CN115504994A - 一种瑞卢戈利盐的晶型、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞卢戈利盐的晶型、其制备方法和应用。具体公开了式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型或式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其中X为0至2，Y为0至2。本发明所公开的瑞卢戈利盐的晶型成晶性状好，制备简单，能够用于高纯度地制备瑞卢戈利，产率高，具有较为广阔的应用前景；
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞卢戈利盐的晶型、其制备方法和应用。
背景技术
2020年12月18日，美国食品药物管理局(FDA)批准了瑞卢戈利Orgovyx(relugolix)用于治疗晚期前列腺癌成人患者。瑞卢戈利是一种口服非肽类促性腺激素释放激素GnRH受体阻断剂，由武田、ASKA和Myovant共同开发，2018年已经在日本获批用于子宫肌瘤治疗。除了已经获批的子宫肌瘤、前列腺癌，本品还在开发与诺孕酮的复方制剂，用于子宫内膜异位症引起的疼痛(phase 3)、痛经(phase 2)等治疗。
在合成瑞卢戈利产品过程中，可能引入的副产物，所得产物中也包含未反应的反应原料，这些杂质的存在影响了瑞卢戈利产品质量，为工业化生产瑞卢戈利带来了大量的分离成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的瑞卢戈利的盐的晶型种类少、瑞卢戈利的纯化方法少，为此，本发明提供了一种瑞卢戈利盐的晶型、其制备方法和应用，该晶型能够用于改善合成瑞卢戈利产品纯度。
本发明提供了一种瑞卢戈利盐的晶体，其为式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶体，其具有如下晶胞参数：空间群Pbca；
α＝90°，
β＝90°，
γ＝90°，
晶胞内不对称单位数Z＝8，晶体密度为1.470mg/m3；
其中，X为0至2。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶体中X可为0或0.66；X为0，表示式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐中无溶剂存在。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶体中X为0，其具有如下晶胞参数：空间群Pbca；
α＝90°，
β＝90°，
γ＝90°，
晶胞内不对称单位数Z＝8，晶体密度为1.470mg/m3；进一步地，所述晶体296(2)K温度下约等于以下单位晶胞参数：
本发明提供了一种瑞卢戈利盐的晶体，其为式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶体，其具有如下晶胞参数：空间群Pbca；
α＝90°，
β＝90°，
γ＝90°，
晶胞内不对称单位数Z＝8，晶体密度为1.510mg/m3；
其中，Y为0至2。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶体中Y可为0或1.7；X为0，表示式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐中无溶剂存在。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶体中，Y为0，其具有如下晶胞参数：空间群Pbca；
α＝90°，
β＝90°，
γ＝90°，
晶胞内不对称单位数Z＝8，晶体密度为1.510mg/m3；进一步地，所述晶体170(2)K温度下约等于以下单位晶胞参数：
本发明提供了一种瑞卢戈利盐的晶型，其为式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型或式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型；
其中，Y为0至2；X为0至2；
所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.02±0.2°，8.97±0.2°，9.06±0.2°，10.05±0.2°，12.74±0.2°和20.00±0.2°处有衍射峰；所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.27±0.2°，9.04±0.2°，10.51±0.2°，12.79±0.2°和20.27±0.2°处有衍射峰。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还进一步在以下一处或多处有衍射峰：11.97±0.2°，18.47±0.2°，21.67±0.2°和26.16±0.2°，优选地，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还进一步在以下一处或多处有衍射峰：9.40±0.2°，18.97±0.2°，19.64±0.2°和24.51±0.2°。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.02±0.2°，8.97±0.2°，9.06±0.2°，10.05±0.2°，11.97±0.2°，12.74±0.2°，18.47±0.2°，20.00±0.2°，21.67±0.2°和26.16±0.2°处有衍射峰。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.02±0.2°，8.97±0.2°，9.06±0.2°，9.40±0.2°，10.05±0.2°，11.97±0.2°，12.74±0.2°，18.47±0.2°，18.97±0.2°，19.64±0.2°，20.00±0.2°，21.67±0.2°，24.51±0.2°和26.16±0.2°处有衍射峰。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.02±0.2°，8.97±0.2°，9.06±0.2°，9.40±0.2°，10.05±0.2°，11.97±0.2°，12.49±0.2°，12.74±0.2°，13.31±0.2°，13.52±0.2°，15.50±0.2°，15.70±0.2°，16.31±0.2°，16.80±0.2°，17.20±0.2°，17.40±0.2°，17.58±0.2°，18.47±0.2°，18.97±0.2°，19.64±0.2°，20.00±0.2°，21.01±0.2°，21.67±0.2°，22.06±0.2°，22.92±0.2°，23.51±0.2°，24.01±0.2°，24.51±0.2°，25.33±0.2°，26.16±0.2°，27.20±0.2°，27.77±0.2°，28.35±0.2°，28.80±0.2°，30.22±0.2°，31.23±0.2°，32.14±0.2°，32.99±0.2°，33.54±0.2°，34.42±0.2°，37.47±0.2°和38.86±0.2°处有衍射峰。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图谱可基本上如图1所示。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型中Y为1.7。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型中Y为0，Y为0表示所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型中无溶剂。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型中Y为1.7，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
在某一实施方案中，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型中Y为1.7，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图具有如表1所示的衍射峰。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还进一步在以下一处或多处有衍射峰：9.40±0.2°和22.18±0.2°，优选地，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还进一步在以下一处或多处有衍射峰：19.72±0.2°，24.00±0.2°，24.60±0.2°和26.24±0.2°。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.27±0.2°，9.04±0.2°，9.40±0.2°，10.51±0.2°，12.79±0.2°，20.27±0.2°和22.18±0.2°处有衍射峰。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射在5.27±0.2°，9.04±0.2°，9.40±0.2°，10.51±0.2°，12.79±0.2°，19.72±0.2°，20.27±0.2°，22.18±0.2°，24.00±0.2°，24.60±0.2°和26.24±0.2°处有衍射峰。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.27±0.2°，9.04±0.2°，9.40±0.2°，10.51±0.2°，12.00±0.2°，12.79±0.2°，13.63±0.2°，15.45±0.2°，15.66±0.2°，16.29±0.2°，17.35±0.2°，19.04±0.2°，19.72±0.2°，20.27±0.2°，21.07±0.2°，22.18±0.2°，24.00±0.2°，24.60±0.2°，25.16±0.2°，26.24±0.2°，27.72±0.2°，28.73±0.2°，30.42±0.2°和32.89±0.2°处有衍射峰。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：
| 2θ(度) | 相对强度(％) | 2θ(度) | 相对强度(％) |
| 5.27 | 18.99 | 19.72 | 34.31 |
| 9.04 | 100.00 | 20.27 | 22.71 |
| 9.40 | 41.10 | 21.07 | 8.53 |
| 10.51 | 22.71 | 22.18 | 20.28 |
| 12.00 | 12.65 | 24.00 | 16.30 |
| 12.79 | 22.95 | 24.60 | 19.05 |
| 13.63 | 8.56 | 25.16 | 7.06 |
| 15.45 | 10.39 | 26.24 | 22.49 |
| 15.66 | 22.04 | 27.72 | 15.22 |
| 16.29 | 11.64 | 28.73 | 5.37 |
| 17.35 | 6.28 | 30.42 | 1.33 |
| 19.04 | 13.16 | 32.89 | 4.63 |
。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图谱可基本上如图2所示。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型中X为0.66。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型中X为0，X为0表示所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型中无溶剂。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型中X为0.66，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。
在某一实施方案中，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型中X为0.66，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图具有如表2所示的衍射峰。
本发明还提供了一种所述瑞卢戈利盐的晶型的制备方法，其包括如下步骤：在三氯甲烷中，由瑞卢戈利与酸反应制得所述瑞卢戈利盐的晶型；
其中，所述酸为丙酸，反应制得所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，或者，所述酸为乙酸，反应制得所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型。
所述制备方法中，所述酸与所述瑞卢戈利的摩尔比为本领域此类反应的常规摩尔比，优选为1：1至10：1，更优选为1.5:1。
所述制备方法中，所述瑞卢戈利与所述三氯甲烷的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，优选为50-1000g/L，更优选为104.2g/L。
所述制备方法中，反应的温度为本领域此类反应的常规反应温度，优选为室温，所述室温为0-30℃。
所述制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如LCMS、TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的瑞卢戈利消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的反应时间可为1-24小时，例如13小时。
所述制备方法中，所述反应还可包含如下后处理步骤：反应结束后，过滤，洗涤滤饼(如用三氯甲烷洗涤)，干燥(例如采用真空干燥)得到所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型或式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型。
在某一方案中，所述反应的物料为所述瑞卢戈利、所述酸(甲酸或乙酸)和所述三氯甲烷。
在某一实施方案中，所述瑞卢戈利盐的晶型的制备方法还包括以下步骤：
(a)在腈类溶剂中，如式A5所示的化合物与N-氯代丁二酰亚胺进行如下式所示的氯化反应得到中间体1；
(b)在腈类溶剂中，将中间体1与二甲胺进行如下式所示的偶联反应得到所述的瑞卢戈利；
本发明还提供了一种所述瑞卢戈利盐的晶体的制备方法，其包含以下步骤：将瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液冷却，得所述式I所示瑞卢戈利一乙酸盐的晶体；或者，将瑞卢戈利一丙酸盐的三氯甲烷溶液冷却得所述式II所示瑞卢戈利一丙酸盐的晶体。
所述瑞卢戈利盐的晶体的制备方法中，所述瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液或所述瑞卢戈利一丙酸盐的三氯甲烷溶液的温度可为61℃±5℃，优选加热至回流。
所述瑞卢戈利盐的晶体的制备方法中，所述瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液或所述瑞卢戈利一丙酸盐的冷却例如为室温冷却。
所述瑞卢戈利盐的晶体的制备方法中，所述瑞卢戈利一丙酸盐的三氯甲烷溶液中，瑞卢戈利一丙酸盐与三氯甲烷质量体积比可为10g/L至50g/L，例如20g/L。
所述瑞卢戈利盐的晶体的制备方法中，所述瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液中，瑞卢戈利一乙酸盐与三氯甲烷质量体积比可为5g/L至30g/L，例如10g/L。
在某一实施方案中，所述瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液为所述式I所示瑞卢戈利一乙酸盐的晶型的三氯甲烷溶液。
在某一实施方案中，所述瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液为所述式II所示瑞卢戈利一丙酸盐的晶型的三氯甲烷溶液。
本发明还提供了一种瑞卢戈利的制备方法，其包含如下步骤：在溶剂中，将上述瑞卢戈利盐的晶体或上述瑞卢戈利盐的晶型与碱进行中和反应，得到所述瑞卢戈利。
所述瑞卢戈利的制备方法还可进一步包含上述瑞卢戈利盐的晶型的制备方法和/或上述瑞卢戈利盐的晶体的制备方法
所述中和反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，例如有机溶剂与水的混合溶剂，较佳地，所述溶剂为卤代烃类溶剂与水的混合溶剂，更佳地，所述溶剂为三氯甲烷与水的混合溶剂，进一步地，所述溶剂为三氯甲烷与水体积比为1:1的混合溶剂。
所述中和反应中，所述碱为本领域此类反应的常规用碱，例如无机碱，较佳地，所述碱为25％的氨水。
所述中和反应中，所述中和反应的温度为本领域此类反应的常规反应温度，例如室温，所述室温为0-30℃。
所述中和反应中，所述瑞卢戈利盐的晶型或所述瑞卢戈利盐的晶体与所述溶剂的质量体积比为本领域常规的质量体积比，优选为10g/L至100g/L，进一步优选为46.6g/L至53.3g/L。
所述中和反应中，所述瑞卢戈利盐的晶型或所述瑞卢戈利盐的晶体与所述碱的摩尔比为本领域常规的摩尔比，优选为1：1至1：10，更优选为1:1至1:2，进一步优选为1:1.5。
所述中和反应中，所述中和反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如LCMS、TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的瑞卢戈利盐的晶型消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的反应时间可为0.1-10小时，例如20分钟。
在某一实施方案中，所述中和反应还可包括如下后处理步骤：反应结束后，提取有机相，洗涤(例如用饱和NaCl溶液)，提取有机相，干燥(例如用无水硫酸钠)，过滤，干燥(例如用旋转蒸发干燥)得所述瑞卢戈利；或者，所述后处理步骤还可进一步包含下述步骤：将上述瑞卢戈利与二甲基亚砜混合，升温(例如升温至35℃)，加入乙醇(例如搅拌下分两次加入，间隔30分钟)，降温(例如降温至15℃后搅拌12小时)，过滤，洗涤(例如用乙醇)，干燥(如真空干燥)可得所述瑞卢戈利。
在某一实施方案中，所述中和反应优选包含如下步骤：室温下，将所述溶剂(三氯甲烷与水的混合溶剂)、上述瑞卢戈利盐的晶型或上述瑞卢戈利盐的晶体与所述碱混合进行中和反应；反应结束后，提取有机相，洗涤(例如用饱和NaCl溶液)，提取有机相，干燥(例如用无水硫酸钠)，过滤，干燥(例如用旋转蒸发干燥)得所述瑞卢戈利；或者，还可进一步包含下述步骤：将上述瑞卢戈利与二甲基亚砜混合，升温(例如升温至35℃)，加入乙醇(例如搅拌下分两次加入，间隔30分钟)，降温(例如降温至15℃后搅拌12小时)，过滤，洗涤(例如用乙醇)，干燥(如真空干燥)可得所述瑞卢戈利。
在某一实施方案中，所述中和反应的物料为所述瑞卢戈利盐的晶型或所述瑞卢戈利盐的晶体、所述碱(25％的氨水)和所述的溶剂(三氯甲烷与水的混合溶剂)。
本发明还公开了一种如式III所示化合物：
在某一实施方案中，所述如式III所示化合物为上述瑞卢戈利盐的制备方法步骤(a)的杂质，可用于反应监控和/或产品质量控制。
一种如式III所示化合物的制备方法，其包含如下步骤：在腈类溶剂中，如式A5所示的化合物与N-氯代丁二酰亚胺进行如下式所示的氯化反应得到式III所示化合物；
在某一实施方案中，所述制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将反应液过滤，收集滤液，柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)得所述式III所示化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：通过瑞卢戈利与酸成盐反应，得到瑞卢戈利盐的晶型，成晶性状好，易过滤，能够有效去除杂质，提高生产瑞卢戈利产品质量。
术语解释：
术语“基本上”是指随着测量设备、测量条件、待测产品批次间的轻微变化，图中各峰的位置可以轻微变化，不视为绝对值。
附图说明
图1为瑞卢戈利一乙酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2为瑞卢戈利一丙酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图3为瑞卢戈利一丙酸盐的单晶结构。
图4为瑞卢戈利一乙酸盐的单晶结构。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
仪器和方法：
运用多种检测分析方法对得到的反应样品进行了分析，其中
(1)X射线粉末衍射(XRPD)：XRPD结果是在PANalytical X’Pert X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如下表所示：
(2)高效液相色谱(HPLC)：试验中纯度数据由高效液相色谱仪器测试，分析条件如下表所示：
实施例1制备中间体1与式III所示化合物
将中间体SM-1(106.4g,0.20mol,1.0eq.)和2.0M氢氧化钾水溶液(0.25L,0.50mol,2.5eq.)加入到乙醇(0.8L)中，反应液升温至60℃后搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，将反应液的溶剂乙醇减压除去后，加入水(0.3L)和12N盐酸(60mL)，调节反应液的pH值至2左右，加入乙酸乙酯(0.8L)，萃取，分层，收集有机相，并浓缩至大约0.3L时，加入正庚烷(0.6L)，将该混合物在10℃下搅拌2小时，过滤并干燥后得到中间体B1(类白色固体；98.8g；产率：98％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.05(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.37(m,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,2H),4.90(s,2H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,3H),1.55-1.45(m,2H),1.23-1.15(m,2H),0.86-0.80(m,3H).ESI(m/z):[M+H]+:505.1.
将中间体B1(95.8g,0.19mol,1.0eq.)，3-氨基-6-甲氧基哒嗪(28.5g,0.228mol,1.2eq.)，N,N-二异丙基乙胺(36.8g,0.285mol,1.5eq.)和HATU(79.4g,0.209mol,1.1eq.)依次加入到N,N-二甲基乙酰胺(1.0L)中，反应液升温至80℃后搅拌5小时。LC-MS监测反应结束后，将反应液自然降温至室温后，加入水(1.0L)和乙酸乙酯(1.0L)，萃取，分层，收集有机相，并浓缩至大约0.35L时，加入正庚烷(0.7L)，将该混合物在10℃下搅拌2小时，过滤并干燥后得到中间体B2(白色固体；108.0g；产率：93％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):10.79(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.37(m,1H),7.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,2H),4.99(s,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),4.00(s,3H),2.32(s,3H),1.50-1.43(m,2H),1.17(q,J＝7.6Hz,2H),0.74(t,J＝7.6Hz,3H).ESI(m/z):[M+H]+:612.1.
将中间体B2(103.9g,0.17mol,1.0eq.)和30％甲醇钠甲醇溶液(15.3g,0.085mol,0.5eq.)依次加入到四氢呋喃(0.15L)和甲醇(1.5L)混合溶液中，反应液升温至60℃后搅拌1小时。LC-MS监测反应结束后，将反应液自然降温至室温后，向其中加入12N盐酸(7.0mL)，调节反应液pH值为中性，将该混合物减压浓缩至大约1.0L后，在10℃下搅拌2小时，过滤并干燥后得到中间体B3(淡黄色固体；89.5g；产率：98％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):8.32(d,J＝9.0Hz,2H),7.77-7.74(m,3H),7.47(d,J＝9.0Hz,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),5.39(s,1H),5.22(s,1H),4.09(s,3H),2.50(s,3H).ESI(m/z):[M+H]+:538.0.
将中间体B3(85.9g,0.16mol,1.0eq.)和10％ Pd/C(8.59g,含水55％)加入到二氯甲烷(1.2L)和甲醇(0.4L)的混合溶液中，将反应体系置换成H2氛围后，在25℃下搅拌24个小时。LC-MS监测反应结束后，滤除催化剂，并用二氯甲烷(0.3L)洗涤，将滤液压浓缩至大约0.35L后加入甲醇(0.3L)，在10℃下搅拌2小时，过滤并干燥后得到中间体B4(白色固体；78.0g；产率：96％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),5.43(s,2H),5.38(d,J＝15.0Hz,1H),5.17(d,J＝15.0Hz,1H),4.10(s,3H),2.36(s,3H).ESI(m/z):[M+H]+:508.1.
将CDI(48.6g,0.30mol,2.0eq.)和三乙胺(15.2g,0.15mol,1.0eq.)依次加入到乙腈(0.5L)中，25℃条件下反应液搅拌15分钟，向其中分批加入甲氧基胺盐酸盐(25.0g,0.30mol,2.0eq.)，加料完成后，在此温度下搅拌1小时后，再加入中间体B4(76.0g,0.15mol,1.0eq.)，将反应液升温至60℃后搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，将反应液压浓缩至大约0.15L后加入甲醇(0.8L)，在10℃下搅拌2小时，过滤并干燥后得到中间体A5(白色固体；82.8g；产率：95％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm):9.70(s,1H),9.25(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.4Hz,2H),5.38(d,J＝13.8Hz,1H),5.17(d,J＝13.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.63(s,3H),2.40(s,3H).ESI(m/z):[M+H]+:581.1.
将A5(580g,1.0mol,1.0eq.)，N-氯代丁二酰亚胺(147g,1.10mol,1.1eq.)和AIBN(32.8g,0.2mmol,0.2eq.)依次加入到乙腈(11.6L)的反应釜中，反应液升温至60℃后反应30分钟。LC-MS监测反应结束后，将反应液自然降温至温室后，固体析出，继续降温至10℃，搅拌1小时，过滤。湿品通过真空干燥后得到中间体1(白色固体；492g；HPLC纯度：97.50％；产率：80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.70(s，1H)，9.16(s，1H)，7.81-7.76(m，3H)，7.49-7.46(m，4H)，7.15(t，J＝8.0Hz2H),5.36(s,1H),5.23(s,1H),4.86(s,2H),4.10(s,3H),3.64(s,3H)ppm.ESI(m/z):[M+H]+:615.1&617.1.
所得中间体1中包含微量式III所示化合物。将中间体1的滤液进行缩柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)得到白色固体式III所示化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.69(s,1H),9.18(s,1H),7.80-7.77(m,3H),7.52-7.45(m,4H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.36(d,J＝15.0Hz,1H),5.21(d,J＝15.0Hz,1H)4.10(s,3H),3.64(s,3H)ppm.ESI(m/z):[M+H]+:649.0631&651.0611.
实施例2制备粗品瑞卢戈利
将实施例1制备得到的中间体1(12.3g,0.02mol,1.0eq.)，2.0M二甲胺四氢呋喃溶液(0.1L,0.2mol,10.0eq.)依次加入到乙腈(0.12L)的反应瓶中，反应液在25℃搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，将该混合物减压浓缩后，加入水(0.2L)、三氯甲烷(0.2L)和氨水(4.2g,0.03mol,1.5eq.)，萃取，分层，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品瑞卢戈利(淡黄色固体；12.5g；HPLC纯度：96.82％)。
实施例3制备瑞卢戈利乙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和乙酸(1.80g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，搅拌1小时后，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到式I-1所示的瑞卢戈利乙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型(白色固体；13.0g；HPLC纯度：99.80％)。1H NMR结果显示样品中瑞卢戈利：乙酸：三氯甲烷＝1:1:1.7。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91(brs,1H),9.63(s,1H),9.08(s,1H),8.31(s,1.7H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.44(m,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),5.39(d,J＝15.0Hz,1H),5.20(d,J＝15.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.67-3.51(m,5H),2.04(s,6H),1.91(s,3H)ppm.
上述瑞卢戈利乙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型的X-射线粉末衍射图谱表征结果如图1所示，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1
实施例3.1瑞卢戈利乙酸盐的晶体
将实施例3所得式I-1所示的瑞卢戈利乙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型100mg，加10mL氯仿，加热至回流，溶解，室温放置，可得如下式所示的瑞卢戈利乙酸盐的晶体。
所述瑞卢戈利乙酸盐晶体参数如下表所示：
上述瑞卢戈利乙酸盐拟合的X射线粉末衍射数据与瑞卢戈利乙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型的X-射线粉末衍射基本一致，由此可知，上述瑞卢戈利乙酸盐的晶型中，溶剂不在晶胞中占位而影响盐的XRPD，溶剂为通道型溶剂，所述瑞卢戈利乙酸盐晶体结构如图4所示，其拟合的X射线粉末衍射数据如下表所示：
实施例4制备瑞卢戈利丙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和丙酸(2.22g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，搅拌1小时后，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到式II-1所示的瑞卢戈利丙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型(白色固体；14.0g；HPLC纯度：99.66％)。1H NMR结果显示样品中瑞卢戈利：丙酸：三氯甲烷＝1:1:0.66。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.96(brs,1H),9.65(s,1H),9.09(s,1H),8.32(s,0.66H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.45(m,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.40(d,J＝14.4Hz,1H),5.21(d,J＝14.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.66-3.52(m,5H),2.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,6H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
所述瑞卢戈利丙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型的X-射线粉末衍射图谱表征结果如图2所示，其X射线粉末衍射数据如表2所示：
表2
实施例4.1瑞卢戈利丙酸盐的晶体
将实施例4所得式II-1所示的瑞卢戈利丙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型100mg，加5mL氯仿，加热至回流，溶解，室温放置，可得如下所示的瑞卢戈利丙酸盐的晶体。
所述瑞卢戈利丙酸盐晶体参数如下表所示：
上述瑞卢戈利丙酸盐拟合的X射线粉末衍射数据与瑞卢戈利丙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型的X-射线粉末衍射基本一致，由此可知，上述瑞卢戈利丙酸盐的晶型中，溶剂不在晶胞中占位而影响盐的XRPD，溶剂为通道型溶剂，所述瑞卢戈利丙酸盐晶体结构如图3所示，其拟合的X射线粉末衍射数据如下表所示：
实施例5制备瑞卢戈利盐酸盐
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和4M HCl-MeOH(7.5mL,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利盐酸盐(白色固体；11.2g；HPLC纯度：99.61％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.31(s,1H),9.22(brs,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.47(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),5.46(d,J＝14.4Hz,1H),5.22(d,J＝14.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.10(s,3H),3.64(s,3H),2.60(s,6H)ppm.
实施例6制备瑞卢戈利氢溴酸盐
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和48％HBr(5.0g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利氢溴酸盐(白色固体；11.5g；HPLC纯度：95.42％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.20(s,1H),8.71(brs,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),5.44(d,J＝15.0Hz,1H),5.23(d,J＝15.0Hz,1H),4.43(s,1H),4.36(s,1H),4.10(s,3H),3.64(s,3H),2.69(s,3H),2.57(s,3H)ppm.
实施例7制备瑞卢戈利甲酸盐
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和甲酸(1.38g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，搅拌3小时后，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利甲酸盐(白色固体；11.5g；HPLC纯度：99.14％)。1H NMR结果显示样品中无溶剂，且瑞卢戈利和甲酸的比例为1:1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.12(s,1H),8.17(s,1H),7.76-7.72(m,3H),7.53-7.45(m,4H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.40(d,J＝13.8Hz,1H),5.21(d,J＝13.8Hz,1H),4.10(s,3H),3.73-3.60(m,5H),2.10(s,6H)ppm.
实施例8制备瑞卢戈利甲基磺酸盐三氯甲烷溶剂合物
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和甲基磺酸(2.88g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利甲基磺酸盐三氯甲烷溶剂合物(白色固体；11.9g；HPLC纯度：99.38％)。1H NMR结果显示样品中瑞卢戈利：甲基磺酸：三氯甲烷＝1:1:0.5。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.21(s,1H),8.70(brs,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),5.44(d,J＝15.0Hz,1H),5.22(d,J＝15.0Hz,1H),4.42(s,1H),4.36(s,1H),4.10(s,3H),3.64(s,3H),2.69(s,3H),2.58(s,3H),2.30(s,3H)ppm.
实施例9制备瑞卢戈利三氟乙酸盐
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和三氟乙酸(3.42g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利三氟乙酸盐(白色固体；13.1g；HPLC纯度：99.08％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.25(s,1H),8.77(brs,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),5.44(d,J＝15.0Hz,1H),5.23(d,J＝15.0Hz,1H),4.43(s,1H),4.35(s,1H),4.10(s,3H),3.63(s,3H),2.69(s,3H),2.57(s,3H)ppm.
实施例10制备瑞卢戈利正戊酸盐三氯甲烷溶剂合物
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和正戊酸(3.06g，0.03mol，1.5eq.)，加料完毕，搅拌6个小时后，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利正戊酸盐三氯甲烷溶剂合物(白色固体；13.2g；HPLC纯度：99.20％)。1H NMR结果显示样品中瑞卢戈利：正戊酸：三氯甲烷＝1:1:0.66。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.95(brs,1H),9.64(s,1H),9.08(s,1H),8.31(s,0.66H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.44(m,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),5.39(d,J＝15.0Hz,1H),5.20(d,J＝15.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.65-3.51(m,5H),2.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,6H),1.50-1.44(m,2H),1.31-1.25(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例11制备瑞卢戈利正己酸盐
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和正己酸(3.48g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，搅拌6个小时后，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利正己酸盐(白色固体；13.3g；HPLC纯度：99.53％)。1H NMR结果显示样品中无溶剂，且瑞卢戈利和己酸的比例为1:1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.97(brs,1H),9.64(s,1H),9.08(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.49-7.44(m,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),5.39(d,J＝14.4Hz,1H),5.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.09(s,3H),3.65-3.51(m,5H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,6H),1.51-1.46(m,2H),1.29-1.22(m,4H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例12制备瑞卢戈利草酸盐
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和草酸(2.70g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，搅拌1个小时后，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利草酸盐(白色固体；11.5g；HPLC纯度：99.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.34(s,1H),7.80-7.76(m,3H),7.49-7.47(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),5.44(d,J＝16.0Hz,1H),5.20(d,J＝16.0Hz,1H),4.31(s,2H),4.10(s,3H),3.63(s,3H),2.56(s,6H)ppm.
实施例13制备瑞卢戈利马来酸盐
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和马来酸(3.48g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，搅拌3个小时后，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利马来酸盐(白色固体；10.0g；HPLC纯度：98.99％)。1H NMR结果显示样品中无溶剂，且瑞卢戈利和马来酸的比例为1:1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.19(s,1H),7.82-7.74(m,3H),7.51-7.48(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),6.02(s,2H),5.44(d,J＝16.0Hz,1H),5.20(d,J＝16.0Hz,1H),4.32(s,2H),4.10(s,3H),3.63(s,3H),2.58(s,6H)ppm.
实施例14制备瑞卢戈利磷酸盐
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)在室温条件下依次加入三氯甲烷(0.12L)和85％磷酸(3.46g,0.03mol,1.5eq.)，加料完毕，固体析出，继续搅拌12个小时，过滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利磷酸盐(白色固体；10.3g；HPLC纯度：99.18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.14(s,1H),7.77-7.73(m,3H),7.51-7.43(m,4H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.44(d,J＝14.8Hz,1H),5.20(d,J＝14.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.90(s,2H),3.63(s,3H),2.23(s,6H)ppm.
实施例15粗品瑞卢戈利制备瑞卢戈利
将实施例2制备得到的粗品瑞卢戈利(12.5g)温条件下加入DMSO(12mL)，升温至35℃后搅拌15分钟，加入EtOH(60mL)，继续搅拌30分钟，再加入EtOH(60mL)，搅拌1小时后降温至15℃，在15℃条件下搅拌12小时，过滤，滤饼用EtOH(20mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利(白色固体；9.1g；HPLC纯度：98.73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.07(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.44(m,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),5.39(d,J＝13.6Hz,1H),5.20(d,J＝13.6Hz,1H),4.09(s,3H),3.65-3.52(m,5H),2.04(s,6H)ppm.
实施例16由瑞卢戈利盐酸盐制备瑞卢戈利
将实施例5制备得到的瑞卢戈利盐酸盐11.2g加入三氯甲烷(150mL)、H2O(150mL)和25％氨水(3.36g，24mmol)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。再加入饱和食盐水(150mL)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，加入DMSO(10mL)，升温至35℃后搅拌15分钟，加入EtOH(50mL)，继续搅拌30分钟，再加入EtOH(50mL)，搅拌1小时后降温至15℃，在15℃条件下搅拌12小时，过滤，滤饼用EtOH(20mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利(白色固体；8.9g；HPLC纯度：99.62％)。
实施例17由瑞卢戈利乙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型制备瑞卢戈利
将实施例3制备得到的式I-1所示瑞卢戈利乙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型16.0g加入三氯甲烷(150mL)、H2O(150mL)和25％氨水(3.36g，24mmol，1.5eq.)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。再加入饱和食盐水(150mL)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，加入DMSO(10mL)，升温至35℃后搅拌15分钟，加入EtOH(50mL)，继续搅拌30分钟，再加入EtOH(50mL)，搅拌1小时后降温至15℃，在15℃条件下搅拌12小时，过滤，滤饼用EtOH(20mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利(白色固体；10.6g；HPLC纯度：99.82％)。
实施例18由瑞卢戈利丙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型制备瑞卢戈利
将实施例4制备得到的式II-1所示的瑞卢戈利丙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型14.0g加入三氯甲烷(150mL)、H2O(150mL)和25％氨水(3.36g，24mmol，1.5eq.)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。再加入饱和食盐水(150mL)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，加入DMSO(10mL)，升温至35℃后搅拌15分钟，加入EtOH(50mL)，继续搅拌30分钟，再加入EtOH(50mL)，搅拌1小时后降温至15℃，在15℃条件下搅拌12小时，过滤，滤饼用EtOH(20mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利(白色固体；10.5g；HPLC纯度：99.78％)。
实施例19由瑞卢戈利草酸盐制备瑞卢戈利
将实施例12制备得到的瑞卢戈利草酸盐11.5g加入三氯甲烷(150mL)、H2O(150mL)和25％氨水(3.36g，24mmol，1.5eq.)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。再加入饱和食盐水(150mL)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，加入DMSO(10mL)，升温至35℃后搅拌15分钟，加入EtOH(50mL)，继续搅拌30分钟，再加入EtOH(50mL)，搅拌1小时后降温至15℃，在15℃条件下搅拌12小时，过滤，滤饼用EtOH(20mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利(白色固体；9.0g；HPLC纯度：99.23％)。
实施例20由瑞卢戈利马来酸盐制备瑞卢戈利
将实施例13制备得到的瑞卢戈利马来酸盐10.0g加入三氯甲烷(150mL)、H2O(150mL)和25％氨水(3.36g，24mmol，1.5eq.)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。再加入饱和食盐水(150mL)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，加入DMSO(10mL)，升温至35℃后搅拌15分钟，加入EtOH(50mL)，继续搅拌30分钟，再加入EtOH(50mL)，搅拌1小时后降温至15℃，在15℃条件下搅拌12小时，过滤，滤饼用EtOH(20mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利(白色固体；7.5g；HPLC纯度：99.08％)。
实施例21由瑞卢戈利磷酸盐制备瑞卢戈利
将实施例14制备得到的瑞卢戈利磷酸盐10.3g加入三氯甲烷(150mL)、H2O(150mL)和25％氨水(336g，24mmol，15eq)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。再加入饱和食盐水(150mL)，搅拌20分钟，萃取分液，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，加入DMSO(10mL)，升温至35℃后搅拌15分钟，加入EtOH(50mL)，继续搅拌30分钟，再加入EtOH(50mL)，搅拌1小时后降温至15℃，在15℃条件下搅拌12小时，过滤，滤饼用EtOH(20mL)洗涤。湿品通过真空干燥后得到瑞卢戈利(白色固体；8.0g；HPLC纯度：98.32％)。
实施例反应结果如下表所示：
瑞卢戈利乙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型和瑞卢戈利丙酸盐三氯甲烷溶剂合物的晶型成晶性状好，易过滤，如实施例所示(见上表)所示，对比其他实施例，由其所得瑞卢戈利效果纯度高，有效去除杂质，收率好，具备工业化前景。
Claims (10)
1.一种瑞卢戈利盐的晶体，其特征在于，其为式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶体，其具有如下晶胞参数：空间群Pbca；
β＝90°，
γ＝90°，
晶胞内不对称单位数Z＝8，晶体密度为1.470mg/m3；
其中，X为0至2；
或者，其为式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶体，其具有如下晶胞参数：空间群Pbca；
α＝90°，
β＝90°，
γ＝90°，
晶胞内不对称单位数Z＝8，晶体密度为1.510mg/m3；
其中，Y为0至2。
2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体中，所述X为0或0.66，和/或，所述Y为0或1.7。
3.一种瑞卢戈利盐的晶型，其特征在于，其为式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型或式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型；
其中，Y为0至2；X为0至2；
所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.02±0.2°、8.97±0.2°、9.06±0.2°、10.05±0.2°、12.74±0.2°和20.00±0.2°处有衍射峰；
所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.27±0.2°、9.04±0.2°、10.51±0.2°、12.79±0.2°和20.27±0.2°处有衍射峰。
4.如权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述晶型满足如下一个或多个条件：
(1)所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还进一步在以下一处或多处有衍射峰：11.97±0.2°、18.47±0.2°、21.67±0.2°和26.16±0.2°，优选地，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还进一步在以下一处或多处有衍射峰：9.40±0.2°、18.97±0.2°、19.64±0.2°和24.51±0.2°，进一步地，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.02±0.2°、8.97±0.2°、9.06±0.2°、9.40±0.2°、10.05±0.2°、11.97±0.2°、12.49±0.2°、12.74±0.2°、13.31±0.2°、13.52±0.2°、15.50±0.2°、15.70±0.2°、16.31±0.2°、16.80±0.2°、17.20±0.2°、17.40±0.2°、17.58±0.2°、18.47±0.2°、18.97±0.2°、19.64±0.2°、20.00±0.2°、21.01±0.2°、21.67±0.2°、22.06±0.2°、22.92±0.2°、23.51±0.2°、24.01±0.2°、24.51±0.2°、25.33±0.2°、26.16±0.2°、27.20±0.2°、27.77±0.2°、28.35±0.2°、28.80±0.2°、30.22±0.2°、31.23±0.2°、32.14±0.2°、32.99±0.2°、33.54±0.2°、34.42±0.2°、37.47±0.2°和38.86±0.2°处有衍射峰；
(2)所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还进一步在以下一处或多处有衍射峰：9.40±0.2°和22.18±0.2°，优选地，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还进一步在以下一处或多处有衍射峰：19.72±0.2°、24.00±0.2°、24.60±0.2°和26.24±0.2°，进一步地，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在5.27±0.2°、9.04±0.2°、9.40±0.2°、10.51±0.2°、12.00±0.2°、12.79±0.2°、13.63±0.2°、15.45±0.2°、15.66±0.2°、16.29±0.2°、17.35±0.2°、19.04±0.2°、19.72±0.2°、20.27±0.2°、21.07±0.2°、22.18±0.2°、24.00±0.2°、24.60±0.2°、25.16±0.2°、26.24±0.2°、27.72±0.2°、28.73±0.2°、30.42±0.2°和32.89±0.2°处有衍射峰。
5.如权利要求4所述的晶型，其特征在于，所述晶型满足如下一个或多个条件：
(1)所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：
(2)所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示，较佳地，所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型中，Y为1.7，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示；
(3)所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：
；
(4)所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示，较佳地，所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型中，X为0.66，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示；
(5)所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型中，X为0.66或0；
(6)所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型中，Y为1.7或0。
6.一种如权利要求3至5中任一项所述的晶型的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：在三氯甲烷中，由瑞卢戈利与酸反应制得所述瑞卢戈利盐的晶型；
其中，所述酸为丙酸，反应制得所述式II所示的瑞卢戈利一丙酸盐的晶型；
或者，所述酸为乙酸，反应制得所述式I所示的瑞卢戈利一乙酸盐的晶型；
优选地，所述酸与所述瑞卢戈利的摩尔比为1：1至10：1，进一步优选为1.5:1。
7.一种如权利要求1或2所述的晶体的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：将瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液室温冷却，得所述式I所示瑞卢戈利一乙酸盐的晶体；或者，将瑞卢戈利一丙酸盐的三氯甲烷溶液室温冷却得所述式II所示瑞卢戈利一丙酸盐的晶体；
较佳地，所述瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液或所述瑞卢戈利一丙酸盐的三氯甲烷溶液的温度为61℃±5℃，例如加热至回流；
进一步地，所述瑞卢戈利一丙酸盐与所述三氯甲烷质量体积比为10g/L至50g/L，例如20g/L；和/或，所述瑞卢戈利一乙酸盐的三氯甲烷溶液中，瑞卢戈利一乙酸盐与三氯甲烷质量体积比可为5g/L至30g/L，例如10g/L。
8.一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：在溶剂中，将如权利要求1或2所述的瑞卢戈利盐的晶体、如权利要求的3至5中任一项所述的瑞卢戈利盐的晶型与碱进行中和反应，得到所述瑞卢戈利。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，较佳地，所述溶剂为卤代烃类溶剂与水的混合溶剂，更佳地，所述溶剂为三氯甲烷与水的混合溶剂，进一步地，所述溶剂为三氯甲烷与水体积比为1:1的混合溶剂；
(2)所述碱为无机碱，较佳地，所述碱为25％的氨水；
(3)所述瑞卢戈利盐的晶型或瑞卢戈利盐的晶体与所述溶剂的质量体积比为10g/L至100g/L，优选为46.6g/L至53.3g/L；
(4)所述瑞卢戈利盐的晶型或瑞卢戈利盐的晶体与所述碱的摩尔比为1：1至1：10，优选为1:1至1:2，进一步优选为1:1.5；
(5)所述中和反应的温度为室温，所述室温为0-30℃；
(6)所述中和反应包括如下后处理步骤：反应结束后，提取有机相，洗涤，提取有机相，干燥，过滤，干燥得瑞卢戈利；或者，所述后处理步骤还进一步包含下述步骤：将所述瑞卢戈利与二甲基亚砜混合，升温，加入乙醇，降温，过滤，洗涤，干燥得所述瑞卢戈利；
(7)所述中和反应包含如下步骤：室温下，将所述溶剂、所述瑞卢戈利盐的晶型或所述瑞卢戈利盐的晶体与所述碱混合进行中和反应；反应结束后，提取有机相，洗涤，提取有机相，干燥，过滤，干燥得瑞卢戈利；或者，还进一步包含下述步骤：将所得瑞卢戈利与二甲基亚砜混合，升温，加入乙醇，降温，过滤，洗涤，干燥得所述瑞卢戈利；
(8)所述中和反应的物料为所述瑞卢戈利盐的晶型或所述瑞卢戈利盐的晶体、所述碱和所述的溶剂；
(9)所述瑞卢戈利的制备方法还可进一步包含如权利要求6所述晶型的制备方法和/或如权利要求7所述晶体的制备方法。
10.一种如式III所示化合物；
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