JPH02149516A - グリベンクラミドの微粉化法 - Google Patents

グリベンクラミドの微粉化法

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JPH02149516A
JPH02149516A JP1252475A JP25247589A JPH02149516A JP H02149516 A JPH02149516 A JP H02149516A JP 1252475 A JP1252475 A JP 1252475A JP 25247589 A JP25247589 A JP 25247589A JP H02149516 A JPH02149516 A JP H02149516A
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Ottmar Dr Jaenicke
オツトマル・イエニケ
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Hoechst AG
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52Y being a hetero atom
    • C07C311/54Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14The ring being saturated

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 式 を有するスルホニル尿素誘導体であるグリベンクラミド
は特に糖尿病の治療に適する経口抗糖尿病剤である(例
えば西ドイツ特許筒1,301.812号参照)。
消化液中におけるグリベンクラミドの溶解度が低い場合
、吸収速度は活性化合物の分配の度合いによることは知
られている(西ドイツ特許筒2.348.334号、米
国特許筒3.979.520および4.060.634
号に相当)。BET法によれば少なくとも3II2/g
の表面積を有する、2μmのオーダーの非常に小さい粒
子寸法のものにおいては、吸収速度が高いという利点が
得られ、そのことが血糖レベルの速やかな低下という治
療上望ましい結果につながる。
BET法によれば3〜10+11’/9の高い表面積を
有するグリベンクラミドの製法は文献から種々知られて
いる。西ドイツ特許筒2,348.334号にはグリベ
ンクラミドまたはグリベンクラミドの塩から出発するグ
リベンクラミドの微小沈殿法が記載されている。
微小なグリベンクラミドは前記した従来法により例えば
水混和性有機溶媒から活性化合物を沈殿させることによ
り得られる。その場合グリベンクラミドを例えばジメチ
ルホルムアミド中に溶解させ、そしてその溶液を水また
は水/酸混合物中に激しく撹拌しながら注ぎ込む。より
良く混合するには、溶液を直接ウルトラーツラツクス(
Ultra−Turrax)タービン撹拌機の撹拌ヘッ
ドに流し込むかまたはポンプで送ることが提案される。
あるいはまた、グリベンクラミドのナトリウム塩をメタ
ノールと水との混合物中に溶解させることもできる。こ
の溶液を濾過したのち、ナトリウム塩を中和するに必要
な量の酸を添加した水中に量り入れる。十分に混合、す
るには、同じくウルトラーツラツクスタービン撹拌機を
用いる。
もう一つの方法としてはグリベンクラミドのアルカリ金
属塩の水溶液の信用が提案される。
水中におけるアルカリ金属塩の溶解度が低いことが欠点
で、このことは微小沈殿への水溶液の使用が工業的工程
にとって有用な方法ではないことを意味する。
微粉化するもうひとつの可能な方法はグリベンクラミド
を微粉砕することである。iom”/9までの所望の高
い表面積を得るには、場合により粉砕助剤をも添加して
ジェットミル中で反復シて粉砕することが必要である。
ルーマニア特許筒82 、209号(Chemical
 Abst−racts 107.283939 (1
987)参照)には1〜2umの粒子を有する微小グリ
ベンクラミドの別の製法が記載されている。グリベンク
ラミドをジメチルホルムアミド中に溶解しそして80〜
85℃の熱溶液を水中に加えるかまたは水を熱溶液に加
える。
種々の観点から、これら従来法は品質の点、経済的観点
、または工業上の複雑さの点で欠点がある。
有機溶媒を使用する従来法による微小沈殿の場合、グリ
ベンクラミドと溶媒との副反応を回避できない。グリベ
ンクラミドのような医薬上の活性化合物中に許容される
副生物の濃度は非常に低い。英国特許第80号ではスル
ホンアミド(4−C2−(5−クロロ−2−メトキシベ
ンズアミド)−エチルツーフェニルスルホンアミド)ま
たはウレタン(メチル4− C2−(5−クロロ−2−
メトキシベンズアミド)−エチル〕フェニルスルホニル
カルバメート)のような副次化合物の量は0.4%未満
に限定されている。
グリベンクラミドをジメチルホルムアミドに溶解させる
場合スルホンアミドへの再開裂が温度の函数として起こ
り、それが40〜60’Oで早くも10分の数%の単位
であることは当業者には知られている。グリベンクラミ
ドをメタノールに溶解した場合、知られているようにウ
レタンが形成され、このものは温度範囲40〜60’O
で2〜3時間で10分の数%に達しうる。
工業的に必要な濃度でDMF、メタノールまI;はメタ
ノール/水混合物中にグリベンクラミドが完全に溶解す
るまでの温度は40〜60’Oにあるので、これらの沈
殿法においては非常に注意深く操作してもグリベンクラ
ミドの品質の低下は排除できない。
これ、ら沈殿法のさらにもう一つの欠点は再循環によろ
うと、処理プラントにおける燃焼もしくは生物分解によ
ろうと有機溶媒の処理により付加的なコストがかかるこ
とである。
生成物中における溶媒の残留レベルはこの微小沈殿法に
おけるもう一つの問題である。特にジメチルホルムアミ
ドのような高沸点溶媒は生成物の広い表面に吸着的に結
合される。これを実質的に除去することは医薬上の活性
化合物にとって必要であり可能ではあるがしかし非常に
複雑である。
さらに、結晶の生長条件が沈殿条件によって十分に限定
されていないので微小沈殿生成物の表面積が広い範囲で
変動しうろことは当業者には知られている。従って活性
化合物の表面積が明細書の許容範囲内にないこともしば
しば観察される。かかる場合生成物を高い付加的コスト
をかけて再処理する必要がある。
溶液からの微小沈殿ならびに微粉砕は、特別な工業的装
置を必要とする付加的な工程である。
微粉砕するには、薬理学的に高度に有効な活性化合物を
完全に分離するために通常ジェットミルおよび複雑なダ
スト除去システムからなる粉砕装置を必要とする。
微小沈殿用の生産プラントは好ましくは実施される溶液
の混合をウルトラーツラツクスタービン撹拌機のような
ローター/ステーターシステム中でまたはミキサーポン
プ中で行えるためには特別な装置を必要とする。
今、驚くべきことに、微小沈殿が工業的に非常に簡単で
、経済的および生態学的に非常に好都合な様式で実施で
きることが見出された。
それゆえ本発明は活性化合物粒子がBET法によれば少
なくとも3 +1”/gの表面積を有するグリベンクラ
ミドの微粉化物を製造するに当たり、水中におけるグリ
ベンクラミドの難溶性塩の懸濁液を酸を用いて酸性化し
てグリベンクラミドを微小形態で沈殿させることからな
る方法、ならびにこの方法により得られる微粉化された
グリベンクラミドに関する。
この製法に特別な工業的装置は必要でない。
本発明による方法は標準的な撹拌がま中で実施できる。
本発明方法のもう一つの利点は沈殿した活性化合物の表
面積が再現可能な様式で沈殿温度により決定されうろこ
とである。
例えば、20℃〜60℃の温度範囲においてナトリウム
塩を反応させる場合、表面積ははっきりと温度の函数で
ある。20℃では平均表面積14〜15m″/g、そし
て60℃では2.5〜3.011”/9に達する。
好ましい所望の表面積範囲5〜lOm”/gは温度範囲
35〜40℃で達成される。
グリベンクラミドの適当な塩にはアルカリ金属塩である
リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、およびアンモ
ニウム塩があげられるが、好ましいのはナトリウム塩で
ある。
沈殿に用いるには、鉱酸である硝酸、硫酸、塩酸または
燐酸および有機酸である酢酸またはクエン酸が適当であ
る。硝酸または塩酸が使用されるのが好ましい。懸濁液
のpHは沈殿後で1.0〜6.0、好ましくは2.0〜
4゜5である。
界面活性物質の添加によりグリベンクラミド塩の微小グ
リベンクラミドへの結晶性変換に影響を及ぼすことがで
きる。湿潤剤として生理学的に受容されうるイオノゲン
性および非イオノゲン性物質を使用できる。ポリオキシ
エチレンステアレート、例えば、平均50個のエチレン
オキシド単位を有するポリオキシエチレンステアレート
が好ましい。その濃度は活性化合物の例えば0.05〜
1.0重量%、好:i: L < ハ0.1−0.2重
量%である。
水混和性有機溶媒例えばジメチルホルムアミドまたは低
級アルコールを懸濁液に添加することにより結晶寸法、
ひいてはグリベンクラミドの表面積を制御できる。
本発明方法により得られるグリベンクラミドは医薬の製
造に適する。
BET法によれば表面積少なくとも3III!/9、好
ましくは5〜10m″/gを有する微粉化された本発明
によるグリベンクラミドの製法を以下の実施例により説
明する。
実施例 l 脱イオン水2.480Qをがまに入れ、撹拌下に62&
9のグリベンクラミドNa塩を導入する。この懸濁液の
温度を40℃に調整する。はげしく撹拌しながら65.
40の20硝酸を30分かけて流し込む。
グリベンクラミドが微細な懸濁液として析出し、これを
遠心分離し、多量の水で洗う。乾燥後の収量は55.3
kg:96.5%である。この生成物はBET法によれ
ば表面積6.91”/9を有している。融点170℃。
実施例 2 水1.500m(lをがまに入れる。これに初め0.3
59のポリオキシエチレンステアレート50 (Mac
ro−gol@)を溶解させ、次に37.79の久すベ
ンクラミドーNa塩を懸濁させる。この懸濁液の温度を
30℃に調整する。はげしく撹拌しなから2n硝酸40
1112を30分間かけて加える。この懸濁液のpHは
そこで2.2に達する。微小グリベンクラミドの懸濁液
を吸引濾過し、注意深く水洗する。60℃で真空下に乾
燥後で収量33.97−97.4%である。BET法に
よる表面積は8.7rs”/yである。
実施例 3 グリベンクラミド−Na塩75.59を脱イオン水2 
、700+*Qおよびメタノール300+++ff中に
懸濁させる。
30℃で撹拌下に40分間かけて2n硝酸80+m12
を流し込む。さらに1時間撹拌後生酸物を吸引が遇しそ
して多量の水で洗う。真空下に60°Cで乾燥後の表面
積4.811”/9を有する微小グリベンクラミドの収
量は67.8g:96.8%である。
特許出願人  ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
2名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)活性化合物粒子がBET法によれば少なくとも3m
    ^2/gの表面積を有する式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるグリベンクラミドの微粉化物を製造するに当
    たり、水中におけるグリベンクラミドの難溶性塩の懸濁
    液を酸を用いて酸性化してグリベンクラミドを微小形態
    で沈殿させることからなる方法。 2)グリベンクラミドの微小沈殿生成期間中の温度が5
    〜90℃、好ましくは30〜50℃の範囲にあることか
    らなる請求項1記載の方法。 3)用いられるグリベンクラミドの塩がリチウム、カリ
    ウム、アンモニウムまたはナトリウム塩、好ましくはナ
    トリウム塩であることからなる請求項1記載の方法。 4)用いられる酸が鉱酸、例えば硝酸、塩酸または硫酸
    、または弱有機酸、例えば酢酸またはクエン酸であり、
    好ましくは硝酸または塩酸であることからなる請求項1
    記載の方法。 5)微粉化グリベンクラミドが沈殿した後にpH値が1
    .0〜6.0、好ましくは2.0〜4.5であることか
    らなる請求項1記載の方法。 6)薬理学的に受容されうる湿潤剤を活性化合物の0.
    05〜1.0重量%の濃度で水に添加することからなる
    請求項1記載の方法。 7)ポリオキシエチレンステアレート、好ましくは平均
    50個のエチレンオキシド単位を含有するポリオキシエ
    チレンステアレートを好ましくは活性化合物の0.1〜
    0.2重量%の濃度で添加することからなる請求項6記
    載の方法。 8)水混和性有機溶媒例えばジメチルホルムアミドまた
    は低級アルコールを水に添加することからなる請求項1
    記載の方法。 9)グリベンクラミドのNa塩を懸濁させるために5〜
    30容量%の範囲のメタノールと水との混合物を使用す
    ることからなる請求項8記載の方法。 10)請求項1〜9のいずれか1項記載の方法により得
    られる微粉化された形態のグリベンクラミド。
JP1252475A 1988-10-01 1989-09-29 グリベンクラミドの微粉化法 Pending JPH02149516A (ja)

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DE3833439A DE3833439A1 (de) 1988-10-01 1988-10-01 Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid
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DE (2) DE3833439A1 (ja)
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GR (1) GR3020754T3 (ja)
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ZA897421B (en) 1990-06-27
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ES2057043T5 (es) 1996-11-01
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