JP4863664B2 - ビカルタミドの晶析方法 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、以下の通りである。
(1)ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含するビカルタミドの晶析方法。
(2)アセトン溶液におけるビカルタミドの量が、アセトン1gに対し0.1〜0.5gである上記(1)に記載の方法。
(3)水の量がアセトン1gに対し、0.5〜10gである上記(1)または(2)に記載の方法。
(4)添加時の水の温度が0〜30℃である上記(1)から(3)のいずれかに記載の方法。
(5)ビカルタミドを含むアセトン溶液を水に添加することを包含する晶析方法により得られうる、粒度分布がDp10=1〜10μm、Dp50=10〜25μm及びDp90=25〜100μmであるビカルタミドの結晶。
(6)比表面積が0.4〜1m2/gである上記(5)に記載のビカルタミドの結晶。
(7)粒度分布がDp10=1〜3μm、Dp50=2〜5μm及びDp90=5〜15μmであるビカルタミドの結晶。
(8)比表面積が1〜5m2/gである上記(7)に記載のビカルタミドの結晶。
(9)ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含する晶析方法で得られる結晶を1回粉砕することにより得られ得る上記(7)または(8)に記載のビカルタミドの結晶。
(10)1回の粉砕がジェットミル、ハンマークラッシャー、ボールミルおよびディスクラッシャーから選ばれる粉砕機またはその組み合わせにより行われる上記(9)に記載のビカルタミドの結晶。
本発明のビカルタミドの晶析方法は、ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含する。
かかる粉砕によって得られるビカルタミドの結晶の粒度分布は、Dp10=1〜3μm、Dp50=2〜5μm及びDp90=5〜15μmであり、より好ましくはDp10=1〜2μm、Dp50=2.5〜5μm及びDp90=5〜12μmの粒度分布を示す。かかる粒度分布範囲のビカルタミド結晶は溶解性及び吸収速度が適度に優れることが期待される。
界面活性剤(Triton X−100)約5gに水1000mLを加えてよく混和する。この液にビカルタミド0.1gを加えて、15分間超音波処理を行い、0.45μmメンブランフィルターによりろ過し分散媒とする。分散ユニット及び測定装置の流路を分散媒で洗浄及び置換し、バックグラウンドを測定する。次に測定するビカルタミドの結晶約0.05gを量り、分散媒20mLを加えて懸濁液とし、5分間超音波処理を行なう。
測定条件
装置: レーザー回折式粒度分布測定装置
Mastersizer 2000 (Malvern)
分散ユニット: Hydro2000S
分散ユニットの撹拌速度: 2300rpm
サンプル屈折率: 実数部;1.670、虚数部;0.001
分散媒屈折率: 1.330
解析モデル: General purpose
Calculation sensitivity: Enhanced
Particle shape: Irregular
解析範囲: 0.020〜2000.000μm
サンプル測定時間: 12秒
バックグラウンド測定時間: 12秒
また、かかるビカルタミドの結晶は、1〜5m2/g、好ましくは2〜4m2/gの比表面積を有し、吸収性及び溶解性を適度に有する医薬原体となることが期待される。
測定の前の前処理として、40℃の真空乾燥機で1晩脱気する。測定方法としては、試料に吸着ガス(N2ガス)を一定量ずつ吸着させ、そのときの相対圧(P/PO)と吸着量の値を用いてBET式により比表面積を算出する。測定装置としては、COULTERTM SA3100TM Series Surface Area and Pore Size Analyzersを用いる。上記の試料を測定し、相対圧0.05〜0.2付近で比表面積値を計算する。
実施例1
5Lのフラスコに、ビカルタミド(240g、0.558mol)、アセトン(1200g)を順次加え、20〜30℃にて攪拌溶解した。溶解後、混合溶液を5℃に冷却した水3600gへ、2時間かけて(滴下速度:約12.5mL/分)滴下した。次いで溶液を5℃で30分攪拌し、その後ろ過によりビカルタミドを結晶として得、減圧により乾燥させた。(236.6g、収率98.6%)。純度100%。
得られた結晶の粒度分布および比表面積を測定した。
前記したレーザー回折式粒度分布測定装置(Mastersizer 2000 (Malvern))を用い、前記と同一条件で粒度分布を測定した。
粉砕条件は:
供給エアー 0.2Mpa
イジェクタノズル径 φ0.8mm
粉砕エアー圧力 0.4Mpa
粉砕ノズル径 φ0.8mm
ノズル数 4
フィード速度 997g/hr
上記の実施例より、本発明の方法により、従来より製剤化に適した粒度分布を有するビカルタミドの結晶を得ることができた。
200mLの四つ口フラスコに、特許文献2に記載の方法により得られた4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルチオ)2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド(12.2g、30.6mmol)及び酢酸エチル(20mL)を順次加え、氷冷下(2〜7℃)で攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液(166.58g、純分22.31g、122.5mmol)を10℃以下で滴下し、1時間攪拌した。20%KOH溶液(117.5g)を滴下し、分液した。水層を酢酸エチル(30mL)で抽出し、有機層を合わせてピロ亜硫酸ナトリウム3.0gを脱イオン水(30mL)中に溶解させた水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル66mLを加え、60℃に加熱した。60〜65℃の温度でn−ヘプタン40mLを40分間かけて滴下した。滴下終了後、室温(約20〜25℃)まで徐冷し、ろ過を行い、ビカルタミド(12.24g、収率91.2%)を結晶として得た。純度99.97%。
得られた結晶の粒度分布を実施例1に記載の条件にてレーザー回折式粒度分布測定装置で測定したところ、Dp10=45.6μm、Dp50=90.7μmおよびDp90=177.6μmであった。
実施例1と同一方法で粒度分布を測定した。
2回粉砕により得られた結晶の粒度分布は、Dp10=3.1μm、Dp50=15.9μm及びDp90=57.8μmであった。
200mLのフラスコにビカルタミド(12g、28mmol)、アセトン60gを順次加え、50〜55℃にて攪拌した。溶解確認後、滴下ロートにて、水60gを同温で30分間かけて滴下した。その後、ビカルタミドの結晶(0.05g、0.12mmol)を添加し、滴下ロートにて水30gを同温で40分間かけて滴下した。そのまま同温で1.5時間保温した後、9時間かけて5℃まで冷却し、同温で6時間保温した。その後、ろ過によりビカルタミドを結晶として得、減圧により乾燥させた。(11.95g、収率99.6%)。純度100%。
得られた粒度分布はDp10=39.5μm、Dp50=119.6μm及びDp90=273.1μmであり、比表面積は0.2m2/gであった。
Claims (3)
- ビカルタミドを含むアセトン溶液を水に添加することを包含するビカルタミドの晶析方法であって、アセトン溶液におけるビカルタミドの量がアセトン1gに対し0.1〜0.5gであり、水の量がアセトン1gに対し0.5〜10gであり、かつ添加時の水の温度が0〜30℃である、晶析方法。
- 得られた結晶の粒度分布がDp10=1〜10μm、Dp50=10〜25μm及びDp90=25〜100μmである、請求項1に記載の晶析方法。
- 得られた結晶の比表面積が0.4〜1m2/gである、請求項1または2に記載の晶析方法。
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