CN113754525A - 一种提高姜黄素晶体堆密度和流动性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种提高姜黄素晶体堆密度和流动性的方法，所述方法包括如下步骤：将姜黄素的1,4‑二氧六环溶液进行一次降温至析出晶体，其次进行升温，并进行一次养晶，而后进行二次降温，并进行二次养晶，得到姜黄素晶体；通过该方法得到的姜黄素产品晶习呈棒状，流动性较好，产品堆密度达到0.5g/mL以上，产品纯度达到99％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，涉及一种提高姜黄素堆密度和流动性的方法。
背景技术
姜黄素(Curcumin)最早是在1870年从姜黄根茎中提取出来的一种天然疏水多酚化合物。其存在酮-烯醇互变异构体，其化学名称分别为(E,E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮和(E,E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3-酮-5-烯醇。
姜黄素为橙黄色结晶粉末，长期以来作为天然色素被用于食品的染色和食品添加剂使用。随着研究的不断深入，姜黄素被发现不仅能够作为酸碱指示剂(pH 7.8(黄)-9.2(红棕))，而且其对于癌症、老年痴呆和炎症等疾病具有明显的抑制和预防作为。除此以外，姜黄素还可作为防腐剂、美容品、健胃剂、止痛剂、利尿剂、利胆剂、促进免疫活性、抑制由紫外光诱导的皮肤突变、降血糖、杀线虫等多方面的药理作用。
现有技术中存在着很多关于姜黄素分离和纯化的方法，如CN104072352A中使用生姜破碎提取工艺获得姜黄素粗品后进行了乙醇回流重结晶的步骤。CN107805193A公布了一种制备低溶残姜黄素晶体的生产方法，通过加入添加剂和精制剂等试剂获得了低溶残的姜黄素晶体，所需时间约为12h左右，但是该工艺使用了大量有机溶剂和表面活性剂，不仅会增加成本，而且还有引入新的杂质的风险。CN102617316A公布了一种从姜黄中提取姜黄素的方法，首先用有机溶剂提取姜黄素，然后分离去除重金属得到沉淀物，最后将沉淀物和含水极性溶剂混合，加热搅拌并自然冷却至室温过滤得到姜黄素晶体。专利CN107353190A中提到将姜黄经烘干、研磨、蒸汽处理、与乙醇混合溶解、过滤以及提纯后进行蒸馏处理得到姜黄素沉淀。
CN110771892A中提到以姜黄素提取物为原料，加入一定比例的结晶剂，高温溶解后进行回流降温结晶并保温，烘干之后得到高品质姜黄素，对其中的时间成本进行统计，即使不算降温结晶所需时间，总时间成本也需要50多个小时。
姜黄素可以作为原料直接灌装进胶囊用于膳食补充剂或者药物制剂，在灌装或者压片过程中对于姜黄素的流动性及其堆密度要求较高，目前姜黄素的生产工艺得到的产品堆密度在0.4g/mL左右，休止角在40°以上，这严重影响了姜黄素在医药制剂等领域的应用。
鉴于上述情况，为了拓宽姜黄素在医药和食品等领域的的应用，并且克服姜黄素目前存在的应用问题。因此，开发一种堆密度高，流动性良好的高质量姜黄素产品非常有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高姜黄素堆密度和流动性的方法，利用本发明中提到的方法，所得的姜黄素产品晶习呈棒状，流动性较好，产品堆密度达到0.5g/mL以上，产品纯度达到99％以上。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的目的之一在于提供一种提高姜黄素堆密度和流动性的方法，将姜黄素的1,4-二氧六环溶液进行一次降温至析出晶体，其次进行升温，并进行一次养晶，而后进行二次降温，并进行二次养晶，得到姜黄素晶体。
本发明利用奥斯特瓦尔德熟化规则，采用回温的操作，加速了在一次降温过程中出现的大量小粒子的溶解，同时二次降温能够使粒度较大的晶体进一步生长，最终得到粒度均一、堆密度较大和流动性较好的产品。
所述姜黄素的1,4-二氧六环溶液的浓度为0.091-0.20g/mL，例如0.091g/mL、0.1g/mL、0.11g/mL、0.12g/mL、0.13g/mL、0.14g/mL、0.15g/mL、0.16g/mL、0.17g/mL、0.18g/mL、0.19g/mL、0.20g/mL等。
优选地，所述姜黄素的1,4-二氧六环溶液是通过将姜黄素置于1,4-二氧六环中，在50-75℃溶解得到的。
优选地，所述一次降温的降温速率为0.5-6℃/h，例如0.5℃/h、1℃/h、1.5℃/h、2℃/h、2.5℃/h、3℃/h、3.5℃/h、4℃/h、4.5℃/h、5℃/h、5.5℃/h、6℃/h等，优选1℃/h。
在本发明中，若降温速率过快，则所得晶体粒度偏小，堆密度则低至0.5g/mL以下。
优选地，所述升温的温度比一次降温的温度高2-10℃，例如2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃等。
优选地，所述一次养晶的时间为0.5-2.0h，例如0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.5h、1.8h、2.0h等。
在本发明中，升温的度数太低，则小粒子无法被完全溶解；升温的度数太高，则可能导致析出的晶体完全溶解，最终都会导致产品粒度不均，堆密度降低。养晶能够使得晶面活化，符合奥斯特瓦尔德熟化规则。
优选地，所述二次降温的温度为45-65℃，例如45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃等。
优选地，所述二次养晶的时间为0.5-2.0h，例如0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.5h、1.8h、2.0h等。
在本发明中，温度降低至45℃以下，晶体的生长速率过低，会使得体系发生二次成核的几率大大增加，导致产品粒度分布不均。养晶能够使得过饱和度的消耗更加完全，使得产品的收率更加稳定，也符合奥斯特瓦尔德熟化规则。
优选地，所述制备方法还包括将二次养晶后得到的混合物依次进行固液分离以及干燥。
优选地，所述固液分离的方式为过滤。
优选地，所述干燥是在真空条件下进行的，所述干燥的温度为50-80℃，例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃等，所述干燥的时间为8-24h，例如8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等。
作为本发明的优选技术方案，所述方法包括如下步骤：
(1)将姜黄素置于1,4-二氧六环中，50-75℃溶解，得到姜黄素的1,4-二氧六环溶液；
(2)将步骤(1)得到的姜黄素的1,4-二氧六环溶液以0.5-6℃/h的降温速率进行一次降温至析出晶体，其次升温2-10℃，养晶0.5-2.0h，而后降温至45-65℃，养晶0.5-2.0h，得到混合物；
(3)将步骤(2)得到的混合物进行过滤，并在真空条件下50-80℃进行干燥8-24h，得到姜黄素晶体。
本发明的目的之二在于提供一种目的之一所述的方法制备得到的姜黄素晶体。
优选地，所述姜黄素晶体的堆密度为0.5g/mL以上。
优选地，所述姜黄素晶体的休止角为40°以下。
优选地，所述姜黄素晶体的晶习为棒状，晶型为I晶型。
优选地，所述姜黄素晶体的纯度为99％以上。
优选地，所述姜黄素晶体的溶剂残留为50ppm以下。
本发明的目的之三在于提供一种目的之二所述的姜黄素晶体在食品添加剂中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明中提供的方法制备得到的姜黄素产品晶习呈棒状，流动性较好，产品堆密度达到0.5g/mL以上，产品纯度达到99％以上。
附图说明
图1为实施例1制备得到的姜黄素的1,4-二氧六环溶剂化物的SEM图；
图2为实施例1制备得到的姜黄素产品的SEM图；
图3为姜黄素粗品粉末的产品SEM图；
图4为实施例制备得到的姜黄素的PXRD谱图；
图5为实施例制备得到的姜黄素的TG图；
图6位实施例制备得到的姜黄素的DSC图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
称取姜黄素粗品粉末原料11g，在55℃带搅拌的的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至41℃，然后升温至48℃，养晶2h；进行降温回温操作，最后将温度维持在43℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
图1为实施例1得到姜黄素的1,4-二氧六环溶剂化物的扫描电镜图(型号为TM3000,Hitachi,Japan)，通过图1可知，产品的晶习为棒状。
图2为实施例1得到脱溶剂后姜黄素产品的扫描电镜图(型号为TM3000,Hitachi,Japan)，通过图2可知，产品的晶习为棒状。
图3为姜黄素粗品粉末的扫描电镜图(型号TM3000,Hitachi,Japan)，通过图2和图3的对比可知，姜黄素粗品原料的粒度较小。
图4为实施例1得到产品的XRD图(型号为D/MAX-2500，Japan)，通过图4可知，该产品为市面销售的姜黄素稳定的1晶型。
图5为实施例1得到的产品的TG图(型号为Mettler Toledo,TGA/DSC1/SF)，通过图5可知，溶剂化物中含有的有机溶剂已经脱除。
图6位实施例1得到的产品的DSC图(型号为Mettler-Toledo,DSC1/500，Switzerland)，通过图6可以看出只存在一个姜黄素1晶型的吸收峰，同样也说明溶剂完全脱除。
对所得产品进行性能测试，可知：堆密度为0.58g/mL(型号为BT-1000粉体综合特性测试仪)，休止角为34°(型号为BT-1000粉体综合特性测试仪)、纯度为99.8％(型号为Water2669高效液相色谱仪)、溶残为43ppm(型号为Bruker气相色谱仪)。
实施例2
称取姜黄素粗品粉末原料11g，在60℃带搅拌的的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以2℃/h的降温速率降温至43℃，然后升温至48℃，养晶1h；进行降温回温操作，最后将温度维持在46℃，养晶1h；过滤，然后用真空干燥箱在65℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.7g/mL、休止角为35°、纯度为99.7％、溶残为39ppm。
实施例3
称取姜黄素粗品粉末原料10g，在60℃带搅拌的的条件下溶于50g1,4-二氧六环中，以1.5℃/h的降温速率降温至52℃，然后升温至57℃，养晶1.5h；进行降温回温操作，最后将温度维持在54℃，养晶1.5h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.69g/mL、休止角为32°、纯度为99.8％、溶残为27ppm。
实施例4
称取姜黄素粗品粉末原料10g，在65℃带搅拌的的条件下溶于50g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至52℃，然后升温至57℃，养晶1.5h；进行降温回温操作，最后将温度维持在53℃，养晶1.5h；过滤，然后用真空干燥箱在50℃下进行脱溶剂，时间为24h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.71g/mL、休止角为34°、纯度为99.7％、溶残为42ppm。
实施例5
称取姜黄素粗品粉末原料10g，在50℃带搅拌的的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至40℃，然后升温至46℃，养晶2h；进行降温回温操作，最后将温度维持在41℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在50℃下进行脱溶剂，时间为24h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.55g/mL、休止角为37°、纯度为99.3％、溶残为47ppm。
实施例6
称取姜黄素粗品粉末原料10g，在75℃带搅拌的的条件下溶于40g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至60℃，然后升温至67℃，养晶1.5h；进行降温回温操作，最后将温度维持在62℃，养晶1.5h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.78g/mL、休止角为33°、纯度为99.8％、溶残为29ppm。
实施例7
称取姜黄素粗品粉末原料10g，在75℃带搅拌的的条件下溶于40g1,4-二氧六环中，以1.5℃/h的降温速率降温至60℃，然后升温至67℃，养晶2h；进行降温回温操作，最后将温度维持在62℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.82g/mL、休止角为32°、纯度为99.7％、溶残为31ppm。
实施例8
称取姜黄素粗品粉末原料10g，在65℃带搅拌的的条件下溶于70g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至50℃，然后升温至57℃，养晶2h；进行降温回温操作，最后将温度维持在52℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在65℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.8g/mL、休止角为34°、纯度为99.8％、溶残为25ppm。
实施例9
称取姜黄素粗品粉末原料11g，在65℃带搅拌的的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至40℃，然后升温至48℃，养晶0.5h；进行降温回温操作，最后将温度维持在41℃，养晶0.5h；过滤，然后用真空干燥箱在80℃下进行脱溶剂，时间为8h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.52g/mL、休止角为39°、纯度为99.3％、溶残为48ppm。
实施例10
称取姜黄素粗品粉末原料11g，在60℃带搅拌的的条件下溶于90g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至42℃，然后升温至50℃，养晶2h；进行降温回温操作，最后将温度维持在42℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为24h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习为棒状，并且是稳定的1晶型，堆密度为0.54g/mL、休止角为37°、纯度为99.6％、溶残为38ppm。
对比例1
与实施例1的区别仅在于，将降温速率控制在10℃/h。
称取姜黄素粗品原料11g，在55℃带搅拌的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以10℃/h的降温速率降温至41℃，然后升温至48℃，养晶2h；进行降温回温操作，最后将温度维持在43℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品含湿量高，堆密度为0.32g/mL、休止角为45°、纯度为98％、溶残为426ppm。
通过实施例1和对比例1的对比可知，当降温速率过快时，所得产品的堆密度明显降低，溶残更高，流动性变差，溶残升高。
对比例2
与实施例1的区别仅在于，不进行养晶步骤。
称取姜黄素粗品原料11g，在55℃带搅拌的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至41℃，然后升温至48℃。再进行降温回温操作，最后将温度维持在43℃。紧接着立即过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品含湿量较高，堆密度为0.45g/mL、休止角为43°、纯度为98.9％、溶残为524ppm。
通过实施例1和对比例2的对比可知，若无养晶过程，则产品整体粒度偏小，堆密度降低，流动性变差，溶残升高。
对比例3
与实施例1的区别仅在于，将降温终点温度改为35℃。
称取姜黄素粗品原料11g，在55℃带搅拌的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至38℃，然后升温至48℃，养晶2h；进行降温回温操作，最后将温度维持在35℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的检测方法，可知：所得产品晶习部分为棒状，堆密度为0.39g/mL、休止角为41°、纯度为97.5％、溶残为342ppm。
通过实施例1和对比例3的对比可知，当降温的终点大幅度降低后，整体粒度偏小，堆密度降低，流动性变差，溶残升高。
对比例4
与实施例1的区别在于，不包括将温度降低至41℃。
称取姜黄素粗品粉末原料11g，在55℃带搅拌的的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，其次直接将温度变化为48℃，养晶2h，而后再将温度控制在43℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法，可知：所得产品晶习部分为棒状，堆密度为0.38g/mL、休止角为40°、纯度为97.5％、溶残为380ppm。
通过实施例1和对比例4的对比可知，没有回温操作时，产品的堆密度降低，纯度下降，溶残升高。
对比例5
与实施例1的区别在于，不包括升温至48℃，养晶2h。
称取姜黄素粗品粉末原料11g，在55℃带搅拌的的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至41℃，然后升温至43℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法，可知：所得产品晶习部分为棒状，堆密度为0.41g/mL、休止角为45°、纯度为97.8％、溶残为369ppm。
通过实施例1和对比例5的对比可知，当温度回升的不够时，产品堆密度较低，流动性较差，纯度较低，溶残较高。
对比例6
与实施例1的区别仅在于，不包括将温度维持在43℃，养晶2h。
称取姜黄素粗品粉末原料11g，在55℃带搅拌的的条件下溶于100g1,4-二氧六环中，以1℃/h的降温速率降温至41℃，然后升温至48℃，养晶2h；过滤，然后用真空干燥箱在60℃下进行脱溶剂，时间为12h，脱溶剂完全后进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法，可知：所得产品晶习部分为棒状，堆密度为0.45g/mL、休止角为40°、纯度为98.6％、溶残为180ppm。
通过实施例1和对比例6的对比可知，当低温不养晶时，产品堆密度较低，流动性较差，纯度较低，溶残较高。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种提高姜黄素晶体堆密度和流动性的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将姜黄素的1,4-二氧六环溶液进行一次降温至析出晶体，其次进行升温，并进行一次养晶，而后进行二次降温，并进行二次养晶，得到姜黄素晶体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述姜黄素的1,4-二氧六环溶液的浓度为0.091-0.20g/mL；
优选地，所述姜黄素的1,4-二氧六环溶液是通过将姜黄素置于1,4-二氧六环中，在50-75℃溶解得到的。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一次降温的降温速率为0.5-6℃/h，优选1℃/h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述升温的温度比一次降温的温度高2-10℃；
优选地，所述一次养晶的时间为0.5-2.0h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二次降温的温度为45-65℃；
优选地，所述二次养晶的时间为0.5-2.0h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备方法还包括将二次养晶后得到的混合物依次进行固液分离以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为过滤；
优选地，所述干燥是在真空条件下进行的，所述干燥的温度为50-80℃，所述干燥的时间为8-24h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将姜黄素置于1,4-二氧六环中，50-75℃溶解，得到姜黄素的1,4-二氧六环溶液；
(2)将步骤(1)得到的姜黄素的1,4-二氧六环溶液以0.5-6.0℃/h的降温速率进行一次降温至析出晶体，其次升温2-10℃，养晶0.5-2.0h，而后降温至45-65℃，养晶0.5-2.0h，得到混合物；
(3)将步骤(2)得到的混合物进行过滤，并在真空条件下50-80℃进行干燥8-24h，得到姜黄素晶体。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法制备得到姜黄素晶体。
9.根据权利要求8所述的姜黄素晶体，其特征在于，所述姜黄素晶体的堆密度为0.5g/mL以上；
优选地，所述姜黄素晶体的休止角为40°以下；
优选地，所述姜黄素晶体的晶习为棒状，晶型为I晶型；
优选地，所述姜黄素晶体的纯度为99％以上；
优选地，所述姜黄素晶体的溶剂残留为50ppm以下。
10.根据权利要求8所述的姜黄素晶体在食品添加剂中的应用。
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| CN202111014268.7A CN113754525A (zh) | 2021-08-31 | 2021-08-31 | 一种提高姜黄素晶体堆密度和流动性的方法 |
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| CN202111014268.7A CN113754525A (zh) | 2021-08-31 | 2021-08-31 | 一种提高姜黄素晶体堆密度和流动性的方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| CN113754525A true CN113754525A (zh) | 2021-12-07 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114276224A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-04-05 | 晨光生物科技集团股份有限公司 | 一种姜黄素晶体多级连续结晶方法 |
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| CN105669410A (zh) * | 2016-01-14 | 2016-06-15 | 北京联合大学 | 一种从姜黄中提取姜黄素的方法 |
| CN110615733A (zh) * | 2019-11-07 | 2019-12-27 | 温州医科大学 | 一种姜黄素衍生物的晶型i及其制备方法和应用 |
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