CN110526915A - 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备式(I)化合物的方法。
Description
技术领域
本发明公开了一种间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK) 抑制剂的制备方法。本发明还涉及制备这种抑制剂所需的中间体及所需中间体 的合成方法。
背景技术
式(I)化合物是一种小分子间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)抑制剂。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素样生长因子受体酪 氨酸激酶家族的一员，其表达和脑组织的发育有密切关系，它的异常激活和非 小细胞肺癌、神经母细胞瘤的发生发展有非常密切的关系。ALK的异常激活 的机理包括点突变导致的功能增强(gain offunction)、ALK基因重派、ALK 融合基因的形成和癌性融合蛋白的生成。ALK在间变性未分化大细胞淋巴瘤 ALCL中常以融合蛋白质的形式出现，该融合蛋白质包含ALK的胞内结构域， 是公认的肿瘤的成因之一。在非小细胞肺癌中主要以EML4-ALK融合蛋白质 的形式存在，在中国异常的EML4-ALK表达在非小细胞肺癌的病例占8-10％。 正因为ALK与非小细胞肺癌和淋巴细胞瘤发生发展有密切的关系，ALK抑制 剂已经成为非小细胞肺癌和淋巴瘤治疗药物的研究重点之一。
式(I)类化合物的合成最早公开于文献(中国专利申请号：201710009761.7) 中，但是在该文献中的合成方法存在合成路线长、反应收率低、反应操作复杂 等缺点，且很多中间体化合物需要通过柱层析进行分离，不适合工业化生产。 因此，需要开发一种适合工业化生产的式(I)化合物的制备方法。
定义
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领 域技术人员通常理解的涵义相同。其中部分定义如下：
“Boc”为叔丁氧羰基；
“PMB”为4-甲氧基苄基；
“Cbz”为苄氧羰基；
“Bn”为苄基；
“Pd2dba3”为三(二亚苄基丙酮)二钯；
“Pd(PPh3)4”为四三苯基膦钯；
“TFA”为三氟乙酸；
“DIEA”为二异丙基乙胺；
“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺；
“DMA”为N，N-二甲基乙酰胺；
“Boc2O”为Boc酸酐或二碳酸二叔丁酯；
“PMBCl”为4-甲氧基氯苄；
“PMBBr”为4-甲氧基溴苄；
“CbzCl”为氯甲酸苄酯；
“BnCl”为苄氯；
“BnBr”为溴氯；
发明内容
本发明公布了制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)化合物(II)与化合物(III)在酸性条件下进行反应，得到中间体(1)：
其中，
X为Cl或Br；
PG选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz) 及苄基(Bn)。
化合物(III)包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、 乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、甲磺酸盐、或对甲苯磺酸盐。
中间体(1)包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、 三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
(b)中间体(1)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(2)：
其中，
X为Cl或Br；
PG选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz) 及苄基(Bn)。
中间体(1)包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、 三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
(c)将中间体(2)进行脱保护，得到目标产物化合物(I)：
其中，
PG选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz) 及苄基(Bn)。
在本发明的一些实施方案中，X为氯；
在本发明的一些实施方案中，PG为苄基或4-甲氧基苄基；优选地，PG为 4-甲氧基苄基；
在本发明的一些实施方案中，步骤(a)中所述的酸性条件为盐酸、硫酸、 氢溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸或其混合物，优选为三氟乙酸。
在本发明的一些实施方案中，步骤(a)中反应溶剂为高沸点质子溶剂，选 自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，优选为三氟乙醇、 乙二醇单甲醚或其混合溶剂，更优选为三氟乙醇或乙二醇单甲醚。
在本发明的一些实施方案中，步骤(a)中反应温度为50～150℃，优选为 70～120℃，更优选为100～110℃。
在本发明的一些实施方案中，步骤(b)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄 基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，优选为三(二 亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)；所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选为碳 酸钾。
在本发明的一些实施方案中，步骤(c)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱 保护所用的条件为钯催化加氢脱保护或用三氟乙酸做溶剂脱保护，优选为用三 氟乙酸做溶剂进行脱保护；反应温度为20～100℃，优选为40～100℃，更优选 为65～75℃。
本发明公布了一种合成式(I)化合物的中间体，式III化合物，结构式如 下：
式III化合物包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、 乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、甲磺酸盐、或对甲苯磺酸盐。
本发明公布了一种合成式(III)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(i)化合物III-1与化合物III-2反应，生成中间体III-3。
步骤(ii)中间体III-3还原，然后加入相应的酸，生成化合物III。
在本发明的一些实施方案中，步骤(i)中，反应条件为碱性条件下进行， 所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钾及碳酸铯，所用的反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜；
在本发明的一些实施方案中，步骤(ii)中，硝基的还原所用的方法采用 钯碳-氢化还原或金属还原，金属还原剂选自铁粉、锌粉和雷尼镍。
在本发明的一些实施方案中，步骤(ii)中，硝基的还原所用的方法采用 金属还原。
在本发明的一些实施方案中，步骤(ii)中，硝基的还原所用的方法采用 铁粉、锌粉或雷尼镍还原。
在本发明的一些实施方案中，步骤(i)中，反应条件为碱性条件下进行， 所用碱为碳酸钾。
在本发明的一些实施方案中，步骤(i)中，反应条件为碱性条件下进行， 所用的反应溶剂为乙腈。
在本发明的一些实施方案中，步骤(ii)中，硝基的还原所用的方法采用 钯碳-氢化还原。
具体实施方式
下文对本发明给出了进一步解释。
式I化合物通过本发明的方法来制备，如反应式1所示。
步骤(a)中所述的酸性条件为盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、 甲磺酸或其混合物，优选为三氟乙酸。反应溶剂为高沸点质子溶剂，选自叔丁 醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，优选为三氟乙醇、乙二 醇单甲醚或其混合溶剂，更优选为三氟乙醇或乙二醇单甲醚。反应温度为 50～150℃，优选为70～120℃，更优选为100～110℃。
步骤(b)中，所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四 三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)。 所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选为碳酸钾。反应溶剂为甲苯、二甲 苯、二氧六环、或甲基四氢呋喃，优选为甲苯，反应温度为70～150℃，优选 为100～110℃。
步骤(c)中，当PG为4-甲氧基苄基或取代的苄基时，脱保护所用的条件 为钯催化加氢脱保护或用三氟乙酸做溶剂脱保护。优选为用三氟乙酸做溶剂进 行脱保护；反应温度为20～100℃，优选为40～100℃，更优选为65～75℃。
式III化合物可如反应式2所示来制备。
步骤(i)反应条件为碱性条件下进行，所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺 (DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸铯，优选为碳酸钾。反应 溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺 (DMA)或二甲基亚砜，优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤(ii)中硝基的还原所用的方法采用加氢或金属还原剂，金属还原剂选 自铁粉、锌粉和雷尼镍，优选为钯碳-氢化还原。
式II化合物按照公开文献(中国专利申请号：201710009761.7)所示方法来 制备。
实施例
以下将结合实施例对本发明的制备方法进行更详细的描述。然而，本领域 技术员应当理解，以下实施例仅是为了说明的目的，而非对本发明的限定。本 发明的保护范围应当由所附的权利要求书来限定。
实施例1：1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(化合物3)的合 成
室温下，向一个100L反应釜中加入化合物1(13.80kg)、化合物2(9.78 kg)、以及乙腈(70L)，搅拌使其溶解。加入碳酸钾(27.66kg)，机械搅拌， 升温至85℃，反应过夜。将至室温，抽滤，滤液减压蒸馏，所得固体用正庚烷 (40L)和异丙醚(20L)机械打浆过夜，抽滤得化合物3为黄色粉末状固体 16.22kg，收率为85.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01-7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，6.44-6.41(dd，J＝ 9.2Hz，2.8Hz，1H)，6.32-6.31(d，J＝2.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.95-3.91(m， 2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.39-2.36(m，1H)，2.31(s，6H)，1.96-1.93(m，2H)， 1.64-1.55(m，2H)。
实施例2：1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺双盐酸盐(化合 物III)的合成
室温下，向一个100L的氢化釜中加入化合物3(8.0kg)、钯碳(10％，800 g)、以及甲醇(40L)，搅拌均匀，用氮气置换两次后，用氢气置换两次，然 后在40℃和5atm压力下搅拌24小时。抽滤除去钯碳，向滤液通入干燥的氯 化氢气体，抽滤即可得到化合物III为浅黄色固体9.23kg，收率100％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.84(s，1H)，10.40-8.81(brs，3H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，3.95-3.82(m，5H)， 3.35-3.25(m，1H)，2.79(t，J＝12.0Hz，2H)，2.71(s，6H)，2.13(d，J＝12.0Hz，2H)， 1.82-1.74(m，2H)。
实施例3：4-氯-N-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(化合物4)的制备
室温下，将化合物II(2496g)、化合物III(2162g)、三氟乙酸(1530g) 及三氟乙醇(19L)和乙二醇单甲醚(38L)加入100L反应釜中，升温至 100～110℃，搅拌50小时。减压蒸去溶剂，向所得油状液体加入乙酸乙酯(40 L)，用饱和碳酸钠水溶液(15L)调节pH至8，分液，水相用乙酸乙酯(20L) 萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠(1.5kg)干燥，抽滤，滤液减压浓缩， 所到固体用乙酸乙酯(10L)加热至回流打浆2小时，降至室温，抽滤，所得 固体于40～50℃真空干燥至恒重，得化合物4为黄色固体2808g，收率为80％。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.22(d，J ＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54～6.52(m，2H)，4.54(s，2H)，3.86(s， 3H)，3.80(s，3H)，3.62(d，J＝12.4Hz，2H)，3.47(t，J＝8.4Hz，2H)，2.92(t，J＝8.4 Hz，2H)，2.67(t，J＝12.4Hz，2H)，2.34(s，6H)，2.33～2.20(m，1H)，1.94(d，J＝ 12.4Hz，2H)，1.72～1.61(m，2H)。
实施例4：N2-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(化合物5) 的制备
室温下，将化合物4(2750g)、化合物IV(1256g)、BINAP(163g)、碳 酸钾(2181g)和甲苯(41L)加入到100L的反应釜中。机械搅拌下通氮气 排空40分钟，然后在氮气保护下加入Pd2(dba)3(120g)，加热升温至100～110℃ 搅拌24小时。冷却至室温。抽滤，滤液减压浓缩，残留物用甲苯(10L)打 浆，抽滤，滤饼在40～50℃下真空干燥，得到化合物5为黄色固体2959g，收 率为82.0％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.32(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.57～7.52(m，1H)，7.27～7.24(m， 2H)，7.21(s，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，6.85～6.84(m，2H)，6.57(d，J＝2.4Hz， 1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.53(s，3H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，3.62 (d，J＝12.4Hz，2H)，3.45(t，J＝8.4Hz，2H)，3.30～3.23(m，1H)，2.84(t，J＝8.4Hz， 2H)，2.71～2.65(m，2H)，2.35(s，6H)，2.34～2.24(m，1H)，1.96(d，J＝11.2Hz，2H)， 1.75～1.65(m，2H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例5：N2-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(式I化合物)合成
室温下，将化合物5(2900g)和三氟乙酸(14.5L)加入到50L的反应釜 中，机械搅拌混合均匀。加热升温至65～75℃搅拌6～7小时。减压蒸去三氟乙 酸，向残留物中加入乙酸乙酯(30L)，用饱和碳酸钠水溶液(10L)调节pH 至8，分液，水相用乙酸乙酯(15L)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠(1.0 kg)干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所到固体用乙醇(50L)加热至回流打浆2 小时。将至室温，抽滤，所得固体于40～50℃下真空干燥至恒重得2033g黄色 固体，收率为85％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.62(s，1H，NH)，8.58～8.56(d，1H，J＝8.5Hz， Ar-H)，8.19～8.17(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.58～7.55(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)， 7.18～7.15(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.12(s，1H，NH)，7.12～7.09(t，1H，J＝8.0 Hz，Ar-H)，～6.57(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，6.50～6.48(dd，1H，J＝8.5Hz，2.0Hz， Ar-H)，4.80(m，1H，NH)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.69～3.62(m，4H，-CH2-)， 3.29～3.26(m，1H，-CH-)，2.98～2.94(t，2H，J＝8.0Hz，-CH2-)，2.72～2.67(m，2H， -CH2-)，2.34(s，6H，-CH3)，～2.27(m，1H，-CH-)，1.96～1.94(m，2H，-CH2-)， 1.71～1.68(m，2H，-CH2-)，1.32～1.31(d，6H，-CH3)。
Claims (10)
1.一种制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)化合物(II)与化合物(III)在酸性条件下进行反应，得到中间体(1)：
其中
X为Cl或Br；
PG选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
化合物(III)包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、甲磺酸盐、或对甲苯磺酸盐。
中间体(1)包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
(b)中间体(1)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(2)：
其中
X为Cl或Br；
PG选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
中间体(1)包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、或甲磺酸盐。
(c)将中间体(2)进行脱保护，得到目标产物化合物(I)：
PG为氨基的保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
X为Cl或Br
PG为苄基或4-甲氧基苄基；
步骤(a)中，所述的酸性条件为盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸或其混合物，反应溶剂选自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，反应温度为50～150℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，
X为氯；
PG为4-甲氧基苄基；
步骤(a)中，所述的酸性条件为三氟乙酸，反应溶剂选自三氟乙醇或乙二醇单甲醚，反应温度为100～110℃。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中所述的钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)，所用碱为碳酸钾。
6.根据权利要求1-5中任一项所述方法，其中，步骤(c)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为金属催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱作溶剂保护，反应温度为20～100℃。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，步骤(c)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为用三氟乙酸脱保护，反应温度为65～75℃。
8.一种合成式(I)化合物的中间体，式III化合物
式III化合物包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、甲磺酸盐、或对甲苯磺酸盐。
9.一种式III化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(i)
中间体III-1与化合物III-2反应，生成中间体III-3。
步骤(ii)
中间体III-3还原，然后加入相应的酸，生成中间体III。
其中：
式III化合物包括游离碱及其盐，所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、甲磺酸盐、或对甲苯磺酸盐。
步骤(i)中，反应条件为碱性条件下进行，所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸铯，所用的反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜；
步骤(ii)中，硝基的还原所用的方法采用钯碳-氢化还原或金属还原，金属还原剂选自铁粉、锌粉和雷尼镍。
10.根据权利要求9中所述的方法，其中
步骤(i)中，反应条件为碱性条件下进行，所用碱为碳酸钾，所用的反应溶剂为乙腈。
步骤(ii)中硝基的还原所用的方法采用钯碳-氢化还原。
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| CN110526915B (zh) | 2022-02-01 |
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