CN107200741A - 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备式(I)化合物的方法、制备式(I)化合物的中间体式(II)化合物、式(III)化合物及其制备方法。式(I)化合物为小分子间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase，ALK)抑制剂，已经证明能够抑制非小细胞肺癌等相关疾病。
Description
技术领域
本发明公开了一种间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)抑制剂的制备方法。本发明还涉及制备这种抑制剂所需的中间体及所需中间体的合成方法。
背景技术
式(I)化合物是一种小分子间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)抑制剂。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素样生长因子受体酪氨酸激酶家族的一员，其表达和脑组织的发育有密切关系，它的异常激活和非小细胞肺癌、神经母细胞瘤的发生发展有非常密切的关系。ALK的异常激活的机理包括点突变导致的功能增强(gain of function)、ALK基因重派、ALK融合基因的形成和癌性融合蛋白的生成。ALK在间变性未分化大细胞淋巴瘤ALCL中常以融合蛋白质的形式出现，该融合蛋白质包含ALK的胞内结构域，是公认的肿瘤的成因之一。在非小细胞肺癌中主要以EML4-ALK融合蛋白质的形式存在，在中国异常的EML4-ALK表达在非小细胞肺癌的病例占8-10％。正因为ALK与非小细胞肺癌和淋巴细胞瘤发生发展有密切的关系，ALK抑制剂已经成为非小细胞肺癌和淋巴瘤治疗药物的研究重点之一。
式(I)类化合物的合成最早公开于文献WO2012092880A1中，但是在该文献中的合成方法存在合成路线长、反应收率低、反应操作复杂等缺点，且很 多中间体化合物需要通过柱层析进行分离，不适合工业化生产。因此，需要开发一种适合工业化生产的式(I)化合物的制备方法。
定义
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。其中部分定义如下：
“Boc”为叔丁氧羰基；
“PMB”为4-甲氧基苄基；
“Cbz”为苄氧羰基；
“Bn”为苄基；
“Pd2dba3”为三(二亚苄基丙酮)二钯；
“Pd(PPh3)4”为四三苯基膦钯；
“TFA”为三氟乙酸；
“DIEA”为二异丙基乙胺；
“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺；
“DMA”为N，N-二甲基乙酰胺；
“Boc2O”为Boc酸酐或二碳酸二叔丁酯；
“PMBCl”为4-甲氧基氯苄；
“PMBBr”为4-甲氧基溴苄；
“CbzCl”为氯甲酸苄酯；
“BnCl”为苄氯；
“BnBr”为溴氯；
发明内容
本发明公布了制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)用常用氨基保护基将化合物(II)结构中的氨基保护，得到中间体(1)：
其中，
X为Cl或Br；
PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(b)中间体(1)与化合物(III)或其盐在适当酸或碱条件下进行反应，得到中间体(2)：
其中，
X为Cl或Br；
PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(c)中间体(2)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(3)：
其中，
X为Cl或Br；
PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(d)将中间体(3)进行脱保护，得到目标产物化合物(I)：
其中，
PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
在本发明的一些实施方案中，X为氯；
在本发明的一些实施方案中，PG为苄基或4-甲氧基苄基；优选地，PG为4-甲氧基苄基；
在本发明的一些实施方案中，步骤(b)中所述的酸性条件为盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物，优选为三氟乙酸。
在本发明的一些实施方案中，步骤(b)中反应溶剂为高沸点质子溶剂，选 自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，优选为三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，更优选为三氟乙醇和乙二醇单甲醚的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤(b)中反应温度为50～150℃，优选为100～120℃，更优选为105～115℃。
在本发明的一些实施方案中，步骤(c)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)；所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选为碳酸铯。
在本发明的一些实施方案中，步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为钯催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱保护，优选为用三氟乙酸做溶剂进行脱保护；反应温度为20～100℃，优选为40～100℃，更优选为80～100℃。
本发明公布了一种合成式(I)化合物的中间体，式II化合物，结构式如下：
其中，
X选自Cl或Br，优选为Cl。
本发明公布了式II化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)
化合物II-1与II-2进行关环反应生成中间体II-3，
其中，Y选自Cl或Br。
步骤(2)
中间体II-3还原生成中间体II-4，
步骤(3)
化合物II-4与氯代试剂或溴代试剂反应生成中间体II，
其中，X选自Cl或Br，优选为Cl。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，关环所用的试剂为氯乙醛或溴乙醛水溶液，优选为氯乙醛水溶液。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中还原反应所用的还原剂为金属催化加氢还原或硅烷还原；优选地，步骤(2)中还原剂为硅烷还原剂，选自三乙基硅烷、三正丙基硅烷和三异丙基硅烷；更优选的，步骤(2)中还原剂为三乙基硅烷。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中反应溶剂为三氟乙酸或三氯乙酸，优选为三氟乙酸。
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷，优选为三氯氧磷或三氯化磷。
本发明公布了一种合成式(I)化合物的中间体，式III化合物，结构式如下：
本发明公布了式III化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(i)
化合物III-1与化合物III-2反应生成中间体III-3，
其中，PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基。
步骤(ii)
中间体III-3脱保护生成中间体III-4，
其中，PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基。
步骤(iii)
中间体III-4与化合物III-5反应，生成中间体III-6。
步骤(iv)
中间体III-6还原，生成中间体III。
在本发明的一些实施方案中，步骤(i)中，所用的还原试剂为醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钾，优选为为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾，更优选为醋酸硼氢化钠。
在本发明的一些实施方案中，步骤(ii)中，当所用的还原剂为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾时，所用的溶剂为醋酸。
在本发明的一些实施方案中，步骤(ii)中，脱保护的条件和PG有关：当PG为叔丁氧羰基(Boc)时，用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护；当PG为4-甲氧基苄基(PMB)时，用三氟乙酸(TFA)或金属催化加氢脱保护；当PG为苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基时，用金属催化加氢脱保护。
在本发明的一些实施方案中，PG为叔丁氧羰基(Boc)，步骤(ii)中用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护。
在本发明的一些实施方案中，步骤(iii)中，反应条件为碱性条件下进行，所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸铯，优选为碳酸钾。
在本发明的一些实施方案中，步骤(iii)所用的反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜，优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明的一些实施方案中，步骤(iv)中硝基的还原所用的方法采用加氢或金属还原剂，金属还原剂选自铁粉、锌粉和雷尼镍，优选为钯碳-氢化还原。
具体实施方式
下文对本发明给出了进一步解释。
式I化合物通过本发明的方法来制备，如流程式1所示。
流程式1
步骤(a)中，X为Cl或Br。PG为氨基的常用保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基等。该步骤为氨基的保护步骤，保护试剂选自Boc2O、4-甲氧基氯苄(PMBCl)、4-甲氧基溴苄(PMBBr)、氯甲酸苄酯(CbzCl)、苄氯(BnCl)、苄溴(BnBr)等。反应通常在碱性条件下进行，可以是有机碱或无机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，反应的溶剂通常为质子性溶剂，如乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜等，优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
步骤(b)中所述的酸性条件为盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物等，优选为三氟乙酸。反应溶剂为高沸点质子溶剂，如叔丁醇、正丁醇、三 氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，优选为三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，更优选为三氟乙醇和乙二醇单甲醚的混合溶剂。反应温度为50～150℃，优选为100～120℃，更优选为105～115℃。
步骤(c)中，所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯等，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)。所用碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选为碳酸铯。反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、甲基四氢呋喃等，反应温度为70～150℃，优选为100～120℃。
步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基或取代的苄基时，脱保护所用的条件为钯催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱保护。优选为用三氟乙酸做溶剂进行脱保护，反应温度为20～100℃，优选为40～100℃，更优选为80～100℃。
式II化合物可如流程式2所示来制备。
流程式2
其中，
Y选自Cl或Br；
X选自Cl或Br，优选为Cl。
步骤1中，关环所用的试剂为氯乙醛或溴乙醛水溶液，优选为氯乙醛水溶液。
步骤2中还原反应所用的还原剂为金属催化加氢还原或硅烷还原。硅烷还原剂选自三乙基硅烷、三正丙基硅烷、三异丙基硅烷等，优选三乙基硅烷。反应溶剂为三氟乙酸或三氯乙酸，优选为三氟乙酸。
步骤3中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷，优选为三氯氧磷或三氯化磷。反应通常在碱存在的条件下进行，通常是有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，优选为二异丙基乙胺。
式III化合物可如流程式3所示来制备。
流程式3
其中，PG为氨基的常用保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基，优选叔丁氧羰基(Boc)。
步骤(i)中，所用的还原试剂为醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾、氰基硼氢化钠及氰基硼氢化钾，优选为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾，更优选为醋酸硼氢化钠。
步骤(ii)中，当所用的还原剂为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾时，所用的溶剂为醋酸。脱保护的条件和PG有关：当PG为叔丁氧羰基(Boc)时，用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护；当PG为4-甲氧基苄基(PMB)时，用三氟乙酸(TFA)或金属催化加氢脱保护；当PG为苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基时，用金属催化加氢脱保护。
步骤(iii)反应条件为碱性条件下进行，反应条件为碱性条件下进行，所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸铯，优选为碳酸钾。反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜，优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤(iv)中硝基的还原所用的方法采用加氢或金属还原剂，金属还原剂选自铁粉、锌粉和雷尼镍，优选为钯碳-氢化还原。
实施例
以下将结合实施例对本发明的制备方法进行更详细的描述。然而，本领域 技术员应当理解，以下实施例仅是为了说明的目的，而非对本发明的限定。本发明的保护范围应当由所附的权利要求书来限定。
实施例1：7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二醇(化合物2)的合成
向一500L反应釜中加入化合物1(21kg，165mol)，无水乙酸钠(14.91kg，181.8mol)和水(100L)，升温到70-75℃。滴加氯乙醛(49kg，40％水溶液，249.7mol)。滴毕，升温至90℃反应3.5小时，冷却至室温，反应液经离心机离心、水洗、干燥得到22.8kg棕色粉末为化合物2，收率为91.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.39(1H，br)，11.05(1H，br)，10.43(1H，br)，6.53-6.54(1H，d，J＝5.2Hz)，6.18-6.19(1H，d，J＝5.2Hz).
实施例2：6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二醇(化合物3)的合成
向一个500L反应釜中由上釜口加入化合物2(20.5kg，135.6mol)和三氟乙酸(205kg，1797mol)，搅拌混合均匀。降温至0～5℃，滴入三乙基硅烷(37.9kg，325mol)。滴毕，恢复温度至10～30℃，反应过夜。减压蒸去三氟乙酸，向釜内加入100kg石油醚，搅拌，离心，滤饼烘干后得到棕色固体为化合物3的三氟乙酸盐27.9kg，，收率为77％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.07(1H，br)，10.48(1H，br)，10.06(1H，br)，3.49-3.53(2H，t，J＝18Hz)，2.58-2.63(2H，t，J＝18Hz).
实施例3：2，4-二氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物4)的合成
向一500L反应釜中加入上述得到的化合物3的三氟乙酸盐(19.0kg，71.1mol)，加入三氯氧磷(218kg，1422mol)，将上述体系密封好并搅拌均匀，滴入二异丙基乙胺(32.2kg，248mol)，滴加完毕，加热至回流反应过夜(约12小时)。减压蒸去三氯氧磷，向残留物中加入150L水与500kg冰的混合物并不断搅拌析出固体，离心抽滤，得化合物4为黄色晶体4.05kg，收率30％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.45(1H，br)，3.81-3.85(2H，d，J＝8.8Hz)，3.10-3.14(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例4：2，4-二氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物4)的合成
向一100L反应釜中加入上述得到的化合物3的三氟乙酸盐(1.9kg，7.1mol)，加入三氯化磷(25kg，182.5mol)，将上述体系密封好并搅拌均匀，滴入二异丙基乙胺(3.2kg，25mol)，滴加完毕，加热至回流反应过夜(约12小时)。减压蒸去三氯化磷，向残留物中加入15L水与50kg冰的混合物并不断搅拌析出固体，离心抽滤，得化合物4为黄色晶体378g，收率28％。
实施例5：4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物6)的合成
向在一个干燥的100L的反应瓶中依次加入化合物5(26kg，130.5mol)和N-甲基哌嗪(30.2Kg，301.5mol)和二氯甲烷(72L)，机械搅拌使其溶解，并继续搅拌2小时。在冷盐水浴下，加入醋酸硼氢化钠(69.2kg，326mol)，升至室温搅拌2小时。反应完毕，缓慢加入50L水于反应液中，有大量气体放出，静置分液，放出二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得化合物6黄色油状物31.4kg，收率为85.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.11-4.15(m，2H)，2.33-2.70(m，11H)，2.28(s，3H)，1.79-1.82(m，2H)，1.45(s，9H)，1.26-1.43(m，2H)。
实施例6：1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(7)
向一个100L反应釜中加入甲醇(70L)，化合物6(31.4kg，111.2mol)通入氯化氢气体，室温搅拌过夜。反应完毕，离心抽滤，滤饼用甲醇(20L)，滤饼干燥化合物7为白色固体，28.4kg，收率为87.1％。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ3.54-3.57(m，11H)，2.93-3.06(m，2H)，2.93(s，3H)，2.34-2.38(m，2H)，1.85-1.89(m，2H)。
实施例7：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(化合物9)的合成
向一300L反应釜中加入化合物7(28.4kg，97mol)以及化合物8(15kg，87.7mol，加入乙腈(220L)，搅拌使其溶解。加入氢氧化钠(17.5kg，436.5mol)，机械搅拌，此时体系放热，内部温度升高。升温至85℃，反应过夜。反应结束后，减压蒸馏掉乙腈，自然冷却至室温，向体系中加入100L二氯甲烷以及100L水，搅拌静置，分液。有机相分离，无水硫酸镁干燥，过滤除掉硫酸镁，滤液减压浓缩得化合物9为黄色粉末状固体24.0kg，收率为82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，6.40-6.43(d，J＝9.2，1H)，6.30(s，1H)，3.95(s，3H)，3.94-3.92(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，2.46-2.62(m，9H)，2.29(s，3H)，1.95-1.98(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)。
实施例8：2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(化合物10)的合成
在一个200L的氢化釜中加入化合物9(6.7kg，20mol)、钯碳(10％，700g)、以及甲醇(70L)，搅拌使其溶解，用氮气置换两次后，用氢气置换两次，室温5atm压力下搅拌反应12小时。反应完毕，抽滤除去钯碳，滤液蒸干即可得到化合物10，等理论收率。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.33-7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.90-7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81-3.84(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)3.39-3.70(m，9H)，2.91(s，3H)，2.38-2.42(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)。
实施例9：7-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氯-6，7-二氢-5H吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物11)的制备
将化合物4(1900g，10mol)、碳酸钾(2764g，20mol)加入到盛有DMF(19L)的100L的反应釜中，滴加入对甲氧基苄氯(197g，1.26mol)，升温至50℃反应12小时。反应完毕，将反应液冷却至室温，抽滤掉碳酸钾，向滤液中加入水(40L)和乙酸乙酯(30L)，分液，水相用乙酸乙酯(20L)萃取一次。有机相合并后，饱和食盐水洗(15L*3)，无水硫酸钠(2kg)干燥，蒸去溶剂得到浅黄色固体2600g，收率为83.9％。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)：7.18-7.20(2H，d，J＝6.8Hz)，6.86-6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，4.53(2H，s)，3.81(3H，s)，3.54-3.58(2H，d，J＝8.4Hz)，2.96-3.00(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例10：4-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(化合物12)的制备
将化合物11(1653g，5.33mol)、化合物10(2000g，6.57mol)、三氟乙酸(50g)、三氟乙醇(50L)及乙二醇单甲醚(15L)加入100L反应釜中，升温至105～115℃，反应50小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂，加入甲醇(20L)及水(40L)将残留物溶解。用乙酸乙酯(3×15L)洗涤，用饱和碳酸氢钠固体调节pH到7，用二氯甲烷萃取(2×20L)。有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(3×20L)洗涤，无水硫酸钠(2kg)干燥，抽滤，蒸去溶剂，得到固体于40～50℃减压干燥至恒重，得化合物12为黄色固体2188g，收率为 70.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.71～7.73(d，1H，J＝8.8Hz，Aromatic-H)，7.59(s，1H，-NH-)，7.16～7.18(d，2H，J＝8.4Hz，Aromatic-H)，6.85～6.88(d，2H，J＝8.8Hz，Aromatic-H)，6.56(s，1H，Aromatic-H)，6.41～6.44(d，1H，J＝8.8Hz，Aromatic-H)，4.41(s，2H，-CH2-)，3.76(s，3H，-OCH3)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.61～3.64(m，2H，-CH2-)，3.41～3.45(m，2H，-CH2-)，2.80～2.84(m，2H，-CH2-)，2.54～2.60(m，2H，-CH2-)，～2.47(m，4H，-CH2-)，～2.50(m，4H，-CH2-)，2.21(m，1H，＝CH-)，2.09(s，3H，-NCH3)，1.77～1.80(m，2H，-CH2-)，1.44～1.46(m，2H，-CH2-).
实施例11：N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)-7-(4-甲氧基苄基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺(化合物13)的制备
将化合物12(1297g，2.24mol)、化合物IV(480g，2.24mol)、BINAP(140g，0.224mol)、碳酸铯(1085g)和甲苯(26L)加入到100L的反应釜中。机械搅拌下通氮气排空40分钟，然后在氮气保护下加入Pd2(dba)3(102g，0.112mol)，加热升温至100～110℃反应24小时。反应完毕后，冷却至室温。抽滤，滤液用水洗(3×10L)，分出有机相，用无水硫酸钠干燥(2kg)，蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯打浆处理，抽滤，滤饼在40～50℃减压干燥，得到黄色固体933g，收率为55.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.25～8.30(m，2H，Aromatic-H)，7.86～7.88(d，1H，J＝8.0Hz，Aromatic-H)，7.82(s，1H，-NH-)，7.49～7.52(d，1H，J＝7.2Hz，Aromatic-H)，7.23～7.27(m，2H，Aromatic-H)，7.05～7.09(t，1H，J＝7.2Hz，Aromatic-H)，6.86～6.88(d，2H，J＝8.8Hz，Aromatic-H)，6.542(s，1H，-NH-)，6.40～6.42(d，2H，J＝9.2Hz，Aromatic-H)，4.53(s，2H，-CH2-)，3.88(s，3H， -OCH3)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.60～3.63(m，2H，-CH2-)，3.40～3.46(m，2H，-CH2-)，3.37～3.38(m，1H，＝CH-)，2.78～2.82(m，4H，-CH2-)，2.64～2.69(m，4H，-CH2-)，～2.48(m，4H，-CH2-)，2.33～2.39(m，1H，＝CH2-)，2.30(s，3H，-NCH3)，1.80～1.95(m，2H，-CH2-)，1.69～1.75(m，2H，-CH2-)，1.01(s，3H，-CH3)，0.99(s，3H，-CH3).
实施例12：N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺(式I化合物)合成
将化合物13(1333g，1.76mol)和三氟乙酸(10L)加入到20L的三口烧瓶中，机械搅拌混合均匀。加热升温至80～100℃反应3～5小时。反应完毕后，减压蒸去三氟乙酸，残留物中加入乙醇(5L)打浆12小时。抽滤，滤饼于40～50℃真空干燥得685g黄色固体，收率为61％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.41～8.43(d，J＝8.0Hz，1H，Aromatic-H)，8.26(br，1H，-NH-)，7.86(br，1H，-NH-)，7.79～7.84(d，1H，J＝25.5Hz，Aromatic-H)，7.74～7.77(d，1H，J＝5.0Hz，Aromatic-H)，～7.46(m，1H，-CH＝)，7.23(br，1H，-NH-)，～7.05(m，1H，-CH2-)，6.74(br，1H，-NH-)，6.60(s，1H，Aromatic-H)，6.41～6.43(d，1H，J＝9.0Hz，Aromatic-H)，3.80(s，3H，-CH3)，3.64～3.66(m，2H，-CH2-)，3.52～3.55(t，2H，J＝8.5Hz，-CH2-)，～3.2(m，1H，＝CH-)，2.79～2.82(m，2H，-CH2-)，2.59～2.64(m，2H，-CH2-)，～2.50(m，4H，-CH2-)，～2.30(m，4H，-CH2-)，～2.27(m，1H，-CH＝)，2.14(s，3H，-CH3)，1.83～1.85(m，2H，-CH2-)，1.50～1.52(m，2H，-CH2-)，0.96(s，3H，-CH3)，0.94(s，3H，-CH3)。
Claims (20)
1.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)用常用氨基保护基将化合物(II)结构中的氨基保护，得到中间体(1)：
其中，
X为Cl或Br；
PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(b)中间体(1)与化合物(III)或其盐在适当酸或碱条件下进行反应，得到中间体(2)：
X为Cl或Br；
PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(c)中间体(2)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(3)：
X为Cl或Br；
PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(d)将中间体(3)进行脱保护，得到目标产物化合物(I)：
PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
2.权利要求1所述方法，其中，
PG为苄基或4-甲氧基苄基；
步骤(b)中，所述的酸性条件为盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物，反应溶剂选自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，反应温度为50～150℃。
3.权利要求1所述方法，其中，
X为氯；
PG为4-甲氧基苄基；
步骤(b)中，所述的酸性条件为三氟乙酸，反应溶剂选自三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，反应温度为105～115℃。
4.权利要求1-3任一项所述方法，其中，步骤(c)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
5.权利要求1-3任一项所述方法，其中，步骤(c)中所述的钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)，所用碱为碳酸铯。
6.权利要求1-5任一项所述方法，其中，步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为金属催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱保护，反应温度为20～100℃。
7.权利要求1-5任一项所述方法，其中，步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为用三氟乙酸脱保护，反应温度为80～100℃。
8.一种合成式(I)化合物的中间体，式II化合物
其中，X选自Cl或Br。
9.式II化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)
化合物II-1与II-2进行关环反应生成中间体II-3，
其中，Y选自Cl或Br。
步骤(2)
中间体II-3还原生成中间体II-4，
步骤(3)
化合物II-4与氯代试剂或溴代试剂反应生成中间体II，
其中，X选自Cl或Br。
10.权利要求9所述方法，其中，
步骤(1)中关环所用的试剂为氯乙醛或溴乙醛水溶液；
步骤(2)中还原反应所用的还原剂为金属催化加氢还原或硅烷还原；
步骤(3)中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷。
11.权利要求9所述方法，其中，
步骤(1)中关环所用的试剂为氯乙醛水溶液；
步骤(2)中还原反应所用的还原剂为三乙基硅烷、三正丙基硅烷或三异丙基硅烷，反应溶剂为三氟乙酸或三氯乙酸；
步骤(3)中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷或三氯化磷。
12.权利要求9所述方法，其中，
步骤(1)中关环所用的试剂为氯乙醛水溶液；
步骤(2)中还原反应所用的还原剂为三乙基硅烷，反应溶剂为三氟乙酸；
步骤(3)中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷或三氯化磷。
13.一种合成式(I)化合物的中间体，式III化合物
14.式III化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(i)
化合物III-1与化合物III-2反应生成中间体III-3，
其中，PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基。
步骤(ii)
中间体III-3脱保护生成中间体III-4，
其中，PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基。
步骤(iii)
中间体III-4与化合物III-5反应，生成中间体III-6。
步骤(iv)
中间体III-6还原，生成中间体III。
15.权利要求14所述方法，其中，步骤(i)中所用的还原试剂为醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钾。
16.权利要求14所述方法，其中，步骤(i)中，所用的还原试剂为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾，所用的溶剂为醋酸。
17.权利要求14-16任一项所述方法，其中，步骤(ii)中的脱保护条件为：
当PG为叔丁氧羰基(Boc)时，用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护；
当PG为4-甲氧基苄基(PMB)时，用三氟乙酸(TFA)或金属催化加氢脱保护；
当PG为苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基时，用金属催化加氢脱保护。
18.权利要求14-16任一项所述方法，其中，PG为叔丁氧羰基(Boc)，步骤(ii)中用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护。
19.权利要求14-18任一项所述方法，其中
步骤(iii)中，反应条件为碱性条件下进行，所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸铯，所用的反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜；
步骤(iv)中，硝基的还原所用的方法采用钯碳-氢化还原或金属还原，金属还原剂选自铁粉、锌粉和雷尼镍。
20.权利要求14-18任一项所述方法，其中
步骤(iii)中，反应条件为碱性条件下进行，所用碱为碳酸钾，所用的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤(iv)中硝基的还原所用的方法采用钯碳-氢化还原。
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