中，
R各自选自
PG为甲基氧羰基、乙基氧羰基、或叔丁氧羰基(Boc)；
步骤(e)中间体(1)在酸性条件下脱保护，得到中间体(2)：
其中，
R选自
PG为甲基氧羰基、乙基氧羰基、或叔丁氧羰基(Boc)；
中间体(2)包括游离碱及其盐，包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐；
步骤(f)中间体(2)与式(IV)化合物反应，得到化合物(I)
其中
R各自选自
U为Cl、I或Br；
化合物(I)包括游离碱及其盐，包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
在步骤(a)中，反应在氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钾(KOH)、或氢氧化钠(NaOH)的存在下进行，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜或其混合物，反应温度为-30～100℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(a)中，反应在氢氧化锂(LiOH)或氢氧化钠(NaOH)的存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，
步骤(b)中，所用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜，反应温度为0～100℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所用的碱为三乙胺或二异丙基乙胺(DIEA)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤(c)中，反应使用PPh3或ROMPGel支持的PPh3进行，使用的卤化试剂为碘、四溴化碳、或四氯化碳，反应溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、或二氯乙烷，反应温度为-30～50℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中
在步骤(d)中，所用缩合试剂为EDCI、CDI、HATU、HCTU、BOP、PyBOP、HOBt或其混合物，所用碱为三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、DMAP、或4-PPY，所用反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷或其混合物，反应温度为-50～150℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤(e)中，当PG为叔丁氧羰基(Boc)时，脱保护所用的酸为盐酸、硫酸、醋酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸或其混合物，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、丁酮、醋酸、或三氟乙酸，反应温度为0～100℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其中脱保护所用的酸为三氟乙酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤(f)中，所用的碱为三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、N，N-二甲基甲酰胺(DMAP)、或4-(吡咯-1-基)吡啶(4-PPY)，反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷或其混合物，反应温度为-30～100℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所用的碱为三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、或吡啶。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中R1为甲基。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中V为卤素F。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中U为卤素Br。
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