CN114031626A - 一种瑞卢戈利的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种瑞卢戈利的合成方法，属于药物合成领域。所述方法包括以下步骤：(i)化合物8与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物9；化合物9中，X为卤素；(ii)化合物9与N,N‑二异丙基乙胺反应，得到瑞卢戈利。本发明提供的合成瑞卢戈利的方法操作简单，反应条件温和，副反应少，收率、纯度高，产品好纯化，适合商业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种瑞卢戈利的合成方法。
背景技术
瑞卢戈利(Relugolix)，CAS号为737789-87-6，化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲。其是由Myovant公司和武田药业(Takeda)共同开发的一种新药，是一种小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症。目前，relugolix已经在1期、2期和3期临床试验的近1600名研究参与者中进行了评估。Relugolix在每日口服一次时，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制药通过一系列在日本进行的临床III期研究，对比了Relugolix与leuprorelin(亮丙瑞林)治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，以及上述两个药物在治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状上的安全性和有效性，最终证实了relugolix用于子宫纤维瘤的的安全性和有效性。此外，武田制药进行了relugolix的子宫内膜异位和前列腺癌的II期临床研究，证实relugolix能显著减轻子宫内膜异位引起的疼痛，也能降低血清睾酮到去势水平并显著降低前列腺特异性抗原(PSA)。
CN104703992B公开了一种合成瑞卢戈利的方法，合成路线如下：
该条路线环化反应过程中有泡沫状固体，搅拌困难，为使反应顺利进行，需要加入大量的溶剂；此外，最后一步成脲反应，使用羰基二咪唑为缩合剂，生成了约2.0％的缩脲副产物，该杂质难以去除，而且该杂质随着投料规模的放大有增加的趋势，去除难度进一步加大。
申请号为202010227369.1的中国专利申请公开了另一种合成瑞卢戈利的方法，合成路线如下：
该方法以A为起始原料，先引入哒嗪片段，再进行卤代和烷基化得到中间体G，最后得到产物瑞卢戈利，其产物中的缩脲副产物减少。但是，利用该方法制得的瑞卢戈利收率仅54％，有待进一步提高。
开发出一种产率高、纯度高的合成瑞卢戈利的方法具有非常大的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产率高、纯度高的方法来制备瑞卢戈利。
本发明提供了一种合成瑞卢戈利的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)化合物8与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物9；化合物9中，X为卤素；
(ii)化合物9与二甲胺反应，得到瑞卢戈利。
进一步地，步骤(i)中，所述卤素为氯、溴或碘，卤代反应的温度为15～35℃，时间为1～3小时，反应的溶剂为有机溶剂；
步骤(ii)中，所述反应的温度为15～35℃，时间为13～17小时，反应的溶剂为有机溶剂；化合物9与二甲胺的摩尔比为(0.1～0.5)：1；所述反应是在缚酸剂的存在下进行的。
进一步地，步骤(i)中，所述卤素为氯，所述卤代试剂为1-氯乙基氯甲酸酯，化合物8与1-氯乙基氯甲酸酯的质量体积比为2～8g/mL；卤代反应的温度为室温，时间为2小时，有机溶剂为二氯甲烷；
步骤(ii)中，所述反应的温度为室温，时间为15小时，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂；化合物9与二甲胺的摩尔比为0.2:1；所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述化合物8与1-氯乙基氯甲酸酯的质量体积比为5g/mL。
进一步地，所述化合物8是按照以下方法合成的：
(a)化合物3与化合物4进行偶联反应，得到化合物5；
(b)化合物5与碱反应，得到化合物6；
(c)化合物6进行加氢反应，得到化合物7；
(d)化合物7与甲氧基胺或其盐反应，得到化合8。
进一步地，步骤(a)中，所述偶联反应的温度为40～60℃，时间为1～3小时，偶联反应的溶剂为有机溶剂，化合物3和化合物4的质量比为(2～5)：1；所述偶联反应是在缚酸剂和缩合剂的存在下进行的；
步骤(b)中，所述碱为有机强碱，所述反应的温度为45～75℃，时间为2～5小时，反应的溶剂为有机溶剂；
步骤(c)中，所述加氢反应是在氢气氛围下进行的，加氢反应的温度为15～35℃，时间为20～28小时，加氢反应的溶剂为有机溶剂；所述加氢反应是在钯碳催化剂和酸的存在下进行的；
步骤(d)中，所述甲氧基胺的盐为盐酸甲氧基胺，化合物7与甲氧基胺或其盐的质量比为(2～5)：1，反应的温度为35～65℃，时间为1～3小时，反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在碱和偶联剂的存在下进行的。
进一步地，步骤(a)中，所述偶联反应的温度为50℃，时间为2小时，有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，化合物3和化合物4的质量比为3.4：1；所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺，缩合剂为丙基磷酸酐；
步骤(b)中，所述有机强碱为甲醇钠，所述反应的温度为55～65℃，时间为3～4小时，有机溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂；
步骤(c)中，所述加氢反应的温度为室温，时间为24小时，有机溶剂为甲醇；
步骤(d)中，化合物7与甲氧基胺或其盐的质量比为3.6：1，所述甲氧基胺的盐为盐酸甲氧基胺，反应的温度为45～55℃，时间为2小时，有机溶剂为乙腈；所述碱为三乙胺，偶联剂为N,N'-羰基二咪唑。
进一步地，所述化合物3是按照以下方法合成的：
(1)化合物1与N-(2-甲氧基乙基)甲基胺反应，得到化合物2；化合物1中，Y为卤素；
(2)化合物2与碱反应，得到化合物3。
进一步地，步骤(1)中，所述Y为氯、溴或碘；化合物1与N-(2-甲氧基乙基)甲基胺的质量比为(2～4)：1，反应的温度为10～35℃，反应的时间为6～18小时，反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在缚酸剂的存在下进行的；
步骤(2)中，所述碱为无机碱；化合物2与碱的质量比为(5～8)：1，所述反应的温度为50～75℃，时间为3～7小时，反应的溶剂为有机溶剂、水中的一种或两种。
进一步地，步骤(1)中，所述Y为溴；化合物1与N-(2-甲氧基乙基)甲基胺的质量比为3.1：1，反应的温度为20～25℃，时间为12小时，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺；
步骤(2)中，所述无机碱为氢氧化钾；化合物2与碱的质量比为6.4:1，所述反应的温度为60～65℃，时间为5小时，反应的溶剂为乙醇与水的混合溶剂。
本发明中，室温指20-25℃。
收率＝实际得到的产品质量/理论计算的产品质量×100％。
通过实验证明，本发明提供的合成瑞卢戈利的方法操作简单，反应条件温和，副反应少，收率、纯度高，产品好纯化，适合商业规模化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与试剂均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1瑞卢戈利的合成
根据以下合成路线，制备化合物瑞卢戈利：
第一步：合成化合物2(2-((2,6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基)-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯)
在氮气保护下向反应瓶中加入4.3kg化合物1和45L DMF(N,N-二甲基甲酰胺)搅拌，控制温度为20-25℃，滴加1.37kg N-(2-甲氧基乙基)甲基胺，反应0.5小时，控制温度为10-20℃，滴加1.37kg N，N-二异丙基乙胺，搅拌过夜反应。
反应结束后，将反应体系加入到水中，用乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗三遍，干燥12h，过滤，浓缩。然后上柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:5)，收集洗脱液，浓缩后用乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:10的液体打浆，过滤，收集固体烘干得4.13kg化合物2，收率：87％，纯度：99.1％。
第二步：合成化合物3(2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸)
在反应瓶中加入3.3kg化合物2和29.7L乙醇，搅拌下加入512g氢氧化钾和8.6L水，升温到60-65℃反应5h。
反应结束后降温到20℃，用6mol/L的盐酸调pH到6-7，将反应体系浓缩干。然后加入1.65L乙醇，1.65L乙酸乙酯和19.8L水，先于45℃下搅拌1-2h，再于室温搅拌3h，离心，取离心后的固体先用乙醇/水＝1/9淋洗，再用冷的乙酸乙酯淋洗，烘干得2.9kg化合物3，收率92％。
第三步：合成化合物5(2,6-二氟苄基)(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基)氨基甲酸乙酯
在反应瓶中加入2.2kg化合物3，11L DMA(N,N-二甲基乙酰胺)和643g化合物4，再加入820g N,N-二异丙基乙胺，升温到50℃，滴加3.25kg T3P(丙基磷酸酐)，滴加完毕后保温反应2h。
反应结束后将反应体系降温到30℃，滴加16.5L水，然后用氢氧化钠水溶液调pH到7.5-8.5，加入乙酸乙酯萃取。取有机层用饱和食盐水洗3次，加入无水硫酸钠干燥12小时。然后过滤，浓缩干，再加入甲醇带干(即加入少量甲醇后再除去甲醇)，得化合物5粗品，直接用于下一步反应。
第四步：合成化合物6(1-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-D]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)
在反应瓶中加入上一步得到的所有化合物5粗品，68.3L甲醇和4.7L四氢呋喃，搅拌下加入4.8g甲醇钠，加热到55-65℃反应3-4h。
反应结束后，降温到25℃，离心，将固体用甲醇淋洗，然后将固体加入到反应釜中，加入40L甲醇和1L盐酸(12M)，搅拌溶清，得化合物6的甲醇溶液，不做处理直接用于下一步。
第五步：合成化合物7(6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-D]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)
向上一步得到的所有化合物6的甲醇溶液中加入286g盐酸，215g 10％钯碳，用氮气排氧2h，通入氢气，室温反应24h。
反应结束后，过滤，用甲醇淋洗，取滤液加入到反应釜中，降温至15℃，滴加三乙胺调pH到8-9，搅拌1h，过滤，取固体用甲醇淋洗，烘干得2.26kg化合物7。第三、四、五步的总收率：97.3％。
第六步：合成化合物8(1-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲)
在反应瓶中加入885g CDI(N,N'-羰基二咪唑)，9L乙腈和276g三乙胺，降温到0-10℃，分批加入513g盐酸甲氧基胺，加完后反应2h。然后加入1.84kg化合物7，升温到45-55℃反应2h。
反应结束后，在45-55℃下依次滴加416g三乙胺和7.1L水，搅拌2h。于室温下过滤，取固体先用乙腈：水体积比＝1:1的混合溶剂洗涤，再用乙醇洗涤，烘干得1.93kg化合物8，收率:93.2％。
第七步：合成化合物9(1-(4-(5-(氯甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并)[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲)
在反应瓶中加入58.9g化合物8和1.2L二氯甲烷，降温到-78℃滴加12.5mL1-氯乙基氯甲酸酯，滴加完毕后于室温反应2h。
反应结束后，向反应体系中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，再加入二氯甲烷萃取，取有机相干燥浓缩，将浓缩残留物用乙酸乙酯打浆过滤，收集固体烘干，得51.6g化合物9，收率95.1％，纯度98.5％。
第八步：合成瑞卢戈利
把51.6g化合物9加入到516mL的DMF中，然后加入200mL 2mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液和27.2g N,N-二异丙基乙胺，将体系在室温搅拌15h后，将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中，加入乙酸乙酯萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩，上柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯)，得51.12g瑞卢戈利，收率97.7％，纯度99％。
本实施例步骤一到步骤八制备瑞卢戈利的总收率为67.4％。
以下为本发明的筛选实验例。
实验例1第一步反应的筛选实验
参照实施例1第一步的反应方法，区别仅在于将原料N-(2-甲氧基乙基)甲基胺分别替换为二甲胺、二乙胺或二异丙胺，得到含不同侧链氨基的产物，分别计算第一步反应产物的收率和纯度。
结果如表1所示：
表1 第一步不同原料下的反应收率和纯度
| 原料 | 收率(％) | 纯度(％) | 其他 |
| 二甲胺 | 86.2 | 98.3 | - |
| 二乙胺 | 43.3 | 92.1 | 原料只能反应60％ |
| 二异丙胺 | 34.1 | 62 | 原料只能反应15％ |
| N-(2-甲氧基乙基)甲基胺 | 87 | 99.1 | - |
可以看出，当与化合物1反应的原料为N-(2-甲氧基乙基)甲基胺时，所得产物的收率和纯度最高。
实验例2第七步反应的筛选实验
参照实施例1第七步的反应方法，区别仅在于将氯代试剂由1-氯乙基氯甲酸酯替换为二氯亚砜、三氯氧磷或三氯化磷，分别计算第七步反应产物的收率和纯度。
结果如表2所示：
表2 第七步不同氯代试剂下的反应收率和纯度
可以看出，当氯代试剂为1-氯乙基氯甲酸酯时，所得产物的收率和纯度最高。
综上，本发明提供了一种合成瑞卢戈利的方法。该方法操作简单，反应条件温和，副反应少，收率、纯度高，产品好纯化，适合商业规模化生产。
Claims (10)
1.一种合成瑞卢戈利的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(i)化合物8与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物9；化合物9中，X为卤素；
(ii)化合物9与二甲胺反应，得到瑞卢戈利。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(i)中，所述卤素为氯、溴或碘，卤代反应的温度为15～35℃，时间为1～3小时，反应的溶剂为有机溶剂；
步骤(ii)中，所述反应的温度为15～35℃，时间为13～17小时，反应的溶剂为有机溶剂；化合物9与二甲胺的摩尔比为(0.1～0.5)：1；所述反应是在缚酸剂的存在下进行的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(i)中，所述卤素为氯，所述卤代试剂为1-氯乙基氯甲酸酯，化合物8与1-氯乙基氯甲酸酯的质量体积比为2～8g/mL；卤代反应的温度为室温，时间为2小时，有机溶剂为二氯甲烷；
步骤(ii)中，所述反应的温度为室温，时间为15小时，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂；化合物9与二甲胺的摩尔比为0.2:1；所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述化合物8与1-氯乙基氯甲酸酯的质量体积比为5g/mL。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于：所述化合物8是按照以下方法合成的：
(a)化合物3与化合物4进行偶联反应，得到化合物5；
(b)化合物5与碱反应，得到化合物6；
(c)化合物6进行加氢反应，得到化合物7；
(d)化合物7与甲氧基胺或其盐反应，得到化合8。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述偶联反应的温度为40～60℃，时间为1～3小时，偶联反应的溶剂为有机溶剂，化合物3和化合物4的质量比为(2～5)：1；所述偶联反应是在缚酸剂和缩合剂的存在下进行的；
步骤(b)中，所述碱为有机强碱，所述反应的温度为45～75℃，时间为2～5小时，反应的溶剂为有机溶剂；
步骤(c)中，所述加氢反应是在氢气氛围下进行的，加氢反应的温度为15～35℃，时间为20～28小时，加氢反应的溶剂为有机溶剂；所述加氢反应是在钯碳催化剂和酸的存在下进行的；
步骤(d)中，所述甲氧基胺的盐为盐酸甲氧基胺，化合物7与甲氧基胺或其盐的质量比为(2～5)：1，反应的温度为35～65℃，时间为1～3小时，反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在碱和偶联剂的存在下进行的。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述偶联反应的温度为50℃，时间为2小时，有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，化合物3和化合物4的质量比为3.4：1；所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺，缩合剂为丙基磷酸酐；
步骤(b)中，所述有机强碱为甲醇钠，所述反应的温度为55～65℃，时间为3～4小时，有机溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂；
步骤(c)中，所述加氢反应的温度为室温，时间为24小时，有机溶剂为甲醇；
步骤(d)中，化合物7与甲氧基胺或其盐的质量比为3.6：1，所述甲氧基胺的盐为盐酸甲氧基胺，反应的温度为45～55℃，时间为2小时，有机溶剂为乙腈；所述碱为三乙胺，偶联剂为N,N'-羰基二咪唑。
8.根据权利要求5～7任一项所述的方法，其特征在于：所述化合物3是按照以下方法合成的：
(1)化合物1与N-(2-甲氧基乙基)甲基胺反应，得到化合物2；化合物1中，Y为卤素；
(2)化合物2与碱反应，得到化合物3。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述Y为氯、溴或碘；化合物1与N-(2-甲氧基乙基)甲基胺的质量比为(2～4)：1，反应的温度为10～35℃，反应的时间为6～18小时，反应的溶剂为有机溶剂；所述反应是在缚酸剂的存在下进行的；
步骤(2)中，所述碱为无机碱；化合物2与碱的质量比为(5～8)：1，所述反应的温度为50～75℃，时间为3～7小时，反应的溶剂为有机溶剂、水中的一种或两种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述Y为溴；化合物1与N-(2-甲氧基乙基)甲基胺的质量比为3.1：1，反应的温度为20～25℃，时间为12小时，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺；
步骤(2)中，所述无机碱为氢氧化钾；化合物2与碱的质量比为6.4:1，所述反应的温度为60～65℃，时间为5小时，反应的溶剂为乙醇与水的混合溶剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220211 |
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