CN106749226B - 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其包括以下步骤：1)将avatrombopag马来酸盐溶解在DMF中，加入avatrombopag马来酸盐的不良溶剂，在小于60℃下搅拌；2)控制温度在小于40℃下，搅拌析晶，过滤，得白色固体；3)干燥所述白色固体，即得avatrombopag马来酸盐晶型C。本发明的方法制得的avatrombopag马来酸盐晶型C收率和纯度较高，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，尤其涉及一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法。
背景技术
血小板(PLT)是哺乳动物血液中的有形成分之一，是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。血小板具有特定的形态结构和生化组成，在正常血液中有较恒定的数量，在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有重要作用。血液中的血小板数低于10万/μ1(100×10^9/L)为视为血小板减少症，低于5万/μL(50×10^9/L)则有出血危险，重则危及生命。
血少板减少的成因有许多，如肝脏疾病导致血小板生成减少、恶性肿瘤的化学治疗或放射治疗等造成的造血障碍、骨骼发育不良综合征和脾脏功能亢进导致的血小板滞留在脾脏过多等。在临床上，除了假性血小板减少可自行恢复外，其他原因造成的血小板减少均需采用一定的手段进行治疗。目前，比较常用的治疗方法为服用激素和血小板输注。尽管服用后血小板一般可升高，但大多数病人的疗效不够满意，减少激素剂量后即复发，并且激素副作用大，可能引起严重副作用。而血小板反复输注会产生同种血小板抗体，造成疗效的降低，因而要间歇性使用以预防上述抗体产生.若血小板减少是由于血小板消耗，则血小板输注应保留于治疗致命性或中枢神经系出血.若由于骨髓衰竭引起的血小板减少，则血小板输注需保留至治疗急性出血或严重性血小板减少。此外输注血小板存在病毒感染、和移植物抗宿主病等问题。因此，开发一种能缓解、治疗血小板减少症，促进血小板数目恢复的药物具有重要意义。
最近，一类新型化学结构得到了一定的发展。中国专利CN1639157公开了一类2-酰基氨基噻唑衍生物，通过激活血小板生成素受体(TPO受体)，促进血少板的生成。特别是avatrombopag(1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环已基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸)，在移植了人的造血干细胞的小鼠的研究中显示，具有增加血小板的活性。avatrombopag的马来酸盐在临床实验中显示出优异的前景。而avatrombopag及其马来酸盐可以通过上述专利公开方法进行制备。avatrombopag及其马来酸盐的结构式如下所示：
日本专利JP2014144916公开了avatrombopag马来酸盐的A、B、C三种晶型。其中，晶型A、B溶解度差、生物利用度低；晶型C与A、B相比，溶解度提高与稳定性均大大提高，十分适合在医药领域中使用。
虽然该化合物在晶型上取得了一定进步，但其制备方法过于繁琐，需要使用水、丙酮和二甲基亚砜的三相混合溶剂，后处理去除溶剂困难，产率较低，不适用于制药业上大规模生产。
发明内容
本发明正是为了简化avatrombopag马来酸盐晶型C的生产流程，降低成本，提高收率，一方面，本发明提供了一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，该方法操作简单，成本降低，后处理去除溶剂方便，且在合适的条件下收率和纯度较高，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案为：一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：
1)将avatrombopag马来酸盐溶解在DMF中，加入avatrombopag马来酸盐的不良溶剂，在小于60℃下搅拌，其中，所述不良溶剂为乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的至少一种；
2)控制温度在小于40℃条件下，搅拌析晶，过滤，得白色固体；
3)干燥所述白色固体，即得avatrombopag马来酸盐晶型C。
溶剂的选择对制备avatrombopag马来酸盐晶型C至关重要，由于avatrombopag马来酸盐难溶于一般常见有机溶剂。经过多次试验，发现其易溶于DMF、DMSO及其类似物。DMF与DMSO相比拥有较低熔点，低温下不会凝固，适用于温度较低的结晶条件；并且DMF可采用蒸馏方式回收溶剂，减少工业成本。本发明创造性地选择了DMF作为avatrombopag马来酸盐的溶解溶剂，结合avatrombopag马来酸盐的不良溶剂，可实现avatrombopag马来酸盐晶型C的快速、简便制备，且该方法成本较低，后处理去除溶剂方便，通过选择合适的条件可实现较高的收率和纯度，适合工业化生产。
所述步骤1)中，不良溶剂可选自：醇类、酯类、醚类、腈类、酮类、酸类、卤代烃、纯化水。作为对上述技术方案的进一步改进，不良溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、甲酸、乙酸、二氯甲烷、纯水中的至少一种；优选地，不良溶剂为乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的至少一种；更优选地，不良溶剂为二氯甲烷。试验证明，不良溶剂的种类对avatrombopag马来酸盐晶型C的收率影响较大，相比于其他的不良溶剂，使用二氯甲烷时，avatrombopag马来酸盐晶型C的收率最高(可达95％以上)，且能满足较高的纯度。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述步骤1)中，avatrombopag马来酸盐的重量(g)与DMF的体积(mL)之比为10：40～75，优选为10：50～60，更优选为10:50。10克的avatrombopag马来酸盐基本需要40毫升的DMF才能完全溶清，若低于此溶剂量，继续加热情况下也很难完全溶清，而当DMF的用量过多时则会降低avatrombopag马来酸盐晶型C的收率，而且纯度基本没有明显提高。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述步骤1)中，DMF与二氯甲烷的体积比为1:(0.5以上)，优选为1:(1以上)，更优选为1:1～3，最优选为1:2。过少的二氯甲烷的用量会降低avatrombopag马来酸盐晶型C的收率。当DMF与二氯甲烷的体积比为1:1以上时，avatrombopag马来酸盐晶型C的收率可达82％以上；当此比例为1:1.5以上时，avatrombopag马来酸盐晶型C的收率可达87％以上。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述步骤1)中，在20℃～40℃下搅拌。优选地，在30℃下搅拌。搅拌的温度对avatrombopag马来酸盐晶型C的纯度影响较大，当搅拌的温度在60℃以下时，可以保证avatrombopag马来酸盐晶型C的纯度，且其收率可达90％以上，尤其以30℃为最佳。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述步骤2)中，控制温度为-5℃～40℃，搅拌析晶；优选地，控制温度为0℃～10℃，搅拌析晶。当温度控制在40℃以下，可在维持avatrombopag马来酸盐晶型C良好的纯度的条件下，实现收率达75％以上；特别是当降温至0℃～10℃时，avatrombopag马来酸盐晶型C的收率可达92％以上。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述步骤1)中，搅拌时间为至少为1h，优选为1h～5h，更优选为3h；所述步骤2)中，搅拌时间至少为1h，优选为1h～5h，更优选为3h。搅拌时间影响avatrombopag马来酸盐晶型C的收率，搅拌时间过短则析晶不完全。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述步骤3)中，干燥温度为80℃以下，优选为40～60℃，更优选为50℃；干燥时间为5h以上，优选为5h～24h，更优选为10h～24h。
所述avatrombopag马来酸盐可通过现有的方法制备，例如中国专利CN1639157中公开的方法，成盐的合成路线如下：
作为对上述技术方案的进一步改进，所述avatrombopag马来酸盐通过以下步骤制得：将avatrombopag溶解在四氢呋喃中，加入马来酸，在45～55℃下搅拌，析出大量白色固体，降温至室温下，过滤得滤饼，洗涤、干燥所述滤饼，即得所述avatrombopag马来酸盐。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述avatrombopag的重量(g)与四氢呋喃的体积(mL)之比为1:9～11，优选为1:10。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述avatrombopag与马来酸的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1.3。
作为对上述技术方案的进一步改进，将avatrombopag在50℃下溶解在四氢呋喃中。
作为对上述技术方案的进一步改进，在50℃下搅拌3h，析出大量白色固体。
作为对上述技术方案的进一步改进，在50℃下对滤饼干燥10h。
作为对上述技术方案的进一步改进，所述avatrombopag马来酸盐通过以下步骤制得：取65克(0.10mol)avatrombopag，加入650毫升四氢呋喃加热至T＝50℃溶清，加入15克(0.13mol)马来酸，保持T＝50℃，搅拌3h，析出大量白色固体，降温至室温下，过滤，滤饼用100毫升四氢呋喃洗涤，滤饼放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，称重70.4克。制得的avatrombopag马来酸盐的摩尔收率为92％。
另一方面，本发明还提供了所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法制得的avatrombopag马来酸盐晶型C。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法操作简单，成本较低，后处理去除溶剂方便，且在合适的条件下制得的avatrombopag马来酸盐晶型C的收率和纯度较高，适合工业化生产。
附图说明
图1显示了结晶溶剂种类与avatrombopag马来酸盐晶型C结晶收率的关系；
图2显示了DMF与二氯甲烷的体积比对avatrombopag马来酸盐晶型C结晶收率的影响；
图3显示了搅拌结晶温度对avatrombopag马来酸盐晶型C纯度的影响；
图4显示了析晶温度对avatrombopag马来酸盐晶型C收率的影响；
图5显示了析晶搅拌时间对avatrombopag马来酸盐晶型C收率的影响；
图6显示了干燥温度对avatrombopag马来酸盐晶型C纯度的影响；
图7显示了干燥时间对avatrombopag马来酸盐晶型C纯度的影响。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
以下实施例中的avatrombopag马来酸盐通过以下方法制备：取65克(0.10mol)avatrombopag，加入650毫升四氢呋喃加热至T＝50℃溶清，加入15克(0.13mol)马来酸，保持T＝50℃，搅拌3h，析出大量白色固体，降温至室温下，过滤，滤饼用100毫升四氢呋喃洗涤，滤饼放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，称重70.4克(摩尔收率92％)。
实施例1
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下基本能溶清，加入200毫升乙醇，析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃，搅拌3h结晶，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.5克固体(HPLC：99.2％)，收率85％。
实施例2
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升四氢呋喃、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到5.5克固体(HPLC：99.4％)，收率55％。
实施例3
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升乙酸乙酯、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.2克固体(HPLC：99.4％)，收率82％。
实施例4
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升乙腈、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.8克固体(HPLC：99.1％)，收率88％。
实施例5
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升二氯甲烷、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.5克固体(HPLC：99.2％)，收率95％。
实施例6
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入75毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升二氯甲烷、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.5克固体(HPLC：99.3％)，收率85％。
实施例7
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入75毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.0克固体(HPLC：99.3％)，收率80％。
实施例8
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入150毫升二氯甲烷、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.4克固体(HPLC：99.2％)，收率94％。
实施例9
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固体(HPLC：99.3％)，收率92％。
实施例10
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入75毫升二氯甲烷、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.7克固体(HPLC：99.3％)，收率87％。
实施例11
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入50毫升二氯甲烷、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.2克固体(HPLC：99.4％)，收率82％。
实施例12
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入25毫升二氯甲烷、析出白色固体，搅拌3h，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到6.5克固体(HPLC：99.5％)，收率65％。
实施例13
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、降温至20℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固体(HPLC：99.3％)，收率92％。
实施例14
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至40℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固体(HPLC：99.3％)，收率92％。
实施例15
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝-5℃-0℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.4克固体(HPLC：99.1％)，收率94％。
实施例16
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝10℃-20℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.6克固体(HPLC：99.3％)，收率86％。
实施例17
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝20℃-30℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.0克固体(HPLC：99.4％)，收率80％。
实施例18
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，维持温度至T＝30℃-40℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到7.5克固体(HPLC：99.4％)，收率75％。
实施例19
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，维持温度至T＝0℃-10℃搅拌析晶1h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.8克固体(HPLC：99.4％)，收率88％。
实施例20
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，维持温度至T＝0℃-10℃搅拌析晶2h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.1克固体(HPLC：99.4％)，收率91％。
实施例21
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，维持温度至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固体(HPLC：99.4％)，收率92％。
实施例22
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，维持温度至T＝0℃-10℃搅拌析晶4h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.1克固体(HPLC：99.4％)，收率91％。
实施例23
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，维持温度至T＝0℃-10℃搅拌析晶4h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固体(HPLC：99.4％)，收率92％。
实施例24
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，均分为五份，放入鼓风干燥箱干燥(40℃)10h，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h；放入鼓风干燥箱干燥(60℃)10h；放入鼓风干燥箱干燥(70℃)10h；放入鼓风干燥箱干燥(80℃)10h；得到HPLC分别为99.3％，99.3％、99.3％、99.0％、98.5％。
实施例25
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至35℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，均分为四份，放入鼓风干燥箱(50℃)干燥5h、7.5h、10h、15h、24h，36h检测得到HPLC结果分别为：99.3％、99.3％、99.2％、99.3％、99.2％，99.3％。
实施例26
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至50℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.0克固体(HPLC：98.6％)，收率90％。
实施例27
一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：取10克avatrombopag马来酸盐(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升温至60℃，搅拌3h析出白色固体，降温至T＝0℃-10℃搅拌析晶3h，过滤得到白色固体，放入鼓风干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.0克固体(HPLC：98.0％)，收率90％。
实施例1～5中分别使用不同的结晶溶剂，图1显示了结晶溶剂种类与收率的关系，从图中可知，当不良溶剂选用二氯甲烷的情况下，收率最高，且结晶前后HPLC值无明显变化。其对应所得的粉末衍射，故DMF/二氯甲烷可作为晶型制备的最优溶剂组合。而当选择四氢呋喃时，收率仅有55％。
根据实施例6～7可以看出，加大DMF的溶剂量，收率会有所降低，而纯度基本没有明显提高。
图2显示了DMF与二氯甲烷的体积比对结晶收率的影响，根据实施例8～12可以看出，减小二氯甲烷溶剂体积，收率会进一步降低，而纯度有稍微提高。综合选择DMF与二氯甲烷的体积比例为1:2为最佳。
图3显示了搅拌结晶温度对avatrombopag马来酸盐晶型C纯度的影响，根据实施例13～14和实施例26～27可以看出，高于40℃情况下加热重结晶，结晶物的纯度会下降。所以优先选择此温度在30℃-40℃之间。
图4显示了析晶温度对avatrombopag马来酸盐晶型C收率的影响，根据实施例15～18可以看出，析晶温度越低其对应收率越高，但纯度会下降。综合选择在0-10℃析晶更为合适。
图5显示了搅拌时间对avatrombopag马来酸盐晶型C收率的影响，根据实施例19～23可以看出，析晶时间太短情况下，收率会略低，2h后收率维持91％-92％，综合考虑选择为3h更为合适。
图6显示了干燥温度对avatrombopag马来酸盐晶型C纯度的影响，根据实施例24可以看出，随温度升高纯度有降低趋势，综合选择50℃更为合适。
图7显示了干燥时间对avatrombopag马来酸盐晶型C纯度的影响，根据实施例25可以看出，随时间变化在分析误差允许范围内，纯度基本无变化，综合考虑选取10h-24h更佳。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (14)

1.一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将avatrombopag马来酸盐溶解在DMF中，加入avatrombopag马来酸盐的不良溶剂，在小于60℃下搅拌；
2)控制温度小于40℃，搅拌析晶，过滤，得白色固体；
3)干燥所述白色固体，即得avatrombopag马来酸盐晶型C；
所述步骤1)中，不良溶剂为二氯甲烷；所述DMF与二氯甲烷的体积比为1:2。
2.根据权利要求1所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，avatrombopag马来酸盐的重量与DMF的体积之比为10g：40～75mL。
3.根据权利要求2所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述马来酸盐的重量与DMF的体积之比为10g：50～60mL。
4.根据权利要求3所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述马来酸盐的重量与DMF的体积之比为10g：50mL。
5.根据权利要求1所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，在20℃～40℃下搅拌。
6.根据权利要求5所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，控制温度为-5℃～40℃，搅拌析晶。
7.根据权利要求6所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，控制温度为0℃～10℃，搅拌析晶。
8.根据权利要求1所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，搅拌时间至少为1h；所述步骤2)中，搅拌时间至少为1h。
9.根据权利要求8所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，搅拌时间为1h～5h；所述步骤2)中，搅拌时间为1h～5h。
10.根据权利要求9所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，搅拌时间为3h；所述步骤2)中，搅拌时间为3h。
11.根据权利要求1所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，干燥温度为80℃以下，干燥时间为5h以上。
12.根据权利要求11所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，干燥温度为40～60℃，干燥时间为5h～24h。
13.根据权利要求12所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，干燥温度为50℃。
14.根据权利要求1所述的avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：所述avatrombopag马来酸盐通过以下步骤制得：将avatrombopag溶解在四氢呋喃中，加入马来酸，在45～55℃下搅拌，析出大量白色固体，降温至室温下，过滤得滤饼，洗涤、干燥所述滤饼，即得所述avatrombopag马来酸盐。
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