CN102219748B - 无定型安贝生坦及其制备方法 - Google Patents
无定型安贝生坦及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102219748B CN102219748B CN201110114072.5A CN201110114072A CN102219748B CN 102219748 B CN102219748 B CN 102219748B CN 201110114072 A CN201110114072 A CN 201110114072A CN 102219748 B CN102219748 B CN 102219748B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bsf208075
- ambrisentan
- amorphous
- preparation
- solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种无定型(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸(安贝生坦,Ambrisentan),其通过X射线粉末衍射检测图谱,见附图1和附图2。本发明还提供无定型安贝生坦的制备方法,它是将结晶性的安贝生坦固体溶于一种或多种混合溶剂中制成溶液,或制备安贝生坦的反应溶液;将以上溶液采用喷雾干燥、喷雾到水中搅拌析出或直接倒入水中收集无定型安贝生坦。本发明的无定型安贝生坦更易于做成药物制剂,较结晶性安贝生坦作为水难溶性药物在做成药物制剂时有较好的溶出释放的行为。同时本发明的无定型安贝生坦的制备方法易于产业化,生产适应性强。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及一种无定型(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸(安贝生坦,Ambrisentan)及其制备方法。
背景技术
安贝生坦是一种有效的选择性内皮素受体拮抗剂,可强效抑制内皮素所致的血管收缩,抑制肺动脉压力升高,且不引起肝脏转氨酶水平的升高。安贝生坦由美国吉利德科学公司(GileadScience)研制,2007年被FDA批准用于治疗肺动脉高压,以改善患者的运动能力,提高生命质量。商品名Letairis®和Volibris®。
安贝生坦,化学名(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸,分子式如(Ⅰ)所示
(Ⅰ)
众所周知,固体化学物质可以分为晶态、无定型态和共晶态形式。同一固体药物的不同存在状态往往具有不同的理化性质,如溶解性质和溶出速度等。药物的存在状态和多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的意义。药物的存在状态和晶型与药物分子结构有关,同时亦与制备时结晶方法有关。目前已有两篇关于安贝生坦晶型及其制备方法的发明。
WO2010091877公开了安贝生坦的一种晶型,其以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在8.9,12.3,17.9,26.9,11.1,13.1,14.1,15.2,18.2,20.6±0.2有特征峰。
WO2011004402公开了一种安贝生坦晶型,其以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在7.462, 8.239, 11.781,12.703, 13.587, 14.842, 16.703, 17.660, 18.120, 18.740, 20.518, 21.741,22.722,24.139, 25.221,26.641,27.521,30.860, 7.980,8.781,12.08,12.999,14.499,15.100,17.441, 17.939,18.499, 20.120, 2 1.499, 22.261, 22.959,24.701,25.461,27.241,37.440±0.2有特征峰。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种无定型(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸(安贝生坦,Ambrisentan),其X-射线粉末衍射图谱见附图1和附图2,本发明获得的无定型安贝生坦质量优良,HPLC检测纯度可达99%以上。
本发明的另一个目的是提供了无定型安贝生坦固体的制备方法,工艺简单可行,重现性好。
本发明的再一个目的是提供了含有无定型安贝生坦固体的药物组合物。
为实现上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
一种无定型安贝生坦,其特征在于该固体经X-射线粉末衍射检测是以无定型的形式存在,其具有说明书附图1和附图2所示的安贝生坦无定型的X-射线粉末衍射图;具有说明书附图3所示的核磁共振谱图的结构特征;具有说明书附图4所示的DSC曲线,放热峰值约为155℃(±2℃)和179℃(±2℃),吸热峰值约为173℃(±2℃)。
本发明进一步公开了无定型安贝生坦的制备方法,其特征在于按以下步骤进行:
①将结晶性的安贝生坦溶于一种或多种混合溶剂中制成溶液;或制备安贝生坦的反应溶液。
②将步骤①的溶液采用喷雾干燥、喷雾到水中搅拌析出或直接倒入水中析出,然后收集无定型安贝生坦;其中喷雾干燥溶液浓度为0.1%~20%;喷雾干燥的进口温度是50~120℃,出口温度是30~100℃。优选喷雾干燥溶液浓度为5~15%。喷雾干燥的气体是氮气、氮气-富集空气、氩气或二氧化碳。其中所述喷雾到水中搅拌析出或直接倒入水中析出的温度是0℃至室温。
本发明所述的制备方法,其中所述的溶剂指醇类、酮类、卤代烷类、酯类、含氧杂环类、乙腈中的一种或多种混合形式有机溶剂,也或者是这些有机溶剂与水的混合形式。其中的醇类是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种混合形式。
其中所述的酮类是丙酮或丁酮;卤代烷类是氯仿或二氯甲烷;酯类是乙酸乙酯或乙酸丁酯;含氧杂环类是二氧六环或四氢呋喃。
本发明一个典型无定型安贝生坦固体的制备方法为:将结晶性的安贝生坦5g溶于100mL乙醇中制成溶液,用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,喷雾干燥仪的进口温度控制在90-92℃,出口温度为65-67℃,使用氮气。收集固体,得到本发明所述的无定型安贝生坦3.5g。
本发明另一个典型无定型安贝生坦固体的制备方法为:将结晶性的安贝生坦5g溶于50ml乙醇中制成溶液,喷雾该溶液到10℃的水中搅拌析出,过滤,干燥,得到本发明所述的无定型安贝生坦4.3 g。
本发明再一个典型无定型安贝生坦固体的制备方法为:将结晶性的安贝生坦5g溶于50mL的乙醇中制成溶液,将该溶液直接倒入0℃的水中析出,稍加搅拌,过滤,干燥,得到该专利所述的无定型安贝生坦4.3 g。
本发明再一个典型无定型安贝生坦固体的制备方法为:按照参考例2的方法将(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸4g与4,6-二甲基-2-甲磺酰嘧啶2.95g,在氢钠和四氢呋喃27mL中于0℃反应,反应完成后,加入活性炭处理,过滤,得到含有安贝生坦的反应溶液。将该反应液倒入100mL0.5 mol/L盐酸水溶液中析出,稍加搅拌即过滤,大量水洗固体至中性,真空干燥,得到本发明所述的无定型安贝生坦固体3.4g
本发明制备的无定型安贝生坦固体(Ambrisentan)或其药物组合物,具有如下特征:
1.X-射线粉末衍射检测结果见附图1和附图2:
仪器:日本理学D/max2500型X射线衍射仪;
靶:Cu-Kа辐射(λ= 1.5405Å),2θ扫描范围:0-50°
阶跃角:0.04℃
计算时间:0.5秒
管压:40KV
管流:100mA
扫描速度:8℃/min
滤片:石墨单色器
本发明的安贝生坦固体X-射线粉末衍射检测显示为无定型,见附图1和附图2。
2、差示扫描量热法(DSC)分析见附图4:
仪器型号和测试条件:METTLER TOLEDO DCC822 差示扫描量热仪;温度范围:40 ~200℃;升温速率:10℃/min。
分析结果表明:本发明的安贝生坦固体DSC显示放热峰值约为155℃(±2℃)和179℃(±2℃),吸热峰值约为173℃(±2℃),见附图4。
3、1HNMR检测见附图3:
仪器:BRUKER AV400 NMR;溶剂:DMSO-d6。
本发明的安贝生坦固体1HNMR特征峰为:δ=2.33(S,6H,CH3),3.36(S,3H,OCH3),6.12(S,lH,CH),6.93(S,1H,嘧啶-H),7.18~7.33(m,10H,Ar-H),12.48(m,1H,COO-H),见附图3。
4、含有本发明的无定型安贝生坦固体的药物组合物溶出度测定结果:
检测方法:中国药典2010年版二部附录XC,第二法,50转/min。
溶出介质:pH5.0的磷酸盐缓冲液。
对照样品:含有按照参考例1制备的结晶性安贝生坦,采用实施例22相同方法制备的药物组合物,规格:2.5mg。
溶出度数据列表:
数据显示本发明的无定型安贝生坦药物组合物,具有良好的溶出释放行为。
本发明进一步公开了含有治疗有效量的无定型安贝生坦固体和一种或多种药用载体组成的药物组合物。其中所述的组合物为口服制剂或注射剂,优选口服制剂。例如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等等。
本发明所述的一种或多种药用载体包括:稀释剂、崩解剂、溶剂、稳定剂、粘合剂和润滑剂等等。其中稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、氯化钠或甘露醇等等。所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮等。所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基富马酸钠等。所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、柠檬酸、碳酸氢钠和低取代羟丙基纤维素等。所述稳定剂包括但不限于BHA、BHT、维生素C、金属螯合剂EDTA-2Na等等。
本发明进一步公开了以上述制备方法获得的无定型安贝生坦固体作为活性成分在制备治疗肺动脉高压药物方面的应用。本发明所发现的无定型安贝生坦固体具有与该已知安贝生坦固体化合物本身相同的用途和治疗效果。
本发明制备的无定型安贝生坦固体所具有的积极效果在于:
(1)无定型安贝生坦更易于做成药物制剂,改善药物的吸收。较结晶性安贝生坦作为水难溶性药物做成药物制剂时有较好的溶出释放的行为。同时本发明的无定型安贝生坦制备方法易于产业化,生产适应性强。
(2)本发明制备的无定型安贝生坦固体,它在溶出和制剂配制方面显示出有价值的特性,具有质量高,溶解度好,利于吸收等优点。
附图说明:
图1无定型安贝生坦固体(Ambrisentan)X-射线粉末衍射图谱;
图2无定型安贝生坦固体(Ambrisentan)X-射线粉末衍射图谱;
图3为无定型安贝生坦固体1HNMR图谱;
图4为无定型安贝生坦固体DSC曲线图。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
参考例1
按照Chinese Journal of
Pharmaceuticals 2010,41(1), P1-3中所述方法,制备结晶性安贝生坦。
参考例2
(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸4g与4,6-二甲基-2-甲磺酰嘧啶2.95g在氢钠和四氢呋喃27mL中于0℃反应,反应完成后,加入活性炭处理,过滤得到含有安贝生坦的反应溶液。
实施例1
将结晶性安贝生坦1g于室温下溶于100mL甲醇中, 将所得的澄清的溶液用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,入口温度80-85℃,出口温度50-55℃,使用氮气。收集本发明所述的安贝生坦白色粉末状固体0.7g,HPLC测定ee值为99.93%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例2
将结晶性安贝生坦10g于室温下溶于100mL乙醇中,将所得的澄清的溶液用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,入口温度100-102℃,出口温度85-90℃,使用氮气。收集本发明所述的安贝生坦白色粉末状固体6.9g,HPLC测定ee值为99.88%,熔点178-180℃(熔融分解)。
实施例3
将结晶性安贝生坦5g于室温下溶于100mL丙酮中,将所得的澄清的溶液用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,入口温度68-70℃,出口温度45-50℃,使用氮气。收集本发明所述的安贝生坦白色粉末状固体3.5g,HPLC测定ee值为99.93%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例4
将结晶性安贝生坦6g于室温下溶于36mL甲醇和4mL水中,将所得的澄清的溶液用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,入口温度70-72℃,出口温度40-45℃,使用氮气。收集本发明所述的安贝生坦白色粉末状固体4.2g,HPLC测定ee值为99.92%,熔点178-180℃(熔融分解)。
实施例5
将结晶性安贝生坦4g于室温下溶于10mL异丙醇和20mL二氧六环中,将所得的澄清的溶液用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,入口温度95-92℃,出口温度65-70 ℃,使用氩气。收集本发明所述的安贝生坦白色粉末状固体2.8g,HPLC测定ee值为99.91%,熔点178-180℃(熔融分解)。
实施例6
将结晶性安贝生坦4g于室温下溶于5mL乙酸乙酯和15mL甲醇中,将所得的澄清的溶液用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,入口温度80-82℃,出口温度56-60 ℃,使用氩气。收集本发明所述的安贝生坦白色粉末状固体2.8g,HPLC测定ee值为99.91%,熔点178-180℃(熔融分解)。
实施例7
将结晶性安贝生坦1g于室温下溶于500mL二氯甲烷和500mL甲醇中,将所得的澄清的溶液用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,入口温度90-85℃,出口温度60-55 ℃,使用氮气。收集本发明所述的安贝生坦白色粉末状固体0.7 g,HPLC测定ee值为99.91%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例8
将结晶性安贝生坦4g于室温下溶于10mL甲醇和20mL异丙醇中,将所得的澄清的溶液用迷你喷雾干燥器(B-290型)喷雾干燥,入口温度90-85℃,出口温度60-55 ℃,使用氮气。收集本发明所述的安贝生坦白色粉末状固体2.8g,HPLC测定ee值为99.91%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例9
将结晶性安贝生坦6g于室温下溶于40mL丙酮中,喷雾到4℃下的水中,搅拌析出,过滤,干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体5.1g,HPLC测定ee值为99.90%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例10
将结晶性安贝生坦4g于室温下溶于80mL甲醇中,喷雾到6℃下的水中,搅拌析出,过滤,干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体3.2g,HPLC测定ee值为99.90%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例11
将结晶性安贝生坦4g于室温下溶于20mL乙醇中,喷雾到4℃下的水中,搅拌析出,过滤,干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体3.4g,HPLC测定ee值为99.91%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例12
将结晶性安贝生坦2.5g于室温下溶于20mL异丙醇和5mL甲醇中,喷雾到0℃下的水中,搅拌析出,过滤,干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体2.1g,HPLC测定ee值为99.90%,熔点178-180℃(熔融分解)。
实施例13
将结晶性安贝生坦4g于室温下溶于20mL甲醇中,倒入100mL水中析出,稍加搅拌即过滤,真空干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体3.4g,HPLC测定ee值为99.90%,熔点178-180℃(熔融分解)。
实施例14
将结晶性安贝生坦2g于室温下溶于20mL乙醇中,倒入100mL水中析出,稍加搅拌即过滤,真空干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体1.7g,HPLC测定ee值为99.90%,熔点178-180℃(熔融分解)。
实施例15
将结晶性安贝生坦2g于室温下溶于10mL二氧六环和10mL异丙醇中,倒入100mL水中析出,稍加搅拌即过滤,真空干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体1.7g,HPLC测定ee值为99.90%,熔点178-180℃(熔融分解)。
实施例16
将结晶性安贝生坦2g于室温下溶于20mL丙酮中,倒入100mL水中析出,稍加搅拌即过滤,真空干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体1.7g,HPLC测定ee值为99.90%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例17
将结晶性安贝生坦2g于室温下溶于15mL甲醇和5mL水中,倒入100mL水中析出,稍加搅拌即过滤,真空干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体1.7g,HPLC测定ee值为99.90%,熔点177-179℃(熔融分解)。
实施例18
将参考例2获得的含有安贝生坦的溶液,喷雾到6℃下的100mL的0.5mol/L盐酸水溶液中,搅拌析出,过滤,大量水洗固体至中性,干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体2.5g,HPLC测定ee值为96.90%,熔点176-178℃(熔融分解)。
实施例19
将参考例2获得的含有安贝生坦的溶液,倒入100mL的0.5mol/L盐酸水溶液中析出,稍加搅拌即过滤,大量水洗固体至中性,真空干燥,得到本发明所述的安贝生坦固体2.5g,HPLC测定ee值为96.90%,熔点176-178℃(熔融分解)。
实施例20
无定型安贝生坦固体10g,加蔗糖30g,滑石粉1g,微晶纤维素90g,碳酸氢钠25g,二氧化硅0.5 g,十八烷基富马酸钠1g,混匀,压片,包薄膜衣,制成1000片。
实施例21
无定型安贝生坦固体5g,加EudragitEPO 24.4g,磷酸氢钙72.8g,淀粉42.8g,碳酸氢钠1.1g,混匀,纯水制粒,干燥,滑石粉1.4g,十八烷基富马酸钠 6.54g,二氧化硅1.4g,混合均匀,压片,包薄膜衣,制成1000片。
实施例22
无定型安贝生坦固体2.5g,加EudragitE100 24.4g,磷酸氢钙72.8g,羧甲基淀粉钠42.8g,碳酸氢钠1.1g,混匀,纯水制粒,干燥,加硬脂酸镁0.14g,滑石粉2.8g,月桂醇硫酸钠 6.4g,混合均匀,压片,包薄膜衣,制成1000片。
由于用特定的实施方案描述了本发明,精通这一技术的技术人员可以对它进行修改和等效改变,这应理解为包括在本发明的范围之内。
Claims (6)
1.一种无定型安贝生坦的制备方法,其特征在于按以下步骤进行:
①将结晶性的安贝生坦溶于一种或多种混合溶剂中制成溶液;
②将步骤①的溶液采用喷雾到水中搅拌析出,然后收集无定型安贝生坦;
其中所述的溶剂指醇类、酮类中的一种或多种有机溶剂的混合形式,也或者是这些有机溶剂与水的混合形式;所述的醇类是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种混合形式;所述的酮类是丙酮或丁酮;该固体经X-射线粉末衍射检测是以无定型的形式存在,其具有说明书附图1和附图2所示的安贝生坦无定型X-射线粉末衍射图;具有说明书附图3所示的核磁共振谱图的结构特征。
2.如权利要求1所述无定型安贝生坦的制备方法,其中所述喷雾到水中搅拌析出的温度是0℃至室温。
3.如权利要求1所述无定型安贝生坦的制备方法,其特征在于将结晶性安贝生坦6g于室温下溶于40mL丙酮中,喷雾到4℃下的水中,搅拌析出,过滤,干燥,得到所述的安贝生坦固体5.1g,HPLC测定ee值为99.90%,在熔点177-179℃熔融分解。
4.如权利要求1所述无定型安贝生坦的制备方法,其特征在于将结晶性安贝生坦4g于室温下溶于80mL甲醇中,喷雾到6℃下的水中,搅拌析出,过滤,干燥,得到所述的安贝生坦固体3.2g,HPLC测定ee值为99.90%,在熔点177-179℃熔融分解。
5.如权利要求1所述无定型安贝生坦的制备方法,其特征在于将结晶性安贝生坦4g于室温下溶于20mL乙醇中,喷雾到4℃下的水中,搅拌析出,过滤,干燥,得到所述的安贝生坦固体3.4g,HPLC测定ee值为99.91%,在熔点177-179℃熔融分解。
6.如权利要求1所述无定型安贝生坦的制备方法,其特征在于将结晶性安贝生坦2.5g于室温下溶于20mL异丙醇和5mL甲醇中,喷雾到0℃下的水中,搅拌析出,过滤,干燥,得到所述的安贝生坦固体2.1g,HPLC测定ee值为99.90%,在熔点178-180℃熔融分解。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110114072.5A CN102219748B (zh) | 2011-05-04 | 2011-05-04 | 无定型安贝生坦及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110114072.5A CN102219748B (zh) | 2011-05-04 | 2011-05-04 | 无定型安贝生坦及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102219748A CN102219748A (zh) | 2011-10-19 |
CN102219748B true CN102219748B (zh) | 2014-05-07 |
Family
ID=44776479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110114072.5A Active CN102219748B (zh) | 2011-05-04 | 2011-05-04 | 无定型安贝生坦及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102219748B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103772292B (zh) * | 2012-10-23 | 2015-12-16 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种安立生坦dmso共结晶物及其制备方法和应用 |
CN103919747A (zh) * | 2014-04-22 | 2014-07-16 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种安立生坦片剂组合物及其制备方法 |
CN109320464A (zh) * | 2018-10-07 | 2019-02-12 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种小粒度安立生坦的纯化方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2309996A2 (de) * | 2008-08-11 | 2011-04-20 | Ratiopharm GmbH | Amorphes ambrisentan |
WO2010070658A2 (en) * | 2008-11-05 | 2010-06-24 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of endothelin receptor antagonists |
ES2462065T3 (es) * | 2009-07-10 | 2014-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este |
-
2011
- 2011-05-04 CN CN201110114072.5A patent/CN102219748B/zh active Active
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Crystalline and amorphous (2S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propanoic acid and process for preparation thereof;匿名;《IP.com Journal》;20090421;第9卷(第5A期);全文 * |
OPTICAL RESOLUTION OF 2-HYDROXY-3-METHOXY-3,3-DIPHENYLPROPIONIC ACID, AN INTERMEDIATE OF (2S)-2-(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-YL)OXY-3- METHOXY-3,3-DIPHENYL-PROPANOIC ACID;匿名;《IP.com Journal》;20091215;第9卷(第12B期);第5页 * |
匿名.Crystalline and amorphous (2S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propanoic acid and process for preparation thereof.《IP.com Journal》.2009,第9卷(第5A期), |
匿名.OPTICAL RESOLUTION OF 2-HYDROXY-3-METHOXY-3,3-DIPHENYLPROPIONIC ACID, AN INTERMEDIATE OF (2S)-2-(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-YL)OXY-3- METHOXY-3,3-DIPHENYL-PROPANOIC ACID.《IP.com Journal》.2009,第9卷(第12B期), |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102219748A (zh) | 2011-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10954223B2 (en) | Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof | |
CN100374422C (zh) | 匹伐他汀钙的晶形 | |
CN104603123B (zh) | 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途 | |
CN104284897B (zh) | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 | |
WO2009122301A2 (en) | Rasagiline mesylate particles and process for the preparation thereof | |
CN110128356A (zh) | 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体 | |
CN102219748B (zh) | 无定型安贝生坦及其制备方法 | |
CN110283131A (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
CN110156700A (zh) | 吉非替尼与水杨酸共晶体 | |
CN103664882A (zh) | 结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途 | |
CN104854099A (zh) | 非马沙坦钾盐的一水合物晶体、其制备方法及包含其的药物组合物 | |
CN107661302A (zh) | 一种口服固体制剂及其应用 | |
CN106397298A (zh) | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 | |
CN105801568A (zh) | 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 | |
CN104341343B (zh) | 贝曲西班的晶型及其制备方法和用途 | |
US20120101273A1 (en) | Novel crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same | |
CN100413881C (zh) | 依匹乐酮晶形 | |
CN104447292A (zh) | 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
CN102838545B (zh) | 塞来昔布晶型ⅳ及其制备方法和用途 | |
CN108299412A (zh) | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 | |
CN107540589A (zh) | 一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用 | |
CN101421227A (zh) | 基本纯的o-去甲基文拉法辛及其制备方法 | |
CN105315266A (zh) | 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型 | |
CN104829667A (zh) | 一种淫羊藿苷h1晶型、其制法和其药物组合物与应用 | |
CN114948954B (zh) | 一种含甲磺酸仑伐替尼组合物及其制备方法、用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |