CN103664881A - 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途 - Google Patents

结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103664881A
CN103664881A CN201210352134.0A CN201210352134A CN103664881A CN 103664881 A CN103664881 A CN 103664881A CN 201210352134 A CN201210352134 A CN 201210352134A CN 103664881 A CN103664881 A CN 103664881A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dabigatran etcxilate
preparation
crystal modification
modification form
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210352134.0A
Other languages
English (en)
Inventor
蔡志强
孔维苓
徐为人
龚珉
黄长江
任晓文
汤立达
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority to CN201210352134.0A priority Critical patent/CN103664881A/zh
Publication of CN103664881A publication Critical patent/CN103664881A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种结晶变体形态B的达比加群酯及其制备方法和用途。所述结晶变体形态B的达比加群酯的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明的结晶变体形态B的达比加群酯更易于做成药物制剂，作为水难溶性药物在做成药物制剂时有较好的溶出释放的行为。同时本发明的结晶变体形态B的达比加群酯的制备方法易于产业化，生产适应性强。

Description

结晶变体形态B的达比加群酯及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途。
背景技术
达比加群酯（Dabigatran）是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓（VTE）。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊（达比加群酯）为在有心律异常（心房颤动）患者中预防中风和凝血。
达比加群酯，化学名为(Z)-3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，分子式如式I所示：
Figure BDA00002165803500011
众所周知，固体化学物质可以分为晶态、无定形态和共晶态形式。同一固体药物的不同存在状态往往具有不同的理化性质，如溶解度和溶出度等。药物的存在状态和多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有及其重要的意义。药物的存在状态和晶型与药物分子结构有关，同时也与制备时结晶方法有关。目前已有一篇关于达比加群酯晶型及其制备方法的发明（WO2008059029A2）。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种结晶变体形态的达比加群酯，其质量优良，HLPC检测纯度达99%以上。
本发明的另一个目的是提供上述结晶变体形态的达比加群酯的制备方法，工艺简单可行，重现性好。
本发明的再一个目的是提供含有结晶变体形态的达比加群酯的药物组合物和该结晶变体形态的达比加群酯的制药用途。
为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种结晶变体形态B的达比加群酯，其X-射线粉末衍射图如图1所示。进一步地，所述结晶变体形态B的达比加群酯具有图2所示的核磁共振谱图的结构特征。
本发明进一步提供了所述结晶变体形态B的达比加群酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将达比加群酯溶于有机溶剂中制成溶液；
（2）将步骤（1）的溶液冷却，析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述结晶变体形态B的达比加群酯。
根据本发明提供的制备方法，其中所述有机溶剂可以为酯、醚、卤代烷烃中的一种或多种。其中，所述酯可以为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯；所述醚可以为乙醚、乙二醇和二甲醚中的一种或多种；所述卤代烷烃可以为氯仿和/或二氯甲烷。优选地，所述有机溶剂为酯，最优选为乙酸乙酯。
根据本发明提供的制备方法，在步骤（1）中，相对于1克达比加群酯，所述有机溶剂的用量可以为10~100ml，优选为20~40ml。优选地，所述步骤（1）还可以包括加热至在30~80℃使达比加群酯溶解。
优选地，在步骤（2）中，所述冷却可以为冷却至温度为-5-30℃，优选为5-10℃。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（1）还可以包括按照以下方法制备达比加群酯：将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤得到含有达比加群酯的反应溶液，将该反应液浓缩至干即得到达比加群酯。上述制备方法可以按照文献报道进行，例如可以参见，CN1248251A。
在本发明的一种优选实施方案中，所述结晶变体形态B的达比加群酯的制备方法为：在30~80℃下将达比加群酯1g溶于10~50ml乙酸乙酯中制成溶液，冷却至5-10℃静置析出，过滤，干燥，得到本发明所述的结晶变体形态B的达比加群酯。
在本发明的另一种优选实施方案中，所述结晶变体形态A的达比加群酯的制备方法为：将达比加群酯1g在-5~5℃下溶于40~60ml乙酸乙酯中制成溶液，静置析出，过滤，干燥，得到本发明所述的结晶变体形态B的达比加群酯。
在本发明的又一种具体实施方案中，所述结晶变体形态B的达比加群酯的制备方法为：将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯溶解在碳酸钾浓度为80克/升的四氢呋喃和水（体积比5:1）的溶液中在常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，得到含有达比加群酯的反应溶液。将该反应溶液浓缩至干，然后用乙酸乙酯溶解，静置析出，过滤，大量水洗固体，真空干燥，得到本发明所述的结晶变体形态B的达比加群酯固体。
本发明制备的结晶变体形态B的达比加群酯固体或其药物组合物，具体结构特征如下：
仪器：日本理学D/max2500型X射线衍射仪；
靶：Cu-Kα辐射（
Figure BDA00002165803500031
），2θ扫描范围：0-50°；
阶跃角：0.04℃；
计算时间：0.5秒；
管压：40KV；
管流：100mA；
扫描速度：8℃/min；
滤片：石墨单色器；
本发明的达比加群酯固体的X-射线粉末衍射检测显示为结晶变体形态，如图1所示。
2．1H NMR检测
仪器：BRUKER AV400NMR；
溶剂：DMSO-d6；
本发明的达比加群酯固体1HNMR特征峰为：δ：0.841-0.875(t,3H,CH3)，1.095-1.130(t,3H,CH3)，1.276-1.388(6H,CH2CH2CH2)，1.535-1.604(m,2H,CH2)，2.656-2.691(t,2H,CH2CO)，3.755(s,3H,CH3N)，3.939-3.992(m,4H,2CH2O)，4.199-4.234(t,2H,CH2)，4.577-4.590（d,2H,CH2N），6.745-6.767（d,2H,苯基），6.868-6.888（d,1H,苯基），6.913-6.940（t,1H,NH），7.090-7.163(m,1H,吡啶基)，7.376-7.397（d,1H,吡啶基），7.463（s,1H,苯基），7.509-7.513（d,1H,苯基），7.529-7.552（dd,1H,吡啶基），7.776-7.798（d,2H,苯基），8.371-8.386（dd,1H，吡啶基），8.9（br s,2H,NH2），见图2。
本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的结晶变体形态B的达比加群酯或者按照本发明方法制得的结晶变体形态B的达比加群酯，以及一种或多种药用辅料。其中所述药物组合物为口服制剂或注射剂，优选口服制剂。例如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等。
根据本发明提供的药物组合物，其中，所述一种或多种药用辅料包括：稀释剂、崩解剂、溶剂、稳定剂、粘合剂和润滑剂等。其中稀释剂包括但不限于：淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖酐、氯化钠或甘露醇等。所述粘合剂包括但不限于：水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮等。所述润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基富马酸钠等。所述崩解剂包括但不限于：淀粉、羧甲基淀粉钠、柠檬酸、碳酸氢钠和低取代羟丙基纤维素等。所述稳定剂包括但不限于：BHA、BHT、维生素C、金属螯合剂EDTA-2Na等。
本发明进一步提供了本发明的结晶变体形态B的达比加群酯或者按照本发明方法制得的结晶变体形态B的达比加群酯在制备用于治疗血栓的药物中的应用。本发明发现的结晶变体形态B的达比加群酯固体具有与已知达比加群酯固体化合物本身相同的用途和治疗效果。
本发明提供的结晶变体形态B的达比加群酯具有的积极效果在于：
1、所述结晶变体形态B的达比加群酯更易于做成药物制剂，改善药物的吸收。已知达比加群酯为水难溶性药物，与之相比，本发明的结晶变体形态B的达比加群酯做成药物制剂时有更好的溶出释放的行为。同时本发明的结晶变体形态B的达比加群酯制备方法易于产业化，生产适应性强。
2、本发明制备的结晶变体形态B的达比加群酯在溶出和制剂配制方面显示出有价值的特性，具有质量高，溶解度好，利于吸收等优点。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1本发明提供的结晶变体形态B的达比加群酯的X-射线粉末衍射图谱；
图2本发明提供的结晶变体形态B的达比加群酯的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
将达比加群酯1g于室温溶于乙酸乙酯25ml中。冷却至10℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B的达比加群酯白色粉末0.7g，HPLC测定含量为99.51%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例2
将达比加群酯1g于10℃溶于乙酸乙酯25ml中。静置析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.9g，HPLC测定含量为99.21%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例3
将达比加群酯1g于0℃溶于乙酸乙酯50ml中。静置析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.92g，HPLC测定含量为99.07%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例4
将达比加群酯1g于室温溶于二氯甲烷25ml中。冷却至20℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.78g，HPLC测定含量为99.03%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例5
将达比加群酯1g于室温溶于乙醚25ml中。冷却至15℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.85g，HPLC测定含量为99.35%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例6
将达比加群酯1g加热30℃条件下溶于乙酸乙酯25ml中。冷却至10℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.78g，HPLC测定含量为99.3%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例7
将达比加群酯1g加热40℃条件下溶于乙酸乙酯20ml中。冷却至30℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.65g，HPLC测定含量为99.10%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例8
将达比加群酯1g加热50℃条件下溶于乙酸乙酯20ml中。冷却至25℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.55g，HPLC测定含量为99.07%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例9
将达比加群酯1g加热60℃条件下溶于乙酸乙酯20ml中。冷却至20℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.38g，HPLC测定含量为99.05%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例10
将达比加群酯1g加热70℃条件下溶于乙酸乙酯20ml中。冷却至30℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.32g，HPLC测定含量为99.02%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例11
将达比加群酯1g加热80℃条件下溶于乙酸乙酯20ml中。冷却至30℃，析出晶体，过滤收集本发明的结晶变体形态B达比加群酯白色粉末0.28g，HPLC测定含量为99.00%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，1HNMR图谱如图2所示。
实施例12
本实施例用于说明本发明的结晶变体形态B的达比加群酯的药物组合物的制备。
Figure BDA00002165803500071
将结晶变体形态B的达比加群酯过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取结晶变体形态B的达比加群酯、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖充分混合均匀，加入1%（重量/体积）羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55℃干燥。将硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定中间体含量，装胶囊，包装。
实施例13
本实施例用于说明本发明的结晶变体形态B的达比加群酯的药物组合物的制备。
Figure BDA00002165803500072
将结晶变体形态B的达比加群酯过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取结晶变体形态B的达比加群酯、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀，加入1%（重量/体积）羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55℃干燥。将交联聚维酮和硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定中间体含量，压片，包装。
由于本发明用常规的实施方案描述，精通这一技术的技术人员可以对它进行修改和等效改变，这应理解为包括在本发明的范围之内。

Claims (11)

1.一种结晶变体形态B的达比加群酯，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的结晶变体形态B的达比加群酯，其中，所述结晶变体形态B的达比加群酯具有如图2所示的核磁共振谱图的结构特征。
3.根据权利要求1或2所述结晶变体形态B的达比加群酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将达比加群酯溶于溶剂中制成溶液，或者制备达比加群酯的反应溶液；
（2）将步骤（1）的溶液或反应溶剂冷却，析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述结晶变体形态B的达比加群酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（1）中，所述溶剂为有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂为醇、酮、醚、含氧杂环中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂与水的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:0.5-10。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；所述酮为丙酮和/或丁酮；所述醚为石油醚；所述含氧杂环为二氧六环和/或四氢呋喃。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述的溶剂为石油醚和/或丙酮。
7.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（1）中，将达比加群酯溶于溶剂中制成溶液，达比加群酯在所述溶液中的浓度为30-100克/升，优选为40-60克/升。
8.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（1）中，制备达比加群酯的反应溶液的方法包括：将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，滤出硫酸镁，即得到含有达比加群酯的反应溶液；优选地，达比加群酯在所述反应溶液中的浓度为10-50克/升，更优选为15-25克/升。
9.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（2）中，所述冷却为冷却至温度为-5-30℃，优选为5-10℃。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或2所述的结晶变体形态B的达比加群酯或者按照权利要求3至9中任一项所述方法制得的结晶变体形态B的达比加群酯，以及一种或多种药用辅料。
11.权利要求1或2所述结晶变体形态B的达比加群酯或者按照权利要求3至9中任一项所述方法制得的结晶变体形态B的达比加群酯在制备用于治疗血栓的药物中的应用。
CN201210352134.0A 2012-09-20 2012-09-20 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途 Pending CN103664881A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210352134.0A CN103664881A (zh) 2012-09-20 2012-09-20 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210352134.0A CN103664881A (zh) 2012-09-20 2012-09-20 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103664881A true CN103664881A (zh) 2014-03-26

Family

ID=50303752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210352134.0A Pending CN103664881A (zh) 2012-09-20 2012-09-20 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103664881A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418587A (zh) * 2015-11-30 2016-03-23 山东新华制药股份有限公司 达比加群酯游离碱的精制方法
CN106032373A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态g的达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032375A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态f的达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032374A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态d的达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032372A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态e的达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032376A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态c的达比加群酯及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059029A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionate
CN101189224A (zh) * 2005-06-04 2008-05-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的多晶型
CN102633713A (zh) * 2012-03-22 2012-08-15 南京工业大学 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101189224A (zh) * 2005-06-04 2008-05-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的多晶型
WO2008059029A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionate
CN102633713A (zh) * 2012-03-22 2012-08-15 南京工业大学 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106032373A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态g的达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032375A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态f的达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032374A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态d的达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032372A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态e的达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032376A (zh) * 2015-03-17 2016-10-19 天津药物研究院有限公司 结晶变体形态c的达比加群酯及其制备方法和用途
CN105418587A (zh) * 2015-11-30 2016-03-23 山东新华制药股份有限公司 达比加群酯游离碱的精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103664881A (zh) 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途
CN103664882A (zh) 结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途
WO2012027543A1 (en) Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
JP2016509031A (ja) トレラグリプチンの固形形式及びその製造方法と用途
WO2004083183A1 (en) Novel crystalline forms of aripiprazole
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
JPH0643400B2 (ja) トラセミドの安定な変態の製法
CN1125049C (zh) 托拉沙得新晶体变型n
TW201427949A (zh) 塔適那偉（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式
KR20170057441A (ko) Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
CN104169270A (zh) 达比加群酯甲磺酸盐的固体形式以及它们的制备方法
CN105693695A (zh) 一种德拉沙星葡甲胺盐的晶型及其制备方法
JPH0576945B2 (zh)
CN106749226B (zh) 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法
CN115463133B (zh) 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用
EP3792258B1 (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
CN113336741B (zh) 雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法
CN102219748B (zh) 无定型安贝生坦及其制备方法
JP2003533512A (ja) トラセミドの新規多形ｖ
CN103724266B (zh) 去甲伊伐布雷定盐及其制备方法和应用
CN103864756B (zh) 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
CN106032376A (zh) 结晶变体形态c的达比加群酯及其制备方法和用途
EP2245007B1 (en) Process for preparing a crystalline form of zofenopril calcium
WO2015149638A1 (zh) 达比加群酯甲磺酸盐晶型、其制备方法以及药物组合物
CN104725377B (zh) 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140326