WO2007013645A1 - バラシクロビル前駆体、バラシクロビル及びその塩並びにそれらの製造方法 - Google Patents

バラシクロビル前駆体、バラシクロビル及びその塩並びにそれらの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007013645A1
WO2007013645A1 PCT/JP2006/315089 JP2006315089W WO2007013645A1 WO 2007013645 A1 WO2007013645 A1 WO 2007013645A1 JP 2006315089 W JP2006315089 W JP 2006315089W WO 2007013645 A1 WO2007013645 A1 WO 2007013645A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
less
particle size
production method
average particle
powder
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/315089
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2007013645A8 (ja
Inventor
Satoji Takahashi
Toshiki Miyake
Mitsuhiko Kojima
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Publication of WO2007013645A1 publication Critical patent/WO2007013645A1/ja
Publication of WO2007013645A8 publication Critical patent/WO2007013645A8/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Definitions

  • Balashik mouth building precursor Balashik mouth building precursor, Balashik mouth building and salt thereof, and production method thereof
  • the present invention is known as a therapeutic agent (antiviral agent) for herpes, herpes zoster, etc.
  • Valaciclovir is a prodrug of acyclovir that has been widely used worldwide as a treatment for herpes, shingles and the like. Valaciclovir is an improved oral absorption of acyclovir and is being widely used as a therapeutic agent for herpes and the like, similar to acyclovir.
  • a method for producing valacyclovir a method of reducing and removing the protecting group (Z group) of Z-valacyclovir, which is the precursor, is common.
  • Z-valacyclovir is a precursor for therapeutics for herpes, herpes zoster, etc., so there is as little impurity contamination as possible, and it must be highly purified both chemically and optically. It has been.
  • a D-form ratio is reduced to 2% or less, and a high-purity Z-balacic mouth vinole having a purity of 98% or more is obtained.
  • a manufacturing method that can be used has not yet been provided.
  • an object of the present invention is to provide a Z-balashikuguchi building having a low optical isomer content ratio and a high chemical purity, and a method for producing the same.
  • Another object of the present invention is to provide chemically and optically highly pure valaciclovir and its salt, which can be obtained from Z-valaciclovir, and a process for producing them.
  • the particle size of acyclovir used in the manufacturing process of z-balashic mouth building is the chemical purity of Z-valacyclovir and the optical isomers thereof. It has been found that the above-mentioned problems can be solved by using a rusted building having an influence on the content ratio and having an average particle size of not more than a predetermined value, and has led to the completion of the present invention.
  • the present invention includes the following contents.
  • Z-balashikuguchi building (3) is composed of ashikuguchi building (1) and N — [(benzyloxy) carbonyl] — L-valine (2) (hereinafter “Z— L-parin ( 2) may be obtained by subjecting a condensation reaction in a solvent in the presence of a condensing agent.
  • the average particle size of the open mouth building (1) is preferably 11 O / im or less, more preferably 10 O / xm or less, more preferably 80 ⁇ or less, particularly preferably 50 ⁇ m or less, and most preferably 1 Uses 0 m or less open mouth powder.
  • the average particle size exceeds 120 ⁇ m, the D-form ratio of Z-balashik mouth building (3) is remarkably increased.
  • ashikokubiru (1) is a white to slightly yellow crystal having a melting point of 250 ° C. and usually exists as a 2/3 hydrate.
  • such hydrate is also acyclovir (1 ).
  • Crystallization of aciclovir (1) can be carried out, for example, by neutralizing crystallization of an acid mouth building solution in which an acid aqueous solution is dissolved in an alkaline aqueous solution with an acid (for example, JP-A-5-78 3 2 9). (See the publication).
  • Acyclovir (1) can be produced by a known method (for example, see JP-A-5-78329). Regardless of which method is used to produce the basic building, when producing on an industrial scale, in the crystallization process of acquiring acyclovir from the reaction solution as crystals, securing a certain amount of crystals, From the standpoints of ensuring crystal separability, preventing crystal purity from being reduced, and workability, etc. Obtained as the top crystal. In this way, when the usual quill crystal having an average particle size of 150 ⁇ or larger is used in the condensation step with Z-L-parin, the D-form of the obtained ⁇ -balashic vir crystal is obtained. It is difficult to reduce the ratio from the prior art level and improve the purity.
  • the mechanical dusting method is not particularly limited, and a dry type in which the acyclovir crystal is directly pulverized by a pulverizer such as a hammer mill, a ball mill, a jet airflow mill, a cutter mill, a high-speed rotary impact pulverizer, a multi-ring type medium agitator mill, or a cosmomizer.
  • a pulverization method or a wet pulverization method in which a dispersant is added to a crystal of a quack mouth building and pulverized by a pulverizer such as a sand mill, a pole mill, an attritor, a multi-ring type medium stirring mill, or a microbead mill.
  • dispersants can be used as the dispersant.
  • examples of such a dispersant include polybutal alcohol, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sorbitan esterolate derivatives (for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate), sulfate ester derivatives (for example, sodium lauryl sulfate), and the like. And maleic anhydride derivatives, gelatin and the like.
  • the amount of the dispersant used is preferably 0.01 by weight based on 100 parts by weight of the crystal mouth building crystals. ⁇ 1 part by weight. By setting the amount to be added, it is possible to efficiently obtain a plain mouth powder having a desired average particle size while preventing aggregation of primary particles.
  • the average particle size can be measured by the laser diffraction 'scattering method based on the Mie scattering theory. Specifically, to create a particle size distribution of the ⁇ shea Kurobiru powder by volume by laser diffraction particle size distribution measuring device to measure the median diameter (d 5 0), the mean particle size the median diameter.
  • a sample obtained by dispersing acyclovir powder in an aqueous solution saturated with an open mouthbill can be preferably used.
  • a laser analysis type particle size distribution measuring apparatus Horiba Ltd. LA-920 etc. can be used.
  • the volume-based particle size distribution of the basic mouth powder obtained as described above is not more than 120 ⁇ m (preferably not more than 110 mm). More preferably 100 ⁇ m or less, even more preferably 80 m or less, particularly preferably 50 ⁇ m or less, most preferably 10 ⁇ m or less), preferably 50% by volume More preferably, it is 60% by volume or more, more preferably 80% by volume / 0 or more, and particularly preferably 100% by volume. In this way, the average particle size is small and the particle size variation is small, so that the D-form ratio and purity of the Z-ballashik building can be more reliably achieved.
  • “Purity” in the present invention refers to the total content (%) of L-form and D-form of the target compound obtained from high performance liquid chromatography analysis.
  • the “%” in “Purity” means the weight percentage of Z-balashic mouth building or balasic mouth building.
  • the peak area obtained by high performance liquid chromatography analysis is the peak area of Z-valacyclovir or valaciclovir at a known concentration. Calculated by comparison.
  • the “ratio of D-form” refers to the content ratio (%) of D-form to the total content of L-form and D-form of the target compound obtained from high performance liquid chromatography analysis using an optical resolution column. ⁇
  • Z 1 L-valine (2) is preferably 1.0 to 2.0 equivalents, more preferably 1.05 to 1.5 equivalents per 1 equivalent of acyclovir (1). React. Such a condensation reaction is performed in the presence of a condensing agent.
  • condensing agent examples include N, N-dicyclohexyl carpositimide (hereinafter sometimes referred to as “DCC”), 3- (3-dimethylaminopropyl) 1-ethyl car- positimide hydrochloride, N, N-diisopropyl carbonate. A diimide etc. are mentioned. Particularly preferred is N, N-dicyclohexyl carpositimide.
  • the amount of the condensing agent used is preferably 1.0 to 2.0 equivalents, more preferably 1.4 to 1.8 equivalents, and even more preferably 1.0 to 1.7 equivalents per equivalent of acyclovir (1). Is equivalent.
  • the condensation reaction is performed in a solvent.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 0.5 to 1.5 L, more preferably 0.8 to 1.4 L, relative to 1 mol of the basic mouth building (1).
  • Preferred solvents used in the condensation reaction in the present invention include haguchigen solvents such as dichloromethane, ester solvents such as ethynole acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and the like. Of these polar solvents. In particular, N, N-dimethylformamide (hereinafter sometimes referred to as “DMF”) is preferred.
  • the condensation reaction is preferably performed in the presence of a base serving as a catalyst.
  • the base is not particularly limited, and examples include organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, inorganic bases such as carbonated lithium, sodium hydroxide, etc. Especially 4-dimethylaminopyridine. (Hereinafter sometimes referred to as “DMAP”).
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine.
  • the amount used is 0.01 to 0.15 equivalent, more preferably 0.02 to 0.1 equivalent, relative to 1 equivalent of acyclovir (1).
  • the operation in the condensation reaction is not particularly limited, it can be preferably carried out by the following operation.
  • First add Z-L-valine (2) and DMA P to DMF at 110-60 ° C, and add DC C DMF solution to it.
  • Acyclovir (1) powder Add the powder, and add DCC DMF solution dropwise. The dropwise addition can be performed preferably for 5 to 40 hours, more preferably for 10 to 30 hours. After dropping, it is preferable to continue stirring until the reaction is completed unless the reaction is completed. In addition, it is preferable to stir the system relatively strongly during the reaction. If anhydrous acyclovir is used as acyclovir (1), the amount of DCC used in the condensation reaction can be reduced.
  • the reaction temperature for the condensation reaction is usually 15 to 50 ° C, preferably 1 to 20 to 20 ° C, and more preferably _2 to 20 ° C.
  • the reaction temperature is lower than 15 ° C, the reaction rate tends to decrease.
  • the reaction temperature is higher than 30 ° C, the racemization rate tends to increase.
  • a crystallization step can be performed after the above-described condensation reaction step.
  • This crystallization process is the same as the z-balashiku building obtained in the condensation reaction process.
  • the precipitated Z-valacyclovir crystals are separated from the solution by filtration or centrifugation. If necessary, a crystal may be washed by adding a poor solvent to the crystal to make a slurry. Furthermore, if necessary, the crystals may be purified by recrystallization in a solvent. Crystals separated from the solution can be dried by methods known to those skilled in the art.
  • Examples of the poor solvent described above include water, acetonitrile, alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), esters (eg, ethyl acetate, isopropyl oxalate, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, Xylene, etc.), halogenated solvents (eg, methylene chloride, black mouth form, etc.), or this These mixed solvents can be used.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohole, or a mixed solvent of alcohol and water are preferably used in that good crystals can be obtained.
  • the purity of Z-valacyclovir (3) obtained by the above production method is 98% or more, and further can be improved to 99% or more.
  • the ratio of D-form of Z-valacyclovir (3) (D-form ZL-form + D-form) is 1.2% or less, and can be further reduced to 1% or less.
  • valaciclovir (4) or the D-form of balashikubiru produced in the process of producing its salt is crystallized and removed by a purification means such as silica gel column chromatography.
  • a purification means such as silica gel column chromatography.
  • the present invention in the production process of Z-valacyclovir (3), it is possible to reduce the ratio of D-form, so that the ratio of D-form valaciclovir or The salt can be obtained.
  • the purity of Z-valacyclovir is improved, so that the purity of the bulkhead building is improved, and a high purity bulkhead building can be obtained.
  • the reduction process will be described in detail.
  • the reduction step is a step in which the protecting group of Z-valacyclovir (3) obtained by the condensation reaction step described above is eliminated by reduction to obtain valacyclovir (4) (see the following reaction scheme).
  • the reduction step can be performed according to a known method (see, for example, pamphlet of International Publication No. 97/25989).
  • Z-valacyclovir (3) is catalytically hydrogenated in the presence of a reduction catalyst.
  • the hydrogen source hydrogen gas, formic acid, or the like can be used.
  • the protecting group can be removed.
  • the reduction step can be performed in an organic solvent.
  • the organic solvent for example, DMF, ethanol, methanol, isopropyl alcohol, denatured alcohol, THF and the like can be used.
  • the reduction catalyst include palladium carbon, platinum carbon, rhodium carbon, Raney nickel and the like, and palladium carbon is particularly preferable.
  • the amount of the reduction catalyst used is 0.0005 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.2 equivalent relative to 1 equivalent of Z-valacyclovir (3).
  • the amount of the organic solvent used is 2 to L 00 L, more preferably 3 to 20 L, per 1 kg of Z-valacyclovir (3). After hydrogenation, by filtering and purifying the hornworm medium, it is possible to obtain rosecyclovinole (4) having a high purity and a reduced D-form ratio.
  • Valacyclovir may be in the form of a pharmacologically acceptable salt.
  • the salt include an acid-added caro salt.
  • the acid that gives such a salt include hydrochloric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, citrate, tartaric acid, lactic acid, acetic acid, and p-toluenesulfonic acid. And so on. Of these, hydrochloric acid is preferred.
  • the purity of the bulkhead building obtained by the above production method is 98% or more, and can further be improved to 99% or more.
  • the ratio of D-form of Valaciclovir (D-form ZL-form + D-form) can be reduced to 1.2% or less, and further to 1% or less.
  • Equipment Laser diffraction / scattering particle size distribution analyzer LA- 920 manufactured by HORIBA, Ltd.
  • Light source He—Ne laser (632.8 nm) 1 mW, tungsten lamp 50 W
  • ACV having an average particle size of 1 71 / xm was pulverized by a pulverizer (Ultrafine particle tabletop experimental device Nanomaker 200, manufactured by Nanomizer Co., Ltd.) 0.1 g of sodium lauryl sulfate was added as a dispersant to 20 g of ACV saturated water.
  • the slurry was pulverized by circulating a powder mill for 8 hours at a pressure of 15 OMPa and 30 to 40 ° C., and the resulting slurry was centrifuged. To remove the dispersant, the slurry was washed with water and centrifuged again. It was dried under reduced pressure at 40 to 55 ° C. to obtain ACV (water content 5.1 wt%) having an average particle size.
  • ACV3 35 g with an average particle size of 1 7 1 ⁇ was pulverized for 2 minutes with a powder mill (Ebara dry fine powder mill RN 5 1430, manufactured by Ebara Corporation) to obtain an ACV with an average particle size of 10 ⁇ m. It was.
  • the feed amount was 335 g and the air pressure was 0.15 MPa.
  • Z-valacyclovir was produced in the same manner as in Example 1 using AC V having an average particle size of 33 ⁇ m obtained by the same powdering method as in Example 1 ′ (3).
  • the purity and D-form ratio were calculated by high-speed liquid chromatography, the purity was 99.2% and the D-form ratio was 1.0%.
  • ⁇ ⁇ -Varacyclovir was produced in the same manner as in Example 1 using ACV having an average particle size of ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ obtained by the same powdering method as in Example 1 (4). High speed liquid When the purity and D-form ratio were calculated by mouth-matography, the purity was 98.8% and the D-form ratio was 1.2%.
  • a DMF solution (60 wt%) containing (13 mmo 1) was added dropwise.
  • 30.6 g (1 29 mmol) of ACV having an average particle size of 30 obtained in Example 1 (3) was added thereto.
  • a DMF solution (60% by weight) containing DCC (66.6 g, 193 mm o 1) was slowly dropped over about 40 hours.
  • 2.32 g of water was added to decompose unreacted DC C, and the analyzed solid was removed by filtration.
  • dry crystals were obtained by the same operation as in Example 1. Got. The yield was 94.5%.
  • the purity and D-form ratio were calculated by high performance liquid chromatography, the purity was 99.5% and the D-form ratio was 0.6%.
  • a DMF solution (60% by weight) containing 35.5 g (103 mmo 1) of DCC was added dropwise.
  • ACV 30.6 g (129 mm o 1) having an average particle size of 10 / m obtained in Example 1 (2) was added thereto.
  • a DMF solution (60% by weight) containing DCC (35.5 g, 103 mm o 1) was slowly added dropwise over about 20 hours. During the reaction, the reaction solution was vigorously stirred.
  • the solution was aged at 53 for 1 hour, then cooled to 36 ° C over 15 hours, and further cooled to 1 ° C.
  • the resulting crystals were collected by filtration and washed with 10 mL of a mixture of isopropyl alcohol and water (mixing ratio 1: 1 v / v) 1 to obtain wet crystals. This was dried under reduced pressure at 60 ° C. to obtain 23.3 g of dry crystals.
  • a method for producing a Z-balashikuguchi building that can simultaneously achieve a reduction in optical isomer content ratio and chemical purification, and a low optical isomer content ratio, Z-Varacyclovir with strong chemical purity can be provided.
  • a chemically and optically highly pure balsic mouth bill and a salt thereof, and a method for producing them are provided from such Z-balashic biloba.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
バラシク口ビル前駆体、 バラシク口ビル及びその塩並びにそれらの製造方法
技術分野
本発明は、 ヘルぺス、 帯状疱疹等の治療薬 （抗ウィルス剤） として知られてい る 2— [ (2—ァミノ一 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一9H—プリンー9ーィ ル） メ トキシ] ェチル L—バリネート （以下、 「バラシクロビル」 と称するこ とがある。 ） の製造方法、 及びその前駆体である 2 _ [ (2—アミノー 1， 6— ジヒドロ一 6—ォキソ一9H—プリン一 9一ィル） メ トキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] —L—バリネート （以下、 「Z—バラシクロ ビル」 と称することがある。 ） の製造方法に関する。
背景技術
バラシクロビルは、 ヘルぺス、 帯状疱疹等の治療薬として世界的に広く使用さ れてきたァシクロビルのプロドラッグである。 バラシクロビルは、 ァシクロビル の経口吸収性を改善したものであり、 ァシクロビルと同様にへルぺス等の治療薬 として広く用いられつつある。 バラシクロビルの製造方法としては、 その前駆体 である、 Z—バラシクロビルの保護基 （Z基） を還元して脱離する方法が一般的 である。 また、 Z—バラシクロビルの製造方法としては、 ァシクロビルと N— [ (ペンジノレオキシ） カノレポ二ノレ] — L—バリンとを N, N—ジシクロへキシノレ カルポジイミドの存在下に溶媒中で縮合反応させる方法が知られている （特開平 03- 1 1 5284号公報、 特開平 10— 1 95075号公報、 国際公開第 98 /3 1 683号パンフレツト、 国際公開第 96/2229 1号パンフレツト、 国 際公開第 9 7/25989号パンフレツト、 Journal of Pharmaceutical Scienc es (2001), 90(10)， 1505—1515、 および Antiviral Chemistry & Chemotherapy (1992)，— 3(3), 157—164参照） 。
しかしながら、 上述した N, N—ジシクロへキシルカルポジイミドを用いる縮 合反応においては、 N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] 一 L—バリンのラセ ミ化が避けられず、 Z—バラシクロビルの D異性体である 2— [ ( 2—アミノー 1， 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ _ 9 H—プリン一 9—ィル） メ トキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] —D—バリネート （以下、 単に 「D体」 と称することがある。 ） 力 Z—バラシクロビル及びその D体の合計量を 1 0 0 %とした場合に、 少なくとも 2〜 3 %程度生成するという問題がある。
かかる D体は前述のように Z—バラシク口ビルの光学異性体であるため、 晶析 ゃシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーなどの精製手段では Z—バラシクロビル 力、らの除去が困難である。 そこで、 このような問題を解決すべく、 特開平 1 0— 1 9 5 0 7 5号公報には、 前述した縮合反応の条件を最適化することにより、 D 体の生成を抑制した Z—バラシク口ビルの製造方法が提案されている。 しかしな がら、 この文献に記載の方法では確かに D体の含有量が低減されているものの、 Zーバラシクロビルの純度が低く満足のいく方法とは言 、難レ、。
一方、 国際公開第 9 8 / 3 1 6 8 3号パンフレツトには、 晶析条件を調整する ことにより、 高純度の Z—バラシクロビルを得る方法が開示されている。 この文 献には D体の含有量が記載されていないが、 本発明者等は当該文献に記載の方法 を追試して Z—バラシク口ビルを得、 光学活性カラムを用いた高速液体クロマト グラフィ一で分析したところ、 Z—バラシク口ビル及ぴその D体の合計量を 1 0 0 %とした場合の D体の比率は 1 . 6 %であり、 純度は 9 7 . 2 %であるとの結 果を得た '(本明細書比較例 1参照） 。
前述のように、 Z—バラシクロビルはヘルぺス、 帯状疱疹等の治療薬の前駆体 であるから不純物の夾雑が可及的に少なく、 化学的にも光学的にもより高純度の ものが求められている。 しかしながら、 従来の Z—バラシクロビルの製造方法に おいては、 例えば、 D体の比率が 2 %以下に低減され、 かつ、 純度が 9 8 %以上 である高純度の Z—バラシク口ビノレを得ることのできる製造方法は未だ提供され ていない。 発明の開示 本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、 その目的とするところは、 光学異性体の含有比率が低く、 かつ化学的純度の高い Z—バラシク口ビル及びそ の製造方法を提供することにある。 本発明はまた、 Z—バラシクロビルから得る ことのできる、 化学的及び光学的に高純度のバラシクロビル及ぴその塩、 並びに それらの製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは.、 上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 z—バラシク 口ビルの製造プロセスで使用されるァシクロビルの粒径が Z—バラシクロビルの 化学的純度及びその光学異性体の含有比率に影響を与えており、 平均粒径が所定 値以下のァシク口ビルを用いることにより、 上記課題を解決できることを見出し、 本発明を完成するに'至つた。
すなわち、 本発明は、 以下の內容を包含する。
[ 1 ] 式 （1 ) ：
Figure imgf000005_0001
で表されるァシクロビルと式 ( 2 )
Figure imgf000005_0002
で表される N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] 一 L—バリンとを、 縮合剤の 存在下に溶媒中で縮合反応させる工程を含む、 式 （3 ) ：
Figure imgf000005_0003
で表される 2— [ (2—ァミノ一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ _ 9 H—プリン 一 9—ィル） メトキシ] ェチノレ N- [ (ベンジルォキシ） カルボニル] — L— バリネートの製造方法において、 ァシク口ビルとして、 平均粒径が 1 20 / m以 下のァシク口ビル粉末を使用することを特徴とする製造方法。
[2] 縮合剤が N, N—ジシクロへキシルカルポジイミドであることを特徴とす る、 上記 [1] 記載の製造方法。
[ 3 ] 平均粒径が 100 m以下のァシク口ビル粉末を使用することを特徴とす る、 上記 [1] 記載の製造方法。
[4] 平均粒径が 80 μ m以下のァシク口ビル粉末を使用することを特徴とする、 上記 [1] 記載の製造方法。
[ 5 ] 平均粒径が 50 m以下のァシク口ビル粉末を使用することを特徴とする、 上記 [1] 記載の製造方法。
[ 6 ] 平均粒径が 10 μ m.以下のァシク口ビル粉末を使用することを特徼とする、 上記 [1] 記載の製造方法。
[7] ァシクロビルの結晶を粉砕し、 平均粒径 1 20 μπι以下のァシクロビル粉 末を得る工程を更に含むことを特徴とする、 上記 [1] 記載の製造方法。
[8] ァシクロビルの結晶を粉砕し、 平均粒径 1 00 μ m以下のァシク口ビル粉 末を得る工程を更に含むことを特徴とする、 上記 [3] 記載の製造方法。
[9] ァシクロビルの結晶を粉砕し、 平均粒径 80 m以下のァシク口ビル粉末 を得る工程を更に含むことを特徴とする、 上記 [4] 記載の製造方法。
[1 0] ァシクロビルの結晶を粉砕し、 平均粒径 50 μ m以下のァシク口ビル粉 末を得る工程を更に含むことを特徴とする、 上記 [5] 記載の製造方法。
[1 1 ] ァシクロビルの結晶を粉砕し、 平均粒径 1 0 μ m以下のァシク口ピノ 末を得る工程を更に含むことを特徴とする、 上記 [6] 記載の製造方法。
[1 2] 溶媒が N， N—ジメチノレホルムアミドであることを特徴とする、 上記
[1] 〜 [1 1] の何れか 1つに記載の製造方法。 [13] 塩基共存下に縮合反応させることを特徴とする、 上記 [1] 〜 [12] の何れか 1つに記載の製造方法。
[14] 塩基が 4—ジメチルァミノピリジンであることを特徴とする、 上記 [1 3] に記載の製造方法。
[15] 上記 [1] 〜 [14] の何れか 1つに記載の製造方法に従って、 式 (3) ：
Figure imgf000007_0001
で表される 2— [ (2—ァミノ一 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一9H—プリン - 9 ル） メトキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] -L- バリネートを得た後、 これを還元することを特徴どする、 式 （4) ：
Figure imgf000007_0002
で表される 2— [ (2—ァミノ一 1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一9 H— — 9—ィル） メトキシ] ェチル L—バリネート又はその塩の製造方法。
[16] 式 （3) ：
Figure imgf000007_0003
で表される 2— [ (2—ァミノ一 1, 6—ジヒドロー 6—ォキソ一9H—プリン 一 9—ィノレ） メトキシ] ェチノレ N- [ (ベンジルォキシ) カルボ二ノレ] -L- バリネートの結晶であって、 該 Lーバリネートとその D異性体との合計量に対す る当該 D異性体の比率が 1. 2 %以下であり、 かつ純度が 9 8 %以上であること を特徴とする結晶。
[1 7] D異性体の比率が 1 %以下であり、 かつ純度が 98 %以上であることを 特徴とする、 上記 [1 6] 記載の結晶。
[1 8] D異 1·生体の比率が 1 %以下であり、 かつ純度が 99 %以上であることを 特徴とする、 上記 [1 6] 記載の結晶。
[1 9] 式 （4) ：
Figure imgf000008_0001
で表される 2— [ (2—ァミノ一 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一9 H—プリン —9—ィル） メトキシ] ェチル L—バリネートの結晶であって、 該 L—バリネ ートとその D異性体との合計量に対する当該 D異性体の比率が 1. 2 %以下であ り、 かつ純度が 98 %以上であることを特徴とする結晶。
[20] D異 1"生体の比率が 1 %以下であり、 かつ純度 98 %以上であることを特 徴とする、 上記 [1 9] 記載の結晶。
[2 1] D異性体の比率が 1 %以下であり、 かつ純度 99 %以上であることを特 徴とする、 上記 [1 9] 記載の結晶。
本発明によれば、 光学異性体の含有比率の低減化及び化学的高純度化を同時に 実現できる Z—バラシク口ビルの製造方法、 及び光学異性体の含有比率が低く、 力つ化学的純度の高い Z—バラシクロビルが提供可能になる。 また、 本発明によ れば、 かかる Z—パラシクロビルから化学的及び光学的に高純度のバラシクロビ ノレ及びその塩、 並びにそれらの製造方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。 (z一バラシク口ビルの製造方法）
Z一バラシク口ビル (3) は、 下記反応スキームに示すように、 ァシク口ビル (1 ) と、 N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] — Lーバリン （2) (以下、 「Z— L—パリン （2) 」 と称することがある） とを、 縮合剤の存在下に溶媒中 で縮合反応させて得ることができる。
Figure imgf000009_0001
本発明においては、 ァシクロビル ( 1) と Z— L—ノ リン （2) とを、 縮合剤 の存在下、 溶媒中で縮合反応する際に、 ァシクロビル (1) として平均粒径が 1 20 μ m以下のァシク口 tル粉末を使用する。 ァシク口ビル ( 1 ) の平均粒径は、 好ましくは 1 1 O /im以下、 より好ましくは 1 0 O /xm以下、 さらに好ましくは 80 μπι以下、 特に好ましくは 50 μ m以下、 最も好ましくは 1 0 m以下のァ シク口ビル粉末が使用される。 平均粒径が 1 20 μ mを超えると、 Z—バラシク 口ビル （3) の D体比率が著しく増加するため好ましくない。
なお、 ァシク口ビル ( 1 ) は融点 2 50°Cの白色〜微黄色結晶であり、 通常は 2/3水和物として存在するが、 本発明では、 このような水和物もァシクロビル (1) に包含される。 ァシクロビル (1) の晶析は、 例えばアルカリ性水溶液に ァシク口ビルを溶解したァシク口ビル溶液を酸で中和晶析することにより行うこ とができる （例えば、 特開平 5— 78 3 2 9号公報参照） 。
ァシクロビル (1) は、 公知の方法で製造することができる （例えば、 特開平 5 - 78 3 2 9号公報等参照） 。 何れの方法によりァシク口ビルを製造するかに かかわらず、 工業的規模で生産を行う場合、 反応溶液からァシクロビルを結晶と して取得する晶析工程においては、 一定量の結晶の確保、 母液と結晶の分離性確 保、 結晶純度の低下防止、 作業性などの観点から、 通常平均粒径が 1 5 0 // m以 上の結晶として取得される。 このようにして通常得られる平均粒径 1 5 0 μ πι以 上のァシク口ビル結晶を Z— L—パリンとの縮合工程に使用した場合、 得られる Ζ—バラシク口ビル結晶中の D体の比率を従来技術レベルより低減させ、 かつ純 度を向上させることは困難である。
平均粒径が 1 2 0 μ m以下のァシク口ビノレ粉末を得る方法としては、 特に限定 されず、 例えば、 ァシクロビルの晶析の際に、 急冷晶析や、 晶析障害を引き起こ す添加剤を添加する工程を加えるなどして、 得られる結晶を微細化する方法や、 一旦、 通常の晶析方法によりァシクロビル結晶を得た後、 これを機械的に粉砕す る方法、 またさらには超音波ホモジナイザーなどにより超音波粉砕する方法、 ノ、" ルスレーザーを用いて粉碎する方法等の各種方法を挙げることができる。 なお、 工業的な実施を鑑みると、 ァシクロビルの晶析工程で結晶を微細化した場合には、 濾過性が悪化し結晶分離が困難となり、 更には結晶純度の低下や、 '作業環境の悪 化を招くため、 一旦、 通常の晶析方法により平均粒径が 1 5 Ο μ πι以上の結晶と して得た後、 これを粉碎する方法を採用するのが好ましい。 また、 粉砕の方法と しては、 コストや汎用性の観点から、 一般的な機械的粉砕方法を採用するのが好 ましい。
機械的粉碎方法は、 特に限定されず、 ァシクロビル結晶を直接ハンマーミル、 ボールミル、 ジェット気流ミル、 カッターミル、 高速回転衝撃粉砕機、 マルチリ ング型媒体攪拌ミル、 コスモマイザ一等の粉砕機で粉砕する乾式粉砕法、 あるい はァシク口ビル結晶に分散剤を添加して、 サンドミル、 ポールミル、 アトライタ 一、 マルチリング型媒体攪拌ミル、 マイクロビーズミル等の粉砕機で粉砕する湿 式粉碎法などが挙げられる。 分散剤としては従来公知の分散剤を使用することが できる。 かかる分散剤としては、 例えば、 ポリビュルアルコール、 メチルセル口 ース、 カルボキシメチルセルロース、 ソルビタンエステノレ誘導体 （例えば、 ポリ ォキシエチレンソルビタンモノォレート等） 、 硫酸エステル誘導体 （例えば、 ラ ゥリル硫酸ナトリウム等） 、 無水マレイン酸誘導体、 ゼラチン等が挙げられる。 分散剤の使用量は、 ァシク口ビル結晶 1 0 0重量部に対して好ましくは 0 . 0 1 〜1重量部である。 かかる添加量とすることにより、 一次粒子の凝集を防止しつ つ、 効率的に所望の平均粒径を有するァシク口ビル粉末を得ることができる。 平均粒径は、 ミー （M i e ) 散乱理論に基づくレーザー回折'散乱法により測 定することができる。 具体的には、 レーザー回折式粒度分布測定装置によりァシ クロビル粉末の粒度分布を体積基準で作成してメディアン径 （d 5 0 ) を測定し、 該メディアン径を平均粒径とする。 測定サンプルは、 ァシクロビル粉末をァシク 口ビルで飽和させた水溶液中に分散させたものを好ましく使用することができる。 レーザー解析式粒度分布測定装置としては、 株式会社堀場製作所 L A - 9 2 0 等を使用することができる。
また、 本発明で用いられるァシク口ビル粉末としては、 上記のようにして得ら れるァシク口ビル粉末の体積基準の粒度分布において、 1 2 0 μ m以下 （好まし くは 1 1 0 z m以下、 より好ましくは 1 0 0 μ πι以下、 さらに好ましくは 8 0 m以下、 特に好ましくは 5 0 μ m以下、 最も好ましくは 1 0 μ m以下） の粒径の ものが、 好ましくは 5 0容量％以上、 より好ましくは 6 0容量％以上、 更に好ま しくは 8 0容量 °/0以上、 特に好ましくは 1 0 0容量％含有するものが好ましい。 このように平均粒径が小さく、 かつ粒径のばらつきが少ないァシク口ビ /4末と することで、 Z—バラシク口ビルの D体比率の低減化及び高純度化がより確実に 達せられる。
本発明における 「純度」 とは、 高速液体クロマトグラフィー分析から得られる、 目的化合物の L体及ぴ D体の合計含有量 （％) をいう。 「純度」 の 「％」 は、 Z —バラシク口ビルまたはバラシク口ビルの重量％を意味し、 高速液体クロマトグ ラフィ一分析で得られるピーク面積を既知濃度の Z—バラシクロビルまたはバラ シクロビルのピーク面積と比較することにより算出される。 また、 「D体の比 率」 とは、 光学分割カラムを使用した高速液体クロマトグラフィー分析から得ら れる、 目的化合物の L体及び D体の合計含有量に占める D体の含有割合 （％) を い 。 本発明における縮合反応においては、 ァシクロビル （1) 1当量に対して、 Z 一 L—バリン （2) を好ましくは 1. 0〜2. 0当量、 より好ましくは 1. 05 〜1. 5当量を反応させる。 かかる縮合反応は、 縮合剤の存在下に行われる。 縮合剤としては、 N， N—ジシクロへキシルカルポジイミド （以下 「DCC」 と称することがある） 、 3— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 1—ェチルカル ポジイミド塩酸塩、 N, N—ジイソプロピルカルポジイミド等が挙げられる。 特 に好ましいのは、 N， N—ジシクロへキシルカルポジイミドである。
縮合剤の使用量は、 ァシクロビル (1) 1当量に対して、 好ましくは 1. 0〜 2. 0当量、 より好ましくは 1. 4〜1. 8当量、 更に好ましくは 1. 0〜1. 7当量である。 また、 縮合反応は、 溶媒中で行われる。 溶媒の使用量は、 ァシク 口ビル （1) 1モルに対して、 好ましくは 0. 5〜1. 5 L、 より好ましくは 0. 8〜1. 4 Lである。
本発明における縮合反応に使用する好ましい溶媒としては、 ジク口ロメタン等 のハ口ゲン系溶剤、 酢酸ェチノレ等のエステノレ系溶剤、 テトラヒドロフラン等のェ 一テル系溶剤、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル等の極性溶剤が 挙げられる。 特に、 N， N—ジメチルホルムアミド （以下 「DMF」 と称するこ とがある） が好ましい。
縮合反応は、 触媒となる塩基の共存下に行うのが好ましい。 塩基としては特に 制限はなく、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4ージメチルアミノビ リジン等の有機塩基、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム等の無機塩基等が挙げら れ、 特に 4—ジメチルァミノピリジン （以下、 「DMAP」 と称することがあ る） が好ましい。 塩基を使用する場合、 その使用量はァシクロビル (1) 1当量 に対して、 0. 0 1〜0. 1 5当量、 より好ましくは 0. 02〜0. 1当量であ る。
縮合反応における操作は特に限定されないが、 好ましくは以下の操作によるこ とができる。 まず、 一 1 0〜60°Cの DMFに Z— L—バリン （2) 及ぴ DMA Pを加え、 これに DC Cの DMF溶液を加える。 これにァシクロビル (1) の粉 末を加え、 更に D C Cの D MF溶液を滴下する。 滴下は、 好ましくは 5〜4 0時 間、 更に好ましくは 1 0〜 3 0時間かけて行うことができる。 滴下後、 反応が終 了していなければ終了するまで撹拌を継続するのが好ましい。 また、 反応中は系 内を比較的強く撹拌するのが好ましい。 なお、 ァシクロビル ( 1 ) として、 無水 ァシクロビルを使用すれば、 縮合反応における D C Cの使用量を低減することが できる。
縮合反応の反応温度としては、 通常一 5〜 5 0 °C、 好ましくは一 5〜 2 0 °C、 更に好ましくは _ 2 ~ 2 0 °Cである。 反応温度が一 5 °Cよりも低いと反応速度が 低下する傾向にある。 一方、 反応温度が 3 0 °Cよりも高いとラセミ化率が増大す る傾向にある。
本発明においては、 必要に応じて、 前述した縮合反応工程後に晶析工程を行う ことができる。 かかる晶析工程は、 縮合反応工程で得られた z—バラシク口ビル
( 3 ) を結晶化させる工程である。
以下、 晶析工程の例を具体的に説明する。 まず前述した縮合反応終了後、 反応 溶液に水、 あるいは塩酸、 硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸を加えて 1 0〜 6 0 °Cで 1〜： L 0時間保ち、 残留 D C Cを分解させるのが好ましい。 反応溶液をろ 過し、 次いで体積比で 0 . 5〜 4倍の貧溶媒をろ液に加える。 この際に生じる Z —バラシクロビル結晶は、 必要により加温し、 一旦溶解させてもよい。 次に、 0 〜 4 0 °Cめ温度で冷却晶析を行う。 析出した Z—バラシクロビル結晶は、 ろ過、 又は遠心分離により溶液中から分離される。 必要により結晶に貧溶媒を加えてス ラリー化し、 結晶を洗浄してもよい。 さらに、 必要により溶媒中で再度晶析して 結晶を精製してもよい。 溶液から分離された結晶は当業者に公知の方法により乾 燥することができる。
前述した貧溶媒としては、 水、 ァセトニトリル、 アルコール類 （例えば、 メタ ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 エステル類 （例えば、 酢酸 ェチル、 齚酸イソプロピル等） 、 芳香族系炭化水素 （例えば、 トルエン、 キシレ ン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 、 又はこれ らの混合溶媒を用いることができる。 これらの中では、 良好な結晶が得られる点 で、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコーノレ等のアルコーノレ類、 又は アルコールと水の混合溶媒が好適に使用される。
上記製造方法により得られる Z—バラシクロビル （3) の純度は 98%以上で あり、 更には 9 9%以上にまで純度を向上させることができる。 また、 Z—バラ シクロビル (3) の D体の比率 （D体 ZL体 +D体） は 1. 2%以下であり、 更 には 1 %以下にまで低減させることができる。
(バラシク口ビルの製造方法）
上記のようにして得られた Z—バラシクロビル (3) を還元することにより、 バラシクロビル (4) 又はその塩を得ることができる。 Z—バラシクロビル
(3) 力 らバラシクロビル (4) 又はその塩を製造する工程において生成したバ ラシク口ビルの D体を晶析ゃシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手 段で除去することは、 Z—バラシクロビル (3) の製造工程と同様に困難である。 し力 し、 本発明においては、 前述したように、 Z—バラシクロビル (3) の製造 工程において D体の比率を低減化することが可能であるため、 D体の比率が低減 化されたバラシクロビル又はその塩を得ることができる。 また、 Z—バラシクロ ビルの純度が向上することによりバラシク口ビルの純度も向上し、 高純度のバラ シク口ビルを得ることができる。 以下、 還元工程について詳細に説明する。
還元工程は、 前述した縮合反応工程により得られる Z—バラシクロビル (3) の保護基を還元により脱離して、 バラシクロビル （4) を得る工程である （下記 の反応スキーム参照） 。
Figure imgf000014_0001
以下、 還元工程を具体的に説明する。 還元工程は公知の方法に準じて行うこと ができる （例えば、 国際公開第 97/2598 9号パンフレット等参照） 。 例え ば、 Z—バラシクロビル （3) を還元触媒の存在下で接触水素化する。 水素源と しては、 水素ガス、 ギ酸等を用いることができる。 これにより、 保護基を脱離す ることができる。 還元工程は、 有機溶媒中で行うことができる。 有機溶媒として は、 例えば、 DMF、 エタノール、 メタノール、 イソプロピルアルコール、 変性 アルコール、 THF等を使用することができる。 還元触媒としては、 パラジウム 炭素、 白金炭素、 ロジウム炭素、 ラネーニッケル等が挙げられるが、 特にパラジ ゥム炭素が好ましい。 還元触媒の使用量は、 Z—バラシクロビル (3) 1当量に 対して 0. 005〜1当量、 より好ましくは 0. 0 1〜0. 2当量である。 有機 溶媒の使用量は、 Z—バラシクロビル (3) 1 k gに対して 2〜： L 00 L、 より 好ましくは 3〜20 Lである。 そして、 水添後、 角虫媒をろ過し、 精製することに より、 高純度で、 しかも D体の比率の低減されたバラシクロビノレ （4) を得るこ とができる。
バラシクロビルは薬理上許容される塩の形態としてもよい。 塩としては酸付カロ 塩が挙げられ、 このような塩を与える酸としては、 例えば、 塩酸、 リン酸、 マレ イン酸、 フマル酸、 クェン酸、 酒石酸、 乳酸、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸な どが挙げられる。 これらの中では、 塩酸が好ましい。
このようにして、 高純度、 かつ D体の比率の低減されたバラシクロビル又はそ の塩を得ることができる。
上記製造方法により得られるバラシク口ビルの純度は 98 %以上であり、 更に は 9 9%以上にまで向上させることができる。 また、 バラシクロビルの D体の比 率 （D体 ZL体 +D体） は 1. 2%以下、 更には 1%以下にまで低減させること ができる。 実施例
以下、 本発明の実施例について更に詳細な説明するが、 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
粒度分布及び平均粒径は以下の条件にて測定した。 (1) ァシクロビル (ACV) 飽和水溶液の調製
蒸留水 3 Lに A C V粉末 20 g及び分散剤としてのラゥリル硫酸ナトリウム (SDS) 1. 5 gを加えてスターラーで 2時間攪拌する。 混合液を孔径 0. 2 2 μπιのフィルターでろ過し、 A CV飽和水溶液を調製する。
(2) 測定試料の調製
ACV飽和水溶液 180 gに粉砕工程を経た AC V粉末 20 gを加えスターラ 一で 1時間攪拌して、 測定用試料を調製する。
(3) 測定条件
装置： （株） 堀場製作所製 レーザー回折/散乱式粒度分布測定装置 LA- 920 光源： He— Neレーザー （632. 8 nm) 1 mW、 タングステンランプ 50 W
検出器： リング状 75分割シリコンフォトダイオード X 1、 シリコンフォトダイォ 一ド X12
測定温度：室温 （約 25°C)
積算回数： 10回
相対屈折率： 1. 22
循環速度：ダイヤル目盛り 4
透過率： 85〜 90 %
(4) 測定
装置内の試料バスに A C V飽和水溶液を 150 m L入れ、 光軸の調整を行う。 このようにして、 ブランクを測定する。 次いで、 前述のようにして調製した試料 を測定する。 循環速度及び透過率を調整してから 1分経過後に、 粒度分布の測定 を開合する。
純度及び D体比率は以下の条件にて測定した。
く純度の測定条件 >
カラム ： Inertsil 0DS- 2、 4.6mm X 250mm (ジーエルサイエンス （株） 製） 溶離液：ァセトニトリル：水： 60%過塩素酸 =350： 650： 0.1 (容量比） 波長 ： 210nm
流量 ： 0.8ml /mi n
力ラム温度： 25°C
<D体比率の測定条件 >
カラム： Chiralcel 0D- R、 φ4.6mm X 250mm (ダイセル化学工業 （株） 製） 溶離液：ァセトニトリル：水 =300： 700 (容量比）
波長 ： 254nm
流量 ： 0. Bml/min
力ラム温度： 25°C
実施例 1
ACVの粉砕
(1) 平均粒径 1 71 /xmの ACVを粉砕機 （超微粒子化卓上実験装置ナノメー カー 200、 ナノマイザ一 （株） 社製） で粉砕した。 ACV20 gの飽和水に分 散剤としてラウリル硫酸ナトリウム 0. 1 gを力 Bえた。 圧力 1 5 OMP a、 30 〜40°Cで 8時間粉碎機を循環させて粉砕し、 得られたスラリーを遠心分離した。 分散剤を除く為、 スラリーを水でスラリー洗浄して再度遠心分離した。 40〜5 5 °Cで減圧乾燥し、 平均粒径 の ACV (水分量 5. 1重量％) を得た。
(2) 平均粒径 1 7 1 μηιの ACV3 35 gを粉碎機 （ェバラ乾式微粉碎装置 R N 5 1430、 （株） 荏原製作所製） で 2分間粉砕し、 平均粒径 10 μ mの A C Vを得た。 フィード量は 3 35 g、 エア圧力が 0. 1 5MP aであった。
( 3 ) 平均粒径 1 7 1 /xmの ACV I O. 7 k gを粉碎機 （衝撃式微粉砕機フ了 インインパクトミル UPZ 1 60、 ホソカワミクロン （株） 社製） で 2分間粉砕 し、 平均粒径 30 / mの AC Vを得た。 スクリーンサイズは Φ 1. 5 mmハーフ で、 回転速度 14, 000 r pm、 ハンマーはプレートビータ、 ライ^ "一は 3 0° ハーフ送りであった。
(4) 平均粒径 1 7 1 μτα(Ο Ο ί 1 00 gをハンマーミルで粉碎し、 平均粒径 100 μπιの ACVを得た。 z—バラシクロビルの製造
DMF 125 gを約 2〜6°Cに冷却し、 Z— L—バリン 38. 9 g (155m mo 1) 、 DMAP 1. 58 g (12. 9 mm o 1) を加え、 DCC 35. 5 g (103mmo 1) を含有する DMF溶液 （60重量％) を滴下した。 次いで、 反応溶液に上記 ( 1 ) で得られた平均粒径 2 μ mの A C V30. 6 g (129m mo 1 ) を加えた。 更に DCC (35. 5 g, 103 mm o 1 ) を含有する DM F溶液 （60重量％) を約 20時間掛けてゆつくり滴下した。 反応が終了してい ることを確認した後、 水を 2. 32 g添加して未反応の DC Cを分解させ、 析出 した固体をろ過して除去し、 Z—バラシク口ビルの DMF溶液を得た。
得られた反応溶液のろ過液に水 320 m Lを添カ卩し、 2時間熟成後、 20でで 冷却晶析した。 晶析溶液をろ過し、 得られた結晶 60. 8 gをメタノール 251 mLに添加してスラリー洗浄した。 スラリーをろ過し、 得られた結晶を 85°Cで 減圧乾燥して、 Z—バラ、ンクロビルの乾燥結晶 54. 0 gを得た。 収率は 93 % であつた。 高速液体ク口マトグラフィ一により純度及び D体比率を算出したとこ ろ、 純度は 99. 6%であり、 D体比率は 0. 7% (し体： 0体=99. 3 : 0. 7) であった。
実施例 2
Z—バラシク口ビルの製造
実施例 1' (3) と同様の粉碎方法で得られた平均粒径 33 μ mの AC Vを用い て、 実施例 1と同様の操作により Z—バラシクロビルを製造した。 高速液体クロ マトグラフィ一により純度及ぴ D体比率を算出したところ、 純度は 99. 2 %で あり、 D体比率は 1. 0%であった。
実施例 3
Z—バラシクロビルの製造
実施例 1 ( 4 ) と同様の粉碎方法で得られた平均粒径 Ι Ο Ι μπιの ACVを用 いて、 実施例 1と同様の操作により Ζ—バラシクロビルを製造した。 高速液体ク 口マトグラフィ一により純度及び D体比率を算出したところ、 純度は 9 8. 8% であり、 D体比率は 1. 2%であった。
実施例 4
バラシク口ビル塩酸塩の製造
実施例 1で得られた結晶の内 20. 0 gを変性アルコール水 （変性アルコー ル：水 =2. 4 : 1, 容量比） に添加し、 加熱還流して完全溶解させた。 次いで、 40 °Cに冷却して 5 %パラジゥム炭素 （水分 53重量％含有） 4. 34 gを添加 後、 99%ギ酸 3. 9 gを滴下した。 1時間攪拌した後、 更に 9 9%ギ酸 2. 4 gを添加した。 反応溶液をろ過し、 得られたろ過液に塩酸 4. 45 gを滴下し、 20°Cまで冷却した。 30分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にアセトン 1 1 6 gを滴下して、 1時間攪拌後、 生じた結晶をろ過した。 得られた結晶をァ セトン 39 gに添加し、 1時間攪拌した後、 ろ過した。 得られた結晶を 60°C減 圧乾燥して、 乾燥結晶 1 3. 5 gを得た。 その内の 10. 0 gを変性アルコール 2. 8 gに加え、 60 °Cで一 B免撹拌した。 溶媒を留去して目的化合物 1 0. 1 g を得た。 収率は 86 %であつた。 高速液体ク口マトグラフィ一により純度及ぴ D 体比率を算出したところ、 純度は 99. 6 %であり、 D体比率は 0. 7 % (L 体： 0体=99. 3 : 0. 7) であった。
実施例 5
Z—バラシクロビルの製造
DMF 1 25 gを約 2〜6°Cに冷却し、 ∑— 1^ーバリン38. 9 g (1 55m m o 1 ) 、 DMA P I. 5 8 g (1 2. 9 mm o 1 ) を加え、 D C C 4. 4 g
(1 3mmo 1 ) を含有する DMF溶液 （60重量％) を滴下した。 次いで、 こ れに実施例 1 (3) で得られた平均粒径 30 の ACV 30. 6 g (1 29m mo 1 ) を加えた。 さらに、 DCC (66. 6 g， 1 93 mm o 1 ) を含有する DMF溶液 （60重量％) を約 40時間掛けてゆっくり滴下した。 反応が終了し ていることを確認した後、 水を 2. 3 2 g添加して未反応の DC Cを分解し、 析 出した固体をろ過して除去した。 次いで、 実施例 1と同様の操作により乾燥結晶 を得た。 収率は 94. 5%であった。 高速液体クロマトグラフィーにより純度及 ぴ D体比率を算出したところ、 純度は 99. 5 %であり、 D体比率は 0. 6 %
(1体： 0体= 99. 4 : 0. 6) であった。
実施例 6
Z—バラシクロビルの製造
DMF 1 25 gを約一 2°C〜2°Cに冷却し、 Z— Lーバリン 38. 9 g (1 5 5 mm o 1 ) 、 DMA P I . 58 g (1 2. 9 mm o 1 ) を加え、 D C C 35. 5 g (103mmo 1 ) を含有する DMF溶液 （60重量％) を滴下した。 次い で、 これに実施例 1 ( 2 ) で得られた平均粒径 1 0 /mの ACV30. 6 g (1 29 mm o 1 ) を加えた。 さらに、 DCC (35. 5 g， 1 03 mm o 1 ) を含 有する DMF溶液 （60重量％) を約 20時間掛けてゆっくり滴下した。 反応中、 反応溶液を強く撹拌した。 反応が終了していることを確認した後、 水を 2. 32 g添加して未反応の DC Cを分解し、 析出した固体をろ過して除去した。 次いで、 実施例 1と同様の操作により乾燥結晶を得た。 収率は 94. 2%であった。 ろ過 液を高速液体クロマトグラフィーにより純度及び D体比率を算出したところ、 純 度は 99. 6%であり、 D体比率は 0. 6% ( 体： 0体= 99. 4 : 0. 6) であった。
比較例 1
Z—バラシク口ビルの製造
5°Cに冷却した DMF 1 24 gに Z— L—バリン （38. 9 g, 1 5 5 mm o 1) と DMAP (1. 58 g, 1 2. 9 mm o 1 ) を溶解させた。 この溶液に平 均粒径が 1 7 1 μΐηの ACV (2 3水和物相当， 30. 6 g, 1 29mmo 1) を加えて懸濁させた後、 DCC (4. 44 g, 1 2. 9 mm o 1 ) を含有す る DMF溶液 （60重量0 /0) を添加した。 さらに、 DCC (66. 5 g, 1 9 3 mmo 1) を含有する DMF溶液 (60重量0 /0) を約 30時間かけてゆつくりと 添加した。 添加終了後、 5°Cで 1 0時間程度攪拌した。 反応液に酢酸 (3. 87 g, 64. 5 mmo 1 ) を加え、 未反応の DCCを分解した。 析出している白色 固体をろ過して除去した後、 ろ過液約 1 164 gを得た。 この内の 93 gに DM Fを添カ卩して 24重量％に濃度調整した。 イソプロピルアルコールと水の混合液 (混合比 1 ： 1 v/v) を 700mL加え、 65 °Cに加熱して完全に溶解した。 溶液を 65 °Cから 60 °Cまで 30分掛けて冷却し、 更に 60でから 53 °Cまで 1 時間かけて冷却した。 溶液を 53でで 1時間熟成させた後、 36 °Cまで 15時間 掛けて冷却し、 更に 1 o°cまで冷却した。 生じた結晶をろ取し、 イソプロピルァ ルコールと水の混合液 （混合比 1 : 1 v/v) 1 10 mLで洗浄して湿結晶を 得た。 これを 60°Cで減圧乾燥し、 乾燥結晶 23. 3 gを得た。 高速液体クロマ トグラフィ一により純度及び D体比率を算出したところ、 純度は 97. 2%であ り、 D体比率が 1. 6% ( 体： 0体=98. 4 : 1. 6) であった。
比較例 2
Z—バラシクロビルの製造
5°Cに冷去!]した DMF 124 gに Z— L—バリン （38. 9 g, 155 mm o 1) と DMAP (1. 58 g, 12. 9 mm o 1 ) を溶角军した。 平均粒径が 17 丄 ！！！の じ （2ノ 3水和物， 30. 6 g， 129 mm o 1 ) をこの溶液に加 えて懸濁させ、 DCC (4. 44 g, 12. 9mmo 1 ) を含有する DMF溶液 (60重量0 /0) を添加した。 さらに、 DCC (66. 5 g, 194mmo 1 ) を 含有する DMF溶液 （60重量％) を約 30時間かけてゆつくりと添加した。 反 応液に水 '（2. 32 g, 129mmo 1 ) を加えて DCCを分解し、 析出した白 色固体をろ過して除去した。 ろ過液に水 318 gを添加して 2時間攪拌し、 2 0°Cまで冷却晶析した。 ろ過して得られた結晶に 205 gのメタノールを添加し てスラリー洗浄し、 ろ過して得られた結晶を 85°C減圧乾燥して、 目的化合物 5 1. 5 gを得た。 収率は 88%であった。 高速液体クロマトグラフィーにより純 度及び D体比率を算出したところ、 純度は 97. 4%であり、 D体比率は 1. 7% ( 体： 0体=98. 3 : 1. 7) であった。
比較例 3
バラシク口ビル塩酸塩の製造 比較例 1で得られた Z—バラシク口ビル 20. 0 gを変性アルコール水 （2. 4 : 1, 容量比） に添加し、 加熱還流して完全溶解した。 40°Cに冷却して 5% パラジウム炭素 （水分 53重量0 /0) 4. 34 gを添加した。 99%ギ酸 3. 97 gを 1時間かけて滴下した。 1時間攪拌した後、 更に 99 %ギ酸 2. 48 gを添 加した。 反応溶液をろ過し、 得られたろ過液に塩酸 4. 43 gを滴下し、 20°C まで冷却した。.溶液を 30分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にアセトン 1 1 6 gを 1時間かけて滴下した。 溶液を 1時間攪拌後ろ過し、 得られた結晶を アセトン 3 9. 0 gに添加し、 1時間攪拌後ろ過した。 得られた結晶を 60 °C減 圧乾燥して、 1 3. 2 gを得た。 その内の 9. 96 gを変性アルコール 2. 7 g に加え、 60°Cで一晩攪拌後、 溶媒を留去して、 目的化合物の結晶 9. 9 5 gを 得た。 収率は 84 %であった。 高速液体ク口マトグラフィ一により純度及び D体 比率を算出したところ、 純度は 9 9. 6 °/0であり、 D体比率は 1. 7 % ( L体： D体 = 98. 3 : 1. 7).であった。
参考例
ACVの製造
グアノシン 1 0 gに対し、 1， 3—ジォキソラン 5. 2 g、 無水酢酸 36 g、 DMF 10 OmL、 及び p—トルエンスルホン酸一水和物 0. 67 gを力 [Iえ、 1 00°Cにて反応させた。 5 mmH gの減圧下で溶媒を留去し、 残ったシロップ状 物を 1 00°Cにて撹拌した。 これをカラムクロマトグラフィーにて精製し、 9— [ (2—ァセトキシエトキシ） メチル]—N 2—ァセチルダァニン 6. 7 gを得た。 この内の 5 gを 5 %水酸化ナトリウム水溶液 5 OmLに力 [Iえ、 撹拌した。 1 M塩 酸にて中和後冷却し、 結晶をろ過、 減圧乾燥し ACV3. 2 gを得た （収率 9 2%) 。 平均粒径は 1 71 xmであった。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 光学異性体の含有比率の低減ィヒ及び化学的高純度化を同時に 実現できる Z—バラシク口ビルの製造方法、 及び光学異性体の含有比率が低く、 力つ化学的純度の高い z—バラシクロビルが提供可能になる。 また、 本発明によ れば、 かかる Z—バラシク口ビルから化学的及び光学的に高純度のバラシク口ビ ル及びその塩、 並びにそれらの製造方法が提供される。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 5— 2 1 6 2 2 3を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲 式 （1)
Figure imgf000024_0001
で表されるァシクロビルと式 (2)
Figure imgf000024_0002
で表される N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] 一 L—バリンとを、 縮合剤の 存在下に溶媒中で縮合反応させる工程を含む、 式 （3) ：
Figure imgf000024_0003
で表される 2— [ (2—ァミノ一 1, 6—ジヒドロ一6—ォキソ一9H—プリン 一 9一ィル） メ トキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） カルボニル] — L— バリネートの製造方法において、
ァシク口ビルとして、 平均粒径が 120 μ m以下のァシク口ビル粉末を使用す ることを特徴とする製造方法。
2 · 縮合剤が N， N—ジシク口へキシルカルポジィミドであることを特徴とす る、 請求項 1記載の製造方法。
3 . 平均粒径が 1 0 0 μ m以下のァシク口ビル粉末を使用することを特徴とす る、 請求項 1記載の製造方法。
4. 平均粒径が 8 0 μ m以下のァシク口ビル粉末を使用することを特徴とする、 請求項 1記載の製造方法。
5 . 平均粒径が 5 0 μ m以下のァシク口ビル粉末を使用することを特徴とする、 請求項 1記載の製造方法。
6 . 平均粒径が 1 0 μ m以下のァシク口ビル粉末を使用することを特徴とする、 請求項 1記載の製造方法。
7 . ァシクロビルの結晶を粉砕し、 平均粒径 1 2 0 μ m以下のァシク口ビル粉 末を得る工程を更に含むことを特徴とする、 請求項 1記載の製造方法。
8 . ァシクロビルの結晶を粉砕し、 平均粒径 1 0 0 μ m以下のァシクロビル粉 末を得る工程を更に含むことを特徴とする、 請求項 3記載の製造方法。
9 . ァシクロビルの結晶を粉碎し、 平均粒径 8 0 u m以下のァシク口ビル粉末 を得る工程を更に含むことを特徴とする、 請求項 4記載の製造方法。
1 0 . ァシクロビルの結晶を粉碎し、 平均粒径 5 O u m以下のァシク口ビル粉 末を得る工程を更に含むことを特徴とする、 請求項 5記載の製造方法。
1 1 . ァシクロビルの結晶を粉砕し、 平均粒径 1 0 μ m以下のァシク口ビル粉 末を得る工程を更に含むことを特徴とする、 請求項 6記載の製造方法。
2. 溶媒が N， N—ジメチルホルムアミドであることを特徴とする、 請求項 〜 1 1の何れか 1項に記載の製造方法。
13. 塩基共存下に縮合反応させることを特徴とする、 2の何れ か 1項に記載の製造方法。
14. 塩基が 4―ジメチルァミノピリジンであることを特徴とする、 請求項 3に記載の製造方法。
5. 請求項 1〜14の何れか 1項に記載の製造方法に従って、 式 （3) ：
Figure imgf000026_0001
で表される 2— [ (2—ァミノ一 1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一9H—プリン 一 9_ィル） メ トキシ] ェチル N— [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] -L- バリネートを得た後、 これを還元することを特徴とする、 式 （4) ：
(4)
Figure imgf000026_0002
で表される 2— [ (2—アミノー 1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一9H— 一 9一ィル） メ トキシ] ェチル L—バリネート又はその塩の製造方法。
6. 式 （3)
Figure imgf000027_0001
で表される 2— [ ( 2—ァミノ一 1， 6—ジヒドロ一6—ォキソ _ 9 H—プリン —9—ィノレ） メ.トキシ] ェチル N- [ (ベンジノレオキシ） 力ルポ二ノレ] - L - バリネートの結晶であって、
該 L一バリネートとその D異性体との合計量に対する当該 D異性体の比率が 1 . 2 %以下であり、 かつ純度が 9 8 %以上であることを特徴とする結晶。
1 7 . D異性体の比率が 1 %以下であり、 かつ純度が 9 8 %以上であることを 特徴とする、 請求項 1 6記載の結晶。
1 8 . D異性体の比率が 1 %以下であり、 かつ純度が 9 9 %以上であることを 特徴とする、 請求項 1 6記載の結晶。
1 9 . 式 （4 ) ：
Figure imgf000027_0002
で表される 2— [ ( 2—ァミノ一 1 , 6—ジヒドロー 6—ォキソ一 9 H—プリン —9一ィル） メ トキシ] ェチル L一バリネートの結晶であって、
該 L一バリネートとその D異性体との合計量に対する当該 D異性体の比率が 1 . 2 %以下であり、 かつ純度が 9 8 %以上であることを特徴とする結晶。
2 0 . D異性体の比率が 1 %以下であり、 かつ純度 9 8 %以上であることを特 徴とする、 請求項 1 9記載の結晶。
2 1 . D¾†生体の比率が 1 %以下であり、 かつ純度 9 9 %以上であることを特 徴とする、 請求項 1 9記載の結晶。
PCT/JP2006/315089 2005-07-26 2006-07-25 バラシクロビル前駆体、バラシクロビル及びその塩並びにそれらの製造方法 WO2007013645A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-216223 2005-07-26
JP2005216223 2005-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2007013645A1 true WO2007013645A1 (ja) 2007-02-01
WO2007013645A8 WO2007013645A8 (ja) 2007-05-10

Family

ID=37683526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/315089 WO2007013645A1 (ja) 2005-07-26 2006-07-25 バラシクロビル前駆体、バラシクロビル及びその塩並びにそれらの製造方法

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2007013645A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718767A (zh) * 2012-06-09 2012-10-10 浙江工业大学 一种双乙酰阿昔洛韦的合成方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101787027B (zh) * 2010-03-19 2011-12-14 常州康丽制药有限公司 高纯度cbz-伐昔洛韦的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031683A1 (fr) * 1997-01-17 1998-07-23 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux cristaux de z-valacyclovir
JPH10195075A (ja) * 1997-01-17 1998-07-28 Ajinomoto Co Inc Ｚ−バラシクロビルの製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031683A1 (fr) * 1997-01-17 1998-07-23 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux cristaux de z-valacyclovir
JPH10195075A (ja) * 1997-01-17 1998-07-28 Ajinomoto Co Inc Ｚ−バラシクロビルの製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEAUCHAMP L.M. ET AL.: "Amino acid ester prodrugs of acyclovir", ANTIVIRAL CHEMISTRY & CHEMOTHERAPY, vol. 3, no. 3, 1992, pages 157 - 164, XP002918058 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718767A (zh) * 2012-06-09 2012-10-10 浙江工业大学 一种双乙酰阿昔洛韦的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007013645A8 (ja) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP1321A (en) Reactive crystallization method to improve particle size.
JP2010524960A (ja) カペシタビンを調製するためのプロセス
JP2002535315A (ja) テルミサルタンの多形体、その調製方法及び医薬組成物の調製のためのその使用
WO2013121440A1 (en) Process for preparing benzisothiazol-3-yl-peperazin-l-yl-methyl-cyclo hexyl-methanisoindol-1,3-dione and its intermediates
US20120022047A1 (en) Process for the purification of eslicarbazepine acetate
EA022343B1 (ru) Способ получения мелких частиц безводных кристаллов b арипипразола
WO2007013645A1 (ja) バラシクロビル前駆体、バラシクロビル及びその塩並びにそれらの製造方法
EP1225174B1 (en) Anhydrous mirtazapine crystals and process for the production thereof
JP5595820B2 (ja) カンデサルタンシレキセチルの製造方法
EP1633364B1 (en) Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
WO2015111085A2 (en) Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
WO2013041604A1 (en) Crystal form of asenapine maleate
US7879912B2 (en) Process for preparing 3,3-diarylpropylamines
WO2000029383A1 (fr) Formes cristallines du 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide
JP2010254692A (ja) パリペリドンの精製方法
JPH02149516A (ja) グリベンクラミドの微粉化法
AU2007200816B2 (en) A new crystalline and stable form of andolast
JP5850697B2 (ja) カンデサルタンシレキセチルの製造方法
AU2019272703B2 (en) Fumarate salt of 5-((5-methyl-2-((3,4,5-trimethylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-one
JP3884063B2 (ja) セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩
JP3930616B2 (ja) ２−アミノ−６置換プリンの精製方法
JP4889501B2 (ja) フェニルエタノールアミン化合物の製造方法及びその中間体
JP4863664B2 (ja) ビカルタミドの晶析方法
WO2001094311A1 (fr) Cytoprotecteurs
CN1914174A (zh) 阿立哌唑晶形的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06768396

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP