CN113264817B - 一种姜黄素结晶方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种姜黄素结晶方法及其应用，所述结晶方法依次包括如下步骤：(1)将姜黄素原料溶解于丙酮中，脱除40～60％的丙酮，得到姜黄素浓缩液；(2)将步骤(1)得到的姜黄素浓缩液加入乙腈溶解，而后进行降温结晶，并进行养晶，得到所述姜黄素；通过本发明中的结晶方法，姜黄素的含湿量降低至5％以下，产品的堆密度提高0.50以上，产品定量含量提高至99.0％以上，主粒度可以达到200～400μm。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，设计一种姜黄素及其结晶方法和应用，具体涉及一种制备高堆密度棒状姜黄素产品的结晶处理方法。
背景技术
姜黄素（Curcumin）最早是在1870年从姜黄根茎中提取出来的一种天然疏水多酚化合物。姜黄素为橙黄色结晶粉末，长期以来作为天然色素被用于食品的染色和食品添加剂使用。随着研究的不断深入，姜黄素被发现不仅能够作为酸碱指示剂（pH 7.8（黄）-9.2（红棕）），而且其对于癌症、老年痴呆和炎症等疾病具有明显的抑制和预防作为。姜黄素,其存在酮-烯醇互变异构体，其化学名称分别为(E,E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮和(E,E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3-酮-5-烯醇，其化学结构式分别为：
目前，姜黄素的提取工艺主要有有机溶剂提取、碱水提取、酶法提取和超临界提取等方法，所得姜黄素粗品不仅含有姜黄脂肪油和姜黄树脂等，而且通常为姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的混合物；使得姜黄素单体的纯度低，产品粒度小，含湿量高，不易于干燥，姜黄素的纯度也影响其在食品、医药和科学研究中的应用。因此，姜黄素粗品需要进一步精制，常见的精制方法包括聚酰胺吸附、大孔树脂吸附、乙酸沉淀、重结晶法等。在提取和结晶过程中，由于姜黄素容易形成针状晶体，导致姜黄素晶体产品中容易包裹有机溶剂，彻底脱除难度较大。市售的姜黄素晶体中的有机溶剂残留均在2000-3000ppm左右，直接影响姜黄素类产品作为食品添加剂的正常使用。另外姜黄素可作为原料直接灌装胶囊用于膳食补充剂或药物制剂，在灌装或压片过程中对姜黄素的流动性及其堆积密度要求较高，但是目前姜黄素的生产工艺落后导致产品的堆积密度低、流动性差等现象，严重影响姜黄素的在医药制剂等领域的直接应用。
在目前已有的使用重结晶方法精制和纯化姜黄素的工艺中，CN104072352A 中通过使用生姜破碎提取工艺获得姜黄素粗品后进行了乙醇回流重结晶的步骤；CN102617316A中将姜黄经有机溶剂提取、去重金属后获得沉淀物，采用含水极性溶剂对沉淀物进行加热溶剂并室温冷却获得姜黄素结晶的方法；CN103570517A中将姜黄素粗品经有机溶剂溶解、过滤、加蒸馏水、冷冻析晶、过滤干燥得到姜黄素高纯度产品。
姜黄素在丙酮中的溶解度是乙醇中溶解度的5~10倍，因此选择乙醇作为结晶溶剂，不符合绿色生产的要求。水相对于常见有机试剂的沸点高，非常不利于干燥，很容易溶剂包藏，溶残超标。经过对上述方法的实验验证，产品晶习多为针状和粉末状，粒度在10~100μm，产品堆密度为0.25~0.3 g/mL，含湿量高达15~20 %，而产品的粒度和晶习是产品堆密度、流动性和纯度最重要的影响因素之一。因此，优化姜黄素结晶工艺，结晶得到粒度较大、含湿量低和堆密度高的姜黄素产品，同时兼顾绿色、高效的工业化生产需求，是目前姜黄素工业化生产过程中亟待解决的难题。
发明内容
基于姜黄素工业生产存在的现实难题，本发明的目的在于提供一种提高姜黄素产品质量的结晶方法，改善产品晶习、粒度，提高产品堆密度、流动性、定量含量，解决因含湿量太高带来的产品聚结、干燥效率低和后处理过程操作复杂等问题。
本发明的目的之一在于提供一种姜黄素的结晶方法，所述结晶方法依次包括如下步骤：
（1）将姜黄素原料溶解于丙酮中，脱除40~60%的丙酮，得到姜黄素浓缩液；
（2）将步骤（1）得到的姜黄素浓缩液加入乙腈混合，而后进行降温结晶，并进行养晶，得到所述姜黄素。
优选地，以步骤（1）丙酮的添加量为1 g计，所述姜黄素原料的添加量为0.14~0.20g，例如0.14 g、0.15 g、0.16 g、0.17 g、0.18 g、0.19 g、0.20 g等。
优选地，步骤（1）所述脱除丙酮的方式为高温常压蒸发脱除丙酮，所述脱除丙酮的温度为55~60℃，例如55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃等。
优选地，步骤（1）所述溶解的温度为50~60℃，例如50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃等。
优选地，步骤（1）所述溶解是在搅拌条件下进行的。
优选地，步骤（2）所述乙腈的添加量与初始姜黄素溶液中丙酮的质量比为(0.6~1.2):1，例如0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1等，优选比例为1:1。
优选地，步骤（2）所述混合的温度为50~60℃，例如50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃等，混合的时间为20 min。
优选地，步骤（2）所述降温结晶的降温速率为5~15℃/h，例如5℃/h、6℃/h、7℃/h、8℃/h、9℃/h、10℃/h、11℃/h、12℃/h、13℃/h、14℃/h、15℃/h等，优选10℃/h。
优选地，步骤（2）所述降温结晶的终点温度为25~35℃，例如25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等，优选温度为30℃。
优选地，步骤（2）所述养晶的温度为25~60℃，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、65℃，优选温度为30℃。
优选地，步骤（2）所述养晶的时间为2~5 h，例如2h、3h、4h和5h。
优选地，所述步骤（2）还包括将养晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。
优选地，所述固液分离的方式为过滤。
优选地，所述清洗包括用乙腈溶剂清洗3~5次，例如3次、4次或5次。
优选地，所述清洗包括用乙腈溶剂温度为25~35℃，例如25℃、30℃或35℃。
优选地，所述干燥是在常压条件下进行的，所述干燥的温度为25~60℃，干燥的时间为1~3h。
本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述的结晶方法结晶得到姜黄素。
优选地，所述姜黄素的含湿量为0.5~1.5%，例如0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%等。
优选地，所述姜黄素的堆密度达到0.5 g/mL以上，例如0.5 g/mL、0.52 g/mL、0.55g/mL、0.57 g/mL、0.6 g/mL、0.62 g/mL、0.65 g/mL、0.67 g/mL、0.7 g/mL等。
优选地，所述姜黄素的纯度达到99%以上，例如99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%等。
优选地，所述姜黄素的溶剂残留低于50 ppm，例如50 ppm、45 ppm、40 ppm、35ppm、30 ppm等。
优选地，所述姜黄素的平均粒径为200~400 μm，例如200 μm、220 μm、250 μm、270μm、300 μm、320 μm、350 μm、380 μm、400 μm等。
本发明的目的之三在于提供一种如目的之二所述的姜黄素在食品添加剂中的应用。
本发明的有益效果是：使用本发明中的结晶方法，所得的姜黄素产品晶习呈棒状，产品含湿量低至0.5%~1.5%，产品堆密度达到0.5 g/mL以上，产品纯度达到99%以上，溶残值50ppm以下，主粒度达到200~400μm，具有较好的流动性。
附图说明
图1为实施例1制备得到的姜黄素的SEM图；
图2为姜黄素粗品粉末的产品SEM图；
图3为实施例制备得到的姜黄素的PXRD谱图；
具体实施方法
以下将实例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
量取姜黄素粗品粉末原料20g，58℃下带搅拌溶于80g丙酮溶剂中，蒸发脱除32g丙酮；在剩下的68g姜黄素丙酮溶液中加入80g乙腈溶剂，58℃下恒温保持60min；以15℃/h的降温速率降温至35℃，养晶3h；过滤，使用35℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
图1为实施例1得到产品的扫描电镜图（型号为TM3000, Hitachi, Japan），通过图1可知，产品的晶习为棒状。
图2为姜黄素粗品粉末的扫描电镜图（型号TM3000, Hitachi, Japan），通过图1和图2的对比可知，姜黄素粗品原料的粒度较小，聚结严重，则很容易包藏溶剂，因此含湿量较高，纯度较低，给后处理、包装和运输带来很大困扰。
图3为实施例1得到产品的XRD图（型号为D/MAX-2500，Japan），通过图3可知，该产品为市面销售的姜黄素稳定的1晶型。
所得产品含湿量0.5%（型号为AL204-ZC的分析天平），堆密度0.52 g/cm3（型号为AL204-ZC的分析天平），纯度99.3%（型号为Water2669高效液相色谱仪），溶残39 ppm（型号为Bruker气相色谱仪），200~400μm产品占比88%（型号为Mastersizer 3000粒度仪）。
实施例2
量取姜黄素粗品粉末原料14 g，50℃下带搅拌溶于80 g丙酮溶剂中，蒸发脱除32g丙酮；在剩下的62 g姜黄素丙酮溶液中加入80 g乙腈溶剂，50℃下恒温保持60 min；以15℃/h的降温速率降温至25℃，养晶3h；过滤，使用25℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法进行测试，可知：所得产品的晶习为棒状，且为稳定的1晶型，所得产品含湿量1.1%，堆密度0.53 g/cm3，纯度99.5%，溶残35 ppm，200~400μm产品占比90%。
实施例3
量取姜黄素粗品粉末原料16 g，60℃下带搅拌溶于80 g丙酮溶剂中，蒸发脱除32g丙酮；在剩下的64 g姜黄素丙酮溶液中加入80 g乙腈溶剂，60℃下恒温保持60 min；以15℃/h的降温速率降温至25℃，养晶3h；过滤，使用25℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法进行测试，可知：所得产品的晶习为棒状，且为稳定的1晶型，所得产品含湿量1.3%，堆密度0.50 g/cm3，纯度99.1%，溶残26 ppm，200~400μm产品占比93%。
实施例4
量取姜黄素粗品粉末原料16 g，55℃下带搅拌溶于80 g丙酮溶剂中，蒸发脱除48g丙酮；在剩下的48 g姜黄素丙酮溶液中加入80 g乙腈溶剂，55℃下恒温保持60 min；以15℃/h的降温速率降温至30℃，养晶3h；过滤，使用30℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法进行测试，可知：所得产品的晶习为棒状，且为稳定的1晶型，所得产品含湿量0.7%，堆密度0.52 g/cm3，纯度99.2%，溶残39 ppm，200~400μm产品占比86%。
实施例5
量取姜黄素粗品粉末原料16 g，55℃下带搅拌溶于80 g丙酮溶剂中，蒸发脱除40g丙酮；在剩下的56 g姜黄素丙酮溶液中加入80 g乙腈溶剂，58℃下恒温保持60 min；以15℃/h的降温速率降温至25℃，养晶3h；过滤，使用25℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法进行测试，可知：所得产品的晶习为棒状，且为稳定的1晶型，所得产品含湿量1.0%，堆密度0.53 g/cm3，纯度99.2%，溶残24 ppm，200~400μm产品占比92%。
实施例6
量取姜黄素粗品粉末原料16 g，55℃下带搅拌溶于80 g丙酮溶剂中，蒸发脱除40g丙酮；在剩下的56 g姜黄素丙酮溶液中加入80 g乙腈溶剂，57℃下恒温保持60 min；以5℃/h的降温速率降温至25℃，养晶3h；过滤，使用25℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法进行测试，可知：所得产品的晶习为棒状，且为稳定的1晶型，所得产品含湿量1.4%，堆密度0.51 g/cm3，纯度99.1%，溶残45 ppm，200~400μm产品占比93%。
实施例7
量取姜黄素粗品粉末原料15 g，55℃下带搅拌溶于80 g丙酮溶剂中，蒸发脱除40g丙酮；在剩下的55 g姜黄素丙酮溶液中加入96 g乙腈溶剂，58℃下恒温保持60 min；以10℃/h的降温速率降温至28℃，养晶3h；过滤，使用28℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
采用与实施例1相同的测试方法进行测试，可知：所得产品的晶习为棒状，且为稳定的1晶型，所得产品含湿量0.9%，堆密度0.53 g/cm3，纯度99.2%，溶残24 ppm，200~400μm产品占比91%。
对比例1
与实施例1的区别仅在于，将丙酮替换为乙酸乙酯，在58℃时，1g溶剂中仅能溶解0.03g原料。
量取姜黄素粗品粉末原料2.4g，58℃下带搅拌溶于80g乙酸乙酯溶剂中，蒸发脱除32g乙酸乙酯溶剂；在剩下的68g姜黄素乙酸乙酯溶液中加入80g乙腈溶剂，58℃下恒温保持60min；以15℃/h的降温速率降温至35℃，养晶3h；过滤，使用35℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
所得产品含湿量10.5%（型号为AL204-ZC的分析天平），堆密度0.29 g/cm3（型号为AL204-ZC的分析天平），纯度98.1%（型号为Water2669高效液相色谱仪），溶残698 ppm（型号为Bruker气相色谱仪），20~100μm产品占比77%（型号为Mastersizer 3000粒度仪）。
对比例2
与实施例1的区别仅在于，将乙腈替换为乙醇。
量取姜黄素粗品粉末原料20g，58℃下带搅拌溶于80g丙酮溶剂中，蒸发脱除32g丙酮；在剩下的68g姜黄素乙酸乙酯溶液中加入80g乙醇溶剂，58℃下恒温保持60min；以15℃/h的降温速率降温至35℃，养晶3h；过滤，使用35℃的乙醇溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
所得产品含湿量9.8%（型号为AL204-ZC的分析天平），堆密度0.31 g/cm3（型号为AL204-ZC的分析天平），纯度96.5%（型号为Water2669高效液相色谱仪），溶残786 ppm（型号为Bruker气相色谱仪），20~100μm产品占比81%（型号为Mastersizer 3000粒度仪）。
对比例3
与实施例1的区别仅在于，将脱除95%的丙酮。
量取姜黄素粗品粉末原料20g，58℃下带搅拌溶于80g丙酮溶剂中，蒸发脱除76g丙酮；在剩下的24g姜黄素丙酮溶液中加入80g乙腈溶剂，58℃下恒温保持60min；以15℃/h的降温速率降温至35℃，养晶3h；过滤，使用35℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
所得产品含湿量15.3%（型号为AL204-ZC的分析天平），堆密度0.25 g/cm3（型号为AL204-ZC的分析天平），纯度95.8%（型号为Water2669高效液相色谱仪），溶残981 ppm（型号为Bruker气相色谱仪），20~100μm产品占比91%（型号为Mastersizer 3000粒度仪）。
对比例4
与实施例1的区别仅在于，将脱除20%的丙酮。
量取姜黄素粗品粉末原料20g，58℃下带搅拌溶于80g丙酮溶剂中，蒸发脱除16g丙酮；在剩下的84g姜黄素丙酮溶液中加入80g乙腈溶剂，58℃下恒温保持60min；以15℃/h的降温速率降温至35℃，养晶3h；过滤，使用35℃的乙腈溶剂淋洗，干燥后对产品进行表征。
所得产品含湿量8.6%（型号为AL204-ZC的分析天平），堆密度0.35 g/cm3（型号为AL204-ZC的分析天平），纯度96.5%（型号为Water2669高效液相色谱仪），溶残562 ppm（型号为Bruker气相色谱仪），80~200μm产品占比87%（型号为Mastersizer 3000粒度仪）。
Claims (15)
1.一种姜黄素的结晶方法，其特征是，所述结晶方法依次包括如下步骤：
（1）将姜黄素原料溶解于丙酮中，脱除40~60%的丙酮，得到姜黄素浓缩液；
（2）将步骤（1）得到的姜黄素浓缩液加入乙腈溶剂，而后进行降温结晶，并进行养晶，得到所述姜黄素；
步骤（2）所述降温结晶的降温速率为5~15℃/h；步骤（2）所述降温结晶的终点温度为25~35℃；
步骤（2）所述养晶的温度为25~35 ℃，养晶的时间为2~5 h。
2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，以步骤（1）丙酮的添加量为1 g计，所述姜黄素原料的添加量为0.14~0.2 g。
3.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，步骤（1）所述脱除丙酮的方式为高温常压蒸发脱除丙酮，所述脱除丙酮的温度为55~60℃。
4.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，步骤（1）所述溶解的温度为50~60℃。
5.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，步骤（1）所述溶解是在搅拌条件下进行的。
6.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，步骤（2）所述乙腈的添加量与初始溶液中丙酮的质量比为(0.6~1.2):1。
7.根据权利要求6所述的结晶方法，其特征在于，步骤（2）所述乙腈的添加量与初始溶液中丙酮的质量比为1:1。
8.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，步骤（2）所述溶解的温度为50~60℃。
9.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，步骤（2）所述降温结晶的降温速率为10℃/h。
10.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤（2）还包括将养晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。
11.根据权利要求10所述的结晶方法，其特征在于，所述清洗包括用乙腈溶剂清洗3~5次。
12.根据权利要求10所述的结晶方法，其特征在于，所述干燥是在常压条件下进行的，所述干燥的温度为25~60℃，干燥时间为1~3 h。
13.根据权利要求1~12任一项所述的结晶方法结晶得到的姜黄素。
14.根据权利要求13所述的姜黄素，其特征在于，所述姜黄素的含湿量为0.5~1.5%；
所述姜黄素的堆密度达到0.5 g/mL以上；
所述姜黄素的纯度达到99%以上；
所述姜黄素的溶剂残留低于50 ppm；
所述姜黄素的平均粒径为200-400 μm。
15.根据权利要求13所述的姜黄素在食品添加剂中的应用。
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