CN102887861A - 一种安贝生坦新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种安贝生坦新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸(安贝生坦,Ambrisentan)新晶型,其特征在于使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在14.06,15.48和28.82±0.2处有特征峰,在14.06±0.2处I/I0=100,如附图1和附图2所示;具有如附图3所示的核磁共振谱图的结构特征;具有附图4所示的DSC曲线,其放热峰约为151℃(±2℃)和181℃(±2℃),吸热峰为177℃(±2℃)。本发明还提供了这种晶型的安贝生坦的制备方法,采用本发明的方法制备的这种晶型的安贝生坦质量稳定,制备工艺简单,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及一种 (+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸(安贝生坦,Ambrisentan)新晶型及其制备方法。
背景技术
安贝生坦是一种有效的选择性内皮素受体拮抗剂,可强效抑制内皮素所致的血管收缩,抑制肺动脉压力升高,且不引起肝脏转氨酶水平的升高。安贝生坦由美国吉利德科学公司(GileadScience)研制,2007年被FDA批准用于治疗肺动脉高压,以改善患者的运动能力,提高生命质量,商品名Letairis®(US)和Volibris®(EU)。
安贝生坦,化学名(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸,分子式如(Ⅰ)所示
(Ⅰ)
众所周知,固体化学物质可以分为晶态、无定型态和共晶态形式。同一固体药物的不同存在状态往往具有不同的理化性质,如溶解性质和溶出速度等。药物的存在状态和多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的意义。药物的存在状态和晶型属于何种晶系、何种点阵结构与药物分子结构有关,同时亦与制备时结晶方法有关。目前已有文献公开了两种安贝生坦晶型及其制备方法。
WO2010091877公开了安贝生坦的一种晶型,其以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在8.9,12.3,17.9,26.9,11.1,13.1,14.1,15.2,18.2,20.6±0.2有特征峰。
WO2011004402又公开了一种安贝生坦晶型,其以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在7.462, 8.239, 11.781,12.703, 13.587, 14.842, 16.703, 17.660, 18.120, 18.740, 20.518, 21.741,22.722,24.139, 25.221,26.641,27.521,30.860, 7.980,8.781,12.08,12.999,14.499,15.100,17.441, 17.939,18.499, 20.120, 2 1.499, 22.261, 22.959,24.701,25.461,27.241,37.440±0.2有特征峰。
结构相同的分子,结晶成不同的固体形式,称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能,由此其在固态时展示出纯度优良且重现性好的物理性能。本发明通过采用不同的制备方法,获得了一种不同于现有文献报道的安贝生坦新晶体,从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种 (+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸(安贝生坦,Ambrisentan)新晶型,本发明的新晶型安贝生坦质量优良,重现性好,HPLC检测纯度可达99%以上。
本发明的另一个目的在于提供这种新晶型安贝生坦的制备方法。
为实现上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
一种安贝生坦新晶型,其特征在于使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在14.06,15.48和28.82±0.2处有特征峰,在14.06±0.2处I/I0=100;如图1和图2所示;具有如图3所示的核磁共振谱图的结构特征;具有附图4所示的DSC曲线,其放热峰约为151℃(±2℃)和181℃(±2℃),吸热峰为177 ℃(±2℃)。
本发明进一步公开了这种新晶型的安贝生坦的制备方法,其特征在于包括如下方法进行:
方法一:将安贝生坦固体粗品加到一种或多种有机溶剂的混合形式中,通过提纯处理后得到安贝生坦浓缩物,经10%Na2CO3水溶液提取、活性炭处理、6N盐酸酸化处理该浓缩物后析出固体,搅拌养晶,过滤得到本发明新晶型的安贝生坦。其中溶剂是安贝生坦固体粗品的9~11倍;或
方法二:将安贝生坦固体粗品经10%Na2CO3水溶液提取、活性炭处理、6N盐酸酸化处理后,加到一种或多种有机溶剂的混合溶剂中,通过提纯处理后,将反应液倒入水中,搅拌析出固体,养晶,过滤得到本发明新晶型的安贝生坦。其中溶剂是安贝生坦固体粗品的12~19倍。
其所述的制备方法中,有机溶剂指醇类、酮类、含氧杂环类中的一种或多种混合形式的有机溶剂,或是这些有机溶剂与水的混合形式。醇类是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种混合溶剂。酮类是丙酮或丁酮;含氧杂环类是二氧六环或四氢呋喃。
混合溶剂例如乙醇和丁酮,甲醇和丁酮,乙醇和异丙醇,乙醇和四氢呋喃,乙醇和水,丙酮和水。优选乙醇和水,丙酮和水的混合形式。
本发明晶型的安贝生坦的典型制备方法是:
将安贝生坦固体粗品4.73g加到66mL乙醇中,经过提纯处理后得到固体浓缩物,经过10%Na2CO3水溶液提取、活性炭处理后过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,搅拌养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦2.78g,其X-射线粉末衍射图谱见附图1和附图2。
本发明晶型的安贝生坦的另一个典型的制备方法为:
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到70mL乙醇中,经过提纯处理后将反应液倒入适量水中,搅拌析出固体,养晶,过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g,其X-射线粉末衍射图谱见附图1和附图2。
本发明晶型的安贝生坦具有如下特征:
1. X-射线粉末衍射检测结果见附图1和附图2:
仪器:日本理学D/max2500型X射线衍射仪;
靶:Cu-Kа辐射(λ=
1.5405Å),2θ扫描范围:0-50°
阶跃角:0.04℃
计算时间:0.5秒
管压:40KV
管流:100mA
扫描速度:8℃/min
滤片:石墨单色器
2θ值误差:2θ值±0.20
本发明晶型的安贝生坦固体经X-射线粉末衍射检测显示:其以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在14.10,15.50和28.88±0.2处有特征峰,在14.10±0.2处I/I0=100。
2、1HNMR检测见附图3:
仪器:BRUKER AV400 NMR;溶剂:DMSO-d6。
本发明晶型的安贝生坦固体的1HNMR特征峰为:δ=2.33(S,6H,CH3),3.36(S,3H,OCH3),6.12(S,lH,CH),6.93(S,1H,嘧啶-H),7.18~7.33(m,10H,Ar-H),12.48(m,1H,COO-H)。
3、差示扫描量热法(DSC)分析见附图4。
仪器型号和测试条件:METTLER TOLEDO DCC822 差示扫描量热仪;温度范围:40
~200℃;升温速率:10℃/min。
结果表明:其DSC显示,放热峰约为151℃(±2℃)和181℃(±2℃),吸热峰为177 ℃(±2℃)。
4、含有本发明晶型的安贝生坦的药物组合物溶出度测定结果:
检测方法:中国药典2010年版二部附录XC,第二法,50转/min。
溶出介质:pH5.0的磷酸盐缓冲液。
对照样品:含有通过参考例1方法得到的结晶性安贝生坦的药物组合物,规格:2.5mg。
本品:含有本发明晶型的安贝生坦的药物组合物,规格:2.5mg。
溶出度数据列表:
数据显示含有本发明晶型的安贝生坦药物组合物,具有良好的溶出释放行为,见附图5。
本发明进一步公开了以上述制备方法获得的安贝生坦晶体作为活性成分在制备治疗肺动脉高压药物方面的应用。本发明所发现的新晶型安贝生坦具有与已有晶型的安贝生坦固体化合物本身相同的用途和治疗效果,可强效抑制内皮素所致的血管收缩,以抑制肺动脉压力升高,改善患者的运动能力,提高生命质量。
本发明制备的新晶型安贝生坦固体所具有的积极效果在于:
(1)本发明的新晶型安贝生坦的制备工艺简单,易于产业化,生产适应性强。
(2)本发明制备的新晶型安贝生坦固体,它在溶出方面显示出有价值的特性,具有质量高,溶解度较好,利于吸收等优点。
附图说明:
图1和图2是本发明的新晶型的安贝生坦(Ambrisentan)固体的X射线粉末衍射图谱;
图3为本发明的新晶型的安贝生坦固体1HNMR图谱;
图4为本发明的新晶型的安贝生坦固体的DSC曲线图。
图5为本发明的新晶型的安贝生坦固体溶出曲线图。
具体实施方式:
下面结合实施例对制得本发明晶型的安贝生坦做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
参考例1
按照Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010,41(1), P1-3中所述方法,制备已公知晶型的安贝生坦。
参考例2
将1.01g氨基锂、4g (S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸和2.94g 4,6-二甲基-2-甲磺酰嘧啶加到44mLDMF中,于室温下搅拌反应,至反应结束,将反应液加入到200mL冰水中,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出白色固体。过滤,得安贝生坦固体粗品4.73g。
以下实施例所用的安贝生坦固体粗品按照参考例2制得。
实施例1:
将安贝生坦固体粗品4.73g加到36mL甲醇中,经过提纯处理后得到固体浓缩物,经过10%Na2CO3水溶液提取,活性炭处理后过滤,用6N盐酸调节滤液至pH3-4,析出固体,搅拌,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦2.78g。HPLC测定ee值为99.63%,熔点181-182℃(熔融分解)。
实施例2:
将安贝生坦固体粗品4.73g加到44mL丙酮中,经过提纯处理后得到固体浓缩物,经过10%Na2CO3水溶液提取,活性炭处理后过滤,用6N盐酸调节滤液至pH3-4,析出固体,搅拌,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦2.78g。HPLC测定ee值为99.53%,熔点179-180℃(熔融分解)。
实施例3:
将安贝生坦固体粗品4.73g加到44mL二氧六环中,经过提纯处理后得到固体浓缩物,经过10%Na2CO3水溶液提取,活性炭处理后过滤,用6N盐酸调节滤液至pH3-4,析出固体,搅拌,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦2.78g。HPLC测定ee值为99.59 %,熔点180-181℃(熔融分解)。
实施例4:
将安贝生坦固体粗品4.73g加到45mL丙酮和5mL水中,经过提纯处理后得到固体浓缩物,经过10%Na2CO3水溶液提取,活性炭处理后过滤,用6N盐酸调节滤液至pH3-4,析出固体,搅拌,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦2.78g。HPLC测定ee值为99.63%,熔点179-180℃(熔融分解)。
实施例5:
将安贝生坦固体粗品4.73g加到34mL乙醇和10mL丁酮中,经过提纯处理后得到固体浓缩物,经过10%Na2CO3水溶液提取,活性炭处理后过滤,用6N盐酸调节滤液至pH3-4,析出固体,搅拌,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦2.78g。HPLC测定ee值为99.53%,熔点179-180℃(熔融分解)。
实施例6
将安贝生坦固体粗品4.73g加到30mL乙醇和15mL异丙醇中,经过提纯处理后得到固体浓缩物,经过10%Na2CO3水溶液提取,活性炭处理后过滤,用6N盐酸调节滤液至pH3-4,析出固体,搅拌,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦2.78g。HPLC测定ee值为99.59 %,熔点181-182℃(熔融分解)。
实施例7
将安贝生坦固体粗品4.73g加到34mL乙醇和10mL四氢呋喃中,经过提纯处理后得到固体浓缩物,经过10%Na2CO3水溶液提取,活性炭处理后过滤,用6N盐酸调节滤液至pH3-4,析出固体,搅拌,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦2.78g。HPLC测定ee值为99.63%,熔点179-180℃(熔融分解)。
实施例8
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到70mL乙醇中,经过提纯处理得到反应液倒入水中搅拌析出固体,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g。HPLC测定ee值为99.60%,熔点179-180℃(熔融分解)。
实施例9
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到65mL丙酮中,经过提纯处理得到反应液倒入水中搅拌析出固体,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g。HPLC测定ee值为99.60%,熔点180-181℃(熔融分解)。
实施例10
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到70mL二氧六环中,经过提纯处理得到反应液倒入水中搅拌析出固体,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g。HPLC测定ee值为99.58%,熔点179-180℃(熔融分解)。
实施例11
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到35mL乙醇和25mL四氢呋喃中,经过提纯处理得到反应液倒入水中搅拌析出固体,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g。HPLC测定ee值为99.63%,熔点181-182℃(熔融分解)。
实施例12
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到35mL甲醇和25mL丁酮中,经过提纯处理得到反应液倒入水中搅拌析出固体,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g。HPLC测定ee值为99.60%,熔点180-181℃(熔融分解)。
实施例13
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到50mL乙醇和20mL异丙醇中,经过提纯处理得到反应液倒入水中搅拌析出固体,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g。HPLC测定ee值为99.58%,熔点181-182℃(熔融分解)。
实施例14
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到75mL丙酮和20mL水中,经过提纯处理得到反应液倒入水中搅拌析出固体,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g。HPLC测定ee值为99.63%,熔点182-183℃(熔融分解)。
实施例15
将安贝生坦固体粗品4.73g加到10%Na2CO3水溶液中溶清,加入活性炭。过滤,用6N盐酸调节反应液pH3-4,析出固体,过滤。将滤得的固体加到80mL乙醇和15mL水中,经过提纯处理得到反应液倒入水中搅拌析出固体,养晶。过滤,得到本发明晶型的安贝生坦固体2.78g。HPLC测定ee值为99.62%,熔点179-180℃(熔融分解)。
由于用特定的实施方案描述了本发明,精通这一技术的技术人员可以对它进行修改和等效改变,这应理解为包括在本发明的范围之内。
Claims (5)
1.一种安贝生坦新晶型,其特征在于使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在14.06,15.48和28.82±0.2处有特征峰,在14.06±0.2处I/I0=100,如图1和图2所示;具有如图3所示的核磁共振谱图的结构特征;具有附图4所示的DSC曲线,其放热峰约为151℃(±2℃)和181℃(±2℃),吸热峰为177 ℃(±2℃)。
2.一种制备权利要求1所述的新晶型的安贝生坦的方法,其特征在于包括如下方法进行:
方法一:将安贝生坦固体粗品加到一种或多种有机溶剂的混合溶剂中,通过提纯处理后得到安贝生坦浓缩物,经10%Na2CO3水溶液提取、活性炭处理、6N盐酸酸化处理该浓缩物后析出固体,搅拌养晶,过滤得到本发明的新晶型的安贝生坦;其中溶剂是安贝生坦固体粗品的9~11倍;或
方法二:将安贝生坦固体粗品经10%Na2CO3水溶液提取、活性炭处理、6N盐酸酸化处理后,加到一种或多种有机溶剂的混合溶剂中,通过提纯处理后,将反应液倒入水中,搅拌析出固体,养晶,过滤得到本发明的新晶型的安贝生坦;其中溶剂是安贝生坦固体粗品的12~19倍。
3.权利要求2所述的制备方法,其中所述的有机溶剂指醇类、酮类、含氧杂环类中的一种或多种混合形式的有机溶剂,或是这些有机溶剂与水的混合形式。
4.权利要求3所述的制备方法,其中的醇类是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种混合溶剂。
5.权利要求3所述的制备方法,其中所述的酮类是丙酮或丁酮;含氧杂环类是二氧六环或四氢呋喃。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103396370A (zh) * | 2013-07-26 | 2013-11-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种安立生坦的纯化方法 |
CN106749047A (zh) * | 2015-11-24 | 2017-05-31 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备厄洛替尼的方法 |
CN109320464A (zh) * | 2018-10-07 | 2019-02-12 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种小粒度安立生坦的纯化方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010017918A2 (de) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Ratiopharm Gmbh | Amorphes ambrisentan |
WO2010070658A2 (en) * | 2008-11-05 | 2010-06-24 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of endothelin receptor antagonists |
WO2010091877A2 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Ratiopharm Gmbh | Process for producing ambrisentan |
WO2011004402A2 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Cadila Healthcare Limited | Improved process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof |
-
2011
- 2011-07-18 CN CN201110199260.2A patent/CN102887861B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010017918A2 (de) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Ratiopharm Gmbh | Amorphes ambrisentan |
WO2010070658A2 (en) * | 2008-11-05 | 2010-06-24 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of endothelin receptor antagonists |
WO2010091877A2 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Ratiopharm Gmbh | Process for producing ambrisentan |
WO2011004402A2 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Cadila Healthcare Limited | Improved process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103396370A (zh) * | 2013-07-26 | 2013-11-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种安立生坦的纯化方法 |
CN103396370B (zh) * | 2013-07-26 | 2018-11-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种安立生坦的纯化方法 |
CN106749047A (zh) * | 2015-11-24 | 2017-05-31 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备厄洛替尼的方法 |
CN109320464A (zh) * | 2018-10-07 | 2019-02-12 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种小粒度安立生坦的纯化方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102887861B (zh) | 2015-04-15 |
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