KR20000070223A - 신규한 ｚ-발라사이클로비르 결정 - Google Patents
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Abstract
분말 X선 회절법으로 측정한 경우에, 적어도 15.3°, 21.3°, 23.8° 및 27.2°의 회절각(2θ, CuKα선)에서 회절 X선 피크를 나타내는 2-[(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발리네이트의 결정을 제공한다. 이 결정은 흡습성이 거의 없고, 결정 순도가 높으며, 불순물을 거의 함유하지 않아 항바이러스제로서 사용되고 있는 발라사이클로비르의 중간체로서 유용하다.
Description
발명의 배경
본 발명은 항바이러스제로서 전세계에서 널리 사용되고 있는 아사이클로비르의 프로드럭으로, 현재 헤르페스, 대상포진 등의 치료약으로서 승인되어 있는 발라사이클로비르의 합성 전구체인 Z-발라사이클로비르의 신규한 결정에 관한 것이다.
아사이클로비르로서 공지되어 있는 9-[(2-하이드록시에톡시)메틸]구아닌은, 특별하게 헤르페스 그룹 바이러스에 대하여 강력한 항바이러스 활성을 가지며, 현재 헤르페스, 대상포진 등의 치료약으로서 전세계에서 널리 사용되고 있다. 그러나, 아사이클로비르는 수 용해성 및 경구 흡수성이 모두 낮아, 혈장 중의 항바이러스 농도를 유효한 수준으로 유지하기 위해서는 대량의 약제 투여가 필요한 것이 문제였다.
이들의 성질을 개선하기 위한 검토의 결과, 아미노산의 에스테르, 특히 L-발린의 에스테르가 경구 흡수성 등의 점에서 가장 양호하다는 것이 명백해졌다(일본 공개특허공보 제(소)64-68373호 (유럽 특허공개공보 제596542A호) 및 Antiviral Chemistry & Chemotherapy(1992, 3(3) pl57-164)). 이러한 아사이클로비르의 L-발린에스테르(발라사이클로비르)는 이미 아사이클로비르의 프로드럭으로서 미국 및 영국에서 승인되어 아사이클로비르를 대체하는 항헤르페스제로서 기대되고 있다.
발라사이클로비르의 제조방법으로서는, 아사이클로비르에 Z-L-발린을 반응시켜 수득한 2-[(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발리네이트(Z-발라사이클로비르)의 보호 그룹을 환원 반응에 의해 제거하는 방법이 공지되어 있다(일본 공개특허공보 제(소)64-68373호). 또한, 의약품으로서 사용할 수 있는 발라사이클로비르는 보다 불순물이 적은 것이 요구되고 있고, 전구체인 Z-발라사이클로비르도 보다 고순도로서 품질이 양호한 것이 요구되고 있었다.
지금까지 공지된 Z-발라사이클로비르는 단지 백색 고체의 형태이지만(일본 공개특허공보 제(소)64-68373호), 이 백색 고체는 품질 및 취급상의 문제를 갖는다. 연구 결과, 본 발명자들은 Z-L-발린과 아사이클로비르를 출발 원료로 하여 축합시킨 다음, 통상의 방법으로 결정을 석출시키고, 이것을 여과후 건조시켜 수득되는 건조 결정은 결정 순도가 낮고, 흡습성을 가지며, 제품 품질의 면에서 큰 문제가 있다는 것을 밝혀냈다.
발명의 개시
본 발명은 항헤르페스제로서 유용한 발라사이클로비르의 합성 전구체인 Z-발라사이클로비르의 고순도이고 흡습성이 적은 신규한 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 Z-발라사이클로비르의 상기 신규한 결정 형태의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이들 및 다른 목적은 본 명세서의 기재 및 실시예로부터 명백해질 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 여러가지 검토의 결과, 축합후의 반응액에 빈용매(貧溶媒)를 첨가한 현탁액을 가열하여 재용해시킨 용액을 냉각시켜 결정을 형성시키고, 다시 고체 액체 분리 및 건조를 수행할 때, 결정화 조건이나 건조 조건 등을 조절함에 의해 결정 순도가 높고, 흡습성이 적은 신규한 Z-발라사이클로비르 결정이 수득되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 CuKα 선을 사용하는 분말 X선 회절법으로 측정할 경우, 적어도 15.3°, 21.3°, 23.8° 및 27.2°의 회절각에서 회절 X선 피크를 나타냄을 특징으로 하는 2-[(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발리네이트의 결정을 제공한다.
본 발명은 아사이클로비르와 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발린의 에스테르화를 양용매(良溶媒) 중에서, 커플링제 및 염기성 촉매의 존재하에 수행하고, 부산물 및 미반응물을 제거하고, Z-발라사이클로비르가 용해된 용액을 수득한 다음, 이 용액 100중량부당 50 내지 4000중량부의 빈용매를 첨가하여 Z-발라사이클로비르의 결정을 석출 및 현탁시키고, 당해 현탁액을 가열하여 석출시킨 결정을 완전히 재용해한 다음, 냉각시켜 Z-발라사이클로비르의 결정을 석출시키고, 상기 빈용매로 세정한 후, 55℃ 내지 80℃에서 건조시킴을 특징으로 하는 상기 결정의 제조방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1에 의해 수득되는 본 발명의 Z-발라사이클로비르 결정(A형 결정)의 분말 X선 회절도이다.
도 2는 비교예 1에 의해 수득되는 Z-발라사이클로비르 결정(B 형 결정)의 분말 X선 회절도이다.
도 3은 본 발명의 Z-발라사이클로비르 결정(A형 결정)과 비교예 Z-발라사이클로비르 결정(B형 결정)을 항온항습실내에 방치할 경우의 시간에 따른 함수량의 변화를 나타내는 도면이다.
본 발명의 결정을 취득하기 위해서는 이하의 순서로 수행하면 좋다. 일본 공개특허공보제(소)64-68373호(유럽 특허공개공보 제596542A호)에 기재된 방법으로 수득한 반응액 중의 디사이클로헥실우레아를 여과 제거한 후, 여액에 적당한 빈용액을 가한다. 수득한 현탁액을 일단 가열하여 용해시킨 후, 냉각시켜 수득되는 결정을 분리하여 결정을 단리하고, 이를 건조시켜 목적하는 결정을 수득할 수 있다. 일본 공개특허공보제(소)64-68373호(유럽 특허공개공보 제596542A호)의 기재 내용은 본 명세서의 기재에 포함되는 것으로 간주한다.
또한, 이때 가하는 빈용매의 양이 적거나, 건조 온도가 낮으면 목적으로 하는 결정이 수득되지 않고, 산업상 유용하지 않은 결정이 수득된다. 따라서, 빈용매의 양의 양을 Z-발라사이클로비르가 용해된 용액 100중량부에 대해 50 내지 4000중량부로 하는 것이 바람직하다. 또한, 건조 온도는 55℃ 내지 80℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 58 내지 65℃, 가장 바람직하게는 약 60℃이다.
또한, 경우에 따라, 디사이클로헥실우레아를 여과하기 전에 미반응된 디사이클로헥실카보디이미드를 반응계에 아세트산을 첨가함으로써 분해한 다음, 여과 결정화하여 결정을 단리하여도 좋다.
첨가하는 빈용매로서는 물, 알콜류(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 변성 에탄올, 이소프로필알콜 등), 또는 물과 저급 알콜류를 임의의 비율로 혼합한 용매를 사용할 수 있다. 이들 중, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 이들과 물과의 혼합물이 바람직하고, 보다 바람직하게는 물과 이소프로필알콜의 혼합물, 가장 바람직하게는 물과 이소프로필알콜의 약 1:1의 혼합물(용량비)이다.
건조 방법은 특별하게 특정되지 않고, 통풍 건조기, 유동 건조기, 진공 건조기, 분무 건조기, 마이크론 건조기 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 결정의 제조방법은 구체적으로는, 예를 들면, 다음 방법에 의해서 수행할 수 있다.
하기 화학식 I의 아사이클로비르(식 중의 하이드록실 그룹 및 아미노 그룹은 적당한 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)와 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발린의 에스테르화를, 예를 들면, 피리딘 또는 디메틸포름아미드(디메틸포름아미드가 바람직하다) 등의 양용매 중에서, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드의 커플링제의 존재하에 디메틸아미노피리딘 등의 염기성 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 반응은, 보다 구체적으로는, 피리딘 또는 디메틸포름아미드 등의 용매에 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발린과 디메틸아미노피리딘 등의 염기성 촉매를 용해시킨 후, 여기에 화학식 I의 아사이클로비르를 가하여 현탁시킨 다음, 여기에 상기와 같은 용매에 용해시킨 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 등의 커플링제를 적하하여 에스테르화 반응을 행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0℃ 내지 30℃가 바람직하다.
이어서, 반응액 중의 디사이클로헥실우레아를 여과 제거하여 Z-발라사이클로비르가 용해된 용액을 수득한다. 또한, 디사이클로헥실우레아를 여과하기 전에 미반응된 디사이클로헥실카보디이미드를 반응계에 아세트산을 첨가함으로써 분해하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 상기의 방법에 의해 수득된 Z-발라사이클로비르가 용해된 용액 100중량부당 50 내지 4000중량부의 빈용매를 첨가하여 Z-발라사이클로비르의 결정을 석출 및 현탁시킨 다음, 현탁액을 가열하여(약 65℃로) 석출시킨 결정을 완전히 재용해시킨다. 그 다음, 65℃로부터 60℃까지 20 내지 60분간(바람직하게는 약 30 분간)에 걸쳐서 냉각시키고, 또한 60℃로부터 53℃로 40 내지 120분간(바람직하게는 약 60분간)에 걸쳐서 냉각시켜 Z-발라사이클로비르의 결정을 석출시키는 것이 바람직하다. 또한, 53℃에서 30 내지 120분간(바람직하게는 약 60분간) 숙성시킨 다음, 실온 또는 그 이하의 온도로 냉각시키고, 결정을 여과에 의해 취하고, 상기 빈용매로 세정하여 습윤 결정을 수득하고, 이것을 55℃ 내지 80℃에서 건조하여 본 발명의 결정을 수득한다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다.
참고예: 2-[(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발리네이트(Z-발라사이클로비르)의 결정화전 DMF 용액의 조제
5℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드(DMF)에 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발린(Z-L-발린; 41.1kg, 163.6mol)과 디메틸아미노피리딘(DMAP; 1.67kg, 13.6mol)을 용해시킨다. 아사이클로비르(2/3 수화물에 상응; 32.34kg, 136.3mol)를 이 용액에 가하여 현탁시키고, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 60% 함유하는 DMF 용액(4.7kg, 13.6mol)을 첨가한다. 또한 60%의 DCC의 DMF 용액(70.3kg, 204.5mol)을 약 30 시간에 걸쳐서 천천히 적하하면서 교반한다. 적하 종료후, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 반응액을 분석한 바, 원료의 아사이클로비르의 잔량은 이미 약 3%로 감소되었다. 반응을 완결시키기 위해서, 또한 5℃에서 10시간 교반한 후, 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 바, 반응은 거의 정량적으로 진행되었다는 것을 알 수 있다. 반응액에 아세트산(4.1kg, 68.2 mol)을 가하여 미반응된 DCC를 분해한다. 석출되어 있는 백색 고체를 여과 제거한 후, DMF(12L)로 여과 케이크를 세정하여, 목적물이 24중량%의 농도로 용해된 DMF 용액을 약 200L 수득한다.
실시예 1- 건조 결정 A의 제조
참고예에 따라서 조제한 반응액 중의 디사이클로헥실우레아를 여과 제거하고, Z-발라사이클로비르 24중량%가 용해된 용액 50g에 이소프로필알콜과 물의 혼합액(혼합비 1:1v/v)을 351㎖ 가하여(Z-발라사이클로비르 농도 3.3중량%) 현탁액을 수득한다. 65℃로 가열하여 이 슬러리를 완전히 용해시킨 후, 65℃로부터 60℃까지 30분에 걸쳐서 냉각시키고, 또한 60℃로부터 53℃까지 1시간에 걸쳐서 냉각시킨다. 이 때, 53℃에서 백색 결정이 형성되기 시작한다. 이 온도에서 1시간 숙성시킨 후, 36℃까지 15시간에 걸쳐서 냉각시키고, 다시 10℃까지 냉각시킨다. 결정을 여과 취득하고, 이소프로필알콜과 물의 혼합액(혼합비 1:1v/v) 55㎖로 세정하여 습식 결정을 수득한다. 이 습식 결정을 60℃, 진공 조건하에 건조시켜 건조 결정 A를 수득한다.
상기에서 수득한 건조 결정 A를 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 측정한다. 수득된 분말 X선 회절 도면을 도 1에 도시한다.
도면으로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 건조 결정 A가 15.3°, 27,2°, 23.8° 및 21.3°에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다.
이후, 이 결정을 A형 결정이라 한다.
비교예 1- 건조 결정 B의 제조
참고예에 따라서 조제한 반응액 중의 디사이클로헥실우레아를 여과 제거하고, Z-발라사이클로비르 24중량%가 용해된 용액 50g에 이소프로필알콜과 물의 혼합액(혼합비 1:1v/v)을 351㎖ 가하여(Z-발라사이클로비르 농도 3.3중량%) 현탁액을 수득한다. 65℃로 가열하여 이 슬러리를 완전히 용해시킨 후, 65℃로부터 60℃까지 30분에 걸쳐서 냉각시키고, 또한 60℃로부터 53℃까지 1시간에 걸쳐서 냉각시킨다. 이 때, 53℃에서 백색 결정이 형성되기 시작한다. 이 온도에서 1시간 숙성시킨 후, 36℃까지 15시간에 걸쳐서 냉각시키고, 다시 10℃까지 냉각시킨다. 결정을 여과 취득하여, 이소프로필알콜과 물의 혼합액(혼합비 1:1v/v) 55㎖로 세정하여 습식 결정을 수득한다. 이 습식 결정을 50℃, 진공 조건하에 건조시켜 건조 결정 B를 수득한다.
상기에서 수득한 건조 결정 B를 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 측정한다. 수득된 분말 X선 회절도를 도 2에 도시한다.
도면으로부터 명백하게 알 수 있는 바와 같이, 건조 결정 B에는 A형 결정에 있어서의 15.3°, 27.2° 및 21.3°의 회절각에서 나타나는 피크가 어느 쪽에도 없으므로, 명확히 A형 결정과 구별할 수 있다. 이후, 이 결정을 B형 결정이라 한다.
비교예 2- 건조 결정 C의 제조
참고예에 따라서 조제한 반응액 중의 디사이클로헥실우레아를 여과 제거하여 Z-발라사이클로비르 24중량%가 용해된 용액 104g에 이소프로필알콜과 물의 혼합액(혼합비 1:1v/v)을 255㎖ 가하여(Z-발라사이클로비르 농도 7.5중량%) 현탁액을 수득한다. 65℃로 가열하여 이 슬러리를 완전히 용해시킨 후, 65℃로부터 60℃까지 13분에 걸쳐서 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 숙성시킨 후, 10℃까지 10시간에 걸쳐서 냉각시킨다. 이 때, 59.6℃에서 백색 결정이 형성되기 시작한다. 결정을 여과 취득하고, 이소프로필알콜과 물의 혼합액(혼합비 1:1v/v) 112㎖로 세정하여 습식 결정을 수득한다. 이 습식 결정을 50℃, 진공 조건하에 건조시켜 건조 결정 C를 수득한다.
이 건조 결정 C를 분말 X선 해석으로 분석한 바, B형 결정의 패턴과 동일하였다.
비교예 3- 건조 결정 D의 제조
참고예에 따라서 조제한 반응액 중의 디사이클로헥실우레아를 여과 제거하고, Z-발라사이클로비르 24중량%가 용해된 용액 104g에 이소프로필알콜과 물의 혼합액(혼합비 1:1v/v)을 255㎖ 가하여(Z-발라사이클로비르 농도 7.5중량%) 현탁액을 수득한다. 65℃로 가열하여 이 슬러리를 완전히 용해시킨 후, 65℃로부터 60℃까지 13분에 걸쳐서 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 숙성시킨 후, 10℃까지 10시간에 걸쳐서 냉각시킨다. 이 때, 59.6℃에서 백색 결정이 형성되기 시작한다. 결정을 여과 취득하여, 이소프로필알콜과 물의 혼합액(혼합비 1:1v/v) 112㎖로 세정하여 습식 결정을 수득한다. 이 습식 결정을 60℃, 진공 조건하에 건조시켜 건조 결정 D를 수득한다.
이 건조 결정 D를 분말 X선 해석으로 분석한 바, B형 결정의 패턴과 동일하였다.
실시예 2- 건조 결정의 물성의 측정
수득된 건조 결정(A형 결정 및 B형 결정)의 흡습성, 결정 순도, 함유 불순물량을 이하에 나타내는 방법에 의해 측정한다.
(1) 흡습성
A형 결정 및 B형 결정 각 1 g을 유리 페트리 접시에 넣고, 온도 25℃, 상대습도 35%로 유지시킨 항온항습실내에 방치하여 시간에 따른 함수량의 변화를 측정한 결과를 도 3에 도시한다. 도면 중, ● 표시는 측정 개시시에 A형 결정을 사용할 경우 수득된 결과를, □ 표시는 B형 결정을 사용할 경우 수득된 결과를 나타내고 있다. 도면으로부터, A형 결정은 장기간에 걸쳐서 변화가 없지만, B형 결정은 수분을 흡수하여 불안정하다는 것을 명백하게 알 수 있다.
또한, 이 흡습성 테스트에 있어서의 26일후의 각 결정에 관해서 분말법으로 X선 회절를 측정한 바, 결정형의 변화는 보이지 않았다.
(2) 결정 순도(Z-발라사이클로비르 함량)
고속 액체 크로마토그래피에 의해 순도를 측정한 결과, A형 결정의 순도는 99.1중량%이고 B형 결정의 순도는 94.9중량%였다.
(3) 불순물 함량
불순물의 하나인 N,N-디메틸포름아미드를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석한 결과, A형 결정에서는 0.05중량%이고 B형 결정에서는 0.18중량%였다.
이상의 물성의 측정 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 A형 결정은 B형 결정에 비하여, 흡습성도 거의 없고, 또한 결정 순도도 높고, 불순물 함량도 적은 유용한 결정이다는 것이 판명되었다.
발라사이클로비르의 중간체로서 극히 중요한 Z-발라사이클로비르의 제조에 있어서, 신규한 Z-발라사이클로비르 결정의 발견에 의해 제품 품질이 현저하게 향상되었다.
Claims (7)
- 분말 X선 회절법으로 측정한 경우에, 적어도 15.3°, 21.3°, 23.8° 및 27.2°의 회절각(2θ, CuKα선)에서 회절 X선 피크를 나타내는 2-[(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발리네이트의 결정.
- 아사이클로비르와 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-발린의 에스테르화를 양용매 중에서, 커플링제 및 염기성 촉매의 존재하에 수행하고, 부산물 및 미반응물을 제거하고, Z-발라사이클로비르가 용해된 용액을 수득한 다음, 이 용액 100중량부당 50 내지 4000중량부의 빈용매를 첨가하고, Z-발라사이클로비르의 결정을 석출 및 현탁시키고, 당해 현탁액을 가열하여 석출시킨 결정을 완전히 재용해한 다음, 냉각시켜 Z-발라사이클로비르의 결정을 석출시키고, 상기 빈용매로 세정한 후, 55℃ 내지 80℃에서 건조시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 결정의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 커플링제가 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드인 방법.
- 제2항에 있어서, 빈용매가 물, 저급 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제4항에 있어서, 빈용매가 물과 이소프로필알콜의 혼합물인 방법.
- 제5항에 있어서, 빈용매가 물과 이소프로필알콜의 약 1:1(용량비) 혼합물인 방법.
- 제2항에 있어서, 현탁액을 약 65℃로 가열하여 석출시킨 결정을 완전히 재용해시키는 방법.
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