PT91835A - Processo para a micronizacao de glibenclamida - Google Patents
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Description
I ·
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, Republica Federal Alemã, (inventor: Dr. Ottmar Jaenicke, residente na Alemanha Ocidental) para "PROCESSO PA KA A MICRONIZAÇÃO DE GLIBENCLAMIDA".
D E S C R I Ç Ã Q A glibenclamida, um derivado da sulfonilu- reia da fÔrmula
ê um antidiabêtico oral que ê especialmente apropriado para o tratamento de diabetes melitus (ver por exemplo a Patente Ale mã 1 301 812), Ê sabido que, devido H reduzida solubilidade da glibenclamida no suco gástrico, a velocidade de absorção depende do grau de divisão da substância activa (Patente Alemã 2 348 334 correspondente âs Patentes US 3 979 520 e 4 060 634) , Uma dimensão das partículas muito reduzida na ordem de grandeza de alguns >im como por exemplo 2 Mm com uma 2 superfície de pelo menos 3 m / g segmento BET apresenta a vantagem de uma alta velocidade de absorção que permite uma rãpida redução do nível de açúcar no sangue, o que ê desejável 1 -
São conhecidos da literatura diferentes processos para a preparação de glibenclamida com uma elevada 2 superfície na gama de 3 a 10 m / g segundo BET. Na Patente Alemã 2 348 334 são descritos métodos para a microprecipitação da glibenclamida a partir de glibenclamida ou de sais de glibenclamida. A glibenclamida microfina pode ser obtida de modo correspondente ao estado da técnica por exemplo por precipitação da substância activa a partir de um solvente orgânico miscivei com ãgua. Para este fim dissolve-se a glibenclamida por exemplo em dimetilformamida e verte-se a solução com forte agitação sobre ãgua ou sobre uma mistura água/ /acido. A fim de melhorar a mistura foi descrito um método no qual a solução ê vertida ou bombeada directamente sobre o rotor da turbina de agitação de um Ultr-Turrax,
Em alternativa, é possível dissolver o sal sodico da glibenclamida numa mistura de métanol e ãgua. A solução ê, apés filtração, adicionada de mododoseado sobre água a que se adicionou uma quantidade suficiente de acido para a neutralização do sal sôdico, Para conseguir uma mistura homogénea utiliza-se igualmente um agitador de turbina Ul-tra-Turrax,
Como segundo variante, descreveu-se a utilização de soluçoes aquosas de sais alcalinos da glibenclamida» A reduzida solubilidade dos sais alcalinos em ãgua constitui uma desvantagem, de modo que a utilização de soluçoes aquosas para a microprecipitação não representa um processo tecnicamente utilizável.
Uma outra possibilidade de microniza-ção ê constituida pela moagem fina de glibenclamida. Para se conseguir a elevada superficie pretendida até 10 m / g torna-se necessária uma moagem múltipla num minho micronizador, eventualmente com adição de adjuvantes de moagem.
Na Patente RO 89 209 {Ver Chemical . Abstracts 107 , 28393 g (1987)) ê descrita uma outra variante 2
— para a preparação de glibenclamida microfina com partículas de 1 a 2 ,/ftm. A glibenclamida ê dissolvida em dimetilformamida e a solução aquecida a uma temperatura de 80 a 859 C ê adicionada a um recipiente com âgua ou então a água ê adicionada â solução quente.
Estes métodos conhecidos de acordo com o estado da técnica apresentam inconvenientes em diferentes pontos sob o aspecto económico, do ponto de vista da qualidade ou em relação â realização técnica.
Na microprecipitação de acordo com o estado da técnica utilizando um solvente orgânico não são de excluir reacçÕes secundarias entre a glibenclamida e o solvente, As concentrações permitidas de produtos secundários nas substâncias activas farmacêuticas como a glibenclamida são severamente limitadas, Na BP 80 o conteúdo em produtos secundários como a sulfonamida (4-/" 2- (5-cloro-2-metoxibenzamido)-
p· 0 ^ Ί 1 j Y H - ^fenilsulfonamida) ou o uretano (4-/ 2 -(5-cloro-2--metoxibenzamido)-etil_/-fenilsulfonil-carbamato de metilo) é limitado a menos de 0,4 %. Ê sabido por um especialista na matéria que na dissolução da glibenclamida em dimetilformamida tem lugar uma cisão que depende da temperatura e que dá origem â sulfonamida que mesmo a uma temperatura de 4.0 a 609 C é já da ordem de grandeza de uns dez por cento. Se a glibenclamida ê diseolvida em metanol é sabido que se forma o uretano, podendo . alcançar uma concentração da ordem de dez por eento numa gama de temperatura de 40 a 609 C num período de poucas horas.
Uma vez que para as concentrações necessárias para processos industriais as temperaturas para dissolução completa em DMF, metanol ou misturas metanol/ãgua se situam na gama de 40 a 609C, ê de esperar que nestes processos de precipitação mesmo com técnicas muito cuidadosas se verifique uma deterioração da qualidade da glibenclamida.
Um outro inconveniente destes proces-. sos de precipitação reside no gasto adicional necessário para * a remoção do solvente orgânico, seja por reciclagem seja por -3 incineração ou por destruição biológica na estação de tratamento de efluentes. 0 conteúdo residual de solventes no produto constitui também um problema adicional nestes processos de microprecipitação.
Especialmente os solventes de alto ponto de ebulição como a dimetilformamida são facilmente adsorvi-dos na extensa superfície do produto. Uma eliminação completa, como se torna necessário para produtos farmacêuticos, ê possível mas muito cara.
Para alêm disso ê conhecido do especialista na matéria que as superfícies dos produtos obtidos por microprecipitaçao podem variar entre margens muito amplas, uma vez que ag condições de crescimento dos cristais não são suficientemente determinadas pelas condições de precipitação. Deste modo, verificasse frequentemente que a superfície do produto não se encontra em concordância com as especificações. Nestes casos o produto deve ser reprocessado com altos custos adicionais, Λ microprecipitaçao a partir de soluções bem assim como a micronização apresentam uma fase de preparação adicional que exige uma instalação técnica especial.
Para amicronização ê necessária uma instalação de moagem que habitualmente :é constituída por um micronizador de impacto e por um sistema de recolha do põ a fim de se separar completamente a substância dotada de alta actividade farmacológica.
As instalações de produção para a mi-croprecipitação necessitam de equipamento especial a fim de ser possível a realização mistura das soluções em sistemas rotor-estator, como num agitador de turbina Ultra-Turrax ou numa bomba de mistura.
De modo surpreendente verificou-se agora que a microprecipitaçao pode ser levada a efeito segundo uma técnica conveniente de modo muito simples, económico e ecológico. 4
A presente invenção refere-se por consequência a um processo para a preparação de uma forma microniza-da de glibenclamida com uma superfície das partículas da subs-tância activa de pelo menos 3 m / g segundo BET caracterizado por se codificar com um ácido uma suspensão de um sal pouco solúvel da glibenclamida em agua, resultando uma glibenclamida precipitada microfina.
Para esta preparação não são necessárias instalações técnicas especiais. 0 processo da presente invenção pode ser levado a efeito num reactor normal.
Uma outra vantagem do processo da presente invenção reside no facto de que a superfície da substância activa precipitada pode ser determinada de modo reproducti-vel pela temperatura de precipitação.
Numa gama de temperatura de 20 a 609 C, por exemplo, a superficie é uma função determinada da temperatura na transformação do sal sõdico. A 209 C obtém-se uma su- 2 perfície média de 14 a 15 m / g e a 609 C uma superfície de 2 2,5 a 3,0 m / g. A superficie pretendida situada de preferen-cia na gama de 5 a 10 m /gê obtida num intervalo de temperatura de 35 a 459 C.
Os sais de glibenclamida considerados são os sais dos metais alcalinos lítio, sódio ou potássio e o sal de aménio, de preferência no entanto o sal de sódio.
Para provocar a precipitação podem-se usar os ácidos minerais ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido fosfórico e os ácidos orgânicos ácido acético ou ácido cítrico. De preferência utiliza-se o ácido nítrico ou o ácido clorídrico. O pH da suspensão situa-se após a precipitação num valor de 1,0 a 6,0, de preferência de 2,0 a 4,5,
Por adição de substâncias tensioactivas ê possível influênciar a transformação do sal de glibenclamida em glibenclamida microfina. Para agentes de reticulação po-• dem usar-se substâncias ionogênicas e não ionogénicas fisiolo-. gicamente aceitáveis, É considerado preferível o uso de estea- 5
ratos de polioxietileno, como por exemplo do estearato de poli-xietileno com50 unidades de oxido de etileno em média. A concentração situa-se por exemplo entre 0,05 e 1,0 % em peso, de preferência entre o,l e 0,2 % em peso em relação â substância activa.
Por adição â suspensão de solventes orgânicos misciveis com âgua, como por exemplo dimetilformamida ou álcoois inferiores, ê possível controlar a dimensão dos cristais e deste modo a superficie da glibenclamida. A glibenclamida obtida de acordo com o processo da presente invenção ê adequada para a preparação de composiçoes farmacêuticas, A preparação da glibenclamida microni- zada de acordo com a presente invenção com uma superficie de
2 2 pelo menos 3 m / g, de preferencia 5 a 10 m / g, segundo BET ê elucidada por meio dos exemplos que se seguem;
Exemplo 1
Carregam-se 2480 1 de Sgua desioniza-da num reactor e adicionam-se com agitação 62 Kg de sal sõdi-co de glibenclamida. Ajustasse a temperatura de suspensão a 409 C, Num período de 30 min adicionam-se num jacto lento 65,4 1 de ãcido nítrico 2 N com boa agitação, A glibenclamida precipita sob a forma de uma suspensão finamente dividida, que ê em seguida separada por centrifugação e lavada com agua pura, Ap6s a secagem o rendimento ê de 55,3 Kg = 96,5 % do teo- 2 rico, 0 produto tem uma superfície de 6,9 m / g segundo BET. O ponto de fusão ê de 1709 C,
Exemplo 2
Carregam-se 1500 ml de âgua. Neste vo~ ume dissolve-se em primeiro lugar 0,35 g de estearato de polioxietileno 50 ( ^ Macrogol) e em seguida suspendem-se 37,7 g de sal sôdico de glibenclamida, A temperatura da suspensão ê ajustada a 309 C, No decurso de 30'min adicionam-se gota a gota 40 ml de acido nitrico 2 normal com boa agitação, O valor do pH da suspensão ê, depois desta adição, de pH 2,2. A suspensão de glibenclamida microfina ê sep'arMã:'por-'filtração num - 6 -
Claims (1)
- filtro de vácuo e lavada cuidadosamente com agua. Apõs secagem sob vácuo a 609C o rendimento é de 33,97 g = 97,4 % do teõri- 2 co. A superficie segundo BET ê de 8,7 m / g. Exemplo 3 Suspendem-se 75,5 g do sal sódico de glibenclamida em 2700 ml de água desionizada e 300 ml de metanol. Adicionam-se gota a gota a 309 C com agitação no decurso de 40 min 80 ml de ácido nitrico 2N. Apõs 1 hora de agitação separa-se o produto por filtração num filtro de vácuo e lava--se com água pura. Apõs secagem sob vácuo a 609 C obtêm-se um rendimento de 63,8 g = 96,8 % do teórico em glibenclamida mi- 2 crofina comuma superficie de 4,8 m / g. REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de uma forma micronizada de glibenclamida da fórmulacom uma superficie das partículas da substancia activa de pelo 2 menos 3 m / g de acordo com BET caracterizado por se acidificar uma suspensão de um sal pouco solúvel da glibenclamida em água com um ácido, de modo a obter-se um precipitado de glibenclamida microfina. - 2a- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a temperatura durante a formação da gli-. benclamida precipitada microfina se situar na gama de entre 59 7e 909 C, de preferência na gama de entre 309 e 509 C. - 3a- Processo de acordo coma reivindicação 1 caracterizado por o sal de glibenclamida utilizado ser o sal de litio, potássio, amónio ousodio, de preferência o sal de sódio, - 4a- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o ãcido utilizado ser um acido mineral, como acido nitrico, ãcido clorídrico ou ãcido sulfurico ou um acido Orgânico fraco, como ãcido acético ou ácido cítrico, de preferência ãcido nitrico ou ãcido clorídrico. - 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o valor do pH apos a precipitação da glibenclamida micronizada se situar entre pH 1,0 e 6,0, de preferência entre pH 2,0 e 4,5. - 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se adicionar â água um agente de reticula-ção farmacologicamente aceitável numa concentração de 0,05 a 1,0 % em peso em relação ã substância activa. 7a f-t f 1·% Processo de acordo coma reivindicação 6 caracterizado por se adicionar â agua um estearato de polioxi-etileno, de preferência estearato de polioxietileno com uma media de 50 unidades de óxido de etileno, de preferência numa concentração de 0,1 a 0,2 % em peso em relação â substância activa, — 8a— Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se adicionar â agua um solvente orgânico miscível com ãgua como por exemplo dimetilformamida ou um álcool inferior. 8 / r Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se utilizar uma mistura de água com metanol numa proporção de 5 a 30 % em volume para suspender o sal de sõdio da glibenclamida. A requerente reivindica a prioridade do pedido Alemão apresentado em 1 de Outubro de 1988, sob ο N9. P 38 33 439.9. Lisboa, 28 de Setembro de 1989 ® MS1M3 (OyMÍBlL· ΕΙΙϋΕΕΜΜ- 9
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